JP2002322058A - ミトコンドリア機能賦活剤 - Google Patents
ミトコンドリア機能賦活剤Info
- Publication number
- JP2002322058A JP2002322058A JP2001360376A JP2001360376A JP2002322058A JP 2002322058 A JP2002322058 A JP 2002322058A JP 2001360376 A JP2001360376 A JP 2001360376A JP 2001360376 A JP2001360376 A JP 2001360376A JP 2002322058 A JP2002322058 A JP 2002322058A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- lower alkyl
- mitochondrial
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】ミトコンドリア機能賦活化作用を有する医薬を
提供すること。 【解決手段】次の一般式 【化１】 「式中、Ｒ1は、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｒ2は、水素原子またはヒドロキシル保護基を；Ｒ3は、
水素原子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ4およびＲ5
は、同一または異なって水素原子または低級アルキル基
を；Ｒ6は、置換されていてもよいアミノ基またはアン
モニオ基を；およびｎは、１〜６の整数を、それぞれ示
す。」で表される１,２−エタンジオール誘導体または
その塩は、ミトコンドリア機能賦活作用を有することか
ら、神経変性疾患、その他の中枢神経系疾患、ミトコン
ドリア病、循環器系疾患、インシュリン非依存型糖尿
病、視力障害、老人性難聴、肝障害、癌などの治療およ
び予防に有用である。
提供すること。 【解決手段】次の一般式 【化１】 「式中、Ｒ1は、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｒ2は、水素原子またはヒドロキシル保護基を；Ｒ3は、
水素原子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ4およびＲ5
は、同一または異なって水素原子または低級アルキル基
を；Ｒ6は、置換されていてもよいアミノ基またはアン
モニオ基を；およびｎは、１〜６の整数を、それぞれ示
す。」で表される１,２−エタンジオール誘導体または
その塩は、ミトコンドリア機能賦活作用を有することか
ら、神経変性疾患、その他の中枢神経系疾患、ミトコン
ドリア病、循環器系疾患、インシュリン非依存型糖尿
病、視力障害、老人性難聴、肝障害、癌などの治療およ
び予防に有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、１,２−エタンジ
オール誘導体またはその塩を有効成分とするミトコンド
リア機能賦活剤に関する。
オール誘導体またはその塩を有効成分とするミトコンド
リア機能賦活剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ミトコンドリアは全ての動物細胞内に存
在し、細胞の活動に必要なエネルギー生産を担ってい
る。ミトコンドリアの機能が障害されると、特にエネル
ギー要求性の高い細胞、例えば、神経細胞、筋肉細胞、
腎臓の細胞、肝臓の細胞などでは、その障害による影響
が大きく、ミトコンドリア脳症あるいはミトコンドリア
脳筋症と呼ばれる病状を呈する。ミトコンドリア脳筋症
を治療するためには、ビタミン剤、チトクローム製剤、
鉄剤といったミトコンドリアの機能を高める薬物が使用
される。これら以外に、ミトコンドリアの機能賦活作用
を有する化合物の研究が行われており、その化合物とし
ては、例えば、イデベノン（特公平1-12727）、２環性
キノン誘導体（特開平10-273469）などが知られてい
る。一方、特開平3-232830、特開平4-95070に記載の１,
２−エタンジオール誘導体またはその塩は、脳機能改善
剤として有用な化合物であり、特に、(Ｒ)−１−(ベン
ゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)−２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエ
チルアミノ)エトキシ]エタノール・塩酸塩(以下、Ｔ−
５８８と称する。)は、好ましい化合物である。そし
て、Ｔ−５８８は、アミロイドβタンパク質による神経
細胞死に対し保護作用［ソシエティ・フォー・ニューロ
サイエンス・アブストラクツ(SOCIETY FOR NEUROSCIENC
E, Abstracts)、第24巻、パート1、第228頁(1998年)お
よび神経成長因子の作用増強作用（国際公開WO96/1271
7）を有する。また、本発明者らは、グリア細胞の一つ
であるアストロサイトのＣａ2+パラドックス傷害に関す
る研究から、Ｔ−５８８がアストロサイトのアポトーシ
スを抑制する機序を明らかにしてきた[ヨーロピアン・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur. J. Phar
m.)、第399巻、第1〜8頁、2000年；日薬理誌、第114
巻、第281〜286頁、1999年]。
在し、細胞の活動に必要なエネルギー生産を担ってい
る。ミトコンドリアの機能が障害されると、特にエネル
ギー要求性の高い細胞、例えば、神経細胞、筋肉細胞、
腎臓の細胞、肝臓の細胞などでは、その障害による影響
が大きく、ミトコンドリア脳症あるいはミトコンドリア
脳筋症と呼ばれる病状を呈する。ミトコンドリア脳筋症
を治療するためには、ビタミン剤、チトクローム製剤、
鉄剤といったミトコンドリアの機能を高める薬物が使用
される。これら以外に、ミトコンドリアの機能賦活作用
を有する化合物の研究が行われており、その化合物とし
ては、例えば、イデベノン（特公平1-12727）、２環性
キノン誘導体（特開平10-273469）などが知られてい
る。一方、特開平3-232830、特開平4-95070に記載の１,
２−エタンジオール誘導体またはその塩は、脳機能改善
剤として有用な化合物であり、特に、(Ｒ)−１−(ベン
ゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)−２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエ
チルアミノ)エトキシ]エタノール・塩酸塩(以下、Ｔ−
５８８と称する。)は、好ましい化合物である。そし
て、Ｔ−５８８は、アミロイドβタンパク質による神経
細胞死に対し保護作用［ソシエティ・フォー・ニューロ
サイエンス・アブストラクツ(SOCIETY FOR NEUROSCIENC
E, Abstracts)、第24巻、パート1、第228頁(1998年)お
よび神経成長因子の作用増強作用（国際公開WO96/1271
7）を有する。また、本発明者らは、グリア細胞の一つ
であるアストロサイトのＣａ2+パラドックス傷害に関す
る研究から、Ｔ−５８８がアストロサイトのアポトーシ
スを抑制する機序を明らかにしてきた[ヨーロピアン・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur. J. Phar
m.)、第399巻、第1〜8頁、2000年；日薬理誌、第114
巻、第281〜286頁、1999年]。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】アルツハイマー病、パ
ーキンソン病などの神経変性疾患の発症要因に一つとし
て、ミトコンドリア複合体の機能低下が挙げられてお
り、これらの治療するためにミトコンドリア機能賦活能
を有する新たな化合物が求められている。
ーキンソン病などの神経変性疾患の発症要因に一つとし
て、ミトコンドリア複合体の機能低下が挙げられてお
り、これらの治療するためにミトコンドリア機能賦活能
を有する新たな化合物が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、傷害を受
けた中枢神経系でアストロサイトの増殖が認められるこ
とから、アストロサイトの傷害防御について研究を進め
たところ、Ｔ−５８８がアストロサイトのミトコンドリ
アを活性化させることを見出した。そして、次の一般式
［１］
けた中枢神経系でアストロサイトの増殖が認められるこ
とから、アストロサイトの傷害防御について研究を進め
たところ、Ｔ−５８８がアストロサイトのミトコンドリ
アを活性化させることを見出した。そして、次の一般式
［１］
【化２】 「式中、Ｒ1は、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｒ2は、水素原子またはヒドロキシル保護基を；Ｒ3は、
水素原子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ4は、同一
または異なって水素原子または低級アルキル基を；ｎ個
のＲ5は、同一または異なって水素原子または低級アル
キル基を；Ｒ6は、置換されていてもよいアミノ基また
はアンモニオ基を；およびｎは、１〜６の整数を、それ
ぞれ示す。」で表される１,２−エタンジオール誘導体
またはその塩が、ミトコンドリア賦活化剤として有用で
あることから、本発明を完成させた。以下、本発明につ
いて詳述する。
Ｒ2は、水素原子またはヒドロキシル保護基を；Ｒ3は、
水素原子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ4は、同一
または異なって水素原子または低級アルキル基を；ｎ個
のＲ5は、同一または異なって水素原子または低級アル
キル基を；Ｒ6は、置換されていてもよいアミノ基また
はアンモニオ基を；およびｎは、１〜６の整数を、それ
ぞれ示す。」で表される１,２−エタンジオール誘導体
またはその塩が、ミトコンドリア賦活化剤として有用で
あることから、本発明を完成させた。以下、本発明につ
いて詳述する。
【０００５】本明細書において、特に断らない限り、各
用語は、次の意味を有する。ハロゲン原子とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級ア
ルキル基とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル
およびヘキシル基などのＣ1-6アルキル基を；低級アル
ケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニルおよびヘキセニル基などのＣ2-6アルケニル基を；
シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ
3-6シクロアルキル基を；低級アルコキシ基とは、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシお
よびヘキシルオキシ基などのＣ1-6アルキルオキシ基
を；低級アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロ
ペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよ
びヘキセニルオキシ基などのＣ2-6アルケニルオキシ基
を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イ
ソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオおよび
ヘキシルチオなどのＣ1-6アルキルチオ基を；ハロ低級
アルキル基とは、クロロメチル、フルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、クロロエチルなどのハロゲン−Ｃ1-6ア
ルキル基を；
用語は、次の意味を有する。ハロゲン原子とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級ア
ルキル基とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル
およびヘキシル基などのＣ1-6アルキル基を；低級アル
ケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニルおよびヘキセニル基などのＣ2-6アルケニル基を；
シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ
3-6シクロアルキル基を；低級アルコキシ基とは、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシお
よびヘキシルオキシ基などのＣ1-6アルキルオキシ基
を；低級アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロ
ペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよ
びヘキセニルオキシ基などのＣ2-6アルケニルオキシ基
を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イ
ソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオおよび
ヘキシルチオなどのＣ1-6アルキルチオ基を；ハロ低級
アルキル基とは、クロロメチル、フルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、クロロエチルなどのハロゲン−Ｃ1-6ア
ルキル基を；
【０００６】アリール基とは、フェニル、ナフチル、イ
ンダニルおよびインデニル基を；アリールオキシ基と
は、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキ
シおよびインデニルオキシ基を；アル低級アルキル基と
は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェ
ネチル基などのアルＣ1-6アルキル基を；アル低級アル
コキシ基とは、ベンジルオキシ、ジフェニルメチルオキ
シ、トリチルオキシなどのアルＣ1-6アルキル−Ｏ−基
を；アル低級アルキルチオ基とは、ベンジルチオ、ジフ
ェニルメチルチオなどのアルＣ1-6アルキル−Ｓ−基
を；アル低級アルケニル基とは、スチリル、シンナミル
などのアルＣ1-6アルケニル基を；低級アルキレンジオ
キシ基とは、たとえば、メチレンジオキシおよびエチレ
ンジオキシ基などのＣ1-4アルキレンジオキシ基を；
ンダニルおよびインデニル基を；アリールオキシ基と
は、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキ
シおよびインデニルオキシ基を；アル低級アルキル基と
は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェ
ネチル基などのアルＣ1-6アルキル基を；アル低級アル
コキシ基とは、ベンジルオキシ、ジフェニルメチルオキ
シ、トリチルオキシなどのアルＣ1-6アルキル−Ｏ−基
を；アル低級アルキルチオ基とは、ベンジルチオ、ジフ
ェニルメチルチオなどのアルＣ1-6アルキル−Ｓ−基
を；アル低級アルケニル基とは、スチリル、シンナミル
などのアルＣ1-6アルケニル基を；低級アルキレンジオ
キシ基とは、たとえば、メチレンジオキシおよびエチレ
ンジオキシ基などのＣ1-4アルキレンジオキシ基を；
【０００７】低級アシル基とは、ホルミル、アセチル、
ブチリルおよびエチルカルボニル基などのＣ1-6アシル
基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカル
ボニル基などのアリールカルボニル基を；低級アルキル
スルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチ
ルスルホニル、tert-ブチルスルホニルまたはペンチル
スルホニルなどのＣ1-6アルキルスルホニル基を；アル
低級アルキルスルホニル基とは、ベンジルスルホニルな
どのアルＣ1-6アルキル−ＳＯ２−基を；アリールスル
ホニル基とは、フェニルスルホニル、p-トルエンスルホ
ニル、ナフチルスルホニル基などのアリール−ＳＯ２−
基を；アリールスルホニルアミノ基とは、フェニルスル
ホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノなどのアリー
ル−ＳＯ2ＮＨ−基を；低級アルキルスルホニルアミノ
基とは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルア
ミノなどのＣ1-6アルキル−ＳＯ2ＮＨ−基を；アンモニ
オ基とは、トリメチルアンモニオおよびトリエチルアン
モニオ基などのトリ低級アルキルアンモニオ基を；
ブチリルおよびエチルカルボニル基などのＣ1-6アシル
基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカル
ボニル基などのアリールカルボニル基を；低級アルキル
スルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチ
ルスルホニル、tert-ブチルスルホニルまたはペンチル
スルホニルなどのＣ1-6アルキルスルホニル基を；アル
低級アルキルスルホニル基とは、ベンジルスルホニルな
どのアルＣ1-6アルキル−ＳＯ２−基を；アリールスル
ホニル基とは、フェニルスルホニル、p-トルエンスルホ
ニル、ナフチルスルホニル基などのアリール−ＳＯ２−
基を；アリールスルホニルアミノ基とは、フェニルスル
ホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノなどのアリー
ル−ＳＯ2ＮＨ−基を；低級アルキルスルホニルアミノ
基とは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルア
ミノなどのＣ1-6アルキル−ＳＯ2ＮＨ−基を；アンモニ
オ基とは、トリメチルアンモニオおよびトリエチルアン
モニオ基などのトリ低級アルキルアンモニオ基を；
【０００８】複素環式基とは、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジ
ニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノ
リニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、
イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、
チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリ
ル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾ
フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフ
ラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２,３−ジ
ヒドロベンゾチエニル、２,３−ジヒドロベンゾピロリ
ル、２,３−４H−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロ
ベンゾフラニル、ベンゾ[b]ジオキサニル、イミダゾ[2,
3-a]ピリジル、ベンゾ[b]ピペラジニル、クロメニル、
イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリ
ル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、
１,３−ベンゾジオキソニルおよび１,４−ベンゾジオキ
サニル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上
の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒
素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ
以上の異項原子を含有する５員もしくは６員環、縮合環
または架橋環の複素環式基を；そして複素環式カルボニ
ル基とは、複素環式−ＣＯ−基を意味する。
ニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジ
ニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノ
リニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、
イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、
チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリ
ル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾ
フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフ
ラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２,３−ジ
ヒドロベンゾチエニル、２,３−ジヒドロベンゾピロリ
ル、２,３−４H−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロ
ベンゾフラニル、ベンゾ[b]ジオキサニル、イミダゾ[2,
3-a]ピリジル、ベンゾ[b]ピペラジニル、クロメニル、
イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリ
ル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、
１,３−ベンゾジオキソニルおよび１,４−ベンゾジオキ
サニル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上
の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒
素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ
以上の異項原子を含有する５員もしくは６員環、縮合環
または架橋環の複素環式基を；そして複素環式カルボニ
ル基とは、複素環式−ＣＯ−基を意味する。
【０００９】Ｒ1における複素環式基の置換基として
は、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、低級
アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキ
シ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイ
ルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級ア
ルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複
素環式基または保護されているアミノ基、保護されてい
てもよいヒドロキシル基、ニトロ基、オキソ基および低
級アルキレンジオキシ基などが挙げられる。
は、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、低級
アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキ
シ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイ
ルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級ア
ルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複
素環式基または保護されているアミノ基、保護されてい
てもよいヒドロキシル基、ニトロ基、オキソ基および低
級アルキレンジオキシ基などが挙げられる。
【００１０】Ｒ1の複素環式基の置換基における低級ア
ルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキ
シ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイ
ルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級ア
ルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノおよび複素
環式基の置換基としては、ハロゲン原子、保護されてい
てもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボ
キシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されて
いてもよいヒドロキシル基で置換されていてもよい低級
アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいアリール
基、ハロゲンで置換されていてもよいアロイル基、低級
アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ
基、ハロ低級アルキル基、低級アシル基、アル低級アル
キル基、アル低級アルケニル基、複素環式基、複素環式
カルボニル基、オキソ基、低級アルキルスルホニル基お
よびアリールスルホニル基が挙げられ、これら１種以上
の置換基で置換されていてもよい。
ルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキ
シ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイ
ルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級ア
ルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノおよび複素
環式基の置換基としては、ハロゲン原子、保護されてい
てもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボ
キシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されて
いてもよいヒドロキシル基で置換されていてもよい低級
アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいアリール
基、ハロゲンで置換されていてもよいアロイル基、低級
アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ
基、ハロ低級アルキル基、低級アシル基、アル低級アル
キル基、アル低級アルケニル基、複素環式基、複素環式
カルボニル基、オキソ基、低級アルキルスルホニル基お
よびアリールスルホニル基が挙げられ、これら１種以上
の置換基で置換されていてもよい。
【００１１】Ｒ1における置換基としてのアミノ基およ
びＲ6におけるアミノ基の置換基としては、保護されて
いてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいヒド
ロキシまたは保護されていてもよいカルボキシル基で置
換されていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基、低級アシル基、アル低級アルキル基、
複素環式基、オキソ基で置換されていてもよい複素環式
カルボニル基、アダマンチル基、低級アルキルスルホニ
ル基およびアリールスルホニル基が挙げられ、これら１
種以上の置換基で置換されていてもよい。
びＲ6におけるアミノ基の置換基としては、保護されて
いてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいヒド
ロキシまたは保護されていてもよいカルボキシル基で置
換されていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基、低級アシル基、アル低級アルキル基、
複素環式基、オキソ基で置換されていてもよい複素環式
カルボニル基、アダマンチル基、低級アルキルスルホニ
ル基およびアリールスルホニル基が挙げられ、これら１
種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】Ｒ2のヒドロキシル保護基および置換基中
にあるヒドロキシル基、カルボキシル基およびアミノ基
の保護基としては、プロテクティブ・グル―プス・イン
・オ―ガニック・シンセシス（Protective Groups in O
rganic Synthesis)、サードエディション(Third Editio
n）［セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodora W. Gr
eene)(1999年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・
インコーポレイテッド(John Wiley ＆ Sons. Inc.)］に
記載された通常のヒドロキシル基、カルボキシル基およ
びアミノ基の保護基が挙げられる。特に、ヒドロキシル
基の保護基としては、低級アルキル、低級アシル、テト
ラヒドロピラニルおよびアル低級アルキル基が挙げられ
る。
にあるヒドロキシル基、カルボキシル基およびアミノ基
の保護基としては、プロテクティブ・グル―プス・イン
・オ―ガニック・シンセシス（Protective Groups in O
rganic Synthesis)、サードエディション(Third Editio
n）［セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodora W. Gr
eene)(1999年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・
インコーポレイテッド(John Wiley ＆ Sons. Inc.)］に
記載された通常のヒドロキシル基、カルボキシル基およ
びアミノ基の保護基が挙げられる。特に、ヒドロキシル
基の保護基としては、低級アルキル、低級アシル、テト
ラヒドロピラニルおよびアル低級アルキル基が挙げられ
る。
【００１３】一般式［１］の１,２−エタンジオール誘
導体の塩としては、医薬として許容される塩であればよ
く、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸と
の塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン酸などのカルボン
酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-
トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などの
スルホン酸との塩並びにナトリウムおよびカリウムなど
のアルカリ金属との塩などが挙げられる。
導体の塩としては、医薬として許容される塩であればよ
く、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸と
の塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン酸などのカルボン
酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-
トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などの
スルホン酸との塩並びにナトリウムおよびカリウムなど
のアルカリ金属との塩などが挙げられる。
【００１４】一般式［１］の１,２−エタンジオール誘
導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異
性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場
合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、
水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するもの
である。
導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異
性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場
合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、
水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するもの
である。
【００１５】本発明のミトコンドリア機能賦活剤として
好ましい一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体
またはその塩は、Ｒ1が、置換されていてもよいベンゾ
チエニル基；Ｒ2が、水素原子；Ｒ3が、水素原子；ｎ個
のＲ4およびｎ個のＲ5が、水素原子；Ｒ6が、置換され
ていてもよいアミノ基である１,２−エタンジオール誘
導体またはその塩である。さらに好ましいものは、Ｒ1
がベンゾチエニル基；Ｒ2が、水素原子；Ｒ3が、水素原
子；ｎ個のＲ4およびｎ個のＲ5が、水素原子；Ｒ6が、
低級アルキル基で置換されたアミノ基である１,２−エ
タンジオール誘導体またはその塩である。より具体的に
は、(Ｒ)−１−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)−２
−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]エタノール
・塩酸塩(Ｔ−５８８)である。
好ましい一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体
またはその塩は、Ｒ1が、置換されていてもよいベンゾ
チエニル基；Ｒ2が、水素原子；Ｒ3が、水素原子；ｎ個
のＲ4およびｎ個のＲ5が、水素原子；Ｒ6が、置換され
ていてもよいアミノ基である１,２−エタンジオール誘
導体またはその塩である。さらに好ましいものは、Ｒ1
がベンゾチエニル基；Ｒ2が、水素原子；Ｒ3が、水素原
子；ｎ個のＲ4およびｎ個のＲ5が、水素原子；Ｒ6が、
低級アルキル基で置換されたアミノ基である１,２−エ
タンジオール誘導体またはその塩である。より具体的に
は、(Ｒ)−１−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)−２
−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]エタノール
・塩酸塩(Ｔ−５８８)である。
【００１６】一般式［１］の１,２−エタンジオール誘
導体またはその塩は、特開平3-47158、特開平3-232830
または特開平4-95070などに記載の方法で製造すること
ができる。
導体またはその塩は、特開平3-47158、特開平3-232830
または特開平4-95070などに記載の方法で製造すること
ができる。
【００１７】一般式［１］の１,２−エタンジオール誘
導体またはその塩をミトコンドリア機能賦活剤として製
剤化する場合は、医薬上許容される賦形剤、担体、希釈
剤および安定化剤などの製剤助剤を適宜用いて、常法に
より錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、
懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、注射剤または点眼剤
などの製剤とすることができる。この製剤は、経口また
は非経口で投与することができる。また、投与方法、投
与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に
応じて適宜選択できるが、経口投与の場合、通常成人に
対して１日0.01〜500mgを１回から数回に分割して投与
すればよい。
導体またはその塩をミトコンドリア機能賦活剤として製
剤化する場合は、医薬上許容される賦形剤、担体、希釈
剤および安定化剤などの製剤助剤を適宜用いて、常法に
より錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、
懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、注射剤または点眼剤
などの製剤とすることができる。この製剤は、経口また
は非経口で投与することができる。また、投与方法、投
与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に
応じて適宜選択できるが、経口投与の場合、通常成人に
対して１日0.01〜500mgを１回から数回に分割して投与
すればよい。
【００１８】
【実施例】以下に、一般式［１］の１,２−エタンジオ
ール誘導体またはその塩が有するミトコンドリアの賦活
化をアストロサイトのミトコンドリア脱水素酵素活性を
指標とした実験で説明する。 （アストロサイトの調製）生後0-1日齢のWistar/ST系ラ
ットの脳より、アストロサイトを調製した。すなわち、
実体顕微鏡下で髄膜を取り除いた後、切り出した大脳皮
質を細かく切り刻み、10%牛胎仔血清[Sigma社]含有イー
グル最小培地（EMEM）[日水製薬]中に分散させた。この
細胞分散液を胎児一匹あたり1本の75cm2培養フラスコ
（IWAKI旭テクノグラス；311-075）に播種し、恒温培養
器中(37°C、5%CO2)で培養した（一次培養）。一次
培養11-17日目に、培養フラスコ中のアストロサイトを
振盪培養器で振盪（200rpm、37°C)した。翌日、培
地を除去した後、モノレイヤー状のアストロサイトをJo
klik EMEM [Sigma社]で溶解希釈した0.025%トリプシン
[GibcoBRL社]溶液で細胞を処理し浮遊させた。トリプシ
ンを除去し、アストロサイトをリン酸緩衝生理食塩水(P
BS)で洗浄した後、10%牛胎仔血清含有EMEMで分散・希釈
し、24穴培養プレート(IWAKI旭テクノグラス；3820-02
4）に5×104cells/wellの密度で播種した（二次培
養）。アストロサイト培養中は、3-4日毎に培地交換を
行なった。
ール誘導体またはその塩が有するミトコンドリアの賦活
化をアストロサイトのミトコンドリア脱水素酵素活性を
指標とした実験で説明する。 （アストロサイトの調製）生後0-1日齢のWistar/ST系ラ
ットの脳より、アストロサイトを調製した。すなわち、
実体顕微鏡下で髄膜を取り除いた後、切り出した大脳皮
質を細かく切り刻み、10%牛胎仔血清[Sigma社]含有イー
グル最小培地（EMEM）[日水製薬]中に分散させた。この
細胞分散液を胎児一匹あたり1本の75cm2培養フラスコ
（IWAKI旭テクノグラス；311-075）に播種し、恒温培養
器中(37°C、5%CO2)で培養した（一次培養）。一次
培養11-17日目に、培養フラスコ中のアストロサイトを
振盪培養器で振盪（200rpm、37°C)した。翌日、培
地を除去した後、モノレイヤー状のアストロサイトをJo
klik EMEM [Sigma社]で溶解希釈した0.025%トリプシン
[GibcoBRL社]溶液で細胞を処理し浮遊させた。トリプシ
ンを除去し、アストロサイトをリン酸緩衝生理食塩水(P
BS)で洗浄した後、10%牛胎仔血清含有EMEMで分散・希釈
し、24穴培養プレート(IWAKI旭テクノグラス；3820-02
4）に5×104cells/wellの密度で播種した（二次培
養）。アストロサイト培養中は、3-4日毎に培地交換を
行なった。
【００１９】実験１ （実験方法）0％、1.25％、5％および10％ FBS/EMEMに
培地交換し、同時にT-588を添加した。MTTアッセイによ
り、ミトコンドリア脱水素酵素活性の指標としてMTT還
元能を測定した。 *MTT:3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tet
razolium bromide
培地交換し、同時にT-588を添加した。MTTアッセイによ
り、ミトコンドリア脱水素酵素活性の指標としてMTT還
元能を測定した。 *MTT:3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tet
razolium bromide
【００２０】（実験結果）測定結果は、表１の通りであ
る。
る。
【表１】
【００２１】T-588は、MTT還元能を増加した。また、T-
588のMTT還元能増加作用は、血清の有無に関係なく認め
られ、アストロサイトのミトコンドリア脱水素酵素の活
性を高めていた。
588のMTT還元能増加作用は、血清の有無に関係なく認め
られ、アストロサイトのミトコンドリア脱水素酵素の活
性を高めていた。
【００２２】実験２ （実験方法）ソジウムニトロプルシッド（Sodium nitro
prusside；SNP）によるミトコンドリア膜電位低下に対
する抑制効果 二次培養したアストロサイトを、血清を含まないEMEM中
でSNP[Sigma社] 100μmol/Lおよび被検物質としてT-588
100μmol/Lを72時間作用させた。血清を含まないEMEM
に培地交換後、ミトコンドリア膜電位を測定するために
膜電位測定用色素(JC-1)1μg/mLを培地中に添加し、20
分間37℃で培養した。PBSで2回洗浄した後、血清を含ま
ないEMEMに培地交換し、励起波長530nmと測定波長590nm
における蛍光強度を蛍光自動測定システム[日本パーセ
プティブ；CytoFluor II]で測定した。膜電位変化の指
標として、励起波長と測定波長における蛍光強度の比率
（Ｎormalized fluorescence ratio：590/530nm）を用
いた。
prusside；SNP）によるミトコンドリア膜電位低下に対
する抑制効果 二次培養したアストロサイトを、血清を含まないEMEM中
でSNP[Sigma社] 100μmol/Lおよび被検物質としてT-588
100μmol/Lを72時間作用させた。血清を含まないEMEM
に培地交換後、ミトコンドリア膜電位を測定するために
膜電位測定用色素(JC-1)1μg/mLを培地中に添加し、20
分間37℃で培養した。PBSで2回洗浄した後、血清を含ま
ないEMEMに培地交換し、励起波長530nmと測定波長590nm
における蛍光強度を蛍光自動測定システム[日本パーセ
プティブ；CytoFluor II]で測定した。膜電位変化の指
標として、励起波長と測定波長における蛍光強度の比率
（Ｎormalized fluorescence ratio：590/530nm）を用
いた。
【００２３】（実験結果）測定結果は、表2の通りであ
る。
る。
【表2】 T-588は、SNPによるミトコンドリア膜電位の低下を抑制
した。
した。
【００２４】実験３ （実験方法） ３−モルフォリノシドニミン(3-morphorinosydnonimin
e；SIN-1）によるミトコンドリア膜電位低下に対する抑
制効果 二次培養したアストロサイトにT-588 100μmol/Lおよび
JC-1 1μg/mLを2時間および20分間それぞれ前処置し、3
7℃で保温した。PBSで2回洗浄した後、血清およびグル
コースを含まないEMEM[日水製薬]に培地交換し、T-588
100μmol/LおよびSIN-1 200μmol/Lを添加し、励起波長5
30nmと測定波長590nmにおける蛍光強度を経時的に測定
した。SNPの場合と同様に、膜電位変化の指標として蛍
光強度の比率を用いた。
e；SIN-1）によるミトコンドリア膜電位低下に対する抑
制効果 二次培養したアストロサイトにT-588 100μmol/Lおよび
JC-1 1μg/mLを2時間および20分間それぞれ前処置し、3
7℃で保温した。PBSで2回洗浄した後、血清およびグル
コースを含まないEMEM[日水製薬]に培地交換し、T-588
100μmol/LおよびSIN-1 200μmol/Lを添加し、励起波長5
30nmと測定波長590nmにおける蛍光強度を経時的に測定
した。SNPの場合と同様に、膜電位変化の指標として蛍
光強度の比率を用いた。
【００２５】（実験結果）測定結果は、表３の通りであ
る。
る。
【表３】 T-588は、SIN-1によって経時的に減少するミトコンドリ
ア膜電位の低下を抑制した。
ア膜電位の低下を抑制した。
【００２６】次に製剤例を示す。 製剤例１ 成分[Ｔ−５８８ 50mg、乳糖20mg、コリドンＣＬ(バス
フ社)15mg、とうもろこし澱粉25mg、アビセルＰＨ１０１
(旭化成)40mg］の混合物をポリビニルピロリドンＫ９０
の8％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、成分［ポ
リビニルピロリドンＫ９０ 5mg、軽質無水ケイ酸18mg、
ステアリン酸マグネシウム2mg］を混合し、１錠重量 17
5mg、直径８mmの円形錠に打錠し、Ｔ−５８８を50mg含
有する錠剤を得る。
フ社)15mg、とうもろこし澱粉25mg、アビセルＰＨ１０１
(旭化成)40mg］の混合物をポリビニルピロリドンＫ９０
の8％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、成分［ポ
リビニルピロリドンＫ９０ 5mg、軽質無水ケイ酸18mg、
ステアリン酸マグネシウム2mg］を混合し、１錠重量 17
5mg、直径８mmの円形錠に打錠し、Ｔ−５８８を50mg含
有する錠剤を得る。
【００２７】製剤例２ 成分［Ｔ−５８８ 50mg、乳糖20mg、とうもろこし澱
粉53mg、コリドンＣＬ2mg］の混合物をポリビニルピロ
リドンＫ９０の8％水溶液で練合し、60℃で乾燥した
後、成分［ポリビニルピロリドンＫ９０ 5mg、アビセ
ルＰＨ３０２ 18mg、ステアリン酸マグネシウム2mg］を
混合し、１カプセル当たり 150mgを３号ゼラチンカプセ
ルに充填し、カプセル剤を得る。
粉53mg、コリドンＣＬ2mg］の混合物をポリビニルピロ
リドンＫ９０の8％水溶液で練合し、60℃で乾燥した
後、成分［ポリビニルピロリドンＫ９０ 5mg、アビセ
ルＰＨ３０２ 18mg、ステアリン酸マグネシウム2mg］を
混合し、１カプセル当たり 150mgを３号ゼラチンカプセ
ルに充填し、カプセル剤を得る。
【００２８】
【発明の効果】一般式［１］の１,２−エタンジオール
誘導体またはその塩、特にＴ−５８８は、ミトコンドリ
アの活性を高めることから、ミトコンドリア機能賦活剤
として、ミトコンドリアの機能低下が関与しているミト
コンドリア病（例えば、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、
ケアンズ・セイヤー（Kearns-Sayre）症候群、MERRF（m
yoclonus epilepsy with ragged-red fibers）、MELAS
（mitochondrialmyopathy,encephalopathy lactic acid
osis and stroke-like episodes）、レイ（Leigh）脳
症、アルパーズ（Alpers）病、レーバー（Leber）病、
ペアソン（Pearson）病など）の治療および予防に有用
である。さらに、発症原因が不明であり、ミトコンドリ
ア機能低下が発症原因の一つとして考えられている各種
疾患、例えば、神経変性疾患（例えば、パーキンソン
病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチン
トン病など）、その他の中枢神経系疾患（例えば、脳血
管性痴呆、精神分裂病、うつ病など）、循環器系疾患
（例えば、拡張型心筋症等の心筋症、動脈硬化症、心筋
梗塞、末梢動脈閉塞症、狭心症、うつ血性心不全、高血
圧、心源性ショック、急性・慢性腎不全など）、インシ
ュリン非依存型糖尿病等、視力障害、老人性難聴、肝障
害、癌などの治療および予防に有用である。
誘導体またはその塩、特にＴ−５８８は、ミトコンドリ
アの活性を高めることから、ミトコンドリア機能賦活剤
として、ミトコンドリアの機能低下が関与しているミト
コンドリア病（例えば、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、
ケアンズ・セイヤー（Kearns-Sayre）症候群、MERRF（m
yoclonus epilepsy with ragged-red fibers）、MELAS
（mitochondrialmyopathy,encephalopathy lactic acid
osis and stroke-like episodes）、レイ（Leigh）脳
症、アルパーズ（Alpers）病、レーバー（Leber）病、
ペアソン（Pearson）病など）の治療および予防に有用
である。さらに、発症原因が不明であり、ミトコンドリ
ア機能低下が発症原因の一つとして考えられている各種
疾患、例えば、神経変性疾患（例えば、パーキンソン
病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチン
トン病など）、その他の中枢神経系疾患（例えば、脳血
管性痴呆、精神分裂病、うつ病など）、循環器系疾患
（例えば、拡張型心筋症等の心筋症、動脈硬化症、心筋
梗塞、末梢動脈閉塞症、狭心症、うつ血性心不全、高血
圧、心源性ショック、急性・慢性腎不全など）、インシ
ュリン非依存型糖尿病等、視力障害、老人性難聴、肝障
害、癌などの治療および予防に有用である。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ1は、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｒ2は、水素原子またはヒドロキシル保護基を；Ｒ3は、
水素原子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ4は、同一
または異なって水素原子または低級アルキル基を；ｎ個
のＲ5は、同一または異なって水素原子または低級アル
キル基を；Ｒ6は、置換されていてもよいアミノ基また
はアンモニオ基を；およびｎは、１〜６の整数を、それ
ぞれ示す。」で表される１,２−エタンジオール誘導体
またはその塩を含有するミトコンドリア機能賦活剤。 - 【請求項２】Ｒ1が、置換されていてもよいベンゾチエ
ニル基；Ｒ2が、水素原子；Ｒ3が、水素原子；ｎ個のＲ
4およびｎ個のＲ5が、水素原子；Ｒ6が、置換されてい
てもよいアミノ基である請求項１記載の１,２−エタン
ジオール誘導体またはその塩を含有するミトコンドリア
機能賦活剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001360376A JP4303435B2 (ja) | 2001-02-26 | 2001-11-27 | ミトコンドリア機能賦活剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001-102082 | 2001-02-26 | ||
| JP2001102082 | 2001-02-26 | ||
| JP2001360376A JP4303435B2 (ja) | 2001-02-26 | 2001-11-27 | ミトコンドリア機能賦活剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002322058A true JP2002322058A (ja) | 2002-11-08 |
| JP4303435B2 JP4303435B2 (ja) | 2009-07-29 |
Family
ID=26612886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001360376A Expired - Fee Related JP4303435B2 (ja) | 2001-02-26 | 2001-11-27 | ミトコンドリア機能賦活剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4303435B2 (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007125913A1 (ja) * | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Toyama Chemical Co., Ltd. | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤 |
| WO2008016107A1 (fr) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Amplificateur de l'activité de la protéine kinase c contenant un dérivé d'éther d'alkyle ou un sel de celui-ci |
| WO2011096414A1 (ja) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | 花王株式会社 | ミトコンドリア機能向上剤 |
| WO2011096413A1 (ja) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | 花王株式会社 | 運動機能改善剤 |
| US8119625B2 (en) | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| WO2019151516A1 (ja) | 2018-02-05 | 2019-08-08 | テラ・ストーン株式会社 | 細胞内でのａｔｐ産生を賦活するための補酵素因子の使用 |
| KR20200024283A (ko) | 2018-02-05 | 2020-03-06 | 테라 스톤 가부시키가이샤 | 세포 내에서 atp 생산을 활성화하기 위한 보효소 인자의 사용 |
-
2001
- 2001-11-27 JP JP2001360376A patent/JP4303435B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007125913A1 (ja) * | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Toyama Chemical Co., Ltd. | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤 |
| US8119625B2 (en) | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| US8173633B2 (en) | 2006-08-04 | 2012-05-08 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Protein kinase C activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof |
| WO2008016107A1 (fr) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Amplificateur de l'activité de la protéine kinase c contenant un dérivé d'éther d'alkyle ou un sel de celui-ci |
| JP5255441B2 (ja) * | 2006-08-04 | 2013-08-07 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有するプロテインキナーゼｃ活性促進剤 |
| WO2011096413A1 (ja) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | 花王株式会社 | 運動機能改善剤 |
| WO2011096414A1 (ja) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | 花王株式会社 | ミトコンドリア機能向上剤 |
| WO2019151516A1 (ja) | 2018-02-05 | 2019-08-08 | テラ・ストーン株式会社 | 細胞内でのａｔｐ産生を賦活するための補酵素因子の使用 |
| KR20200024283A (ko) | 2018-02-05 | 2020-03-06 | 테라 스톤 가부시키가이샤 | 세포 내에서 atp 생산을 활성화하기 위한 보효소 인자의 사용 |
| US11439644B2 (en) | 2018-02-05 | 2022-09-13 | Tera Stone Co., Ltd | Use of coenzyme factor for activation of ATP production in cell |
| KR20230003307A (ko) | 2018-02-05 | 2023-01-05 | 테라 스톤 가부시키가이샤 | 세포 내에서 atp 생산을 활성화하기 위한 보효소 인자의 사용 |
| KR20230004894A (ko) | 2018-02-05 | 2023-01-06 | 테라 스톤 가부시키가이샤 | 세포 내에서 atp 생산을 활성화하기 위한 보효소 인자의 사용 |
| KR20230004893A (ko) | 2018-02-05 | 2023-01-06 | 테라 스톤 가부시키가이샤 | 세포 내에서 atp 생산을 활성화하기 위한 보효소 인자의 사용 |
| EP4324528A2 (en) | 2018-02-05 | 2024-02-21 | Tera Stone Co., Ltd | Use of coenzyme factor for activation of atp production in cell |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4303435B2 (ja) | 2009-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3082802B1 (en) | Tryptophan-2,3-dioxygenase (tdo) and/or indolamine-2,3-dioxygenase (ido) inhibitors and their use | |
| EP2813498B1 (en) | Compounds for Alzheimer's disease | |
| TWI336694B (en) | Phthalazinone derivatives | |
| AU2015239886A1 (en) | Indole derivatives for use in medicine | |
| WO2002002090A2 (en) | Inhibitors of copper-containing amine oxidases | |
| AU2001282163A1 (en) | Inhibitors of copper-containing amine oxidases | |
| JP4903561B2 (ja) | アミロイド阻害化合物の薬学的製剤 | |
| JP2020037578A (ja) | プロテオパチーの処置のためのベンジリデングアニジン誘導体の新規な治療的使用 | |
| JP4303435B2 (ja) | ミトコンドリア機能賦活剤 | |
| JPWO2005021486A1 (ja) | エステル誘導体及びその医薬用途 | |
| RU2730855C2 (ru) | Кфтр регуляторы и способы их применения | |
| MXPA01010904A (es) | Utilizacion del saredutant y de sus sales farmaceuticamente aceptables para la preparacion de medicamentos utiles en el tratamiento o la prevencion del conjunto de los trastornos del humor, de los trastornos de adaptacion o de los trastornos mixtos a | |
| TW589181B (en) | Lymphocytic activation inhibitor and remedial agent for autoimmune disease | |
| KR20010052947A (ko) | 호모시스테인 및 ｃ-반응성 단백질의 수치를 감소시키는방법 | |
| JP4303439B2 (ja) | １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する脳由来神経成長因子の作用増強剤並びに１，２−エタンジオール誘導体またはその塩と脳由来神経成長因子を含有する医薬組成物。 | |
| JP2002234841A (ja) | ニューロトロフィン様作用薬 | |
| JP2003113085A (ja) | 神経栄養因子様作用剤 | |
| JPH10259126A (ja) | アルツハイマー病治療・予防剤 | |
| JP4384388B2 (ja) | １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する切迫性尿失禁の治療薬 | |
| AU2001292351B2 (en) | Remedies for retinal nerve diseases containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof | |
| JP2003040772A (ja) | １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する脳虚血による脳梗塞巣伸展抑制薬 | |
| US20100120738A1 (en) | Anti-apoptotic benzodiazepine receptor ligand inhibitors | |
| EA018981B1 (ru) | Оптически активные производные 3-[(фенилпиперазин-1-ил)алкил]-3-алкилоксиндола, обладающие активностью в отношении центральной нервной системы (цнс) | |
| US6500820B1 (en) | Pharmaceutical composition for neurotrophic action | |
| WO2021170811A1 (en) | Method of treating eye disease using trpv4 antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041122 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080625 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080715 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080901 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090414 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090424 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120501 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120501 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120501 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130501 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130501 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |