JP2020515633A - ヘパラン硫酸糖模倣物化合物並びにその医薬品及び薬用化粧品としての使用 - Google Patents
ヘパラン硫酸糖模倣物化合物並びにその医薬品及び薬用化粧品としての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020515633A JP2020515633A JP2020500773A JP2020500773A JP2020515633A JP 2020515633 A JP2020515633 A JP 2020515633A JP 2020500773 A JP2020500773 A JP 2020500773A JP 2020500773 A JP2020500773 A JP 2020500773A JP 2020515633 A JP2020515633 A JP 2020515633A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- radical
- compound according
- integer
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(NC1[C@@]2(OCCCCCCNC(CCCCCCCNC(C*CCOCCOCC(NCCCCCCCC(NCCCCCCOC(*3)OC(C*)C(*)C(*)C3NC(C)=O)O)=O)=O)=O)OC(C*)C(*)C1CO2)=O Chemical compound CC(NC1[C@@]2(OCCCCCCNC(CCCCCCCNC(C*CCOCCOCC(NCCCCCCCC(NCCCCCCOC(*3)OC(C*)C(*)C(*)C3NC(C)=O)O)=O)=O)=O)OC(C*)C(*)C1CO2)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/08—Polyoxyalkylene derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
- A61K8/602—Glycosides, e.g. rutin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
- A61K8/608—Derivatives containing from 2 to 10 oxyalkylene groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
(式中、
R3は、式(ii)、(iii)又は(iv)のラジカル
であり、
R5は、式(v)、(vi)又は(vii)のラジカル
であり、
R6は、H、SO3H、任意選択で放射性標識されているアシル基であり、又はR6は、C(=O)R8であり、R8は、アリール又はアラルキルであり、
R7は、H又はSO3Hであり、
YはOであり、BはOであり、R1及びR2は存在せず、A、E、D及びXは、いずれもCH2であり、若しくはA、D及びXは、いずれもCH2であり、Eは、(CH2CH2O)t #CH2であり、#は、Eの、隣接したカルボニル基への結合点を指し示し、tは1から10の整数であり、
又は、
YはCであり、R1及びR2は、いずれもHであり、A、E、B及びDは、CH2であり、XはOであり、
又は、
YはCであり、Aは(CH2)uであり、R1及びR2は、いずれもHであり、B、X、D及びEは、いずれも存在せず、uは1から10の整数であり、
又は、
YはCであり、XはOであり、Bは(CH2)pであり、A、E及びDは、いずれもCH2であり、R1は、H、NHZ若しくはC1〜6アルキルであり、R2は、式(viii)、(ix)若しくは(x)のラジカル
であり、
Zは、H、アシル、C(O)(CH2)wN(H)G若しくはイメージング剤であり、
wは1から11の整数であり、
Gは、H、アシル、Boc(t−ブトキシカルボニル)、Troc(2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル)、Fmoc(9−フルオレニルメトキシカルボニル)、Cbz(ベンジルオキシカルボニル)若しくはイメージング剤であり、
又は、
YはCであり、XはOであり、Bは(CH2)pであり、A、E及びDは、いずれもCH2であり、R1及びR2は、いずれも同一で、式(viii)、(ix)若しくは(x)のラジカル
であり、
各Tは、(CH2CH2O)xCH2CH2及びCH2からなる群から独立して選択され、
各xは、独立して、1から12の整数であり、
nは、1から11の整数であり、但し、Tが、(CH2CH2O)xCH2CH2である場合、nが1であることを条件とし、
qは1から11の整数であり、
mは、1から11の整数であり、但し、Tが、(CH2CH2O)xCH2CH2である場合、mが1であることを条件とし、
pは1から5の整数である)
又は医薬として許容できるその塩、又はそのプロドラッグを提供する。
「C1〜C6アルキル」という用語は、6個までの炭素原子を有する任意の飽和炭化水素ラジカルを意味し、直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含むように意図されている。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−エチルプロピル基、n−ヘキシル基及び1−メチル−2−エチルプロピル基を含む。
」を含む、本明細書で示されている構造は、糖のグルコ−及びガラクト−型を含むように意図されている。当業者は、本発明の化合物に、グルコ−型のみ、ガラクト−型のみ、又はグルコ−及びガラクト−型の混合物を組み込むことが可能であることも認識する。
本明細書の式(I)の化合物は、「本発明の化合物」と記載されている。本発明の化合物は、任意の形態、例えば、遊離形態又は塩若しくは溶媒和物の形態の化合物を含む。
(式中、
R3は、式(ii)、(iii)又は(iv)のラジカル
であり、
R5は、式(v)、(vi)又は(vii)のラジカル
であり、
R6は、H、SO3H、任意選択で放射性標識されているアシル基であり、又はR6は、C(=O)R8であり、R8は、アリール又はアラルキルであり、
R7は、H又はSO3Hであり、
YはOであり、BはOであり、R1及びR2は存在せず、A、E、D及びXは、いずれもCH2であり、若しくはA、D及びXは、いずれもCH2であり、Eは、(CH2CH2O)t #CH2であり、#は、Eの、隣接したカルボニル基への結合点を指し示し、tは1から10の整数であり、
又は、
YはCであり、R1及びR2は、いずれもHであり、A、E、B及びDは、CH2であり、XはOであり、
又は、
YはCであり、Aは(CH2)uであり、R1及びR2は、いずれもHであり、B、X、D及びEは、いずれも存在せず、uは1から10の整数であり、
又は、
YはCであり、XはOであり、Bは(CH2)pであり、A、E及びDは、いずれもCH2であり、R1は、H、NHZ若しくはC1〜6アルキルであり、R2は、式(viii)、(ix)若しくは(x)のラジカル、
であり、
Zは、H、アシル、C(O)(CH2)wN(H)G若しくはイメージング剤であり、
wは1から11の整数であり、
Gは、H、アシル、Boc(t−ブトキシカルボニル)、Troc(2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル)、Fmoc(9−フルオレニルメトキシカルボニル)、Cbz(ベンジルオキシカルボニル)若しくはイメージング剤であり、
又は、
YはCであり、XはOであり、Bは(CH2)pであり、A、E及びDは、いずれもCH2であり、R1及びR2は、いずれも同一で、式(viii)、(ix)若しくは(x)のラジカル
であり、
各Tは、(CH2CH2O)xCH2CH2及びCH2からなる群から独立して選択され、
各xは、独立して、1から12の整数であり、
nは、1から11の整数であり、但し、Tが、(CH2CH2O)xCH2CH2である場合、nが1であることを条件とし、
qは1から11の整数であり、
mは、1から11の整数であり、但し、Tが、(CH2CH2O)xCH2CH2である場合、mが1であることを条件とし
pは1から5の整数である)に従って定義され、
又は医薬として許容できるその塩、又はそのプロドラッグである。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
YはCであり、XはOであり、A、E及びDは、いずれもCH2であり、Bは、(CH2)pであり、
R1は、H、NHZ又はC1〜6アルキルであり、
R2は、式(viii)のラジカル、式(ix)のラジカル又は式(x)のラジカル
であり、
Zは、H、アシル、C(O)(CH2)wN(H)G又はイメージング剤であり、
wは1から11の整数であり、
Gは、H、アシル、Boc(t−ブトキシカルボニル)、Troc(2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル)、Fmoc(9−フルオレニルメトキシカルボニル)、Cbz(カルボキシベンジル)又はイメージング剤である。
である。
である。
である。
R1及びR2は、いずれも同一で、式(viii)のラジカル、式(ix)のラジカル又は式(x)のラジカル
である。
であり、
R3は、式(ii)のラジカル
である。
であり、
R3は、式(ii)のラジカル
であり、
R5は、式(vii)のラジカル
である。
であり、
R3は、式(iii)のラジカル
である。
であり、
R3は、式(iv)のラジカル
である。
であり、
R3は、式(iii)のラジカル
であり、
R5は、式(vii)のラジカル
である。
である。
である。
であり、
R3は、式(ii)のラジカル
である。
であり、
R3は、式(iii)のラジカル
である。
であり、
R3は、式(ii)のラジカル
である。
であり、
R3は、式(iii)のラジカル
である。
である。
である。
である。
である。
又は医薬として許容できるその塩からなる群から選択される。
本発明の化合物、特に範例となるものは、ヘパラナーゼの阻害剤であり、したがって、癌、炎症及び糖尿病性腎症を処置又は防止する可能性を有する。例4は、ヘパラナーゼに対して阻害活性を有する本発明の化合物の範囲を示す。
上で言及されている治療的使用に加えて、本発明の化合物は、薬用化粧品として使用する可能性を有するとも特定されている。
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、直腸、経鼻、バッカル又はインプラントされたリザーバー経由を含む多彩な経路で患者に投与され得る。化合物は、脳内、脳室内又は髄腔内送達によっても投与され得る。非経口投与では、注入は、静脈内、動脈内、筋肉内又は皮下で付与され得る。
本発明の化合物は、多彩な異なる方法により調製され得る。以下は、本発明の化合物を合成するための代表的、非限定的な、一般的方法である。
本発明の樹状化合物の出発原料として使用される「核」は、WO2014/084744に記載されている方法に従って合成できる。例えば、スキーム1を参照されたい。
核出発原料にカップリングできるグリコシドとして使用される、又は、それを調製するために使用される単糖、二糖及び三糖単位は、WO2012/121617に記載されているように合成できる。
「核」出発原料は、遊離アミノ基を有するグリコシドにカップリングでき、それにより本発明の樹状化合物の調製が可能となる。カップリング手順は、適切な溶媒(例えばDMF、DMSO、水)、少量の塩基(例えばトリエチルアミン)及び適切なグリコシドを必要とする。少なくとも約2当量のグリコシド(例えば約2.2当量)は、二量体核とのカップリングに使用される。少なくとも約3当量のグリコシド(例えば約3.3当量)は、三量体核とのカップリングに使用される。少なくとも約4当量のグリコシド(例えば約4.4当量)は、四量体核とのカップリングに使用される。
NMR 核磁気共鳴
HRMS 高分解能質量分析
ESI エレクトロスプレーイオン化
TLC 薄層クロマトグラフィー
RT 室温
DCM ジクロロメタン
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルオキシ
THF テトラヒドロフラン
DMF ジメチルホルムアミド
TMS トリメチルシリル
TMS−ジアゾメタン トリメチルシリル−ジアゾメタン
NHS N−ヒドロキシスクシンイミド
EDC 1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩
TCA トリクロロ酢酸
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
BAIB [ビス(アセトキシ)ヨード]ベンゼン
テトラ−スクシンイミジルエステルの合成
以下のスキーム7によるテトラ−スクシンイミジルエステルの合成は、WO2014/084744に記載されている。
ジ−スクシンイミジルエステルの合成
以下のスキーム8によるジ−スクシンイミジルエステル30の合成は、WO2014/084744に記載されている。
硫酸化樹状クラスター化合物の合成
(例3.1)
ベンジルエステル2の調製
3−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸1(H2N(PEG)3CH2CH2COOH又はPEGアミノ酸)(1.0g、4.52mmol)を、ベンジルアルコール(30mL、287mmol)に溶解し、0℃に冷却する。塩化チオニル(6mL、82.2mmol)を、ゆっくり滴下添加する。反応混合物を、0℃にて15分間撹拌し、続いて100℃にて5時間加熱する。次いで、これを、ジエチルエーテルで希釈し、油状残渣を収集し、DCM:MeOH、9:1→1:1で溶出するシリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジルエステル(2、1.2g、3.9mmol、85%)を得る。Rf=0.15(DCM:MeOH、9:1)。
テトラベンジルエステル4の調製
ベンジルエステル2(768mg、2.46mmol)及びテトラ−スクシンイミジルエステル(3、680mg、0.493mmol)を、乾燥DMF(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.5mL、3.94mmol)で処理する。24時間撹拌した後で、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣は、温EtOAcに溶解し、結晶を濾別し、放出する。母液を濃縮し、残渣を、クロロホルム:酢酸エチル:MeOH、5:2:0.5で溶出するシリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、テトラ−ベンジルエステル(4、710mg、0.328mmol、78%)を得る。Rf=0.3(クロロホルム:酢酸エチル:MeOH、5:2:1)。
テトラ酸5の調製
テトラベンジルエステル(4、350mg、0.162mmol)を、乾燥THF(8mL)に溶解する。水(2mL)及び氷酢酸(2滴)を添加する。反応混合物を、水酸化パラジウム炭素(20%Pd、20mg)で処理し、水素下で、周囲温度及び周囲圧力にて3時間撹拌する。触媒を濾別し、50%EtOH水溶液で洗浄する。溶液を濃縮乾固して、「ロングアーム」PEG−PETテトラ酸(5、291mg、0.161mmol、99%)を得る。生成物は、さらなる精製をせずに次のステップで使用する。Rf=0.0(ベースライン、クロロホルム:酢酸エチル:MeOH、5:2:1)。
「ロングアーム」PET−PEGテトラ−N−スクシンイミジルエステル6の調製
「ロングアーム」PET−PEGテトラ酸(5、303mg、0.168mmol)を、乾燥DMF(5mL)に溶解する。N−ヒドロキシスクシンイミド(118mg、1.0mmol、6eq.)、DIPEA(0.177mL、1.0mmol、6eq.)及び1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(EDC、193mg、1.0mmol、6eq.)を、室温にて反応混合物に添加し、撹拌を24時間続ける。混合物を、DCMで希釈し、水で洗浄し、次いでHCl及び水で希釈し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮する。残渣を、クロロホルム:酢酸エチル:MeOH、5:2:0.5→5:4:1で溶出するシリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、「ロングアーム」PET−PEGテトラ−スクシンイミジルエステル(6、306mg、0.14mmol、82%)を得る。Rf=0.25(DCM:MeOH、9:1)。
一般的手順A(GPA):トリクロロアセトイミダートの形成
非保護アノマー中心を有する出発原料(1eq)を、乾燥DCM(20eq)に溶解し、氷浴中で冷却する。トリクロロアセトニトリル(20eq)及びDBU(0.1eq)を添加する。15分後、氷浴を除去し、反応を室温に温め、tlcにより反応が完了したと指し示されるまで放置する。混合物を、DCMで希釈し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル、1:1→2:1)により精製して、トリクロロアセトイミダート供与体を泡状物として得る。
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル−(1→4)−2,3,6−トリ−O−アセチル−α,β−D−グルコピラノシルトリクロロアセトイミダート(10a)の調製
マルトース7a(3g、8.76mmol)を、乾燥ピリジン(20mL)に溶解し、0℃に冷却し、無水酢酸(10mL)を添加する。反応混合物を室温まで1時間かけて温め、放置し、RTにて24時間撹拌する。次いで、溶媒を真空中で除去する。混合物を、DCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル、1:1)により精製して、過アセチル化マルトース8をシロップ状物(5.3g、7.8mmol、89%)として得る、TLC(酢酸エチル:石油エーテル、1:1、v/v):Rf=0.45。これを、化合物9aの合成に直接使用する。化合物8a(3g、4.42mmol)及びヒドラジン酢酸(100mg、1.05mmol、0.2eq.)を乾燥DMFに溶解し、50℃にて40分間撹拌する。次いで、混合物を、EtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル、1:1→2:1)により精製して、9をシロップ状物(2.6g、4.1mmol、92%)として得る、TLC(酢酸エチル:石油エーテル、2:1、v/v):Rf=0.35。化合物10aは、一般的手順Aに従って、9a(1.8g、2.8mmol)から調製する:残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、公知の化合物10a(2.05g、2.63mmol、93%収率)を得る、TLC(酢酸エチル:トルエン、1:1、v/v):Rf=0.35。
一般的手順B(GPB):グリコシル化 − TCA化学
トリクロロアセトイミダート供与体(1.3eq)及びグリコシル受容体アルコール(1eq)の無水DCM(受容体1mmol当たり40mL)中溶液を、反応温度(0℃から−20℃の間)に冷却し、粉末化分子ふるい(4Å)を添加し、懸濁液をこの温度にて撹拌する。15分後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.3eq)を添加し、反応混合物を、TLC(トルエン/酢酸エチル4:1)により完了が指し示されるまで、反応温度にて撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液中にセライトで濾過し、有機層を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、リンカーを有する完全に保護された単糖を得る。
6−N−ベンジルオキシカルボニル−ヘキシル(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−[1→4]−2,3,6−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシド(12a)の調製
化合物12aは、TMSOTf(0.13mL、0.70mmol)の存在下で、一般的手順Bに従って、化合物10a(1.9g、2.4mmol)及びN−ベンジルオキシカルボニル−6−ヒドロキシヘキシルアミン11(Z=Cbz、0.92g、3.7mmol)から調製される。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(15〜40%石油エーテル中酢酸エチル)により精製して、表題化合物(1.95g、2.24mmol、92%)を得る。TLC(酢酸エチル:石油エーテル、1:2、v/v):Rf=0.45。
6−N−ベンジルオキシカルボニル−ヘキシル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシド(12b)の調製
化合物12bを、TMSOTf(0.72mL、0.3eq.、3.9mmol)の存在下で、一般的手順Bに従って、TCA供与体10b(6.4g、13mmol)及びN−ベンジルオキシカルボニル−6−ヒドロキシヘキシルアミン11(4.2g、1.3eq.、17mmol)から調製する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(15〜40%石油エーテル中酢酸エチル)により精製して、表題化合物12b(5.1g、8.8mmol、68%)を得る。TLC(トルエン:酢酸エチル、2:1、v/v):Rf=0.4。
一般的手順C(GPC):zemplen脱−O−アセチル化
出発原料を、RTにて、乾燥メタノールに溶解し(50μmolに対して10mL)し、新しく調製したナトリウムメトキシドの1%溶液(150mgに対して20μL)で処理する。反応混合物の撹拌を、RTにて24時間続ける。TLC(DCM:MeOH、9:1)により、反応の完了が指し示された後で、溶液を濃縮し、乾燥させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH、9:1→5:1)により精製して、脱−O−アセチル化生成物を得る。
6−N−ベンジルオキシカルボニル−ヘキシル(α−D−グルコピラノシル)−[1→4]−β−D−グルコピラノシド(13a)の調製
化合物13aを、一般的手順Cに従って、化合物12a(600mg、0.689mmol)から調製する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、表題化合物(337mg、0.585mmol、85%)を得る。TLC(酢酸エチル:MeOH、9:1、v/v):Rf=0.3。
6−N−ベンジルオキシカルボニル−ヘキシル−β−D−グルコピラノシド(13b)の調製
化合物13bを、一般的手順Cに従って、化合物12b(600mg、1.03mmol)から調製する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:MeOH、9:1)により精製して、表題化合物(342mg、0.585mmol、80%)を得る。TLC(酢酸エチル:MeOH、9:1、v/v):Rf=0.3。
一般的手順D(GPD):N−Cbz基の除去
水酸化パラジウム炭素(20%Pd、基質1gにつき500mg)を、出発原料のMeOH(1gに対して10mL)中溶液に添加する。反応混合物を、水素下で、周囲温度及び周囲圧力にてちょうど20分撹拌する。触媒を濾別し、酢酸エチル:MeOH、1:1で洗浄する。溶液を濃縮乾固し、残渣のクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:アンモニア水溶液、4:1:0.05)により、遊離アミノ−リンカーを有する化合物を得る。
6−アミノヘキシル(α−D−グルコピラノシル)−[1→4]−β−D−グルコピラノシド(14a)の調製
化合物14aを、一般的手順Dに従って、化合物13a(333mg、0.578mmol)から調製する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(33%酢酸エチル中MeOH)により精製して、表題化合物(246mg、0.557mmol、96%)を得る。TLC(DCM:MeOH、5:1、v/v):Rf=0.2。
6−アミノヘキシル−β−D−グルコピラノシド(14b)の調製
化合物14bは、一般的手順Dに従って、化合物13b(627mg、1.52mmol)から調製する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(33%酢酸エチル中MeOH→MeOH)により精製して、表題化合物(419mg、1.5mmol、98.9%)を得る。TLC(DCM:MeOH、5:1、v/v):Rf=0.2。
一般的手順E(GPE):テトラ−スクシンイミジルエステルとのカップリング
乾燥DMF中のテトラ−スクシンイミジルエステル(1eq)の溶液(DMFの1mLにつき40mg)を、室温にて、乾燥DMF中の6炭素リンカー、遊離ヒドロキシル及びマスキングされていないアミノ−官能基(4〜6eq.)を有するグリコシドの溶液(DMF 1mLにつき100mg)に添加する。反応混合物をトリエチルアミン(8eq)で処理し、RTにて24時間撹拌する。DMFを真空で除去し、残渣を、アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、6:2:1→3:2:1で溶出するシリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、四量体を得る。
16b(グルコースを有するショートアームクラスター)の調製
化合物16bを、一般的手順Eに従って、化合物15(103mg、0.126mmol)及び14b(212mg、0.76mmol)から調製し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、6:2:1→3:2:1)により精製して、四量体16bを泡状物(179mg、0.122mmol、96%収率)として得る、TLC(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、6:2:1、v/v):Rf=0.2。
16c(マルトースを有するPETクラスター)の調製
化合物16cを、一般的手順Eに従って、化合物3(53mg、38.5μmol)及び14a(87.5mg、0.198mmol)から調製し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、6:2:1→3:2:1)により精製して、四量体16cを泡状物(89mg、33.2μmol、86%収率)として得る、TLC(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、6:2:1、v/v):Rf=0.2。
16d(グルコースを有するPETクラスター)の調製
化合物16dを、一般的手順Eに従って、化合物3(82mg、59.5μmol)及び14b(99.7mg、0.357mmol)から調製し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、6:2:1→3:2:1)により精製して、四量体16dを泡状物(118mg、58.0μmol、97%収率)として得る、TLC(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、6:2:1、v/v):Rf=0.2。
24a(マルトースを有するPET−PEG)の調製
化合物24aを、一般的手順Eに従って、化合物6(76mg、34.6μmol)及び14a(81mg、0.183mmol)から調製し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、6:2:1→3:2:1)により精製して、四量体24aを泡状物(110mg、31.5μmol、90%収率)として得る、TLC(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、6:2:1、v/v):Rf=0.2。
24b(グルコースを有するPET−PEG)の調製
化合物24bは、一般的手順Eに従って、化合物6(77mg、35.1μmol)及び14b(58.9mg、0.211mmol)から調製し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、6:2:1→3:2:1)により精製して、四量体24bを泡状物(95mg、33.4μmol、94%収率)として得る、TLC(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、6:2:1、v/v):Rf=0.2。
一般的手順F(GPF):O−硫酸化
三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(ヒドロキシル基ごとに5equiv.)を、乾燥DMF中の出発原料(50mgに対して3mL)に添加する。混合物を、アルゴン下で、50〜60℃にて72時間加熱する。MeOH(1mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、6:2:1→3:2:1→水:アンモニア水溶液、6:1)により、O−硫酸化生成物をアンモニウム塩として得る。生じた材料を水に溶解し、Dowex 50WX8−200(Na+)樹脂カラム(8×1cm)を通過させ、水で溶出する。生成物を含有する分画を蒸発させ、真空で乾燥させて、最終生成物のナトリウム塩を得る。
17b(グルコースを有するショートアームクラスター)の調製
化合物17bを、一般的手順Fに従って、化合物16b(117mg、79.6μmol)及び三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(80eq.、0.933g、6.36mmol)から調製して、17bを泡状物(208mg、75.6μmol、95%収率)として得る、TLC(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、3:2:1):Rf=0.2。
17c(マルトースを有するPETクラスター)の調製
化合物17cを、一般的手順Fに従って、化合物16c(62mg、23.1μmol)及び三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(140eq.、542 mg)から調製して、17cを泡状物(91mg、18.5μmol、69%収率)として得る、TLC(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、3:2:1):Rf=0.2。
17d(グルコースを有するPETクラスター)の調製
化合物17dを、一般的手順Fに従って、化合物16d(48mg、23.5μmol)及び三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(80eq.、542mg、1.88mmol)から調製して、17dを泡状物(71mg、21.4μmol、90%収率)として得る、TLC(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、3:2:1):Rf=0.2。
25a(マルトースを有するPET−PEGクラスター)の調製
化合物25aを、一般的手順Fに従って、化合物24a(49mg、14μmol)及び三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(140eq.、287mg)から調製して、25aを泡状物(75mg、13.1μmol、93%収率)として得る、TLC(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、3:2:1):Rf=0.2。
25b(グルコースを有するPET−PEGクラスター)の調製
化合物25bを、一般的手順Fに従って、化合物24b(44mg、15.5μmol)及び三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(80eq.、0.181g、1.236mmol)から調製して、25bを泡状物(60mg、14.5μmol、94%収率)として得る、TLC(アセトニトリル:水:アンモニア水溶液、3:2:1):Rf=0.2。
ヘパラナーゼの阻害
(例4.1)
アッセイの方法論
使用されるアッセイの方法論は、Hammond、E.、ら、動態分析及び阻害剤スクリーニングのための比色分析アッセイの開発(Development of a colorimetric assay for heparanase activity suitable for kinetic analysis and inhibitor screening)、Anal.Biochem.2010年、396(1)、112〜116頁に記載されている。
アッセイの結果
ヘパラナーゼの阻害アッセイの結果は、図1から3で示されている。化合物は、以下のキーに従って同定できる:
Den12=化合物25a(スキーム6)
Den13=化合物17c(スキーム3)
Den14=化合物17b(スキーム3)
Den15=化合物17d(スキーム3)
Den16=化合物25b(スキーム6)
Den17=化合物17a(スキーム3)
NPC中のコレステロール活性
(例5.1)
アッセイの方法論
細胞培養及び細胞系
アルツハイマー病及びニーマン−ピック病C型(NPC)患者に由来する線維芽細胞の細胞系、及び健常な対照は、Corriell Institute for Medical Research(Camden、New Jersey、USA)から得た。細胞系GM03123は、NPC1遺伝子に2つのヘテロ接合変異を有する9歳のNPC患者に由来していた。細胞系GM09503を、NPC細胞系に対する健常な対照として使用した。細胞系ND41001は、プレセニリン1変異を保有する47歳の家族性(早期発症)アルツハイマー病(AD)患者に由来していた。細胞系ND38530は、AD細胞系に対する健常な対照として使用した。細胞系のさらなる詳細は、Corriell Cell Repositoryウェブサイト(https://catalog.coriell.org/)で入手できる。
固定する前に、細胞を、1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄した。この時点から、1分当たり45revの回転テーブルで、すべての処理及び洗浄に着手した。細胞を、1×PBS(Thermo Fisher Scientific New Zealand)中の1.5%パラホルムアルデヒド(PFA)で20分固定した。細胞を、次いで、1×PBSで4分間洗浄した。これを2回繰り返した。細胞を、次いで、光から保護された50μg/mLフィリピン色素(ストレプトマイセス・フィリピネンシス(Streptomyces filipinensis)、Sigma Aldrich、Australiaからのフィリピン複合体)で2時間染色した。光の曝露を最小限にして、細胞を、1×PBSで4分間洗浄し、これを2回繰り返した。細胞は、共焦点顕微鏡法のために1×PBS中で放置した。フィリピンで染色した細胞は、Perkin Elmer Opera(商標)ハイスループットスピニングディスク共焦点顕微鏡を使用し、405nmレーザー及び20×水浸対物レンズを使用して撮像した。Perkin Elmer Acapella(商標)ソフトウェアを、画像解析に使用した。NPC細胞では、コレステロールは、後期エンドソーム又は早期リソソームの特性を有する小器官に蓄積する。これらは、リソソーム様貯蔵小器官(LSO)として記載されている。細胞における遊離コレステロールレベルの分析は、Pipaliaら、ニーマン−ピック病C型細胞におけるコレステロール蓄積を部分的に回復する化合物に対する自動顕微鏡スクリーニング(Automated microscopy screening for compounds that partially revert cholesterol accumulation in Niemann−Pick C cells)、J.Lipid Res.、2006年、47(2):284〜301頁により記載されているハイスループット共焦点像に向けて設計した方法を使用して実行した。低い蛍光閾値を選択し、これにより、細胞が占める合計面積が特定され、別の高い閾値を選択して、細胞内におけるコレステロールの明るいフィリピン染色面積を判定した。これらの領域は、一般的に核の周囲であった。
LSO比=高い閾値を超える全強度/低い閾値を超えるピクセル数と定義した。
LSO比(処理)/LSO比(未処理)×100と定義した。
アッセイの結果
NPCコレステロール活性アッセイの結果を、表1に示す。化合物17c及び25aは、ニーマン−ピック病C型及びアルツハイマー病患者に由来する線維芽細胞におけるフィリピン(コレステロール)蛍光性に対して、プラス効果を示した。これらを、HDAC遺伝子の大多数の調節異常を無効にする能力を有する、臨床的に承認されたヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤SAHAと比較して優位であった。バイオアッセイの結果は、生物におけるコレステロール及びスフィンゴ脂質両方のリソソーム蓄積における変化、コレステロールのエステル化不良、及び複数の態様の脂質運搬と相互に関連付けられる。HDAC阻害は、NPC疾患に対して潜在的な、新規且つ有望な治療と特定される。
マウスにおける骨髄腫の処置
Weissmannら(PNAS、113(2016年)、704頁)で報告されている方法論を使用して、NOD/SCIDマウス(n=12)に、静脈内注入により、ルシフェラーゼで標識したヒトCAGミエローマ細胞を接種した(5*106細胞/マウス)。接種の24時間後にスタートして、処置群(n=6)に、腹腔内注入により、100μLのリン酸緩衝生理食塩水に溶解した600μgの化合物17c(上の例3.25を参照されたい)を4週間毎日投与した。対照群(n=6)に、100μLのリン酸緩衝生理食塩水を同様に注入した。2週目から、マウスにルシフェリンを注入した5〜20分後に、in vivo発光シグナルの画像を検出した。動物からの全身生物発光画像の定量は、Living Image(登録商標)ソフトウェアを使用して行った。マウスに、150mg/kgのD−ルシフェリン基質を腹腔内に注入し、麻酔をかけ、遮光カメラボックス内の載物台に置き、イソフルラン(EZAnesthesia)に連続して曝露した。生物発光細胞から放射される光は、IVISカメラシステムにより検出し、5×104から1×107に設定したログスケールカラーレンジを使用して腫瘍負荷について画像を定量し、Living Imageソフトウェア(Xenogen)を使用して、1秒当たりの合計光子計数を測定した。画像を、個々の動物の腹側(前面)及び背側(後面)位置の両方から収集した。
コラーゲンI型の生成
52歳の白人女性の正常な乳房皮膚から得られた、ヒト真皮線維芽細胞の細胞系からの細胞CRL2071(12〜14代継代)は、テスト化合物を添加する前に6〜8時間付着させた。テスト物品に72時間曝露させた後で、培地を除去し、細胞を計数し、細胞を伴う分画を抽出した。コラーゲンI型の濃度について、ChondrexヒトI型コラーゲン検出キットELISA(Cat#6021)を使用して、培地及び細胞を伴う分画を分析した。
細菌コラゲナーゼII型の阻害
比色分析ゼラチン分解アッセイを使用して、クロストリジウム・ヒストリチクムからの細菌コラゲナーゼII型の活性に対するヘパラナーゼ阻害剤の効果を評価した。反応混合物を、マイクロプレートの各ウェルに対して20μl/阻害アッセイの合計体積で調製した。まず、1μlの100ng細菌コラゲナーゼ及び2μlのヘパラナーゼ阻害剤又は陽性対照(50μg/mlドキシサイクリン)を、96ウェルプレートの各ウェル中に添加し、37℃にて60分間インキュベーションした。インキュベーションが完了したら、10μgのゼラチン及び2μlの10×コラゲナーゼ緩衝液(500mMトリス−HCl、100mM CaCl2、及び1.5M NaCl)を蒸留水に添加して、20μlの最終体積を得た。プレートを、次いで、37℃にて4hインキュベーションした。続いて、40%メタノール/10%酢酸に溶解した20μlの2.5%w/vクマシーブリリアントブルーR−250(Sigma−Aldrich)を添加し、続いて、軌道振とう機で5分間振とうすることにより、残ったゼラチンの量を定量した。上澄みをピペットで慎重に除去して、ゼラチン沈殿物が確実に分散しないようにし、50μlのジメチルスルホキシドを添加して、沈殿物を溶解した。プレートを室温にて15分間インキュベーションし、続いて、軌道振とう機で5分間振とうした。プレートを、次いでVersamaxマイクロプレートリーダーで、600nmにて読み取った。
ヒアルロナンの生成
52歳の白人女性の正常な乳房皮膚から得られた、ヒト真皮線維芽細胞の細胞系からの細胞CRL2071(12〜14代継代)は、テスト化合物を添加する前に6〜8時間付着させた。テスト物品に72時間曝露させた後で、培地を除去し、細胞を計数し、細胞を伴う分画を抽出した。ヒアルロナンの濃度について、ヒアルロナン検出キットELISAを使用して、培地及び細胞を伴う分画を分析した。
チロシナーゼの阻害
初代ヒト表皮メラニン細胞の細胞系(PCS−200−013)を、テスト試薬に72時間付着させてから24時間インキュベーションした。インキュベーションした後に、細胞を可溶化し、基質としてL−ドーパを使用して、チロシナーゼ活性を判定し、キノコチロシナーゼの検量線を確立して、各化合物の阻害活性を定量化した。テスト及び対照化合物への曝露の72時間後、細胞単層を1mlのPBS中で洗浄し、50mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.9)中の1mlの0.5%(v/v)Triton X−100中で可溶化し、−80℃にて30分間、続いて、室温にて25分間、及び37℃にて5分間インキュベーションすることにより凍結融解した。この細胞抽出物を、チロシナーゼ活性について分析した。
ヒアルロニダーゼの阻害
ヘパラナーゼ阻害剤を、ヒアルロナンの存在下で、精巣ヒアルロニダーゼとインキュベーションし、インキュベーションした後で、残ったヒアルロン酸の量を定量した。ヒアルロニダーゼ活性を、Tolksdorfの方法[Tolksdorf,S.&McCready,M.H.、ヒアルロニダーゼの比濁判定(The turbometric determination of hyaluronidase)、The Journal of Laboratory and Clinical Medicine、1949年、34(1):74〜89]に従って測定した。ヒアルロン酸は、酸性アルブミン溶液と濁りを形成する能力により測定した。濁りは、ヒアルロン酸濃度の作用であり、したがって、酵素活性と関連付けることができる。1単位は、USP内部標準の540nmでの吸光度(濁り)の変化に基づく。すべての管を、5分間沸騰水浴に入れ、次いで、室温に冷却した。冷却する際、9.0mlのアルブミン試薬を添加し、管を10分間置いた。Pharmacia Novatec モデルIIで、540nmにて吸光度の読み取りを行った。ヒアルロン酸の濃度(mg)に対するA540nmをプロットして、検量線を形成した。
Claims (21)
- 式(i)の化合物
(式中、
R3は、式(ii)、(iii)又は(iv)のラジカル
であり、
R5は、式(v)、(vi)又は(vii)のラジカル
であり、
R6は、H、SO3H、任意選択で放射性標識されているアシル基であり、又はR6は、C(=O)R8であり、R8は、アリール又はアラルキルであり、
R7は、H又はSO3Hであり、並びに
YはOであり、BはOであり、R1及びR2は存在せず、A、E、D及びXは、いずれもCH2であり、若しくはA、D及びXは、いずれもCH2であり、Eは、(CH2CH2O)t #CH2であり、#は、Eの、隣接したカルボニル基への結合点を指し示し、tは1から10の整数であり、
又は、
YはCであり、R1及びR2は、いずれもHであり、A、E、B及びDは、CH2であり、XはOであり、
又は、
YはCであり、Aは(CH2)uであり、R1及びR2は、いずれもHであり、B、X、D及びEは、いずれも存在せず、uは1から10の整数であり、
又は、
YはCであり、XはOであり、Bは(CH2)pであり、A、E及びDは、いずれもCH2であり、R1は、H、NHZ若しくはC1〜6アルキルであり、R2は、式(viii)、(ix)若しくは(x)のラジカル
であり、
Zは、H、アシル、C(O)(CH2)wN(H)G若しくはイメージング剤であり、
wは1から11の整数であり、
Gは、H、アシル、Boc(t−ブトキシカルボニル)、Troc(2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル)、Fmoc(9−フルオレニルメトキシカルボニル)、Cbz(ベンジルオキシカルボニル)若しくはイメージング剤であり、
又は、
YはCであり、XはOであり、Bは(CH2)pであり、A、E及びDは、いずれもCH2であり、R1及びR2は、いずれも同一で、式(viii)、(ix)若しくは(x)のラジカル
であり、
各Tは、(CH2CH2O)xCH2CH2及びCH2からなる群から独立して選択され、
各xは、独立して、1から12の整数であり、
nは、1から11の整数であり、但し、Tは、(CH2CH2O)xCH2CH2である場合、nは1であることを条件とし、
qは1から11の整数であり、
mは、1から11の整数であり、但し、Tは、(CH2CH2O)xCH2CH2である場合、mは1であることを条件とし、
pは1から5の整数である)
又は医薬として許容できるその塩、又はそのプロドラッグ。 - 各TはCH2である、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1つのTが、(CH2CH2O)xCH2CH2である、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- R1及びR2が、いずれも式(viii)のラジカル
である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物。 - R1及びR2が、いずれも式(ix)のラジカル
である、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。 - R1及びR2が、いずれも式(x)のラジカル
である、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、式(ii)のラジカル
である、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、式(iii)のラジカル
である、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、式(iv)のラジカル
である、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。 - R6、Z及びGの1つ若しくは2つ、又はすべてが、アセチル基である、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物。
- YがCであり、XがOであり、A、E及びDが、いずれもCH2であり、Bが、(CH2)pであり、
R1が、H、NHZ若しくはC1〜6アルキルであり、
R2が、式(viii)のラジカル、式(ix)のラジカル又は式(x)のラジカル
であり、
Zが、H、アシル、C(O)(CH2)wN(H)G若しくはイメージング剤であり、
wが1から11の整数であり、
Gが、H、アシル、Boc(t−ブトキシカルボニル)、Troc(2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル)、Fmoc(9−フルオレニルメトキシカルボニル)、Cbz(カルボキシベンジル)又はイメージング剤である、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物。 - YがCであり、XがOであり、A、E及びDが、いずれもCH2であり、Bが、(CH2)pであり、R1及びR2が、いずれも同一で、式(viii)のラジカル、式(ix)のラジカル又は式(x)のラジカル
である、請求項1から11までのいずれか一項に記載の化合物。 - YがCであり、XがOであり、A、E及びDが、いずれもCH2であり、Bが、(CH2)pであり、R1及びR2が、いずれも同一で、式(viii)のラジカル
であり、
R3が、式(ii)のラジカル
である、請求項1から12までのいずれか一項に記載の化合物。 - YがCであり、XがOであり、A、B、E及びDが、いずれもCH2であり、R1及びR2が、いずれも同一で、式(ix)のラジカル
であり、
R3が、式(iii)のラジカル
である、請求項1から13までのいずれか一項に記載の化合物。 - YがCであり、XがOであり、A、B、E及びDが、いずれもCH2であり、R1及びR2が、いずれも同一で、式(x)のラジカル
であり、
R3が、式(iv)のラジカル
である、請求項1から14までのいずれか一項に記載の化合物。 - pが1であり、qが6であり、nが7であり、又はxが3である、請求項1から15までのいずれか一項に記載の化合物。
- 式(i)の化合物が、
又は医薬として許容できるその塩からなる群から選択される、請求項1から16までのいずれか一項に記載の化合物。 - 有効量の請求項1から17までのいずれか一項に記載の化合物、及び適切な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬品組成物又は薬用化粧品組成物。
- 癌、炎症、糖尿病性腎症、神経変性障害、ニーマン−ピック病C型及び皮膚病変のいずれか1つ又は複数を処置又は防止する方法であって、医薬としての有効量の請求項1から17までのいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする患者に投与するステップを含む、上記方法。
- 神経変性障害が、老人性認知症、初老期認知症、多発梗塞性認知症又はアルツハイマー病である、請求項19に記載の方法。
- 皮膚を若返らせる、又は皮膚の加齢を防止する方法であって、有効量の請求項1から17までのいずれか一項に記載の化合物を、ヒトの皮膚に投与するステップを含む、上記方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/NZ2017/050030 WO2018174725A1 (en) | 2017-03-23 | 2017-03-23 | Heparan sulfate glycomimetic compounds and their pharmaceutical and cosmeceutical uses |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020515633A true JP2020515633A (ja) | 2020-05-28 |
JP7121110B2 JP7121110B2 (ja) | 2022-08-17 |
Family
ID=63586097
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020500773A Active JP7121110B2 (ja) | 2017-03-23 | 2017-03-23 | ヘパラン硫酸糖模倣物化合物並びにその医薬品及び薬用化粧品としての使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11186603B2 (ja) |
EP (1) | EP3601312A4 (ja) |
JP (1) | JP7121110B2 (ja) |
CN (1) | CN110612305B (ja) |
AU (1) | AU2017405304B2 (ja) |
WO (1) | WO2018174725A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116496177B (zh) * | 2023-05-04 | 2024-07-30 | 河北圣泰材料股份有限公司 | 一种四(氰基乙氧基甲基)甲烷的合成方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09510469A (ja) * | 1994-03-21 | 1997-10-21 | ライフグループ エス.ピー.エイ. | 興奮性毒性に関連した中枢神経系の急性ならびに慢性障害に有用な、神経保護、神経栄養、ならびに抗炎症作用を有するn−アシルアルキルアミンのグルコシド誘導体 |
JP2005506326A (ja) * | 2001-09-12 | 2005-03-03 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 抗血管新生活性を有し、抗凝血効果を有さない、ヘパラナーゼ阻害剤としての部分的に脱硫酸化されたグリコサミノグリカンの誘導体 |
JP2005539005A (ja) * | 2002-08-05 | 2005-12-22 | オックスフォード グリコサイエンシィズ(ユーケイ)リミテッド | ヘパラナーゼ阻害物質としてのフランチアゾール誘導体 |
JP2016501228A (ja) * | 2012-11-28 | 2016-01-18 | ビクトリア リンク リミテッド | Bace−1の阻害剤としての糖樹状クラスター化合物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0209022D0 (en) * | 2002-04-19 | 2002-05-29 | Imp College Innovations Ltd | Compounds |
MA33064B1 (fr) * | 2009-01-28 | 2012-02-01 | Smartcells Inc | Systemes à base de conjugués pour administration contrôlée de médicaments |
EP2683746A4 (en) * | 2011-03-10 | 2014-09-03 | Callaghan Innovation Res Ltd | OLIGOSACCHARIDE COMPOUNDS |
-
2017
- 2017-03-23 US US16/495,967 patent/US11186603B2/en active Active
- 2017-03-23 EP EP17902465.8A patent/EP3601312A4/en active Pending
- 2017-03-23 CN CN201780090495.3A patent/CN110612305B/zh active Active
- 2017-03-23 WO PCT/NZ2017/050030 patent/WO2018174725A1/en unknown
- 2017-03-23 AU AU2017405304A patent/AU2017405304B2/en active Active
- 2017-03-23 JP JP2020500773A patent/JP7121110B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09510469A (ja) * | 1994-03-21 | 1997-10-21 | ライフグループ エス.ピー.エイ. | 興奮性毒性に関連した中枢神経系の急性ならびに慢性障害に有用な、神経保護、神経栄養、ならびに抗炎症作用を有するn−アシルアルキルアミンのグルコシド誘導体 |
JP2005506326A (ja) * | 2001-09-12 | 2005-03-03 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 抗血管新生活性を有し、抗凝血効果を有さない、ヘパラナーゼ阻害剤としての部分的に脱硫酸化されたグリコサミノグリカンの誘導体 |
JP2005539005A (ja) * | 2002-08-05 | 2005-12-22 | オックスフォード グリコサイエンシィズ(ユーケイ)リミテッド | ヘパラナーゼ阻害物質としてのフランチアゾール誘導体 |
JP2016501228A (ja) * | 2012-11-28 | 2016-01-18 | ビクトリア リンク リミテッド | Bace−1の阻害剤としての糖樹状クラスター化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7121110B2 (ja) | 2022-08-17 |
CN110612305A (zh) | 2019-12-24 |
WO2018174725A1 (en) | 2018-09-27 |
US20200131217A1 (en) | 2020-04-30 |
AU2017405304A1 (en) | 2019-10-31 |
CN110612305B (zh) | 2023-11-28 |
AU2017405304B2 (en) | 2022-03-03 |
US11186603B2 (en) | 2021-11-30 |
EP3601312A1 (en) | 2020-02-05 |
EP3601312A4 (en) | 2020-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6858286B2 (ja) | ライソゾーム蓄積症を治療するためのシクロデキストリン | |
JP6158840B2 (ja) | ガレクチンのガラクトシド阻害剤 | |
EA011417B1 (ru) | Олигосахаридальгината и его производные, способ получения и применение | |
JPH11501635A (ja) | アミロイド症の治療法 | |
JP5876114B2 (ja) | アミロイドベータ凝集抑制剤 | |
US20030096859A1 (en) | Methods for protecting cells from amyloid toxicity and for inhibiting amyloid protein production | |
JPH08508260A (ja) | アミロイド症の治療法 | |
CN109789316A (zh) | 用于治疗溶酶体贮积症和以溶酶体功能障碍为特征的病症的组合物和方法 | |
Gagiannis et al. | Engineering the sialic acid in organs of mice using N-propanoylmannosamine | |
US11633424B2 (en) | Cell protective methods and compositions | |
JP5406501B2 (ja) | アミロイド線維形成抑制剤 | |
US20120165280A1 (en) | Method for improving blood flow using stilbenoid derivatives | |
JP7121110B2 (ja) | ヘパラン硫酸糖模倣物化合物並びにその医薬品及び薬用化粧品としての使用 | |
JP2007291133A (ja) | ヒアルロン酸オリゴ糖を有効成分とする治療剤 | |
US9012413B2 (en) | FGF receptor-activating N-acyl octasaccharides, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
Gege et al. | Synthesis of fluorescence labeled sialyl Lewisx glycosphingolipids | |
BR112013027389B1 (pt) | Processo para o preparo de sal sódico de sulfato de condroitina | |
Maruf et al. | Trehalose-Bearing Carriers to Target Impaired Autophagy and Protein Aggregation Diseases | |
Pineau et al. | A new C-xylopyranoside derivative induces skin expression of glycosaminoglycans and heparan sulphate proteoglycans | |
JPH09227386A (ja) | ストレス蛋白質発現増強剤 | |
US9879041B2 (en) | Saccharide dendritic cluster compounds as inhibitors of BACE-1 | |
JP4530633B2 (ja) | シグナル伝達物質産生抑制剤 | |
WO2011121645A1 (ja) | アミロイド線維形成抑制剤 | |
Belouin et al. | Sialyl LewisX glycomimetics bearing an extended anionic chain targeting E-and P-selectin binding sites | |
JPWO2006083019A1 (ja) | アミロイドβ蛋白凝集制御剤、アミロイドβ蛋白異常診断薬及びアミロイドβ蛋白異常診断薬キット |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201209 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210308 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210510 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211026 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220328 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220713 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220804 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7121110 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |