JP4303439B2 - １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する脳由来神経成長因子の作用増強剤並びに１，２−エタンジオール誘導体またはその塩と脳由来神経成長因子を含有する医薬組成物。 - Google Patents
１，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する脳由来神経成長因子の作用増強剤並びに１，２−エタンジオール誘導体またはその塩と脳由来神経成長因子を含有する医薬組成物。 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１,２−エタンジオール誘導体またはその塩を有効成分とする脳由来神経成長因子の作用増強剤並びに１,２−エタンジオール誘導体またはその塩と脳由来神経成長因子を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
脳由来神経成長因子 (Brain-derived neurotrophic factor：以下ＢＤＮＦと称する。)が、末梢神経系において運動神経細胞、感覚神経細胞、挫骨神経細胞の生存維持・増強や再生・修復促進作用を有すること[ニューロン(Neuron)、第10巻、第359-367頁(1993年)；ネイチャー(Nature)、第374巻、第450-453頁(1995年)］、中枢神経系において前脳基底野コリン作動性神経細胞、小脳顆粒細胞、大脳皮質神経細胞、海馬神経細胞、中脳黒質神経細胞に存在し，神経栄養因子であることが知られている[エンボ・ジャーナル(EMBO J.)、第9巻、第2459-2464頁(1990年)；ネイチャー(Nature)、第350巻、第230-232頁(1991年)]。
また、ＢＤＮＦは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病などの中枢神経の疾患[トレンド・ニューロサイエンス(Trends Neurosci.)、第17巻、第182-190頁(1994年)]；各種ニューロパシー[ニューロケミカル・リサーチ(Neurochem. Res.)、第23巻、第821-829頁(1998年)]、外傷性神経障害[エクスペリメンタル・ニューロロジー(Exp. Neurol.)、第144巻、第273-286頁(1997年)]、網膜変性疾患[ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(J. Neurosci.)、第16巻、第3887-3894頁(1996年)]および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）[サイエンス(Science)、第265巻、第1107-1110頁(1994年)]などの末梢神経の疾患との関連が注目されている。
一方，特開平3-232830、特開平4-95070に記載の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩は、脳機能改善剤として有用な化合物であり、特に、(Ｒ)−１−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)−２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]エタノール塩酸塩(以下、Ｔ−５８８と称する。)は、好ましい化合物である。そして、Ｔ−５８８は、アミロイドβタンパク質による神経細胞死に対し保護作用［ソシエティ・フォー・ニューロサイエンス・アブストラクツ(SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts)、第24巻、パート1、第228頁(1998年)および神経成長因子の作用増強作用（国際公開WO96/12717）を有する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＢＤＮＦまたはＢＤＮＦ様神経保護作用を示す生体内物質を、上記の中枢性神経疾患および末梢性神経疾患の治療に用いる試みがなされている[サイエンス(Science)、第264巻、第772-774頁(1994年)]。しかし、その効果は十分なものでなく、ＢＤＮＦの神経保護作用を増強し、強い神経保護効果を発揮する薬剤が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、ＢＤＮＦの神経保護作用を増強をする低分子化学物質の研究を進めたところ、
次の一般式、
【化２】
「式中、Ｒ1は、置換されていてもよい複素環式基を；Ｒ2は、水素原子またはヒドロキシル保護基を；Ｒ3は、水素原子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ4は、同一または異なって水素原子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ5は、同一または異なって水素原子または低級アルキル基を；Ｒ6は、置換されていてもよいアミノ基またはアンモニオ基を；およびｎは、１〜６の整数を、それぞれ示す。」で表される１,２−エタンジオール誘導体またはその塩が、ＢＤＮＦの神経保護作用の増強作用を有するばかりでなく、相乗的に神経保護効果を発揮することを見出し、本発明を完成させた。以下、本発明について詳述する。
【０００５】
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などのＣ1-6アルキル基を；低級アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などのＣ2-6アルケニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ3-6シクロアルキル基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などのＣ1-6アルキルオキシ基を；低級アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ基などのＣ2-6アルケニルオキシ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのＣ1-6アルキルチオ基を；ハロ低級アルキル基とは、クロルメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロルエチルなどのハロゲン−Ｃ1-6アルキル基を；
【０００６】
アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を；アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基を；アル低級アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのアルＣ1-6アルキル基を；アル低級アルコキシ基とは、ベンジルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリチルオキシなどのアルＣ1-6アルキル−Ｏ−基を；アル低級アルキルチオ基とは、ベンジルチオ、ジフェニルメチルチオなどのアルＣ1-6アルキル−Ｓ−基を；アル低級アルケニル基とは、スチリル、シンナミルなどのアルＣ1-6アルケニル基を；低級アルキレンジオキシ基とは、たとえば、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ基などのＣ1-4アルキレンジオキシ基を；
【０００７】
低級アシル基とは、ホルミル、アセチル、ブチリルおよびエチルカルボニル基などのＣ1-6アシル基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルまたはペンチルスルホニルなどのＣ1-6アルキルスルホニル基を；アル低級アルキルスルホニル基とは、ベンジルスルホニルなどのアルＣ1-6アルキル−ＳＯ２−基を；アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、p-トルエンスルホニル、ナフチルスルホニル基などのアリール−ＳＯ２−基を；アリールスルホニルアミノ基とは、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノなどのアリール−ＳＯ2ＮＨ−基を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどのＣ1-6アルキル−ＳＯ2ＮＨ−基を；アンモニオ基とは、トリメチルアンモニオおよびトリエチルアンモニオ基などのトリ低級アルキルアンモニオ基を；
【０００８】
複素環式基とは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、２,３−ジヒドロベンゾピロリル、２,３−４H−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[b]ジオキサニル、イミダゾ[2,3-a]ピリジル、ベンゾ[b]ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、１,３−ベンゾジオキソニルおよび１,４−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を含有する５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；そして複素環式カルボニル基とは、複素環式−ＣＯ−基を意味する。
【０００９】
Ｒ1における複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基または保護されているアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、ニトロ基、オキソ基および低級アルキレンジオキシ基などが挙げられる。
【００１０】
Ｒ1の複素環式基の置換基における低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノおよび複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいアリール基、ハロゲンで置換されていてもよいアロイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロ低級アルキル基、低級アシル基、アル低級アルキル基、アル低級アルケニル基、複素環式基、複素環式カルボニル基、オキソ基、低級アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１１】
Ｒ1における置換基としてのアミノ基およびＲ6におけるアミノ基の置換基としては、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アシル基、アル低級アルキル基、複素環式基、オキソ基で置換されていてもよい複素環式カルボニル基、アダマンチル基、低級アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
Ｒ2のヒドロキシル保護基および置換基中にあるヒドロキシル基、カルボキシル 基およびアミノ基の保護基としては、プロテクティブ・グル―プス・イン・オ―ガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)、セカンドエディション(Second Edition）［セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodora W. Greene)(1991年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley ＆ Sons. Inc.)］に記載された通常のヒドロキシル基、カルボキシル基およびアミノ基の保護基が挙げられる。
特に、ヒドロキシル基の保護基としては、低級アルキル、低級アシル、テトラヒドロピラニルおよびアル低級アルキル基が挙げられる。
【００１３】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体の塩としては、医薬として許容される塩であればよく、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン酸などのカルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩並びにナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩などが挙げられる。
【００１４】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
【００１５】
本発明のＢＤＮＦの神経保護作用増強剤として好ましい一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩は、Ｒ1が、置換されていてもよいベンゾチエニル基；Ｒ2が、水素原子；Ｒ3が、水素原子；ｎ個のＲ4およびｎ個のＲ5が、水素原子；Ｒ6が、置換されていてもよいアミノ基である１,２−エタンジオール誘導体またはその塩である。さらに好ましいものは、Ｒ1がベンゾチエニル基；Ｒ2が、水素原子；Ｒ3が、水素原子；ｎ個のＲ4およびｎ個のＲ5が、水素原子；Ｒ6が、低級アルキル基で置換されたアミノ基である１,２−エタンジオール誘導体またはその塩である。具体的には、１−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)−２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]エタノールまたはその塩であり、より具体的には、(Ｒ)−１−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)−２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]エタノール塩酸塩(Ｔ−５８８)である。
【００１６】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩は、特開平3-47158、特開平3-232830または特開平4-95070などに記載の方法で製造することができる。
【００１７】
本発明に使用されるＢＤＮＦは、Ｂａｒｄｅ,Ｙ.Ｅらによって、ブタ脳から単離されたもの［ザ・エンボ・ジャーナル(EMBO J.)、第5巻、第549-553頁(1982年)］であり、その後ブタ、ヒト、マウスなどのＢＤＮＦ遺伝子がクローニングされ（ネイチャー(Nature)、第341巻、第149頁(1989年)）、119個のアミノ酸から成る一次構造が解析されたものである。
【００１８】
ＢＤＮＦの生産方法は種々報告されており、何れの製法によるＢＤＮＦも本発明に用いることができる。
動物組織からの抽出品の場合、医薬として使用できる程度に精製されたものであれば良い。また、ＢＤＮＦを産生する初代培養細胞や株化細胞を培養し、培養物（培養上清、培養細胞）から分離精製してＢＤＮＦを得ることもできる。
さらに、遺伝子工学的手法によりＢＤＮＦをコードする遺伝子を適切なベクターに組み込み、これを適切な宿主に挿入して形質転換し、この形質転換体の培養上清から得ることのできる組み換えＢＤＮＦ［プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテェッド・オブ・アメリカ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、第88巻、第961頁(1991年)、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミニュケーションズ(Biochem. Biophys. Res. Commun.)、第186巻、第1553頁(1992年)など］を使用することができる。また、遺伝子工学的手法により、公知の方法にて製造される天然型のＢＤＮＦアミノ酸配列の一部を付加、置換、欠失あるいは除去されたＢＤＮＦの改変タンパク（マチュアＢＤＮＦ、Ｎ末端にメチオニンの付加したＭｅｔ・ＢＤＮＦなど）を使用することもできる。
【００１９】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩をＢＤＮＦの作用増強剤として製剤化する場合は、医薬上許容される賦形剤、担体、希釈剤および安定化剤などの製剤助剤を適宜用いて、常法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、注射剤または点眼剤などの製剤とすることができる。この製剤は、経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、経口投与の場合、通常成人に対して１日0.01〜500mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００２０】
上記の製剤において、錠剤およびカプセル剤に使用される製剤補助剤について説明する。
錠剤の形態に成形するに際に使用される製剤補助剤としては、賦形剤として、たとえば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、アルギン酸など；結合剤として、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水、エタノールなど；崩壊剤として、たとえば、乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウムなど；崩壊抑制剤として、たとえば、ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油など；吸収促進剤として、たとえば、第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウムなど；吸収剤（デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、コロイド状ケイ酸などおよび滑沢剤として、たとえば、精製タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。さらに、錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、たとえば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠または水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
また、カプセル剤は、上記で例示した各種の製剤補助剤と混合し、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質カプセル等に充填して調製することができる。
【００２１】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩とＢＤＮＦを含有する医薬組成物において、一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩の使用量は、ＢＤＮＦとの相乗効果が期待される量であれば特に限定されないが、ＢＤＮＦに対して３倍モル以上であればよい。
【００２２】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩とＢＤＮＦを含有する医薬組成物の製剤としては、注射剤、経口剤、液剤、凍結乾燥品いずれの形態であってもよいが、注射製剤が好ましい。これら非経口投与製剤には、当該分野にて公知の安定化剤、担体を用いることができ、使用時に等張溶液として用いるのが好ましい。医薬担体としては、例えば、アルブミン等の血漿由来蛋白、グリシン等のアミノ酸、マンニトール等の糖を用いることができる。また、水溶製剤、凍結乾燥製剤として使用する場合、凝集を防ぐためにＴｗｅｅｎ８０などの界面活性剤を添加するのが好ましい。
【００２３】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩とＢＤＮＦを含有する医薬組成物の製剤は、例えば、特開平10-212241、特開2000-169389などに記載されたＢＤＮＦ製剤の製造工程において、一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩を必要量添加して製造すればよい。
【００２４】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩とＢＤＮＦを含有する医薬組成物の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、静脈内、皮下、皮内または筋肉内投与の場合、ＢＤＮＦ量として、通常成人に対して１日0.01μg〜500mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００２５】
【実施例】
以下に一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩が有するＢＤＮＦの神経保護作用の増強作用について説明する。
［アミロイドβ誘発神経細胞死抑制作用］
１）活性測定法
アミロイドβによる神経細胞死抑制効果は、[ブレイン・リサーチ(Brain Research)、第639巻、第240頁(1994年)］に記載の方法に改変を加え行なった。
すなわち、ラット胎仔の脳(胎齢17〜19日)より摘出した大脳皮質を細切後、トリプシン処理により神経細胞を解離した。細胞を48穴組織培養プレートに1ウエル当たり1×105個播種し、B27添加物［ギブコ・ビーアールエル(GIBCO BRL)社製］および3.6mg/mLグルコースを補足したダルベッコ改変イーグル培地下において、5% CO2、37℃の条件下で培養を行った。培養10−13日目に終濃度25mmol/Lとなるように塩化カリウム溶液を添加後、直ちに薬剤｛Ｔ−５８８、ＢＤＮＦ[ペプロ・テック(PEPRO TECH)社製、組換えヒトＢＤＮＦ(Recombinant Human BDNF)］単独およびＴ−５８８とＢＤＮＦ｝を添加した。
薬剤添加24時間後に蒸留水に溶解したアミロイドβ(25-35残基ペプチド)を終濃度20μmol/Lとなるよう添加した。アミロイドβ添加24時間後に、適用濃度のＴ−５８８または／およびＢＤＮＦを含有する、B27添加物および3.6mg/mLグルコースを補足したダルベッコ改変イーグル培地 (塩化カリウム終濃度：25mmol/L)で培地交換した。培養神経細胞死に対する薬剤の抑制作用は、MTT還元能の低下抑制作用を指標とした。培地交換の48時間後にモスマンにより開発されたMTTアッセイ［ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ(Journal of Immunolgical Methods)、第65巻、第55頁(1983年)]を行い，アミロイドβによって誘発されたMTTアッセイ値の減少に対する薬剤の抑制率 (%) を計算した。
抑制率= [(アミロイドβと薬剤添加群のMTTアッセイ値)−(アミロイドβ添加群のMTTアッセイ値)]÷[(無添加群のMTTアッセイ値)−(アミロイドβ添加群のMTTアッセイ値)]×100
２）測定結果
測定結果は表１の通りである。
【００２６】
【表１】
【００２７】
製剤例１
成分▲１▼[Ｔ−５８８ 50mg、乳糖20mg、コリドンＣＬ(バスフ社製)15mg、とうもろこし澱粉25mg、アビセルＰＨ１０１(旭化成社製)40mg］の混合物をポリビニルピロリドンＫ９０の8％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、▲２▼成分［ポリビニルピロリドンＫ９０ 5mg、軽質無水ケイ酸18mg、ステアリン酸マグネシウム2mg］を混合し、１錠重量 175mg、直径８mmの円形錠に打錠し、Ｔ−５８８を50mg含有する錠剤を得る。
【００２８】
製剤例２
▲１▼成分［Ｔ−５８８ 50mg、乳糖20mg、とうもろこし澱粉53mg、コリドンＣＬ(バスフ社製)2mg］の混合物をポリビニルピロリドンＫ９０の8％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、▲２▼成分［ポリビニルピロリドンＫ９０ 5mg、アビセルＰＨ３０２(旭化成社製)18mg、ステアリン酸マグネシウム2mg］を混合し、１カプセル当たり 150mgを３号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得る。
【００２９】
【発明の効果】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩、特にＴ−５８８は、ＢＤＮＦの神経保護作用を相乗的に増強することから、Ｔ−５８８単独およびＴ−５８８とＢＤＮＦを含有する医薬組成物は、中枢神経系および末梢神経系の変性による各種疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病などの中枢神経の疾患；各種ニューロパシー、外傷性神経障害、網膜変性疾患および筋萎縮性側索硬化症などの治療および予防に有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、１,２−エタンジオール誘導体またはその塩を有効成分とする脳由来神経成長因子の作用増強剤並びに１,２−エタンジオール誘導体またはその塩と脳由来神経成長因子を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
脳由来神経成長因子 (Brain-derived neurotrophic factor：以下ＢＤＮＦと称する。)が、末梢神経系において運動神経細胞、感覚神経細胞、挫骨神経細胞の生存維持・増強や再生・修復促進作用を有すること[ニューロン(Neuron)、第10巻、第359-367頁(1993年)；ネイチャー(Nature)、第374巻、第450-453頁(1995年)］、中枢神経系において前脳基底野コリン作動性神経細胞、小脳顆粒細胞、大脳皮質神経細胞、海馬神経細胞、中脳黒質神経細胞に存在し，神経栄養因子であることが知られている[エンボ・ジャーナル(EMBO J.)、第9巻、第2459-2464頁(1990年)；ネイチャー(Nature)、第350巻、第230-232頁(1991年)]。
また、ＢＤＮＦは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病などの中枢神経の疾患[トレンド・ニューロサイエンス(Trends Neurosci.)、第17巻、第182-190頁(1994年)]；各種ニューロパシー[ニューロケミカル・リサーチ(Neurochem. Res.)、第23巻、第821-829頁(1998年)]、外傷性神経障害[エクスペリメンタル・ニューロロジー(Exp. Neurol.)、第144巻、第273-286頁(1997年)]、網膜変性疾患[ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(J. Neurosci.)、第16巻、第3887-3894頁(1996年)]および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）[サイエンス(Science)、第265巻、第1107-1110頁(1994年)]などの末梢神経の疾患との関連が注目されている。
一方，特開平3-232830、特開平4-95070に記載の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩は、脳機能改善剤として有用な化合物であり、特に、(Ｒ)−１−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)−２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]エタノール塩酸塩(以下、Ｔ−５８８と称する。)は、好ましい化合物である。そして、Ｔ−５８８は、アミロイドβタンパク質による神経細胞死に対し保護作用［ソシエティ・フォー・ニューロサイエンス・アブストラクツ(SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts)、第24巻、パート1、第228頁(1998年)および神経成長因子の作用増強作用（国際公開WO96/12717）を有する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＢＤＮＦまたはＢＤＮＦ様神経保護作用を示す生体内物質を、上記の中枢性神経疾患および末梢性神経疾患の治療に用いる試みがなされている[サイエンス(Science)、第264巻、第772-774頁(1994年)]。しかし、その効果は十分なものでなく、ＢＤＮＦの神経保護作用を増強し、強い神経保護効果を発揮する薬剤が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、ＢＤＮＦの神経保護作用を増強をする低分子化学物質の研究を進めたところ、
次の一般式、
【化２】
【０００５】
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などのＣ1-6アルキル基を；低級アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などのＣ2-6アルケニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ3-6シクロアルキル基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などのＣ1-6アルキルオキシ基を；低級アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ基などのＣ2-6アルケニルオキシ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのＣ1-6アルキルチオ基を；ハロ低級アルキル基とは、クロルメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロルエチルなどのハロゲン−Ｃ1-6アルキル基を；
【０００６】
アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を；アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基を；アル低級アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのアルＣ1-6アルキル基を；アル低級アルコキシ基とは、ベンジルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリチルオキシなどのアルＣ1-6アルキル−Ｏ−基を；アル低級アルキルチオ基とは、ベンジルチオ、ジフェニルメチルチオなどのアルＣ1-6アルキル−Ｓ−基を；アル低級アルケニル基とは、スチリル、シンナミルなどのアルＣ1-6アルケニル基を；低級アルキレンジオキシ基とは、たとえば、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ基などのＣ1-4アルキレンジオキシ基を；
【０００７】
低級アシル基とは、ホルミル、アセチル、ブチリルおよびエチルカルボニル基などのＣ1-6アシル基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルまたはペンチルスルホニルなどのＣ1-6アルキルスルホニル基を；アル低級アルキルスルホニル基とは、ベンジルスルホニルなどのアルＣ1-6アルキル−ＳＯ２−基を；アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、p-トルエンスルホニル、ナフチルスルホニル基などのアリール−ＳＯ２−基を；アリールスルホニルアミノ基とは、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノなどのアリール−ＳＯ2ＮＨ−基を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどのＣ1-6アルキル−ＳＯ2ＮＨ−基を；アンモニオ基とは、トリメチルアンモニオおよびトリエチルアンモニオ基などのトリ低級アルキルアンモニオ基を；
【０００８】
複素環式基とは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、２,３−ジヒドロベンゾピロリル、２,３−４H−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[b]ジオキサニル、イミダゾ[2,3-a]ピリジル、ベンゾ[b]ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、１,３−ベンゾジオキソニルおよび１,４−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を含有する５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；そして複素環式カルボニル基とは、複素環式−ＣＯ−基を意味する。
【０００９】
Ｒ1における複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基または保護されているアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、ニトロ基、オキソ基および低級アルキレンジオキシ基などが挙げられる。
【００１０】
Ｒ1の複素環式基の置換基における低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノおよび複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいアリール基、ハロゲンで置換されていてもよいアロイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロ低級アルキル基、低級アシル基、アル低級アルキル基、アル低級アルケニル基、複素環式基、複素環式カルボニル基、オキソ基、低級アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１１】
Ｒ1における置換基としてのアミノ基およびＲ6におけるアミノ基の置換基としては、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アシル基、アル低級アルキル基、複素環式基、オキソ基で置換されていてもよい複素環式カルボニル基、アダマンチル基、低級アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
Ｒ2のヒドロキシル保護基および置換基中にあるヒドロキシル基、カルボキシル 基およびアミノ基の保護基としては、プロテクティブ・グル―プス・イン・オ―ガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)、セカンドエディション(Second Edition）［セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodora W. Greene)(1991年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley ＆ Sons. Inc.)］に記載された通常のヒドロキシル基、カルボキシル基およびアミノ基の保護基が挙げられる。
特に、ヒドロキシル基の保護基としては、低級アルキル、低級アシル、テトラヒドロピラニルおよびアル低級アルキル基が挙げられる。
【００１３】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体の塩としては、医薬として許容される塩であればよく、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン酸などのカルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩並びにナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩などが挙げられる。
【００１４】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
【００１５】
本発明のＢＤＮＦの神経保護作用増強剤として好ましい一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩は、Ｒ1が、置換されていてもよいベンゾチエニル基；Ｒ2が、水素原子；Ｒ3が、水素原子；ｎ個のＲ4およびｎ個のＲ5が、水素原子；Ｒ6が、置換されていてもよいアミノ基である１,２−エタンジオール誘導体またはその塩である。さらに好ましいものは、Ｒ1がベンゾチエニル基；Ｒ2が、水素原子；Ｒ3が、水素原子；ｎ個のＲ4およびｎ個のＲ5が、水素原子；Ｒ6が、低級アルキル基で置換されたアミノ基である１,２−エタンジオール誘導体またはその塩である。具体的には、１−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)−２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]エタノールまたはその塩であり、より具体的には、(Ｒ)−１−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)−２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]エタノール塩酸塩(Ｔ−５８８)である。
【００１６】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩は、特開平3-47158、特開平3-232830または特開平4-95070などに記載の方法で製造することができる。
【００１７】
本発明に使用されるＢＤＮＦは、Ｂａｒｄｅ,Ｙ.Ｅらによって、ブタ脳から単離されたもの［ザ・エンボ・ジャーナル(EMBO J.)、第5巻、第549-553頁(1982年)］であり、その後ブタ、ヒト、マウスなどのＢＤＮＦ遺伝子がクローニングされ（ネイチャー(Nature)、第341巻、第149頁(1989年)）、119個のアミノ酸から成る一次構造が解析されたものである。
【００１８】
ＢＤＮＦの生産方法は種々報告されており、何れの製法によるＢＤＮＦも本発明に用いることができる。
動物組織からの抽出品の場合、医薬として使用できる程度に精製されたものであれば良い。また、ＢＤＮＦを産生する初代培養細胞や株化細胞を培養し、培養物（培養上清、培養細胞）から分離精製してＢＤＮＦを得ることもできる。
さらに、遺伝子工学的手法によりＢＤＮＦをコードする遺伝子を適切なベクターに組み込み、これを適切な宿主に挿入して形質転換し、この形質転換体の培養上清から得ることのできる組み換えＢＤＮＦ［プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテェッド・オブ・アメリカ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、第88巻、第961頁(1991年)、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミニュケーションズ(Biochem. Biophys. Res. Commun.)、第186巻、第1553頁(1992年)など］を使用することができる。また、遺伝子工学的手法により、公知の方法にて製造される天然型のＢＤＮＦアミノ酸配列の一部を付加、置換、欠失あるいは除去されたＢＤＮＦの改変タンパク（マチュアＢＤＮＦ、Ｎ末端にメチオニンの付加したＭｅｔ・ＢＤＮＦなど）を使用することもできる。
【００１９】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩をＢＤＮＦの作用増強剤として製剤化する場合は、医薬上許容される賦形剤、担体、希釈剤および安定化剤などの製剤助剤を適宜用いて、常法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、注射剤または点眼剤などの製剤とすることができる。この製剤は、経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、経口投与の場合、通常成人に対して１日0.01〜500mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００２０】
上記の製剤において、錠剤およびカプセル剤に使用される製剤補助剤について説明する。
錠剤の形態に成形するに際に使用される製剤補助剤としては、賦形剤として、たとえば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、アルギン酸など；結合剤として、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水、エタノールなど；崩壊剤として、たとえば、乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウムなど；崩壊抑制剤として、たとえば、ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油など；吸収促進剤として、たとえば、第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウムなど；吸収剤（デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、コロイド状ケイ酸などおよび滑沢剤として、たとえば、精製タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。さらに、錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、たとえば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠または水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
また、カプセル剤は、上記で例示した各種の製剤補助剤と混合し、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質カプセル等に充填して調製することができる。
【００２１】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩とＢＤＮＦを含有する医薬組成物において、一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩の使用量は、ＢＤＮＦとの相乗効果が期待される量であれば特に限定されないが、ＢＤＮＦに対して３倍モル以上であればよい。
【００２２】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩とＢＤＮＦを含有する医薬組成物の製剤としては、注射剤、経口剤、液剤、凍結乾燥品いずれの形態であってもよいが、注射製剤が好ましい。これら非経口投与製剤には、当該分野にて公知の安定化剤、担体を用いることができ、使用時に等張溶液として用いるのが好ましい。医薬担体としては、例えば、アルブミン等の血漿由来蛋白、グリシン等のアミノ酸、マンニトール等の糖を用いることができる。また、水溶製剤、凍結乾燥製剤として使用する場合、凝集を防ぐためにＴｗｅｅｎ８０などの界面活性剤を添加するのが好ましい。
【００２３】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩とＢＤＮＦを含有する医薬組成物の製剤は、例えば、特開平10-212241、特開2000-169389などに記載されたＢＤＮＦ製剤の製造工程において、一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩を必要量添加して製造すればよい。
【００２４】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩とＢＤＮＦを含有する医薬組成物の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、静脈内、皮下、皮内または筋肉内投与の場合、ＢＤＮＦ量として、通常成人に対して１日0.01μg〜500mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００２５】
【実施例】
以下に一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩が有するＢＤＮＦの神経保護作用の増強作用について説明する。
［アミロイドβ誘発神経細胞死抑制作用］
１）活性測定法
アミロイドβによる神経細胞死抑制効果は、[ブレイン・リサーチ(Brain Research)、第639巻、第240頁(1994年)］に記載の方法に改変を加え行なった。
すなわち、ラット胎仔の脳(胎齢17〜19日)より摘出した大脳皮質を細切後、トリプシン処理により神経細胞を解離した。細胞を48穴組織培養プレートに1ウエル当たり1×105個播種し、B27添加物［ギブコ・ビーアールエル(GIBCO BRL)社製］および3.6mg/mLグルコースを補足したダルベッコ改変イーグル培地下において、5% CO2、37℃の条件下で培養を行った。培養10−13日目に終濃度25mmol/Lとなるように塩化カリウム溶液を添加後、直ちに薬剤｛Ｔ−５８８、ＢＤＮＦ[ペプロ・テック(PEPRO TECH)社製、組換えヒトＢＤＮＦ(Recombinant Human BDNF)］単独およびＴ−５８８とＢＤＮＦ｝を添加した。
薬剤添加24時間後に蒸留水に溶解したアミロイドβ(25-35残基ペプチド)を終濃度20μmol/Lとなるよう添加した。アミロイドβ添加24時間後に、適用濃度のＴ−５８８または／およびＢＤＮＦを含有する、B27添加物および3.6mg/mLグルコースを補足したダルベッコ改変イーグル培地 (塩化カリウム終濃度：25mmol/L)で培地交換した。培養神経細胞死に対する薬剤の抑制作用は、MTT還元能の低下抑制作用を指標とした。培地交換の48時間後にモスマンにより開発されたMTTアッセイ［ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ(Journal of Immunolgical Methods)、第65巻、第55頁(1983年)]を行い，アミロイドβによって誘発されたMTTアッセイ値の減少に対する薬剤の抑制率 (%) を計算した。
抑制率= [(アミロイドβと薬剤添加群のMTTアッセイ値)−(アミロイドβ添加群のMTTアッセイ値)]÷[(無添加群のMTTアッセイ値)−(アミロイドβ添加群のMTTアッセイ値)]×100
２）測定結果
測定結果は表１の通りである。
【００２６】
【表１】
製剤例１
成分▲１▼[Ｔ−５８８ 50mg、乳糖20mg、コリドンＣＬ(バスフ社製)15mg、とうもろこし澱粉25mg、アビセルＰＨ１０１(旭化成社製)40mg］の混合物をポリビニルピロリドンＫ９０の8％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、▲２▼成分［ポリビニルピロリドンＫ９０ 5mg、軽質無水ケイ酸18mg、ステアリン酸マグネシウム2mg］を混合し、１錠重量 175mg、直径８mmの円形錠に打錠し、Ｔ−５８８を50mg含有する錠剤を得る。
【００２８】
製剤例２
▲１▼成分［Ｔ−５８８ 50mg、乳糖20mg、とうもろこし澱粉53mg、コリドンＣＬ(バスフ社製)2mg］の混合物をポリビニルピロリドンＫ９０の8％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、▲２▼成分［ポリビニルピロリドンＫ９０ 5mg、アビセルＰＨ３０２(旭化成社製)18mg、ステアリン酸マグネシウム2mg］を混合し、１カプセル当たり 150mgを３号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得る。
【００２９】
【発明の効果】
一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体またはその塩、特にＴ−５８８は、ＢＤＮＦの神経保護作用を相乗的に増強することから、Ｔ−５８８単独およびＴ−５８８とＢＤＮＦを含有する医薬組成物は、中枢神経系および末梢神経系の変性による各種疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病などの中枢神経の疾患；各種ニューロパシー、外傷性神経障害、網膜変性疾患および筋萎縮性側索硬化症などの治療および予防に有用である。
Claims (1)
- (Ｒ)−１−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)−２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]エタノールまたはその塩と脳由来神経成長因子を含有する医薬組成物。
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