JP2007516940A - 改善された薬剤候補およびその調製法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、いずれもSynthetic Process for Preparing Compounds for Treating Amyloidosisなる標題の、代理人整理番号(Attorney Docket No.)NBI-156-1によって識別される、2003年6月23日提出の米国特許仮出願第60/482,058号、代理人整理番号NBI-156-2によって識別される、2003年10月17日提出の米国特許仮出願第60/512,135号、Improved Pharmaceutical Drug Candidates and Method for Preparation Thereofなる標題の、代理人整理番号NBI-156によって識別される、2004年6月18日提出の米国特許出願第10/XXX,XXX号、Methods and Compositions for Treating Amyloid-Related Diseasesなる標題の、代理人整理番号NBI-162-1によって識別される、2003年6月23日提出の米国特許仮出願第60/480,906号、代理人整理番号NBI-162-2によって識別される、2003年10月17日提出の米国特許仮出願第60/512,047号、および代理人整理番号NBI-162Aによって識別される、2004年6月18日提出の米国特許出願第10/XXX,XXX号に対する優先権を主張する。
化合物、1,3-プロパンジスルホン酸2ナトリウム塩は、1930年代から文献中で知られている化合物である(例えば、G.C.H.Stone, J. Am. Chem. Soc., 58, 488 (1936)参照)。1,3-プロパンジスルホン酸2ナトリウム塩の合成は、下記のスキームに示すとおり、水性媒質中の1,3-ジブロモプロパンと亜硫酸ナトリウムとの反応に基づいていた:
しかし、公知の合成戦略にはいくつかの重大な問題があり、それによってこの1,3-プロパンジスルホン酸2ナトリウム塩の調製法は、薬学的に許容される組成物の大量製造にとって最適ではない、例えば非効率的となっている。例えば、最初の合成(Stoneによる)は、無機材料を除去するために鉛、バリウム、および銀の塩を用いた後処理と、続いて沈殿の繰り返しを含んでおり、収率が非常に低いものとなっていた。
この反応では、1モルの生成物に対して2モル当量のNaClが生じ、望ましくない生成物量のバランス、すなわち多量の廃棄物が出ることになる。さらに、製造工程において、塩化ナトリウムを沈殿させるために濃HClを必要とし、続いて水溶液から生成物をエタノール沈殿させる。
3-アミノ-1-プロパンスルホン酸および1,3-プロパンジスルホン酸2ナトリウム塩などの化合物がアミロイドーシスの治療に有用であることが最近明らかにされた。アミロイドーシスとは、アミロイド原線維の存在によって特徴付けられる病的状態を意味する。アミロイドは、いくつかの異なる疾患で見られる多様であるが、特異的なタンパク質沈着物(細胞内または細胞外)のグループを意味する一般用語である。その発生は多様であるが、アミロイド沈着物はすべて共通の形態学的性質を有し、特定の色素(例えばコンゴーレッド)により染色され、染色後に偏光中で特徴的な赤-緑複屈折の外観を有する。また、共通の超微細構造の特徴、ならびに共通のX線回折および赤外スペクトルも有する。
純度が高く、有毒副産物の可能性が低く、例えばアミロイドーシス治療のために薬学的に有用で、かつ妥当なコストの、スルホン酸誘導体化合物、例えば3-アミノ-1-プロパンスルホン酸および1,3-プロパンジスルホン酸2ナトリウム塩の新規調製法が必要とされている。
本発明は、純度が高く、有毒副産物の可能性が低く、例えばアミロイドーシス治療のために薬学的に有用である、スルホン酸誘導体化合物、例えば3-アミノ-1-プロパンスルホン酸および1,3-プロパンジスルホン酸2ナトリウム塩の調製法に関する。
したがって、一つの態様において、本発明は、スルホン酸誘導体化合物の大量調製法であって、スルホン酸誘導体化合物が大量に生成されるように、スルトン環を求核剤で開環する段階を含む方法を目的とする。
式中、n=1から5、例えば1または2であり;Nuは求核剤であり;Mは水素または塩形成基であり;R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、反応の進行能力を著しく妨害することのない任意の置換基、例えば本明細書に記載の置換基、例えば水素、または置換もしくは無置換アルキル基からなる群より独立に選択される。例えば、特定の態様において、本出願によって企図されない置換基は、スルトン環の硫黄よりも反応性が高いと思われる置換基、または出発原料の重合を引き起こすと思われる置換基、例えば特定のアミンであると思われる。有機合成において、スルホン酸塩を脱離基をして用いることが多い。
1,3-プロパンジスルホン酸2ナトリウム塩が生成物である。
3-アミノ-1-プロパンスルホン酸が生成物である。
一つの態様において、本発明は高純度のスルホン酸誘導体薬剤候補の調製法であって、高純度のスルホン酸誘導体薬剤候補が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環する段階を含む方法に関する。
一つの態様において、本発明の調製法は現在使用されている方法よりも有利である。特定の態様において、本発明の方法は有益な反応特性(BRP)を有する。
1,3-プロパンジスルホン酸2ナトリウム塩を調製するために現在用いられている方法において、出発原料は1,3-ジブロモプロパンで、これは有毒の催涙性の液体である。したがって、反応中の出発原料の保存および使用が困難となる。これに対して、1,3-プロパンスルトンは有毒ではあるが、1,3-プロパンスルトンの利点は室温で結晶性固体であるという点である。したがって、この出発原料を乾燥した環境で保存する場合、例えば損傷した容器がある状況では、明らかに有利である。さらに、そのような流出物の封じ込めは、1,3-プロパンスルトンを害の少ない3-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸に速やかに加水分解する能力によって、より容易となる。
1,3-ジブロモプロパンの反応には高温(90から100℃)が必要であるが、特定の態様において、1,3-プロパンスルトンの反応は、出発原料の加水分解(副反応)を最小限に抑え、発熱を吸収するために、少なくとも最初は、冷却条件下(10から15℃)で行う。発熱は、亜硫酸ナトリウムの冷水溶液に、1,3-プロパンスルトンを溶液で加える速度を制御することによって封じ込める。添加中に一定温度に達する。次いで、混合物の温度を、例えば循環冷却システムの温度まで低下させる。
理論的には、1,3-ジブロモプロパン経路では、生成物側の量の45%は廃棄物であるが、これに比べて1,3-プロパンスルトン経路では0%である。さらに、1,3-ジブロモプロパン経路では、固体廃棄物の大部分は沈殿ろ液中の溶液である。ろ液はハロゲン化廃棄物で、したがって処理コストが高い。
生成物の量のバランスは、1,3-ジブロモプロパン経路ではわずか55%であるが、これに比べて1,3-プロパンスルトン経路では100%である。
1,3-プロパンスルトン合成経路には一つの副反応しかない:水による1,3-プロパンスルトンの加水分解で、反応からは一つの副産物だけが生じる(3-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸ナトリウム塩、下記参照)。
この副生成物はイオン性であるため、イオン液体クロマトグラフィで容易に検出される。加えて、本出願の方法において、亜硫酸塩の硫酸塩(亜硫酸ナトリウムの等級に関わらず不純物として存在する)へのこれ以上の明らかな酸化は見られない。
1,3-ジブロモプロパン経路の処理量は2,000L反応器で1バッチあたり33から38kgの範囲である。1,3-プロパンスルトン経路で予想される処理量は2,000L反応器で1バッチあたり約260キログラム(すなわち、現行の1,3-ジブロモプロパン経路と比べて5.8から6.8倍の増加)である。
例えば、2000L反応器中の260キログラムのスルトンバッチ(前述)の装填容量は13%で、これに対して1,3-ジブロモプロパン経路では装填容量は約1.8%である。
本発明の合成化学を、適当な反応条件の選択について試験した。以下の局面で、可能な最適化について試験した:その中で反応を行う溶媒および共溶媒;出発原料の消費および副産物の生成に適用できる反応特性;出発原料の消費および副産物の生成に適用できる温度特性;反応混合物の後処理および精製;ならびに生成物の水分含量。下記のスキーム(スキーム1)およびその中の出発原料、溶媒および温度などの条件の例は、教示を意図するにすぎず、限定を意図するものではない。
一つの態様において、本発明の方法において有用な主溶媒は、溶媒に少なくとも部分的には出発原料、例えば求核剤を可溶化する能力があるように選択する(すなわち、亜硫酸ナトリウムが出発原料の求核剤である場合、主溶媒として水を選択してもよい)。別の態様において、本発明の方法において有用な主溶媒は、溶媒が所望の求核剤(すなわち、複合分子中の所望の原子)の求核特性に影響をおよぼさない、例えば増大させる、または低下がほんのわずかであるように選択する。例えば、本発明の特定の態様において、所望の求核剤が亜硫酸陰イオンの硫黄である場合、溶媒はH2Oを選択し、これは亜硫酸陰イオン中の硫黄の求核性を増大させる。
特定の態様において、反応は、求核剤の最初の一定量をスルトンに加えた後に急速に起こる、すなわち、NMRで観察されるとおり、最初の半当量は加えると完全に消費される。10%過剰で添加終了時には、約5%の出発原料(NMRにより水層中に見られる)が添加終了の数分後に未反応で残る。この時点の後は、スルトン、例えば1,3-プロパンスルトンの消失は、酸性度が高まるにつれて遅くなる。
一つの態様において、亜硫酸陰イオン溶液を循環冷却システム、例えば銅コイルを備えた水浴の温度で平衡化する。反応混合物の温度はプラトーまで急速に上昇し、そこで定常状態に達する、すなわち、反応の発熱は冷却システムの熱除去能力と平衡状態にあることが観察された。特定の態様において(下記に示すとおり)、温度上昇の変化は300g規模の反応で5℃未満であった。
一般に、本発明の治療製剤において用いるのに適したスルホン酸誘導体化合物は、置換または無置換脂肪族基、例えば置換または無置換アルキル、例えばプロピルまたはブチルに共有結合した少なくとも一つのスルホン酸塩基を含む。
式中、Yはアミノ基(式-NRaRbを有し、ただしRaおよびRbはそれぞれ独立に水素、アルキル、アリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはRaおよびRbはそれらが結合している窒素原子と一緒になって環内に3から8原子を有する環状部分を形成する)またはスルホン酸基(式-SO3 -X+を有する)のいずれかであり、nは1から5の整数であり、Xは水素または陽イオン基(例えばナトリウム)である。いくつかの例示的アルキルスルホン酸には下記が含まれる:
式中、R1は置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基であり;
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される;
YはSO3 -X+、OSO3 -X+またはSSO3 -X+であり;
X+は水素、陽イオン基またはエステル形成基である(すなわち、プロドラッグにおける場合);ならびに
L1およびL2のそれぞれは独立に置換型もしくは非置換型のC1-C5アルキル基であるか、または存在しない。
式中、R1は置換型もしくは非置換型の環式、二環式、三環式もしくはベンゾ複素環式基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基であり;
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであるか、またはR1と連結して複素環を形成し;
YはSO3 -X+、OSO3 -X+またはSSO3 -X+であり;
X+は水素、陽イオン基またはエステル形成性部分であり;
mは0または1であり;
nは1、2、3または4であり;
Lは置換型もしくは非置換型のC1-C3アルキル基であるか、または存在しない。特定の態様において、nは3または4である。
式中、Aは窒素または酸素であり;
R11は水素、塩形成性陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一緒になって天然または非天然のアミノ酸残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく;
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり;
xは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであるか、または隣接する環原子上の2つのR基が環原子とともに二重結合を形成する。特定の態様において、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、式IIIa-Aの部分である:
式中、mは0、1、2、3または4であり;
RA、RB、RC、RDおよびREは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基からなる群より独立に選択される。特定の態様において、nは3または4である。ある態様において、前記化合物は3-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル)-1-プロパンスルホン酸ではない。
式中、Aは窒素または酸素であり;
R11は水素、塩形成性陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一緒になって天然または非天然のアミノ酸残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく;
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり;
xは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであり、R4およびR5はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成するか、またはR6およびR7はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成し;
mは0、1、2、3または4であり;
R8、R9、R10、R11およびR12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基より独立に選択される。特定の態様において、nは3または4である。
式中、Aは窒素または酸素であり;
R11は水素、塩形成性陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一緒になって天然または非天然のアミノ酸残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく;
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり;
xは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
aaは天然または非天然のアミノ酸残基であり;
mは0、1、2または3であり;
R14は水素または保護基であり;
R15は水素、アルキルまたはアリールである。特定の態様において、nは3または4である。
式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
Aは酸素または窒素であり;
R11は水素、塩形成性陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一緒になって天然または非天然のアミノ酸残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく;
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり;
xは0、1、2、3または4であり;
R19は水素、アルキルまたはアリールであり;
Y1は酸素、硫黄または窒素であり;
Y2は炭素、窒素または酸素であり;
R20は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり;
R21は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであるか、またはY2が酸素であれば存在せず;
R22は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであり;またはY1が窒素であればR22は水素、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアリールオキシであり;またはY1が酸素もしくは硫黄であればR22は存在せず;またはY1が窒素であればR22およびR21が結合して環状部分を形成してもよい。特定の態様において、nは3または4である。
式中、nは2、3、または4であり;
Aは酸素または窒素であり;
R11は水素、塩形成陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、あるいはAが窒素である場合、AおよびR11は一緒になって天然もしくは非天然アミノ酸残基、またはその塩もしくはエステルであってもよく;
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり;
xは0、1、2、3、または4であり;
Gは直接結合または酸素、窒素、もしくは硫黄であり;
zは0、1、2、3、4、または5であり;
mは0または1であり;
R24は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、アロイル、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され;
R25はそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アミノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環、または複素環から独立に選択される。特定の態様において、nは3または4である。
式中、Xは酸素または窒素であり;
ZはC=O、S(O)2、またはP(O)OR7であり;
mおよびnはそれぞれ独立に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
R1およびR7はそれぞれ独立に水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、Xと一緒になって天然もしくは非天然アミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)pYであり;
Yは水素またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり;
pは0、1、2、3、または4であり;
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり;
R3は水素、アミノ、シアノ、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、置換もしくは無置換アリール、ヘテロアリール、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルである。
式中、Xは酸素または窒素であり;
mおよびnはそれぞれ独立に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
R1は水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはXと一緒になって天然もしくは非天然アミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)pYであり;
Yは水素またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり;
R4はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環または複素環からなる群より独立に選択され;
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり;
Jは存在しないか、酸素、窒素、硫黄、または低級アルキレン、アルキレニルオキシ、アルキレニルアミノ、アルキレニルチオ、アルキレニルオキシアルキル、アルキレニルアミノアルキル、アルキレニルチオアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、もしくはアルケニルチオからなるがそれらに限定されない二価の結合部分であり;かつ
qは1、2、3、4、または5である。特定の態様において、nは1または2である。
式中、Xは酸素または窒素であり;
mおよびnはそれぞれ独立に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
qは1、2、3、4、または5であり;
R1は水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはXと一緒になって天然もしくは非天然アミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)pYであり;
Yは水素またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり;
pは0、1、2、3、または4であり;
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり;
R5は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、チオール、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルアミノ、およびアシルアミノからなる群より選択され;
Jは存在しないか、酸素、窒素、硫黄、または低級アルキレン、アルキレニルオキシ、アルキレニルアミノ、アルキレニルチオ、アルキレニルオキシアルキル、アルキレニルアミノアルキル、アルキレニルチオアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、もしくはアルケニルチオからなるがそれらに限定されない二価の結合部分である。特定の態様において、nは1または2である。
式中、Xは酸素または窒素であり;
mおよびnはそれぞれ独立に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
qは1、2、3、4、または5であり;
R1は水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはXと一緒になって天然もしくは非天然アミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)pYであり;
Yは水素またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり;
pは0、1、2、3、または4であり;
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり;
R5は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、チオール、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルアミノ、アシルアミノからなる群より選択される。さらなる態様において、mは0である。特定の態様において、nは1または2である。
式中、ZはC=O、S(O)2、またはP(O)OR7であり;
R1は水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはXと一緒になって天然もしくは非天然アミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)pYであり;
Yは水素またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり;
mおよびnはそれぞれ独立に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり;かつ
R6は置換または無置換複素環部分である。さらなる態様において、mは0または1である。もう一つの態様において、nは0または1である。もう一つのさらなる態様において、R6はチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ピリジニル、チアジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピリミジニル、またはオキサジニルである。さらにもう一つの態様において、ZはS(O)2である。特定の態様において、nは1または2である。
本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含む。「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な損益比に見合う、化合物、材料、組成物、または剤形を意味する。
本発明の製剤は、薬学的に許容される担体をさらに含んでいてもよい。「薬学的に許容される担体」なる用語は、本発明の化合物がその所期の機能を果たすことができるように、これを対象体内または対象に運搬または輸送することに関わる、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物または担体を含む。典型的には、そのような化合物は一つの臓器、または体の一部から、別の臓器、または体の一部へ運搬または輸送される。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に対して有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として役立ちうる材料のいくつかの例には下記が含まれる:ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖;コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤;落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油;プロピレングリコールなどのグリコール;グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;発熱原を含まない水;等張食塩水;リンガー液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;ならびに製剤で用いられる他の非毒性適合性物質。本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」には、化合物の活性に対して適合性であり、かつ対象にとって生理学的に許容される、任意のすべてのコーティング、抗菌および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤などが含まれる。補助的活性化合物も組成物に組み込むことができる。
本発明の化合物を、インビボでの適当な分布を確実にするために製剤することもできる。例えば、血液脳関門(BBB)は多くの高親水性化合物を排除する。より親水性が高い本発明のスルホン酸誘導体化合物が確実にBBBを通過するように、これらを、例えばリポソーム中で製剤することもできる。リポソームの製造法については、例えば、米国特許第4,522,811号;第5,374,548号;および第5,399,331号を参照されたい。リポソームは、特定の細胞または臓器に選択的に輸送される一つまたは複数の部分(「標的指向部分」)を含んでいてもよく、したがって標的指向薬物送達を提供する(例えば、V. V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685参照)。
一つの態様において、本発明の方法によって調製されたスルホン酸誘導体化合物は、アミロイド関連疾患の治療において有用な薬学的組成物中で役立つ。多くのアミロイド関連疾患が知られており、他にも確実に存在する。
一般に、AAアミロイドーシスとは、持続的な急性期反応を誘発するさまざまな疾患の発現のことである。この種の疾患には、慢性炎症性障害、慢性の局所性または全身性の微生物感染症、ならびに悪性新生物が含まれる。最も一般的な形態の反応性または続発性(AA)アミロイドーシスは、長期にわたる炎症状態の結果としてみられる。例えば、関節リウマチまたは家族性地中海熱(これは遺伝病である)の患者はAAアミロイドーシスを発症する恐れがある。「AAアミロイドーシス」および「続発性(AA)アミロイドーシス」という用語は互換的に用いられる。
ALアミロイド沈着は一般に、形質細胞の悪性腫瘍(多発性骨髄腫)から良性単クローン性免疫グロブリン血症までの範囲にわたる、Bリンパ球系譜のほぼあらゆる異常に伴ってみられる。時には、アミロイド沈着物の存在が、基礎にある異常の主な指標となることもある。ALアミロイドーシスは、Current Drug Targets, 2004, 5159-171にも詳述されている。
遺伝性全身性アミロイドーシスには多くの形態がある。これらは比較的稀な病態であるが、症状が成人期に発症すること、およびその遺伝様式(通常、常染色体優性)が理由で、この種の障害は一般集団に存続している。一般に、これらの症候群は、変異型のアミロイド生成性ペプチドまたはタンパク質の生成をもたらす前駆体タンパク質における点変異に起因する。表1に、これらの障害の代表的な形態に関する線維組成をまとめた。
データはTan SY, Pepys MB. Amyloidosis. Histopathology, 25(5), 403-414(Nov 1994)、WHO/IUIS Nomenclature Subcommittee, Nomenclature of Amyloid and Amyloidosis. Bulletin of the World Health Organisation 1993; 71:10508;およびMerlini et al., Clin Chem Lab Med 2001; 39(11):1065-75に由来する。
脳内で最も頻度の高い型のアミロイドは、孤発性(非遺伝性)アルツハイマー病に伴う痴呆を引き起こすAβペプチド線維から主に構成される。実際には、孤発性アルツハイマー病の発生率は、遺伝性であることが示された形態のものを大きく上回る。しかし、斑を形成する線維性ペプチドはいずれの型とも非常に類似している。脳アミロイドーシスには、その成分を含み、原因物質がアミロイドである、疾患、状態、病態、および脳の構造または機能のその他の異常が含まれる。アミロイド関連疾患において影響される脳の領域は、血管系を含む間質、機能的もしくは解剖学的な領域を含む実質、またはニューロンそれ自体のいずれのこともある。対象は必ずしも明確に認識されているアミロイド関連疾患の確定診断を受けていなくともよい。「アミロイド関連疾患」という用語には脳アミロイドーシスが含まれる。
アミロイドの局所沈着は脳にはよくみられ、特に高齢者ではそうである。脳で最も頻度の高い型のアミロイドは、痴呆または孤発性(非遺伝性)アルツハイマー病を引き起こすAβペプチド線維から主に構成される。脳アミロイドーシスのうち最も発生頻度が高いのは孤発性であり、家族性ではない。例えば、孤発性アルツハイマー病および孤発性CAAの発生率は家族性ADおよびCAAの発生率を大きく上回る。さらに、孤発性および家族性の疾患を互いに区別することはできない(それらは遺伝性の遺伝子変異の有無の点のみが異なる);例えば、孤発性および家族性ADの臨床症状およびそれらにおいて形成されるアミロイド斑は、全く同一ではないにしても、極めて類似している。
アミロイド沈着は、全身性にせよ限局性にせよ、年齢とともに増加する。例えば、野生型トランスチレチン(TTR)の線維は、高齢者の心組織中に一般的に認められる。これらは無症候性で臨床的に変化がみられないこともあれば、心不全を引き起こすこともある。無症候性の線維性限局性沈着物は、脳(Aβ)、前立腺デンプン様小体(β2ミクログロブリン)、関節および精嚢にも存在する。
長期的な血液透析または腹膜透析を受けている患者では、β2ミクログロブリン(β2M)線維から構成される斑が高頻度に生じる。β2ミクログロブリンは、11.8キロダルトンのポリペプチドであり、これはすべての有核細胞に存在するクラスI MHC抗原の軽鎖である。正常な環境ではβ2Mは通常、細胞外間隙に分布しているが、腎機能障害がある場合には、β2Mは組織中に輸送されてそこで重合化してアミロイド線維を形成する。腎機能障害の場合のような排除の不全は、手根管および他の部位(主として関節のコラーゲンに富む組織)における沈着をもたらす。他の線維性タンパク質とは異なり、β2M分子はより長い前駆体タンパク質の切断によって生じるのではなく、線維状の非断片化形態として一般に存在する(Benson、前記)。このアミロイド前駆体の保持および蓄積は、DRAの基礎を成す主な病的過程であることが示されている。DRAは末梢関節骨関節症(例えば、関節硬直、疼痛、腫脹など)を特徴とする。組織中のβ2Mのアイソフォーム、糖化β2Mまたはβ2M重合体は非常にアミロイド生成性の高い形態である(元のβ2Mとは対照的に)。他の型のアミロイドーシスとは異なり、β2Mのほとんどは骨関節部位に限局している。内臓沈着は稀である。時に、これらの沈着物が血管および他の重要な解剖学的部位に影響することもある。
膵島ヒアリン症(アミロイド沈着)は、重症高血糖の患者の膵臓中の線維性タンパク質凝集物として一世紀前に最初に記載された(Opie、EL., J Exp. Med. 5: 397-428, 1901)。今日では、膵島アミロイドポリペプチド(IAPP)またはアミリンから大部分が構成される膵島アミロイドは、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病またはNIDDMとしても知られる)の全症例の90%超にみられる特徴的な組織病理学的標識となっている。これらの線維性蓄積物は、プロIAPPと呼ばれるより大きな前駆体ペプチドに由来する37アミノ酸のペプチドである膵島アミロイドポリペプチド(IAPP)またはアミリンの凝集に起因する。
内分泌器官にアミロイド沈着物が付く可能性もあり、これは特に高齢者でそうである。ホルモン分泌性腫瘍がホルモン由来アミロイド斑を含むこともあり、その線維はカルシトニン(甲状腺髄様癌)および心房性ナトリウム利尿ペプチド(孤立性心房アミロイドーシス)などのポリペプチドホルモンから構成される。これらのタンパク質の配列および構造は当技術分野で周知である。
アミロイドの局所性沈着物として通常呈する発現される他の形態のアミロイド病にはさまざまなものがある。一般に、これらの疾患はおそらく、特定の線維前駆体の局所性産生もしくは異化の欠如、特定の組織(関節など)の線維沈着に関する素因の結果であると考えられる。このような特発性沈着の例には、結節性ALアミロイド、皮膚アミロイド、内分泌アミロイドおよび腫瘍関連アミロイドが含まれる。その他のアミロイド関連疾患には、表1に記載されたもの、例えば、家族性アミロイド多発ニューロパチー(FAP)、老年性全身性アミロイドーシス、腱鞘炎(Tenosynovium)、家族性アミロイドーシス、オステルターク型非ニューロパチー性アミロイドーシス、脳神経ニューロパチー、遺伝性脳出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性クロイツフェルト-ヤコブ病;ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー症候群、遺伝性海綿状脳症、プリオン病、家族性地中海熱、マックル-ウェルズ症候群、腎症、難聴、蕁麻疹、肢痛、心筋症、皮膚沈着物、多発性骨髄腫、良性単クローン性免疫グロブリン血症、マクログロブリン血症(maccoglobulinaemia)、骨髄腫関連アミロイドーシス、甲状腺髄様癌、孤立性心房アミロイドおよび糖尿病が含まれる。
当業者であれば、日常的な実験だけを用いて、本明細書に記載の具体的方法、態様、特許請求の範囲、および実施例の多くの等価物を理解する、または確認することができると思われる。そのような等価物は、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲の対象であると考えられた。例えば、反応時間、反応サイズ/容量、ならびに溶媒、触媒、圧、雰囲気の状態、例えば窒素雰囲気、および還元/酸化試薬などを含む反応条件を、当技術分野において認められている代替物により、日常的な実験だけを用いて改変することは、本出願の範囲内であることが理解されるべきである。
本出願の全体を通して引用されるすべての文献、発行された特許、および公開された特許出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書または「関連出願」の項で識別される出願に記載の任意の化合物の使用が、本発明の範囲内であり、本発明に含まれることが意図され、少なくともこれらの目的のために本明細書に明白に組み込まれ、すべての他の目的のためにさらに明白に組み込まれることが理解されるべきである。
本発明を下記の実施例によってさらに例示するが、これらは本発明をさらに限定すると解釈されるべきではない。下記の実施例は、広範なスルホン酸誘導体化合物の、少量、大量、および製造規模での調製における本発明の方法の使用を示している。本発明の方法によって調製した化合物の特定の例を下記の表2、3、および4に示す。本発明の方法によって調製することができる化合物のさらなる例、および具体的実験法のさらなる例は、すべてMethods and Compositions for Treating Amyloid-Related Diseasesなる標題の、代理人整理番号NBI-162-1によって識別される、2003年6月23日提出の米国特許仮出願第60/480,906号、および代理人整理番号NBI-162-2によって識別される、2003年10月17日提出の米国特許仮出願第60/512,047号、代理人整理番号NBI-162Aによって識別される、2004年6月18日提出の米国特許出願第10/XXX,XXX号および代理人整理番号NBI-162Bによって識別される、2004年6月18日提出の米国特許出願第10/XXX,XXX号に記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に明白に組み入れられる。
1,3-プロパンジスルホン酸2ナトリウム塩の大量合成
脱気した水(550mL)に窒素雰囲気下、亜硫酸ナトリウム(150g、1.19mol)を一度に加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。(実際は、全反応工程を通して効率的に撹拌した。)亜硫酸ナトリウム溶解後、混合物を10℃前後(内部温度)に冷却した。冷却混合物に、1,3-プロパンスルトン(155g、1.27mol)のアセトン(100mL)溶液を滴加、またはカニューレから60分間かけて加えた。添加速度は内部温度を15℃未満に維持するように調節した。
1,3-プロパンジスルホン酸2ナトリウム塩の製造規模合成
脱気した水(550kg)に窒素雰囲気下、亜硫酸ナトリウム(150kg)を一度に加える。次いで、混合物を室温で30分間撹拌する。亜硫酸ナトリウムの溶解を速めるために、必要があれば熱をかける。(全反応工程を通して効率的に撹拌する。)亜硫酸ナトリウム溶解後、混合物を10℃前後(内部温度)に冷却する。冷却混合物に、1,3-プロパンスルトン(155kg)のアセトン(100L)溶液を2時間かけて加える。添加速度は内部温度を15℃未満に維持するように調節する。
他の合成例
(1)ジスルホン酸誘導体
(a)l,4-ブタンジスルホン酸ナトリウム塩:
室温で亜硫酸ナトリウム(9.16g、72.2mmol)を脱気した水(37mL)に加えた。溶解完了後、1,4-ブタンスルトン(10.38g、76.3mmol)のアセトン(22mL)溶液を5分間かけて滴加した。反応混合物を室温で1時間、60℃で5時間、および還流点で10分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷浴中でさらに冷却した。懸濁液に、エタノール(200mL)を加えた。固体材料を回収し、水(50mL)に再度溶解した。生成物を水溶液からエタノール(250mL)で沈殿させた。沈殿を回収し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た(13.6g、71%)。
(a)3-アミノ-1-プロパンスルホン酸:
1,3-プロパンスルトン(61.1g、0.5mole)をアセトン(600mL)に溶解した。アセトン溶液を撹拌しながら、これに気体アンモニアを室温で、200から250cc/分の流速で導入した。アンモニアの導入を8時間続けた(混合物の温度は反応中に約45℃まで上昇した)。反応混合物を室温まで冷却し、アセトン(900mL)およびヘキサン(300mL)で希釈し、30分間撹拌した。固体材料を回収し、アセトン(3×60mL)で洗浄し、70℃で乾燥して、痕跡量の副産物[1Hおよび13C NMR分光分析により、ビス(3-スルホプロピル)アミン]を含む結晶性生成物を得た(68.5g、98%)。
3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(50.1g、調製については上記参照)を蒸留水(200mL)に蒸気浴上で加熱することにより溶解した。水溶液に水酸化ナトリウム(15.8g)を加えた。混合物を蒸気浴上で、水酸化ナトリウムが溶液に溶解するまで加熱した。水溶液をろ過し、漏斗を蒸留水(50mL)で洗浄した。合わせた水溶液(ろ液および洗液)をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、減圧乾燥器中、80℃で終夜さらに乾燥した。固体材料を無水エタノール(150mL)中、還流温度で30分間撹拌した。混合物を氷水浴中で1時間冷却した。固体材料を回収し、無水エタノール(50mL)で洗浄し、減圧乾燥器中、80℃で終夜乾燥して、標題化合物を白色結晶性粉末で得た(55.6g、96%)、mp 198〜199℃。
(a)3-アミノ-1-プロパンスルホン酸:
水酸化アンモニウム(28%水溶液、100mL)およびアセトン(1200mL)の混合物を撹拌しながら、これに1,3-プロパンスルトン(61.1g、0.5mol)のアセトン(100mL)溶液を室温で加えた。混合物を低速で撹拌しながら、30分間で緩やかに還流するまでゆっくり加熱した。混合物を2時間緩やかに還流し、次いで室温まで冷却した。固体材料を回収し、アセトン(2×100mL)で洗浄した。次いで、固体をエタノール(95%、500mL)により、還流温度で20分間処理した。白色固体をろ取し、エタノール(2×50mL)で洗浄し、70℃で乾燥して、白色固体を得た(56.0g)。粗生成物を水(90mL)に短時間加熱することにより溶解した。エタノール(630mL)を熱溶液に加えた。混合物を室温で1時間維持し、固体を回収し、95%エタノール(3×50mL)で洗浄し、70℃で乾燥して、白色結晶性固体を得た(47.5g、68%)。
(a)段階1:3-ベンジルアミノ-1-プロパンスルホン酸:
1,3-プロパンスルトン(12.2g、0.1mol)のブタノール(50mL)溶液を、ベンジルアミン(10.7g、0.1mol)のブタノール(100mL)溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、2時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。アセトン(150mL)を混合物に加えた。沈殿をろ取し、アセトン(3×100mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、無色固体を得た(16.5g)。得られた粗生成物を熱メタノール(200mL)および水(10mL)に溶解した。熱溶液をろ過して不純物を除去した。ろ過を冷却し、大量の結晶が生成した。次の段階で、アセトン(200mL)を結晶を含む溶液に加えた。結晶性生成物をろ取し、アセトンで洗浄し、70℃で終夜減圧乾燥して、化合物を無色結晶性固体で得た(収率15.3g)。mp>200℃。
上で得た中間体の脱ベンジルにより、標題化合物が高品質および高収率で得られると予想される。
(a)段階1:3-アジド-1-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩:
室温で1,3-プロパンスルトン(0.5g、4mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を、テトラヒドロフラン(5mL)および水(10mL)の混合物中、ナトリウムアジド(0.26g、4mmol)の溶液に加え、24時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、白色沈殿が生じた。白色固体をろ取し、減圧乾燥した。所望の材料を微細白色固体で得た(0.27g、18%)。1H NMRおよびMSは予想される構造に一致した。
アジドの水素化分解またはシュタウディンガー還元(遊離酸が望ましい場合は、続いて濃塩酸による処理)。
(a)3-(ジメチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸−水性ジメチルアミン:
(1)ジメチルアミン(40%水溶液、250mL)を、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに加えた。溶液を氷-アセトン浴中で冷却した。撹拌しながら、1,3-プロパンスルトン(40.0g、327mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液を、冷溶液に滴加した。内部温度を-5から-10℃の間で維持した。添加完了後、浴を取り除き、混合物を30分間撹拌した。内部温度は10℃に達した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を廃棄した。水層をジクロロメタン(2×50mL)で洗浄し、次いで焼結ガラスフィルターでろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮して、固体残渣を得た。固体残渣をエタノール(400mL)と共に還流点で10分間加熱し、次いで氷浴中で冷却した。固体材料をろ取し、エタノール(2×50mL)で洗浄し、70℃で乾燥して、白色結晶性固体を得た(50.0g、91%)。(生成物は1.0から1.5%のジ-N-置換生成物を含み、これは要求される規格に合わせてさらに精製することができる。)
は1.08%であることが示された。主生成物の1H NMRおよびMSは予想される構造に一致した。
1,3-プロパンスルトン(61.1g、0.5mole)をアセトン(600mL)に溶解する。アセトン溶液を室温で撹拌しながら、これに気体ジメチルアミンを100から150cc/分の流速で導入する。ジメチルアミンの導入を8時間続ける(混合物の温度は反応中に約45℃まで上昇するべきである)。反応混合物を室温まで冷却し、アセトン(900mL)およびヘキサン(300mL)で希釈する。次いで、混合物を30分間撹拌する。
(a)段階1:3-(ベンジルジメチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸、内部塩(中間体):
室温でベンジルジメチルアミン(35.7g、264mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液を、1,3-プロパンスルトン(31.1g、254mmol)の1,4-ジオキサン溶液に、15分間かけて滴加した。次いで、乳状混合物を還流するまで加熱し、加熱を4時間続けた(100〜100.5℃)。混合物を室温まで冷却し、この温度で終夜放置し、氷浴でさらに9.0℃まで冷却した。白色固体をろ取し、アセトン(2×50mL)で洗浄し、減圧乾燥器中、60℃で終夜乾燥した。得られた固体(70.37g)は、1H NMRで検出して0.25当量の1,4-ジオキサンを含んでいた。
上で得た中間体の脱ベンジルは、中間体を80%脱気メタノール中、ギ酸アンモニウムおよび触媒量の10%炭素担持パラジウムで処理し、続いて適当な後処理をすることにより、収率96%で達成された。
上で得た中間体の脱ベンジルは、中間体を90%メタノール中、室温で10重量% Pd/Cおよび50psi H2処理することにより達成された。混合物をセライトパッドを通してろ過し、セライトをメタノールで洗浄して、所望の生成物を定量的収率で得た。
(式中、n=1であり、Nuはベンジルジメチルアミノである)と、さらに水素ガス雰囲気下、炭素担持パラジウムを用いてベンジル部分を除去する段階によって表すことができる。
(a)3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル)-1-プロパンスルホン酸:
室温で1,3-プロパンスルトン(8.1g)のブタノン(50mL)溶液を、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(4.6g)のブタノン(100mL)溶液を撹拌しながらこれに加えた。混合物を50℃で短時間撹拌した。沈殿をろ取し、ブタノンおよびジエチルエーテルで洗浄し、70℃で乾燥して、NMRにより純粋な形で標題化合物を得た(11.0g、87%)。水(40mL)およびエタノール(600mL)からさらに精製して、白色結晶性固体生成物を得た。
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(26.6g、200mmol)および1,3-プロパンスルトン(24.5g、200mmol)の混合物を2時間還流した。反応混合物を氷浴中で冷却した。沈殿をろ取し、アセトン(3×100mL)で洗浄し、減圧乾燥器(70℃)中で乾燥して、粗生成物(48g)を得た。粗生成物を99%エタノール(900mL)から再結晶して、最終生成物を白色結晶性固体で得た(36g、70%)。
4-シアノ-4-フェニルピペリジン塩酸塩(2.0g、9.0mmol)を1N NaOH(20mL)と混合し、CH2Cl2(20mL)を加えた。相を分離した。水相をCH2Cl2(20mL)でさらに二回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。ピペリジン(1.43g、7.7mmol)のアセトン(20mL)溶液に、1,3-プロパンスルトン(1.02g、8. 5mmol)を室温で加えた。次いで、混合物を2時間加熱還流した。得られた懸濁液を室温まで冷却した。固体をろ取し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。固体をMeOH(および微量の水)から再結晶して、純粋な3-(4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-プロパンスルホン酸を得た(800mg、34%)。
4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(2.58g、14.5mmol)を1N NaOH(20mL)と混合し、CH2Cl2(20mL)を加えた。二相性溶液を振盪した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下での蒸発により除去した。得られた遊離アミン(1.96g、13.7mmol)をアセトン(30mL)に溶解した。1,3-プロパンスルトン(1.74g、14.5mmol)を溶液に室温で加えた。次いで、混合物を終夜加熱還流した。
4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール(2.51g、9.8mmol)のMeOH(25mL)溶液に、1,3-プロパンスルトン(1.28g、10.7mmol)を室温で加えた。次いで、混合物を2時間加熱還流した。少量の化合物しか沈殿しなかった。得られた懸濁液を撹拌しながら室温まで冷却し、50%MeOH/アセトンの溶液を加えて、最大量の化合物を沈殿させた。固体をろ取し、50%MeOH/アセトン(2×25mL)で洗浄し、減圧下で乾燥した。この方法により純粋な3-[4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-1-プロパンスルホン酸を単離した(2.11g、57%)。
4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジノール(2.5g、11.8mmol)のアセトン(25mL)溶液に、1,3-プロパンスルトン(1.56g、13.0mmol)を室温で加えた。次いで、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。固体をろ取し、アセトン(2×20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥した。この方法により純粋な3-[4-(4-クロロフェニル)- 4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-1-プロパンスルホン酸を単離した(2.83g、72%)。
4-アセチル-4-フェニルピペリジン塩酸塩(3.32g、12.5mmol)を1N NaOH(20mL)と混合し、CH2Cl2(20mL)を加えた。二相性溶液を振盪し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
4-(4-クロロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(2.52g、10.9mmol)を1N NaOH(20mL)と混合し、CH2Cl2(20mL)を加えた。二相性溶液を振盪し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去した。
(a)3-トリプタミノ-1-プロパンスルホン酸:
トリプタミン(24g、0.15mol)をブタノン(200mL)およびアセトン(100mL)の混合物に溶解した。混合物に1,3-プロパンスルトン(18.3g)のアセトン(100mL)溶液を加えた。混合物を1時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。沈殿をろ取し、アセトン(2×100mL)で洗浄した。固体を95%エタノール(600mL)および水(100mL)の混合物に還流温度で溶解し、混合物をセライトパッドを通してろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮して、約100mLとした。残渣を4℃で1時間冷却した。結晶性固体をろ取し、エタノール(3×70mL)で洗浄し、70℃で乾燥して、最終生成物を得た(16g)。
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(24.8g、0.168mol)および1,3-プロパンスルトン(20.58g、0.168mol)をトルエン(300mL)中80℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物にヘキサン(500mL)を加えた。沈殿をろ取し、ヘキサン(2×100mL)で洗浄し、60℃で乾燥して、粗生成物を得た(40g)。粗生成物をエタノール(800mL)および水(80mL)の混合物に還流温度で溶解した。熱溶液をろ過した後、ろ液を-10℃に冷却した。結晶性固体をろ取し、エタノール(2×50mL)で洗浄し、70℃で減圧乾燥して、最終生成物を白色結晶で得た(26g)。母液から生成物13gを回収したが、これはわずかに桃色であった。
1-アダマンタンアミン塩酸塩(80g、0.426mol)をNaOH(10%水溶液、400mL)で処理した。遊離アミンをジクロロメタン(1×400mL、および2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(10g)で乾燥した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた白色ろう状固体をアセトニトリル(50mL)と共に共蒸発させた。
1,3-プロパンスルトン(8.1g、65.7mmol)の2-ブタノン(10mL)溶液を2-アミノノルボルナン(7.3g、65.7mmol)の2-ブタノン(50mL)溶液に加えた。混合物を60℃で1時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体材料をろ取し、エタノール(2×20mL)で洗浄した。粗生成物を95%エタノールから再結晶して、所望の化合物を白色結晶性固体で得た(8.2g、53%)。
2-アミノアダマンタン塩酸塩(10g)を水中、NaOHで処理した。このようにして遊離された遊離アミンをジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた白色固体を室温で30分間減圧乾燥した。
2-アミノ-1-ペンタノール(10g、94mmol)を1,3-プロパンスルトン(12.6g、100mmol)の2-ブタノン(95mL)溶液に加えた。混合物を3.5時間加熱還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、氷浴中で冷却した。続いて固体をろ取し、冷THFで洗浄し、20分間風乾した。固体のエタノール(80mL)懸濁液を1時間加熱還流し、次いで氷水浴中で冷却した。
tert-ブチルアミン(53.1mL、0.5mol)を1,3-プロパンスルトン(63.5g、0.52mol)のTHF(425mL)溶液に、25分間かけて滴加した。混合物を45℃で1.5時間加熱した後、1.5時間還流した。還流を続けている間に、155mLのTHFを留去した。得られた懸濁液を氷浴により5℃に冷却した。
質量分析
本発明のスルホン酸誘導体化合物のアミロイド形成タンパク質と基底膜の糖タンパク質またはプロテオグリカン成分との間の相互作用を阻害する能力を用いて、化合物の薬学における適用性を評価することができる。特に、本発明のスルホン酸誘導体化合物のアミロイド原線維への結合を、本明細書の以下に示すとおり、質量分析(「MS」)を用いて測定してもよい。得られるMSデータから、化合物のAβに結合する能力について洞察することができる。
Claims (184)
- スルホン酸誘導体化合物の大量調製法であって、
スルホン酸誘導体化合物が大量に生成されるように、スルトン環を求核剤で開環する段階
を含む方法。 - 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物の調製法であって、
薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環する段階
を含む方法。 - 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度90%以上である、請求項2記載の方法。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度95%以上である、請求項2記載の方法。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度96%以上である、請求項2記載の方法。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度97%以上である、請求項2記載の方法。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度98%以上である、請求項2記載の方法。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度99%以上である、請求項2記載の方法。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度99.5%以上である、請求項2記載の方法。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度99.9%以上である、請求項2記載の方法。
- 高純度の薬剤候補の調製法であって、
高純度のスルホン酸誘導体薬剤候補が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環する段階
を含む方法。 - 高純度の薬剤候補が5%以下の副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が4%以下の副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が3%以下の副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が2%以下の副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が1%以下の副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が0.5%以下の副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が0.1%以下の副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が著しく少ない有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が5%以下の有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が4%以下の有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が3%以下の有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が2%以下の有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が1%以下の有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が0.5%以下の有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が0.1%以下の有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が著しく少ない窒素含有有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が5%以下の窒素含有有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が4%以下の窒素含有有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が3%以下の窒素含有有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が2%以下の窒素含有有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が1%以下の窒素含有有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が0.5%以下の窒素含有有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が0.1%以下の窒素含有有機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が著しく少ない無機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が5%以下の無機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が4%以下の無機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が3%以下の無機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が2%以下の無機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が1%以下の無機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が0.5%以下の無機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- 高純度の薬剤候補が0.1%以下の無機副産物を含む、請求項11記載の方法。
- スルホン酸誘導体化合物の調製法であって、
スルホン酸誘導体化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環し、ただしスルホン酸誘導体化合物は1,3-プロパンジスルホン酸2ナトリウム塩、1,4-ブタンジスルホン酸2ナトリウム塩、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸ナトリウム塩、3-(ジメチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル)-1-プロパンスルホン酸、3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル)-1-プロパンスルホン酸、3-(4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-プロパンスルホン酸、3-[4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル]-1-プロパンスルホン酸、3-[4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-1-プロパンスルホン酸、3-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-1-プロパンスルホン酸、3-(4-アセチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-プロパンスルホン酸、3-[4-(4-クロロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル]-1-プロパンスルホン酸、3-トリプタミノ-1-プロパンスルホン酸、3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸、3-(1-アダマンチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸、3-(2-ノルボルニルアミノ)-1-プロパンスルホン酸、3-(2-アダマンチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸、3-(4-(ヒドロキシ-2-ペンチル)アミノ)-1-プロパンスルホン酸、および3-(t-ブチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸からなる群より選択される段階
を含む方法。 - スルホン酸誘導体化合物の調製法であって、
スルホン酸誘導体化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環し、ただしスルホン酸誘導体化合物は表2、表3、または表4に記載の化合物からなる群より選択される段階
を含む方法。 - スルホン酸誘導体化合物の調製法であって、
スルホン酸誘導体化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環し、ただしスルホン酸誘導体化合物は3-アミノ-1-プロパンスルホン酸である段階
を含む方法。 - スルホン酸誘導体化合物の調製法であって、
スルホン酸誘導体化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環し、ただしスルホン酸誘導体化合物は1,3-プロパンジスルホン酸2ナトリウム塩である段階
を含む方法。 - スルホン酸誘導体化合物の調製法であって、
スルホン酸誘導体化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環し、ただしスルホン酸誘導体化合物は3-(t-ブチル)アミノ-1-プロパンスルホン酸である段階
を含む方法。 - スルホン酸誘導体化合物の調製法であって、
スルホン酸誘導体化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環し、ただしスルホン酸誘導体化合物は3-(1-アダマンチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸である段階
を含む方法。 - スルホン酸誘導体化合物の調製法であって、
スルホン酸誘導体化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環し、ただしスルホン酸誘導体化合物は3-(2-アダマンチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸である段階
を含む方法。 - スルホン酸誘導体化合物の調製法であって、
スルホン酸誘導体化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環し、ただしスルホン酸誘導体化合物は3-ノニルアミノ-1-プロパンスルホン酸である段階
を含む方法。 - スルホン酸誘導体化合物が大量に生成される、請求項43または44記載の方法。
- スルホン酸誘導体化合物が薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物である、請求項43または44記載の方法。
- スルホン酸誘導体化合物が高純度スルホン酸塩薬剤候補である、請求項43または44記載の方法。
- 化合物を精製する段階をさらに含む、請求項1、2、11、43および44のいずれか一項記載の方法。
- 求核剤が陰イオン求核剤、窒素含有求核剤、酸素含有求核剤、および硫黄含有求核剤からなる群より選択される、請求項56記載の方法。
- 求核剤が亜硫酸ナトリウム、気体アンモニア、水酸化アンモニウム、ジメチルアミン、アジド、ベンジルジメチルアミン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4-シアノ-4-フェニルピペリジン、4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール、4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジノール、4-アセチル-4-フェニルピペリジン、4-(4-クロロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、トリプタミン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン、1-アダマンタンアミン、2-アミノノルボルナン、2-アミノアダマンタン、2-アミノ-1-ペンタノール、リン酸、亜リン酸塩、およびtert-ブチルアミンからなる群より選択される、請求項57記載の方法。
- 求核剤が亜硫酸陰イオンである、請求項57記載の方法。
- 有益な反応特性(BRP)を有する、請求項1、2、11、43および44のいずれか一項記載の方法。
- BRPが出発原料の安全性、反応時間、エネルギーコスト、反応の安全性、生成物量のバランス(廃棄物の減量)、反応の清浄度、廃棄物、処理量、硫酸塩レベル/後処理、全工程時間、および標的生成物の全コストから選択される、請求項60記載の方法。
- 薬剤候補および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の調製法であって、
スルトン環を求核剤で開環して薬剤候補を得る段階;
薬剤候補を薬学的に許容される担体と混合する段階;および
薬学的組成物を形成する段階
を含む方法。 - 薬剤候補を精製する段階をさらに含む、請求項62記載の方法。
- 薬剤候補を修飾する段階をさらに含む、請求項62記載の方法。
- 求核剤が陰イオン求核剤、窒素含有求核剤、酸素含有求核剤、および硫黄含有求核剤からなる群より選択される、請求項62または66記載の方法。
- 求核剤が亜硫酸陰イオンである、請求項67記載の方法。
- 薬剤候補が対象においてアミロイド沈着を阻害するのに有用である、請求項62記載の方法。
- 薬剤候補が対象においてアミロイドーシスを治療するのに有用である、請求項62記載の方法。
- 薬剤候補が対象においてアミロイド関連疾患を治療または予防するのに有用である、請求項62記載の方法。
- アミロイド関連疾患がアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、封入体筋炎、黄斑変性症、AAアミロイドーシス、ALアミロイドーシス、ダウン症候群、軽度認知障害、II型糖尿病、および遺伝性脳出血からなる群より選択される、請求項71記載の方法。
- 有益な反応特性(BRP)を有する、請求項62記載の方法。
- BRPが出発原料の安全性、反応時間、エネルギーコスト、反応の安全性、生成物量のバランス(廃棄物の減量)、反応の清浄度、廃棄物、処理量、硫酸塩レベル/後処理、および全工程時間から選択される、請求項73記載の方法。
- 対象においてアミロイド沈着を阻害するのに有用である薬剤候補および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の調製法であって、
スルトン環を求核剤で開環して薬剤候補を得る段階;
薬剤候補を薬学的に許容される担体と混合する段階;および
薬学的組成物を形成する段階
を含む方法。 - 薬剤候補を精製する段階をさらに含む、請求項75記載の方法。
- 対象においてアミロイドーシスを治療するのに有用である薬剤候補および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の調製法であって、
スルトン環を求核剤で開環して薬剤候補を得る段階;
薬剤候補を薬学的に許容される担体と混合する段階;および
薬学的組成物を形成する段階
を含む方法。 - 薬剤候補を精製する段階をさらに含む、請求項77記載の方法。
- 対象においてアミロイド関連疾患を治療または予防するのに有用である薬剤候補および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物の調製法であって、
スルトン環を求核剤で開環して薬剤候補を得る段階;
薬剤候補を薬学的に許容される担体と混合する段階;および
薬学的組成物を形成する段階
を含む方法。 - 薬剤候補を精製する段階をさらに含む、請求項79記載の方法。
- アミロイド関連疾患がアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、封入体筋炎、黄斑変性症、AAアミロイドーシス、ALアミロイドーシス、ダウン症候群、軽度認知障害、II型糖尿病、および遺伝性脳出血からなる群より選択される、請求項79記載の方法。
- 1,3-プロパンジスルホン酸化合物の調製法であって、1,3-プロパンジスルホン酸化合物が生成されるように、亜硫酸陰イオンである求核剤でスルトン環を開環する段階を含む方法。
- 3-アミノ-1-プロパンスルホン酸化合物の調製法であって、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環し、ただし該求核剤はアンモニアである段階を含む方法。
- 3-アミノ-1-プロパンスルホン酸化合物の調製法であって、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環し、ただし該求核剤はアジドである段階と、アジドをアミノ基に還元する段階とを含む方法。
- 3-アミノ-1-プロパンスルホン酸化合物の調製法であって、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環し、ただし該求核剤はベンジルアミンである段階と、開環したスルトンを脱ベンジルする段階を含む方法。
- 請求項1〜42のいずれか一項記載の方法によって生成される化合物。
- 請求項55記載の方法よって生成される1,3-プロパンジスルホン酸化合物。
- 請求項55記載の方法よって生成される3-アミノ-1-プロパンスルホン酸化合物。
- スルホン酸誘導体化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環してスルホン酸誘導体化合物を得、ただし該求核剤は亜硫酸塩である段階を含む方法によって調製されるスルホン酸誘導体化合物。
- スルホン酸誘導体化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環してスルホン酸誘導体化合物を得、ただし該求核剤はアミンである段階を含む方法によって調製されるスルホン酸誘導体化合物。
- 対象においてアミロイド沈着を阻害するのに有用な薬剤候補(PDC)および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の調製法であって、
スルトン環を求核剤で開環してあらかじめ選択された薬剤候補を得、ただしPDCは対象においてアミロイド沈着を阻害する能力であらかじめ選択されている段階;
薬剤候補を薬学的に許容される担体と混合する段階;および
薬学的組成物を形成する段階
を含む方法。 - 対象においてアミロイドーシスを治療するのに有用な薬剤候補および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の調製法であって、
スルトン環を求核剤で開環して薬剤候補を得、ただしPDCは対象においてアミロイドーシスを治療する能力であらかじめ選択されている段階;
薬剤候補を薬学的に許容される担体と混合する段階;および
薬学的組成物を形成する段階
を含む方法。 - 対象においてアミロイド関連疾患を治療または予防するのに有用な薬剤候補および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の調製法であって、
スルトン環を求核剤で開環して薬剤候補を得、ただしPDCは対象においてアミロイド関連疾患を治療または予防する能力であらかじめ選択されている段階;
薬剤候補を薬学的に許容される担体と混合する段階;および
薬学的組成物を形成する段階
を含む方法。 - 薬剤候補を精製する段階をさらに含む、請求項91、92、または93記載の方法。
- スルホン酸誘導体化合物の高処理量製造法であって、
スルホン酸誘導体化合物の高い処理量が得られるように、スルトン環を求核剤で開環する段階
を含む方法。 - 装填容量が2%以上である、請求項95記載の方法。
- 装填容量が3%以上である、請求項95記載の方法。
- 装填容量が4%以上である、請求項95記載の方法。
- 装填容量が5%以上である、請求項95記載の方法。
- 装填容量が6%以上である、請求項95記載の方法。
- 装填容量が7%以上である、請求項95記載の方法。
- 装填容量が8%以上である、請求項95記載の方法。
- 装填容量が9%以上である、請求項95記載の方法。
- 装填容量が10%以上である、請求項95記載の方法。
- 装填容量が11%以上である、請求項95記載の方法。
- 装填容量が12%以上である、請求項95記載の方法。
- 装填容量が13%以上である、請求項95記載の方法。
- 装填容量が15%以上である、請求項95記載の方法。
- 請求項95記載の方法によって生成される化合物。
- 副産物が著しく少ないスルホン酸誘導体化合物を含む、高純度の薬剤候補。
- 2%以下の副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 1.5%以下の副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 1.25%以下の副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 1%以下の副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- .5%以下の副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 0.2%以下の副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 0.1%以下の副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 著しく少ない有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 2%以下の有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 1.75%以下の有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 1.5%以下の有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 1%以下の有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 0.75%以下の有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 0.5%以下の有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 0.1%以下の有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 著しく少ない窒素含有有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 2%以下の窒素含有有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 1.75%以下の窒素含有有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 1.50%以下の窒素含有有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 1%以下の窒素含有有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 0.5%以下の窒素含有有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 0.2%以下の窒素含有有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 0.175%以下の窒素含有有機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 著しく少ない無機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 2%以下の無機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 1.75%以下の無機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 1.5%以下の無機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 1%以下の無機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 0.5%以下の無機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 0.2%以下の無機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 0.1%以下の無機副産物を含む、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- スルホン酸誘導体化合物が1,3-プロパンジスルホン酸またはそのエステルもしくは塩であり、硫酸塩含有量が1.5%以下であり、任意の他の副産物の含有量がそれぞれ0.5%未満である、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- スルホン酸誘導体化合物が3-アミノ-1-プロパンスルホン酸またはそのエステルもしくは塩であり、硫酸塩含有量が0.2%以下であり、亜硫酸塩含有量が0.2%以下であり、ナトリウム含有量が1.0%以下であり、塩化物含有量が0.2%以下であり、全副産物含有量が2.0%未満である、請求項110記載の高純度の薬剤候補。
- 薬学的組成物中での使用に適した、純度98%以上のスルホン酸誘導体化合物を含む、薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度98.2%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度98.4%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度98.6%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度98.8%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度98.9%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度99%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度99%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度99.1%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度99.2%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度99.3%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度99.4%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度99.5%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度99.6%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度99.7%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度99.8%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- 薬学的に有用なスルホン酸誘導体化合物が純度99.9%以上である、請求項144記載の薬学的に有用な薬剤候補。
- スルホン酸誘導体化合物の調製法であって、スルホン酸誘導体化合物が生成されるように、スルトン環を求核剤で開環し、ただしスルホン酸誘導体化合物は3-(ジメチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸である段階を含む方法。
- 1,3-プロパンジスルホン酸またはその塩を含む高純度の薬剤候補であって、臭化物を含まない薬剤候補。
- 1,3-プロパンジスルホン酸またはその塩を含む高純度の薬剤候補であって、ナトリウムを含まない薬剤候補。
- 1,3-プロパンジスルホン酸またはその塩を含む高純度の薬剤候補であって、硫酸塩含有量が1.4%未満である薬剤候補。
- 硫酸塩含有量が1.0%未満である、請求項164記載の高純度の薬剤候補。
- 硫酸塩含有量が0.9%未満である、請求項164記載の高純度の薬剤候補。
- 硫酸塩含有量が0.8%未満である、請求項164記載の高純度の薬剤候補。
- 硫酸塩含有量が0.7%未満である、請求項164記載の高純度の薬剤候補。
- 硫酸塩含有量が0.6%未満である、請求項164記載の高純度の薬剤候補。
- 硫酸塩含有量が0.5%未満である、請求項164記載の高純度の薬剤候補。
- 硫酸塩含有量が0.4%未満である、請求項164記載の高純度の薬剤候補。
- 硫酸塩含有量が0.3%未満である、請求項164記載の高純度の薬剤候補。
- 硫酸塩含有量が0.2%未満である、請求項164記載の高純度の薬剤候補。
- 硫酸塩含有量が0.1%未満である、請求項164記載の高純度の薬剤候補。
- 硫酸塩含有量が0.05%未満である、請求項164記載の高純度の薬剤候補。
- 1,3-プロパンジスルホン酸またはその塩を含む高純度の薬剤候補であって、1,3-プロパンジオール、3-ブロモ-プロパン-1-オール、1,3-ジブロモプロパン、および3-ブロモ-プロパンスルホン酸塩からなる群より選択される副産物の少なくとも一つを含まない薬剤候補。
- 1,3-プロパンジオール、3-ブロモ-プロパン-1-オール、1,3-ジブロモプロパン、および3-ブロモ-プロパンスルホン酸塩からなる群より選択される副産物の少なくとも二つを含まない、請求項176記載の高純度の薬剤候補。
- 1,3-プロパンジオール、3-ブロモ-プロパン-1-オール、1,3-ジブロモプロパン、および3-ブロモ-プロパンスルホン酸塩からなる群より選択される副産物の少なくとも三つを含まない、請求項176記載の高純度の薬剤候補。
- 1,3-プロパンジオール、3-ブロモ-プロパン-1-オール、1,3-ジブロモプロパン、および3-ブロモ-プロパンスルホン酸塩からなる群より選択される四つの副産物を含まない、請求項176記載の高純度の薬剤候補。
- 3-アミノ-1-プロパンスルホン酸またはその塩を含む高純度の薬剤候補であって、塩化物を含まない薬剤候補。
- 3-アミノ-1-プロパンスルホン酸またはその塩を含む高純度の薬剤候補であって、ナトリウムを含まない薬剤候補に関する。
- 3-アミノ-1-プロパンスルホン酸またはその塩を含む高純度の薬剤候補であって、3-CPAを含まない薬剤候補。
- スルホン酸誘導体化合物を含む薬剤候補であって、純度95%以上であり、臭化物および塩化物を含まない薬剤候補。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013501733A (ja) * | 2009-08-10 | 2013-01-17 | ビーエイチアイ リミテッド パートナーシップ | 1,3−プロパンジスルホン酸を送達するための方法、化合物、および組成物 |
JP2013541505A (ja) * | 2010-08-11 | 2013-11-14 | フィラデルフィア ヘルス アンド エデュケイション コーポレイション ドゥーイング ビジネス アズ ドレクセル ユニバーシティー カレッジ オブ メディシン | パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規d3ドーパミン受容体アゴニスト |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8010189B2 (en) | 2004-02-20 | 2011-08-30 | Brainsgate Ltd. | SPG stimulation for treating complications of subarachnoid hemorrhage |
US9233245B2 (en) | 2004-02-20 | 2016-01-12 | Brainsgate Ltd. | SPG stimulation |
US8055347B2 (en) | 2005-08-19 | 2011-11-08 | Brainsgate Ltd. | Stimulation for treating brain events and other conditions |
TW200716088A (en) * | 2005-04-15 | 2007-05-01 | Neurochem Int Ltd | Formulations and methods for treating amyloidosis |
US20070049638A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-03-01 | Neurochem (International) Limited | Polymorphic forms of 3-amino-1-propanesulfonic acid |
ES2352801T3 (es) | 2005-12-22 | 2011-02-23 | Kiacta Sàrl | Tratamiento de nefropatía diabética. |
PL3851447T3 (pl) | 2006-10-12 | 2024-03-04 | Bellus Health Inc. | Sposoby, związki, kompozycje i nośniki dostarczające kwas 3-amino-1-propanosulfonowy |
FR2949113B1 (fr) | 2009-08-11 | 2012-04-13 | Advanced Accelerator Applic | Composes a base de sultones, leurs derives substitues par des nucleophiles, notamment des radionucleides, procedes et applications |
CN101717353B (zh) * | 2009-11-11 | 2012-06-27 | 江苏远洋药业股份有限公司 | 一种牛磺酸的合成方法 |
CA2928429C (en) | 2013-10-28 | 2022-08-30 | Drexel University | Aminoalkyl phenyl derivatives useful in the treatment of adhd and other cognitive disorders |
EP2878335B1 (en) | 2013-11-10 | 2018-01-03 | Brainsgate Ltd. | Implant and delivery system for neural stimulator |
EP3093043B1 (en) | 2015-05-13 | 2018-11-14 | Brainsgate Ltd. | Implant and delivery system for neural stimulator |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB764340A (en) * | 1953-08-05 | 1956-12-28 | Boehme Fettchemie Gmbh | Process for the preparation of derivatives of aliphatic sulphonic acids or their salts |
JPS4844413A (ja) * | 1970-10-14 | 1973-06-26 | ||
US4085134A (en) * | 1974-02-15 | 1978-04-18 | Petrolite Corporation | Amino-phosphonic-sulfonic acids |
JPS554309A (en) * | 1978-06-23 | 1980-01-12 | Asahi Glass Co Ltd | Fluorinated sulfonic acid and its preparation |
JPS57150655A (en) * | 1981-02-11 | 1982-09-17 | Hoechst Ag | Fluorine-containing alkylsulfobetaine, manufacture and use |
JPH01313458A (ja) * | 1987-06-04 | 1989-12-18 | Raschig Ag | 任意置換エタンスルホン酸化合物の調製方法 |
JPH03236367A (ja) * | 1990-02-09 | 1991-10-22 | Agency Of Ind Science & Technol | 新規な二官能性ペルフルオロ化合物及びその製造方法 |
JPH04210953A (ja) * | 1990-01-12 | 1992-08-03 | Shell Internatl Res Maatschappij Bv | β−置換スルホン酸および/またはスルホネートの製造方法 |
JPH05239013A (ja) * | 1980-02-08 | 1993-09-17 | Agfa Gevaert Ag | スルホアルキル化剤 |
JP2002502871A (ja) * | 1998-02-11 | 2002-01-29 | ネウロケム、インク | マクロファージの活性化を調節する方法 |
JP2003517458A (ja) * | 1999-04-28 | 2003-05-27 | クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン | アミロイドーシスを治療するための組成物および方法 |
JP2003532656A (ja) * | 1999-12-23 | 2003-11-05 | ニューロケム インコーポレーティッド | 脳のアミロイド性脈管障害を調節するための化合物及び方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5840294A (en) * | 1993-03-29 | 1998-11-24 | Queen's University At Kingston | Method for treating amyloidosis |
-
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Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB764340A (en) * | 1953-08-05 | 1956-12-28 | Boehme Fettchemie Gmbh | Process for the preparation of derivatives of aliphatic sulphonic acids or their salts |
JPS4844413A (ja) * | 1970-10-14 | 1973-06-26 | ||
US4085134A (en) * | 1974-02-15 | 1978-04-18 | Petrolite Corporation | Amino-phosphonic-sulfonic acids |
JPS554309A (en) * | 1978-06-23 | 1980-01-12 | Asahi Glass Co Ltd | Fluorinated sulfonic acid and its preparation |
JPH05239013A (ja) * | 1980-02-08 | 1993-09-17 | Agfa Gevaert Ag | スルホアルキル化剤 |
JPS57150655A (en) * | 1981-02-11 | 1982-09-17 | Hoechst Ag | Fluorine-containing alkylsulfobetaine, manufacture and use |
JPH01313458A (ja) * | 1987-06-04 | 1989-12-18 | Raschig Ag | 任意置換エタンスルホン酸化合物の調製方法 |
JPH04210953A (ja) * | 1990-01-12 | 1992-08-03 | Shell Internatl Res Maatschappij Bv | β−置換スルホン酸および/またはスルホネートの製造方法 |
JPH03236367A (ja) * | 1990-02-09 | 1991-10-22 | Agency Of Ind Science & Technol | 新規な二官能性ペルフルオロ化合物及びその製造方法 |
JP2002502871A (ja) * | 1998-02-11 | 2002-01-29 | ネウロケム、インク | マクロファージの活性化を調節する方法 |
JP2003517458A (ja) * | 1999-04-28 | 2003-05-27 | クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン | アミロイドーシスを治療するための組成物および方法 |
JP2003532656A (ja) * | 1999-12-23 | 2003-11-05 | ニューロケム インコーポレーティッド | 脳のアミロイド性脈管障害を調節するための化合物及び方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013501733A (ja) * | 2009-08-10 | 2013-01-17 | ビーエイチアイ リミテッド パートナーシップ | 1,3−プロパンジスルホン酸を送達するための方法、化合物、および組成物 |
JP2016034960A (ja) * | 2009-08-10 | 2016-03-17 | ビーエイチアイ リミテッド パートナーシップ | 1,3−プロパンジスルホン酸を送達するための方法、化合物、および組成物 |
JP2013541505A (ja) * | 2010-08-11 | 2013-11-14 | フィラデルフィア ヘルス アンド エデュケイション コーポレイション ドゥーイング ビジネス アズ ドレクセル ユニバーシティー カレッジ オブ メディシン | パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規d3ドーパミン受容体アゴニスト |
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