KR101124935B1 - 아밀로이드 관련 질환의 치료 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아밀로이드 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법, 화합물, 제약 조성물 및 키트에 관한 것이다.
아밀로이드, 원섬유, 아밀로이드 관련 질환, 알츠하이머 질환

Description

아밀로이드 관련 질환의 치료 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING AMYLOID-RELATED DISEASES}
관련 출원
본 출원은 2004년 6월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/ , 호 (대리인 사건 번호 NBI-162A), 2004년 6월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/ , 호 (대리인 사건 번호 NBI-162B), 2003년 10월 17일자로 출원된 미국 가출원 제60/512,047호 및 2003년 6월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/480,906호 (상기 모든 건들의 발명의 명칭: Methods and Compositions for Treating Amyloid-Related Diseases)의 우선권을 주장한다.
본 출원은 또한 2003년 10월 17일자로 출원된 미국 가출원 제60/512,017호, 2003년 6월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/480,918호 및 2004년 6월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/ , 호 (대리인 사건 번호 NBI-149) (상기 모든 건들의 발명의 명칭: Methods for Treating Protein Aggregation Disorders)와 관련이 있다.
본 출원은 2003년 10월 17일자로 출원된 미국 가출원 제60/512,116호, 2003년 6월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/480,984호 및 2004년 6월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/ , 호 (대리인 사건 번호 NBI-152) (상기 모든 건들의 발명의 명칭: Pharmaceutical Formulations of Amyloid-Inhibiting Compounds)와 관련이 있다.
본 출원은 2002년 12월 24일자로 출원된 미국 가출원 제60/436,379호, 2003년 6월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/482,214호 (발명의 명칭: Combination Therapy for the Treatment of Alzheimer's Disease), 2003년 12월 24일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/746,138호, 국제 특허 출원 제PCT/CA2003/ 002011호 및 2004년 6월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/ , 호 (대리인 사건 번호 NBI-154CP) (발명의 명칭: Therapeutic Formulations for the Treatment of Beta-Amyloid Related Diseases)와 관련이 있다.
본 출원은 2003년 10월 17일자로 출원된 미국 가출원 제60/512,135호, 2003년 6월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/482,058호 (두 건의 발명의 명칭: Synthetic Process for Preparing Compounds for Treating Amyloidosis) 및 2004년 6월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/ , 호 (대리인 사건 번호 NBI-156) (발명의 명칭: Improved Pharmaceutical Drug Candidates and Method for Preparation Thereof)와 관련이 있다.
본 출원은 2003년 10월 17일자로 출원된 미국 가출원 제60/512,018호 및 2003년 6월 23일자로 출원된 미국 가출원 제60/480,928호, 및 2004년 6월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/ , 호 (대리인 사건 번호 NBI-163) (상기 모든 건들의 발명의 명칭: Methods and Compositions for Treating Amyloid-and Epileptogenesis-Associated Diseases)와 관련이 있다.
본 출원은 또한 미국 특허 출원 제08/463,548호 (현재는 미국 특허 제 5,972,328호)(발명의 명칭: Method for Treating Amyloidosis)와 관련이 있다.
상기 특허 출원 및 특허 각각의 전문은 이들의 명세서, 청구범위 및 요악서, 또한 어떠한 도면, 표 또는 그림을 제한없이 포함하는 것으로서 명백히 참고문헌으로 인용된다.
아밀로이드증은 아밀로이드 원섬유의 존재에 의해 특징화되는 병리적 상태를 지칭한다. 아밀로이드는 다수의 상이한 질병에서 관찰되는 다양하나 특정한 단백질 침착물 (세포내 또는 세포외) 군을 지칭하는 포괄적인 용어이다. 이들의 발생에서의 다양성에도 불구하고, 모든 아밀로이드 침착물은 공통의 형태학적 특성을 갖고, 특정 염료 (예를 들어, 콩고 레드)로 염색되며, 염색 후 편광에서 특징적인 적-녹 복굴절 양상을 나타낸다. 또한, 이들은 공통의 초미세구조 특징 및 공통의 X-선 회절 및 적외선 스펙트럼을 공유한다.
아밀로이드 관련 질환은 한 기관으로 제한될 수도 있고, 몇몇 기관으로 퍼질 수도 있다. 처음 경우는 "국소 아밀로이드증"으로 지칭되고, 두번째는 "전신성 아밀로이드증"으로 지칭된다.
어떤 아밀로이드 질병은 특발성일 수 있으나, 이들 질병의 대부분은 기존 질병의 합병증으로 나타난다. 예를 들어, 일차성 아밀로이드증 (AL 아밀로이드)은 임의의 다른 병증 없이 발생하거나, 형질세포 이혼화증 또는 다발성 골수종이 발병한 후에 발생할 수 있다.
이차성 아밀로이드증은 통상적으로 만성 감염 (예를 들어 결핵) 또는 만성 염증 (예를 들어 류머디스성 관절염)과 관련되어 관찰된다. 2차성 아밀로이드증의 가족형은 다른 유형의 가족성 아밀로이드증, 예를 들면 가족성 지중해열 (FMF)에서도 볼 수 있다. 상기 가족형의 아밀로이드증은 유전되며 특정 인구 집단에서 나타난다. 상기 일차성 및 이차성 아밀로이드증 둘다에서, 침착물은 몇몇 기관에서 발견되고, 따라서 전신성 아밀로이드 질병으로 간주된다.
"국소 아밀로이드증"은 단일 기관 시스템과 관련되는 경향을 갖는다. 상이한 아밀로이드는 침착물 중에 존재하는 단백질의 유형에 의해서도 특징화된다. 예를 들어, 스크래피 (scrapie), 소해면상 뇌질환 (bovine spongiform encephalitis), 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob) 등과 같은 퇴행성 신경 질병은 중추신경계에서 (AScr 또는 PrP-27로 지칭되는) 프리온 (prion) 단백질의 프로테아제-내성형의 출현 및 축적에 의해 특징화된다. 유사하게, 또 다른 퇴행성 신경 질환인 알츠하이머 질환은 신경 플라크 및 신경섬유 매듭에 의해 특징화된다. 이 경우, 실질 조직 (parenchyma) 및 혈관에서 발견되는 아밀로이드 플라크는 섬유상 Aβ아밀로이드 단백질의 침착에 의해 형성된다. 성인기 개시형 당뇨병 (타입 II 당뇨병)과 같은 다른 질환은 췌장에서의 아밀로이드 원섬유의 국소 축적에 의해 특징화된다.
그러한 아밀로이드가 일단 형성되면, 원래의 장소에서 아밀로이드 침착물을 현저하게 용해시키거나, 추가의 아밀로이드 침착을 방지하거나 아밀로이드 침착의 개시를 방지하는 공지의 광범위하게 인정되는 요법 또는 치료법은 없다.
각각의 아밀로이드형성 단백질은 형태 변화되고 β-시이트 내로 조직화되어 세포외에 또는 세포내에 침착될 수 있는 불용성 원섬유를 형성하는 능력을 갖는다. 각각의 아밀로이드형성 단백질은, 아미노산 서열에 있어서는 상이하지만, 원섬유를 형성하고 프로테오글리칸, 아밀로이드 P 및 보체 성분과 같은 기타 성분에 결합하는 동일한 성질을 갖는다. 더욱이, 각각의 아밀로이드형성 단백질은 서열은 상이하지만 프로테오글리칸의 글리코사미노글리칸 (GAG) 부분에 결합할 수 있는 영역 (GAG 결합 부위로 지칭됨) 뿐 아니라 β-시이트 형성을 촉진시키는 기타 영역과 같은 유사성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는다. 프로테오글리칸은 신체 내의 거의 모든 곳에 분포되는 각종 크기와 구조의 거대분자이다. 그것은 세포내 구획에서, 세포 표면 상에서 또한 세포외 기질의 일부로서 발견될 수 있다. 모든 프로테오글리칸의 기본 구조는 코어 단백질 및 코어 단백질에 부착된, 하나 이상이지만, 주로 더 많은 폴리사카라이드 사슬 (GAG)로 이루어진다. 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 헤파린 및 히아루로난을 비롯한 많은 다른 GAG가 발견되었다.
특정한 경우, 아밀로이드 원섬유는 일단 침착되면 주위 세포에 대하여 독성이 될 수 있다. 예를 들어, 노인성 플라크로서 조직화된 Aβ 원섬유는 알츠하이머 질환에 걸린 환자에서 사멸 신경 세포, 이영양성 신경돌기, 성상교세포증 및 미세아교세포증과 관련되는 것으로 밝혀졌다. 시험관내 시험의 경우, 원섬유성 뿐 아니라 올리고머성(가용성) Aβ 펩티드가 미세아교세포 (뇌 대식세포)의 활성화 과정을 촉발시킬 수 있는 것으로 나타났는데, 이는 알츠하이머 질환에 걸린 환자의 뇌에서 발견되는 뇌의 염증 및 미세아교세포증의 존재를 설명할 것이다. 올리고머성 및 원섬유성 Aβ 펩티드는 둘다 시험관내 신경 세포사를 유도할 수 있다 [예를 들면, MP Lambert, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 6448-53 (1998) 참조].
유형 II 당뇨병에 걸린 환자에서 관찰되는 다른 유형의 아밀로이드증에서, 아밀로이드형성 단백질 IAPP는 올리고머형 또는 원섬유로 조직화될 때 시험관 내에서 β-섬 세포 독성을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 타입 II 당뇨병 환자의 췌장에서 IAPP 원섬유의 출현은 인슐린혈증을 유발할 수 있는 기관 기능장애 및 β-섬 세포 (랑게르한스) 손실의 원인이 된다.
다른 유형의 아밀로이드증은 β2 마이크로글로불린과 관련이 있으며 장기 혈액투석 환자에서 발견된다. 장기 혈액투석 환자는 팔목 터널 및 몇몇 관절 내의 콜라겐 풍부 조직에서 β2-마이크로글로불린 원섬유를 발생시킬 것이다. 이는 심각한 통증, 관절 경직 및 부종을 야기시킨다.
아밀로이드증은 또한 알츠하이머 질환의 특징이다. 알츠하이머 질환은 치매, 신체 장애 및 사망에 이르게 하는 비교적 장기간에 걸친 진행성 기억 상실을 야기하는 뇌 파괴성 질환이다. 선진국에서 인구의 노령화로, 알츠하이머 환자의 수가 상당한 비율에 도달하고 있다.
알츠하이머 질환을 앓는 사람들은 성인에서는 진행성 치매를 나타내며, 뇌에서의 3가지 주된 구조적 변화, 즉 뇌의 다수 부분에서 신경세포의 확산 손실; 신경원섬유 매듭이라 불리는 세포내 단백질 침착물의 축적; 및 기형 신경종말 (이영양성 신경돌기) 및 활성화된 소교세포 (미세아교세포증 및 성상교세포증)에 의해 둘 러싸이는 아밀로이드 또는 노인성 플라크라 불리는 세포외 단백질 침착물의 축적을 수반한다. 이들 아밀로이드 플라크의 주요 성분은 아밀로이드-β 펩티드(Aβ), 즉 β-아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 분해를 통해 생성되는 39-43 아미노산 단백질이다. 광범위한 연구가 알츠하이머 질환에서의 Aβ 침착물과 관련하여 수행되었다 [예를 들면, Selkoe, Trends in Cell Biology 8, 447-453 (1998) 참조]. Aβ는 소포체("ER"), 골지체 또는 엔도좀-리소좀 경로에서의 아밀로이드 전구체 단백질 ("APP")의 대사 과정으로부터 자연히 발생하며, 대부분 40 ("Aβl-40") 또는 42 ("Aβl-42") 아미노산 펩티드로서 통상 분비된다 [Selkoe, Annu. Rev. Cell Biol. 10, 373-403 (1994) 참조]. 알츠하이머 질환의 주된 원인으로서의 Aβ의 역할은 알츠하이머 질환의 노인성 플라크에서의 세포외 Aβ 침착물의 존재, 돌연변이 알츠하이머 질환 관련 유전자, 예를 들면 아밀로이드 전구체 단백질, 프리세닐린 (presenilin) I 및 프리세닐린 II가 있는 세포에서의 Aβ의 생성 증가; 및 배양 중 세포에의 세포외 가용성(올리고머성) 또는 원섬유성 Aβ의 독성에 의해 뒷받침된다 [예를 들어, Gervais, Eur. Biopharm. Review, 40-42 (Autumn 2001); May, DDT 6, 459-62 (2001) 참조]. 알츠하이머 질환에 대한 증후성 치료가 존재하지만, 이 질환은 이 시기에 예방되거나 치료될 수 없다.
알츠하이머 질환은 확산 및 신경성 플라크, 뇌혈관병증 및 신경원섬유 매듭에 의해 특징화된다. 플라크 및 혈관 아밀로이드는 불용성 Aβ 아밀로이드 단백질의 침착에 의해 형성되는 것으로 여겨지며, 이는 확산 또는 원섬유성으로 기술될 수 있다. 가용성 올리고머성 Aβ 및 원섬유성 Aβ는 모두 신경독성 및 염증성이라 고 여겨진다.
다른 유형의 아밀로이드증은 뇌 아밀로이드 혈관병증 (CAA)이다. CAA는 연수막 및 피질 동맥, 세동맥 및 정맥 벽에서의 아밀로이드-β 원섬유의 특정한 침착이다. 이는 통상 알츠하이머 질환, 다운 증후군 및 정상 노화 뿐 아니라 졸중 또는 치매에 관련된 다양한 가족성 증상과 관련이 있다 [Frangione, et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42 (2001) 참조].
β-아밀로이드 질환의 치료에 현재 이용가능한 요법은 거의 대부분이 단지 일시적 또는 부분적 임상 이점을 제공하는 증후성인 것이다. 일부 약제가 부분적인 증상 완화를 제공한다고 기술되어 있지만, 어떠한 포괄적인 약리학적 요법도 현재 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료에 이용가능하지 않다.
발명의 요약
본 발명은 아밀로이드 관련 질환의 치료에서의 특정 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 치료량의 본 발명의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 아밀로이드 관련 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 설명된 바와 같은 본 발명의 각 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 투여시에 아밀로이드 원섬유 형성, 기관 특이적 기능장애 (예를 들면, 신경퇴행) 또는 세포독성이 감소 또는 억제되도록 하는 하기 화학식에 따른 화합물이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112005075433056-pct00001
상기 식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 헤테로환식, 아릴, 아릴시클로알킬, 이환식 또는 삼환식 고리, 이환식 또는 삼환식 융합 고리 기, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C10 알킬기이고;
R2는 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 선택되며;
Y는 S03 -X+, OS03 -X+ 또는 SSO3 -X+이고;
X+는 수소, 양이온성 기 또는 에스테르 형성 기 (즉, 본원의 다른 부분에 기재된 전구약물에서와 같이)이며;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬기이거나 또는 존재하지 않으나; 단 R1이 알킬인 경우, L1은 존재하지 않는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112005075433056-pct00002
상기 식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 환식, 이환식, 삼환식 또는 벤조헤테로환식 기이거나 또는 치환되거나 비치환된 C2-C10 알킬기이고;
R2는 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이거나 또는 R1과 결합하여 헤테로환을 형성하며;
Y는 SO3 -X+, OS03 -X+ 또는 SSO3 -X+이고;
X+는 수소, 양이온성 기 또는 에스테르 형성 기이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
L은 치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬기이거나 또는 존재하지 않으나; 단 R1이 알킬인 경우, L은 존재하지 않는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 하기 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112005075433056-pct00003
상기 식에서,
A는 질소 또는 산소이고;
R11은 수소, 염 형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 잔기, 또는 그의 염 또는 에스테르일 수 있으며;
Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R6a, R7 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카 르보닐, 시아노, 할로겐, 아미노 또는 테트라졸릴이거나, 또는 인접 고리 원자 상의 2개의 R 기가 고리 원자와 함께 이중 결합을 형성하나; 단 R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R6a, R7 및 R7a 중 하나는 하기 화학식 IIIa
Figure 112005075433056-pct00004
(여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
RA, RB, RC, RD 및 RE는 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬, 알콕실, 할로겐화 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 시아노, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)의 잔기이나; 단 상기 화합물은 3-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로-1-피리딜)-1-프로판술폰산이 아니다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 하기 화학식 IV의 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112005075433056-pct00005
상기 식에서,
A는 질소 또는 산소이고;
R11은 수소, 염 형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 잔기, 또는 그의 염 또는 에스테르일 수 있으며;
Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
R4, R4a, R5, R5a, R6, R6a, R7 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐, 아미노 또는 테트라졸릴이거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착된 고리 원자와 함께 이중 결합을 형성하거나, 또는 R6 및 R7이 이들이 부착된 고리 원자와 함께 이중 결합을 형성하며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬, 알콕실, 할로겐화 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 시아노, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112005075433056-pct00006
상기 식에서,
A는 질소 또는 산소이고;
R11은 수소, 염 형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 잔기, 또는 그의 염 또는 에스테르일 수 있으며;
Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
aa는 천연 또는 비천연 아미노산 잔기이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R14는 수소 또는 보호기이며;
R15는 수소, 알킬 또는 아릴이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112005075433056-pct00007
상기 식에서,
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
A는 산소 또는 질소이며;
R11은 수소, 염 형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 잔기, 또는 그의 염 또는 에스테르일 수 있으며;
Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R19는 수소, 알킬 또는 아릴이고;
Y1은 산소, 황 또는 질소이며;
Y2는 탄소, 질소 또는 산소이고;
R20은 수소, 알킬, 아미노, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이며;
R21은 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이거나, 또는 Y2가 산소인 경우 존재하지 않고;
R22는 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이거나, 또는 Y1이 질소인 경우 R22는 수소, 히드록실, 알콕시 또는 아릴옥시 이거나, 또는 Y1이 산소 또는 황인 경우 R22는 존재하지 않거나, 또는 Y1이 질소인 경우 R22 및 R21은 결합되어 환식 잔기를 형성할 수 있고;
R23은 수소, 알킬, 아미노, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이거나, 또는 Y2가 질소 또는 산소인 경우 존재하지 않는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112005075433056-pct00008
상기 식에서,
n은 2, 3 또는 4이고;
A는 산소 또는 질소이며;
R11은 수소, 염 형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 잔기, 또는 그의 염 또는 에스테르일 수 있으며;
Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
G는 직접 결합이거나 산소, 질소 또는 황이고;
z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
m은 0 또는 1이고;
R24는 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 아로일, 알킬카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 선택되며;
각 R25는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알콕시, 티올, 아미노, 니트로, 알킬, 아릴, 탄소환식 또는 헤테로환식으로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시태양에서, 본원에 개시된 화합물은 아밀로이드 단백질 조합체가 생체 내에서 다양한 기관에서 침착되는 불용성 원섬유로 되는 것을 예방 또는 억제하거나, 또는 이미 형성된 침착물의 제거를 유리하게 하거나 이미 침착물을 가진 환자에서의 침착을 지연시킨다. 다른 실시태양에서, 화합물은 또한 가용성, 올리고머성 형태 또는 원섬유 형태인 아밀로이드 단백질이 세포 표면에 결합 또는 접착되어 세포 손상 또는 독성을 유발하는 것을 예방할 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 화합물은 아밀로이드 유발 세포 독성 또는 대식세포 활성화를 차단할 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 화합물은 아밀로이드 유발 신경독성 또는 소교세포 활성화를 차단할 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 화합물은 세포를 β-섬 세포의 아밀로이드 유발 세포독성으로부터 보호한다. 또 다른 실시태양에서, 화합물은 특정 기관, 예를 들면 뇌로부터의 제거율을 증가시키거나 또는 아밀로이드 원섬유 형성이 표적 기관에서 방지되도록 아밀로이드 단백질의 농도를 감소시킨다.
본 발명의 화합물은 아밀로이드 원섬유 형성, 응집 또는 침착과 관련된 질병을 치료하기 위하여 치료적 또는 예방적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 임의의 다음 기전 (이 목록은 예시적으로 의도된 것이며 제한적인 것이 아님): 아밀로이드 원섬유 형성 또는 침착 속도의 저하; 아밀로이드 침착 정도의 완화; 아밀로이드 원섬유 형성의 억제, 감소 또는 예방; 아밀로이드 유발 신경퇴행 또는 세포 독성의 억제; 아밀로이드 유발 염증의 억제; 아밀로이드의 제거율의 증가; 또는 원섬유로의 그의 조직화 이전에 아밀로이드 단백질 분해의 유리함을 이용한 아밀로이드 관련 질환의 경과를 개선시키는 작용을 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 아밀로이드-β 원섬유 형성, 응집 또는 침착과 관련된 질병을 치료하기 위하여 치료적 또는 예방적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 임의의 다음 기전 (이 목록은 예시적으로 의도된 것이며 제한적인 것이 아님): 아밀로이드-β 원섬유 형성 또는 침착 속도의 저하; 아밀로이드-β 침착 정도의 완화; 아밀로이드-β 원섬유 형성의 억제, 감소 또는 예방; 아밀로이드-β 유발 신경퇴행 또는 세포 독성의 억제; 아밀로이드-β 유발 염증의 억제; 아밀로이드-β의 뇌로부터의 제거율의 증가; 또는 원섬유로의 그의 조직화 이전에 아밀로이드-β 단백질 분해의 유리함을 이용한 아밀로이드-β 관련 질환의 경과를 개선시키는 작용 을 할 수 있다.
본 발명의 치료 화합물은 뇌로 도입된 후 (혈액 뇌 장벽의 투과 후)에 또는 말초로부터 아밀로이드-β 침착을 제어하는데 효과적일 수 있다. 말초에서 작용하는 경우, 화합물은 뇌로부터 Aβ의 방출이 유리하도록 뇌와 혈장 사이의 Aβ 평형을 변경시킬 수 있다. 그것은 또한 신경세포 Aβ의 동화를 증가시키고 뇌로부터의 방출 속도를 변화시킨다. 뇌로부터 Aβ 방출이 증가하면 Aβ 뇌 및 뇌 척수액 (CSF) 농도가 감소할 것이고 따라서, Aβ 침착의 감소가 유리하게 된다. 별법으로, 뇌를 투과하는 화합물은 뇌 Aβ에 직접적으로 작용하여, 예를 들어 이를 비-원섬유 형태로 유지시키거나, 뇌로부터 그의 제거를 유리하게 하거나 APP 프로세싱을 지연시킴으로써 침착을 제어할 수 있다. 이들 화합물은 또한 뇌에서의 Aβ가 세포 표면과 상호작용하는 것을 방지하고, 따라서 신경독성, 신경퇴행 또는 염증을 방지한다. 그들은 또한 활성화된 소교세포에 의한 Aβ 생성을 감소시킬 수 있다. 이 화합물은 또한 대식세포 또는 신경세포에 의한 분해를 증가시킬 수 있다.
한 실시태양에서, 본 방법은 알츠하이머 질환 (예를 들면, 산발성, 가족성 또는 조기 AD)을 치료하는데 이용된다. 그 방법은 또한 예를 들어, 다운 증후군 개체와 뇌 아밀로이드 혈관병증 ("CAA") 또는 유전성 뇌출혈 환자에서의 아밀로이드-β 침착의 다른 임상적 출현을 치료하기 위해 예방적 또는 치료적으로 사용될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 방법은 경증 인지 장애를 치료하는데 이용된다. 경증 인지 장애 ("MCI")는 치매의 존재와 반드시 관련이 있는 것은 아닌, 경증 상 태이지만 사고 능력의 측정가능한 장애에 의해 특징화되는 증상이다. MCI는 반드시는 아니지만 빈번히 알츠하이머 질환으로 진행된다.
추가로, 근섬유 내의 APP 및 아밀로이드-β 단백질의 비정상적 축적이 산발성 봉입체 근염 (IBM) 병증에 관련되어 있다 [Askanas, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1314-1319 (1996); Askanas, et al., Current Opinion in Rheumatology 7, 486-496 (1995) 참조]. 따라서, 본 발명의 화합물은 아밀로이드-베타 단백질이 비-신경계 위치에서 비정상적으로 침착되는 질환의 치료, 예를 들면 화합물을 근섬유로 운반하는 것에 의한 IBM의 치료에 예방적 또는 치료적으로 사용될 수 있다.
부가적으로, Aβ는 노화성 황반 변성(AMD)과 함께 망막 색소성 상피의 기부 표면을 따라 축적하는, 드루젠 (drusen)으로 알려진 비정상 세포외 침착물과 관련이 있다고 밝혀졌다. AMD는 노인에게 있어서 회복불가능한 시력 상실의 원인이다. Aβ 침착이 망막 색소성 상피의 위축, 드루젠 생물발생설 및 AMD의 발병기전에 기여하는 국소 염증성 사례의 중요한 부분이 될 수 있다고 여겨진다 [Johnson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(18), 11830-5 (2002)].
그러므로, 본 발명은 특히 아밀로이드 관련 질환, 특히 알츠하이머 질환, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 경증 인지 장애, 봉입체 근염, 다운 증후군, 황반 변성 뿐만 아니라 다른 유형의 아밀로이드증, 예를 들면 IAPP 관련 아밀로이드증 (예를 들면, 당뇨병), 일차성(AL) 아밀로이드증, 이차성(AA) 아밀로이드증 및 β2 마이크로글로 불린 관련 (투석 관련) 아밀로이드증의 예방 또는 치료에서의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII의 화합물 또는 본원에 기재된 다른 화합물의 용도에 관한 것이다.
유형 II 당뇨병 관련 아밀로이드증 (IAPP)에서, 아밀로이드형성 단백질 IAPP는 올리고머형 또는 원섬유로 조직화될 때 β-섬 세포 독성을 유도한다. 그러므로, 타입 II 당뇨병 환자의 췌장에서 IAPP 원섬유의 출현은 인슐린혈증을 유발하는 기관 기능장애 및 β-섬 세포 (랑게르한스) 손실의 원인이 된다.
일차성 아밀로이드증 (AL 아밀로이드)는 일반적으로 형질세포 이혼화증 또는 다발성 골수종과 관련하여 발견된다. 그것은 또한 특발성 질환으로서 발견될 수 있다.
이차성(AA) 아밀로이드증은 통상적으로 만성 감염 (예를 들어, 결핵) 또는 만성 염증 (예를 들어, 류머디스성 관절염)과 관련되어 관찰된다. 이차성 아밀로이드증의 가족형은 또한 가족성 지중해열 (FMF)에서도 볼 수 있다.
β2 마이크로글로불린 관련 (투석 관련) 아밀로이드증은 장기 혈액투석 환자에서 발견된다. 장기 혈액투석 환자는 팔목 터널 및 몇몇 관절 내의 콜라겐 풍부 조직에서 β2-마이크로글로불린 원섬유를 발생시킬 것이다. 이는 심각한 통증, 관절 경직 및 부종을 야기시킨다. 이들 침착물은 투석 환자의 혈장 내에서 낮은 β2M 농도를 유지할 수 없기 때문에 생긴다. β2M 단백질의 혈장내 농도 증가는 구조적 변화를 유도할 것이며 관절 내의 불용성 원섬유로서의 변형된 β2M의 침착을 유도할 수 있다.
본 발명은 아밀로이드 관련 질환의 치료에서의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII의 화합물 또는 본원에 기재된 다른 화합물의 용도에 관한 것이다. 편의상, 본원에 언급된 용어들의 일부 정의가 아래에 기재되어 있다.
아밀로이드 관련 질환
AA (반응성) 아밀로이드증
일반적으로, AA 아밀로이드증은 지속적인 급성 상 반응을 일으키는 다수의 질병 증상이다. 그러한 질병은 만성 염증 질환, 만성 국소 또는 전신성 미생물 감염 및 악성 신생물을 포함한다. 반응성 또는 이차성(AA) 아밀로이드증의 가장 일반적인 형태는 장기간 염증 상태의 결과로서 보여진다. 예를 들면, 류머티스성 관절염 또는 가족성 지중해열 (유전성 질병)을 앓는 환자는 AA 아밀로이드증을 발생시킬 수 있다. 용어 "AA 아밀로이드증" 및 "이차성(AA) 아밀로이드증"은 상호교환적으로 이용된다.
AA 원섬유는 일반적으로 IL-1, IL-6 및 TNF과 같은 사이토킨에 반응하여 간세포에서 주로 합성되는 순환하는 아포지단백질인 혈청 아밀로이드 A 단백질 (ApoSAA)의 단백질분해 절단에 의해 형성되는 8,000 달톤 (Dalton) 단편 (AA 펩티드 또는 단백질)으로 구성된다. ApoSAA는 일단 분비되면 HDL과 복합체를 형성한다. AA 원섬유의 침착은 신체 내에 산재할 수 있으며, 실질 기관에 주로 있다. 신장이 통상적으로 침착 부위이고, 간 및 비장도 또한 영향받을 수 있다. 침착은 또한 심장, 위장관 및 피부에서도 볼 수 있다.
AA 아밀로이드증의 발생을 유도할 수 있는 원질환은 염증 질병, 예를 들어 류머티스성 관절염, 소아 만성 관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절병증, 라이터 증후군 (Reiter's syndrome), 성인형 스틸 (Still's) 병, 베체트 (Behcet) 증후군 및 크론 (Crohn) 병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. AA 침착물은 또한 만성 미생물 감염, 예를 들어 나병, 결핵, 기관지 확장증, 욕창, 만성 신우신염, 골수염 및 위플 (Whipple's) 병의 결과로서 생성될 수도 있다. 일부 악성 신생물이 AA 원섬유 아밀로이드 침착물을 야기시킬 수도 있다. 이들은, 호지킨 림프종, 신장 암종, 장, 폐 및 비뇨생식기의 암종, 기저 세포 암종, 및 모상세포 백혈병 (hairy cell leukemia)과 같은 질환을 포함한다. AA 아밀로이드증과 관련 있을 수 있는 다른 원질환은 캐슬만 (Castleman's) 병 및 슈니츨러 (Schnitzler's) 증후군이다.
AL 아밀로이드증 (일차성 아밀로이드증)
AL 아밀로이드 침착은 일반적으로 형질 세포의 암 (다발성 골수종)에서부터 양성 단클론성 감마병증에 이르는 거의 모든 B 림프구 계통의 이혼화증과 연관된다. 동시에, 아밀로이드 침착물의 존재는 기초 이혼화증의 일차적인 지시자가 될 수 있다. AL 아밀로이드증은 또한 문헌 [Current Drug Targets, 2004, 5 159-171]에 상세히 기재되어 있다.
AL 아밀로이드 침착물의 원섬유는 단클론성 면역글로불린 경쇄 또는 그의 단편으로 이루어진다. 보다 특정하게는, 단편은 경쇄 (카파 또는 람다)의 N-말단 영역으로부터 유도되고, 이들의 가변성(VL) 도메인의 전부 또는 일부를 함유한다. 침착물은 일반적으로 중간엽 조직에서 발생되어, 말초 및 자율 신경병증, 손목 터널 증후군, 대설증 (macroglossia), 제한 심근병증, 대 관절(large joint)의 관절병증, 면역 이혼화증, 골수종 뿐 아니라 요잠혈 이혼화증을 일으킨다. 그러나, 거의 모든 조직, 특히 내장 기관, 예를 들어 신장, 간, 비장 및 심장이 관련될 수 있다는 것을 유의하여야 한다.
유전성 전신성 아밀로이드증
많은 형태의 유전성 전신성 아밀로이드증이 있다. 이들이 비교적 희귀한 질환이기는 하지만, 증상의 성인기 개시 및 이들의 유전적 패턴 (통상적으로 상염색체 우성) 때문에 일반 집단에서 그러한 질환이 지속된다. 일반적으로, 상기 증후군은 변종 아밀로이드형성 펩티드 또는 단백질의 생산을 일으키는 전구체 단백질 중의 점 돌연변이 때문이다. 표 1은 상기 질환의 예시적인 형태의 원섬유 조성을 요약한 것이다.
예시적인 아밀로이드 관련 질환의 원섬유 조성
원섬유 펩티드/단백질 유전적 변종 임상적 증후군
트랜스티레틴으로부터의
ATTR 단백질 및 단편 		Met30, 그외 다수 가족성 아밀로이드 다발신경병증 (FAP),
(주로 말초 신경)
트랜스티레틴으로부터의
ATTR 단백질 및 단편		 Thr45, Ala60, Ser84,
Met111, Ile122		 신경병증없이 심장 침범 우세, 가족성
아밀로이드 다발신경병증, 노인성
전신성 아밀로이드증, 건활액막
아포지단백질 A1 (apoAI)
의 N-말단 단편		 Arg26 가족성 아밀로이드 다발신경병증 (FAP),
(주로 말초 신경)
아포지단백질 A1 (AapoAI)
의 N-말단 단편 		Arg26, Arg50, Arg 60,
기타		 오스터택 (Ostertag)형 비-신경병성
(주로 내장 관련)
아포지단백질 AII로부터의
AapoAII		 가족성 아밀로이드증
리소자임 (Alys) Thr56, His67 오스터택형 비-신경병성
(주로 내장 관련)
피브로겐 알파쇄 단편 Leu554, Val 526 격자 각막 이영양증을 갖는 뇌 신경병증
젤솔린 단편 (Age1) Asn187, Tyr187 격자 각막 이영양증을 갖는 뇌 신경병증
시스타틴 C 단편 (ACys) Glu68 유전성 뇌출혈 (뇌 아밀로이드
혈관병증) - 아이슬랜드 형
아밀로이드 전구체 단백질
(APP)로부터 유래된 β-
아밀로이드 단백질 (Aβ) 		Gln693 유전성 뇌출혈 (뇌 아밀로이드
혈관병증) - 네덜란드 형
아밀로이드 전구체 단백질
(APP)로부터 유래된 β-
아밀로이드 단백질 (Aβ)		 Ile717, Phe717, Gly717
 가족성 알츠하이머 질환
아밀로이드 전구체 단백질
(APP)로부터 유래된 β-
아밀로이드 단백질 (Aβ),
예를 들면 bPP 695		 Gln618 알츠하이머 질환, 다운 증후군,
아밀로이드증에 의한 유전성 뇌출혈
(네덜란드형)
아밀로이드 전구체 단백질
(APP)로부터 유래된 β-
아밀로이드 단백질 (Aβ) 		Asn670, Leu671 가족성 치매 - 대개는 알츠하이머 질환
Prp 전구체 단백질로부터
유래된 프리온 단백질 (PrP, APrPSC)(51-91 삽입)		 Leu102, Val167, Asn178,
Lys200		 크로이츠펠트-야콥병; 거스트만-스트라우슬러-샤인커 증후군 (유전성 스폰지형
뇌병증, 프리온 질병)
혈청 아밀로이드 A 단백질
(ApoSAA)로부터 유래된 AA		 가족성 지중해열, 주로 신장 관련
(상염색체 열성)
혈청 아밀로이드 A 단백질
(ApoSAA)로부터 유래된 AA		 머클-웰 (Muckle-Well's) 증후군, 신증,
난청, 두드러기, 사지 통증
미지 지속적인 심방 정지를 갖는 심장병증
미지 피부 침착 (수포, 구진, 농포)
면역글로불린 중쇄로부터
유래된 AH 아밀로이드
단백질 (감마 I)		 AγI 골수종 연관 아밀로이드증
(프로)칼시토닌으로부터의
ACal 아밀로이드 단백질		 (프로)칼시토닌 갑상선의 골수 암종
심방 나트륨이뇨 인자로
부터의 AANF 아밀로이드
단백질 		고립성 심방 아밀로이드
프로락틴으로부터의 Apro 프로락틴선종
ABri 펩티드로부터의
Abri/ADan		 영국 및 덴마크 가족성 치매
문헌[Tan SY, Pepys MB. 아밀로이드증. Histopathology, 25(5), 403-414 (Nov 1994), WHO/IUIS
Nomenclature Subcommittee, Nomenclature of Amyloid and Amyloidosis. Bulletin of the World
Health Organisation 1993; 71: 10508; and Merlini et al., Clin Chem Lab Med 2001; 39(11):
1065-75]로부터 유래된 데이타
표 1에 제시된 데이터는 예시적인 것이며 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 예를 들어, 트랜스티레틴 유전자 중에서 40개 이상의 개별적인 점 돌연변이가 기술되었으며, 이들은 모두 가족성 아밀로이드 다발신경병증과 임상적으로 유사한 형태를 일으킨다.
일반적으로, 임의의 유전성 아밀로이드 질환은 또한 산발적으로 일어날 수 있으며, 질환의 유전성 및 산발적 형태는 둘다 아밀로이드에 관한 동일한 특징을 나타낸다. 예를 들면, 이차성 AA 아밀로이드증의 가장 만연한 형태는 산발적으로, 예를 들어 진행성 염증의 결과로서 일어나며, 가족성 지중해열과 관련이 없다. 따라서, 아래의 유전성 아밀로이드 질환에 관한 일반적인 논의는 산발적 아밀로이드증에도 적용될 수 있다.
트랜스티레틴 (TTR)은 14 킬로달톤 단백질로서, 때로는 프리알부민으로도 지칭된다. 이는 간 및 맥락막총에 의해 생성되며, 그것은 갑상선 호르몬 및 비타민 A의 수송에서 기능한다. 단일 아미노산 변화에 의해 각각 특징화되는, 단백질의 50 이상의 변종형은 다양한 형태의 가족성 아밀로이드 다발신경병증을 초래한다. 예를 들어, 55번 위치에서 로이신이 프롤린으로 치환되면 특히 신경병증의 진행성 형태를 일으키며, 111번 위치에서 로이신이 메티오닌으로 치환되면 덴마크 환자에서 중증의 심장병증을 일으킨다.
전신성 아밀로이드증을 앓는 환자의 심장 조직으로부터 단리된 아밀로이드 침착물로부터, 상기 침착물이 ATTR로 총칭되며 전체 서열이 특성화되어 있는 TTR 및 그의 단편의 불균일한 혼합물로 이루어짐이 밝혀졌다. ATTR 원섬유 성분은 그러한 플라크로부터 추출될 수 있고, 그의 구조 및 서열은 당분야에 공지된 방법에 따라 결정된다 [예를 들어, Gustavsson, A., et al., Laboratory Invest. 73: 703-708, 1995; Kametani, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 125: 622-628, 1984; Pras, M., et al., PNAS 80: 539-42, 1983).
분자 아포지단백질 Al 중의 점 돌연변이 (예를 들어, Gly →Arg26; Trp → Arg50; Leu→Arg60)를 가진 사람은 단백질 아포지단백질 AI 또는 그의 단편 (AApoAI)의 침착물에 의해 특징화되는 형태의 아밀로이드증 ("오스터택 (Ostertag) 형")을 나타낸다. 상기 환자는 낮은 수준의 고밀도 지단백질 (HDL)을 가지며, 말초 신경병증 또는 신부전을 나타낸다.
효소 리소자임의 알파쇄 중의 돌연변이 (예를 들어, Ile→Thr56 또는 Asp→His57)은 영국 가계에서 보고되는 또 다른 형태의 오스터택형 비-신경병성 유전성 아밀로이드의 원인이다. 여기서, 돌연변이 리소자임 단백질 (Alys)의 원섬유가 침착되고, 환자는 일반적으로 손상된 신장 기능을 나타낸다. 이 단백질은 본원에 기술된 대부분의 원섬유-형성 단백질과 달리 통상적으로 전체 (절단되지 않은) 형태로 존재한다 [Benson, M.D., et al. CIBA Fdn. Symp. 199: 104-131, 1996].
면역글로불린 경쇄는 원섬유상 (예를 들면, AL 아밀로이드증 및 AH 아밀로이드증), 과립상 (예를 들면, 경쇄 침착 질환 (LCDD), 중쇄 침착 질환 (HCDD) 및 경-중쇄 침착 질환 (LHCDD)), 결정성 (예를 들면, 후천성 파르코니 증후군 (Acquired Farconi's Syndrome)) 및 미세관상 (예를 들면, 한랭글로불린혈증)을 포함한 각종 형태의 응집체를 형성하는 경향이 있다. AL 및 AH 아밀로이드증은 각각 면역글로불린 경쇄 및 중쇄, 및(또는) 그들의 단편의 불용성 원섬유 형성에 의해 나타난다. AL 원섬유에서, λVI 사슬 (λ6 사슬)과 같은 람다 (λ) 사슬은 카파 (κ) 사슬보다 더 큰 농도로 발견된다. λIII 사슬은 또한 약간 상승한다 [Merlini et al., CLIN CHEM LAB MED 39(11): 1065-75 (2001) 참조]. 중쇄 아밀로이드증 (AH)은 일반적으로 IgG1 아류의 감마쇄 아밀로이드 단백질의 응집체에 의해 특징화된다 [Eulitz et al., PROC NATL ACAD SCI USA 87: 6542-46 (1990) 참조].
아밀로이드형성을 비-아밀로이드형성 경쇄에 비교한 결과 전자가 단백질의 폴딩을 불안정화하고 응집을 유리하게 하는 것으로 보이는 대체물 또는 치환물을 포함할 수 있는 것으로 밝혀졌다. AL 및 LCDD는 항체 생성 B 세포의 신생물 팽창에 의해 만들어지는 그들의 비교적 작은 집단 단클론성 경쇄로 인해 다른 아밀로이드 질환과 구별된다. AL 응집체는 전형적으로 람다쇄의 배향된 원섬유이다. LCDD 응집체는 카파 및 람다 사슬 둘다 (대부분은 카파이고, 어느 경우는 κIV임)의 비교적 비결정질인 응집체이다 [Bellotti et al., JOURNAL OF STRUCTURAL BIOLOGY 13: 280-89 (2000)]. AH 아밀로이드증을 앓는 환자에서 아밀로이드형성을 비-아밀로이드형성 중쇄에 비교한 결과 성분 손실 및(또는) 변경이 밝혀졌다 [Eulitz et al., PROC NATL ACAD SCI USA 87: 6542-46 (1990)(비-아밀로이드형성 중쇄보다 상당히 더 낮은 분자량에 의해 특징화되는 병원성 중쇄); 및 Solomon et al. AM J HEMAT 45(2) 171-6 (1994)(비-아밀로이드형성 중쇄의 VH-D 부분 만으로 이루어진 것으로 특징화되는 아밀로이드형성 중쇄)].
따라서, AL, LCDD, AH 등을 갖고 있거나 가질 위험이 있는 대상의 치료를 검출하고 모니터하는 가능한 방법은 아밀로이드형성 경쇄 또는 중쇄, 예를 들면 아밀로이드 λ, 아밀로이드 κ, 아밀로이드 κIV, 아밀로이드 γ 또는 아밀로이드 γ1의 존재 또는 약화된 침착에 대한 혈장 또는 뇨의 면역검정을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
뇌 아밀로이드증
뇌에서의 아밀로이드의 가장 흔한 형태는 주로 Aβ 펩티드 원섬유로 구성되며, 산발성(비-유전성) 알츠하이머 질환과 관련된 치매를 일으킨다. 실제로, 산발성 알츠하이머 질환의 발생율은 유전성으로 나타난 형태의 경우보다 훨씬 높다. 그러나, 플라크를 형성하는 원섬유 펩티드는 두 유형에서 매우 유사하다. 뇌 아밀로이드증은 원인 물질이 아밀로이드인, 질환, 상태, 병증, 및 뇌와 이의 구성요소의 구조 또는 기능의 다른 이상을 포함한다. 아밀로이드 관련 질환으로 영향을 받는 뇌 영역은 맥관계를 포함하는 간질 (stroma) 또는 기능상 또는 해부상의 부위를 포함하는 실질 (parenchyma), 또는 신경세포 자체일 수 있다. 대상이 특정적으로 인지된 아밀로이드 관련 질환의 명확한 진단을 받을 필요는 없다. 용어 "아밀로이드 관련 질환"은 뇌 아밀로이드증을 포함한다.
아밀로이드-β 펩티드 ("Aβ")는 베타 아밀로이드 전구체 단백질 ("βAPP")로 알려진 거대 단백질에서의 단백질분해에 의해 유도된 39-43 아미노산 펩티드이다. βAPP에서의 돌연변이는 하기에 더욱 상세하게 기술되는 Aβ 원섬유 및 다른 성분으로 구성된 플라크의 뇌 침착을 특징으로 하는, 알츠하이머 질환, 다운 증후군, 뇌 아밀로이드 혈관병증 및 노인성 치매의 가족형을 야기한다. 알츠하이머 질환과 관련된 APP에서의 알려진 돌연변이는 β 또는 γ-세크레타제의 절단 부위에 근접하거나 또는 Aβ 내에서 발생한다. 예를 들면, 위치 717은 Aβ로의 프로세싱에서 APP의 감마-세크레타제 절단 부위에 근접하고, 위치 670/671은 β-세크레타제 절단 부위에 근접한다. 임의의 그의 잔기에서의 돌연변이는 알츠하이머 질환을 야기할 수 있으며, 이는 APP로부터 발생된 Aβ의 42/43 아미노산 형태의 양의 증가를 유발시킨 것에 의한 것으로 추정된다. 알츠하이머 질환의 가족형은 대상 집단의 단지 10 %만을 나타낸다. 대부분의 알츠하이머 질환의 발생은 APP 및 Aβ가 임의의 돌연변이를 갖지 않는 산발성 경우이다. 다양한 길이의 Aβ 펩티드의 구조 및 서열은 당분야에 잘 알려져 있다. 그러한 펩티드는 당분야에 알려진 방법에 따라 제조되거나 또는 알려진 방법에 따라 뇌로부터 추출될 수 있다 [예를 들면, Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 129, 885-90 (1984); Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 122, 1131-35 (1984)]. 게다가, 다양한 형태의 펩티드가 상업적으로 입수가능하다. APP는 대부분의 세포에서 발현되고 구조적으로 이화 (異化)된다. 우세한 이화 경로는 잠정적으로 α-세크레타제로 불리는 효소에 의한 Aβ 서열 내에서의 APP의 분해인 것이며, 이는 APPsα로 알려진 가용성 엑토도메인 (ectodomain) 단편의 방출에 이르게 한다. 그러한 절단은 Aβ 펩티드의 형성을 방해한다. 그러한 비-아밀로이드형성 경로와 반대로, APP는 Aβ의 N- 및 C-말단에서 각각 β- 및 γ-세크레타제로 알려진 효소에 의해서도 절단될 수 있으며, 이후에 세포외 공간으로 Aβ를 방출시킨다. 현재까지, BACE가 β-세크레타제로서 확인되었으며 [Vasser, et al., Science 286: 735-741, 1999], 프리세닐린이 γ-세크레타제 활성에 관련되었다 [De Strooper, et al, Nature 391, 387-90 (1998)]. 39-43 아미노산 Aβ 펩티드는 β 및 γ 세크레타제에 의해 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 순차적인 단백질분해 절단에 의해 생성된다. Aβ40이 우세한 생성 형태이지만, 총 Aβ의 5-7%가 Aβ42로서 존재한다 [Cappai et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 31. 885-89 (1999)].
Aβ 펩티드의 길이는 이의 생화학적/생물리적 특성을 현저하게 변화시키는 것으로 보인다. 특히, Aβ42의 C-말단에서의 부가적인 2개의 아미노산은 매우 소수성이며, Aβ42의 응집 경향을 증가시키는 것으로 추정된다. 예를 들면, 자렛(Jarrett) 등은 Aβ의 더 긴 형태가 알츠하이머 질환에서의 신경염 플라크의 초기 시딩(seeding)과 관련된 중요 병리학적 단백질일 수 있음을 시사하는, Aβ42가 Aβ40과 비교할 때 시험관 내에서 매우 급속하게 응집함을 증명하였다 [Jarrett, et al., Biochemistry 32, 4693-97 (1993); Jarrett, et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 695, 144-48 (1993)]. 이 가설은 알츠하이머 질환의 유전 가족형 ("FAD")의 경우, Aβ의 특이적 형태의 원인의 최근의 분석에 의해 추가로 실증되었다. 예를 들면, FAD에 연결된 APP의 "런던" 돌연변이형 (APPV717I)은 Aβ40에 비해 Aβ42/43 형태의 생성을 선택적으로 증가시키고 [Suzuki, et al., Science 264, 1336-40 (1994)], 반면에 APP의 "스웨디시 (Swedish)" 돌연변이형 (APPK670N/M671L)은 Aβ40 및 Aβ42/43 모두의 수준을 증가시킨다 [Citron, et al., Nature 360, 672-674 (1992); Cai, et al., Science 259, 514-16 (1993)]). 또한, 프리세닐린-1 ("PS1") 또는 프리세닐린-2 ("PS2") 유전자 중의 FAD-연결 돌연변이가 Aβ42/43 생성에서의 선택적인 증가에 이르게 할 수 있지만, Aβ40은 아니었음이 관찰되었다 [Borchelt, et al., Neuron 17, 1005-13 (1996)]. 그러한 발견은 뇌 Aβ42에서의 선택적인 증가를 증명한 PS 돌연변이를 발현하는 유전자도입 마우스 모델에서 확증되었다 [Borchelt, op cit.; Duff, et al., Neurodegeneration 5(4), 293-98 (1996)]. 따라서, 알츠하이머 질환의 병인과 관련된 유력한 가설은 Aβ42 생성 및 방출 증가 또는 제거율 (분해 또는 뇌 제거)의 감소로 인한 Aβ42 뇌 농도의 증가가 질환 병리에서의 원인이 되는 사건이라는 것이다.
Aβ 또는 APP 유전자 중의 다수의 돌연변이 부위가 확인되었으며, 그것은 치매 또는 뇌출혈과 임상적으로 관련되어 있다. 예시적인 CAA 질환은 아이슬랜드형 아밀로이드증을 갖는 유전성 뇌출혈 (HCHWA-I); HCHWA의 네덜란드 변종 (HCHWA-D; Aβ의 돌연변이); Aβ의 플란더스형 돌연변이; Aβ의 북극형 돌연변이; Aβ의 이탈리아형 돌연변이; Aβ의 아이오와형 돌연변이; 가족성 영국형 치매; 및 가족성 덴마크형 치매를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. CAA는 산발성일 수도 있다.
본원에 사용되는 용어 "β 아밀로이드", "아밀로이드-β" 등은, 달리 특별히 지적되지 않는다면, 아밀로이드 β 단백질 또는 펩티드, 아밀로이드 β 전구체 단백질 또는 펩티드, 중간체, 및 이의 변형 및 단편을 지칭한다. 특히, "Aβ"는 Aβ1-39, Aβ1-40, Aβ1-41, Aβ1-42 및 Aβ1-43을 포함하는, 아밀로이드 병증과 관계있는 APP 유전자 생성물, 특히 펩티드의 단백질분해 프로세싱에 의해 생성되는 임의의 펩티드를 지칭한다. 명칭의 편의를 위해, "Aβ1-42"는 본원에서 "Aβ(1-42)"로 또는 단순히 "Aβ42" 또는 "Aβ42"로 지칭될 수 있다 (그리고 본원에 논의되는 임의의 다른 아밀로이드 펩티드에 대해서도 마찬가지임). 본원에 사용되는 용어 "β 아밀로이드", "아밀로이드-β" 및 "Aβ"는 동의어이다.
달리 특정되지 않는다면, 용어 "아밀로이드"는 가용성(단량체성 또는 올리고머성) 또는 불용성(예를 들면, 원섬유성 구조를 갖거나 또는 아밀로이드 플라크 내)일 수 있는 아밀로이드형성 단백질, 펩티드 또는 그의 단편을 지칭한다 [예를 들면, MP Lambert, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95, 6448-53 (1998) 참조]. "아밀로이드증" 또는 "아밀로이드 질환" 또는 "아밀로이드 관련 질환"은 아밀로이드 섬유의 존재에 의해 특징화되는 병리적 상태를 지칭한다. "아밀로이드"는 다수의 상이한 질병에서 관찰되는 다양하나 특정한 단백질 침착물 (세포내 또는 세포외) 군을 지칭하는 포괄적인 용어이다. 이들의 발생에서의 다양성에도 불구하고, 모든 아밀로이드 침착물은 공통의 형태학적 특성을 갖고, 특정 염료 (예를 들어, 콩고 레드)로 염색되며, 염색 후 편광에서 특징적인 적-녹 복굴절 양상을 나타낸다. 또한, 이들은 공통의 초미세구조 특징 및 공통의 X-선 회절 및 적외선 스펙트럼을 공유한다.
젤솔린은 단편 및 액틴 필라멘트에 결합하는 칼슘 결합 단백질이다. 단백질의 위치 187에서의 돌연변이 (예를 들어, Asp→Asn; Asp→Tyr)는 통상적으로 핀랜드 환자 뿐 아니라 네덜란드 또는 일본 사람들에게도 발견되는 유전성 전신성 아밀로이드증 형태를 일으킨다. 병을 앓고 있는 개체에서, 젤솔린 단편으로부터 형성된 원섬유 (Agel)는 통상적으로 아미노산 173-243 (68 kDa 카르복시말단 단편)으로 이루어지며, 이는 혈관 및 기저막에 침착되어, 각막 이영양증 및 뇌 신경병증 (말초 신경병증으로 진행됨), 이영양성 피부 변화 및 기타 기관에서의 침착을 일으킨다 [Kangas, H., et al. Human Mol. Genet. 5(9): 1237-1243, 1996].
기타 돌연변이된 단백질, 예를 들어 피브리노겐의 돌연변이 알파쇄 (AfibA) 및 돌연변이 시스타틴 C (Acys)도 역시 원섬유를 형성하며 특징적인 유전성 질환을 일으킨다. AfibA 원섬유는 신장 질병을 가진 비신경병성 유전성 아밀로이드의 침착물 특징을 형성하고; Acys 침착물은 아이슬랜드에서 보고된 유전성 뇌 아밀로이드 혈관병증의 특징을 갖는다 [Isselbacher, Harrison's Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill, San Francisco, 1995; Benson, et al.]. 적어도 몇몇 경우에서는, 뇌 아밀로이드 혈관병증 (CAA)을 가진 환자는 아밀로이드 β 단백질과 관련하여 비-돌연변이 형태의 시스타틴 C를 함유하는 아밀로이드 원섬유를 갖는 것으로 나타났다 [Nagai, A., et al. Molec. Chem. Neuropathol. 33: 63-78, 1998].
어떤 형태의 프리온 질병은 현재 유전이 되는 것으로 생각되며, 이는 이전에는 주로 자연 감염되는 것으로 생각되었던 15% 이하의 경우에 대한 설명이 된다 [Baldwin, et al., in Research Advances in Alzheimer's Disease and Related Disorders, John Wiley and Sons, New York, 1995]. 유전성 및 산발성 프리온 질환에서, 환자는 정상 프리온 단백질의 비정상 동형 (PrPSc)으로 구성된 플라크를 나타낸다.
AScr로도 지칭되는 우세한 돌연변이 동형, PrPSc는 프로테아제 분해에 대한 내성, 계면활성제 추출 후의 불용성, 2차 리소좀에서의 침착, 번역후 합성 및 높은 β-병풍 구조 함량에 있어서 정상 세포성 단백질과 상이하다. 크로이츠펠트-야콥병 (CJD), 거스트만-스트라우슬러-샤인커 증후군 (GSS) 및 치명적 가족성 불면증 (FFI)을 일으키는 5가지 이상의 돌연변이에 대한 유전적 연관이 밝혀졌다 (상기 Baldwin). 스크래피 원섬유로부터 원섬유 펩티드를 추출하고, 서열을 결정하고 그러한 펩티드를 제조하는 방법은 당분야에 공지되어 있다 [예를 들어, Beekes, M., et al. J. Gen. Virol. 76: 2567-76, 1995].
예를 들어, 한가지 형태의 GSS는 코돈 102에서 PrP 돌연변이에 연관되고, 종뇌 (telencephalic) GSS는 코돈 117에서의 돌연변이로 분리된다. 코돈 198 및 217에서의 돌연변이 결과 알츠하이머 질환의 신경염 플라크 특징이 Aβ 펩티드 대신에 PrP를 함유하는 GSS 형태가 형성된다. 어떤 형태의 가족성 CJD는 코돈 200 및 210에서의 돌연변이와 관계있고; 코돈 129 및 178에서의 돌연변이는 가족성 CJD 및 FFI 둘다에서 발견되었다. (상기 Baldwin).
뇌 아밀로이드증
아밀로이드의 국소 침착은 뇌에서, 특히 노인에게서 흔하다. 뇌에서의 아밀로이드의 가장 흔한 형태는 주로 Aβ 펩티드 원섬유로 구성되며, 치매 또는 산발성(비유전성) 알츠하이머 질환을 야기한다. 뇌 아밀로이드증의 가장 일반적인 발생은 가족성이 아니라 산발성이다. 예를 들면, 산발성 알츠하이머 질환 및 산발성 CAA의 발생율은 가족성 AD 및 CAA의 발생율보다 훨씬 높다. 또한, 산발성 및 가족성 형태의 질환은 서로 구별될 수가 없으며 (그들은 선천성 유전자 돌연변이의 존재 또는 부재만 상이함); 예를 들면, 산발성 및 가족성 AD에서의 임상 증상 및 아밀로이드 플라크는 동일하지 않다면 매우 유사하다.
뇌 아밀로이드 혈관병증 (CAA)은 연수막 및 피질 동맥, 세동맥 및 정맥 벽에서의 아밀로이드 원섬유의 특정한 침착을 지칭한다. 이는 통상 알츠하이머 질환, 다운 증후군 및 정상 노화 뿐 아니라 졸중 또는 치매에 관련된 다양한 가족성 증상과 관련이 있다 [Frangione, et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42 (2001) 참조]. CAA는 또한 산발성으로 일어나거나 유전성일 수 있다.
노인성 전신성 아밀로이드증
전신성이든 국소적이든 아밀로이드 침착은 연령에 따라 증가한다. 예를 들어, 야생형 트랜스티레틴 (TTR)의 원섬유는 노인의 심장 조직에서 흔하게 발견된다. 이들은 무증후성이고, 임상적으로 증상이 없거나 또는 심부전을 일으킬 수 있다. 무증후성 원섬유성 국소 침착물은 뇌 (Aβ), 전립선의 아밀로이드 소체 (β2 마이크로글로불린), 관절 및 정낭에서도 발생할 수 있다.
투석 관련 아밀로이드증 (DRA)
β2 마이크로글로불린 (β2M) 원섬유로 이루어진 플라크는 장기간 혈액투석 또는 복막 투석을 받는 환자들에서 흔히 발생한다. β2 마이크로글로불린은 11.8 킬로달톤 폴리펩티드이고, 모든 유핵 세포 상에 존재하는 부류 I MHC 항원의 경쇄이다. 일반적인 상황 하에서, β2M은 신장 기능이 손상되지 않으면 일반적으로 세포외 공간 내에 분포되고, 신장 기능이 손상된 경우에는 β2M은 그것이 중합하여 아밀로이드 원섬유를 형성하는 조직 내로 운반된다. 예를 들어, 손상된 신장 기능의 경우에서처럼 제거가 부진하면, 손목 터널 및 기타 부위에서 (주로 관절의 콜라겐-풍부 조직에서) 침착이 일어난다. 기타 원섬유 단백질과는 달리, β2M 분자는 더 긴 전구체 단백질의 절단에 의해 생성되지 않으며 일반적으로 원섬유 중에서 절단되지 않은 형태로 존재한다 (상기 Benson). 그러한 아밀로이드 전구체의 보유 및 축적은 DRA의 기초가 되는 주요 병변 과정인 것으로 밝혀졌다. DRA는 말단 관절 골관절병증 (예를 들면, 관절 경직, 통증 및 부종 등)에 의해 특징화된다. 조직 내의 β2M의 동형, 당화 β2M 또는 β2M의 중합체는 최대 아밀로이드형성 형태 (천연 β2M와 반대)이다. 다른 유형의 아밀로이드증과는 달리, β2M은 골관절 부위로 크게 제한된다. 내장 침착은 드문 일이다. 때때로, 이들 침착물은 혈관 및 기타 중요 해부학적 부위를 포함할 수 있다.
β2M 제거를 위한 개선된 투석 방법에도 불구하고, 환자들의 대부분은 정상보다 현저하게 높게 유지되는 혈장 β2M 농도를 갖는다. 그러한 β2M 농도 상승은 일반적으로 당뇨병 관련 아밀로이드증 (DRA) 및 사망의 원인이 되는 병발성 질환을 유발한다.
섬 (Islet) 아밀로이드 폴리펩티드 및 당뇨병
섬 유리질증 (아밀로이드 침착)은 처음에 중증의 고혈당증 환자의 췌장 내의 섬유상 단백질 응집체의 존재로서 한 세기에 걸쳐 기술되었다 [Opie, EL., J Exp. Med. 5: 397-428, 1901]. 오늘날, 주로 섬 아밀로이드 폴리펩티드 (IAPP) 또는 아밀린으로 구성된 섬 아밀로이드는 모든 경우의 타입 II 당뇨병 (비-인슐린 의존성 당뇨병 또는 NIDDM으로 알려짐)의 90% 이상에서 특징적인 조직병리학적 마커이다. 이들 원섬유 축적은, 프로-IAPP로 지칭되는 더 큰 전구체 펩티드로부터 유도된 37 아미노산 펩티드인 섬 아밀로이드 폴리펩티드 (IAPP) 또는 아밀린의 응집으로부터 생긴다.
IAPP는 β-세포 분비촉진제에 반응하여 인슐린과 함께 분비된다. 그러한 병리적 특징은 인슐린-의존성(타입 I) 당뇨병과는 관련이 없고, NIDDM (타입 II 당뇨병)으로 진단되는 불균일한 임상적 표현형에 대해 일치하는 특징이다.
고양이에서의 추적연구 및 원숭이에서의 면역세포화학적 조사에 의해 섬 아밀로이드에서의 진행성 증가가 인슐린-분비 β-세포 집단수의 현저한 감소 및 질병의 심각도 증가와 관련이 있다는 것이 밝혀졌다. 보다 최근에는, 유전자도입 연구가 IAPP 플라크 형성 및 β-세포 사멸 및 기능장애 사이의 관련을 강화시켰으며, 이는 아밀로이드 침착이 타입-II 당뇨병 심각도 증가의 주요 인자라는 것을 가리킨다.
IAPP는 또한 시험관에서 β-섬 세포 독성을 유도하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 타입 II 또는 타입 I 당뇨병 환자 (후-섬 이식)의 췌장에서 IAPP 원섬유의 출현이 β-섬 세포 (랑게르한스)의 손실 및 기관 기능장애의 원인이 될 수 있다는 것을 나타낸다. 타입 II 당뇨병 환자에서, 췌장 IAPP의 축적은 올리고머성 IAPP의 형성을 유도하며, 이는 불용성 섬유상 침착물로서 IAPP-아밀로이드를 생성시키며, 이는 궁극적으로 섬의 인슐린-생성 β 세포를 파괴하여 β 세포 고갈 및 부전을 일으킨다 [Westermark, P., Grimelius, L., Acta Path. Microbiol. Scand., sect. A. 81: 291-300, 1973; de Koning, EJP., et al., Diabetologia 36: 378-384, 1993; and Lorenzo, A., et al., Nature 368: 756-760, 1994]. 섬유상 침착물로서 IAPP의 축적은 또한 침착물 내에 IAPP를 포집함으로써 혈장 내에 정상적으로 존재하는 IAPP에 대한 프로-IAPP의 비를 증가시켜 그 비에 영향을 줄 수 있다. β 세포괴의 감소는 고혈당증 및 인슐린혈증으로 나타날 수 있다. 그러한 β-세포괴 손실은 인슐린 요법의 필요를 야기시킬 수 있다.
특정 유형(들)의 세포의 사멸 또는 이상기능에 의한 질병은 관련된 형태의 세포의 건강한 세포를 환자에 이식함으로써 치료할 수 있다. 그러한 접근은 I형 당뇨병 환자에 대해 사용되었다. 종종, 도너로부터의 췌장 섬 세포는 이식에 앞서 시험관 배양되어, 분리 절차 후에 회수되도록 하거나 면역원성을 감소시키도록 한다. 그러나, 많은 경우에, 섬 세포 이식은 이식된 세포의 사멸로 인해 성공적이지 않다. 그러한 낮은 성공율의 이유는 독성 올리고머로 조직화되는 IAPP이다. 독성 효과는 원섬유 올리고머의 세포내 및 세포외 축적으로부터 발생될 수 있다. IAPP 올리고머는 원섬유를 형성하여 시험관내에서 세포에 독성이 될 수 있다. 또한, IAPP 원섬유는 세포가 이식된 후에도 성장을 계속하고, 세포의 사멸 또는 기능장애를 일으키기 쉬운 것으로 보인다. 이는 세포를 건강한 공여자로부터 받고, 이식을 받는 환자가 원섬유의 존재에 의해 특징화되는 질병을 가지고 있지 않은 경우에도 발생할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 국제 특허출원 (PCT) WO 01/003680호에 기술된 방법에 따라 이식을 위한 조직 또는 세포를 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 프로-IAPP/IAPP, 프로-인슐린/인슐린 및 C-펩티드 농도의 농도 비를 안정화할 수 있다. 또한, 효능의 생물학적 마커로서, 아르기닌-인슐린 분비 시험, 포도당 내성 시험, 인슐린 내성 및 감도 시험과 같은 다른 시험 결과가 모두 아밀로이드 침착물의 축적 및(또는) 감소된 β-세포괴의 마커로서 사용될 수 있다. 그러한 부류의 약물은 인슐린 내성, 간의 포도당 생산 및 인슐린 분비를 목표로 하는 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 그러한 화합물은 β-세포 기능을 보존하여 인슐린 요법을 예방하고 섬 세포 이식을 보존하는데 응용될 수 있다.
호르몬 유래 아밀로이드증
내분비 기관에는 특히 노인에서 아밀로이드 침착물이 잠복될 수 있다. 호르몬-분비 종양은 호르몬-유래 아밀로이드 플라크도 함유할 수 있고, 이의 원섬유는 폴리펩티드 호르몬, 예를 들어 칼시토닌 (갑상선의 골수 암종) 및 심방 나트륨이뇨 펩티드 (고립성 심방 아밀로이드증)로 이루어진다. 상기 단백질의 서열 및 구조는 당분야에 공지되어 있다.
기타 아밀로이드증
정상적으로 아밀로이드의 국소 침착물로서 나타나는 다양한 다른 형태의 아밀로이드 질병이 있다. 일반적으로, 상기 질병은 아마도 특정 원섬유 전구체의 국소적인 생산 또는 이화작용의 결핍 또는 원섬유 침착을 위한 특정 조직 (예를 들어 관절)의 소인의 결과인 것으로 보인다. 상기 특발성 침착의 예로는 결절 AL 아밀로이드, 피부 아밀로이드, 내분비 아밀로이드 및 종양-관련 아밀로이드를 포함한다. 다른 아밀로이드 관련 질환은 표 1에 기재된 것, 예를 들면 가족성 아밀로이드 다발신경병증 (FAP), 노인성 전신성 아밀로이드증, 건활액막, 가족성 아밀로이드증, 오스터택형 비-신경병성 아밀로이드증, 뇌 신경병증, 유전성 뇌출혈, 가족성 치매, 만성 투석, 가족성 크로이츠펠트-야콥병, 거스트만-스트라우슬러-샤인커 증후군, 유전성 스폰지형 뇌병증, 프리온 질병, 가족성 지중해열, 머클-웰 증후군, 신증, 난청, 두드러기, 사지 통증, 심장병증, 피부 침착, 다발성 골수종, 양성 단클론성 감마병증, 마크로글로불린혈증, 골수종 연관 아밀로이드증, 갑상선의 골수 암종, 고립성 심방 아밀로이드 및 당뇨병을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임상적 상황에 관계없이 아밀로이드 원섬유 형성, 응집 또는 침착과 관련된 질병을 치료하기 위하여 치료적 또는 예방적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 임의의 다음 기전 (제한적인 것이 아님): 아밀로이드 원섬유 형성 또는 침착 속도의 저하; 아밀로이드 침착 정도의 완화; 아밀로이드 원섬유 형성의 억제, 감소 또는 예방; 아밀로이드 유발 염증의 억제; 예를 들어, 뇌로부터의 아밀로이드의 제거율의 증가; 또는 아밀로이드 유발 (올리고머성 또는 원섬유성) 독성으로부터 세포의 보호를 이용한 아밀로이드 관련 질환의 경과를 개선시키는 작용을 할 수 있다.
한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 아밀로이드-β 원섬유 형성, 응집 또는 침착과 관련된 질병을 치료하기 위하여 치료적 또는 예방적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 임의의 다음 기전 (이 목록은 예시적으로 의도된 것이며 제한적인 것이 아님): 아밀로이드-β 원섬유 형성 또는 침착 속도의 지연; 아밀로이드-β 침착 정도의 완화; 아밀로이드-β 원섬유 형성의 억제, 감소 또는 예방; 아밀로이드-β 유발 신경퇴행 또는 세포 독성의 억제; 아밀로이드-β 유발 염증의 억제; 아밀로이드-β의 뇌로부터의 제거율의 증가; 또는 Aβ의 더 큰 이화작용의 유리함을 이용한 아밀로이드-β 관련 질환의 경과를 개선시키는 작용을 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 뇌로 도입된 후 (혈액 뇌 장벽의 투과 후)에 또는 말초로부터 아밀로이드-β 침착을 제어하는데 효과적일 수 있다. 말초에서 작용하는 경우, 화합물은 뇌로부터 Aβ의 방출이 유리하도록 뇌와 혈장 사이의 Aβ 평형을 변경시킬 수 있다. 뇌로부터 Aβ 방출이 증가하면 Aβ 뇌 농도가 감소할 것이고 따라서, Aβ 침착의 감소가 유리해진다. 또한, 뇌를 투과하는 화합물은 뇌 Aβ에 직접적으로 작용하여, 예를 들어 이를 비-원섬유 형태로 유지시키거나, 뇌로부터 그의 제거를 유리하게 함으로써 침착을 제어할 수 있다. 이들 화합물은 APP 프로세싱을 지연시키거나; 대식세포 또는 신경세포에 의한 Aβ 원섬유의 분해를 증가시키거나; 또는 활성화된 소교세포에 의한 Aβ 생성을 감소시킬 수 있다. 이들 화합물은 또한 뇌에서의 Aβ가 세포 표면과 상호작용하는 것을 방지하고, 따라서 신경독성, 신경퇴행 또는 염증을 방지한다.
바람직한 실시태양에서, 본 방법은 알츠하이머 질환 (예를 들면, 산발성, 가족성 AD)을 치료하는데 이용된다. 그 방법은 또한 예를 들어, 다운 증후군 개체와 뇌 아밀로이드 혈관병증 ("CAA"), 유전성 뇌출혈 또는 조기 알츠하이머 질환 환자에서의 아밀로이드-β 침착의 다른 임상적 출현을 치료하기 위해 예방적 또는 치료적으로 사용될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 방법은 경증 인지 장애를 치료하는데 이용된다. 경증 인지 장애 ("MCI")는 치매의 존재와 반드시 관련이 있는 것은 아닌, 경증 상태이지만 사고 능력의 측정가능한 장애에 의해 특징화되는 증상이다. MCI는 반드시는 아니지만 빈번히 알츠하이머 질환으로 진행된다.
추가로, 근섬유 내의 APP 및 아밀로이드-β 단백질의 비정상적 축적이 산발성 봉입체 근염 (IBM) 병증에 관련되어 있다 [Askanas, V., et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1314-1319; Askanas, V. et al. (1995) Current Opinion in Rheumatology 7: 486-496 참조]. 따라서, 본 발명의 화합물은 아밀로이드-베타 단백질이 비-신경계 위치에서 비정상적으로 침착되는 질환의 치료, 예를 들면 화합물을 근섬유로 운반하는 것에 의한 IBM의 치료에 예방적 또는 치료적으로 사용될 수 있다.
부가적으로, Aβ는 노화성 황반 변성(ARMD)과 함께 개체에서의 망막 색소성 상피의 기부 표면을 따라 축적하는, 드루젠 (drusen)으로 알려진 비정상 세포외 침착물과 관련이 있다고 밝혀졌다. ARMD는 노인에게 있어서 회복불가능한 시력 상실의 원인이다. Aβ 침착이 망막 색소성 상피의 위축, 드루젠 생물발생설 및 ARMD의 발병기전에 기여하는 국소 염증성 사례의 중요한 부분이 될 수 있다고 여겨진다 [Johnson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(18), 11830-5 (2002)].
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 다른 화합물의 치료량을 대상에게 투여하여, 아밀로이드 원섬유 형성 또는 침착, 신경퇴행, 또는 세포 독성이 감소되거나 억제되도록 하는 것을 포함하는, 대상 (바람직하게는 인간)에서 아밀로이드 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 다른 화합물의 치료량을 대상에게 투여하여, 예를 들어, 알츠하이머 질환, 다운 증후군 또는 뇌 아밀로이드 혈관병증과 같은 뇌 아밀로이드증을 가진 환자에서 인지 기능이 향상 또는 안정화되거나 또는 인지 기능의 추가의 감퇴가 예방, 지연 또는 중지되도록 하는 것을 포함하는, 대상 (바람직하게는 인간)에서 아밀로이드 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 치료 화합물은 당혈증을 안정화하고, β 세포괴의 손실을 방지 또는 감소시키고, β 세포괴 손실로 인한 고혈당증을 경감시키거나 방지하고, 인슐린 생성을 조정 (예를 들면, 증가 또는 안정화)하여 II형 당뇨병 관련 아밀로이드증을 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 프로-IAPP/IAPP의 농도 비를 안정화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 신기능을 안정화하거나, 단백뇨를 감소시키거나, 크레아티닌 제거율을 증가시키거나 (예를 들어, 50% 이상 또는 100% 이상), 만성 설사의 완화 또는 체중 증가 (예를 들어, 10% 이상)를 유도하거나, 또는 혈청 크레아티닌을 감소시켜 AA (이차성) 아밀로이드증 및(또는) AL (일차성) 아밀로이드증을 치료할 수 있다. 예를 들어, SAP 신티그램에 의해 결정된 내장 아밀로이드 함량이 감소될 수도 있다.
본 발명의 화합물
본 발명은 적어도 부분적으로 특히 아밀로이드 관련 질환, 특히 알츠하이머 질환, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 봉입체 근염, 다운 증후군, 당뇨병 관련 아밀로이드증, 투석 관련 아밀로이드증 (β2M), 일차성 아밀로이드증 (예를 들면, λ 또는 κ쇄 관련), 가족성 아밀로이드 다발신경병증 (FAP), 노인성 전신성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증, 오스터택형 비-신경병성 아밀로이드증, 뇌 신경병증, 유전성 뇌출혈, 가족성 치매, 만성 투석, 가족성 크로이츠펠트-야콥병, 거스트만-스트라우슬러-샤인커 증후군, 유전성 스폰지형 뇌병증, 프리온 질병, 가족성 지중해열, 머클-웰 증후군, 신증, 난청, 두드러기, 사지 통증, 심장병증, 피부 침착, 다발성 골수종, 양성 단클론성 감마병증, 마크로글로불린혈증, 골수종 연관 아밀로이드증, 갑상선의 골수 암종 및 고립성 심방 아밀로이드를 포함한 아밀로이드 관련 질환의 예방 또는 치료에서의 특정 화합물 (및 그의 제약 제제)의 용도에 관한 것이다.
본원의 화학 구조는 당분야에 공지된 통상적인 표준 방법에 따라 그려진다. 따라서, 그려진 것과 같은 원자, 예를 들어 탄소 원자가 충족되지 않은 원자가를 갖는 것으로 보이면, 수소 원자가 반드시 분명하게 그려져 있지는 않지만 그 원자가는 수소 원자로 충족되는 것으로 추정된다. 본 발명의 일부 화합물의 구조는 입체 탄소 원자를 포함한다. 그러한 비대칭으로부터 유래한 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)들은 달리 언급하지 않는 한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 여겨진다. 즉, 달리 명시하지 않는 한, 임의의 키랄 탄소 중심은 (R)- 또는 (S)-입체화학일 수 있다. 상기 이성질체는 고전적인 분리 기술 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 알켄은 경우에 따라 E- 또는 Z-기하구조를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 물, THF, 에탄올 등과 같은 허용되는 용매에 의한 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 발명의 목적에서 비용매화 형태와 동등한 것으로 고려된다.
"소분자"는 그 자체가 유전자 전사 또는 번역 (예를 들면, 단백질, RNA 또는 DNA)의 생성물이 아니며, 바람직하게는 저분자량, 예를 들면 약 2500 amu 미만의 분자량을 가진 화합물을 의미한다.
일반적으로, 용어 "친핵체"는 예를 들어, 지방족 화학에서 단분자 ("SN1") 또는 이분자 ("SN2") 반응에서 전형적으로 발생되는, 이탈기 (통상적으로 다른 친핵체)의 치환에 의해 화합물과 반응하는 전자의 반응쌍을 갖는 화학기를 의미하는 것으로 업계에 인식되어 있다. 친핵체의 예로는 비하전된 화합물, 예를 들면 아민, 머캅탄 및 알콜, 및 하전된 기, 예를 들면 알콕시드, 티올레이트, 카르바니온 및 각종 유기 및 무기 음이온이 있다. 예시적인 음이온성 친핵체로는 특히 단순 음이온, 예를 들면 아지드, 시아니드, 티오시아네이트, 아세테이트, 포르메이트 또는 클로로포르메이트 및 바이술파이트가 있다. 유기금속 시약, 예를 들면 유기구리 화합물, 유기아연 화합물, 유기리튬 화합물, 그리냐르 시약, 에놀레이트 및 아세틸리드는 적절한 반응 조건하에서 적합한 친핵체일 것이다.
유사하게, "친전자체"는 원자쌍, 특히 친전자성 치환 반응 중에 전형적으로 발생되는 것과 같은, 친핵체로부터의 전자쌍을 수용할 수 있는 원자, 분자 또는 이온을 의미한다. 친전자성 치환 반응에서, 친전자체는 또 다른 친전자체의 밀어냄, 예를 들면 방향족 기질 (예를 들면, 벤젠) 상의 니트로늄 이온과 같은 또 다른 친전자체에 의한 양성자의 치환에 의해 기질에 결합한다. 친전자체로는 환식 화합물, 예를 들면 에폭시드, 아지리딘, 에피술파이드, 환식 술페이트, 카보네이트, 락톤 및 락탐이 있고; 비-환식 친전자체로는 술페이트, 술포네이트 (예를 들면, 토실레이트), 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드가 있다. 일반적으로, 친전자체는 이탈기에 결합된 포화 탄소 원자 (예를 들면, 메틸렌기)일 수 있지만; 친전자체는 또한 친핵체와의 반응시에 부가물을 형성하는 불포화 기, 예를 들면 그의 알데히드, 케톤, 에스테르 또는 콘쥬게이트 (α,β-불포화) 유사체일 수도 있다.
용어 "이탈기"는 일반적으로 친핵체 (예를 들면, 아민, 티올, 알콜 또는 시아니드)에 의해 쉽게 치환되는 기를 의미한다. 그러한 이탈기는 잘 알려져 있으며, 그의 예로는 카르복실레이트, N-히드록시숙신이미드 ("NHS"), N-히드록시벤조트리아졸, 할로겐 (불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 알콕시드 및 티오알콕시드가 있다. 각종 황 계통의 이탈기, 예를 들면 알칸 술포닐옥시기 (예를 들면, C1-C4 알칸, 예를 들면 메탄 술포닐옥시, 에탄 술포닐옥시, 프로판 술포닐옥시 및 부탄 술포닐옥시기) 및 할로겐화 유사체 (예를 들면, 할로게노(C1-C4 알칸) 술포닐옥시기, 예를 들면 트리플루오로메탄 술포닐옥시 (즉, 트리플레이트), 2,2,2-트리클로로에탄 술포닐옥시, 3,3,3-트리브로모프로판 술포닐옥시 및 4,4,4-트리플루오로부탄 술포닐옥시기), 및 아릴술포닐옥시기 (예를 들면, 1 내지 3개의 C1-C4 알킬기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 예를 들면 벤젠 술포닐옥시, α-나프틸술포닐옥시, β-나프틸술포닐옥시, ρ-톨루엔술포닐옥시 (즉, 토실레이트), 4-tert-부틸벤젠 술포닐옥시, 메시틸렌 술포닐옥시 및 6-에틸-α-나프틸술포닐옥시기)는 합성 화학분야에서 통용된다.
"활성화 에스테르"는 화학식 -COL로 표시될 수 있고, 여기서 L은 이탈기이며, 그의 전형적인 예로는 N-히드록시술포숙신이미딜 및 N-히드록시숙신이미딜기; 전자끄는 기 (예를 들면, ρ-니트로, 펜타플루오로, 펜타클로로, ρ-시아노 또는 ρ-트리플루오로메틸)로 치환된 아릴옥시기; 및 카르보디이미드로 활성화되어 무수물 또는 혼합 무수물, 예를 들면 -OCORa 또는 -OCNRaNHRb (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C6 알킬, C5-C8 알킬 (예를 들면, 시클로헥실), C1-C6 퍼플루오로알킬 또는 C1-C6 알콕시기임)을 형성하는 카르복실산이 있다. 술포숙신이미딜 에스테르, 펜타플루오로티오페놀 에스테르 및 술포테트라플루오로페놀이 바람직한 활성화 에스테르이다. 그러나, 에스테르 이탈기는 예를 들면, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실), 또는 치환 또는 비치환된 C6-C14 아릴 또는 헤테로환식 기, 예를 들면 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-디브로모에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-플루오로프로필, 4-클로로부틸, 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, N-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, N-부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 3-메톡시프로필-4-메톡시부틸, 플루오로메톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 3-플루오로프로폭시메틸, 4-클로로부톡시에틸, 디브로모메톡시에틸, 2-클로로에톡시프로필, 플루오로메톡시부틸, 2-메톡시에톡시메틸, 에톡시메톡시에틸, 메톡시에톡시프로필, 메톡시에톡시부틸, 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 4-시아노벤질디페닐메틸 또는 비스(2-니트로페닐)메틸기일 수 있다.
용어 "전자끄는 기"는 이웃 원자로부터 원자가 전자 (예를 들면, pi-전자)를 끌어당기는 치환기의 능력 (예를 들면 그 치환기는 이웃 원자보다 더 전기음성적이거나, 그것은 동일한 위치에서 수소원자보다 더 많이 그 자체로 전자를 끌어들임)을 설명하는 것으로 업계에 인식되어 있다. 해미트 시그마 값 (σ)은 기의 전자주기능 및 전자끌기능의 허용 측도, 특히 시그마 파라값 (σp)이다 [예를 들면, "Advanced Organic Chemistry" by J. March, 5th Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, pp. 368-75 (2001) 참조]. 해미트 상수 값은 일반적으로 전자주는 기에 대해 음의 값 (NH2의 경우 σp=-0.66)이고 전자끄는 기에 대해 양의 값 (니트로기의 경우 σp=0.78)이며, σp는 파라 치환을 나타낸다. 예시적인 전자끄는 기의 예로는 니트로, 아실 (케톤), 포르밀 (알데히드), 술포닐, 트리플루오로메틸, 할로게노 (예를 들면, 클로로 및 플루오로), 및 시아노기가 있다. 반대로, "전자주는 기"는 그것이 분자 내의 동일한 위치에 존재하는 경우 수소보다 더 많이 전자에 기여하는 치환기를 지칭한다. 그의 예로는 아미노 (알킬아미노 및 디알킬아미노 포함), 아릴, 알콕시 (아랄콕시 포함), 아릴옥시, 머캅토 및 알킬티오, 및 히드록실기가 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"기는 직쇄 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 환식 알킬기 (또는 "시클로알킬" 또는 "지환식" 또는 "탄소환식" 기)(예를 들면, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸 등) 및 알킬 치환된 알킬기 (예를 들면, 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기)를 포함한, 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소를 포함한다. 용어 "지방족 기"는 탄소 원자수 1 내지 22의 직쇄 또는 분지쇄에 의해 특징화되는 유기 잔기를 포함한다. 복합 구조에서, 사슬은 분지되고, 다리결합되거나 가교될 수 있다. 지방족 기는 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다.
특정 실시태양에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 그 주쇄 내에 30개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30 또는 분지쇄의 경우 C3-C30)를 갖는다. 특정 실시태양에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 그 주쇄 내에 20개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C20 또는 분지쇄의 경우 C3-C20), 더욱 바람직하게는 18개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 그 고리 구조 내에 4-10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 그 고리 구조 내에 4-7개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "저급 알킬"은 그 주쇄 내에 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬기 및 고리 구조 내에 3 내지 6개의 탄소를 갖는 시클로알킬기를 의미한다.
탄소의 수가 달리 명시되지 않으면, 본원에 사용된 "저급 지방족", "저급 알킬", "저급 알케닐" 등에서와 같은 "저급"은 잔기가 1개 이상 및 약 8개 미만의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 특정 실시태양에서, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기는 그 주쇄 내에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6 또는 분지쇄의 경우 C3-C6), 더욱 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬기는 그의 고리 구조 내에 3-8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 그 고리 구조 내에 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. "C1-C6 알킬"에서와 같은 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다.
또는, 달리 명시하지 않으면 용어 알킬은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 양자를 포함하고, 이중 후자는 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소상의 1개 이상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다. 상기 치환기는 예를 들어, 알케닐, 알키닐, 할로게노, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릭, 알킬아릴 또는 방향족 (헤테로방향족 포함) 기를 포함할 수 있다.
"아릴알킬" 기는 아릴기 (예를 들어, 페닐메틸 (즉, 벤질))로 치환된 알킬기이다. "알킬아릴" 잔기는 알킬기 (예를 들어, p-메틸페닐 (즉, p-톨릴))로 치환된 아릴기이다. 용어 "n-알킬"은 직쇄 (즉, 비분지된) 비치환된 알킬기를 의미한다. "알킬렌" 기는 상응하는 알킬기로부터 유래하는 2가 유사체이다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 알킬과 유사한 불포화 지방족 기이지만, 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합을 함유한다. 적합한 알케닐 및 알키닐기는 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다.
용어 "방향족 기" 또는 "아릴기"는 불포화 및 방향족 환식 탄화수소 뿐 아니라 하나 이상의 고리를 함유하는 불포화 및 방향족 헤테로환을 포함한다. 아릴기는 또한 다환 (예를 들어, 테트랄린)을 형성하도록 방향족이 아닌 지환식 또는 헤테로환식 고리와 융합되거나 다리결합될 수 있다. 용어 "아릴렌"기는 아릴기의 2가 유사체이다. 아릴기는 또한 다환 (예를 들어, 테트랄린)을 형성하도록 방향족이 아닌 지환식 또는 헤테로환식 고리와 융합되거나 다리결합될 수 있다.
용어 "헤테로환식 기"는 고리 안의 하나 이상의 탄소 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들면 질소, 황 또는 산소인 탄소환식 기와 유사한 닫힌 고리 구조를 포함한다. 헤테로환식 기는 포화되거나 불포화될 수 있다. 추가로, 헤테로환식 기 (예를 들면, 피롤릴, 피리딜, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 푸리닐 및 푸릴)은 방향족 특징을 가질 수 있으며, 그 경우에는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족" 기로 지칭될 수 있다.
달리 명시하지 않으면, 아릴 및 헤테로환식 (헤테로아릴 포함) 기는 또한 하나 이상의 구성 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로방향족 및 헤테로지환식 기의 예는 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자 및 고리 당 3 내지 약 8개의 원소를 가진 1 내지 3개의 분리 또는 융합 고리를 가질 수 있다. 일반적으로, 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자, 바람직하게는 질소, 산소, 황 및 인을 포함한다. 헤테로환식 기는 포화 또는 불포화 또는 방향족일 수 있다.
헤테로환의 예로는 아크리디닐; 아조시닐; 벤즈이미다졸릴; 벤조푸라닐; 벤조티오푸라닐; 벤조티오페닐; 벤족사졸릴; 벤즈티아졸릴; 벤즈트리아졸릴; 벤즈테트라졸릴; 벤즈이족사졸릴; 벤즈이소티아졸릴; 벤즈이미다졸리닐; 카르바졸릴; 4aH-카르바졸릴; 카르볼리닐; 크로마닐; 크로메닐; 신놀리닐; 데카히드로퀴놀리닐; 2H,6H-1,5,2-디티아지닐; 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란; 푸라닐; 푸라자닐; 이미다졸리디닐; 이미다졸리닐; 이미다졸릴; 1H-인다졸릴; 인돌레닐; 인돌리닐; 인돌리지닐; 인돌릴; 3H-인돌릴; 이소벤조푸라닐; 이소크로마닐; 이소인다졸릴; 이소인돌리닐; 이소인돌릴; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이족사졸릴; 메틸렌디옥시페닐; 모르폴리닐; 나프티리디닐; 옥타히드로이소퀴놀리닐; 옥사디아졸릴; 1,2,3-옥사디아졸릴; 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴; 1,3,4-옥사디아졸릴; 옥사졸리디닐; 옥사졸릴; 옥사졸리디닐; 피리미디닐; 페난트리디닐; 페난트롤리닐; 페나지닐; 페노티아지닐; 페녹사티이닐; 페녹사지닐; 프탈라지닐; 피페라지닐; 피페리디닐; 피페리도닐; 4-피페리도닐; 피페로닐; 프테리디닐; 푸리닐; 피라닐; 피라지닐; 피라졸리디닐; 피라졸리닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리도옥사졸; 피리도이미다졸; 피리도티아졸; 피리디닐; 피리딜; 피리미디닐; 피롤리디닐; 피롤리닐; 2H-피롤릴; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 4H-퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 퀴누클리디닐; 테트라히드로푸라닐; 테트라히드로이소퀴놀리닐; 테트라히드로퀴놀리닐; 테트라졸릴; 6H-1,2,5-티아디아지닐; 1,2,3-티아디아졸릴; 1,2,4-티아디아졸릴; 1,2,5-티아디아졸릴; 1,3,4-티아디아졸릴; 티안트레닐; 티아졸릴; 티에닐; 티에노티아졸릴; 티에노옥사졸릴; 티에노이미다졸릴; 티오페닐; 티아지닐; 1,2,3-트리아졸릴; 1,2,4-트리아졸릴; 1,2,5-트리아졸릴; 1,3,4-트리아졸릴; 및 크산테닐이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 헤테로환으로는 피리디닐; 푸라닐; 티에닐; 피롤릴; 피라졸릴; 피롤리디닐; 이미다졸릴; 인돌릴; 벤즈이미다졸릴; 1H-인다졸릴; 옥사졸리디닐; 벤조트리아졸릴; 벤즈이족사졸릴; 옥신돌릴; 벤족사졸리닐; 및 이사티노일 기가 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로환을 포함하는 융합 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
통상적인 탄화수소 아릴기는 하나의 고리를 갖는 페닐기이다. 2-고리 탄화수소 아릴기는 나프틸, 인데닐, 벤조시클로옥테닐, 벤조시클로헵테닐, 펜탈레닐 및 아줄레닐기, 및 그의 부분적으로 수소화된 유사체, 예를 들면 인다닐 및 테트라히드로나프틸을 포함한다. 예시적인 3-고리 탄화수소 아릴기는 아세프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 및 안트라세닐기를 포함한다.
아릴기는 또한 헤테로단환식 아릴기, 즉 단일 고리 헤테로아릴기, 예를 들면 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐기; 및 그의 산화 유사체, 예를 들면 피리도닐, 옥사졸로닐, 피라졸로닐, 이족사졸로닐 및 티아졸로닐기를 포함한다. 해당하는 수소화 (즉, 비-방향족) 헤테로단환식 기는 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜 및 피페리디노, 피페라지닐, 및 모르폴리노 및 모르폴리닐 기를 포함한다.
아릴기는 또한 융합된 2-고리 헤테로아릴, 예를 들면 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀로닐, 퀴놀로닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐기, 및 그의 부분적으로 수소화된 유사체, 예를 들면 크로마닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐 및 테트라히드로인돌릴기를 포함한다. 아릴기는 또한 융합 3-고리 기, 예를 들면 페녹사티이닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 디벤조푸라닐기를 포함한다.
일부 전형적인 아릴기는 치환되거나 비치환된 5- 및 6-원 단일 고리 기를 포함한다. 또 다른 면에서, 각각의 Ar 기는 치환되거나 비치환된 페닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸로닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또 다른 예로는 치환되거나 비치환된 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이족사졸릴, 4-이족사졸릴, 5-이족사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤조이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴기가 있다.
본원에 사용된 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -NRaRb의 비치환되거나 치환된 잔기를 의미하며, 여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나, Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 내에 3 내지 8개의 원자를 갖는 환식 잔기를 형성한다. 따라서, 아미노란 용어는 달리 명시하지 않으면 피페리디닐 또는 피롤리디닐기와 같은 환식 아미노 잔기를 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 그에 부착된 아미노기를 갖는 알킬기를 의미한다. 적합한 알킬아미노기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 아미노란 용어는 질소 원자가 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물 또는 잔기를 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 2개 이상의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 각각 질소 원자가 1개 이상 또는 2개의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노"는 1개 이상의 알킬기 및 1개 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 의미한다. 용어 "알카미노알킬"은 알킬아미노기로 치환된, 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 의미한다. 용어 "아미드" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자를 포함하는 화합물 또는 잔기를 포함한다.
용어 "알킬티오"는 그에 부착된 술프히드릴기를 갖는 알킬기를 의미한다. 적합한 알킬티오기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르복실"은 그에 부착된 카르복실기를 갖는 알킬기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 그에 부착된 산소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕시기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시기를 포함한다. 알콕시기는 예를 들어, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시 기의 예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등 뿐 아니라 퍼할로겐화 알킬옥시기가 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아실아미노"는 아미노 잔기가 아실기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 아실아미노기는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도기를 포함한다.
용어 "알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소 또는 황 원자를 더 포함하는 상기한 바와 같은 알킬기를 포함한다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 산소 원자에 결합된 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 잔기의 예로는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등이 있다.
용어 "에테르" 또는 "에테르성"은 2개의 탄소 원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 에테르 또는 에테르성 기는 "알콕시알킬"을 포함하며, 이는 알콕시기로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다.
"술포네이트" 기는 탄소 원자에 결합된 -SO3H 또는 -S03 -X+ 기이고, 이때 X+는 양이온성 반대 이온 기이다. 유사하게, "술폰산" 화합물은 탄소 원자에 결합된 -SO3H 또는 -S03 -X+ 기를 가지고, 이때 X+는 양이온성 기이다. 본원에서 사용된 "술페이트"란 탄소 원자에 결합된 -OSO3H 또는 -OS03 -X+ 기이고, "황산" 화합물은 탄소 원자에 결합된 -SO3H 또는 -OS03 -X+ 기를 가지며, 이때 X+는 양이온성 기이다. 본 발명에 따라, 적합한 양이온성 기는 수소 원자일 수 있다. 특정 경우에, 양이온성 기는 실제로 생리학적 pH에서 양전하를 띠는 치료 화합물 상의 또 다른 기, 예를 들어 아미노 기일 수 있다.
"반대 이온"은 전기적 중성을 유지하기 위해 필요하다. 반대 이온의 예로는 할라이드, 트리플레이트, 술페이트, 니트레이트, 히드록시드, 카보네이트, 바이카보네이트, 아세테이트, 포스페이트, 옥살레이트, 시아니드, 알킬카르복실레이트, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 알콕시드, 티오알콕시드, 알칸 술포닐옥시, 할로겐화 알칸 술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 바이술페이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트 또는 락토비오네이트가 있다. 음이온성 기에 공유 결합된 양이온성 기를 함유하는 화합물은 "내부 염"으로 지칭될 수 있다.
용어 "니트로"는 -NO2를 의미하며; 용어 "할로겐" 또는 "할로게노" 또는 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭하며; 용어 "티올", "티오" 또는 "머캅토"는 SH를 의미하고; 용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH를 의미한다.
용어 "아실"은 그 탄소 원자를 통하여 수소 (즉, 포르밀), 지방족기 (예를 들어, 아세틸), 방향족 기 (예를 들어, 벤조일) 등에 부착된 카르보닐 기를 지칭한다. 용어 "치환된 아실"은 1개 이상의 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자가 치환기, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 대체된 아실기를 포함한다.
달리 명시하지 않으면, 상기 논의된 기를 포함한 본 발명의 화합물의 화학 잔기는 "치환되거나 비치환"될 수 있다. 일부 실시태양에서, 용어 "치환된"은 잔기가 그 잔기 상에서 수소 이외의 치환기를 가짐 (즉, 대부분의 경우, 수소를 대체함)을 의미하며, 이는 분자로 하여금 그의 의도된 기능을 수행할 수 있게 한다. 치환기의 예는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (바람직하게는 C1-C5), 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C8), 알콕시 (바람직하게는 C1-C6), 티오알킬 (바람직하게는 C1-C6), 알케닐 (바람직하게는 C2-C6), 알키닐 (바람직하게는 C2-C6), 헤테로환식, 탄소환식, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아랄킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아랄킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐 또는 다른 그러한 아실기, 헤테로아릴카르보닐, 및 헤테로아릴기, 및 (CR'R")0-3NR'R" (예를 들어, -NH2), (CR'R")0-3CN (예를 들어, -CN), -NO2, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3 (예를 들어, -CF3), (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R' (예를 들어, -SO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H (예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H (예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-3OH (예를 들어, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(치환되거나 비치환된 페닐), (CR'R")0-3(C3-C8 시클로알킬), (CR'R")0-3CO2R'(예를 들어, -CO2H), 및 (CR'R")0-3OR' 기 (여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C1-C5알킬, C2-C5알케닐, C2-C5알키닐 또는 아릴기임); 또는 임의의 천연 아미노산의 측쇄로부터 선택되는 잔기를 포함한다.
다른 실시태양에서, 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (바람직하게는 C1-C5), 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C8), 알콕시 (바람직하게는 C1-C6), 티오알킬 (바람직하게는 C1-C6), 알케닐 (바람직하게는 C2-C6), 알키닐 (바람직하게는 C2-C6), 헤테로환식, 탄소환식, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아랄킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아랄킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐 또는 기타 그와 같은 아실기, 헤테로아릴카르보닐, 또는 헤테로아릴기, (CR'R")0-10NR'R" (예를 들어, -NH2), (CR'R")0-10CN (예를 들어, -CN), NO2, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), (CR'R")0-10C(할로겐)3 (예를 들어, -CF3), (CR'R")0-10CH(할로겐)2, (CR'R")0-10CH2(할로겐), (CR'R")0-10CONR'R", (CR'R")0-10(CNH)NR'R", (CR'R")0-10S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-10CHO, (CR'R")0-10O(CR'R")0-10H, (CR'R")0-10S(O)0-3R' (예를 들어, -SO3H), (CR'R")0-10O(CR'R")0-10H (예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-10S(CR'R")0-3H (예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-10OH (예를 들어, -OH), (CR'R")0-10COR', (CR'R")0-10(치환되거나 비치환된 페닐), (CR'R")0-10(C3-C8 시클로알킬), (CR'R")0-10CO2R' (예를 들어, -CO2H) 또는 (CR'R")0-10OR' 기 (여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 아릴기이거나, 또는 R' 및 R"는 함께 벤질리덴기 또는 -(CH2)2O(CH2)2- 기임); 또는 임의의 천연 아미노산 측쇄로부터 선택될 수 있다.
"치환" 또는 "로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자와 치환기의 허용된 원자가에 따르며, 치환으로 인해 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 환화, 제거 등에 의하는 것과 같은 자발적인 변형이 일어나지 않는 화합물이 된다는 내재적인 단서를 포함함을 이해할 것이다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함함을 의미한다. 광범위한 면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지 및 비분지, 탄소환식 및 헤테로환식, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 하나 이상일 수 있다.
일부 실시태양에서, "치환기"는, 예를 들어 할로게노, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, C1-C6 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴, 아랄킬 및 아릴 (헤테로아릴 포함함) 기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112005075433056-pct00009
상기 식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 헤테로환식, 아릴, 아릴시클로알킬, 이환식 또는 삼환식 고리, 이환식 또는 삼환식 융합 고리 기, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C10 알킬기이고;
R2는 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 선택되며;
Y는 S03 -X+, OS03 -X+ 또는 SSO3 -X+이고;
X+는 수소, 양이온성 기 또는 에스테르 형성 기이며;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬기이거나 또는 존재하지 않으나; 단 R1이 알킬인 경우, L1은 존재하지 않는다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure 112005075433056-pct00010
상기 식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 환식, 이환식, 삼환식 또는 벤조헤테로환식 기이거나 또는 치환되거나 비치환된 C2-C10 알킬기이고;
R2는 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이거나 또는 R1과 결합하여 헤테로환을 형성하며;
Y는 S03 -X+, OS03 -X+ 또는 SSO3 -X+이고;
X+는 수소, 양이온성 기 또는 에스테르 형성 기이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
L은 치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬기이거나 또는 존재하지 않으나; 단 R1이 알킬인 경우, L은 존재하지 않는다.
또 다른 실시태양에서, R2는 수소이다. 또 다른 실시태양에서, R1은 직쇄 알킬, 예를 들면 에틸, n-펜틸, n-헵틸 또는 n-옥틸이다. 또 다른 실시태양에서, R1은 t-부틸이다. 또 다른 실시태양에서, R1은 C7-C10 바이시클로알킬 또는 트리시클로알킬, 예를 들면 트리시클로[3.3.1.03,7]데실 (또는 아다만틸), 바이시클로[2.1.2]헵틸 또는 인돌릴이다. 또 다른 실시태양에서, R1은 테트라히드로나프틸이다.
한 실시태양에서, L2는 -(CH2)3-이다. 또 다른 실시태양에서, L2는 (CH2)4- 또는 (CH2)5-이다. 또 다른 실시태양에서, L2는 -(CH2)2-이다. 또 다른 실시태양에서, L2는 치환된 알킬, 예를 들면 -CH2-(CHOH)-CH2-이다.
또 다른 실시태양에서, L1은 CH2CH2이거나 존재하지 않는다.
또 다른 실시태양에서, R1은 분지된 알킬, 예를 들면 t-부틸이다. 또 다른 실시태양에서, R1은 아다만틸이다. 또 다른 실시태양에서, R1은 환식 알킬, 예를 들면 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이다. 시클로알킬 잔기는 예를 들면, 추가의 알킬기 또는 분자가 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 다른 기로 더 치환될 수 있다. 또 다른 실시태양에서, R1은 프로파르길 잔기 (예를 들면, HC≡C-)로 치환된 알킬이다. 또 다른 실시태양에서, R1은 하나 이상의 메틸 또는 프로파르길기로 치환된 시클로헥실이다.
다른 실시태양에서, L1은 C1-C2 알킬 연결 기 (예를 들면, -CH(CH3)- 또는 -(CH2)2-)이다. 또 다른 실시태양에서, R1은 페닐이다. 특정 실시태양에서, R1은 메톡시기로 치환된다. 다른 실시태양에서, L1은 C3, 예를 들면 -(CH2)3- 또는 -C(CH3)2-이다. 특정 실시태양에서, L1은 예를 들어 알콕시, 카르복실레이트 (-COOH), 벤질, 아미도 (-C=O--NH-) 또는 에스테르 (C=O-C-O) 기로 치환된다. 특정 실시태양에서, 에스테르 기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로헥실 또는 벤질 에스테르이다. 다른 실시태양에서, 에스테르 기는 프로페닐일 수 있다. 다른 실시태양에서, L1은 카르복실레이트로 치환된다. 또 다른 실시태양에서, R1은 치환된 아미도기로 치환되며, 여기서 아미도기는 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실기로 치환된다. 또 다른 실시태양에서, 알킬 R1 기는 -C=O-NH-OH, C=O-NH2 또는 아미도기로 치환된다. 특정 실시태양에서, 아미도기는 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실 등), 벤질 또는 아릴기로 치환된다. 또 다른 실시태양에서, 아미도기는 -CH(CH2)2 기로 치환된다. R1 자체는 페닐로 치환될 수 있거나 또는 분지쇄 또는 직쇄 알킬일 수 있다. 특정 실시태양에서, R1은 또한 티오에테르 잔기로 치환될 수 있다. 티오에테르의 예로는 S-Me, S-Et 등이 있다. 특정 실시태양에서, 알킬 R1 잔기는 아릴 또는 티오에테르 잔기 및 아미도 잔기 둘다로 치환된다. 또 다른 실시태양에서, 알킬 R1 잔기는 티오에테르 및 카르복실레이트 잔기 둘다로 치환될 수 있다. 다른 실시태양에서, 알킬 R1 잔기는 히드록실로 치환된다. R1 기, 예를 들면 알킬 R1 기는 또한 티오에테르 및 히드록실기 둘다로 치환될 수 있다. 다른 실시태양에서, R1 기, 예를 들면 알킬 R1 기는 시아노기로 치환될 수 있다. -CN 잔기를 포함한 R1 기의 예로는 -C(CH3)2CN, 1개 이상의 시아노기로 치환된 시클로헥실 등이 있다.
다른 실시태양에서, 알킬 R1 기는 아릴기로 치환된다. 아릴기는 예를 들면, 치환된 페닐로 치환될 수 있다. 치환된 페닐은 1개 이상의 치환기, 예를 들면 히드록시, 시아노 및 알콕시로 치환될 수 있다. 다른 실시태양에서, 알킬 R1 기는 테트라졸릴 또는 치환되거나 비치환된 벤질로 치환된다.
또 다른 실시태양에서, L1은 -C(CH3)2-(CH2)-이다. 또 다른 실시태양에서, L1은 -C(CH3)2-CHOH-이다. 또 다른 실시태양에서, L1은 -C(CH3)2CH(OMe)-이다. 또 다른 실시태양에서, R1은 치환되거나 비치환된 페닐이다. 또 다른 실시태양에서, R1은 파라-치환된 페닐이다. 치환기의 예로는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, t-부틸, 알콕시, 메톡시 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 실시태양에서, R1은 메타 위치에서 치환된다. 치환기의 예로는 메톡시, 클로로, 메틸, t-부틸, 플루오로, 알킬, 알콕시, 요오도, 트리플루오로알킬, 메톡시 등이 있다. 또 다른 실시태양에서, R1은 오르소 위치에서 유사한 치환기로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시태양에서, L1은 시클로알킬 잔기, 예를 들면 시클로펜틸을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, L1은 알케닐기, 및 임의로 상기한 것과 유사한 치환기로 치환된 아릴기를 포함한다.
특정 실시태양에서, R1은 시클로프로필 또는 시클로헥실이다. 특정 실시태양에서, 시클로프로필 또는 시클로헥실기는 에테르기 또는 알킬기로 치환된다. 특정 실시태양에서, 에테르기는 벤질 에테르기이다.
또 다른 실시태양에서, R1이 알킬인 경우, 그것은 페닐 또는 히드록시와 같은 기로 치환된다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 다음 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure 112005075433056-pct00011
Figure 112005075433056-pct00012
Figure 112005075433056-pct00013
Figure 112005075433056-pct00014
Figure 112005075433056-pct00015
Figure 112005075433056-pct00016
Figure 112005075433056-pct00017
Figure 112005075433056-pct00018
Figure 112005075433056-pct00019
Figure 112005075433056-pct00020
Figure 112005075433056-pct00021
Figure 112005075433056-pct00022
Figure 112005075433056-pct00023
Figure 112005075433056-pct00024
Figure 112005075433056-pct00025
Figure 112005075433056-pct00026
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염 및 에스테르에 관한 것이다:
<화학식 III>
Figure 112005075433056-pct00027
상기 식에서,
A는 질소 또는 산소이고;
R11은 수소, 염 형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 잔기, 또는 그의 염 또는 에스테르일 수 있으며;
Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R6a, R7 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐, 아미노 또는 테트라졸릴이거나, 또는 인접 고리 원자 상의 2개의 R 기가 고리 원자와 함께 이중 결합을 형성하나; 단 R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R6a, R7 및 R7a 중 하나는 하기 화학식 IIIa
<화학식 IIIa>
Figure 112005075433056-pct00028
(여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
RA, RB, RC, RD 및 RE는 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬, 알콕실, 할로겐화 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 시아노, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)의 잔기이나; 단 상기 화합물은 3-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로-1-피리딜)-1-프로판술폰산이 아니다.
또 다른 실시태양에서, n은 2, 3 또는 4이다.
또 다른 실시태양에서, R11은 염 형성 양이온이다. 염 형성 양이온의 예로는 본원에 기재된 제약학상 허용되는 염, 및 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 아연, 철 및 암모늄이 있다. 또 다른 실시태양에서, R11은 에스테르 형성 기이다. 에스테르 형성 기는 결합될 때 에스테르를 형성하는 기를 포함한다. 그러한 기의 예로는 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬이 있다. 또 다른 실시태양에서, A는 산소이다.
또 다른 실시태양에서, R3 및 R4는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성한다. 또 다른 실시태양에서, RA, RB, RC, RD 및 RE는 각각 수소이다. RA, RB, RD 및 RE는 각각 수소이고 RC는 할로겐, 예를 들면 불소, 염소, 요오드 또는 브롬이다.
또 다른 실시태양에서, R3 또는 R5a는 화학식 IIIa의 잔기이다.
또 다른 실시태양에서, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이다. 또 다른 실시태양에서, R4a, R5a, R6a 및 R7a는 각각 수소이다.
또 다른 실시태양에서, R3a는 히드록실, 시아노, 아실 또는 히드록실이다.
또 다른 실시태양에서, R11 및 A는 함께 천연 또는 비천연 아미노산 잔기, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르이다. 아미노산 잔기의 예로는 페닐알라닌 및 류우신의 에스테르 및 염이 있다.
또 다른 실시태양에서, m은 0, 1 또는 3이다.
화학식 III의 화합물의 예로는 다음 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
Figure 112005075433056-pct00029
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염 및 에스테르에 관한 것이다:
<화학식 IV>
Figure 112005075433056-pct00030
상기 식에서,
A는 질소 또는 산소이고;
R11은 수소, 염 형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 잔기, 또는 그의 염 또는 에스테르일 수 있으며;
Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
R4, R4a, R5, R5a, R6, R6a, R7 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐, 아미노 또는 테트라졸릴이거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착된 고리 원자와 함께 이중 결합을 형성하거나, 또는 R6 및 R7이 이들이 부착된 고리 원자와 함께 이중 결합을 형성하며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬, 알콕실, 할로겐화 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 시아노, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시태양에서, R11은 염 형성 양이온이다. 염 형성 양이온의 예로는 본원에 기재된 제약학상 허용되는 염, 및 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 아연, 철 및 암모늄이 있다. 또 다른 실시태양에서, R11은 에스테르 형성 기이다. 에스테르 형성 기는 결합될 때 에스테르를 형성하는 기를 포함한다. 그러한 기의 예로는 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬이 있다. 또 다른 실시태양에서, A는 산소이다.
또 다른 실시태양에서, m은 0 또는 1이다. 또 다른 실시태양에서, n은 2, 3 또는 4이다. 또 다른 실시태양에서, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이다. R4a, R5a, R6a 및 R7a도 수소일 수 있다. R8, R9, R10, R11 및 R12는 수소를 포함한다. 또 다른 실시태양에서, R8, R9, R11, R12는 각각 수소이고, R10은 할로겐 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 니트로 또는 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 부틸)이다. 또 다른 실시태양에서, A-R11은 아미노산 잔기, 예를 들면 페닐알라닌 잔기일 수 있다. 또 다른 실시태양에서, R9, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고, R8은 수소가 아니며, 예를 들면 할로겐, 예를 들면 불소, 브롬, 염소 또는 요오드이다.
또 다른 실시태양에서, 화합물은 다음 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭이다:
Figure 112005075433056-pct00031
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭에 관한 것이다:
<화학식 V>
Figure 112005075433056-pct00032
상기 식에서,
A는 질소 또는 산소이고;
R11은 수소, 염 형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 잔기, 또는 그의 염 또는 에스테르일 수 있으며;
Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
aa는 천연 또는 비천연 아미노산 잔기이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R14는 수소 또는 보호기이며;
R15는 수소, 알킬 또는 아릴이다.
또 다른 실시태양에서, R11은 염 형성 양이온이다. 염 형성 양이온의 예로는 본원에 기재된 제약학상 허용되는 염, 및 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 아연, 철 및 암모늄이 있다. 또 다른 실시태양에서, R11은 에스테르 형성 기이다. 에스테르 형성 기는 결합될 때 에스테르를 형성하는 기를 포함한다. 그러한 기의 예로는 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬이 있다. 또 다른 실시태양에서, A는 산소이다.
한 실시태양에서, n은 2, 3 또는 4이다. 특정 실시태양에서, m은 0이다. 특정 실시태양에서, A-R11은 천연 아미노산 잔기, 또는 그의 염 또는 에스테르이다. 아미노산 잔기의 예로는 류우신 또는 페닐알라닌 잔기, 및 그의 제약학상 허용되는 염 및 에스테르가 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 가능한 에스테르의 예로는 메틸, 에틸 및 t-부틸이 있다.
또 다른 실시태양에서, m은 1이다. aa의 예로는 천연 및 비천연 아미노산 잔기, 예를 들면 페닐알라닌, 글리신 및 류우신이 있다.
또 다른 실시태양에서, (aa)m은 phe-phe의 잔기 또는 그의 에스테르이다.
특정 실시태양에서, R15는 수소 또는 치환된 알킬, 예를 들면 아릴알킬이다.
용어 "비천연 아미노산"은 D 형태를 포함한 천연 아미노산의 임의의 유도체, 및 α- 및 β-아미노산 유도체를 의미한다. 본원에서 비천연 아미노산으로 분류되는 특정 아미노산, 예를 들면 히드록시프롤린은 특정 생물체 또는 특별한 단백질 내에 자연 상태에서 존재할 수 있음에 주목한다. 펩티드의 고상 합성에 중간체 용도에 적합한 많은 다른 보호기를 가진 아미노산이 상업적으로 이용가능하다. 20개의 대부분의 천연 아미노산 이외에, 다음 예의 비천연 아미노산 및 아미노산 유도체가 본 발명에 따라서 사용될 수 있다 (괄호 안은 공통 약자): β-알라닌 (β-ALA), γ-아미노부티르산 (GABA), 2-아미노부티르산 (2-Abu), α,β-디히드로-2-아미노부티르산 (8-AU), 1-아미노시클로프로판-1-카르복실산 (ACPC), 아미노이소부티르산 (Aib), 2-아미노-티아졸린-4-카르복실산, 5-아미노발레르산 (5-Ava), 6-아미노헥산산 (6-Ahx), 8-아미노옥탄산 (8-Aoc), 11-아미노운데칸산 (11-Aun), 12-아미노도데칸산 (12-Ado), 2-아미노벤조산 (2-Abz), 3-아미노벤조산 (3-Abz), 4-아미노벤조산 (4-Abz), 4-아미노-3-히드록시-6-메틸헵탄산 (스타틴, Sta), 아미노옥시아세트산 (Aoa), 2-아미노테트랄린-2-카르복실산 (ATC), 4-아미노-5-시클로헥실-3-히드록시펜탄산 (ACHPA), 파라-아미노페닐알라닌 (4-NH2-Phe), 비페닐알라닌 (Bip), 파라-브로모페닐알라닌 (4-Br-Phe), 오르소-클로로페닐알라닌 (2-Cl-Phe), 메타-클로로페닐알라닌 (3-Cl-Phe), 파라-클로로페닐알라닌 (4-Cl-Phe), 메타-클로로티로신 (3-Cl-Tyr), 파라-벤조일페닐알라닌 (Bpa), tert-부틸글리신 (TLG), 시클로헥실알라닌 (Cha), 시클로헥실글리신 (Chg), 2,3-디아미노프로피온산 (Dpr), 2,4-디아미노부티르산 (Dbu), 3,4-디클로로페닐알라닌 (3,4-Cl2-Phe), 3,4-디플루오로페닐알라닌 (3,4-F2-Phe), 3,5-디요오도티로신 (3,5-I2-Tyr), 오르소-플루오로페닐알라닌 (2-F-Phe), 메타-플루오로페닐알라닌 (3-F-Phe), 파라-플루오로페닐알라닌 (4-F-Phe), 메타-플루오로티로신 (3-F-Tyr), 호모세린 (Hse), 호모페닐알라닌 (Hfe), 호모티로신 (Htyr), 5-히드록시트립토판 (5-OH-Trp), 히드록시프롤린 (Hyp), 파라-요오도페닐알라닌 (4-I-Phe), 3-요오도티로신 (3-I-Tyr), 인돌린-2-카르복실산 (Idc), 이소니페코트산 (Inp), 메타-메틸티로신 (3-Me-Tyr), 1-나프틸알라닌 (1-Nal), 2-나프틸알라닌 (2-Nal), 파라-니트로페닐알라닌 (4-NO2-Phe), 3-니트로티로신 (3-NO2-Tyr), 노르류우신 (Nle), 노르발린 (Nva), 오르니틴 (Orn), 오르소-포스포티로신 (H2PO3-Tyr), 옥타히드로인돌-2-카르복실산 (Oic), 페니실아민 (Pen), 펜타플루오로페닐알라닌 (F5-Phe), 페닐글리신 (Phg), 피페콜산 (Pip), 프로파르길글리신 (Pra), 피로글루탐산 (PGLU), 사르코신 (Sar), 테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (Tic), 티에닐알라닌 및 티아졸리딘-4-카르복실산 (티오프롤린, Th). 추가로, N-알킬화 아미노산 뿐만 아니라 아민이 아실화되거나 알킬화된 아민 함유 측쇄 (예를 들면, Lys 및 Orn)를 갖는 아미노산이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 예로는 다음 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
Figure 112005075433056-pct00033
Figure 112005075433056-pct00034
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 VI>
Figure 112005075433056-pct00035
상기 식에서,
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
A는 산소 또는 질소이며;
R11은 수소, 염 형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 잔기, 또는 그의 염 또는 에스테르일 수 있으며;
Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R19는 수소, 알킬 또는 아릴이고;
Y1은 산소, 황 또는 질소이며;
Y2는 탄소, 질소 또는 산소이고;
R20은 수소, 알킬, 아미노, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이며;
R21은 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이거나, 또는 Y2가 산소인 경우 존재하지 않고;
R22는 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이거나, 또는 Y1이 질소인 경우 R22는 수소, 히드록실, 알콕시 또는 아릴옥시이거나, 또는 Y1이 산소 또는 황인 경우 R22는 존재하지 않거나, 또는 Y1이 질소인 경우 R22 및 R21이 결합되어 환식 잔기를 형성할 수 있고;
R23은 수소, 알킬, 아미노, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이거나, 또는 Y2가 질소 또는 산소인 경우 존재하지 않는다.
또 다른 실시태양에서, R11은 염 형성 양이온이다. 염 형성 양이온의 예로는 본원에 기재된 제약학상 허용되는 염, 및 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 아연, 철 및 암모늄이 있다. 또 다른 실시태양에서, 염은 나트륨 염이다. 또 다른 실시태양에서, A는 산소이다.
또 다른 실시태양에서, Y1은 산소 또는 황이고, R22는 존재하지 않는다.
또 다른 실시태양에서, Y2는 산소이고, R21은 존재하지 않는다. R20의 예로는 벤질, 아릴 (예를 들면, 페닐), 알킬, 시클로알킬 (예를 들면, 아다만틸) 등이 있다. 다른 실시태양에서, Y2는 질소이고, R21은 수소이다. 다른 실시태양에서, R21은 벤질이다. 또 다른 실시태양에서, R20 및 R21은 연결되어 피리딜 고리를 형성한다. 또 다른 실시태양에서, Y1은 황이다.
본 발명의 화합물의 예로는 다음 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭이 있다:
Figure 112005075433056-pct00036
Figure 112005075433056-pct00037
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭에 관한 것이다:
<화학식 VII>
Figure 112005075433056-pct00038
상기 식에서,
n은 2, 3 또는 4이고;
A는 산소 또는 질소이며;
R11은 수소, 염 형성 양이온, 에스테르 형성 기 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는 A가 질소인 경우, A와 R11은 함께 천연 또는 비천연 아미노산 잔기, 또는 그의 염 또는 에스테르일 수 있으며;
Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
G는 직접 결합이거나 산소, 질소 또는 황이고;
z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
m은 0 또는 1이고;
R24는 수소, 알킬, 머캅토알킬, 알케닐, 알키닐, 아로일, 알킬카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴로 이루어진 군에서 선택되며;
각 R25는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알콕시, 티올, 아미노, 니트로, 알킬, 아릴, 탄소환식 및 헤테로환식으로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시태양에서, R11은 수소이다. 다른 실시태양에서, A는 산소이다. 예를 들면, n은 3이고 m은 1일 수 있다. 다른 실시태양에서, R24는 수소 또는 벤질이다.
특정 실시태양에서, z는 0, 2 또는 3이다. 다른 실시태양에서, R25는 히드록실 또는 알콕시, 예를 들면 메톡시, 에톡시 등이다. 특정 실시태양에서, 2개 이상의 R25 치환기는 연결되어 융합 고리 (예를 들면, 메틸렌디옥시페닐 잔기)를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 예로는 다음 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭이 있다:
Figure 112005075433056-pct00039
본 발명의 다른 화합물은 다음 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭을 포함한다:
Figure 112005075433056-pct00040
본 발명은 본 발명의 화합물의 염 형태 및 산/염기 형태 둘다를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 본원에 염으로서 나타낸 화합물의 특정 염 형태 뿐만 아니라 화합물의 다른 제약학상 허용되는 염, 및 산 및(또는) 염기 형태도 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 나타낸 화합물의 염 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 표 2에 나타내어져 있다.
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상기 표 및 출원 전체에서 원자가 수소없이 나타내어졌지만, 수소가 안정한 화합물을 형성하기 위해 요구되거나 화학적으로 필요한 경우, 수소는 화합물의 일부로 추정되어야 함에 유의하여야 한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 WO 00/64420호 및 WO 96/28187호에 기재된 화합물에 관한 것이 아니다. 이 실시태양에서, 본 발명은 본원에 기재된 질병 또는 질환의 치료를 위한, WO 00/64420호 및 WO 96/28187호에 기재된 화합물의 이용 방법과 관계가 없다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 WO 00/64420호 및 WO 96/28187호에 기재되지 않은, 본 출원에 기재된 방법을 위한 WO 00/64420호 및 WO 96/28187호에 기재된 화합물의 이용 방법에 관한 것이다. WO 00/64420호 및 WO 96/28187호는 둘다 그의 전문이 본원에 참고로 인용된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 표 2A의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 그의 이용 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 표 2A의 화합물을 포함하지 않는다.
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본원 또는 "관련 출원" 단락에서 언급된 출원에 기재된 임의의 화합물의 용도는 본 발명의 범위에 속하며, 본 발명에 포함되도록 의도되고, 각 출원은 적어도 이들 목적을 위해 본원에 특별히 포함되며 또한 다른 모든 목적을 위해 특별히 포함됨을 이해하여야 한다.
대상 및 환자 집단
용어 "대상"은 아밀로이드증이 발생할 수 있는, 또는 아밀로이드 질환, 예를 들면, 알츠하이머 질환, 다운 증후군, CAA, 투석 관련 (β2M) 아밀로이드증, 이차성(AA) 아밀로이드증, 일차성(AL) 아밀로이드증, 유전성 아밀로이드증, 당뇨병 등에 걸리기 쉬운 생물체를 포함한다. 대상의 예들은 인간, 닭, 오리, 북경 오리, 거위, 원숭이, 사슴, 소, 토끼, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트 및 그들의 유전자도입 종들을 포함한다. 본 발명의 조성물을 치료 받는 대상에 투여하는 것은, 본원에 더 기술되는 바와 같이 대상 내의 아밀로이드 응집 또는 아밀로이드 유발 독성을 조정하는데 효과적인 투여량으로 또는 효과적인 시간에 걸쳐, 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 치료 효과를 달성하기 위한 치료 화합물의 유효량은 대상 내의 임상 부위에서 이미 침착된 아밀로이드의 양, 대상의 연령, 성별 및 체중, 및 치료 화합물이 대상 내에서 아밀로이드 응집을 조정하는 능력과 같은 인자들에 따라 변한다. 투여 계획은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들면, 수회 분할된 복용량이 매일 투여될 수 있거나 또는 복용량은 치료 상황의 요건에 의해 지시된 바와 같이 비례하여 감소할 수 있다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 대상은 본 발명의 방법에 의한 치료를 필요로 하며, 그러한 필요를 기준으로 치료법이 선택된다. 치료가 필요한 대상은 업계에 인식되어 있으며, 아밀로이드증 또는 아밀로이드 침착과 관련된 질병 또는 질환을 가진 것으로 확인되었고, 그러한 질병 또는 질환의 증상을 갖고 있거나 또는 그러한 질병 또는 질환의 위험이 있고, 진단, 예를 들면 의학적 진단을 바탕으로 한 치료 (예를 들면, 질병 또는 질환, 질병 또는 질환의 증상, 또는 질병 또는 질환의 위험의 치료, 치유, 예방, 완화, 경감, 변경, 교정, 개선, 향상 또는 영향)에서 유익함이 예상되는 대상을 포함한다.
본 발명의 예시적인 면에서, 대상은 인간이다. 예를 들면, 대상은 30세 이상의 인간, 40세 이상의 인간, 50세 이상의 인간, 60세 이상의 인간, 70세 이상의 인간, 80세 이상의 인간, 85세 이상의 인간, 90세 이상의 인간, 또는 심지어는 95세 이상의 인간일 수 있다. 대상은 호르몬 (에스트로겐) 대체 요법을 받을 수 있는 폐경후 여성을 포함하는 여성일 수 있다. 대상은 남성일 수도 있다. 또 다른 실시태양에서, 대상은 40세 이상일 수 있다.
대상은 알츠하이머 질환의 위험이 있는 인간, 예를 들면, 40세 이상 또는 알츠하이머 질환 소인을 갖는 인간일 수 있다. 과학 문헌에 명시 또는 제시된 알츠하이머 질환의 소인은, 특히 대상을 알츠하이머 질환에 걸리기 쉽게 하는 유전형; 대상을 알츠하이머 질환에 걸리기 쉽게 하는 환경 인자; 대상을 알츠하이머 질환에 걸리기 쉽게 하는 바이러스성 및 박테리아성 약제에 의한 과거 감염력; 및 대상을 알츠하이머 질환에 걸리기 쉽게 하는 혈관성 인자를 포함한다. 대상은 또한 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 당뇨병, 흡연 같은 심혈관성 질환 (예를 들면, 관상 동맥의 아테롬성 동맥경화증, 협심증 및 심근경색증) 또는 뇌혈관성 질환 (예를 들면, 내두개골 또는 외두개골 동맥의 아테롬성 동맥경화증, 졸중, 실신 및 일과성 허혈성 발작)에 대한 하나 이상의 위험 인자, 관상 동맥 질환, 뇌혈관성 질환, 및 심혈관성 질환의 가족력 또는 이전 병력을 가질 수 있다. 고콜레스테롤혈증은 전형적으로 약 5.2 mmol/L보다 큰 혈청 총 콜레스테롤 농도 (약 200 ㎎/dL)로서 정의된다.
다수의 유전형들이 대상을 알츠하이머 질환에 걸리게 하는 소인으로 생각된다. 이들은 프리세닐린-1, 프레지닐린-2 및 가족성 알츠하이머 질환과 관련된 아밀로이드 전구 단백질 (APP) 오인 돌연변이와 같은 유전형, 및 α-2-마크로글로불린 및 LRP-1 유전형 (후천성 산발성(후발성) 알츠하이머 질환의 위험을 증가시키는 것으로 생각됨)을 포함한다 [E. van Uden, et al., J. Neurosci. 22(21), 9298-304 (2002); J.J. Goto, et al., J. Mol. Neurosci. 19(1-2), 37-41 (2002) 참조]. 알츠하이머 질환의 발생에 대한 다른 유전적 위험 인자는 저-밀도 지단백질 입자의 구성성분인 아포지단백질 E (특히 apoE4 유전형)를 코딩하는 유전자인 ApoE의 변형물이다 [WJ Strittmatter, et al., Annu. Rev. Neurosci. 19, 53-77 (1996)]. 다양한 ApoE 대립유전자가 알츠하이머 질환을 발생시킬 가능성을 변경시키는 분자 기전은 알려져 있지 않지만, 콜레스테롤 대사에 있어서 ApoE의 역할은 콜레스테롤 대사를 알츠하이머 질환과 연관시키는 사례가 많아지는 것과 일치한다. 예를 들면, 스타틴 같은 콜레스테롤 저하제의 만성적인 사용은 최근 알츠하이머 질환의 더 낮은 발생율과 연관이 있으며, 콜레스테롤 저하제는 APP 유전자도입 마우스에서의 병증을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이들 및 다른 연구들은 콜레스테롤이 APP 프로세싱에 영향을 미칠 수 있다는 점을 제시한다. ApoE4는 Aβ 수송 (뇌 안으로 또한 밖으로)을 변화시키고 뇌 안의 Aβ 보유를 유리하게 하는 것으로 제시되어 왔다. ApoE는 또한 Aβ 형성을 위한 APP 프로세싱을 촉진시키는 것으로 제시되어 왔다. 비록 역학적 증거는 모호하지만, 알루미늄에 대한 노출을 비롯한 환경 인자가 대상을 알츠하이머 질환에 걸리기 쉽게 하는 것으로서 제시되었다. 또한, 단순포진 바이러스 및 클라미디아 뉴모니아 (chlamydia pneumoniae)를 포함하는 특정 바이러스성 또는 박테리아성 약제에 의한 사전 감염이 대상을 알츠하이머 질환에 걸리기 쉽게 할 수 있다. 마지막으로, 알츠하이머 질환에 대한 다른 소인은 흡연, 고혈압 및 당뇨병을 포함하는 심혈관성 또는 뇌혈관성 질환에 대한 위험 인자를 포함할 수 있다. "알츠하이머 질환에 대한 위험"은 또한 상기 열거되지 않거나 아직 확인되지 않은 임의의 다른 소인을 포함하고, 두부 손상, 약물, 다이어트 또는 생활방식에 의해 야기되는 알츠하이머 질환에 대한 증가된 위험을 포함한다.
본 발명의 방법은 알츠하이머 질환의 예방, 알츠하이머 질환의 치료 또는 알츠하이머 질환의 증상의 개선, 또는 아밀로이드 β (Aβ) 펩티드의 생산 또는 수준의 조절 중 하나 이상을 위해 사용될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 인간은 β-아밀로이드 전구 단백질, 프리세닐린-1 또는 프리세닐린-2를 코딩하는 유전자 내에서 하나 이상의 돌연변이를 수행한다. 또 다른 실시태양에서, 인간은 아포지단백질 ε4 유전자를 운반한다. 또 다른 실시태양에서, 인간은 알츠하이머 질환 또는 치매성 질병의 가족력을 갖는다. 또 다른 실시태양에서, 인간은 트리소미 21 (다운증후군)을 가진다. 또 다른 실시태양에서, 대상은 정상 또는 낮은 혈청 총 혈중 콜레스테롤 농도를 갖는다. 또 다른 실시태양에서, 혈청 총 혈중 콜레스테롤 농도는 약 200 ㎎/dL 미만, 또는 약 180 ㎎/dL 미만이고, 약 150 내지 약 200 ㎎/dL의 범위일 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 총 LDL 콜레스테롤 농도는 약 100 ㎎/dL 미만, 또는 약 90 ㎎/dL 미만이고, 약 30 내지 약 100 ㎎/dL 범위일 수 있다. 혈청 총 혈중 콜레스테롤 농도 및 총 LDL 콜레스테롤 농도를 측정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면 본원에 참조로 인용된 WO 99/38498호의 11 페이지에 개시된 것들을 포함한다. 혈청 내의 다른 스테롤들의 농도를 측정하는 방법들은 문헌 [H. Gylling, et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999)]에 개시되어 있다.
또 다른 실시태양에서, 대상은 상승된 혈청 총 혈중 콜레스테롤 농도를 갖는다. 또 다른 실시태양에서, 혈청 총 혈중 콜레스테롤 농도는 약 200 ㎎/dL 이상, 또는 약 220 ㎎/dL 이상이고 약 200 내지 약 1000 ㎎/dL의 범위일 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 대상은 상승된 총 LDL 콜레스테롤 농도를 갖는다. 또 다른 실시태양에서, 총 LDL 콜레스테롤 농도는 약 100 ㎎/dL 초과, 또는 심지어 약 110 ㎎/dL 초과이고 약 100 내지 1000 ㎎/dL의 범위일 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 인간은 약 40세 이상이다. 또 다른 실시태양에서, 인간은 약 60세 이상이다. 또 다른 실시태양에서, 인간은 약 70세 이상이다. 또 다른 실시태양에서, 인간은 약 80세 이상이다. 또 다른 실시태양에서, 인간은 약 85세 이상이다. 한 실시태양에서, 인간은 약 60세 내지 약 100세이다.
또 다른 실시태양에서, 대상은, 예를 들어 뇌 활성도, 플라크 침착 또는 뇌 위축을 측정하는 진단용 뇌 영상화 기술에 의해 위험에 놓이는 것으로 나타난다.
또 다른 실시태양에서, 대상은 임상 치매 척도 ("CDR"), 알츠하이머 질환 평가 척도-인지 ("ADAS-Cog") 또는 간이 정신 상태 검사 ("MMSE")와 같은 인지 시험에 의해 위험에 놓이는 것으로 나타난다. 대상은 유사한 연령 및 교육 배경의 과거 대조군에 비해 평균 아래의 인지 시험 점수를 나타낼 수 있다. 대상은 또한 동일하거나 유사한 인지 시험에 대한 대상의 이전의 점수에 비해 감소된 점수를 나타낼 수 있다.
CDR의 검사시에, 대상은 전형적으로 다음 6가지의 인지 및 행동 범주로 평가되고 척도 등급화될 수 있다: 기억력, 지남력, 판단 및 문제해결 능력, 사회활동, 가정생활 및 취미 및 개인관리. 평가에는 대상에 의해 제공되는 과거력 정보, 또는 바람직하게는 대상을 잘 알고 있는 확증하는 사람을 포함한다. 대상은 그러한 결정된 부문 및 전체 등급 척도 (0, 0.5, 1.0, 2.0 또는 3.0)로 평가되고 척도 등급화될 수 있다. 척도 0은 정상인 것으로 간주된다. 척도 1.0은 경증 치매에 해당하는 것으로 간주된다. 0.5의 CDR을 가진 대상은 경미한 지속적 건망증, 사건에 대한 부분적 회상 및 "양성" 건망증에 의해 특징화된다. 한 실시태양에서, 대상은 0 이상, 약 0.5 이상, 약 1.0 이상, 약 1.5 이상, 약 2.0 이상, 약 2.5 이상 또는 약 3.0 이상의 CDR 척도 등급화로 평가된다.
또 다른 시험은 폴스타인 문헌 [Folstein "Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician." J. Psychiatr. Res. 12: 189-198, 1975]에 의해 설명되는 간이 정신 상태 검사 (MMSE)이다. MMSE는 전반적인 지적 결함의 존재를 평가한다 [Folstein "Differential diagnosis of dementia. The clinical process." Psychiatr Clin North Am. 20:45-57, 1997 참조]. MMSE는 알츠하이머 질환 및 다발성 경색 치매에서 볼 수 있는 바와 같은, 치매의 발병 및 전반적인 지능 저하의 존재를 평가하는 도구이다. MMSE는 1에서 30까지 점수 매겨진다. MMSE는 예를 들어, 소위 IQ 시험으로 기본 인지능을 평가하지 않는다. 대신, 그것은 지적 기능을 시험한다. "정상" 지적 능력을 가진 사람은 MMSE 객관식 평가에서 "30"의 점수를 나타낼 것이다 (그러나, MMSE 점수가 30인 사람은 IQ 시험에서 "정상" 아래의 점수를 받을 수 있다) [Kaufer, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 10: 55-63, 1998; Becke, Alzheimer DisAssoc Disord. 12: 54-57, 1998; Ellis, Arch. Neurol. 55: 360-365, 1998; Magni, Int. Psychogeriatr. 8: 127-134, 1996; Monsch, Acta Neurol. Scand. 92:145-150, 1995 참조]. 한 실시태양에서, 대상은 MMSE에서 적어도 한번 30 미만의 점수를 나타낸다. 또 다른 실시태양에서, 대상은 약 28 미만, 약 26 미만, 약 24 미만, 약 22 미만, 약 20 미만, 약 18 미만, 약 16 미만, 약 14 미만, 약 12 미만, 약 10 미만, 약 8 미만, 약 6 미만, 약 4 미만, 약 2 미만 또는 약 1 미만의 점수를 나타낸다.
인지능, 특히 알츠하이머 질환의 또 다른 평가 도구는 알츠하이머 질환 평가 척도 (ADAS-Cog), 또는 표준 알츠하이머 질환 평가 척도 (SADAS)로 지칭되는 변형법이다. 그것은 알츠하이머 질환 및 인지력 감퇴에 의해 특징화되는 관련 질병의 임상적 약물 시험에서의 효능 척도로서 통용된다. SADAS 및 ADAS-Cog는 알츠하이머 질환을 진단하도록 설계된 것이 아니며, 그것은 치매 증상을 특징화하는데 유용하고 치매 진행의 비교적 민감한 지시자이다 [Doraiswamy, Neurology 48: 1511-1517, 1997; and Standish, J. Am. Geriatr. Soc. 44: 712-716, 1996 참조]. 치료되지 않은 알츠하이머 질환 환자에서의 1년 마다의 기능 저하는 연간 약 8 점이다 [Raskind, M Prim. Care Companion J Clin Psychiatry 2000 Aug; 2(4): 134-138 참조].
ADAS-cog는 질문지법을 이용하여 인지력 감퇴의 진행 및 경중도를, AD에서 알 수 있는 바와 같이 70-점 척도로 측정하도록 설계된다. ADAS-cog 척도는 오답 수를 정량화한다. 따라서, 높은 점수 척도는 인지력 감퇴가 더욱 심각한 경우를 나타낸다. 한 실시태양에서, 대상은 0 초과, 약 5 초과, 약 10 초과, 약 15 초과, 약 20 초과, 약 25 초과, 약 30 초과, 약 35 초과, 약 40 초과, 약 45 초과, 약 50 초과, 약 55 초과, 약 60 초과, 약 65 초과, 약 68 초과 또는 약 70 초과의 점수를 나타낸다.
다른 실시태양에서, 대상은 알츠하이머 질환의 증상을 나타내지 않는다. 또 다른 실시태양에서, 대상은 알츠하이머 질환의 증상을 나타내지 않는 40세 이상의 인간이다. 또 다른 실시태양에서, 대상은 하나 이상의 알츠하이머 질환 증상을 나타내는 40세 이상의 인간이다.
또 다른 실시태양에서, 대상은 경증 인지 장애를 갖는다. 또 다른 실시태양에서, 대상은 약 0.5의 CDR 척도를 갖는다. 또 다른 실시태양에서, 대상은 조기 알츠하이머 질환을 갖는다. 또 다른 실시태양에서, 대상은 뇌 아밀로이드 혈관병증을 갖는다.
본 발명의 방법을 이용하여, 대상의 혈장 또는 뇌 척수액 (CSF) 내의 아밀로이드 β 펩티드 농도는 치료 전 농도로부터 약 10 내지 약 100%, 또는 심지어는 약 50 내지 약 100% 감소될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 대상은, 약 10 pg/mL 초과, 또는 약 20 pg/mL 초과, 또는 약 35 pg/mL 초과, 또는 심지어는 약 40 pg/mL 초과의, 본 발명의 방법에 따른, 치료 전의 혈액 및 CSF 내의 상승된 아밀로이드 Aβ40 및 Aβ42 펩티드 농도를 가질 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 상승된 아밀로이드 Aβ42 펩티드 농도는 약 30 pg/mL 내지 약 200 pg/mL, 또는 심지어는 약 500 pg/mL까지의 범위일 수 있다. 당업자는 알츠하이머 질환이 진행될수록, CSF 내의 아밀로이드 β 펩티드의 측정 가능한 수준은 질환의 발병 전에 존재하는 상승된 수준으로부터 약간 감소할 수 있음을 이해할 것이다. 이 효과는 증가된 침착, 즉 뇌로부터 CSF로의 정상적인 제거 대신에 뇌 내에서의 Aβ 펩티드의 포집에 의한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 대상은, 약 5 pg Aβ42/mL 초과 또는 약 50 pg Aβ40/mL 초과, 또는 약 400 pg/mL 초과의, 본 발명의 방법에 따른, 치료 전의 혈액 및 CSF 내의 상승된 아밀로이드 Aβ40 펩티드 농도를 가질 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 상승된 아밀로이드 Aβ40 펩티드 농도는 약 200 pg/mL 내지 약 800 pg/mL, 심지어는 약 1000 pg/mL까지의 범위일 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 대상은, 약 5 pg/mL 초과, 또는 약 10 pg/mL 초과, 또는 약 200 pg/mL 초과, 또는 약 500 pg/mL 초과의, 본 발명의 방법에 따른, 치료 전의 CSF 내의 상승된 아밀로이드 Aβ42 펩티드 농도를 가질 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 아밀로이드 β 펩티드 농도는 약 10 pg/mL 내지 약 1,000 pg/mL, 또는 심지어는 약 100 pg/mL 내지 약 1,000 pg/mL의 범위일 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 대상은, 약 10 pg/mL 초과, 또는 약 50 pg/mL 초과, 또는 약 100 pg/mL 초과의, 본 발명의 방법에 따른, 치료 전의 CSF 내의 상승된 아밀로이드 Aβ40 펩티드 농도를 가질 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 아밀로이드 β 펩티드 농도는 약 10 pg/mL 내지 약 1,000 pg/mL의 범위일 수 있다.
대상의 뇌, CSF, 혈액 또는 혈장 내의 아밀로이드 β 펩티드의 양은 효소 결합 면역흡수 분석법 ("ELISA") 또는 정량 면역블로팅 (immunoblotting) 시험 방법에 의해 또는 문헌 [Zhang, et al., J. Biol. Chem. 274, 8966-72 (1999) 및 Zhang, et al., Biochemistry 40, 5049-55 (2001)]에 개시된 것과 같은 당업자에게 공지된 정량적 SELDI-TOF에 의해 평가될 수 있다. 또한, 문헌[A. K. Vehmas, et al., DNA Cell Biol. 20(11), 713-21(2001); P. Lewczuk, et al., Rapid Commun. Mass Spectrom. 17(12), 1291-96(2003); B. M. Austen, et al., J. Peptide Sci. 6, 459-69 (2000); 및 H. Davies, et al., BioTechniques 27, 1258-62 (1999)]을 참조한다. 이들 시험들은 당업자에게 공지된 방법으로 제조된 뇌 또는 혈액의 샘플에 대해 수행된다. 아밀로이드 β 펩티드 농도를 측정하는데 유용한 방법의 다른 예는 유로피움 면역분석법 (EIA)이다 [WO 99/38498호, 11 페이지 참조].
본 발명의 방법은 알츠하이머 질환 또는 치매를 앓고 있는 대상에 대한 요법으로서 응용될 수 있거나, 또는 본 발명의 방법은, 예를 들면 APP 유전자, ApoE 유전자 또는 프리세닐린 유전자 내의 게놈 돌연변이를 갖는 대상에서처럼, 상기 소인을 갖는 대상에 대한 알츠하이머 질환 또는 치매에 대한 예방법으로서 응용될 수 있다. 대상은 혈관성 치매, 노인성 치매, 경증 인지 장애 또는 조기 알츠하이머 질환을 가질 수 있다 (또는 발병 소인을 갖고 있거나 또는 소인을 가진 것으로 의심될 수 있다). 알츠하이머 질환 이외에, 대상은 뇌 아밀로이드 혈관병증과 같은 다른 아밀로이드 관련 질환을 가질 수 있거나, 또는 대상은 뇌 내에 아밀로이드 침착물, 특히 아밀로이드-β 아밀로이드 침착물을 가질 수 있다.
아밀로이드 관련 질환의 치료
본 발명은 아밀로이드 관련 질환의 치료 및 예방에서 본 발명의 화합물 및 그의 제약 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제약 조성물은 아밀로이드 (예를 들면, AL 아밀로이드 단백질 (λ 또는 κ-쇄 관련, 예를 들면 아밀로이드 λ, 아밀로이드 κ, 아밀로이드 κIV, 아밀로이드 λVI, 아밀로이드 γ, 아밀로이드 γ1), Aβ, IAPP, β2M, AA 또는 AH 아밀로이드 단백질) 원섬유 형성, 응집 또는 침착과 관련된 질환을 치료하기 위해 치료적 또는 예방적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 임의의 다음 기전 (이 목록은 예시적으로 의도된 것이며 제한적인 것이 아님): 아밀로이드 원섬유 형성 또는 침착 속도의 저하; 아밀로이드 침착 정도의 완화; 아밀로이드 원섬유 형성의 억제, 감소 또는 예방; 아밀로이드 유발 신경퇴행 또는 세포 독성의 억제; 아밀로이드 유발 염증의 억제; 아밀로이드의 뇌로부터의 제거율의 증가; 뇌 내에서 Aβ 분해 증가; 또는 원섬유로의 그의 조직화 이전에 아밀로이드 단백질 제거의 유리함을 이용한 아밀로이드 관련 질환의 경과를 개선시키는 작용을 할 수 있다.
아밀로이드 침착의 "조정"은 아밀로이드 침착 또는 원섬유 형성의, 상기 정의한 억제, 및 증가 모두를 포함한다. 그러므로, 용어 "조정"은 아밀로이드 형성 또는 축적의 예방 또는 중지, 아밀로이드증이 진행중인, 예를 들면 이미 아밀로이드 침착물을 갖는 대상에 있어서 추가의 아밀로이드 형성 또는 축적의 억제 또는 지연, 및 아밀로이드증이 진행중인 대상에 있어서 아밀로이드 형성 또는 축적의 감소 또는 반전; 및 아밀로이드 침착의 증가, 예를 들면 생체 내 또는 시험관 내에서의 아밀로이드 침착의 속도 또는 양의 증가를 포함하도록 의도된다. 아밀로이드-증가 화합물은 아밀로이드증의 동물 모델에 있어서 유용할 수 있고, 예를 들면 더 짧은 시간 내에 동물에서의 아밀로이드 침착물의 발생을 가능하게 하거나 또는 선택된 시간에 걸쳐 아밀로이드 침착물을 증가시킨다. 아밀로이드-증가 화합물은 생체 내, 예를 들면, 동물 모델에서 아밀로이드증을 억제하는 화합물에 대한 스크리닝 검정법, 아밀로이드증에 대한 세포 검정법 및 시험관 내 검정법에 유용할 수 있다. 상기 화합물들은, 예를 들면 화합물에 있어서 더 빠른 또는 더 민감한 검정법을 제공하는데 사용될 수 있다. 아밀로이드 침착의 조정은 비치료 대상에 상대적으로 또는 치료 전의 치료 대상에 상대적으로 결정된다.
아밀로이드 침착의 "억제"는 아밀로이드 형성, 예를 들면 원섬유발생, 아밀로이드, 예를 들면 가용성 Aβ의 뇌로부터의 제거의 예방 또는 중지, 아밀로이드증에 걸린, 예를 들면 이미 아밀로이드 침착물을 갖는 대상에서의 추가의 아밀로이드 침착의 억제 또는 지연, 및 아밀로이드증이 진행중인 대상에서 아밀로이드 원섬유발생 또는 침착물의 감소 또는 반전을 포함한다. 아밀로이드 침착의 억제는 비치료 대상에 상대적으로, 또는 치료 전의 치료 대상에 상대적으로 결정되거나, 또는 예를 들면, 임상적으로 측정가능한 향상에 의해 결정되거나, 또는 예를 들면 뇌 아밀로이드증에 걸린 대상, 예를 들면 알츠하이머 또는 뇌 아밀로이드 혈관병증 대상의 경우에 있어서, 인지 기능의 안정화 또는 인지 기능의 추가 저하의 예방 (즉, 질병 진행의 억제, 지연 또는 중지), 또는 CSF 내에서의 Aβ 또는 타우의 농도와 같은 변수의 개선에 의해 결정된다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상의 "치료"는 아밀로이드 관련 질환 또는 상태, 그러한 질환 또는 상태의 증상, 또는 질병 또는 상태의 위험 (또는 질환 또는 상태에 걸리기 쉬움)을 치료, 치유, 완화, 경감, 변경, 교정, 개선, 향상 또는 영향을 주기 위해, 아밀로이드 관련 질환 또는 상태, 질환 또는 상태의 증상, 또는 질병 또는 질환의 위험 (또는 질환 또는 상태에 걸리기 쉬움)을 가진 대상에게 본 발명의 조성물을 적용 또는 투여하거나, 또는 본 발명의 조성물을 그 대상의 세포 또는 조직에 적용 또는 투여하는 것을 포함한다. 용어 "치료"는 완해; 완화; 상처, 병증 또는 상태를 대상이 더 참을 수 있게 하거나 증상을 감소시키는 것; 변성 또는 감퇴 속도의 지연; 변성의 종결점을 덜 쇠약하게 하는 것; 대상의 육체적 또는 정신적 안녕의 향상; 또는 어떤 상황에 있어서, 치매의 발병의 방지와 같은 임의의 객관적인 또는 주관적인 변수를 포함하는 상처, 병리 또는 상태의 치료 또는 개선의 성공의 임의의 징후를 의미한다. 증상의 치료 또는 개선은 물리적 검사, 정신의학적 평가 또는 인지 시험, 예를 들면 CDR, MMSE, ADAS-Cog, 또는 당분야에 공지된 또 다른 시험의 결과를 포함하는, 객관적 또는 주관적 변수에 기초할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 인지력 감퇴 속도를 지연시키거나 정도를 완화시킴으로써 대상의 치매를 성공적으로 치료한다.
한 실시태양에서, 용어 "치료"는 대상의 CDR 척도를 그의 기저선 척도 또는 0으로 유지하는 것을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 치료란 용어는 대상의 CDR 척도를 약 0.25 이상, 약 0.5 이상, 약 1.0 이상, 약 1.5 이상, 약 2.0 이상, 약 2.5 이상 또는 약 3.0 이상 감소시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 용어 "치료"는 또한 과거 대조군에 비해 대상의 CDR 척도의 증가율을 감소시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 용어는 대상의 CDR 척도의 증가율을 과거 또는 비치료 대조군의 증가의 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 100% 감소시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 용어 "치료"는 또한 대상의 MMSE 점수를 유지하는 것을 포함한다. 용어 "치료"는 대상의 MMSE 점수를 약 1점, 약 2점, 약 3점, 약 4점, 약 5점, 약 7.5점, 약 10점, 약 12.5점, 약 15점, 약 17.5점, 약 20점 또는 약 25점 증가시키는 것을 포함한다. 그 용어는 또한 과거 대조군에 비해 대상의 MMSE 점수의 감소율을 저하시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 용어는 대상의 MMSE 점수의 감소율을 과거 또는 비치료 대조군의 감소의 약 5% 이하, 약 10% 이하, 약 20% 이하, 약 25% 이하, 약 30% 이하, 약 40% 이하, 약 50% 이하, 약 60% 이하, 약 70% 이하, 약 80% 이하, 약 90% 이하 또는 약 100% 이하 저하시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 용어 "치료"는 대상의 ADAS-Cog 점수를 유지하는 것을 포함한다. 용어 "치료"는 대상의 ADAS-Cog 점수를 약 1점 이상, 약 2점 이상, 약 3점 이상, 약 4점 이상, 약 5점 이상, 약 7.5점 이상, 약 10점 이상, 약 12.5점 이상, 약 15점 이상, 약 17.5점 이상, 약 20점 이상 또는 약 25점 이상 감소시키는 것을 포함한다. 그 용어는 또한 과거 대조군에 비해 대상의 ADAS-Cog 점수의 증가율을 감소시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 용어는 대상의 ADAS-Cog 점수의 증가율을 과거 또는 비치료 대조군의 증가의 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 100%를 감소시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 예를 들어, AA 또는 AL 아밀로이드증에 대한 용어 "치료"는 혈청 크레아티닌의 증가, 예를 들면 10% 이상, 20% 이상, 50% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상의 크레아티닌 제거율의 증가를 포함한다. 용어 "치료"는 또한 신증후군 (NS)의 완화를 유도할 수 있다. 그것은 또한 만성 설사의 완화 및(또는) 체중 증가 (예를 들어, 10% 이상, 15% 이상 또는 20% 이상)를 포함할 수 있다.
이론으로 국한시킬 의도는 아니지만, 어떤 면에서 본 발명의 제약 조성물은 뇌 또는 다른 해당 기관에서 (국소적으로 작용) 또는 몸 전체에서 (전신적으로 작용) 아밀로이드 원섬유 형성을 방지 또는 억제하는 화합물을 함유한다. 본 발명의 제약 조성물은 뇌로의 아밀로이드의 도입 후 (혈액 뇌 장벽의 투과 후) 또는 말초로부터의 아밀로이드 침착을 제어하는데 효과적일 수 있다. 말초에서 작용하는 경우, 제약 조성물의 화합물은 뇌와 혈장 사이의 아밀로이드형성 펩티드의 평형을 변화시켜 뇌로부터 아밀로이드형성 펩티드의 방출을 유리하게 할 수 있다. 그것은 또한 아밀로이드 단백질 (가용성)의 제거 (또는 이화작용)를 유리하게 할 수 있으며, 그후에 특정 기관, 예를 들면 간, 비장, 췌장, 신장, 관절, 뇌 등 내의 아밀로이드 단백질 푸울의 감소에 기인한 아밀로이드 원섬유 형성 및 침착을 방지할 수 있다. 뇌로부터 아밀로이드형성 펩티드의 방출의 증가는 아밀로이드형성 펩티드의 뇌 농도의 감소를 야기할 수 있으므로, 아밀로이드형성 펩티드 침착의 감소를 유리하게 할 수 있다. 특히, 약제는 CSF 및 혈장 내의 아밀로이드 β 펩티드, 예를 들면 Aβ40 및 Aβ42 둘다의 농도를 낮출 수 있거나, 또는 약제는 CSF 내의 아밀로이드 β 펩티드, 예를 들면 Aβ40 및 Aβ42의 농도는 낮추고 혈장 내의 농도는 증가시킬 수 있다. 별법으로, 뇌를 투과하는 화합물이 뇌 아밀로이드형성 펩티드에 직접 작용하여, 예를 들어 비-원섬유성 형태로 그것을 유지하거나 또는 뇌로부터 그의 제거를 유리하게 하거나, 뇌 내에서의 그의 분해를 증가시키거나, 또는 아밀로이드형성 펩티드의 유해 작용으로부터 뇌 세포를 보호하여 침착을 제어할 수 있다. 약제는 또한 아밀로이드 단백질 농도의 감소를 야기시킬 수 있다 (즉, 아밀로이드 원섬유 형성 또는 침착을 촉발시키는데 필요한 임계 농도에 도달하지 않게 되는 특정 기관에서). 또한, 본원에 기재된 화합물은 아밀로이드와 세포 표면 구성성분, 예를 들어 기저막의 글리코사미노글리칸 또는 프로테오글리칸 구성성분 사이의 상호작용을 억제하거나 또는 감소시킬 수 있고, 그에 의해 이 상호작용의 억제 또는 감소가 관찰된 신경보호 및 세포 보호 효과를 나타낸다. 예를 들면, 화합물은 또한 세포 손상 또는 독성을 유발하는 것으로 알려진 과정인 세포 표면에 대한 아밀로이드 펩티드로의 결합 또는 부착을 방지할 수도 있다. 유사하게, 화합물은 아밀로이드 유발 세포 독성 또는 미세아교세포 활성화 또는 아밀로이드 유발 신경독성을 차단하거나, 또는 아밀로이드 유발 염증을 억제할 수 있다. 또한, 화합물은 아밀로이드 응집, 원섬유 형성 또는 침착의 속도 또는 양을 저하시킬 수 있거나, 또는 화합물은 아밀로이드 침착 정도를 완화시킨다. 상기 작용 기전은 또한, 본 발명이 그러한 형성없이 실시될 수 있으므로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
용어 "아밀로이드-β 질환" (또는 본원에 동의어로 사용되는 "아밀로이드-β 관련 질환")은 경증 인지 장애; 혈관성 치매; 조기 알츠하이머 질환; 산발성(비-유전성) 알츠하이머 질환 및 가족성(유전성) 알츠하이머 질환을 포함한 알츠하이머 질환; 노화성 인지력 감퇴; 뇌 아밀로이드 혈관병증 ("CAA"); 유전성 뇌출혈; 노인성 치매; 다운 증후군; 봉입체 근염 ("IBM"); 또는 노화성 황반 변성("ARMD")에 이용될 수 있다. 본 발명의 특정 면에 따라서, 아밀로이드-β는 39-43 아미노산을 갖는 펩티드이거나 또는 아밀로이드-β는 βAPP로부터 생성된 아밀로이드형성 펩티드이다.
경증 인지 장애 ("MCI")는 사고 능력이 약하지만 측정가능하게 손상된 상태에 의해 특징지워지지만, 치매의 존재와 필수적으로 연관되는 것은 아닌 상태이다. MCI는 반드시는 아니지만, 빈번히 알츠하이머 질환으로 진행된다. 그것은 종종 약한 기억력 문제와 관련된 진단이지만, 그것은 또한 언어 또는 계획 능력과 같은 다른 사고 능력의 약한 손상에 의해서 특징지워질 수도 있다. 그러나, 일반적으로, MCI를 갖는 개체는 그들의 연령 또는 교육 배경을 가진 누군가에게서 예상되는 것보다 더 심각한 기억 상실을 나타낼 것이다. 상태가 진행됨에 따라, 의사는 진단을 "경증 내지 중등도 인지 장애"로 바꿀 것이며, 이는 당분야에 잘 이해된다.
뇌 아밀로이드 혈관병증 ("CAA")은 연수막 및 피질 동맥, 세동맥 및 모세혈관 및 정맥 벽에서의 아밀로이드 원섬유의 특정한 침착을 지칭한다. 이는 통상 알츠하이머 질환, 다운 증후군 및 정상 노화 뿐 아니라 졸중 또는 치매에 관련된 다양한 가족성 증상과 관련이 있다 [Frangione, et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42 (2001) 참조]. CAA는 산발성 또는 유전성으로 일어날 수 있다. Aβ 또는 APP 유전자 중의 다수의 돌연변이 부위가 확인되었으며, 치매 또는 뇌출혈과 임상적으로 관련되었다. 예시적인 CAA 질환은 아이슬랜드형 아밀로이드증을 갖는 유전성 뇌출혈 (HCHWA-I); HCHWA의 네덜란드 변종 (HCHWA-D; Aβ의 돌연변이); Aβ의 플란더스형 돌연변이; Aβ의 북극형 돌연변이; Aβ의 이탈리아형 돌연변이; Aβ의 아이오와형 돌연변이; 가족성 영국형 치매; 및 가족성 덴마크형 치매를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 뇌 아밀로이드 혈관병증은 뇌출혈 (또는 출혈성 졸중)과 관련있는 것으로 알려져 있다.
추가로, 근섬유 내의 APP 및 아밀로이드-β 단백질의 비정상적 축적이 산발성 봉입체 근염 ("IBM") 병증에 관련되어 있다 [Askanas, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1314-19 (1996); Askanas, et al., Current Opinion in Rheumatology 7, 486-96 (1995) 참조]. 따라서, 본 발명의 화합물은 아밀로이드-β 단백질이 비-신경계 위치에서 비정상적으로 침착되는 질환의 치료, 예를 들면 화합물을 근섬유로 운반하는 것에 의한 IBM의 치료에 예방적 또는 치료적으로 사용될 수 있다.
부가적으로, Aβ는 노화성 황반 변성(ARMD)과 함께 망막 색소성 상피의 기부 표면을 따라 축적하는, 드루젠으로 알려진 비정상 세포외 침착물과 관련이 있다고 밝혀졌다. ARMD는 노인에게 있어서 회복불가능한 시력 상실의 원인이다. Aβ 침착이 망막 색소성 상피의 위축, 드루젠 생물발생설 및 ARMD의 발병기전에 기여하는 국소 염증성 사례의 중요한 부분이 될 수 있다고 여겨진다 [Johnson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(18), 11830-5 (2002)]. 그러므로, 본 발명은 또한 노화성 황반 변성의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 대상에서 아밀로이드 침착을 예방 또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 그러한 방법은 아밀로이드 (예를 들면, AL 아밀로이드 단백질 (λ 또는 κ-쇄 관련, 예를 들면 아밀로이드 λ, 아밀로이드 κ, 아밀로이드 κIV, 아밀로이드 λVI, 아밀로이드 γ, 아밀로이드 γ1), Aβ, IAPP, β2M, AA, AH 아밀로이드 단백질, 또는 기타 아밀로이드)의 농도를 감소시킬 수 있는 화합물을 치료 유효량으로 대상에게 투여하여, 아밀로이드 축적 또는 침착이 예방 또는 억제되도록 하는 것을 포함한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 대상에서 아밀로이드 침착을 예방, 감소 또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 그러한 방법은 아밀로이드 (예를 들면, AL 아밀로이드 단백질 (λ 또는 κ-쇄 관련, 예를 들면 아밀로이드 λ, 아밀로이드 κ, 아밀로이드 κIV, 아밀로이드 λVI, 아밀로이드 γ, 아밀로이드 γ1), Aβ, IAPP, β2M, AA, AH 아밀로이드 단백질, 또는 기타 아밀로이드)를 억제할 수 있는 화합물을 치료 유효량으로 대상에게 투여하여, 아밀로이드 침착이 예방, 감소 또는 억제되도록 하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 아밀로이드 (예를 들면, AL 아밀로이드 단백질 (λ 또는 κ-쇄 관련, 예를 들면 아밀로이드 λ, 아밀로이드 κ, 아밀로이드 κIV, 아밀로이드 λVI, 아밀로이드 γ, 아밀로이드 γ1), Aβ, IAPP, β2M, AA, AH 아밀로이드 단백질, 또는 기타 아밀로이드)의 농도를 감소시킬 수 있는 화합물을 투여하여, 아밀로이드 관련 세포 손상이 조정되도록 하는 단계를 포함하는, 아밀로이드 관련 세포 손상을 조정하는, 예를 들면 최소화하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 특정 면에서, 아밀로이드 관련 세포 손상을 조정하는 방법은 아밀로이드의 농도를 감소시키거나 아밀로이드와 세포 표면과의 상호작용을 감소시킬 수 있는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 세포 사멸을 직접 또는 간접적으로 유도하는 아밀로이드 (예를 들면, AL 아밀로이드 (λ 또는 κ-쇄 관련, 예를 들면 아밀로이드 λ, 아밀로이드 κ, 아밀로이드 κIV, 아밀로이드 λVI, 아밀로이드 γ, 아밀로이드 γ1), Aβ, IAPP, β2M, AA, AH 아밀로이드 단백질, 또는 기타 아밀로이드) 매개된 결과를 방지할 수 있는 화합물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 세포 사멸을 직접 또는 간접적으로 방지하는 방법을 포함한다.
한 실시태양에서, 상기 방법은 알츠하이머 질환 (예를 들어, 산발성 또는 가족성 AD)을 치료하는데 사용된다. 상기 방법은 또한 예를 들어, 다운 증후군 개체 내에서 및 뇌 아밀로이드 혈관병증 ("CAA") 또는 유전성 뇌출혈을 갖는 환자들에서와 같은, 기타 아밀로이드-β 침착의 임상적 발생을 예방적 또는 치료적으로 처치하는데 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 아밀로이드-베타 펩티드가 비-신경계 위치에서 비정상적으로 침착되는 질환의 치료, 예를 들면 화합물을 근섬유로 운반하는 것에 의한 IBM의 치료 또는 망막 색소성 상피의 기부 표면으로의 본 발명의 화합물(들)의 운반에 의한 황반 변성의 치료에 예방적 또는 치료적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 아밀로이드 관련 세포 손상이 조정되도록, Aβ의 농도를 감소시키거나 또는 Aβ (가용성 올리고머성 또는 원섬유성)와 세포 표면과의 상호작용을 최소화할 수 있는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 아밀로이드 관련 세포 손상을 조정하는 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 면에서, 아밀로이드 관련 세포 손상을 조정하는 방법은 Aβ의 농도를 감소시키거나 또는 Aβ와 세포 표면과의 상호작용을 감소시킬 수 있는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따라서, 세포 사멸을 직접 또는 간접적으로 유도하는 아밀로이드 매개된 결과를 방지할 수 있는 화합물을 치료 유효량으로 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 세포 사멸을 방지하는 방법이 추가로 제공된다.
본 발명은 또한 아밀로이드 관련 세포 손상이 조정되도록, IAPP의 농도를 감소시키거나 IAPP (가용성 올리고머성 또는 원섬유성)와 세포 표면과의 상호작용을 최소화할 수 있는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 아밀로이드 관련 세포 손상을 조정하는 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 면에서, 아밀로이드 관련 세포 손상을 조정하는 방법은 IAPP의 농도를 감소시키거나 IAPP와 세포 표면과의 상호작용을 감소시킬 수 있는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따라서, 세포 사멸을 직접 또는 간접적으로 유도하는 IAPP 매개된 결과를 방지할 수 있는 화합물을 치료 유효량으로 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 세포 사멸을 방지하는 방법이 추가로 제공된다.
본 발명은 또한 아밀로이드증의 치료에 유용한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 아밀로이드 침착을 억제하는 치료 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 아밀로이드 침착이 일어나는 질환에서 아밀로이드증을 억제하는데 유용하다. 본 발명의 방법은 아밀로이드증을 치료하기 위해 치료적으로 사용되거나 또는 (유전성) 아밀로이드증에 걸리기 쉽거나 아밀로이드증이 발생될 위험이 있는 것으로 확인되는, 예를 들면 유전성인 대상, 또는 아밀로이드증이 발생될 위험이 있는 것으로 확인되는 대상에서 예방적으로 사용될 수 있다. 특정 실시태양에서, 본 발명은 아밀로이드형성 단백질과 기저막 구성성분 간의 상호작용을 억제하여 아밀로이드 침착을 억제하는 방법을 포함한다. 기저막의 구성성분은 글리코프로테인 또는 프로테오글리칸, 바람직하게는 헤파란 설페이트 프로테오글리칸이다. 본 발명의 방법에 사용된 치료 화합물은 기저막 구성성분이 아밀로이드형성 단백질 상의 표적 결합 부위에 결합하는 것을 방해함으로써 아밀로이드 침착을 억제할 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명의 방법은 아밀로이드 침착을 억제하는 치료 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. "아밀로이드 침착의 억제"는 아밀로이드 형성의 예방, 아밀로이드증이 진행중인 대상에서의 추가적인 아밀로이드 침착의 억제 및 아밀로이드증이 진행중인 대상에서의 아밀로이드 침착의 감소를 포함한다. 아밀로이드 침착의 억제는 비치료 대상과 관련하여 또는 치료에 앞서 치료 대상과 관련해 결정된다. 한 실시태양에서, 아밀로이드 침착은 아밀로이드형성 단백질과 기저막의 구성성분간의 상호작용을 방지함으로써 억제된다. "기저막"이라 함은 라미닌, 콜라겐 IV형, 피브로넥틴, 펠레칸, 아그린, 더마탄 설페이트, 및 헤파란 설페이트 프로테오글리칸 (HSPG)을 비롯한 글리코프로테인 및 프로테오글리칸을 포함하는 세포외 매트릭스를 의미한다. 한 실시태양에서, 아밀로이드 침착은 아밀로이드 형성 단백질과 황산화 글리코사미노글리칸, 예를 들면 HSPG, 더마탄 설페이트, 펠레칸 또는 아그린 설페이트 간의 상호작용을 방해함으로써 억제된다. 황산화 글리코사미노글리칸은 모든 유형의 아밀로이드에 존재하는 것으로 알려져 있고 [Snow, et al. Lab. Invest. 56, 120-23 (1987) 참조], 아밀로이드 침착 및 HSPG 침착은 아밀로이드증의 동물 모델에서 동시 발생한다 [Snow, et al. Lab. Invest. 56, 665-75 (1987) 및 Gervais, F. et al. Curr. Med. Chem., 3, 361-370 (2003) 참조]. 아밀로이드형성 단백질 내 HSPG에 대한 공통 결합 부위 모티브는 공지되어 있다 [예를 들어, Cardin 및 Weintraub Arteriosclerosis 9, 21-32 (1989) 참조].
아밀로이드 형성 또는 침착을 방지 또는 차단하는 화합물의 능력은 비-원섬유성 가용성 아밀로이드 단백질에 결합하고 그의 가용성을 유지하는 능력에 속할 수 있다.
아밀로이드형성 단백질과 기저막의 글리코프로테인 또는 프로테오글리칸 구성성분 사이의 상호작용을 억제하는 본 발명의 치료 화합물의 능력은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,164,295호에서 개시된 것과 같은 시험관내 결합 분석법에 의해 평가될 수 있다. 대안적으로, 아밀로이드형성 단백질에 결합하거나 아밀로이드형성 단백질 (예를 들면, Aβ)에 대한 기저막 구성성분 (예를 들면, HSPG)의 결합을 억제하는 화합물의 능력은 가용성 단백질, 예를 들면 Aβ, IAPP, β2M을 화합물과 인큐베이션하는 질량분석법을 사용해 측정할 수 있다. 예를 들어, Aβ에 결합하는 화합물은 단백질의 질량 스펙트럼의 변화를 유도할 것이다. Aβ 및 IAPP를 이용하는 질량분석법을 위한 예시적인 프로토콜은 실시예에 기술되어 있으며, 그 결과는 표 3에 제공되어 있다. 프로토콜은 예를 들어, 이용되는 단백질 및(또는) 화합물의 양을 조정하여 데이타의 민감도를 조정하도록 쉽게 변형될 수 있다. 따라서, 덜 민감한 시험 프로토콜을 이용하여 검출가능한 결합을 갖지 않는 것으로 언급된 시험 화합물에 대한 결합을 검출할 수 있다.
화합물을 스크리닝하는 또 다른 방법이 존재하며 당업자에 의해 이용되어 예를 들어, 원섬유성 Aβ에 대한 시험 화합물의 결합력의 지표를 제공할 수 있다. 그러한 스크리닝 검정법 중의 하나는 자외선 흡수 검정법이다. 예시적인 프로토콜에서, 시험 화합물 (20μM)을 트리스 완충 염수 (20 mM 트리스, 150 mM NaCl, pH 7.4, 0.01 소듐 아지드 함유)에서 50μM Aβ(1-40) 섬유와 함께 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 다음에, 용액을 21,000 g로 20분간 원심분리하여 임의의 결합된 시험 화합물과 함께 Aβ(1-40) 섬유를 침전시켰다. 상청액 중에 남아있는 시험 화합물의 양을 흡광도를 읽어서 측정하였다. 다음에, Aβ 섬유를 포함하지 않는 인큐베이션 대조군에 남아있는 양과 Aβ와 함께 인큐베이션한 상청액에 남아있는 양을 비교하여, 결합된 시험 화합물의 분율을 계산하였다. Aβ 섬유에 결합하는 것으로 알려져 있는 티오플라빈 T 및 콩고 레드는 양성 대조군으로 각 검정 작업에 포함될 수 있다. 검정 이전에, 시험 화합물을 최종 시험의 농도의 2배인 40μM로 희석하고, 다음에 휴렛 패커드 8453 UV/VIS 분광계를 사용하여 스캐닝하여 흡광이 검출에 충분한가를 결정하였다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 아밀로이드 관련 질환을 앓고 있는 대상에서 인지력을 향상시키는 방법에 관한 것이다. 그 방법은 대상의 인지력이 향상되도록 본 발명의 유효량의 치료 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 대상의 인지력은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 임상 치매 척도 ("CDR"), 간이 정신 상태 검사 ("MMSE") 및 알츠하이머 질환 평가 척도-인지 ("ADAS-Cog")를 이용하여 시험할 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 아밀로이드 관련 질환을 갖는 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 그 방법은 대상이 아밀로이드 관련 질환에 대해 치료되어, 상기 인지 시험에 대한 대상의 점수가 향상되도록, 본 발명의 화합물의 투여 전에 대상에게 인지 시험을 실시하고, 본 발명의 유효량의 화합물을 대상에게 투여하고, 화합물의 투여 이후에 대상에게 인지 시험을 실시하는 것을 포함한다.
인지력이 "향상", "향상된" 또는 "향상되는"은 본 발명의 방법을 이용하여 치료된 대상의 기능을 위약군, 과거 대조군의 일원과 비교하여, 또는 동일한 대상에 대해 계속적으로 시험하여 정규성에 통계적으로 유의적인 차이를 나타낸다면 본 발명의 범위에 속하는 것이다.
한 실시태양에서, 대상의 CDR은 0으로 유지된다. 또 다른 실시태양에서, 대상의 CDR은 약 0.25 이상, 약 0.5 이상, 약 1.0 이상, 약 1.5 이상, 약 2.0 이상, 약 2.5 이상 또는 약 3.0 이상 감소 (예를 들면, 향상)된다. 또 다른 실시태양에서, 대상의 CDR 척도의 증가율은 과거 또는 비치료 대조군의 증가의 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 100% 이상 감소된다.
한 실시태양에서, 대상의 MMSE 점수는 유지된다. 다르게는, 대상의 MMSE 점수는 약 1점, 약 2점, 약 3점, 약 4점, 약 5점, 약 7.5점, 약 10점, 약 12.5점, 약 15점, 약 17.5점, 약 20점 또는 약 25점 증가될 수 있다. 또 다르게는, 대상의 MMSE 점수의 감소율은 과거 대조군에 비해 저하된다. 예를 들면, 대상의 MMSE 점수의 감소율은 과거 또는 비치료 대조군의 감소의 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 100% 이상 저하될 수 있다.
한 실시태양에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 치료 화합물을 대상에게 투여하여 ADAS-Cog에 의해 측정되는 대상의 연간 인지력의 감퇴가 연간 8점 미만, 연간 6점 미만, 연간 5점 미만, 연간 4점 미만, 연간 3점 미만이 되게 하는, 인지 장애와 관련된 아밀로이드 관련 질환을 치료, 지연 또는 중지시키는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 ADAS-Cog에 의해 측정되는 대상의 인지력이 1년 동안 일정하도록 본 발명의 유효량의 치료 화합물을 대상에게 투여하여 인지 장애와 관련된 아밀로이드 관련 질환을 치료, 지연 또는 중지시키는 방법에 관한 것이다. "일정한"은 2점 이하의 변동을 포함한다. 여전히 일정한 것은 어느 방향으로든 2점 이하의 변동을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 대상의 인지력은 ADAS-Cog에 의해 측정되는 바와 같이, 연간 2점 이상, 연간 3점 이상, 연간 4점 이상, 연간 5점 이상, 연간 6점 이상, 연간 7점 이상, 연간 8점 이상 개선된다. 또 다른 대안으로, 대상의 ADAS-Cog 점수의 증가율은 과거 대조군에 비해 감소된다. 예를 들면, 대상의 ADAS-Cog 점수의 증가율은 과거 또는 비치료 대조군의 증가의 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 100% 감소될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 대상의 CSF 또는 혈장 내의 Aβ42:Aβ40의 비는 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상 또는 약 50% 이상 감소된다. 또 다른 실시태양에서, 대상의 뇌척수액 내의 Aβ의 농도는 약 15% 이상, 약 25% 이상, 약 35% 이상, 약 45% 이상, 약 55% 이상, 약 75% 이상 또는 약 90% 이상 감소된다.
본원에서, 예를 들어 대상 집단의 연령, 투여량 및 혈중 농도의 값 및 범위가 어떠하든, 이들 값 및 범위에 속하는 모든 값 및 범위는 본 발명의 영역 내에 포함되는 것을 의미함을 이해하여야 한다. 또한, 이들 값 및 범위 내의 모든 값은 범위의 상한 및 하한일 수도 있다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 신규 화합물에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 본원에 개시된 화학식의 영역 내에 속하며 인용된 특허 및 특허 출원에 개시되지 않은, 본원에 기재된 신규 화합물 및 그의 신규 이용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 합성
일반적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 후술하는 바와 같은 일반적인 반응식으로 예시되는 방법들에 의해 또는 그의 변형 방법들에 의해, 용이하게 입수가능한 출발물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 언급되지는 않았지만 자체적으로 공지된 변형법들을 사용할 수도 있다. 본원에 기재된 화합물과 동일한 일반적인 성질을 갖는 기능적 및 구조적 동등물 (이때, 화합물의 본질적인 성질이나 유용성에 악영향을 미치지 않으면서 하나 이상의 치환기가 단순하게 변형됨)이 포함될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 제공된 특정 절차에 예시된 바와 같이, 본원에 기재된 합성 반응식 및 프로토콜에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 그러나, 당업자라면 본 발명의 화합물을 형성하기 위한 다른 합성 경로가 사용될 수 있으며 후술하는 방법이 단지 예시의 목적으로만 제공된 것으로 본 발명을 제한하지 않음을 인식할 것이다 [예를 들면, "Comprehensive Organic Transformations" by R. Larock, VCH Publishers (1989) 참조]. 당분야에서 표준적인 다양한 보호 및 탈보호 전략이 사용될 것도 또한 인식할 것이다 [예를 들면, "Protective Groups in Organic Synthesis" by Greene and Wuts 참조]. 당업자라면 임의의 특정 보호기 (예를 들어, 아민 및 카르복실 보호기)의 선택이 후속적인 반응 조건에 대한 보호된 잔기의 안정성에 따라 좌우될 것임을 인식할 것이며 적절한 선택을 이해할 것이다.
하기 광범위한 화학 문헌의 표본들은 당업자의 지식 수준을 더욱 잘 예시하는 것이다 ["Chemistry of the Amino Acids" by J.P. Greenstein and M. Winitz, John Wiley & Sons, Inc., New York (1961); "Comprehensive Organic Transformations" by R. Larock, VCH Publishers (1989); T.D. Ocain, et al., J. Med. Chem. 31, 2193-99 (1988); E.M. Gordon, et al., J. Med. Chem. 31, 2199-10 (1988); "Practice of Peptide Synthesis" by M. Bodansky and A. Bodanszky, Springer-Verlag, New York (1984); "Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Geene and P. Wuts (1991); "Asymmetric Synthesis: Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids" by G.M. Coppola and H.F. Schuster, John Wiley & Sons, Inc., New York (1987); "The Chemical Synthesis of Peptides" by J. Jones, Oxford University Press, New York (1991); 및 "Introduction of Peptide Chemistry" by P.D. Bailey, John Wiley & Sons, Inc., New York (1992)].
본 발명의 화합물의 합성은 용매 중에서 수행된다. 적당한 용매는 주위 실온 및 압력에서 액체이거나 반응에 이용되는 온도 및 압력 조건하에서 액체 상태로 남아있다. 유용한 용매는 그들이 반응 자체를 저해하지 않는다면 (즉, 그들은 바람직하게는 불활성 용매임) 또한 그들이 소정량의 반응물을 용해시킨다면, 특별히 제한되지 않는다. 상황에 따라서, 용매는 증류되거나 탈가스될 수 있다. 용매는 예를 들면, 지방족 탄화수소 (예를 들면, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산) 및 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 카본테트라클로라이드, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠); 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로나프탈렌, 에틸벤젠 또는 크실렌); 에테르 (예를 들면, 디글라임, 메틸-tert-부틸 에테르, 메틸-tert-아밀 에테르, 에틸-tert-부틸 에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 또는 메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜 디메틸에테르); 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴); 케톤 (예를 들면, 아세톤); 에스테르 (예를 들면, 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트); 및 그의 혼합물일 수 있다.
일반적으로, 반응 완결 후에, 생성물은 표준 기술에 따라서 반응 혼합물로부터 단리된다. 예를 들면, 용매는 증발에 의해 또는 생성물이 고체인 경우, 임의로 감압하에 여과에 의해 제거된다. 반응 완결 후에, 잔류물에 물을 첨가하여 수성층을 산성 또는 염기성으로 만들고 침전된 화합물을 여과시킬 수 있지만, 감수성 (感水性) 화합물의 취급시에는 주의해야 한다. 마찬가지로, 표적 화합물을 추출하기 위해 반응 혼합물에 소수성 용매와 함께 물을 첨가할 수 있다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 표적 화합물을 얻을 수 있다. 그렇게 얻어진 표적 화합물을, 필요시에 예를 들어 재결정화, 재침전, 크로마토그래피에 의해, 또는 산 또는 염기를 첨가하여 그것을 염으로 전환시켜 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적절한 용매를 이용한 용액으로 또는 무용매 형태로 (예를 들면, 동결건조 상태로) 공급될 수 있다. 본 발명의 또 다른 면에서, 본 발명의 방법을 수행하는데 필요한 화합물 및 완충액은 임의로 용기를 포함한 키트로서 포장될 수 있다. 키트는 본원에 기재된 방법에 따라서 아밀로이드 관련 질환을 치료 또는 예방하는데 상업적으로 이용될 수 있으며 본 발명의 방법에 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 추가적 키트 성분은 산, 염기, 완충제, 무기염, 용매, 항산화제, 보존제 또는 금속 킬레이터를 포함할 수 있다. 추가적 키트 성분은 순수한 조성물로서 또는 하나 이상의 추가적 키트 성분을 포함하는 수성 또는 유기 용액으로서 존재한다. 키트의 모든 성분 또는 어떠한 성분도 임의로 완충제를 더 포함한다.
용어 "용기"는 치료 화합물을 보유하기 위한 임의의 리셉터클을 포함한다. 예를 들면, 한 실시태양에서 용기는 화합물을 함유하는 포장이다. 다른 실시태양에서, 용기는 화합물을 포함하는 포장이 아니며, 즉 용기는 포장된 화합물 또는 비포장된 화합물 및 화합물의 사용설명서를 포함하는 박스 또는 바이알과 같은 리셉터클이다. 또한, 포장 기술은 당분야에 잘 알려져 있다. 치료 화합물의 사용 설명서는 치료 화합물을 포함하는 포장 위에 기재될 수도 있으며, 그와 같은 설명서는 포장된 제품에 증가된 기능적 관계를 형성함을 이해하여야 한다.
제약 제제
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 아밀로이드 관련 질환의 치료를 위한 본원의 화학식에 따른 약제를 포함하는 제약 조성물, 및 그러한 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 약제는 예를 들어, 본원에 인용된 특허 및 특허 출원에서와 같은 일반 반응식으로 예시되는 방법에 의해, 또는 그의 변형 방법에 의해, 용이하게 입수가능한 출발물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 언급되지는 않았지만 자체적으로 공지된 변형법들을 사용할 수도 있다. 본원에 기재된 약제와 동일한 일반적인 성질을 갖는 기능적 및 구조적 동등물 (이때, 약제의 본질적인 성질이나 유용성에 악영향을 미치지 않으면서 하나 이상의 치환기가 단순하게 변형됨)이 포함될 수도 있다.
본 발명의 약제는 적절한 용매를 이용한 용액으로 또는 무용매 형태로 (예를 들면, 동결건조 상태로) 공급될 수 있다. 본 발명의 또 다른 면에서, 본 발명의 방법을 수행하는데 필요한 약제 및 완충액을 키트로서 포장할 수 있다. 키트는 본원에 기재된 방법에 따라서 상업적으로 사용될 수 있고 본 발명의 방법에 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 추가적 키트 성분은 산, 염기, 완충제, 무기염, 용매, 항산화제, 보존제 또는 금속 킬레이터를 포함할 수 있다. 추가적 키트 성분은 순수한 조성물로서 또는 하나 이상의 추가적 키트 성분을 포함하는 수성 또는 유기 용액으로서 존재한다. 키트의 모든 성분 또는 어떠한 성분도 임의로 완충제를 더 포함한다.
치료제는 또한 비경구, 복강내, 척수내 또는 뇌내로 투여될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물 중에 또한 오일 중에 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상의 조건 하에서, 이 제제는 미생물의 증식을 방지하기 위하여 보존제를 함유할 수 있다.
치료제를 비경구 투여 이외의 방법으로 투여하기 위하여, 약제를, 불활성화를 방지하기 위한 물질로 코팅하거나 그러한 물질과 약제를 동시투여하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들면, 치료제는 적절한 담체, 예를 들면, 리포좀 또는 희석제 중에서 대상에게 투여될 수 있다. 제약학상 허용되는 희석제는 식염수 및 완충 수용액을 포함한다. 리포좀은 수중유중수 CGF 에멀젼 및 통상의 리포좀을 포함한다 [Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7, 27 (1984)].
주사용 용도에 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 조성물은 멸균되어야 하고 용이하게 주사가능한 정도의 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
적절한 제약학상 허용가능한 비히클은, 비제한적으로 경구, 비경구, 비내, 점막내, 경피, 혈관내(IV), 동맥내(IA), 근육내(IM) 및 피하(SC) 투여 경로에 적합한, 포스페이트 완충 염수 (PBS)와 같은 비-면역원성 제약 애주번트를 포함한다.
비히클은 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그의 적절한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들면 레시틴과 같은 코팅의 이용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 또한 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 많은 경우에, 등장성제, 예를 들어 당, 염화나트륨 또는 폴리알콜, 예를 들어, 만니톨 및 소르비톨이 조성물 중에 포함된다. 조성물에 흡수지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 주사용 조성물을 지연 흡수시킬 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요한 양의 치료제를, 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 혼합물과 함께 적절한 용매에 혼입시키고, 이어서 여과 멸균함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 것 중 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 치료제를 혼입함으로써 제조한다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에는, 제조 방법은 활성 성분 (즉, 치료제)과 그의 미리 멸균 여과된 용액으로부터의 추가로 요구되는 성분의 분말을 생산하는 진공 건조 및 동결 건조 방법이다.
치료제는 예를 들어, 불활성 희석제 또는 흡수가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 치료제 및 기타 성분을 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐 중에 넣거나, 정제로 압축하거나 대상의 음식물에 직접 포함시킬 수도 있다. 경구 치료 투여를 위해서, 치료제는 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 복용가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 조성물 및 제제 중의 치료제의 비율은 물론 변화될 수 있다. 그러한 치료적으로 유용한 조성물 중의 치료제의 양은 적절한 투여량이 얻어지는 양이다.
투여의 용이성 및 투여의 균일성을 위하여 투여 단위 형태로 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투여 단위 형태란 치료될 대상에 대하여 단일의 투여량으로 적절한 물리적으로 개별 단위를 말하고, 각 단위는 요구되는 제약 비히클과 함께 목적하는 치료 효과를 제공하는 것으로 계산된 소정량의 치료제를 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 명세서는 (a) 치료제의 독특한 성질 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과 및 (b) 대상의 아밀로이드 침착의 치료를 위한 치료제를 배합하는 당분야의 본질적인 제한에 직접 좌우되고 그에 의해 지시된다.
따라서, 본 발명은 에어로졸, 경구 및 비경구 투여를 위한 제약학상 허용되는 비히클 내에 본원에서 기술된 화학식의 약제 (그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함)을 포함하는 제약 제제를 포함한다. 또한, 본 발명은 동결건조되어 있고, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 의해서와 같이 투여를 위한 제약학상 허용되는 제제를 형성하도록 재구성될 수 있는 그러한 약제 또는 그의 염을 포함한다. 또한, 피내 또는 경피로 투여될 수 있다.
본 발명에 따라서, 본원에서 기술된 화학식의 약제 및 그의 제약학상 허용되는 염은 고체로서 경구로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있거나, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 근육내 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 다르게는, 약제 또는 염은 리포좀 현탁액으로서 흡입, 정맥내 또는 근육내로 투여될 수 있다.
또한, 에어로졸로서 흡입에 의하여 투여하기 적당한 제약 제제가 제공된다. 이들 제제는 본원에서의 임의의 화학식의 목적하는 약제 또는 그의 염의 용액 또는 현탁액, 또는 약제 또는 염의 다수의 고체 입자를 포함한다. 목적하는 제제는 작은 챔버 내로 담겨져 분무될 수 있다. 압축된 공기로써 또는 초음파 에너지로써 약제 또는 염을 포함하는 다수의 액적 또는 고체 입자를 형성하여 분무할 수 있다. 액적 또는 고체 입자는 약 0.5 내지 약 5 미크론의 입자 크기를 가져야 한다. 본원에서의 임의의 화학식의 고체 약제 또는 그의 염을 미세화와 같은 당분야에 알려진 적당한 방식으로 조작하여 고체 입자를 얻을 수 있다. 고체 입자 또는 액적의 크기는, 예를 들어 약 1 내지 약 2 미크론일 것이다. 이러한 면에서, 시판되는 분무기는 이 목적을 얻기 위하여 사용가능하다.
에어로졸로서 투여하기에 적합한 제약 제제는 액체 형태일 수 있고, 상기 제제는 본원에 기술된 임의의 화학식의 수용성 약제 또는 그의 염을 물을 포함한 담체 중에 포함할 수 있다. 분무시 목적하는 크기 범위 내로 소적이 형성될 정도로 충분히 조성물의 표면 장력을 감소시키는 계면활성제가 존재할 수 있다.
경구 조성물도 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 그러한 조성물의 제조에 적합한 제약학상 허용되는 담체는 당분야에 공지되어 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액을 위한 담체의 전형적 성분으로 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액에 대해서, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 트라가칸트 및 소듐 알기네이트를 포함하고, 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고, 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 소듐 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 앞서 설명한 하나 이상의 성분, 예를 들면 감미제, 향미제 및 착색제를 포함할 수 있다.
제약 조성물은 또한 대상 약제가 원하는 국소 적용부 근처의 위장관 내에서, 또는 원하는 작용을 연장하기 위해 다양한 시간으로 방출되도록, 통상의 방법에 의해, 전형적으로 pH 또는 시간 의존적 코팅법으로 코팅할 수 있다. 그러한 투여 형태는 전형적으로 하나 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 왁스 및 쉘락을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
대상 약제의 전신 전달을 달성하는 데에 유용한 다른 조성물은 설하, 구강 및 비강 투여 형태를 포함한다. 그러한 조성물은 전형적으로 하나 이상의 가용성 충전제 물질, 예를 들면 수크로스, 소르비톨 및 만니톨, 및 결합제, 예를 들면 아카시아, 미세결정성 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 앞서 설명한 활주제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향미제도 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 환자에게 국소적으로, 예를 들어 대상의 표피 또는 상피 조직에 조성물을 직접 바르거나 퍼뜨려서 또는 패치를 통하여 경피적으로 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 예를 들어, 로션, 크림, 용액, 겔 및 고체일 수 있다. 이들 국소 조성물은 유효량의, 일반적으로 약 0.1% 이상, 또는 약 1% 내지 약 5%까지의 본 발명의 약제를 포함할 수 있다. 적합한 국소 투여용 담체는 전형적으로 피부 상에 연속 필름으로서 남겨지며, 물의 젖음이나 땀 등에 의하여 잘 안 지워지게 되어있다. 일반적으로, 담체는 본질적으로 유기성이고 그 안에 분산 또는 용해된 치료제를 가질 수 있다. 담체는 제약학상 허용되는 연화제, 유화제, 증점제, 용매 등을 포함할 수 있다.
한 실시태양에서, 활성제는 대상에서 아밀로이드 침착을 억제하는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다. "치료 유효" 투여량은 아밀로이드 침착을 비치료 환자에 비해 약 20% 이상, 또는 약 40% 이상, 또는 약 60%이상, 또는 약 80% 이상 억제한다. 알츠하이머 환자의 경우, "치료 유효" 투여량은 인지 기능을 안정화하거나 또는 인지 기능의 추가 감소를 방지한다 (즉, 질병의 진행을 예방, 지연 또는 중지시킨다). 따라서, 본 발명은 치료 약물을 제공한다. "치료제" 또는 "약물"이란 살아있는 인간 또는 비인간 동물에서 특정 질병 또는 상태에 유리한 완화 또는 예방 효과를 갖는 약제를 의미한다.
AA 또는 AL 아밀로이드증의 경우에, 약제는 특정 기관 기능을 향상 또는 안정화할 수 있다. 일례로써, 신기능은 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 약 90% 이상 안정화 또는 향상될 수 있다.
IAPP의 경우에, 약제는 인슐린 농도 또는 프로-IAPP/IAPP 비에 의해 결정되는 바와 같이 β-섬 세포 기능을 유지 또는 증가시킬 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 프로-IAPP/IAPP 비는 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상 또는 약 50% 이상 증가될 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 약제의 치료 유효량은 당혈증 또는 인슐린 농도를 개선시키는데 효과적일 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 활성제는 신기능을 안정화하거나, 단백뇨를 감소시키거나, 크레아티닌 제거율을 증가시키거나 (예를 들면, 50% 이상 또는 100% 이상), 만성 설사를 완화시키거나 또는 체중을 증가시켜 (예를 들면, 10% 이상) AA (이차성) 아밀로이드증 및(또는) AL (일차성) 아밀로이드증을 치료하는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다. 또한, 약제는 신증후군을 향상시키는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여될 수 있다.
또한, 활성제는 대상에서 아밀로이드 단백질, 예를 들어 Aβ40 또는 Aβ42의 침착을 감소시키는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여될 수 있다. 치료 유효 투여량은 아밀로이드 침착을 비치료 대상에 비해, 예를 들어 약 15% 이상, 약 40% 이상, 심지어 약 60% 이상 또는 약 80% 이상 증가시킨다.
또 다른 실시태양에서, 활성제는 대상의 혈액, CSF 또는 혈장 내의 아밀로이드 단백질, 예를 들어 Aβ40 또는 Aβ42를 증가 또는 증강시키는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다. 치료 유효 투여량은 그 농도를 비치료 대상에 비해, 예를 들어 약 15% 이상, 약 40% 이상, 심지어 약 60% 이상 또는 약 80% 이상 증가시킨다.
또 다른 실시태양에서, 활성제는 대상의 CDR 척도를 그의 기저선 척도 또는 0으로 유지하는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 활성제는 대상의 CDR 척도를 약 0.25 이상, 약 0.5 이상, 약 1.0 이상, 약 1.5 이상, 약 2.0 이상, 약 2.5 이상 또는 약 3.0 이상 감소시키는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 활성제는 과거 또는 비치료 대조군에 비해 대상의 CDR 척도의 증가율을 감소시키는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 치료 유효 투여량은 대상의 CDR 척도의 증가율을 (비치료 대조군에 비해) 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 100% 이상 감소시키는데 충분하다.
또 다른 실시태양에서, 활성제는 대상의 MMSE 점수를 유지하는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 활성제는 대상의 MMSE 점수를 약 1점, 약 2점, 약 3점, 약 4점, 약 5점, 약 7.5점, 약 10점, 약 12.5점, 약 15점, 약 17.5점, 약 20점 또는 약 25점 증가시키는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 활성제는 과거 대조군에 비해 대상의 MMSE 점수의 감소율을 저하시키는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 치료 유효 투여량은 대상의 MMSE 점수의 감소율을 과거 또는 비치료 대조군의 감소의 약 5% 이하, 약 10% 이하, 약 20% 이하, 약 25% 이하, 약 30% 이하, 약 40% 이하, 약 50% 이하, 약 60% 이하, 약 70% 이하, 약 80% 이하, 약 90% 이하 또는 약 100% 이하 만큼 감소시키는데 충분하다.
또 다른 실시태양에서, 활성제는 대상의 ADAS-Cog 점수를 유지하는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 활성제는 대상의 ADAS-Cog 점수를 약 2점 이상, 약 3점 이상, 약 4점 이상, 약 5점 이상, 약 7.5점 이상, 약 10점 이상, 약 12.5점 이상, 약 15점 이상, 약 17.5점 이상, 약 20점 이상 또는 약 25점 이상 감소시키는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 활성제는 대상의 ADAS-Cog 점수의 증가율을 과거 또는 비치료 대조군에 비해 감소시키는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 치료 유효 투여량은 대상의 ADAS-Cog 점수의 증가율을 (비치료 대상에 비해) 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 100% 이상 감소시키는데 충분하다.
또 다른 실시태양에서, 활성제는 대상의 CSF 또는 혈장 내의 Aβ42:Aβ40 비를 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상 또는 약 50% 이상 증가시키는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다.
또 다른 실시태양에서, 활성제는 대상의 CSF 또는 혈장 내의 Aβ의 농도를 약 15% 이상, 약 25% 이상, 약 35% 이상, 약 45% 이상, 약 55% 이상, 약 75% 이상 또는 약 95% 이상 저하시키는데 충분한 치료 유효 투여량으로 투여된다.
그러한 약제의 독성 및 치료 효능은 세포 배양액 또는 실험용 동물 내에서 표준 제약 절차에 의하여, 예를 들어 LD50 (집단의 50%가 치사하는 투여량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 유효한 투여량)을 결정하기 위해 측정된다. 독성 및 치료 효과 사이의 투여 비는 치료 지수라 하고, 이는 LD50/ED50으로 표현될 수 있으며, 일반적으로 이 값이 더 클수록 효능이 좋다. 독성 부작용을 나타내는 약제를 사용하는 동안에는, 비영향 세포에 심각한 손상을 최소화하여 부작용을 최소화하기 위하여, 그러한 약제가 영향받는 조직에 목표로 하는 전달 시스템을 고안하는데에 세심한 주의를 기울여야 한다.
적절한 투여량은 보통의 내과의, 수의사 또는 연구원의 지식 범위 내의 많은 인자에 좌우됨을 이해한다. 소분자의 투여량은, 예를 들어 치료될 대상 또는 샘플의 동일성, 크기 및 상태에 따라, 조성물의 투여 경로에 따라 또한 소분자가 대상에 대해 제공하고자 하는 효과에 따라 가변적일 것이다. 예시적인 투여량은 대상 또는 샘플 중량의 킬로그램 당 밀리그램 또는 마이크로그램 양의 소분자를 포함한다 (예를 들어, 킬로그램 당 약 1 마이크로그램 내지 킬로그램 당 약 500 밀리그램, 킬로그램 당 약 100 마이크로그램 내지 킬로그램 당 약 5 밀리그램, 또는 킬로그램 당 약 1 마이크로그램 내지 킬로그램 당 약 50 마이크로그램). 나아가 적절한 투여량은 잠재성에 좌우될 것임을 이해한다. 그러한 적절한 투여량은 본원에 기술된 검정법을 이용하여 결정될 수 있다. 이들 하나 이상의 화합물이 동물 (예를 들어, 사람)에게 투여되어야 할 때, 내과의, 수의사 또는 연구원은 예를 들어, 처음에는 상대적으로 소량으로 투여하고, 이어서 적절한 반응이 얻어질 때까지 투여량을 증가시킨다. 또한, 특별한 동물 대상에 대한 특정 투여량은 사용되는 특수한 약제의 활성, 대상의 연령, 체중, 평상시 건강, 성별 및 식생, 투여 시간, 투여 경로, 분비 속도 및 약의 조합을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것임을 이해한다.
아밀로이드 침착을 억제하는 약제의 능력은 인간 질병에서 아밀로이드 침착을 억제하는데 효능이 예상될 수 있는 동물 모델 시스템, 예를 들어 인간 APP를 발현하는 유전자도입 마우스 또는 Aβ 침착이 보여지는 다른 관련 동물 모델 내에서 평가될 수 있다. 마찬가지로, 모델 시스템에서 인지 장애를 방지하거나 감소시킬 수 있는 약제의 능력은 인간에서의 효능의 지표일 수 있다. 다르게는, 약제의 능력은, 예를 들어 ThT, CD 또는 EM 검정을 포함하는, 본원에서 기술된 바와 같은 원섬유형성 검정을 이용하여 시험관 내에서 아밀로이드 원섬유 형성을 억제하는 약제의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있다. 또한, 아밀로이드 원섬유에 대한 약제의 결합은 본원에 기술된 MS 검정을 이용하여 측정될 수 있다. 신기능을 조정하는 약제의 능력은 또한 적절한 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다.
본 발명의 치료제는 아밀로이드 침착을 억제하거나 특정 아밀로이드 관련 질환, 예를 들면, β2M 아밀로이드증 및 기타 투석 관련 아밀로이드증을 치료하기 위해 생체외 투여될 수도 있다. 본 발명의 치료 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 체액 (예를 들면, 혈액, 혈장 등)을 치료 화합물과 접촉시키고 체액을 대상에게 투여하여 본 발명의 치료제를 생체외 투여할 수 있다. 본 발명의 치료 화합물은 그의 생체외 (예를 들면, 투석 필터), 생체내 (예를 들면, 체액과 함게 투여됨) 또는 둘다의 기능을 수행할 수 있다. 예를 들면, 혈장 β2M 농도를 감소시키고 및(또는) β2M을 생체외, 생체내 또는 둘다에서 그의 가용성 형태로 유지하기 위해 본 발명의 치료 화합물을 이용할 수 있다.
혈액-뇌 장벽
화합물이 그의 생물학적 효과를 발휘하는 특정 기전에 상관없이, 화합물은 아밀로이드 관련 질환, 예를 들면 알츠하이머 질환, CAA, 당뇨병 관련 아밀로이드증, AL 아밀로이드증, 다운 증후군 또는 β2M 아밀로이드증을 예방하거나 치료한다. 본 화합물은 아밀로이드의 침착을 반전시키거나 유리하게 하거나, 또는 화합물은 플라크 제거를 유리하게 하거나 또는 침착을 지연시킬 수 있다. 예를 들면, 화합물은 비치료 대상에 비해, 대상의 뇌 중의 아밀로이드 농도를 감소시킬 수 있다. 화합물은 혈액 뇌 장벽 ("BBB")을 가로질러 뇌 내로 투과하여 그의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다. 화합물은 가용성 아밀로이드를 비-원섬유성 형태로 유지하거나, 또는 다르게는 화합물은 비치료 개체에 비해 대상의 뇌로부터의 가용성 아밀로이드의 제거 속도를 증가시킬 수 있다. 화합물은 또한 뇌에서의 Aβ의 분해 속도를 원섬유로의 조직화 이전에 증가시킬 수 있다. 화합물은 또한 말초에서 작용하여, 두 구획 (즉, 전신 대 중추)에서 아밀로이드 단백질 농도의 평형에 변화를 일으킬 수 있으며, 이 경우 화합물은 뇌에서의 Aβ의 농도를 감소시키기 위하여 뇌로 투과할 필요가 없을 수 있다 ("싱크 (sink)" 효과).
뇌에서 생체내 생리학적 효과를 발휘하는 본 발명의 약제는 뇌의 표적 세포에 접근하게 된다면 더 유용할 수 있다. 뇌 세포의 비제한적 예는 뉴론, 아교세포(성상세포, 희소돌기아교세포, 미세아교세포), 뇌혈관세포 (근육세포, 내피세포), 및 수막을 구성하는 세포이다. 혈액 뇌 장벽 ("BBB")은 전형적으로 뇌 실질을 전신 순환으로부터 분리하는 물리적 및 기능적 장애물로서 작용함으로써 뇌 세포로의 접근을 제한한다 [예를 들면, Pardridge, et al., J. Neurovirol. 5(6), 556-69 (1999); Rubin, et al., Rev. Neurosci. 22, 11-28 (1999) 참조]. 순환 분자는 보통 자유 확산에 의한 BBB를 통한 지질-매개 수송 또는 능동 (또는 촉매화) 수송의 두 가지 과정 중 하나를 통해 뇌 세포에 접근할 수 있다.
본 발명의 약제는 예를 들면, 경구 투여용 분말 또는 액체 정제 또는 용액으로서, 또는 비강 분무제, 점비제, 겔 또는 연고로서, 튜브 또는 카테터를 통해, 시린지에 의해, 팩테일 (packtail)에 의해, 가제에 의해 또는 점막하 주입에 의해 생체내 분포를 향상시키도록 제제화될 수 있다. 예를 들면, 혈액-뇌 장벽 (BBB)은 많은 고도의 친수성 약제를 배제한다. 본 발명의 더욱 친수성인 치료제가 BBB를 통과하게 하기 위하여, 이들은, 예를 들면 리포좀 내에 제제화될 수 있다. 리포좀의 제조 방법에 대해서는, 예를 들면 미국 특허 제4,522,811호; 5,374,548호; 및 5,399,331호를 참조한다. 리포좀은 특정 세포 또는 기관으로 선택적으로 수송되는 하나 이상의 잔기 ("표적 잔기" 또는 "표적 기" 또는 "수송 벡터")를 포함하여, 표적화된 약물 운반을 제공할 수 있다 [V.V. Ranade J. Clin. Pharmacol. 29, 685 (1989) 참조]. 유사하게, 약제는 혈관 뇌 장벽의 투과를 촉진하는 표적화 기에 연결될 수 있다. 한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 Aβ 침착을 억제하는데 유용한 소분자인 약제에 연결된 천연 폴리아민을 사용한다.
본 발명의 약제의 BBB를 통과하는 수송을 촉진시키기 위하여, 약제는 BBB 수송 벡터에 커플링될 수 있다 (BBB 수송 벡터 및 기전의 검토를 위해서는 문헌[Bickel, et al., Adv. Drug Delivery Reviews 46, 247-79 (2001)]을 참조한다). 예시적 수송 벡터는 양이온화된 알부민 또는 트랜스페린 수용체에 대한 OX26 단클론성 항체를 포함하고; 이 단백질들은 각각 BBB를 통한 흡수-매개 및 수용체-매개 세포전달 작용을 수행한다. 표적화 기로서 사용될 수 있는 천연 세포 대사물은 특히 푸트레신, 스퍼미딘, 스퍼민 또는 DHA를 포함한다. 다른 예시적 표적화 잔기는 폴레이트 또는 비오틴 (예를 들면, 미국 특허 제5,416,016호 참조); 만노시드(Umezawa, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 153, 1038 (1988)); 항체 (P.G. Bloeman, et al., FEBS Lett. 357, 140 (1995)); M. Owais, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 39, 180 (1995)); 계면활성제 단백질 A 수용체(Briscoe, et al., Am. J. Physiol. 1233, 134 (1995)); gpl20 (Schreier, et al., J. Biol. Chem. 269, 9090 (1994)); 또한 [K. Keinanen and M.L. Laukkanen, FEBS Lett. 346, 123 (1994); J.J. Killion and I.J. Fidler, Immunomethods 4, 273 (1994))를 포함한다.
수용체-매개 수송 시스템을 뇌로 표적화하는 다른 BBB 수송 벡터의 예는 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자 ("IGF-I" 및 "IGF-II"), 안지오텐신 II, 심방 및 뇌 나트륨이뇨 펩티드 ("ANP" 및 "BNP"), 인터루킨 I ("IL-1") 및 트랜스페린과 같은 인자들을 포함한다. 이 인자에 결합하는 수용체에 대한 단클론성 항체도 BBB 수송 벡터로서 사용될 수 있다. 흡수-매개 세포전달 작용에 대한 BBB 수송 벡터 표적화 기전은 양이온성 잔기, 예를 들면 양이온화된 LDL, 알부민 또는 폴리리신과 커플링된 서양고추냉이 퍼옥시다제, 양이온화된 알부민 또는 양이온화된 면역글로불린을 포함한다. 작은 염기성 올리고펩티드, 예를 들면 디노르핀 유사체 E-2078 및 ACTH 유사체 에비라티드도 흡수-매개 세포전달 작용을 통해 뇌를 통과할 수 있고 가능성 있는 수송 벡터이다.
다른 BBB 수송 벡터는 영양분을 뇌로 수송하기 위한 시스템을 표적화한다. 그러한 BBB 수송 벡터의 예는 헥소스 잔기, 예를 들면 글루코스 및 모노카르복실산, 예를 들면 락트산 및 중성 아미노산, 예를 들면 페닐알라닌 및 아민, 예를 들면 콜린 및 염기성 아미노산, 예를 들면 아르기닌, 뉴클레오시드, 예를 들면 아데노신 및 퓨린 염기, 예를 들면 아데닌, 및 갑상선 호르몬, 예를 들면 트리요오도티리딘을 포함한다. 영양 수송체의 세포외 도메인에 대한 항체도 수송 벡터로서 사용될 수 있다. 다른 가능한 벡터는 BBB 투과성을 조절하는데 관여할 수 있는 안지오텐신 II 및 ANP를 포함한다.
어떤 경우에, 치료제를 수송 벡터에 연결하는 결합은 생물학적 활성 약제를 방출하기 위하여 뇌로의 수송 후에 절단될 수 있다. 예시적 연결기는 디술파이드 결합, 에스테르-기반 연결, 티오에테르 연결, 아미드 결합, 산-불안정성 연결 및 쉬프 (Schiff) 염기 연결을 포함한다. 아비딘이 BBB 약물 수송 벡터에 공유결합으로 커플링된 아비딘/비오틴 연결기도 사용될 수 있다. 아비딘 자체가 약물 수송 벡터일 수 있다.
혈액 뇌 장벽을 통과하는 조성물의 수용체-매개 수송을 비롯한 세포전달 작용도 본 발명의 약제에 적합할 수 있다. 트랜스페린 수용체-매개 운반은 미국 특허 제5,672,683호; 5,383,988호; 5,527,527호; 5,977,307호; 및 6,015,555호에 개시되어 있다. 트랜스페린-매개 수송도 알려져 있다 [P.M. Friden, et al., Pharmacol. Exp. Ther. 278, 1491-98 (1996); H.J. Lee, J. Pharmacol. Exp. Ther. 292, 1048-52 (2000)]. EGF 수용체-매개 운반은 문헌 [Y. Deguchi, et al., Bioconjug. Chem. 10, 32-37 (1999)]에 개시되어 있고, 세포전달 작용은 문헌 [A. Cerletti, et al., J. Drug Target. 8, 435-46 (2000)]에 개시되어 있다. 인슐린 단편도 혈액 뇌 장벽을 통과하는 운반을 위한 운반체로서 사용될 수 있다 [M. Fukuta, et al., Pharm. Res. 11, 1681-88 (1994)]. 중성 아비딘 및 양이온화된 인간 알부민의 접합체를 통한 약제의 운반도 기재되어 있다 [Y.S. Kang, et al., Pharm. Res. 1, 1257-64 (1994)].
혈액 뇌 장벽을 통한 본 발명의 약제의 투과를 상승시키기 위한 다른 변형은 당분야에 공지된 방법 및 유도체를 사용하여 이루어질 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,024,977호는 뇌 및 중추 신경계에 표적화하기 위한 공유결합 극성 지질 접합체를 개시한다. 미국 특허 제5,017,566호는 디히드로피리딘 산화환원 표적화 잔기의 지질 형태의 포접 복합체를 포함하는 시클로덱스트린 유도체를 개시한다. 미국 특허 제5,023,252호는 신경학적 활성 약물 및 혈액 뇌 장벽을 통한 약물의 수송을 촉진시키기 위한 화합물 (거대환식 에스테르, 디에스테르, 아미드, 디아미드, 아미딘, 디아미딘, 티오에스테르, 디티오에스테르, 티오아미드, 케톤 또는 락톤을 포함)을 포함하는 제약 조성물의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,024,998호는 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 수불용성 약물의 비경구 용액을 개시한다. 미국 특허 제5,039,794호는 혈액-뇌 장벽을 통한 화합물의 수송을 촉진시키기 위한 전이성 종양-유도 배출 인자의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,112,863호는 혈액-뇌 장벽을 통한 운반을 위한 항정신병 약물로서 N-아실 아미노산 유도체의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,124,146호는 뇌 병변과 관련된 투과성 증가의 위치에서 혈액-뇌 장벽을 통한 치료제의 운반 방법을 개시한다. 미국 특허 제5,153,179호는 세포막의 투과의 향상을 위한 의약으로 사용하기 위한 아실화된 글리세롤 및 유도체를 개시한다. 미국 특허 제5,177,064호는 혈액-뇌 장벽을 통한 운반을 위한 뉴클레오시드 항바이러스제의 리포이드성 포스포네이트 유도체의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,254,342호는 혈액-뇌 장벽의 수용체-매개 세포전달 작용 과정을 상승시키거나 가속화하는 제약 화합물과 조합하여 트랜스페린 수용체를 사용하는 혈액-뇌 장벽의 수용체-매개 세포전달 작용을 개시한다. 미국 특허 제5,258,402호는 항경련성 술파메이트의 이미데이트 유도체를 사용한 간질의 치료를 개시한다. 미국 특허 5,270,312호는 중추 신경계 약제로서 치환된 피페라진을 개시한다. 미국 특허 제5,284,876호는 도파민 약물의 지방산 접합체를 개시한다. 미국 특허 제5,389,623호는 혈액-뇌 장벽을 통한 운반을 위한 항염증성 스테로이드 또는 스테로이드 성 호르몬의 지질 디히드로피리딘 유도체의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,405,834호는 티로트로핀 방출 호르몬의 프로드럭 유도체를 개시한다. 미국 특허 제5,413,996호는 뇌 조직에서 그러한 약물의 음이온성 격리를 위한 신경-활성 약물의 아실옥시알킬 포스포네이트 접합체를 개시한다. 미국 특허 제5,434,137호는 경동맥으로 주입된 브라디키닌을 사용하는 비정상 뇌 조직 모세혈관의 선택적 개방 방법을 개시한다. 미국 특허 제5,442,043호는 생물학적 활성을 가지며 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없는 펩티드와, 생물학적 활성을 나타내지 않고 수용체-매개 세포내 이입에 의해 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 펩티드의 펩티드 접합체를 개시한다. 미국 특허 제5,466,683호는 간질의 치료를 위한 항경련제의 수용성 유사체를 개시한다. 미국 특허 제5,525,727호는 마약성 진통제 및 그의 작용제 및 길항제와, 혈액-뇌 장벽을 가로질러 흡수될 때 전신 순환으로 다시 분배되는 것을 방지하는 산화환원 염을 형성하는 디히드로피리딘의 지질 형태의 접합체를 포함하는 뇌 조직에서 차등적 흡수 및 저류를 위한 조성물을 개시한다.
산화질소는 신체의 정상 조직의 말초 혈관계의 혈관확장제이다. 산화질소 합성효소에 의한 산화질소의 생성의 증가는 혈압의 손실없이 혈관확장을 일으킨다. 뇌 조직을 통한 혈류의 혈압 비의존성 증가는 혈액-유래 조성물의 대뇌 생체이용율을 증가시킨다. 이러한 산화질소의 증가는 L-아르기닌을 투여함으로써 자극될 수 있다. 산화질소가 증가함에 따라, 대뇌 혈류는 결과적으로 증가하고, 혈류 중의 약물은 뇌 조직으로의 증가된 흐름을 따라 운반된다. 따라서, WO 00/56328호에 기재된 바와 같이, L-아르기닌은 제약 조성물을 혈류 상승량의 L-아르기닌과 실질적으로 동시에 대상의 혈류로 도입한 후 뇌 조직으로의 약제의 운반을 상승시키기 위하여 본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있다
혈액 뇌 장벽의 투과를 증강시키는 변형의 추가적 예는 국제 (PCT) 출원 공개 WO 85/02342호에 기재되고, 이는 글리세로리피드 또는 그의 유도체를 포함하는 약물 조성물을 개시한다. PCT 공개 WO 89/11299호는 별도로 투여된 신경 활성 프로드럭을 활성화시키기 위해 뇌 병변 위치로 특이적으로 운반되는 효소와 항체의 화학적 접합체를 개시한다. PCT 공개 WO 91/04014호는 수송-특이적 수용체 리간드 또는 항체를 사용하여 뇌 조직으로 표적화되는 리포좀 내에 약물을 캡슐화함으로써 혈액-뇌 장벽을 통과하는 치료제 및 진단제를 운반하는 방법을 개시한다. 국제 공개 WO 91/04745호는 세포 부착 분자 및 그의 단편을 사용하여 혈관 내피의 치밀 이음부의 투과성을 증가시키는 혈액-뇌 장벽을 통과하는 수송을 개시한다. PCT 공개 WO 91/14438호는 혈액-뇌 장벽을 통과하는 물질의 수송을 촉진시키기 위한 변형된 키메릭 단클론성 항체의 용도를 개시한다. PCT 공개 WO 94/01131호는 항체를 비롯한 지질화된 단백질을 개시한다. PCT 공개 WO 94/03424호는 혈액-뇌 장벽을 통과하는 수송을 촉진하기 위한 약물 접합체로서의 아미노산 유도체의 용도를 개시한다. PCT 공개 WO 94/06450호는 아미노산 연결 및 지방족 잔기를 포함하는, 디히드로피리딘-유형 산화환원 표적화 잔기와 신경 활성 약물의 접합체를 개시한다. PCT 공개 WO 94/02718호는 혈액-뇌 장벽을 통한 운반을 위한 항체-표적화 리포좀을 개시한다. PCT 공개 WO 95/07092호는 혈액-뇌 장벽을 가로질러 약물을 운반하기 위한 약물-성장 인자 접합체의 용도를 개시한다. PCT 공개 WO 96/00537호는 생물활성 약제를 중추 신경계 내의 위치로 운반하기 위한 주사용 약물-운반 비히클로서 중합체 미소구를 개시한다. PCT 공개 WO 96/04001호는 뇌 조직 운반을 위한 신경 활성 약물의 오메가-3-지방산 접합체를 개시한다. PCT WO 96/22303호는 뇌 조직 운반을 위한 신경-활성 약물의 지방산 및 글리세로리피드 접합체를 개시한다.
일반적으로, 본 발명의 약제의 에스테르, 아미드 또는 히드라지드 유도체를, 예를 들면 상응하는 카르복실산 및 적절한 시약으로부터 제조하는 것은 당분야의 통상적 기술 범위내에 든다. 예를 들면, 카르복실산 함유 화합물 또는 그의 반응성 등가물을 상응하는 에스테르를 제공하기 위하여 히드록실 함유 화합물 또는 그의 반응성 등가물과 반응시킬 수 있다 [예를 들면, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., by R.C. Larock, VCH Publishers John Wiley & Sons, Ltd. (1989); "March's Advanced Organic Chemistry" 5th Ed., by M.B. Smith and J. March, John Wiley & Sons, Ltd. (2000) 참조].
프로드럭
본 발명은 또한 본원에 개시된 화학식의 약제의 프로드럭에 관한 것이다. 프로드럭은 생체내에서 활성 형태로 전환되는 약제이다 [예를 들면, R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" Academic Press, Chp. 8 참조]. 프로드럭은 특정 약제에 대한 생체 분포를 변경시키기 위하여 (예를 들면, 전형적으로는 프로테아제의 반응성 위치에 유입되지 않는 약제를 사용가능하게 하기 위하여) 또는 약동학적 인자를 변경시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 카르복실산 기는 예를 들면 메틸기 또는 에틸기로 에스테르화되어 에스테르를 생성할 수 있다. 에스테르가 대상에게 투여되면, 에스테르가 효소적 또는 비효소적으로, 환원적, 산화적 또는 가수분해적으로 절단되어 음이온기가 노출된다. 음이온기는 잔기 (예를 들면, 아실옥시메틸 에스테르)로 에스테르화될 수 있고, 이것이 절단되어 중간체 약제가 노출되며, 이것이 추후 분해되어 활성 약제가 생성된다. 프로드럭 잔기는 생체내에서 에스테라제에 의해 또는 다른 기전에 의해 카르복실산으로 대사될 수 있다.
프로드럭 및 그의 용도의 예는 당분야에 잘 알려져 있다 [예를 들면, Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977) 참조]. 프로드럭은 약제의 최종 단리 및 정제 중에 현장 (in situ) 제조될 수 있거나 또는 유리 산 형태로 정제된 약제를 적당한 유도체화 약제와 별도로 반응시켜 제조할 수 있다. 카르복실산은 촉매의 존재 하에서 알콜로 처리함으로써 에스테르로 전환될 수 있다.
절단가능한 카르복실산 프로드럭 잔기의 예로는 치환 및 비치환, 분지 또는 비분지 저급 알킬 에스테르 잔기 (예를 들면, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 시클로펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 시클로헥실 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 저급 디알킬-아미노, 저급-알킬 에스테르 (예를 들면, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르, 아실옥시 저급 알킬 에스테르 (예를 들면, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르 (페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들면, 벤질 에스테르), 치환된 (예를 들면, 메틸, 할로 또는 메톡시 치환기로) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 저급 디알킬-아미노 및 히드록시 아미드가 있다.
제약학상 허용되는 염
본 발명의 특정 실시태양은 염기성 작용기, 예를 들어, 아미노 또는 알킬아미노기를 포함할 수 있고, 따라서 제약학상 허용되는 산과 제약학상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 면에서 "제약학상 허용되는 염"은 본 발명의 약제의 상대적으로 비독성, 유기 및 무기산 부가염을 말한다. 이들 염은 본 발명의 약제의 최종 단리 및 정제 중에 현장 제조하거나, 또는 유리된 염기 형태의 본원의 정제된 약제를 적합한 유기 또는 무기산과 반응하고 형성된 염을 단리하여 제조할 수 있다.
대표적인 염은 히드로할라이드 (히드로브로마이드 및 히드로클로라이드 포함함), 술페이트, 바이술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 2-히드록시에탄술포네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다 [Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm. Sci 66, 1-19 (1977) 참조].
다른 경우, 본 발명의 약제는 1개 이상의 산성 작용기를 포함할 수 있고, 따라서 제약학상 허용되는 염기와 제약학상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우 용어 "제약학상 허용되는 염"은 본 발명의 약제의 상대적으로 비독성, 무기 및 유기 염기 부가염을 말한다.
상기 염은 유사하게 약제의 최종 분리 및 정제 과정 중에 현장 제조되거나 또는 유리산 형태의 정제된 약제를 적절한 염기, 예를 들면 제약학상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트와, 암모니아와 또는 제약학상 허용되는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 개별적으로 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 알칼리염 또는 알칼리토염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
또한 "제약학상 허용되는 염"은 예를 들어, 본원에서 이밖에 또한 이하 추가로 설명되는 그의 산 또는 염기 염을 만들어서 변형시킨 약제의 유도체를 포함한다. 제약학상 허용되는 염의 예로는 아민과 같은 염기 잔기의 광물 또는 유기산 염, 및 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염을 포함한다. 제약학상 허용되는 염은 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 약제의 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 그러한 통상적인 비독성 염으로는 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 것; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 제약학상 허용되는 염은 통상적인 화학 방법에 의하여 염기 또는 산성 잔기를 함유하는 모 약제로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염들은 이들 약제의 유리산 또는 염기 형태를 물이나 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기한 화합물의 모든 산, 염, 및 기타 이온성 및 비이온성 형태가 본 발명의 화합물로서 포함된다. 예를 들면, 본원에서 화합물이 산으로 나타내어진다면, 화합물의 염 형태가 또한 포함된다. 마찬가지로, 화합물이 염으로서 나타내어진다면, 산 및(또는) 염기 형태가 또한 포함된다.
당업자들은 통상적인 실험을 통하여, 본원에서 기술된 특정 절차, 실시태양, 특허청구범위 및 실시예의 많은 동등물을 확인하고 잘 인식할 것이다. 그러한 동등물은 본 발명의 범위 내에 있고 첨부된 특허청구범위에 의해 커버되는 것으로 간주된다. 본원에서 인용된 모든 참조문헌, 허여된 특허 및 공개된 특허출원은 참고문헌으로 본원에 포함되어 있다. 본 발명은 비제한적인 다음의 실시예를 통하여 더욱 설명된다.
결합 및 항-원섬유형성 검정
시판되는 것을 구입한 선택된 화합물을 제외하고는, 시험 화합물을 합성하여 질량 분석법 ("MS") 검정으로 스크리닝하였다. MS 검정은 화합물이 단백질에, 이 실시예에서는 β-아밀로이드 및 IAPP에 결합하는 능력에 관한 데이타를 제공한다.
Aβ40에 대한 MS 검정에서, 샘플을 200μM의 시험 화합물 및 20μM의 가용화된 Aβ40, 또는 400μM의 시험 화합물 및 40μM의 가용화된 Aβ40을 포함하는 수용액 (물에 용해시키기 위해 필요시에 20% 에탄올을 첨가함)으로 제조하였다. 각 샘플의 pH 값을 0.1% 수성 수산화나트륨을 첨가하여 7.4 (±0.2)로 조정하였다. 다음에 용액을 워터스 ZQ 4000 질량분석계를 사용하여 전기분무 이온화 질량 분석법으로 분석하였다. 2시간 이내에 유속 25μL/분으로 직접 주입하여 샘플을 도입하였다. 공급원 온도를 70℃로 유지하고, 모든 분석에서 콘 (cone) 전압은 20V였다. 매스링크스 (Masslynx) 3.5 소프트웨어를 이용하여 데이타를 처리하였다. MS 검정은 화합물의 가용성 Aβ로의 결합력에 관한 데이터를 제공하며, ThT, EM 및 CD 검정은 원섬유형성의 억제에 관한 데이터를 제공하였다. Aβ로의 결합에 대한 검정 결과를 표 3에 요약하였다. 표 3에서, 공란으로 나타낸 것은 그 검정에서 그 화합 물에 대한 측정값이 없음을 의미한다.
200μM의 시험 화합물 및 20μM의 가용화된 IAPP를 이용한 것을 제외하고는 동일한 조건하에서 IAPP에 대한 검정을 실시하였다. 하기 표는 흡수 강도에 대한 결합을 정량화하기 위해 표 3에 이용된 핵심 코드를 설명한다.
Aβ1-40
코드 400μM 200μM
강한 결합 +++ 90-100% 60-100%
중간 결합 ++ 70-89% 30-69%
약한 결합 + 45-59% 20-44%
결합이 거의/전혀 없음 - 20-39% 20-39%
IAPP
200μM
(20% EtOH)		 100μM
(20% EtOH)
강한 결합 +++ >75% >50%
중간 결합 ++ 40-75% 30-50%
약한 결합 + 20-40% 15-30%
결합이 거의/전혀 없음 - 0-20% 0-15%
[표 3]
본 발명의 화합물들의 상대 결합 친화력
Figure 112005075433056-pct00077
Figure 112005075433056-pct00078
Figure 112005075433056-pct00079
Figure 112005075433056-pct00080
Figure 112005075433056-pct00081
Figure 112005075433056-pct00082
성숙한 유전자도입 CRND8 마우스 과발현 βAPP에서의 단기간 처치 효과
인간 아밀로이드 전구체 단백질 (hAPP)을 발현하는 유전자도입 마우스 TgCRND8은 알츠하이머 질환과 유사한 병증을 나타내었다. 특히, 고농도의 Aβ40 및 Aβ42가 8-9주령의 이러한 동물의 혈장 및 뇌에서 증명되었고, 이어서 AD 환자에서 관찰되는 노인성 플라크와 유사한 아밀로이드 플라크의 조기 축적이 증명되었다 [Chishti, et al., J. Biol. Chem. 276, 21562-70 (2001)].
본 발명의 19 화합물의 단기간 처치 효과를 연구하였다. 이들 화합물을 14 또는 28일 기간에 걸쳐 투여하고, 이 기간의 말기에 TgCRND8 동물의 혈장 및 뇌 내 의 Aβ 펩티드 농도를 확인하였다.
방법
제3 및 제4 B6C3F1 세대로부터의 수컷 및 암컷 유전자도입 마우스를 이 실시예에 사용하여 일련의 화합물 중의 하나를 14 또는 28일 동안 매일 피하 또는 경구 투여하였다. 현재의 프로토콜에서 제3 및 제4 세대 역교잡에서 이들 동물을 지칭하는데 다음 약자를 이용하였다: TgCRND8-2.B6C3Fl(N3); TgCRND8-2.B6C3Fl(N4).
기저선 동물 (1 군)은 11±1 주령의 미투약 TgCRND8-2.B6C3Fl(N3)로 이루어졌다. 이들 마우스를 이용하여 처치 시작시에 미투약 유전자도입 동물의 혈장 및 뇌 내의 Aβ 농도를 측정하였다.
11 주령 (±1 주) 동물에서 시작하여 10 ㎖/㎏으로 250 ㎎/㎏ 또는 비히클 만 (물; 군 2) 또는 1% 메틸셀룰로스 만 (군 21)의 투여량으로 14 또는 28일 동안 그들의 각각의 처치를 매일 실시하였다. 투여 경로는 수용성 화합물의 경우에는 피하이고, 메틸셀룰로스 1% (MC 1%)에 용해되는 화합물의 경우에는 경구이다. 처치 기간의 말기에, Aβ 농도의 정량화를 위해 혈장 및 관류시킨 뇌를 수집하였다.
시험 시스템
종: 마우스
균주: TgCRND8-2.B6C3Fl(N3) & (N4)
유전자형: hAPP +/-
성별: 수컷 및 암컷
1일에서의 주령: 11±1 주
1일에서의 체중: 10 내지 30 g
군 (group) 번호: 21
1일에서의 동물/
군 번호:		 기저선: 8
비히클 및 처치: 12-15
공급처: TgCRND8-2 파운더는 센터 퍼 리써치 (Centre for Research in
Neurodegenerative Diseases, University of Toronto)로부터
구입하였다. 근교계 B6C3F1은 챨스 리버 (Charles River;
Quebec, Canada)로부터 구입하였다.
이 연구에 이용된 마우스를 인스티튜트 아만드 프라피어 (Institut Armand Frappier)에서 번식된 집단에서 얻어서 연구 시작 전에 실험 동물 연구실 환경에 잘 적응시켰다. 동물을 연령 및 성별에 따라서 다음 실험 군으로 지정하였다.
마우스 군
군 번호 처치 1일 투여량 (㎎/㎏) 처치 기간 (일)
1 기저선 NA NA
2 물 NA 14 & 28
4 BY 250 14 & 28
6 CV 250 14 & 28
12 CY NA 14 & 28
15 BW 250 14 & 28
16 BZ 250 14 & 28
18 BX 250 14 & 28
20 DC 250 14 & 28
21 메틸셀룰로스 1% 100 14 & 28
동물 건강 모니터링
모든 동물을 매일 아침에 처치하기 위한 취급시에 불건강 (ill health)의 신호에 대해 매일 검사하고 사망 체크는 1일에 2회 (주말 및 휴일에는 1일에 1회) 검사하였다. 처치 시작시에 상세한 검사를 수행하고, 연구 중에 1주 마다 또한 종결 절차 전에 한번 수행하였다. 적절한 것으로 판단될 때 더 빈번하게 관찰을 실시하였다. 사망 및 모든 개체 임상 신호를 개별적으로 기록하였다. 연구 중에 1주에 한번 및 종결 절차 전에 한번 개체의 체중을 무작위로 기록하였다.
샘플 수집
기저선 군에 대해서는 11±1 주령에, 또한 군 2 내지 군 21에 대해서는 처치 기간 말기에 (14일 또는 28일에) 또한 최종 화합물 투여 후 24시간에 동물을 희생시키고 샘플을 수집하였다. 약 500 ㎕ 부피의 혈액을 안와 동으로부터 수집하고 4 ℃에서 3,000 rpm의 최소 속도로 10분 동안 원심분리할 때까지 얼음 위에 두었다. 혈장 샘플을 즉시 냉동시키고 분석할 때까지 -80 ℃에 저장하였다. 뇌를 제거하고, 동결시키고 분석할 때까지 -80 ℃에 저장하였다.
Aβ 농도의 측정
뇌를 칭량하고, 동결시키고 4 부피의 빙냉 50 mM 트리스-Cl pH 8.0 완충액과 프로테아제 억제제 칵테일 (습뇌 1 g에 대해서 완충액 4 mL)과 함께 균질화하였다. 샘플을 15000 g에서 20분 동안 회전시키고 상청액을 새로운 튜브에 옮겼다. 각 상청액으로부터 150 ㎕를 250 ㎕의 8M 구아니딘-HCL/50 mM 트리스-HCL pH 8.0 (0.6 부피의 상청액: 1 부피의 8M 구아니듐/트리스-HCL 50 mM pH 8.0의 비)과 혼합하고 400 ㎕의 5 M 구아니듐/트리스-HCL 50mM pH 8.0을 첨가하였다. 튜브를 30초 동안 와동시키고 -80 ℃에서 동결시켰다. 동시에, 펠릿을 7 부피의 5M 구아니딘-HCL/50 mM 트리스-HCL pH 8.0 (습뇌 1 g에 대해 7 mL의 구아니딘)으로 처리하고, 30초 동안 와동시키고 -80 ℃에서 동결시켰다. 샘플을 실온에서 해동시키고, 80 ℃에서 15분 동안 음파처리하고 다시 동결시켰다. 이 사이클을 3회 반복하여 균질하게 만들고 분석할 때까지 -80 ℃로 복귀시켰다.
바이오소스 (Biosource)로부터의 인간 Aβ40 및 Aβ42 형광분석 ELISA 키트 (Cat 번호 89-344 및 89-348)를 제조업자의 설명서에 따라 이용하여 ELISA에 의해 혈장 및 뇌 샘플 내의 Aβ 농도를 평가하였다. 간단하게 보면, 샘플을 실온에서 해동시키고, 80 ℃에서 5분 동안 음파처리하고 (뇌 균질액에 대해서는 음파처리하고, 혈장 샘플에 대해서는 음파처리하지 않음) 얼음 위에 두었다. 100 ㎕의 희석된 샘플을 이용하여 Aβ 펩티드를 평판에 포획하고 진탕하지 않고 4 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 샘플을 흡인하고 웰을 바이오소스 ELISA 키트로부터 구입한 세척 완충액으로 4회 헹구었다. 항-Aβ40 또는 항-Aβ42 토끼 폴리클로날 항혈청 (Aβ40 또는 Aβ42 펩티드에 대해 특이적)을 첨가하고 (100 ㎕) 평판을 진탕하지 않고 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 웰을 흡인시키고 4회 세척한 후에 100 ㎕의 알칼리 포스파타제 표지된 항-토끼 항체를 첨가하고 진탕하지 않고 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그후에, 평판을 5회 헹구고 형광 기질 (100 ㎕)을 평판에 첨가하였다. 평판을 실온에서 35분 동안 인큐베이션하고 460 ㎚의 여기 파장 및 560 ㎚의 방출 파장에서 평판 플레이트 리더를 이용하여 판독하였다.
화합물을 혈장 내의 Aβ 펩티드 농도 및 뇌 내의 뇌 가용성/불용성 농도를 조정하는 능력을 기초로 채점하였다. 처치된 동물의 혈장 및 뇌에서 관찰되는 Aβ 농도를 비히클-처치 (물) 또는 메틸셀룰로스 처치 대조군으로부터의 값을 이용하여 정규화하고 약물학적 효과의 강도에 따라서 순위를 정하였다. 결과를 표 3 내지 11에 나타내었다. Aβ 펩티드 농도 증가는 "+" 부호를 이용하여 나타내고, Aβ 펩티드 농도 감소는 "-" 부호를 이용하여 나타내었다. 가장 강한 효과는 "+++" 또는 "---"으로 기록하고, 가장 약한 효과는 "+" 또는 "-"로 나타내었다.
특별하게는, 20 내지 39%의 Aβ 농도 증가 (비처치 대조군에 비해)는 "+"로 채점하고; 40 내지 69%의 증가는 "++"로 채점하고; 70% 이상의 증가는 "+++"로 채점하였다. 5 내지 19%의 Aβ 농도 감소는 "-"로 채점하고; 20 내지 38%의 감소는 "--"로 채점하고; 39% 이상의 감소는 "---"로 채점하였다.
그 데이타는 표 6-11에 나타내었다. 14일 및(또는) 28일 동안 이들 화합물로 처치한 결과 Aβ40 및(또는) Aβ42의 뇌 농도의 유의적인 변화가 나타났다 (표 8-11). 또한, 이들 화합물, 예를 들면 화합물 BX (3-(t-부틸)아미노-1-프로판술폰산)로 14일 및 28일 동안 처치한 결과 혈장 내 Aβ 펩티드 농도의 유의적인 증가가 나타났다 (표 6-7). 이러한 결과는 이들 화합물 중 일부가 말초 싱크 효과에 의해 작용하여 혈장내에 Aβ 펩티드가 격리되고, 따라서 항-Aβ 단클론성 항체 m266을 이용한 수동 면역화에 의한 처치에 대해 이미 제안된 바와 같이 CNS로부터의 제거가 용이하게 된다 [DeMattos et al., Science 295 (5563): 2264-7].
표는 본 발명의 화합물로 14 및 28일 동안 처치한 TgCRND8 마우스의 혈장 및 뇌 내의 Aβ 펩티드의 농도를 나타낸다.
표 6A 및 6C는 혈장 비히클 군에 대해 각각 14일과 28일에 얻은 데이타를 나타낸다. 표 6B 및 7은 혈장 메틸셀룰로스 군에 대해 각각 14일과 28일에 얻은 데이타를 나타낸다. 표 8 및 10은 뇌 균질액 비히클 군에 대해 각각 14일과 28일에 얻은 데이타를 나타낸다. 표 9 및 11은 뇌 균질액 메틸셀룰로스 군에 대해 각각 14일과 28일에 얻은 데이타를 나타낸다.
혈장 비히클 군, 14일
처치 Aβ40 변화 Aβ42 변화
BY + +
CV + ++
DC ++ ++
BX +++ ++
혈장 메틸셀룰로스 군, 14일
처치 Aβ40 변화 Aβ42 변화
BZ +
BW
CY
혈장 비히클 군, 28일
처치 Aβ40 변화 Aβ42 변화
BY
CV ++ ++
DC ++
BX +++
혈장 메틸셀룰로스 군, 28일
처치 Aβ40 변화 Aβ42 변화
BZ ++ ++
BW +
CY +
뇌 균질액 비히클 군, 14일
Aβ40 변화 Aβ42 변화
처치 가용성 불용성 가용성 불용성
BY +++ +++ +++
CV** -
DC -- + --
BX - --- -- ---
** 뇌에서의 이 화합물의 효과는 가용성 및 불용성 농도를 독립적으로 측정하지 않고 단지 Aβ40 및 Aβ42 펩티드의 총 농도의 조정 능력에 대해 시험하였다.
뇌 균질액 메틸셀룰로스 군, 14일
Aβ40 변화 Aβ42 변화
처치 가용성 불용성 가용성 불용성
BZ --- --
BW --- -- ---
CY - +++ ++
뇌 균질액 비히클 군, 28일
Aβ40 변화 Aβ42 변화
처치 가용성 불용성 가용성 불용성
BY + +++ +++
CV** ++ +++
DC - + ++ +++
BX --- --- -- -
** 뇌에서의 이 화합물의 효과는 가용성 및 불용성 농도를 독립적으로 측정하지 않고 단지 Aβ40 및 Aβ42 펩티드의 총 농도의 조정 능력에 대해 시험하였다.
뇌 균질액 메틸셀룰로스 군, 28일
Aβ40 변화 Aβ42 변화
처치 가용성 불용성 가용성 불용성
BZ -- -- --
BW - - - --
CY ++ +++ +++ +
성숙한 유전자도입 CRND8 마우스 과발현 βAPP에서의 장기간 처치 효과
단기간 처치에 사용된 것과 같은 유전자도입 마우스 TgCRND8은 고농도의 아 아밀로이드 펩티드의 생산 및 뇌 아밀로이드증의 조발형 공격적 발병을 유도하는 스웨덴 및 인디애나 돌연변이된 인간 APP 유전자를 과발현한다. 고농도의 Aβ 펩티드 및 Aβ40에 비해 Aβ42의 상대적인 과잉은 관찰된 심각한 조기 퇴행성 병증과 관련있는 것으로 생각된다. 아밀로이드 침착, 이영양성 신경염의 존재 및 인지력 감퇴의 패턴은 유전자도입 마우스 세포주에서 잘 입증되었다. 이들 마우스의 뇌 내의 Aβ 펩티드의 농도는 동물이 성숙함에 따라 현저하게 증가하였다. 총 아밀로이드 펩티드 농도는 9주령에서 17주령 사이에서 뇌 g 당 ~1.6x105 pg에서 ~3.8x106 pg로 증가하였다.
이 모델에서의 아밀로이드의 조기 침착이 비교적 단시간 내에 화합물의 신속한 시험을 가능하게 하는 반면, 이 모델의 공격성 및 Aβ 펩티드의 고농도는 더 장기간의 치료적 평가를 더욱 어려운 과제로 만든다.
인간 아밀로이드 전구체 단백질 (hAPP)을 발현하는 유전자도입 마우스 TgCRND8의 혈장 및 뇌 내의 β-아밀로이드 (Aβ) 농도 및 뇌 아밀로이드 침착에 대한 본 발명의 화합물의 장기간 치료 효과를 연구하였다. 이들 화합물은 8주 또는 16주에 걸쳐 투여하고, 이 기간의 말기에 TgCRND8 동물의 혈장 및 뇌 내의 Aβ 펩티드의 농도를 확인하였다. 이 연구의 목표는 알츠하이머 질환 (AD)의 유전자도입 마우스 모델의 뇌 및 혈장에서의 아밀로이드형성 과정의 진행을 조정하는 화합물의 효능을 평가하는 것이다.
방법
이 연구에 사용된 마우스는 TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3)과 B6AF1/J 교잡 동물로부터의 역교잡에서 유래된 제2 및 제3 세대 후대 (N2 및 N3)로부터의 hAPP 유전자 (+/)의 하나의 카피를 갖는 동물로 이루어졌다.
N1 = TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3) x B6AF1/J
N2 = TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3).B6AF1/J(N1) x B6AF1/J
N3 = TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3).B6AF1/J(N2) x B6AF1/J
본 연구에서 이들 동물을 지칭하는데 다음 약자를 사용하였다: TgCRND8.B6AF1/J(N2); TgCRND8.B6AF1/J(N3). 수컷 및 암컷 유전자도입 마우스에게 8 또는 16주 동안 적절한 화합물을 매일 피하 투여 (화합물 BX) 또는 경구 투여 (화합물 BW 및 BZ)하였다.
기저선 동물은 제2 및 제3 세대로부터의 9±1 주령 미투약 TgCRND8.B6AF1/J 동물로 이루어졌다. 이들 마우스를 이용하여 처치 시작시에 미투약 유전자도입 동물의 혈장 및 뇌 내의 Aβ 농도 및 뇌 아밀로이드 침착물의 정도를 측정하였다.
9(±1) 주령 동물에서 시작하여 10 ㎖/㎏으로 30 또는 100 ㎎/㎏의 투여량으로 8주 또는 16주 동안 그들의 각각의 처치를 매일 실시하였다. 투여 경로는 수용성 화합물 (화합물 BX)의 경우에는 피하이고, 메틸셀룰로스 1% (MC 1%)에 용해되는 화합물 (화합물 BW 및 BZ)의 경우에는 경구이다. 처치 기간의 말기에, Aβ 농도의 정량화를 위해 혈장 및 관류시킨 뇌를 수집하였다.
단기간 처치 연구에서 상기한 바와 같이, 동물 건강을 모니터하고, 샘플을 수집하고 Aβ 농도를 측정하였다. 화합물을 혈장 내의 Aβ 펩티드 농도 및 뇌 내의 뇌 가용성/불용성 농도를 조정하는 능력을 기초로 채점하였다. 처치된 동물의 혈장 및 뇌에서 관찰되는 Aβ 농도를 비히클-처치 (물) 또는 메틸셀룰로스 처치 대조군의 것과 비교하고 약물학적 효과의 강도에 따라서 순위를 정하였다. 결과를 표 12에 나타내었다. Aβ 펩티드 농도 증가는 "+" 부호를 이용하여 나타내고, Aβ 펩티드 농도 감소는 "-" 부호를 이용하여 나타내었다. 가장 강한 효과는 "+++" 또는 "---"으로 기록하고, 가장 약한 효과는 "+" 또는 "-"로 나타내었다.
특별하게는, 5 내지 14%의 Aβ 농도 증가 (비처치 대조군에 비해)는 "+"로 채점하고; 15 내지 29%의 증가는 "++"로 채점하고; 30% 이상의 증가는 "+++"로 채점하였다. 5 내지 14%의 Aβ 농도 감소는 "-"로 채점하고; 15 내지 29%의 감소는 "--"로 채점하고; 30% 이상의 감소는 "---"로 채점하였다. 추가로, 어느 쪽에서든 4% 이하의 변화는 "0"으로 채점하였다.
표 12는 본 발명의 화합물로 8 및 16주 동안 처치된 TgCRND8 마우스의 혈장 및 뇌 내의 Aβ 펩티드 농도를 나타낸다. 8 및(또는) 16주 동안 이들 화합물로 처치한 결과 많은 경우에 혈장 및(또는) 뇌 내의 Aβ40 및(또는) Aβ42의 농도 변화가 나타났다. 예를 들면, 화합물 BX의 투여 결과 일반적으로 8 및 16주에 뇌에서 Aβ 양의 현저한 감소가 나타났다. 화합물 BW는 또한 8주에 Aβ의 뇌 및 혈장 농도의 현저한 감소가 나타났으며 16주에는 혈장 농도의 현저한 감소가 나타났다. 추가로, 뇌 단면의 ThioS 염색을 이용한 예비 조직화학적 실험은 플라크의 수 및 플라크 면적이 둘다 30 ㎎/㎏의 화합물 BX로 처치된 마우스에서 감소되었음을 나타내었다.
혈장 및 뇌 내의 Aβ 농도에 대한 화합물 BX, BW 및 BZ의 효과
화합물

 투여량
(㎎/㎏)

 시점
(주)

 혈장
 뇌
A베타40
 A베타42
 A베타40 A베타42
가용성 불용성 가용성 불용성
BX 30 8주 + + --- --- --- --
BX 100 8주 ++ +++ + ++ + 0
BX 30 16주 - - -- --- 0 -
BX 100 16주 - 0 - --- 0 --
BW 30 8주 --- --- - -- -- 0
BW 100 8주 - - -- --- -- ---
BW 30 16주 -- -- + ++ - +
BW 100 16주 - - ++ + + ++
BZ 30 8주 0 0 0 -- 0 ---
BZ 100 8주 ++ +++ ++ 0 0 -
BZ 30 16주 0 + 0 + + 0
BZ 100 16주 ++ ++ -- 0 - +
실시예 11: 질량 분광법에 의한 NAC 펩티드로의 화합물 결합의 평가
최근의 발견들은 많은 비율의 알츠하이머 질환 (AD) 환자에서 또한 가장 풍부하게는 편도에서 루이체 (Lewy body)가 형성된다는 것을 입증하였다 [Hamilton. 2000. Brain Pathol, 10: 378; Mukaetova-Ladinska, et al. 2000. J Neuropathol Exp Neurol 59: 408]. 흥미롭게도, α-시누클레인의 고도의 소수성 비-아밀로이드 성분 (NAC) 영역이 후에 AD 환자의 뇌 내의 아밀로이드 플라크의 두번째로 가장 풍부한 성분으로서 기술되었다. α-시누클레인은 시험관내에서 원섬유를 형성하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 그것은 Aβ에 결합하여 그의 응집을 촉진시킨다 [Yoshimoto, et al. 1995. Proc Natl Acad Sci USA 92: 9141]. 그것은 사실상 초기에 AD 플라크의 비-아밀로이드 베타 (Aβ) 성분 (NAD)의 전구체로서 확인되었다 [Ueda, et al. 1993. Proc Natl Acad Sci USA 90: 11282; Iwai. 2000. Biochem Biophys Acta 1502: 95; Masliah, et al. 1996. Am J Pathol 148: 201]. NAC는 시험관내에서 자기 응집하여 원섬유를 형성할 수 있는 고도의 소수성 스트레치를 갖는 35 아미노산 길이의 펩티드이다. 또한, 이들 원섬유는 시험관내에서 Aβ 원섬유의 형성을 효율적으로 시딩할 수 있다 [Han, et al. 1995. Chem Biol. 2: 163-169; Iwai, et al. 1995. Biochemistry 34: 10139]. 그것은 사실상 α-시누클레인이 그의 원섬유형성 특성을 유지하는 NAC 도메인을 통해서 이루어진다. 본 발명의 화합물로 NAC를 표적화하거나 NAC의 특성을 조정하는 것은 α-시누클레인병증과 관련된 단백질 응집체 및 봉입체의 형성 뿐만 아니라 베타-아밀로이드 펩티드와 α-시누클레인의 NAC 사이의 응집체 형성을 억제하는 효과적인 치료 방법일 수 있다.
수용액에서 NAC 펩티드에 대한 본 발명의 화합물의 결합력을 평가하였다. 결합력은 전기분무 질량 스펙트럼에 의해 관찰되는 펩티드-화합물 복합체 피크의 세기와 상호연관이 있다. 밀리포어 증류된 탈이온수를 이용하여 모든 수용액을 제조하였다. pH 확인을 위해, 코닝 세미-마이크로 콤비네이션 (Corning Semi-Micro Combination) pH 전극이 설치된 벡크만 Φ36 pH 메터를 이용하였다.
20 μM에서의 NAC (MW 3260.6 Da)를 먼저 pH 7.40에서 분석하고 일반적인 나트륨 클러스터를 m/z 1335.5, 1116.7 및 843.4에서 각각 +2, +3 및 +4로 관찰하였다. 최적 콘 전압은 20V인 것으로 확인되었다.
질량 분석법 - 원터스 2795 샘플 매니저가 장치된 워터스 ZQ 4000 질량분석계를 이용하여 질량 분석을 수행하였다. 매스링크스 4.0 (초기에는 매스링크스 3.5)을 데이타 처리 및 분석에 이용하였다. 시험 화합물을 수성 매질 (6.6% EtOH)에서 비응집 펩티드와 5:1 비 (20 μM NAC:100 μM 시험 화합물 또는 40 μM NAC: 200 μM 시험 화합물)로 혼합하였다. 혼합물의 pH를 0.1% NaOH (3-5 μL)를 사용하여 7.4(±0.2)로 조정하였다. 주기적으로, 20 μM 또는 40 μM의 NAC 펩티드 용액을 또한 동일한 방식으로 제조하여 대조군으로 작업하였다. 그 용액을 시린지 펌프를 이용하여 25 ㎕/분의 유속으로 직접 주입법에 의해 전기분무원에 도입하고 포지티브 방식으로 100 Da 내지 2100 Da을 스캐닝하여 스펙트럼을 얻었다. 스캔 시간은 스캔 당 0.9초이고 스캔간 지연 시간은 0.1초이며 작업 시간은 각 샘플에 대해서 5분이었다. 모든 질량 스펙트럼은 300 스캔의 합이었다. 탈용매 및 공급원 온도는 70 ℃였으며 콘 및 모세 전압은 각각 20V 및 3.2 kV로 유지되었다.
시험된 각 화합물에 대해 결합된 NAC-화합물 복합체에 대한 피크 아래의 총 면적을 비결합 NAC에 대한 피크 아래의 총 면적으로 나눈 값을 확인하였다. 결과를 하기 표 13에 요약하였다.
[표 13]
NAC 펩티드 결합 데이타
Figure 112005075433056-pct00083
* +++ = 강함; 총 결합이 120% 이상인 경우
* ++ = 중간; 총 결합이 120% 내지 70%인 경우
* + = 약함; 총 결합이 70% 내지 30%인 경우
* - = 없음; 총 결합이 30% 내지 0%인 경우
본 발명은 또한 신규 화합물 및 그의 합성에 관한 것이다. 따라서, 다음 실시예들은 그 화합물의 일부의 제조 방법을 예시하기 위해 제시된다.
본 발명의 화합물의 합성
3-이소프로필아미노-1-프로판술폰산 (화합물 CG)의 제조
Figure 112005075433056-pct00084
이소프로필아민 (2.5 mL, 29 mmol)을 디클로로메탄/에테르 (40 mL, 1:1) 혼합물 중 1,3-프로판 술톤 (3.05 g, 25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 헥산 (10 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과 수거하고, 에테르 (10 mL)로 헹구고 진공 건조시켰다. 화합물 CG를 백색 미세 분말로서 얻었다 (2.98 g, 65.6% 수율). 융점 240-43 ℃.
Figure 112005075433056-pct00085
3-시클로프로필아미노-1-프로판술폰산 (화합물 CI)의 제조
Figure 112005075433056-pct00086
시클로프로필아민 (3.7 mL, 52 mmol)을 THF (60 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (6.9 g, 55.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 오일조로 42 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 교반은 어려웠으며 고체의 일부는 교반 혼합물 위에 외피를 형성하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 60 ℃ 진공 오븐에서 2시간 동안 건조시켰다 (4.95 g). 고체를 메탄올/물 (35 mL/5 mL, v/v)에서 재결정화하였다. 혼합물을 냉장고에서 냉각시키고 고체를 여과 수거하고, 메탄올 (15 mL)로 헹구고, 15분 동안 공기 건조시키고 60 ℃ 진공 오븐에서 밤새 더 건조시켰다. 화합물 CI를 긴 백색 미세 침상물로서 얻었다 (3.74 g, 40% 수율). 융점 234-236 ℃.
Figure 112005075433056-pct00087
3-시클로펜틸아미노-1-프로판술폰산 (화합물 CJ)의 제조
Figure 112005075433056-pct00088
시클로펜틸아민 (3.95 mL, 40 mmol)을 THF (80 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (5.5 g, 45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 오일조로 4시간 동안 환류 가열하였다. 교반은 어려웠으며, 교반 상태로 만들기 위해 약간의 아세톤 및 에탄올을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과 수거하고, 60 ℃ 진공 오븐에서 1시간 동안 건조시켰다 (5.47 g). 고체를 환류하에 메탄올/물 (35 mL/2.5 mL, v/v)에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 냉각하고, 냉장고에서 더 냉각하였다. 생성물을 여과 수거하고, 메탄올 (15 mL)로 헹구고, 15분 동안 공기 건조시키고 60 ℃ 진공 오븐에서 밤새 더 건조시켰다. 생성물인 화합물 CJ를 긴 백색 미세 침상물로서 얻었다 (4.79 g). 제2 수확물은 합한 미가공 및 제1 재결정화 모액으로부터 얻었다 (0.84 g). 두 수확물 모두 순수하였으며, 합하여 총 5.63 g을 얻었다 (68% 수율). 융점. 280-282 ℃.
Figure 112005075433056-pct00089
3-시클로헵틸아미노-1-프로판술폰산 (화합물 CK)의 제조
Figure 112005075433056-pct00090
시클로헵틸아민 (3.9 mL, 30 mmol)을 THF (65 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (4.1 g, 33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 가열 맨틀로 5시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 고체를 여과 수거하고, 그후에 60 ℃ 진공 오븐에서 1시간 동안 건조시켰다 (6.21 g). 고체를 메탄올/물 (30 mL/3 mL, v/v)에 용해시켰다. 용액을 실온으로 서서히 냉각하고, 얼음조로 더 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 메탄올로 헹구고, 15분 동안 공기 건조시키고 60 ℃ 진공 오븐에서 더 건조시켰다. 화합물 CK를 작은 백색 플레이크로서 얻었다 (5.08 g, 72% 수율). 융점 341-43 ℃.
Figure 112005075433056-pct00091
3-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시-1-프로판술폰산, 나트륨염 (화합물 AC)의 제조
Figure 112005075433056-pct00092
3-아미노-2-히드록시-1-프로판술폰산 (15.51 g, 100 mmol)을 1 당량의 NaOH (4.08 g)를 이용하여 물 (150 mL)에 용해시켰다. MeCN (300 mL) 중 CBZ-OSuc (27.4 g, 110 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그후에, 습윤 케이크 (물 중량 중 1 당량)를 아세톤 (400 mL)에 현탁시키고 환류하에 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과 수거하고, 아세톤으로 세척하고 40 ℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 화합물 AC를 백색 미세 고체로서 얻었다 (28.85 g, 87.6 mmol, 88%). 1H 및 13C NMR은 그 구조와 일치하였다.
4-벤질옥시카르보닐아미노-1-부탄술폰산, 나트륨염 (화합물 AD)의 제조
Figure 112005075433056-pct00093
4-아미노-l-부탄술폰산 나트륨염 (0.516 g, 2.95 mmol)을 0.5 M의 최종 농도 (담황색 용액)가 되도록 물에 용해시켰다. CH3CN (2 M, 1.55 mL, 3.1 mmol, 1.05 당량) 중 CBZ-OSuc의 용액을 첨가하였다. 시약은 침전되었다. 거의 모든 고체가 용해될 때까지 1,4-디옥산과 에탄올의 혼합물을 첨가하였다. 3.75시간 후에, 용매를 감압하에 증발시켰다. 고체를 주말 동안 진공 건조시켰다. 그후에, 고체를 아세톤에 현탁시키고 30분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과 수거하고, 아세톤으로 세척하고 밤새 진공 건조시켰다. 화합물 AD를 백색 미세 고체로서 얻었다 (0.7610 g, 2.32 mmol, 78%). 1H NMR은 그 구조와 일치하였다.
3-벤질옥시카르보닐아미노-1-프로판술폰산 나트륨염 (화합물 AE)의 제조
Figure 112005075433056-pct00094
3-아미노-1-프로판술폰산 나트륨염 (1.09 g, 6.76 mmol)을 0.5 M의 최종 농도가 되도록 물에 용해시켰다. CH3CN (2 M, 3.55 mL, 7.1 mmol, 1.05 당량) 중 CBZ-OSuc의 용액을 첨가하였다. 시약은 침전되었다. 거의 모든 고체가 용해될 때까지 1,4-디옥산과 에탄올의 혼합물을 첨가하였다. 3.75시간 후에, 용매를 감압하에 증발시켰다. 고체를 주말 동안 진공 건조시켰다. 그후에, 고체를 아세톤에 현탁시키고 30분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과 수거하고, 아세톤으로 세척하고 밤새 진공 건조시켰다. 화합물 AE를 백색 미세 고체로서 얻었다 (1.58 g, 5.06 mmol, 75%). 1H NMR은 그 구조와 일치하였다. 90% 순수 (호모타우린의 10% 몰).
L-(N-Boc)-Phe-L-Phe-호모타우린 이소부틸 에스테르의 제조
Figure 112005075433056-pct00095
성분 1: L-(N-Boc)-Phe-L-Phe
Figure 112005075433056-pct00096
1,4-디옥산 (5 mL) 중 (Boc)20 (800 ㎎, 3.5 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (6 mL) 및 1N NaOH (3.3 mL) 중 디-L-Phe-Phe (1 g, 3.20 mmol)의 냉각 (0 ℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0-5 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 또다른 부분의 (BOC)20 (100 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 0-5 ℃에서 추가로 60분 동안, 다음에는 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 고체를 물/EtOAc의 혼합물에 용해시키고 2N HCl로 pH를 2로 조정하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 일부 고체는 EtOAc/CHCl3의 혼합물에 불용성이었으며, 그것을 여과 제거하였다. 목적하는 N-Boc-L-Phe-L-Phe 1을 백색 포말 고체로서 얻었다 (913.7 ㎎, 2.215 mmol, 71% 수율).
성분 2: 3-아미노-1-프로판술폰산 이소부틸 에스테르
Figure 112005075433056-pct00097
단계 1: 3-아지도-1-프로판술폰산, 나트륨염 (5)
아세톤 (30 mL) 중 1,3-프로판 술톤 4 (6.12 g, 49.1 mmol)의 용액을 물/아세톤 (70 mL, 20:50) 중 소듐 아지드 (3.22 g, 49.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 투명한 용액을 실온에서 교반시켰다. 반응은 1시간 내에 완결되었다. 용매를 감압하에 증발 제거하였다. 얻은 고체를 고온 에테르 (50 mL)로, 다음에는 실온에서 에테르 (150 ml)로 헹구었다. 그후에, 고체를 40 ℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 표제 화합물 5를 백색 고체로서 얻었다 (8.69 g, 46.4 mmol, 95% 수율).
단계 2: 3-아지도-1-프로판술포닐 클로라이드
3-아지도프로판술폰산, 나트륨염 5 (1.87 g, 10.0 mmol)를 드라이 벤젠 (20 mL)에 현탁시키고 PC15 (2.3 g, 10.5 mmol)를 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안, 다음에는 약 1시간 동안 부드러운 환류 교반시켰다. 벤젠 및 P(O)C13을 감압하에 증발 제거하였다. 벤젠을 조 혼합물에 첨가하고 용매를 감압하에 다시 제거하였다. 잔류물을 진공 건조시켰다. 건조된 잔류물을 디클로로메탄 (무수, 15 mL)에 용해시키고 얼음/아세톤 조를 이용하여 -10 ℃에서 냉각하였다.
단계 3: 3-아지도-1-프로판술폰산 이소부틸 에스테르
디클로로메탄 (10 mL) 중 이소부탄올 (1.00 mL, 10.8 mmol) 및 2,6-루티딘 (1.3 mL, 11.2 mmol)의 용액을 냉각 술포닐 클로라이드 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 5분 동안, 다음에는 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 물로 급냉하고 디클로로메탄을 첨가하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 물, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 한번 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발 제거하고 잔류물을 진공 건조시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하여 나머지 2,6-루티딘 염산염을 제거하였다. 그후에, 생성된 오일 (1.78 g)을 플래쉬 컬럼 (실리카겔, 헥산 중 EtOAc, 15%에서 20%) 상에 적용시켜 목적하는 에스테르를 오일로서 얻었다 (790 ㎎, 35%).
단계 4: 3-아미노-1-프로판술폰산 이소부틸 에스테르
이소부탄올 (10 mL) 중 이소부틸 3-아지도프로판술포네이트 (1.13 g, 5.11 mmol)의 용액을 H2 하에, 카뉼라를 통해, H2로 포화된 이소부탄올 (4 mL) 중 Pd/C (10%, 200 ㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 그후에, 혼합물을 H2 (40 psi) 하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 그후에, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 진공 건조시켰다. 표제 화합물 2, 호모타우린 이소부틸 에스테르를 갈색 오일로서 얻었다 (808.7 ㎎, 81%).
성분 1과 성분 2의 반응
HOBT (340 ㎎, 2.215 mmol)를 디클로로메탄 (무수, 30 mL) 중 N-Boc-L-Phe-L-Phe 1 (913.7 ㎎, 2.215 mmol) 및 호모타우린 이소부틸 에스테르 2 (423 ㎎, 2.21 mmol)의 냉각 (0-5 ℃) 용액에 첨가하였다. 5분 후에, 디클로로메탄 (10 mL) 중 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-ρ-톨루엔술포네이트 (982 ㎎, 2.215 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 유기층을 1N NaHS04, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발 제거하였다. TLC 상에서 혼합물 중 3가지 화합물이 보였다. 불순물이 메탄올에 잘 용해되지 않으므로, 메탄올로 반복 처리하고 이어서 여과시켜 대부분의 불순물을 제거하였다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 2% MeOH)하여 호박색 유리질 고체로서 트리펩티드 3을 얻었다 (156.1 ㎎, 12%).
L-Phe-L-Phe-호모타우린 이소부틸 에스테르의 제조
Figure 112005075433056-pct00098
농축 HCl (0.7 mL)을 메탄올 중 N-Boc-L-Phe-L-Phe-호모타우린 이소부틸 에스테르 (202 ㎎, 0.343 mmol)의 냉각 (0 ℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉장고에서 밤새 방치시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류 고체를 진공 건조시켜 L-Phe-L-Phe-호모타우린 이소부틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다 (171.8 ㎎, 95%).
L-Phe-L-Phe-호모타우린 (화합물 X)의 제조
Figure 112005075433056-pct00099
에탄올 (6 mL) 및 1,4-디옥산 (4 mL)의 혼합물 중 N-BOC-L-페닐알라닌-N-히드록시숙신이미드 에스테르 (400 ㎎, 1.1 mmol)의 용액을 1N NaOH (1.05 mL), 물 (3 mL) 및 에탄올 (4 mL) 중 L-Phe-호모타우린 (273 ㎎, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하게 제거하고 고체 (601.9 ㎎)을 아세톤 (8 mL) 및 이소프로판올 (0.2 mL)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 혼합물을 30분 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 백색 고체를 여과 수거하고, 에테르로 세척한 다음 진공 오븐에서 45분 동안 건조시켰다. 생성된 고체 (423.1 ㎎)를 물/tert-부탄올 (7:3, 5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 앰벌라이트 (Amberlite) IR-120 플러스 (세척됨, 건조 중량: 15 g)로 실온에서 20분 동안 처리시켰다. 수지를 여과 제거하고, 물 및 tert-부탄올 (10 mL)의 혼합 용매로 3회 세척하였다. 농축 HCl (4 mL)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 고체를 진공 건조시켰다. 화합물을 THF 및 MeOH 혼합 용매로부터 재결정화하여 정제하였다. 생성된 고체를 메탄올 (약 3 mL) 중에서 환류 가열시켜 황색조의 색상을 제거하였다. 고체를 진공 건조시켰다. 화합물 X를 백색 고체 (84.4 ㎎, 20%)로서 얻었다. 1H 및 13C NMR은 그 구조와 일치하였다.
N-(3-아미노프로판-l-술포닐)-페닐알라닌, 에틸 에스테르 (화합물 CL)의 제조
Figure 112005075433056-pct00100
3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (10 mmol, 1.21 mL)를 디클로로메탄 (30 mL) 중 L-페닐알라닌 에틸 에스테르 (10 mmol, 2.3 g) 및 4-메틸모르폴린 (20 mmol, 2.2 mL)의 냉각 (-10 ℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 30 분 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 물로 2회, 염수로 1회 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 황색 오일로서 거의 순수한 3-클로로프로필 술폰아미드를 정량 수율로 얻었다. 1H 및 13C NMR은 그 구조와 일치하였다.
3-클로로프로필 술폰아미드 (10 mmol), 나트륨 아지드 (20 mmol) 및 DMF (40 mL) 중 촉매량의 Bu4NI의 혼합물을 60 ℃ 에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회, 염수로 1회 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일 (3.0489 g, 8.96 mmol, 90 %)로서 아지드를 얻었다. 1H 및 13C NMR은 그 구조와 일치하였다.
아지드 (2.70 g, 7.94 mmol)를 H2 (40 psi) 하에 에탄올 (16 mL) 중 10 % Pd/C (348 ㎎)를 사용하여 실온에서 밤새 교반시켰다. 고체를 셀라이트 (Celite) 상에서 여과 제거하였다. 여액을 TMSCl/EtOH로 처리하여 생성물의 결정성 히드로클로라이드 염을 얻었다. 용매를 증발시켜 농후 잔류물 (2.2 g, 6.27 mmol, 79 %)을 얻고 아무 조건을 시도하지 않고 이를 결정화하였다. 조 염산염을 디클로로메탄에 용해시키고 포화 중탄산 나트륨으로 한번 세척하였다. 유기층을 회수하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발 제거시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 활성탄으로 처리하였다. 고체를 셀라이트 상에서 여과 제거하고 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 진공 건조시켜 황갈색 오일 (1.3969 g, 아지드로부터 56 %)을 얻었다. 1H 및 13C NMR은 화합물 CL의 구조와 일치하였다.
N-Boc-L-Phe-(3-아미노프로판-1-술포닐)-L-Phe, 에틸 에스테르 (화합물 Y)의 제조
Figure 112005075433056-pct00101
디클로로메탄 (12 mL) 중 N-t-BOC-L-Phe N-히드록시숙신이미드 에스테르 (2.80 mmol, 1.01 g)의 용액을 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-아미노프로판-1-술포닐-L-Phe-OEt (2.66 mmol, 839 ㎎)의 냉각 (0 ℃) 용액에 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 2N HCl, 수성 포화 NaHC03 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 (CHCl3 중 2 % MeOH) 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 적용시켰다. 목적하는 순수 물질 부분 (600 ㎎)을 분리시켰다. 잔류 생성물을 숙신이미드의 40 %와 혼합하였다. 일부의 3-아미노프로판올 (70 μL)을 디클로로메탄 (8 mL)에 용해시킨 혼합물에 첨가하고 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 2N HCl, 수성 포화 NaHCO3, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 실리카겔 (CHCl3 중 2 % MeOH) 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 다른 부분의 순수한 목적 물질 (432.4 ㎎)을 숙신이미드 및 3-아미노프로판올 (220.6 ㎎, 0.684 mmol)의 부가물과 함께 분리시켰다. 화합물 Y를 백색 결정성 포말 고체 (1030 ㎎, 1.83 mmol, 65%)로서 얻었다. 1H 및 13C NMR은 그 구조와 일치하였다.
L-Phe-(3-아미노프로판-1-술포닐)-L-Phe, 에틸 에스테르 (화합물 Z)의 제조
Figure 112005075433056-pct00102
농축 HCl (0.8 mL)를 에탄올 (8 mL) 중 N-Boc-L-Phe-(3-아미노프로판-l-술포닐)-L-Phe, 에틸 에스테르 (197 ㎎, 0.350 mmol)의 냉각 (0 ℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 조를 사용하여 냉각시키고 45분 동안 교반시키고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉동기 (-20 ℃)에서 주말 동안 보관하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류 에탄올을 감압하에 클로로포름을 사용하여 3회 동시 증발 제거하였다. 잔류물을 진공 건조시켜 회백색 결정성 고체 (175.3 ㎎)을 정량 수율로 얻었다. 1H 및 13C NMR은 화합물 Z의 구조와 일치하였다.
L-(N-Boc)-Phe-(3-아미노프로판-l-술포닐)-L-Phe, 나트륨염 (화합물 AA)의 제조
Figure 112005075433056-pct00103
1N NaOH (202 μL) 1 당량을 메탄올 (2 mL) 중 L-(N-Boc)-Phe-(3-아미노프로판-1-술포닐)-L-Phe, 에틸 에스테르 (110 ㎎, 0.197 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 밤새 교반시킨 후에 백색 현탁액이 관찰되었다. MeOH (1 mL), 물 (1 mL) 및 1N NaOH (10 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 온수조에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 메탄올 용매를 감압하에 제거하였다. 그 다음, 습윤 잔류물을 동결 건조시켜 백색 분말로서의 화합물 AA를 정량 수율 (110.2 ㎎)로 얻었다. 1H 및 13C NMR은 그 구조와 일치하였다.
L-Phe-(3-아미노프로판-l-술포닐)-L-Phe, 메틸 에스테르 (화합물 AB)의 제조
Figure 112005075433056-pct00104
가수분해를 통상의 LiOH/MeOH 법으로 행하였다. 생성물을 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화하여 정제하였다.
L-(N-Boc)-Phe-(3-아미노프로판-1-술포닐)-L-Phe-OH (203 ㎎, 0.382 mmol)를 메탄올 (4 mL)에 용해시키고 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 농축 HCl (0.35 mL)을 천가하고 혼합물을 0 ℃에서 2시간 및 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 휘발성 용매를 감압하에 제거하였다. 수성 잔류물을 동결 건조시켜 백색 고체 (171.4 ㎎)로서 생성물을 얻었다. NMR 및 MS에 의하면 생성물은 유리산 및 메틸 에스테르의 혼합물인 것으로 밝혀졌다. MS는 또한 펩티드의 강한 회합을 나타내었다. 이량체가 MS의 주종이었다. 고체를 메탄올에 용해시키고 실온에서 HCl로 밤새 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 진공 건조시켰다. 생성물을 백색 포말 고체 (180.4 ㎎, 97 %)로서 얻었다. 1H 및 13C NMR은 화합물 AB의 구조와 일치하였다.
4-요오도-N-(3-술포프로필)-L-페닐알라닌 아미드 (화합물 CO)의 제조
Figure 112005075433056-pct00105
티오닐 클로라이드 (8.2 mL, 112.5 mmol)를 냉각 MeOH (60 mL, 얼음 조에서)에 첨가하였다. 얼음 조를 제거하고 4-요오도-L-페닐알라닌 (6.55 g, 22.4 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 용매를 감압하게 제거하였다. 잔류 고체를 MeOH (40 mL)에 용해시키고 용액을 Et2O (300 mL)에 부었다. 고체를 여과 수거하고 Et2O (2x50 mL)로 세척하고 진공 건조시켰다.
고체 (1.96 g, 5.8 mmol)를 최소량의 물에 용해시켰다. 이 용액에 수성 NH40H (28-30%, 15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반시켰다. 용매를 감압하게 제거하고 EtOAc (15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 고온 용액을 여과시켰다. 여액을 실온으로 냉각시키고 냉장고에 보관하였다. 고체를 여과 수거하고 EtOAc로 세척하여 4-요오도페닐알라닌 아미드를 얻었다.
아미드 (1.3 g, 4.4 mmol)를 DMF 몇 방울과 함께 2-부탄온 15 mL에 용해시킨 후, 1,3-프로판 술톤 (560 ㎎, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고 아세톤 (2x20 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 고체를 MeOH (25 mL) 및 소량의 물 (1 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 환류 교반시켰다. 혼합물을 고온 상태로 유지시키면서 고체를 여과 수거하였다. 고체를 고온 MeOH (2x10 mL)로 세척하였다. 화합물 CO를 백색 고체 (320 ㎎)로서 얻었다.
3-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-프로판술폰산 (화합물 F)의 제조
Figure 112005075433056-pct00106
4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 (2.58 g, 14.5 mmol)를 1N NaOH (20 mL)로 처리하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 진공 제거하였다.
아세톤 (30 mL) 중 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (1.96 g, 13.7 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.74 g, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반시켰다. 단지 소량의 화합물 만이 침전되었다. 생성된 현탁액을 교반하에 실온으로 냉각시키면 다량의 고체가 침전되었다. 고체가 완전히 용해될 때 까지 소량의 MeOH를 첨가하면서 현탁액을 가열하였다. 생성된 용액을 수분 동안 환류 교반시키고 교반하에 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, MeOH로 세척하고 진공 건조시켰다. 화합물 F (1.33 g, 32 %)가 분리되었다.
3-[4-(4-브로모페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일]-1-프로판술폰산 (화합물 G)의 제조
Figure 112005075433056-pct00107
MeOH (25 mL) 중 4-(4-브로모페닐)-4-피페리디놀 (2.51 g, 9.8 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.28 g, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 단지 소량의 화합물 만이 침전되었다. 생성된 현탁액을 교반하에 실온으로 냉각시키고 50% MeOH/아세톤 용액을 첨가하여 최대량의 화합물을 침전시켰다. 고체를 여과 수거하고, 50 % MeOH/아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 화합물 G (2.11 g, 57 %)가 분리되었다.
3-[4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일]-1-프로판술폰산 (화합물 H)의 제조
Figure 112005075433056-pct00108
아세톤 (25 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-4-피페리디놀 (2.5 g, 11.8 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.56 g, 13.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x20 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 화합물 H (2.83 g, 72 %)가 분리되었다.
3-(4-아세틸-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판술폰산 (화합물 I)의 제조
Figure 112005075433056-pct00109
4-아세틸-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드 (3.32 g, 12.5 mmol)를 1N NaOH (20 mL)로 처리하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다.
아세톤 (22 mL) 중 4-아세틸페닐피페리딘 (1.83 g, 9.0 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.20 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 제거하고, 아세톤 (2x20 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 화합물 I (2.65 g, 90%)가 분리되었다.
3-[4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1-프로판술폰산 (화합물 J)의 제조
Figure 112005075433056-pct00110
4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 (2.52 g, 10.9 mmol)를 1N NaOH (20 mL)로 처리하고, 수성 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다.
아세톤 (25 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (2.07 g, 10.7 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.41 g, 11.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x20 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 생성물을 50% MeOH/아세톤 (75 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 5분 동안 환류 교반시킨 후, 냉각 아세톤 25 mL를 첨가하였다. 고체를 여과하고 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하였다. 화합물 J (1.48 g, 44%)가 분리되었다.
3-(4-페닐피페라진-1-일)-l-프로판술폰산 (화합물 K)의 제조
Figure 112005075433056-pct00111
아세톤 (20 mL) 중 1-페닐피페라진 (2.0 g, 1.9 mL, 12.3 mmol) 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.53 g, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 화합물 K (3.04 g, 87%)가 분리되었다.
3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-1-프로판술폰산 (화합물 L)의 제조
Figure 112005075433056-pct00112
1-(4-클로로페닐)피페라진 디히드로클로라이드 (2.5 g, 9.3 mmol)를 1N NaOH (40 mL)로 처리하고 수성 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다.
아세톤 (20 mL) 중 1-(4-클로로페닐)피페라진 (1.62 g, 8.2 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.06 g, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 화합물 L (2.11 g, 81%)이 분리되었다.
3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1-프로판술폰산 (화합물 M)의 제조
Figure 112005075433056-pct00113
아세톤 (25 mL) 중 1-(2-플루오로페닐)피페라진 (2.5 g, 2.2 mL, 13.9 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.73 g, 14.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 화합물 M (3.56 g, 85%)이 분리되었다.
3-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]-1-프로판술폰산 (화합물 N)의 제조
Figure 112005075433056-pct00114
아세톤 (25 mL) 중 1-(4-니트로페닐)피페라진 (2.58 g, 12.1 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.06 g, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 화합물 N (2.85 g, 71%)이 분리되었다.
3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1-프로판술폰산 (화합물 P)의 제조
Figure 112005075433056-pct00115
아세톤 (20 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (2.0 g, 11.1 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.46 g, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 화합물 P (2.62 g, 78%)가 분리되었다.
3-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)프로판산 (화합물 Q)의 제조
Figure 112005075433056-pct00116
4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 (1.5 g, 7.8 mmol)를 CH2Cl2 16 mL에 현탁시켰다. 이 현탁액에 트리에틸아민 (2.1 mL, 15.3 mmol)를, 이어서 메틸 3-브로모프로피오네이트 (1.0 mL, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 1N HCl (2x20 mL), 1N NaOH (2x20 mL) 및 염수 (1x20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다.
조 생성물에 2N NaOH (15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 세척하고 농축 HCl로 중화시켰다. 수용액을 감압하에 농축 건조시켜 고체 잔류물을 얻었다. 잔류물 중 염화 나트륨을 하기 방법으로 (3회 반복하여) 제거하였다: 잔류물을 최소량의 물에 용해시키고, 수용액을 아세톤으로 처리하고, 생성된 고체를 여과 제거하고 여액을 감압하에 농축 건조시켰다. 화합물 Q (159.4 ㎎)가 분리되었다.
3-디벤질아미노-1-프로판술폰산 (화합물 AV)의 제조
Figure 112005075433056-pct00117
톨루엔 (50 mL) 중 디벤질아민 (9.8 mL, 50.8 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (6.50 g, 53.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 교반시켰다. 플라스크 기저부에 점성 페이스트가 생성되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상부층을 따라내고, 페이스트를 가열하면서 EtOAc에 부분 용해시켰다. 혼합물을 10% EtOAc/헥산 (200 mL)에 부었다. 혼합물을 가열하고 페이스트를 원뿔형 플라스크 벽쪽에 발랐다. 용매를 제거하였다. 이 공정을 2회 반복하였다. MeOH (75 mL)를 페이스트에 첨가하였다. 혼합물을 백색 고체가 나타날 때 까지 가열하였다. 고체를 여과 수거하고, 냉각 MeOH로 세척하고, 진공 건조시켜 화합물 AV (7.03 g, 43%)를 얻었다.
3-(4-시아노-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판술폰산 (화합물 E)의 제조
Figure 112005075433056-pct00118
4-시아노-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드 (2.0 g, 9.0 mmol)를 1N NaOH (20 mL)로 처리하고 수성상을 CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다.
아세톤 (20 mL) 중 피페리딘 (1.43 g, 7.7 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.02 g, 8.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤으로 세척하고 진공 건조시켰다. 고체를 MeOH (및 미량의 물)로부터 재결정화하여 화합물 E (800 ㎎, 34%)를 얻었다.
3-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)부탄산 히드로클로라이드 (화합물 R)의 제조
Figure 112005075433056-pct00119
4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 (2.01 g, 10.2 mmol)를 1N NaOH (20 mL)로 처리하고 수성상을 CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다.
생성된 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (1.55 g, 9.7 mmol)을 2-부탄온 20 mL에 용해시켰다. 이 용액에 탄산 칼륨 (2.02 g, 14.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 에틸 4-브로모부티레이트 (1.46 mL, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 무기염을 여과시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL)에 용해시켰다. 유기상을 물 (2x30 mL), 2N HCl (2x30 mL) 및 염수 (2x30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시키고 진공 건조시켰다. 목적하는 에스테르 (1.55 g, 58%)가 분리되었다.
이 에스테르 (5.7 mmol)를 6N HC1 (40 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 1시간 동안 환류 교반시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 수성상을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고 수용액을 감압하에 농축 건조시켰다. 생성물을 진공하에 추가로 진공 건조시켜 화합물 R (973 ㎎, 61%)을 얻었다.
3-피페로닐아미노-1-프로판술폰산 (화합물 AW)의 제조
Figure 112005075433056-pct00120
아세톤 (30 mL) 중 피페로닐아민 (2.5 mL, 19.8 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (2.52 g, 20.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 생성물을 90 % 아세톤/MeOH (75 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 30초 동안 환류 교반시키고, 고체를 여과 수거하고 진공 건조시켰다. 화합물 AW (2.56 g, 45%)가 분리되었다.
3-(3,4,5-트리메톡시벤질)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 AY)의 제조
Figure 112005075433056-pct00121
2-부탄온 (20 mL) 중 3,4,5-트리메톡시벤질아민 (2.2 mL, 12.7 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.66 g, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 제거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 생성물을 90% 아세톤/MeOH (75 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 30초 동안 환류 교반시키고, 고체를 여과 수거하고, 진공하에 건조시켜 화합물 AY (2.61 g, 64%)을 얻었다.
3-(2,3-디메톡시벤질)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 AZ)의 제조
Figure 112005075433056-pct00122
2-부탄온 (20 mL) 중 2,3-디메톡시벤질아민 (2.2 mL, 15.0 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.97 g, 15.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 조 생성물을 90% 아세톤/MeOH (75 mL) 중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 30초 동안 환류 교반시키고, 고체를 여과 수거하고 진공 건조시켜 화합물 AZ (1.95 g, 45%)를 얻었다.
3-(N-벤즈히드릴카바밀)아미노-l-프로판술폰산 (화합물 AF)의 제조
Figure 112005075433056-pct00123
3-아미노-1-프로판술폰산 (1.0 g, 7.2 mmol)을 3N NaOH (370 ㎎, 물 3 mL 중 9.4 mmol)에 용해시켰다. 이 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, 디페닐메틸 이소시아네이트 (1.4 mL, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 8시간 동안 교반시킨 다음, 3N NaOH (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물의 pH를 5N HCl을 사용하여 3으로 조정하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. EtOH (15 mL)를 첨가하고 혼합물을 30초 동안 환류 교반시켰다. 고온 혼합물을 여과시켰다. 여액을 증발 건조시켰다. 이 공정을 2회 더 반복하였다. 최종 생성물을 진공하에 건조시켜 화합물 AF (837 ㎎, 34%)를 얻었다.
3-(3,5-디메톡시벤질)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 BA)의 제조
Figure 112005075433056-pct00124
2-부탄온 (22 mL) 중 3,5-디메톡시벤질아민 (2.5 g, 15.0 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.95 g, 15.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 화합물 BA (2.89 g, 67%)가 분리되었다.
3-(2,4-디메톡시벤질)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 BB)의 제조
Figure 112005075433056-pct00125
2,4-디메톡시벤질아민 히드로클로라이드 (2.51 g, 12.3 mmol)를 1N NaOH (20 mL)로 처리하고 수성상을 CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하게 제거하여 아민 (유리 염기형)을 얻었다.
2-부탄온 (15 mL) 중 2,4-디메톡시벤질아민 (1.71 g, 10.3 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.31 g, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상청액을 따라내고 페이스트를 아세톤 (2x30 mL)으로 세척하고 가열하에 MeOH에 용해시켰다. 메탄올성 용액에 아세톤을 첨가하여 침전되도록 하였다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켜 화합물 BB (1.14 g, 38%)를 얻었다.
3-(페닐아세트아미도)-1-프로판술폰산, 나트륨염 (화합물 AG)의 제조
Figure 112005075433056-pct00126
3-아미노-1-프로판술폰산 (1.0 g, 7.2 mmol)을 3M NaOH (7.2 mL) 용액에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 페닐아세틸 클로라이드 (1.4 mL, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 22시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 50% EtOH/아세톤 중에 현탁시켰다. 혼합물을 30초 동안 환류 교반시켰다. 고체를 여과 수거하고 진공 건조시켰다. 생성물을 95% EtOH/H2O로부터 재결정화하고 진공 건조시켰다. 화합물 AG (880 ㎎, 44%)가 분리되었다.
3-(N-벤질카바밀)아미노-1-프로판술폰산, 나트륨염 (화합물 AH)의 제조
Figure 112005075433056-pct00127
3-아미노-1-프로판술폰산 (1.06 g, 7.7 mmol)을 1.5N NaOH (5.3 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 벤질 이소시아네이트 (927 μL, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 이 혼합물에 1 당량의 벤질 이소시아네이트 (927 μL, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 고온 아세톤 중에 현탁시켰다. 고체를 여과 수거하고, 고온 아세톤으로 세척하고, 진공 건조시켜 화합물 AH (2.07 g, 92%)를 얻었다.
3-(N-n-도데실카바밀)아미노-l-프로판술폰산, 나트륨염 (화합물 AJ)의 제조
Figure 112005075433056-pct00128
3-아미노-1-프로판술폰산 (1.06 g, 7.7 mmol)을 1.5N NaOH (5.3 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 n-도데실 이소시아네이트 (1.7 mL, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 이 혼합물에 1 당량의 n-도데실 이소시아네이트 (1.7 mL, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 고온 아세톤 중에 현탁시켰다. 고체를 여과 수거하고, 고온 아세톤으로 세척하고 진공 건조시켜 화합물 AJ (2.47g, 86%)를 얻었다.
3-(N-l-아다만틸카바밀)아미노-l-프로판술폰산, 나트륨염 (화합물 AK)의 제조
Figure 112005075433056-pct00129
3-아미노-1-프로판술폰산 (1.06 g, 7.7 mmol)을 1.5N NaOH (5.3 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 고온 EtOH (5 mL) 중 1-아다만틸 이소시아네이트 (1.36 g, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 이 혼합물에 고온 EtOH (5 mL) 중 1 당량의 1-아다만틸 이소시아네이트 (1.37 g, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 고온 아세톤 중에 현탁시켰다. 고체를 여과 수거하고, 고온 아세톤으로 세척하고 진공 건조시켰다. 고체를 EtOH로부터 재결정화하여 화합물 AK (519.4 ㎎, 20%)를 얻었다.
3-[2-(4-이소부틸페닐)프로파노일]아미노-1-프로판술폰산, 나트륨염 (화합물 AL)의 제조
Figure 112005075433056-pct00130
티오닐 클로라이드 (1.6 mL, 21.1 mmol)를 이부프로펜 (1.02 g, 4.9 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 진공 건조시켜 상응하는 산 염화물을 제공하였다.
3-아미노-1-프로판술폰산 (308 ㎎, 2.2 mmol)을 1.5N NaOH (3 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 산 염화물 (500.8 ㎎, 4.4 mmol, 상기 제조)을 적가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 아세톤 중에 현탁시켰다. 현탁액을 30초 동안 환류 교반시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (80% CH2Cl2/MeOH)하여 분리하였다. 화합물 AL (237 ㎎, 14%)이 분리되었다.
3-[(벤질아미노)티오카르보닐]아미노-1-프로판술폰산, 나트륨염 (화합물 AM)의 제조
Figure 112005075433056-pct00131
3-아미노-1-프로판술폰산 (1.07 g, 7.7 mmol)을 1.5N NaOH (5.3 mL)에 용해하였다. 이 용액에 벤질 이소티오시아네이트 (1.02 mL, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 제2 당량의 벤질 이소시아네이트 (1.02 mL, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 고온 아세톤 중에 현탁시켰다. 고체를 여과 수거하고, 고온 아세톤으로 세척하고 진공 건조시켰다. 잔류물을 MeOH (미량의 물)로부터 재결정화하여 화합물 AM (1.00 g, 42%)을 얻었다.
3-(3,4-디히드록시벤질)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 S)의 제조
Figure 112005075433056-pct00132
2-부탄온 (20 mL) 중 3,4-디메톡시벤질아민 (2.2 mL, 15.0 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.98 g, 15.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 조 생성물을 75% 아세톤/MeOH (75 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 30초 동안 환류 교반시키고, 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 고체 (1.94 g, 6.7 mmol)를 브롬산 (48%, 27 mL)에 용해시켰다. 용액을 100 ℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시켰다. 수성상을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 고온 MeOH (75 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 30초 동안 환류 교반시키고, 고체를 여과 수거하고, 50% MeOH/아세톤으로 세척하고, 진공 건조시켰다. 이로써 화합물 S (1.22 g, 70%)가 분리되었다.
4-(3-페닐프로필)-1-술포프로필피리디늄 히드록시드, 내부염 (화합물 C)의 제조
Figure 112005075433056-pct00133
2-부탄온 (150 mL) 중 4-(3-페닐프로필)피리딘 (14.5 mL, 76 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (10.0 g, 83.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류 교반시켰다. 일단 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과 수거하고, 아세톤으로 세척하였다. 고체를 EtOH (미량의 Et2O)로부터 재결정화하여 화합물 C (15.8 g, 66%)를 얻었다.
4-(3-페닐프로필)-1-술포프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (화합물 D)의 제조
Figure 112005075433056-pct00134
4-(3-페닐프로필)-1-술포프로필피리딘 (10.7 g, 33.5 mmol)을 MeOH 60 mL에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소 나트륨 (2.55 g, 67.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 물 (10 mL) 및 농축 HCl (5 mL)을 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 무기 물질을 여과 제거하였다. 여액을 감압하에 농축 건조시키고 진공 건조시켰다. 생성된 점성 잔류물을 MeOH (60 mL)에 용해시켰다. 용액을 앰벌라이트 IR-120 이온 교환 수지 (8.3 g)와 함께 15분 동안 교반시켰다. 수지를 여과 제거하고, MeOH로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물로부터 재결정화하여 화합물 D (8.05 g, 75%)를 얻었다.
3-에틸아미노-1-프로판술폰산 (화합물 CV)의 제조
Figure 112005075433056-pct00135
테트라히드로푸란 (THF, 800 mL)을 3구 2-L 플라스크 (응축기가 장착됨)에 넣어 얼음 조로 5 ℃로 냉각하였다. 냉각 THF에 수성 에틸아민 (물 중 70 중량% 용액, 85 mL, 1.07 mol)을, 이어서 THF (100 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (25.08 g, 201 mmol)의 냉각 용액을 24분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 얼음조로 1시간 동안 냉각시키면서 교반시켰다. 얼음조를 제거하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그후에, 환류하에 1시간 동안 가열하여 에틸아민을 증류 제거하였다. 고온 혼합물은 2상이었다. 냉각시에, 고체가 플라스크의 바닥에 결정화되었다. 에테르 (400 mL)를 첨가하고 혼합물을 -20 ℃로 냉각시켰다. 상청액을 따라내었다. 메탄올 (약 120 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 가열하여 고체가 완전히 용해되도록 하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후에, 침전물이 형성되었다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 고체를 여과 수거하고, 냉각 메탄올로 헹구고 진공 건조시켰다 (20.66 g, NMR 분석에 의하면 순수함). 고체를 메탄올 (100 mL)로부터 재결정화하였다. 혼합물을 얼음조를 이용하여 냉각시킨 후에 고체를 여과 수거하고, 냉각 메탄올로 헹구고 40 ℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. 화합물 CV를 백색 미세 침상물 (19.12 g, 57 %)로서 얻었다. 1H 및 13C NMR은 그 구조와 일치하였다.
3-(1-아다만틸)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 BW)의 제조
Figure 112005075433056-pct00136
1-아다만탄아민 히드로클로라이드 (80 g, 0.426 mol)를 NaOH 수용액 (10%, 400 mL)로 처리하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄 (1x400 mL, 2x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 황산 나트륨 (10 g) 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 백색 왁스상 고체를 아세토니트릴 (50 mL)과 동시 증발시켰다. 습한 고체를 아세토니트릴 (200 mL)에 현탁시켰다. 현탁 혼합물을 아세토니트릴 (300 mL) 및 THF (200 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (53 g, 0.426 mol)의 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 농후한 혼합물을 기계적 교반기를 사용하여 환류하에 2시간 동안 교반시켰다. 그후에, 현탁액을 13 ℃로 냉각하였다. 고체를 흡인 여과하여 수거하고, 아세토니트릴 (2x100 mL) 및 에테르 (1x100 mL)로 헹구고, 30분 동안 공기 건조시키고, 추가로 60 ℃에서 밤새 진공 건조시켰다 (수확물 1의 경우 104.17g). 또 다른 수확물을 여액으로부터 수거하고 동일한 방식으로 진공 건조시켰다 (생성물 2의 경우 3.39 g). 두 수확물은 동일한 양성자 NMR 스펙트럼을 나타내었다. 두 배치를 추가의 정제를 위해 합하였다.
고체를 메탄올 (720 mL)에 현탁시키고 혼합물을 가열 환류하였다. 물 (490 mL)을 환류를 유지하면서 45분에 걸쳐 적가하였다. 고체가 완전히 용해된 후에, 용액을 30분 동안 환류하에 유지하였다. 혼합물을 전원을 끈 가열 맨틀에 남겨두어 서서히 냉각되도록 하였다. 90분 후에, 온도가 40 ℃에 이르렀다. 가열 맨틀을 자동온도 조절 수조로 대체하였다. 혼합물을 5 ℃로 냉각하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 백색 플레이크상 고체를 여과 수거하고 차가운 (0 ℃) 메탄올 (2x125 mL)로 헹구고 60분 동안 공기 건조시키고, 그후에 60 ℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 화합물 BW를 백색 플레이크상 고체 (백색 플레이트, 제1 수확물의 경우 88.48 g, 76% 수율)로서 얻었다. 1NMR 및 MS는 그 구조와 일치하였다. 화합물 BW의 제2 수확물 (8.62 g)은 모액으로부터 얻었다. 1NMR은 제1 생성물의 것과 동일하였다. 이로써 히드로클로라이드로부터 반응의 총 수율이 83%가 되었다.
3-(2-노르보르닐)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 BY)의 제조
Figure 112005075433056-pct00137
2-부탄온 (50 mL) 중 2-아미노노르보르난 (7.3 g, 65.7 mmol)의 용액에 2-부탄온 (10 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (8.1 g, 65.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과 수거하고 에탄올 (2x20 mL)로 세척하였다. 조 물질을 95% EtOH로부터 재결정화하여 화합물 BY를 백색 결정상 고체로서 얻었다 (8.2 g, 53% 수율).
3-(2-아다만틸)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 BZ)의 제조
Figure 112005075433056-pct00138
2-아미노아다만탄 히드로클로라이드 (2x5 g)를 NaOH 수용액으로 처리하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 백색 고체를 실온에서 진공하에 30분 동안 건조시켰다. THF 중 1,3-프로판 술톤 (7.4 g, 60 mmol)의 용액을 THF (70 mL, 총) 중 유리 아민 (7.98 g, 52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하고, 얼음조로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 15분 동안 공기 건조시키고 추가로 진공 건조시켰다 (11.2 g). 메탄올/물 (60 mL/35 mL)을 이용하여 재결정화하였다. 냉장고에서 냉각시킨 후에, 고체를 여과 수거하고, 메탄올로 헹구고 60 ℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 백색 결정성 모래질 고체 (작은 플레이트, 10.45 g, 74% 수율)를 얻었다. 1H 및 13C NMR은 화합물 BZ의 구조와 일치하였다.
3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 S)의 제조
Figure 112005075433056-pct00139
아세톤 (20 mL) 중 3,4-디메톡시벤질아민 (2.2 mL, 15.0 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.97 g, 15.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켰다. 조 생성물을 90% 아세톤/MeOH (75 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 30초 동안 환류 교반시키고, 고체를 여과 수거하고 진공 건조시켰다. 화합물 S (1.84 g, 43%)가 백색 고체로서 단리되었다.
Figure 112005075433056-pct00140
3-(2,2-디페닐에틸)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 ET)의 제조
Figure 112005075433056-pct00141
2-부탄온 (15 mL) 중 1,2-디페닐에틸아민 (2.49 g, 12.7 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.67 g, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고, 진공 건조시켜 화합물 ET를 제공하였다.
Figure 112005075433056-pct00142
4-(tert-부틸아미노)-2-부탄술폰산 (화합물 ES)의 제조
Figure 112005075433056-pct00143
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 tert-부틸아민 (1.0 mL, 9.5 mmol)의 용액에 2,4-부탄 술톤 (1.33 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고 THF (2x20 mL)로 세척하고 진공 건조시켜 화합물 ES를 제공하였다.
Figure 112005075433056-pct00144
4-(tert-부틸아미노)-1-부탄술폰산 (화합물 ER)의 제조
Figure 112005075433056-pct00145
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 tert-부틸아민 (1.0 mL, 9.5 mmol)의 용액에 실온에서 1,4-부탄 술톤 (1.36 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 아세톤 (2x20 mL)으로 세척하고 진공 건조시켜 화합물 ER 690 ㎎ (34%)을 제공하였다.
Figure 112005075433056-pct00146
3-(3-펜틸)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DD)의 제조
Figure 112005075433056-pct00147
테트라히드로푸란 (80 mL) 중 1-에틸프로필아민 (10.0 g, 115 mmol)의 용액에 THF 20 mL 중 1,3-프로판 술톤 (13.7 g, 110 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 아세톤 (2x50 mL)으로 세척하고 진공 건조시켜 화합물 DD (18.1, 80%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00148
3-(tert-아밀)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DG)의 제조
Figure 112005075433056-pct00149
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 tert-아밀아민 (2.0 g, 23.3 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (2.76 g, 22.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 진공 건조시켜 화합물 DG (3.3 g, 73%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00150
3-(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DH)의 제조
Figure 112005075433056-pct00151
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (2.0 g, 21.4 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (2.66 g, 21.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조생성물을 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하였다. 고체를 EtOH (50 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 5분 동안 환류 교반시켰다. 고체를 여과 수거하고, 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 DH (2.5 g, 58%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00152
3-(1-카르복시-1-메틸에틸아미노)-1-프로판술폰산 (화합물 DI)의 제조
Figure 112005075433056-pct00153
2-아미노이소부티르산 (2.0 g, 19.4 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL) 중 NaOH (776 ㎎, 19.4 mmol) 및 물 (4 mL)의 냉각 (5 ℃) 혼합물에, 1,4-디옥산 (총 4 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (2.02 g, 16.2 mmol)의 용액을 시린지 펌프를 통해 (4시간에 걸쳐) 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 이러한 조건하에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 5% 물/EtOH로부터 재결정화하였다. 생성된 고체를 물에 용해시키고 수용액을 이온 교환 컬럼 (도웩스 50WX8, 100 g, 용매:물)에 통과시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물을 동결건조시켜 화합물 DI (880 ㎎, 28%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00154
3-[(1R,2S)-2-메틸시클로헥실]아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DJ)의 제조
Figure 112005075433056-pct00155
테트라히드로푸란 (60 mL) 중 2-메틸시클로헥실아민 (98 % 시스 및 트랜스 이성질체, 10.0 g, 88.3 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (10.5 g, 84.1 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x50 mL)으로 세척하였다. 고체를 50% EtOH/물 (200 mL)에 용해시키고, 용액을 도웩스 50WX8 수지 (15 g)로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 수지를 여과 제거하였다. 여액을 회전 증발기 상에서 원래 부피의 절반으로 농축시켰다. 고체 생성물을 서서히 결정화하였다. 생성물을 여과 수거하고, 아세톤 (2x50 mL)으로 세척하고 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 DJ (10.4 g, 53%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00156
3-(2,3-디메틸시클로헥실)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DK)의 제조
Figure 112005075433056-pct00157
테트라히드로푸란 (60 mL) 중 2,3-디메틸시클로헥실아민 (10.0 g, 79.0 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (9.3 g, 75.0 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, THF (50 mL) 및 아세톤 (50 mL)으로 세척하였다. 고체를 25% EtOH/물 (150 mL)에 용해시키고, 도웩스 50WX8 수지 (15 g)로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 수지를 여과 제거하였다. 여액을 감압하에서 농축 건조시키고, 고체 잔류물을 아세톤 (100 mL)에 현탁시켰다. 고체를 여과 수거하고, 진공 건조시켜 화합물 DK (7.4 g, 43%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00158
3-네오펜틸아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DL)의 제조
Figure 112005075433056-pct00159
테트라히드로푸란 (75 mL) 중 네오펜틸아민 (8.5 g, 98 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (11.5 g, 93 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x50 mL)으로 세척하였다. 고체를 EtOH (150 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 15분 동안 환류 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 아세톤 (2x50 mL)으로 세척하고, 진공 건조시켜 화합물 DL (13.3 g, 69%)을 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00160
3-쿠밀아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DM)의 제조
Figure 112005075433056-pct00161
테트라히드로푸란 (75 mL) 중 쿠밀아민 (10.5 g, 78 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (9.2 g, 74 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, THF (2x35 mL)로 세척하였다. 고체를 EtOH (80 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 15분 동안 환류 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, EtOH (35 mL) 및 아세톤 (35 mL)으로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 건조시켜 화합물 DM (5.6 g, 30%)을 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00162
3-[(lR)-1-(4-메틸페닐)에틸]아미노-1-프로판술폰산 (화합물 FN)의 제조
Figure 112005075433056-pct00163
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 (R)-(+)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민 (5.83 g, 38.6 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (4.56 g, 36.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, THF (25 mL)로 세척하고 아세톤 (25 mL)으로 세척하였다. 고체를 EtOH (200 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 15분 동안 환류 교반시켰다. 고체를 여과 수거하고, 냉각 EtOH (50 mL)로 세척하고, 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 FN (5.6 g, 56%)을 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00164
3-[(1R)-1-인단아미노]-1-프로판술폰산 (화합물 DO)의 제조
Figure 112005075433056-pct00165
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (R)-(-)-1-아미노인단 (1.0 g, 7.5 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (890 ㎎, 7.1 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, THF (20 mL) 및 아세톤 (20 mL)으로 세척하였다. 고체를 80% 아세톤/EtOH (40 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 30초 동안 환류 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 아세톤 (2x20 mL)으로 세척하고, 진공 건조시켜 화합물 DO (1.1 g, 61%)을 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00166
3-(N-tert-부틸카바밀)아미노-1-프로판술폰산, 나트륨염 (화합물 DP의 나트륨염)의 제조
Figure 112005075433056-pct00167
3-아미노-1-프로판술폰산 (2.0 g, 14.3 mmol)을 1.6M NaOH (10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 tert-부틸 이소시아네이트 (1.1 g, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 1 당량의 tert-부틸 이소시아네이트 (1.1 g, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOH (30 mL)에 현탁시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, EtOH (20 mL) 및 아세톤 (20 mL)으로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 건조시켜 화합물 DP의 나트륨염 (2.1 g, 66%)을 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00168
3-(1,2-디메틸-1-프로필)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DQ)의 제조
Figure 112005075433056-pct00169
테트라히드로푸란 (80 mL) 중 1,2-디메틸프로필아민 (10.0 g, 115 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (13.7 g, 110 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, THF (50 mL) 및 EtOH (50 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 건조시켜 화합물 DQ (17.5 g, 76%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00170
3-(4-메톡시시클로헥실)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DR)의 제조
Figure 112005075433056-pct00171
테트라히드로푸란 (70 mL) 중 4-메틸시클로헥실아민 (97% 시스 및 트랜스 이성질체, 11.0 g, 97.4 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (11.5 g, 92.8 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, THF (50 mL) 및 아세톤 (50 mL)으로 세척하였다. 고체를 EtOH에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, EtOH (50 mL)로 세척하고, 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 DR (16.1 g, 75%)을 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00172
3-(2-메틸-1-부틸)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DS)의 제조
Figure 112005075433056-pct00173
테트라히드로푸란 (80 mL) 중 (+/-)-2-메틸부틸아민 (10%, 115 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (13.5 g, 109 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x30 mL)으로 세척하였다. 고체를 95% 아세톤/EtOH (200 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 DS (17.6 g, 78%)을 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00174
3-피발로일아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DT)의 제조
Figure 112005075433056-pct00175
3-아미노-1-프로판술폰산 (2.0 g, 14.4 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중 NaOH (1.2 g, 30.2 mmol)의 용액에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후 1,4-디옥산 (5 mL) 중 피발로일 클로라이드 (2.8 mL, 21.6 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 그것을 65 ℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 물 (30 mL)에 용해시키고, 도웩스 50WX8 수지로 처리하였다. 현탁액을 5분 동안 교반시키고 수지를 여과 제거하였다. 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 20% EtOH/아세톤에 현탁시켰다. 혼합물을 30초 동안 환류 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 진공 건조시켜 화합물 DT (1.3 g, 41%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00176
3-(3,3,5-트리메틸시클로헥실)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 ED)의 제조
Figure 112005075433056-pct00177
테트라히드로푸란 (35 mL) 중 3,3,5-트리메틸시클로헥실아민 (5.0 g, 35.4 mmol)의 용액에 THF 중 1,3-프로판 술톤 (4.17 g, 33.7 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하였다. 고체를 90% 아세톤/EtOH (100 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 ED (5.9 g, 67%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00178
3-(2-인단아미노)-1-프로판술폰산 (화합물 EE)의 제조
Figure 112005075433056-pct00179
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 2-아미노인단 (2.50 g, 18.8 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (2.24 g, 17.9 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하였다. 조 생성물을 90% 아세톤/EtOH (100 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 EE (3.1 g, 67%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00180
3-(4-비페닐아미노)-1-프로판술폰산 (화합물 EF)의 제조
Figure 112005075433056-pct00181
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 4-아미노비페닐 (3.0 g, 17.8 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (2.11 g, 16.9 mmol)을 서서히 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)로 세척하였다. 조 생성물을 80% MeOH/H2O의 고온 용액 (120 mL)에 용해시켰다. 이러한 가온 용액에 도웩스 50WX8 이온 교환 수지 (10 g)를 첨가하였다. 고온 현탁액을 5분 동안 교반시키고 수지를 여과 제거하였다. 여액을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류 고체를 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 EF (283 ㎎, 6%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00182
3-[(1R,2S)-2-히드록시-1-(메톡시메틸)-2-페닐에틸]아미노-1-프로판술폰산 (화합물 EG)의 제조
Figure 112005075433056-pct00183
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (1S,2S)-2-아미노-3-메톡시-1-페닐-1-프로판올 (1.0 g, 5.5 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (662 mg, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하였다. 조 생성물을 80% 아세톤/EtOH에 현탁시켰다. 현탁액을 30초 동안 환류 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 EG (1.0 g, 63%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00184
3-[(1R,2R,3R,5S)-1,2,6,6-테트라메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일]아미노-1-프로판술폰산 (화합물 EH)의 제조
Figure 112005075433056-pct00185
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (1R,2R,3R,5S)-(-)-이소피노캄페일아민 (2.0 g, 13.0 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.56 g, 12.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 EH (2.7 g, 80%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00186
3-(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 EI)의 제조
Figure 112005075433056-pct00187
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 2-아미노-1-메톡시프로판 (5.0 g, 17.8 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (2.12 g, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 EI (3.1 g, 86%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00188
3-[(lR)-2-벤질-1-히드록시에틸]아미노-1-프로판술폰산 (화합물 EJ)의 제조
Figure 112005075433056-pct00189
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (1.0 g, 6.6 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (785 mg, 6.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하였다. 조 생성물을 80% 아세톤/EtOH에 현탁시켰다. 현탁액을 30초 동안 환류 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하고 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 EJ (890 ㎎, 52%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00190
3-[(1S)-2-벤질-l-히드록시에틸]아미노-1-프로판술폰산 (화합물 EK)의 제조
Figure 112005075433056-pct00191
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (2.0 g, 13.2 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.57 g, 12.6 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하였다. 조 생성물을 80% 아세톤/EtOH에 현탁시켰다. 현탁액을 30초 동안 환류 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 EK (1.9 g, 56%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00192
3-(N-메틸-N-tert-부틸아미노)-1-프로판술폰산 (화합물 EN)의 제조
Figure 112005075433056-pct00193
아세톤 (25 mL) 중 N-메틸-tert-부틸아민 (2.0 g, 22.9 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (2.72 g, 21.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하였다. 조 생성물을 80% 아세톤/EtOH에 현탁시켰다. 현탁액을 30초 동안 환류 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 EN (2.9 g, 65%)을 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00194
3-[(lR,2S)-2-히드록시인단-1-아미노]-1-프로판술폰산 (화합물 EO)의 제조
Figure 112005075433056-pct00195
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 (1R,2S)-1-아미노-2-인다놀 (2.37 g, 15.9 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.89 g, 15.1 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하였다. 조 생성물을 80% 아세톤/에탄올 (75 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 30초 동안 환류 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 EO (2.7 g, 65%)을 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00196
3-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노-l-프로판술폰산 (화합물 EP)의 제조
Figure 112005075433056-pct00197
테트라히드로푸란 (35 mL) 중 (S)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 (2.50 g, 24.2 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (2.89 g, 23.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하였다. 조 생성물을 80% 아세톤/에탄올 (75 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 30초 동안 환류 교반시켰다. 고체 생성물을 여과 수거하고, 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 EP (2.9 g, 56%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00198
3-[(1S)-1-카바모일-2-메틸프로필]아미노-1-프로판술폰산 (화합물 EQ)의 제조
Figure 112005075433056-pct00199
L-발린아미드 히드로클로라이드 (2.50 g, 16.4 mmol)를 K2CO3 포화 용액 (75 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (3x75 mL)로 추출하였다. 유기 추출액을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 진공 건조시켰다.
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 L-발린아미드 (1.57 g, 13.5 mmol)의 용액에 1,3-프로판 술톤 (1.61 g, 12.9 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (2x25 mL)으로 세척하였다. 조 생성물을 물 (60 mL)에 용해시키고, 이온 교환 수지 도웩스 마라톤 (Dowex Marathon) C (강 산성, 15 g)로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 수지를 여과 제거하였다. 여액을 EtOH (250 mL)에 부었다. 침전 완료후, 고체 생성물을 여과 수거하고, 진공 건조시켜 화합물 EQ (1.6 g, 51%)를 얻었다.
Figure 112005075433056-pct00200
3-이소부틸아미노-1-프로판술폰산 (화합물 CE)의 제조
Figure 112005075433056-pct00201
이소부틸아민 (2.4 mL, 24 mmol)을 2-부탄온 (20 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (3.04 g, 24.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 약 10분 후, 혼합물이 덩어리로 되었다. 이를 실온으로 냉각시켰다. 아세톤을 가하고 덩어리를 부수었다. 고체를 여과 수거하고, 진공 건조시켰다 (2.2 g). 백색 고체를 에탄올 (10 mL)에 현탁시키고 혼합물을 환류시켰다. 상당량의 고체가 용해되었다. 투명한 분홍색 용액이 얻어질 때 까지 물을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 실온에 놔두었다. 플라스크를 냉장고에 2시간 동안 놓아 두었다. 상기 고체 생성물을 여과 수거하고, 에탄올 (5 mL)로 헹구어, 에테르 (10 mL)로 세척하고 진공 건조시켰다. 화합물 CE를 긴 백색 미세 침상물로서 얻었다 (1.87 g, 40% 수율).
Figure 112005075433056-pct00202
3-이소아밀아미노-1-프로판술폰산 (화합물 CH)의 제조
Figure 112005075433056-pct00203
이소아밀아민 (4 mL, 34.5 mmol)을 2- 부탄온 (70 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (4.7 g, 38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 가온하였다. 30분 후, 혼합물은 교반시키기에 너무 농후하였다. 아세톤 (15 mL)을 첨가하였다. 총 4시간 동안 환류 온도를 유지시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 백색 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (10 mL)으로 헹군 다음, 에테르 (10 mL)로 세척하였다. 화합물 CH를 매우 밝은, 솜털상 백색 고체로 얻었다 (4.48 g, 62% 수율). 융점 220 ℃: 분해.
Figure 112005075433056-pct00204
2-(tert-부틸)아미노-1-에탄술폰산 (화합물 DU)의 제조
Figure 112005075433056-pct00205
2-브로모에탄술폰산, 나트륨염 (4.2 g, 20 mmol)의 수용액 (총 12 mL)을 6시간에 걸쳐 물 (10 mL)과 1,4-디옥산 (10 mL)의 혼합물 중 t-부틸아민 (10 mL, 94 mmol)의 42 ℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 42 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 60 ℃로 24시간 동안 가열하였다. 양성자 NMR에 의하면, 제거 반응 생성물 (비닐술폰산)이 30%인 것으로 관측되었다. 혼합물을 농축 건조시키고 환류 온도에서 에탄올로 처리하였다. 고체를 얻었다 (수확물 1). 모액을 농축 건조시키고 고체를 환류 온도에서 에탄올로 다시 처리하여 고체를 얻었다 (수확물 2). 두 고체 수확물을 물에 용해시키고, 생성된 수용액을 도웩스 50WX8 이온 교환 컬럼 (100 g 수지)에 연속해서 통과시킨다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 수거하고 농축 건조시켰다. 얻은 고체를 에탄올 (20 mL)과 물 (2 mL)의 혼합물로부터 재결정화하였다. 결정을 여과 수거하고, 60 ℃ 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시켰다. 화합물 DU를 백색 미세 침상물로 얻었다 (860 ㎎, 24% 수율).
Figure 112005075433056-pct00206
3-(시클로헥산메틸)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DV)의 제조
Figure 112005075433056-pct00207
아세토니트릴 (120 mL) 중 시클로헥산메틸아민 (11.12 mL, 0.085 mol)과 1,3-프로판 술톤 (11.00 g, 0.090 mol)의 혼합물을 환류 온도로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 20분 동안 공기 건조시켰다 (19 g). 고체를 메탄올 (100 mL)에 현탁시키고 현탁액을 환류 온도로 가열하였다. 환류 온도에서 투명한 용액이 얻어질 때 까지 물 (4 mL)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 교반시키면서 5 ℃로 냉각시켰다. 고체를 흡인 여과로 수거하고, 45분 동안 공기 건조시킨 다음, 60 ℃ 진공 오븐에서 3일에 걸쳐 더 건조시켰다. 화합물 DV를 백색 플레이크로 얻었다 (16.23 g, 81% 수율).
Figure 112005075433056-pct00208
3-(1,1-디에틸프로파르길)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DW)의 제조
Figure 112005075433056-pct00209
THF (25 mL) 중 1,1-디에틸프로파르길아민 (5 g, 45 mmol)과 1,3-프로판 술톤 (6.05 g, 49.5 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 디이소프로필에테르 (2x10 mL)로 헹군 다음, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다 (7.16 g). 고체를 에탄올 (30 mL)에 현탁시키고 현탁액을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 흡인 여과하여, 5분 동안 공기 건조시키고, 60 ℃ 진공 오븐에서 밤새 더 건조시켰다 (5.86 g). 아직도 상당량의 에탄올이 존재하였다. 고체를 진공 오븐에서 40시간 동안 더 건조시켰다. 화합물 DW를 백색 미세 고체로 얻었다 (5.66 g, 81% 수율).
Figure 112005075433056-pct00210
3-(1-에티닐시클로헥실)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DX)의 제조
Figure 112005075433056-pct00211
THF (35 mL) 중 1-에티닐시클로헥실아민 (6 g, 48.7 mmol)과 1,3-프로판 술톤 (6.55 g, 53.6 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다 (농후한 페이스트). 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, THF (3x5 mL)로 헹구어 15분 동안 공기 건조시켰다 (7.3 g). 고체를 에탄올 (30 mL)에 현탁시키고 현탁액을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 흡인 여과로 수거하여, 에탄올 (2x5 mL)로 헹군 다음, 10분 동안 공기 건조시키고, 60 ℃ 진공 오븐에서 더 건조시켰다 (수확물 1, 7.10 g). 모액을 합하여 실온에서 밤새 교반시켰다. 많은 고체가 생겼다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (3x5 mL)으로 헹구어 30분 동안 공기 건조시킨 다음, 에탄올 (12 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 흡인 여과로 수거하고, 에탄올 (2x5 mL)로 헹구어 2분 동안 공기 건조시킨 다음, 60 ℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다 (수확물 2, 1.85 g). 화합물 DX를 백색 미세 고체로 얻었다 (두 수확물 합하여 8.95 g, 75% 수율).
Figure 112005075433056-pct00212
3-(2-히드록시-2-페닐)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DY)의 제조
Figure 112005075433056-pct00213
아세토니트릴 (70 mL) 중 (±)-2-아미노-1-페닐에탄올 (9.9 g, 72 mmol)과 1,3-프로판 술톤 (9.3 g, 76 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세토니트릴 (2x25 mL)로 헹구어 20분 동안 공기 건조시켰다 (21.3 g). 고체를 메탄올 (110 mL)에 현탁시키고 현탁액을 환류 온도로 가열하였다. 투명한 용액이 얻어질 때 까지 물 (4 mL)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 흡인 여과로 수거하고, 30분 동안 공기 건조시킨 다음, 60 ℃ 진공 오븐에서 40시간 동안 더 건조시켰다 (수확물 1, 4.47 g). 모액을 합하여 -20 ℃에서 40시간 동안 보관하였다. 2차 고체 수확물을 여과 수거하고, 아세톤 (2x15 mL)으로 헹구어, 공기 건조시키고 (1시간), 60 ℃ 진공 오븐에서 24시간 동안 더 건조시켰다. 화합물 DY를 2개의 수확물로 얻었다 (총 7.82 g, 42% 수율).
Figure 112005075433056-pct00214
3-[(S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]아미노-1-프로판술폰산 (화합물 DZ)의 제조
Figure 112005075433056-pct00215
아세토니트릴 (25 mL) 중 (S)-(-)-(4-메톡시페닐)에틸아민 (1.83 g, 12.1 mmol)과 1,3-프로판 술톤 (1.6 g, 13 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세토니트릴 (2x5 mL)로 헹구어, 15분 동안 공기 건조시켰다 (3.07 g). 고체를 에탄올 (15 mL)에 현탁시키고 현탁액을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 흡인 여과로 수거하고, 에탄올 (2x10 mL)로 헹구어, 15분 동안 공기 건조시킨 다음, 60 ℃ 진공 오븐에서 18시간 동안 더 건조시켰다. 화합물 DZ를 백색 고체로 얻었다 (2.95 g, 10.8 mmol, 89% 수율).
Figure 112005075433056-pct00216
3-(4-브로모펜에틸)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 EA)의 제조
Figure 112005075433056-pct00217
아세토니트릴 (30 mL) 중 4-브로모펜에틸아민 (4 g, 20 mmol)과 1,3-프로판 술톤 (2.56 g, 21 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세토니트릴 (2x5 mL)로 헹구어 15분 동안 공기 건조시킨 다음 (9.57 g), 15분 동안 추가로 진공 건조시켰다 (8.02 g). 고체를 에탄올 (40 mL)에 현탁시키고 현탁액을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 흡인 여과로 수거하고, 에탄올 (2x5 mL)로 헹구어, 15분 동안 공기 건조시킨 다음, 60 ℃ 진공 오븐에서 18시간 동안 더 건조시켰다. 화합물 EA를 백색 고체로 얻었다 (6.04 g, 18.8 mmol, 94% 수율)
Figure 112005075433056-pct00218
3-[(S)-1-인단아미노]-1-프로판술폰산 (화합물 EB)의 제조
Figure 112005075433056-pct00219
아세토니트릴 (15 mL) 중 (S)-(-)-1-아미노인단 (0.92 g, 6.9 mmol)과 1,3-프로판 술톤 (0.93 g, 7.6 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세토니트릴 (2x4 mL)로 헹구어 15분 동안 공기 건조시켰다. 고체를 에탄올 (12 mL)에 현탁시키고 현탁액을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 흡인 여과로 수거하고, 에탄올 (2x4 mL)로 헹구어 15분 동안 공기 건조시킨 다음, 60 ℃ 진공 오븐에서 주말 동안 더 건조시켰다. 화합물 EB를 밝은 분홍색 고체로 얻었다 (1.54 g, 87% 수율).
Figure 112005075433056-pct00220
3-시클로부틸아미노-1-프로판술폰산 (화합물 EC)의 제조
Figure 112005075433056-pct00221
아세토니트릴 (18 mL) 중 시클로부틸아민 (1.11 g, 15.6 mmol)과 1,3-프로판 술톤 (2 g, 17 mmol)의 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 혼합물이 15분내에 덩어리로 되었다. THF (10 mL)를 첨가하고 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세토니트릴 (2x4 mL)로 헹구어 60분 동안 공기 건조시켰다 (2.41 g). 고체를 메탄올 (20 mL)에 현탁시키고 현탁액을 고체가 모두 용해될 때 까지 환류 온도로 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 흡인 여과로 수거하고, 메탄올 (2x4 mL)로 헹구어, 20분 동안 공기 건조시키고, 40 ℃ 진공 오븐에서 18시간 동안 더 건조시켰다. 화합물 EC를 백색 고체로 얻었다 (1.81 g, 60% 수율).
Figure 112005075433056-pct00222
3-(4-멕실에티노)-1-프로판술폰산 (화합물 EV)의 제조
Figure 112005075433056-pct00223
멕실에틴 히드로클로라이드 (2.45 g, 11.3 mmol)를 1N NaOH (50 mL)로 유리시켜, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. THF (35 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (1.46 g, 11.9 mmol)의 용액을 상기 유리 아민에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과 수거하여, THF (5 mL)로 헹구었다. 고체를 40 ℃에서 밤새 건조시켰다. 여액을 공기중에서 밤새 건조시켜 갈색의 고체 (1.45 g)를 얻는데, 이는 상기 따라 낸 1차 수확물보다 덜 순수하다. 화합물 EV를 백색 고체로 얻었다 (1.19 g, 56% (조 물질로서 99%) 수율).
Figure 112005075433056-pct00224
3-(1-벤질-2-메톡시에틸)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 EW)의 제조
Figure 112005075433056-pct00225
S-(+)-2-아미노-1-메톡시-3-페닐프로판 히드로클로라이드 (2.06 g, 10.0 mmol)를 탄산칼륨 포화 용액 (20 mL)으로 유리시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x15 mL)로 추출하고, 추출액을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. THF (15 mL) 중 1,3-프로판 술톤 (1.29 g, 10.5 mmol)의 용액을 상기 유리 아민에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과 수거하고, 아세톤 (5 mL)으로 세척하였다. 고체를 40 ℃에서 밤새 건조시켰다. 화합물 EW를 백색 고체로 얻었다 (2.48 g, 83% 수율).
Figure 112005075433056-pct00226
3-[1-(N-히드록시카바모일)-2-페닐에틸)아미노-1-프로판술폰산 (화합물 FO)의 제조
Figure 112005075433056-pct00227
히드록실아민 50% 수용액 (중량/중량, 7 mL)을 물 (5 mL) 중 L-N-(3-술포프로필)페닐알라닌 에틸 에스테르 (1.00 g, 3.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 고온 메탄올 (10 mL)과 물의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 5 ℃에서 3일간 보관하였다. 매우 소량의 고체만이 형성되었다. 아세톤 (3 mL) 첨가시, 다량의 고체가 형성되었다. 고체를 흡인-여과로 수거하고, 아세톤 (2x5 mL)으로 헹군 다음, 40 ℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 화합물 FO를 백색 고체로 얻었다 (700 ㎎, 73%).
Figure 112005075433056-pct00228

Claims (222)

  1. 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 V>
    Figure 112011047243466-pct00252
    상기 식에서,
    A는 산소이고,
    R11은 수소, 염 형성 양이온, 또는 -(CH2)x-Q이거나, 또는
    A와 R11이 함께 류우신 잔기가 아닌 천연 또는 비천연 L-아미노산 잔기를 형성하는 경우, A는 질소이고;
    Q는 수소, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고;
    x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    n은 3 또는 4이고;
    aa는 천연 또는 비천연 L-아미노산 잔기이며;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    R14는 수소 또는 보호기이며;
    R15는 수소, 알킬 또는 아릴이되,
    단, A가 산소이고, R11이 수소 또는 염 형성 양이온이고, n이 3이고, m이 1이고, R14가 수소 또는 보호기이고, R15가 수소인 경우, aa는 트립토판이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, m이 1인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, m이 2인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A-R11이 천연 L-아미노산 잔기인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, A-R11이 페닐알라닌 잔기인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 산소이고 R11이 수소 또는 염-형성 양이온인 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, aa가 천연 아미노산 잔기인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, aa가 천연 아미노산 잔기인 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (aa)m이 페닐알라닌, 글리신 또는 페닐알라닌-페닐알라닌의 잔기인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, (aa)m이 페닐알라닌, 글리신 또는 페닐알라닌-페닐알라닌의 잔기인 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, aa가 비천연 아미노산 잔기인 화합물.
  13. 제7항에 있어서, aa가 비천연 아미노산 잔기인 화합물.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 수소 또는 알킬인 화합물.
  15. 제9항에 있어서, R15가 수소 또는 알킬인 화합물.
  16. 제11항에 있어서, R15가 수소 또는 알킬인 화합물.
  17. 제13항에 있어서, R15가 수소 또는 알킬인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, R15가 아릴알킬인 화합물.
  19. 제14항에 있어서, R15가 수소인 화합물.
  20. 제15항에 있어서, R15가 수소인 화합물.
  21. 제16항에 있어서, R15가 수소인 화합물.
  22. 제17항에 있어서, R15가 수소인 화합물.
  23. 제14항에 있어서, R14 및 R15가 둘다 수소인 화합물.
  24. 제15항에 있어서, R14 및 R15가 둘다 수소인 화합물.
  25. 제16항에 있어서, R14 및 R15가 둘다 수소인 화합물.
  26. 제17항에 있어서, R14 및 R15가 둘다 수소인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112011047243466-pct00253
    및 이들의 제약학상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112011047243466-pct00254
    또는 그의 제약학상 허용되는 염인 화합물.
  29. 유효량의 제1항 내지 제4항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 아밀로이드 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  30. 유효량의 제9항의 화합물을 포함하는, 아밀로이드 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  31. 유효량의 제11항의 화합물을 포함하는, 아밀로이드 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  32. 유효량의 제24항의 화합물을 포함하는, 아밀로이드 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  33. 유효량의 제25항의 화합물을 포함하는, 아밀로이드 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  34. 유효량의 제26항의 화합물을 포함하는, 아밀로이드 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  35. 제29항에 있어서, 상기 아밀로이드 관련 질환이 아밀로이드 β 관련 질환인 제약 조성물.
  36. 제29항에 있어서, 상기 아밀로이드 관련 질환이 알츠하이머 질환, 경증 인지 장애, 경증 내지 중등도 인지 장애, 노화성 인지력 감퇴, 노인성 치매, 혈관성 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 봉입체 근염, 노화성 황반 변성, 또는 다운 증후군인 제약 조성물.
  37. 제29항에 있어서, 상기 아밀로이드 관련 질환이 알츠하이머 질환, 경증 인지 장애, 경증 내지 중등도 인지 장애, 노화성 인지력 감퇴, 및 노인성 치매로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  38. 제29항에 있어서, 상기 아밀로이드 관련 질환이 알츠하이머 질환인 제약 조성물.
  39. 제30항에 있어서, 상기 아밀로이드 관련 질환이 알츠하이머 질환인 제약 조성물.
  40. 제31항에 있어서, 상기 아밀로이드 관련 질환이 알츠하이머 질환인 제약 조성물.
  41. 제32항에 있어서, 상기 아밀로이드 관련 질환이 알츠하이머 질환인 제약 조성물.
  42. 제33항에 있어서, 상기 아밀로이드 관련 질환이 알츠하이머 질환인 제약 조성물.
  43. 제34항에 있어서, 상기 아밀로이드 관련 질환이 알츠하이머 질환인 제약 조성물.
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