JP4903561B2 - アミロイド阻害化合物の薬学的製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、いずれも「Pharmaceutical Formulations of Amyloid-Inhibiting Compounds」と題する、代理人整理番号(Attorney Docket No.)NBI-152-1によって識別される2003年6月23日に提出された米国特許仮出願第60/480,984号、代理人整理番号NBI-152-2によって識別される2003年10月17日に提出された米国特許仮出願第60/512,116号、および「Pharmaceutical Formulations of Amyloid-Inhibiting Compounds.」と題する代理人整理番号NBI-152によって識別される2004年6月18日に提出された米国特許出願第10/XXX,XXX号に対する優先権を主張する。
アミロイドーシスとは、アミロイド線維の存在を特徴とする病的状態のことを指す。アミロイドとは、多数のさまざまな疾患で認められる、多様ではあるが特異な一群のタンパク質沈着物(細胞内または細胞外)を指す総称である。その出現様式は多様であるが、すべてのアミロイド沈着物は、特定の色素(例えば、コンゴーレッド)で染色されるという共通の形態学的特徴を有し、染色後に偏光下で特徴的な赤色-緑色の複屈折像を示す。また、それらは共通の超微細な特徴ならびに共通のX線回折スペクトルおよび赤外スペクトルも有する。
本発明は、アミロイドーシスの治療において有用な方法、組成物、および製剤を提供する。本発明の方法は、アミロイド沈着を阻害する治療組成物または製剤を対象に投与する段階を含む。したがって、本発明の組成物および方法は、アミロイドの沈着が起こるアミロイドーシス障害を阻害するために有用である。本発明の方法は、アミロイドーシスを治療するために治療的に用いてもよく、またはアミロイドーシスに対して感受性がある対象において予防的に用いてもよい。
本発明は、アミロイドーシスを治療するために有用な方法、組成物、および製剤に関する。本発明の方法は、アミロイド沈着を阻害する治療化合物を含む治療製剤を対象に投与する段階を含む。したがって詳しく述べると、本発明は、中でもアルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、封入体筋炎、黄斑変性、ダウン症候群、軽度の認知障害、およびII型糖尿病を含む、アミロイド関連疾患の予防または治療において、例えばアルキルスルホン酸を含む治療製剤を用いることに関する。
本発明はアミロイド関連疾患の治療に有用な治療化合物を含む薬学的化合物または製剤の使用に関する。多くのアミロイド関連疾患が知られており、これ以外にもおそらく存在する。
一般に、AAアミロイドーシスとは、持続的な急性期反応を誘発するさまざまな疾患の発現のことである。この種の疾患には、慢性炎症性障害、慢性の局所性または全身性の微生物感染症、ならびに悪性新生物が含まれる。最も一般的な形態の反応性または続発性(AA)アミロイドーシスは、長期にわたる炎症状態の結果としてみられる。例えば、関節リウマチまたは家族性地中海熱(これは遺伝病である)の患者はAAアミロイドーシスを発症する恐れがある。「AAアミロイドーシス」および「続発性(AA)アミロイドーシス」という用語は互換的に用いられる。
ALアミロイド沈着は一般に、形質細胞の悪性腫瘍(多発性骨髄腫)から良性単クローン性免疫グロブリン血症までの範囲にわたる、Bリンパ球系譜のほぼあらゆる異常に伴ってみられる。時には、アミロイド沈着物の存在が、基礎にある異常の主な指標となることもある。ALアミロイドーシスは、Current Drug Targets, 2004, 5159-171にも詳述されている。
遺伝性全身性アミロイドーシスには多くの形態がある。これらは比較的稀な病態であるが、症状が成人期に発症すること、およびその遺伝様式(通常、常染色体優性)が理由で、この種の障害は一般集団に存続している。一般に、これらの症候群は、変異型のアミロイド生成性ペプチドまたはタンパク質の生成をもたらす前駆体タンパク質における点変異に起因する。表1に、これらの障害の代表的な形態に関する線維組成をまとめた。
データはTan SY, Pepys MB.「Amyloidosis」. Histopathology, 25(5), 403-414(Nov 1994)、WHO/IUIS Nomenclature Subcommittee,「Nomenclature of Amyloid and Amyloidosis」. Bulletin of the World Health Organisation 1993; 71:10508;およびMerlini et al., Clin Chem Lab Med 2001; 39(11):1065-75に由来する。
脳内で最も頻度の高い型のアミロイドは、孤発性(非遺伝性)アルツハイマー病に伴う痴呆を引き起こすAβペプチド線維から主に構成される。実際には、孤発性アルツハイマー病の発生率は、遺伝性であることが示された形態のものを大きく上回る。しかし、斑を形成する線維性ペプチドはいずれの型とも非常に類似している。脳アミロイドーシスには、その成分を含み、原因物質がアミロイドである、疾患、状態、病態、および脳の構造または機能のその他の異常が含まれる。アミロイド関連疾患において影響される脳の領域は、血管系を含む間質、機能的もしくは解剖学的な領域を含む実質、またはニューロンそれ自体のいずれのこともある。対象は必ずしも明確に認識されているアミロイド関連疾患の確定診断を受けていなくともよい。「アミロイド関連疾患」という用語には脳アミロイドーシスが含まれる。
アミロイドの局所沈着は脳にはよくみられ、特に高齢者ではそうである。脳で最も頻度の高い型のアミロイドは、痴呆または孤発性(非遺伝性)アルツハイマー病を引き起こすAβペプチド線維から主に構成される。脳性アミロイドーシスのうち最も発生頻度が高いのは孤発性であり、家族性ではない。例えば、孤発性アルツハイマー病および孤発性CAAの発生率は家族性ADおよびCAAの発生率を大きく上回る。さらに、孤発性および家族性の疾患を互いに区別することはできない(それらは遺伝性の遺伝子変異の有無の点のみが異なる);例えば、孤発性および家族性ADの臨床症状およびそれらにおいて形成されるアミロイド斑は、全く同一ではないにしても、極めて類似している。
アミロイド沈着は、全身性にせよ限局性にせよ、年齢とともに増加する。例えば、野生型トランスチレチン(TTR)の線維は、高齢者の心組織中に一般的に認められる。これらは無症候性で臨床的に変化がみられないこともあれば、心不全を引き起こすこともある。無症候性の線維性限局性沈着物は、脳(Aβ)、前立腺デンプン様小体(β2ミクログロブリン)、関節および精嚢にも存在する。
長期的な血液透析または腹膜透析を受けている患者では、β2ミクログロブリン(β2M)線維から構成される斑が高頻度に生じる。β2ミクログロブリンは、11.8キロダルトンのポリペプチドであり、これはすべての有核細胞に存在するクラスI MHC抗原の軽鎖である。正常な環境ではβ2Mは通常、細胞外間隙に分布しているが、腎機能障害がある場合には、β2Mは組織中に輸送されてそこで重合化してアミロイド線維を形成する。腎機能障害の場合のようなクリアランスの不全は、手根管および他の部位(主として関節のコラーゲンに富む組織)における沈着をもたらす。他の線維性タンパク質とは異なり、β2M分子はより長い前駆体タンパク質の切断によって生じるのではなく、線維状の非断片化形態として一般に存在する(Benson、前記)。このアミロイド前駆体の保持および蓄積は、DRAの基礎を成す主な病的過程であることが示されている。DRAは末梢関節骨関節症(例えば、関節硬直、疼痛、腫脹など)を特徴とする。組織中のβ2Mのアイソフォーム、糖化β2Mまたはβ2M重合体は非常にアミロイド生成性の高い形態である(元のβ2Mとは対照的に)。他の型のアミロイドーシスとは異なり、β2Mのほとんどは骨関節部位に限局している。内臓沈着は稀である。時に、これらの沈着物が血管および他の重要な解剖学的部位に影響することもある。
膵島ヒアリン症(アミロイド沈着)は、重症高血糖の患者の膵臓中の線維性タンパク質凝集物として一世紀前に最初に記載された(Opie、EL., J Exp. Med. 5: 397-428, 1901)。今日では、膵島アミロイドポリペプチド(IAPP)またはアミリンから大部分が構成される膵島アミロイドは、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病またはNIDDMとしても知られる)の全症例の90%超にみられる特徴的な組織病理学的標識となっている。これらの線維性蓄積物は、プロIAPPと呼ばれるより大きな前駆体ペプチドに由来する37アミノ酸のペプチドである膵島アミロイドポリペプチド(IAPP)またはアミリンの凝集に起因する。
内分泌器官にアミロイド沈着物が付く可能性もあり、これは特に高齢者でそうである。ホルモン分泌性腫瘍がホルモン由来アミロイド斑を含むこともあり、その線維はカルシトニン(甲状腺髄様癌)および心房性ナトリウム利尿ペプチド(孤立性心房アミロイドーシス)などのポリペプチドホルモンから構成される。これらのタンパク質の配列および構造は当技術分野で周知である。
アミロイドの局所性沈着物として通常呈する発現される他の形態のアミロイド病にはさまざまなものがある。一般に、これらの疾患はおそらく、特定の線維前駆体の局所性産生もしくは異化の欠如、特定の組織(関節など)の線維沈着に関する素因の結果であると考えられる。このような特発性沈着の例には、結節性ALアミロイド、皮膚アミロイド、内分泌アミロイドおよび腫瘍関連アミロイドが含まれる。その他のアミロイド関連疾患には、表1に記載されたもの、例えば、家族性アミロイド多発ニューロパチー(FAP)、老年性全身性アミロイドーシス、腱鞘炎(Tenosynovium)、家族性アミロイドーシス、オステルターク型非ニューロパチー性アミロイドーシス、脳神経ニューロパチー、遺伝性脳出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性クロイツフェルト-ヤコブ病;ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー症候群、遺伝性海綿状脳症、プリオン病、家族性地中海熱、マックル-ウェルズ症候群、腎症、難聴、蕁麻疹、肢痛、心筋症、皮膚沈着物、多発性骨髄腫、良性単クローン性免疫グロブリン血症、マクログロブリン血症(maccoglobulinaemia)、骨髄腫関連アミロイドーシス、甲状腺髄様癌、孤立性心房アミロイドおよび糖尿病が含まれる。
一つの態様において、本発明には、アミロイド沈着が阻害されるように、本明細書に記述の治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象に投与する段階を含む、対象におけるアミロイド沈着物を阻害する方法が含まれる。したがって、もう一つの態様において、本発明は、本発明の治療化合物を含む治療製剤の治療量を対象に投与する段階を含む、対象におけるアミロイド関連疾患、例えばAβ関連疾患を治療または予防する方法に関する。
式中、Yはアミノ基(式-NRaRbを有し、RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである、またはRaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と共に、環上に原子3〜8個を有する環状部分を形成する)であるか、またはスルホン酸基(式-SO3 -X+を有する)であって、nは1〜5の整数であり、Xは水素または陽イオン基(例えば、ナトリウム)である。いくつかの例としてのアルキルスルホン酸には以下が含まれる:
式中、
R1は、置換もしくは非置換シクロアルキル、アリール、アリールシクロアルキル、二環、または三環、二環もしくは三環融合環基、または置換もしくは非置換C2-C10アルキル基であり;
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され;
Yは、SO3 -X+、OSO3 -X+、またはSSO3 -X+であり;
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基(すなわち、プロドラッグにおいて)であり;かつ
L1およびL2はそれぞれ、独立して置換または非置換C1-C5アルキル基であるか、または存在しない、但しR1がアルキルである場合、L1は存在しない。
式中、
R1は置換もしくは非置換の単環、二環、三環、またはベンゾ複素環基である、または置換もしくは非置換C2-C10アルキル基であり;
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであるか、またはR1に結合して複素環を形成し;
Yは、SO3 -X+、OSO3 -X+、またはSSO3 -X+であり;
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり;
mは、0または1であり;
nは1、2、3または4であり;
Lは、置換もしくは非置換C1-C3アルキル基であるか、または存在せず、
但し、R1がアルキルである場合、Lは存在しない。特定の態様において、nは3または4である。
式中、
Aは窒素または酸素であり;
R11は水素、塩形成陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は共に、天然もしくは非天然のアミノ酸残基、その塩、もしくはエステルであってもよく;
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり;
xは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7、およびR7aは、それぞれ独立して、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであるか、または隣接する環原子上の二つのR基が環原子と共に二重結合を形成する。特定の態様において、nは3または4である。特定の態様において、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7、およびR7aは、式IIIa-Aの一部である:
式中、
mは0、1、2、3、または4であり;
RA、RB、RC、RD、およびREは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルである。特定の態様において、該化合物は3-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル)-1-プロパンスルホン酸である。
式中、
Aは窒素または酸素であり;
R11は水素、塩形成陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は共に、天然もしくは非天然のアミノ酸残基、その塩、もしくはエステルであってもよく;
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり;
xは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7、およびR7aは、それぞれ独立して、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであり、R4およびR5は共に、それらが結合する環原子と共に二重結合を形成するか、またはR6およびR7は共に、それらが結合する環原子と共に二重結合を形成し;
mは0、1、2、3、または4であり;
R8、R9、R10、R11、およびR12は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルである。特定の態様において、nは3または4である。
式中、
Aは窒素または酸素であり;
R11は水素、塩形成陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は共に、天然もしくは非天然のアミノ酸残基、その塩、もしくはエステルであってもよく;
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり;
xは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
aaは天然または非天然アミノ酸残基であり;
mは0、1、2、または3であり;
R14は水素または保護基であり;
R15は、水素、アルキル、またはアリールである。特定の態様においてnは3または4である。
式中、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
Aは、酸素または窒素であり;
R11は水素、塩形成陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は共に、天然もしくは非天然のアミノ酸残基、その塩、もしくはエステルであってもよく;
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり;
xは0、1、2、3または4であり;
R19は、水素、アルキル、またはアリールであり;
Y1は、酸素、硫黄、または窒素であり;
Y2は、炭素、窒素、または酸素であり;
R20は、水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり;
R21は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであるか、またはY2が酸素である場合には存在せず;
R22は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであるか;またはR22は、Y1が窒素である場合には、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、もしくはアリールオキシである;またはR22は、Y1が酸素もしくは硫黄である場合には存在せず;またはR22およびR21は、Y1が窒素である場合には、結合して環状部分を形成してもよい。特定の態様において、nは3または4である。
式中、
nは2、3、または4であり;
Aは、酸素または窒素であり;
R11は水素、塩形成陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合、AおよびR11は共に、天然もしくは非天然のアミノ酸残基、その塩、もしくはエステルであってもよく;
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり;
xは0、1、2、3または4であり;
Gは、直接結合するか、または酸素、窒素、もしくは硫黄であり;
zは0、1、2、3、4、または5であり;
mは0または1であり;
R24は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、アロイル、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され;
それぞれのR25は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アミノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環、または複素環から独立して選択される。特定の態様において、nは3または4である。
式中、
Xは酸素または窒素であり;
ZはC=O、S(O)2、またはP(O)OR7であり;
mおよびnはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
R1およびR7はそれぞれ独立して、水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、Xと共に天然もしくは非天然のアミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)p-Yであり;
Yは、水素またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり;
pは、0、1、2、3、または4であり;
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり;
R3は、水素、アミノ、シアノ、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルである。
式中、
Xは、酸素または窒素であり;
mおよびnはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
R1は、水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、Xと共に天然もしくは非天然のアミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)p-Yであり;
Yは水素、またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり;
それぞれのR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環または複素環からなる群より独立して選択される。
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり;
Jは存在しないか、酸素、窒素、硫黄、または低級アルキレン、アルキレニルオキシ、アルキレニルアミノ、アルキレニルチオ、アルキレニルオキシアルキル、アルキレニルアミノアルキル、アルキレニルチオアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、またはアルケニルチオからなるがこれらに限定されない二価結合部分である;および
qは1、2、3、4または5である。特定の態様において、nは1または2である。
式中、
Xは、酸素または窒素であり;
mおよびnはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
qは、1、2、3、4、または5であり;
R1は、水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、Xと共に天然もしくは非天然のアミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)p-Yであり;
Yは水素、またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり;
pは、0、1、2、3、または4であり;
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり;
R5は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、チオール、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルアミノ、およびアシルアミノからなる群より選択され;
Jは存在しないか、酸素、窒素、硫黄、または低級アルキレン、アルキレニルオキシ、アルキレニルアミノ、アルキレニルチオ、アルキレニルオキシアルキル、アルキレニルアミノアルキル、アルキレニルチオアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、またはアルケニルチオからなるがこれらに限定されない二価結合部分である。特定の態様において、nは1または2である。
式中、
Xは、酸素または窒素であり;
mおよびnはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
qは、1、2、3、4、または5であり;
R1は、水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、Xと共に天然もしくは非天然のアミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)p-Yであり;
Yは水素、またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり;
pは、0、1、2、3、または4であり;
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり;
R5は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、チオール、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルアミノ、およびアシルアミノからなる群より選択される。さらなる態様において、mは0である。特定の態様において、nは1または2である。
式中、
ZはC=O、S(O)2、またはP(O)OR7であり;
R1は、水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、Xと共に天然もしくは非天然のアミノ酸残基を形成する部分、または-(CH2)p-Yであり;
Yは、水素またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される複素環部分であり;
mおよびnはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり;
R6は、置換または非置換複素環部分である。さらなる態様において、mは0または1である。もう一つの態様において、nは0または1である。もう一つのさらなる態様において、R6は、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ピリジニル、チアジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピリミジニル、またはオキサジニルである。なおもう一つの態様において、ZはS(O)2である。特定の態様において、nは1または2である。
本発明はまた、本明細書において定義される治療製剤の、対象におけるアミロイド沈着を阻害するために十分な量と、薬学的に許容される媒体と含む、対象におけるアミロイド沈着を阻害するための薬学的組成物にも関する。
本発明の製剤には、経口投与に適した製剤が含まれる。製剤は簡便に単位投与剤形で表してもよく、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製してもよい。担体材料と混合して単一の投与剤形を産生することができる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生じる化合物の量であろう。一般的に、この量は100%のうち、活性成分約1%〜約99%、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましくは約10%〜約30%の範囲であろう。
当業者は、単なる通常の実験および本明細書の内容物を用いて、本明細書に記述された特異的技法、態様、請求の範囲、および実施例に対する多数の等価物を認識し、確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲に含まれ、添付の請求の範囲に含まれると見なされる。
本出願を通して引用された全ての参考文献、公表された特許、および出版された特許出願の内容物は、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書および「関連出願(The Related Applications)」の章において同定される出願に記述される如何なる化合物の使用も本発明の範囲に含まれ、本発明によって含まれると意図され、少なくともこれらの目的に関して本明細書に明白に組み入れられ、さらに他の全ての目的に関して明白に組み入れられると理解すべきである。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明するが、これらは本発明をさらに制限すると解釈してはならない。
100および400 mg白色ゼラチンカプセルの単位処方を表2に示す。
100および400 mg白色腸溶コーティング錠を処方に従って調製し、この処方ではナトリウムを除去するためにイオン交換を利用するプロセスによって産生される薬物は、その密度が低く飛散性であるために、これらを水による造粒によって密度を高めた。100および400 mg腸溶コーティング錠の単位処方を表3に示す。
臨床試験から、腸溶コーティングおよび薬物放出改変剤の役割は、医薬品の薬物動態(PK)プロフィールのみならずその認容性において重要であることが示された。したがって、PK、認容性、および製品の安定性に関して特定の薬学的成績を得るために、薬物放出改変剤を錠剤に製剤化した。皮膜コーティング許容性および湿度保護能に関して製品の物理的安定性を改善するために、加速条件で腸溶コーティングの量を増加させ、トップコートを加えることによって腸溶コーティング系を改変した。
実施例3の製剤におけるコーティングに対してわずかな改変を行った:実施例3においてトップコートとして用いたOpadry(登録商標)Clearを、サブコートにも用いられるOpadry(登録商標)II Whiteに交換した。Opadry(登録商標)Clearと同様に、Opadry(登録商標)II Whiteは、密封能として機能するHPMC基剤の調製物であり、したがって腸溶コート(Acryleze(登録商標))の水分保護能を増強するように等しく機能する。トップコートのコーティング系の変更は、すなわち、コーティングプロセスの際の腸溶コーティング段階からトップコート適用段階への移行の際の噴霧銃の目詰まりを防止することによって、一つのコーティングの適用から他のコーティングへの移行を容易にするために、製品の処方サイズの拡大にとって都合がよい可能性があるプロセスの変更であった。
アミロイド原線維に対する化合物の結合は、本明細書において下記に示すように質量分析(「MS」)アッセイを用いて測定してもよい。
Claims (35)
- 3−アミノ−1−プロパンスルホン酸およびその薬学的に許容される塩から選択される物質を、薬学的に許容される担体および腸溶コーティングと共に含む、経口製剤であって、
該製剤は、3−アミノ−1−プロパンスルホン酸の迅速な放出を制御することにより、消化管の不耐性を減少または予防する、製剤。 - 物質が、3−アミノ−1−プロパンスルホン酸である、請求項1記載の製剤。
- 製剤が、前記物質の放出を改変する物質、流動促進剤/希釈剤、充填剤、結合剤/崩壊剤、潤滑剤、サブコート、トップコート、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される賦形剤をさらに含む、請求項1または2記載の製剤。
- 製剤が、前記物質の放出を改変する物質をさらに含む、請求項1または2記載の製剤。
- 前記物質の放出を改変する物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項4記載の製剤。
- 流動促進剤/希釈剤がケイ酸化微結晶性セルロースである、請求項3記載の製剤。
- 充填剤がリン酸水素カルシウムである、請求項3記載の製剤。
- 結合剤/崩壊剤がStarch(登録商標)1500である、請求項3記載の製剤。
- 潤滑剤がステアリン酸粉末である、請求項3記載の製剤。
- 潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項3記載の製剤。
- サブコートがOpadry(登録商標)II Whiteである、請求項3記載の製剤。
- トップコートがOpadry(登録商標)II WhiteまたはOpadry(登録商標)Clearである、請求項3記載の製剤。
- 腸溶コートがAcryleze(登録商標)である、請求項1〜12のいずれか一項記載の製剤。
- それを必要とする被験者において、認知機能を安定化させる、もしくは認知機能の低下の速度を減少させるための医薬の調製における、請求項1〜13のいずれか一項記載の製剤の使用。
- 神経変性または神経細胞毒性を阻害するための医薬の調製における、請求項1〜13のいずれか一項記載の製剤の使用。
- 前記神経変性または神経細胞毒性が、アミロイドタンパク質またはペプチドによって誘導される、請求項15記載の使用。
- 前記アミロイドがアミロイド−βである、請求項16記載の使用。
- アミロイド−βアミロイドーシスの治療または予防のための医薬の調製における、請求項1〜13のいずれか一項記載の製剤の使用。
- アミロイド−β沈着を阻害するための医薬の調製における、請求項1〜13のいずれか一項に記載の製剤の使用。
- アミロイド関連疾患または状態の治療または予防のための医薬の調製における、請求項1〜13のいずれか一項に記載の製剤の使用。
- 前記疾患または状態がアミロイド−β関連疾患または状態である、請求項20記載の方法。
- 前記疾患または状態が、アルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、ダウン症候群、および軽度の認知障害からなる群より選択される、請求項21記載の使用。
- 前記疾患または状態が、アルツハイマー病、または軽度の認知障害である、請求項21記載の使用。
- 認知機能が改善または安定化されるように、または認知機能のさらなる低下が防止、緩徐化もしくは阻止されるように、脳性アミロイドーシスを伴うアミロイド関連疾患または状態を治療または予防するための医薬の調製における、請求項1〜13のいずれか一項に記載の製剤の使用。
- それを必要とする被験者において、認知機能を安定化させる、もしくは認知機能の低下の速度を減少させるために用いられる、請求項1〜13のいずれか一項記載の製剤。
- 神経変性または神経細胞毒性を阻害するために用いられる、請求項1〜13のいずれか一項記載の製剤。
- 前記神経変性または神経細胞毒性が、アミロイドタンパク質またはペプチドによって誘導される、請求項26記載の製剤。
- 前記アミロイドがアミロイド−βである、請求項27記載の製剤。
- アミロイド−βアミロイドーシスの治療または予防のために用いられる、請求項1〜13のいずれか一項記載の製剤。
- アミロイド−β沈着を阻害するために用いられる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の製剤。
- アミロイド関連疾患または状態の治療または予防のために用いられる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記疾患または状態がアミロイド−β関連疾患または状態である、請求項31記載の製剤。
- 前記疾患または状態が、アルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、ダウン症候群、および軽度の認知障害からなる群より選択される、請求項32記載の製剤。
- 前記疾患または状態が、アルツハイマー病、または軽度の認知障害である、請求項32記載の製剤。
- 認知機能が改善または安定化されるように、または認知機能のさらなる低下が防止、緩徐化もしくは阻止されるように、脳性アミロイドーシスを伴うアミロイド関連疾患または状態を治療または予防するために用いられる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の製剤。
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