CN105152986B - 半胱氨酸‑高牛磺酸二肽及其衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及半胱氨酸‑高牛磺酸二肽及其衍生物及其医药用途，具体涉及半胱氨酸‑高牛磺酸二肽及其衍生物在制备治疗脑卒中、神经退行性疾病、心肌缺血、高血压药物中的应用，使其用上述产物制备的抗心脑血管疾病的药物具有较好的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物及其医药用途，具体涉及半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物在制备治疗脑卒中、神经退行性疾病、心肌缺血、高血压药物中的应用。
背景技术
心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、 完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理。全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，占每年总死亡病因的51%。而幸存下来的患者75%不同程度丧失劳动能力，40%重残。研发出一种可以防治心脑血管疾病的药物具有重大意义。
半胱氨酸-高牛磺酸二肽是目前尚未见结构报道的化合物，其临床用途均未见任何报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物在治疗脑卒中、神经退行性疾病、心肌缺血、高血压中的应用，使其用上述产物制备的抗心脑血管疾病的药物具有较好的疗效。
本发明的目的是通过下述技术方案实现的。
半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物，由下述结构式表示：
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别选自下列基团中的一个：氢、卤素、C1~C10的烷基、C3~C6的芳香基、杂环、羟基、巯基、C1~C10的烷氧基、C3~C6的环烷氧基、C3~C6芳香氧基、杂环氧基、羧基、氨基、C1~C10烷氨基、C3~C6的环烷氨基、C3~C6的芳香氨基、杂环氨基、C1~C10的氨基酸、C1~C10的氨基酸酯、C1~C10的取代氨基酸、C1~C10的肽链或C1~C10的烷酰基；
R1 选自下列基团中的一个：氢、金属原子、C1~C10的烷基、C3~C6的芳香基、杂环、C1~C10的烷基酮；
n为1~10的整数。
n=3，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10都为氢时，为半胱氨酸-高牛磺酸二肽。
而且，所述的杂环为C3~C8的芳杂环基或取代的C3~C8的芳杂环基中的一种，其中杂原子选自N、S或O中的一种；
所述的杂环氧基为C3~C8的芳杂环氧基或取代的C3~C8的芳杂环氧基，其中杂原子选自N、S或O中的一种；
所述的杂环氨基为C3~C8的芳杂环氨基或取代的C3~C8的芳杂环氨基中的一种，其中杂原子选自N、S或O中的一种；
所述的金属原子为钠、镁、钙、钾、锂、铝、铁、锌中的一种。
所述的半胱氨酸-高牛磺酸二肽的衍生物为：半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠、半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯、或乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽。
本发明也提供了半胱氨酸-高牛磺酸二肽在制备治疗脑卒中药物中的应用。
本发明经静脉注射给予半胱氨酸-高牛磺酸二肽50mg/kg、依达拉奉（临床用抗脑卒中药物）6mg/kg，采用脑中动脉阻断法制备脑缺血大鼠模型，于缺血后2小时，一次给予上述药物，采用6分法进行行为学评分。于24小时后，处死动物，取脑，TTC染色后，计算梗死体积（梗死体积用 [(VC － VL)/ V C]表示，VC 是对照半球体积，VL 是损伤半球非梗死体积）。
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，梗死体积0.48±0.08，行为学评分为：4.03±0.11；给予50mg/kg 半胱氨酸-高牛磺酸二肽，梗死体积0.05±0.014，行为学评分为：1.314±0.11；给予6mg/kg 依达拉奉，梗死体积0.17±0.055，行为学评分为：2.54±0.13。表明半胱氨酸-高牛磺酸二肽可改善脑卒中，且作用明显优于现有临床使用药物依达拉奉。且半胱氨酸-高牛磺酸二肽的毒性低，LD50（半数致死量）为>5.0g。
本发明也提供了半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠在制备治疗老年痴呆药物中的应用。半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠结构式如下：
本发明经口给予：半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠50mg/kg，加兰他敏 1mg/kg，连续7天后。除正常组外，其余各组采用东莨菪碱（2mg/kg）腹腔注射造成小鼠记忆障碍模型。注射后15分钟，开始进行水迷宫训练与测试，连续3天，每只小鼠每天训练4次（包括4个象限入水点），且将小鼠引至平台后在平台上停留10分钟。
结果可见，水迷宫实验结果，与正常组相比，模型组给予东莨菪碱后，小鼠的潜伏期明显延长（109.85±22.83 vs 87.9±20.41），东莨菪碱成功复制小鼠学习记忆障碍；经药物治疗后，半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠组和加兰他敏组均明显缩短小鼠的逃避潜伏期（109.85±22.83 vs 73.91±20.12 vs 87.24±25.45），且与正常组比较差异无显著性；半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠组与加兰他敏组比较，小鼠的逃避潜伏期差异无显著性。
本发明还提供了半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯在制备治疗心肌缺血药物中的应用。
本发明经口给予：半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯50mg/kg，普萘洛尔40mg/kg，1小时后各大鼠腹腔注射水合氯醛麻醉。连接成都泰盟仪器的BL420生物信号采集系统，描记Ⅱ导联心电图。除正常组外，其余各组采用垂体后叶素（0.35u/kg）静脉注射造成大鼠心肌缺血模型。分别描记每只大鼠缺血前Ⅱ导联心电图并连续描记，计算缺血后15秒，30秒，1分钟，2分钟，3分钟，4分钟，5分钟T波变化百分率。T波变化率=(缺血后T波峰值-缺血前T波峰值)／缺血后T波峰值×100％。
结果可见，模型组大鼠注射垂体后叶素后T波即刻明显抬高，30 秒时达到高峰，即出现第1期心电图变化，于注射垂体后叶素1分钟出现T波低平、双相、倒置，心率减慢，P-R及Q-T间期延长等第2期心电图变化。普萘洛尔组及半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯均能对抗垂体后叶素引起的大鼠第l期和第2期的心电图变化，与模型组比较差异有非常显著性意义(P<0．01)。
本发明还提供了乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽在制备治疗高血压药物中的应用。
雄性SD大鼠32只被随机分为正常对照组、模型组、乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽组和硝苯地平组，对照组自由进食、饮自来水，模型组及各给药组自由进食，饮10%蔗糖/自来水。正常组及模型组每天腹腔注射生理盐水，给药组分别腹腔注射对应乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽50mg/kg、硝苯地平2mg/kg。历时6周，期间每周用成都泰盟的BP- 6动物无创血压测量系统测定三组动物的收缩期血压（SBP），该方法测定的SBP与颈动脉插管直接测得的结果有较好的有效性和相关性(r=0.94,P<0.O5)。
结果可见：模型组，高糖摄入可使SD大鼠产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症，诱导钠水潴留，进而引起血压升高。而乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽组给予乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽后，阻止了大鼠高血压的产生，且与阳性对照组相比无显著性差异。表明，乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽可防治高血压。
附图说明
图1为半胱氨酸-高牛磺酸二肽对缺血大鼠脑梗死的保护作用及其对比。
图2为半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠对老年痴呆小鼠记忆改善作用及其对比。
图3为半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯对心肌缺血大鼠的T波变化率的影响。
图4 为乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽组对SBP(p/mmHg)的变化趋势影响。
具体实施方式
实施例1~6为用半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物制备制剂的方法。
实施例1
半胱氨酸-高牛磺酸二肽组合物由100g 半胱氨酸-高牛磺酸二肽加注射用水至1升，分装500支。制备方法为：取注射用水，加入EDTA-2Na0.5g，加入100g 半胱氨酸-高牛磺酸二肽溶解，分次加入碳酸氢钠粉末24g，搅拌至完全溶解，调节pH在5.8～6.2。灭菌分装，每支含半胱氨酸-高牛磺酸二肽200mg。
实施例2
半胱氨酸-高牛磺酸二肽组合物由100g半胱氨酸-高牛磺酸二肽、纤维素500g制成1000片。 制备方法：半胱氨酸-高牛磺酸二肽与纤维素制粒，然后压片或者灌装胶囊，每粒（片）含半胱氨酸-高牛磺酸二肽100mg。
实施例3
半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠组合物由100g 半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠加注射用水至1升，分装500支。制备方法为：取注射用水，加入EDTA-2Na 0.5g，加入100g半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠溶解，搅拌至完全溶解，调节pH在5.8～7.2。灭菌分装，每支含半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠200mg。
实施例4
半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠组合物由100g 半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠、纤维素500g制成1000片。 制备方法：半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠与纤维素制粒，然后压片或者灌装胶囊，每粒（片）含半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠100mg。
实施例5
半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯组合物由100g 半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯，加注射用水至1升，分装500支。制备方法为：取注射用水，加入EDTA-2Na0.5g，加入100g半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯溶解，搅拌至完全溶解，调节pH在5.8～7.4。灭菌分装，每支含半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯200mg。
实施例6
半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯组合物由100g 半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯、纤维素500g制成1000片。 制备方法：半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯与纤维素制粒，然后压片或者灌装胶囊，每粒（片）含半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯100mg。
实施例7~10为半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物的医药用途。
实施例7
本实施例选择半胱氨酸-高牛磺酸二肽作为抗脑卒中的药物，通过建立脑缺血动物模型，探讨半胱氨酸-高牛磺酸二肽对脑缺血的保护作用，并测定其静脉注射的LD50（半数致死量），旨在选择一种疗效确切、毒性小的抗脑卒中药物。
材料与方法
药品及试剂 半胱氨酸-高牛磺酸二肽：自制；水合氯醛：国药集团化学试剂有限公司，T20090926 ，99.5%；TTC (2，3，5—氯化三苯基四氮唑)：Sigma 公司提供，T8877-25G，95%；乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。依达拉奉，吉林省博大制药有限责任公司，YBH28302005，注射液：20ml：30mg*1/支/支。
动物 SPF级SD雄性大鼠，体重 200-220g 。武汉大学动物实验中心提供，动物合格证号为NO.42000500001305，生产许可证号：SCXK（鄂）2008-004。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
实验方法
注射液制备 取注射用水，煮沸，放置至室温。取上述注射用水，加入EDTA-2Na、焦亚硫酸钠，加入半胱氨酸-高牛磺酸二肽溶解，分次加入碳酸氢钠粉末，不断搅拌至完全溶解，调节pH在5.8～6.2。加针用炭，室温搅拌10分钟，用滤纸过滤除碳。加新沸的注射用水至全量，用0.22μm微孔滤膜精滤。100摄氏度煮沸15分钟。
动物分组与处理 大鼠随机分组：假手术组，模型组，模型+半胱氨酸-高牛磺酸二肽组，模型+依达拉奉组。给药组分别经腹腔注射给予半胱氨酸-高牛磺酸二肽50mg/Kg、依达拉奉6mg/kg，假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。于栓塞后2小时，一次性给予。
动物造模 依据改良线栓MCAo模型建立脑缺血模型，大鼠用10％水合氯醛（3.5ml/kg）静脉注射麻醉。仰卧位固定，颈正中线切口，沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉和筋膜，分离左侧颈总动脉（CCA）、颈外动脉（ECA）和颈内动脉（ICA），在CCA远心端和近心端及ECA处挂线备用。用微动脉夹暂时夹闭ICA，然后近心端结扎CCA、ECA。然后在距CCA分叉部约4mm处剪一小口，将拴线插入CCA 后进入ICA ,直至颅底,越过MCA 的起始部,到达大脑前动脉(ACA) 的近端这时用绕在CCA远心端的细线轻轻系牢拴线。缝合伤口，单笼饲养观察。2小时后拔线栓实现再灌注。
假手术组大鼠用10％水合氯醛（3.5ml/kg）静脉注射麻醉。仰卧位固定，颈正中线切口，沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉和筋膜，分离左侧颈总动脉（CCA）、颈外动脉（ECA）和颈内动脉（ICA）后缝合上后即可。
检测指标
（1）神经行为学评分：
麻醉苏醒后，由一不了解分组情况的观察者进行神经行为学评分。将动物放回鼠笼，自由饮食。脑缺血再灌注后24小时，由不了解分组情况的第二位观察者评估记录神经行为学评分，按Zea-Longa等的6级评分法：0级，无功能障碍；1级，不能伸展左侧前肢；2级，向左侧旋转；3级，向左侧倾倒；4级，无自主活动伴意识抑制；5级，死亡。
（2）TTC染色：动物于栓塞后24小时，麻醉，取脑。－20度冰箱中速冻30分钟左右，切片：切成8-10片，每隔1.5mm切一片。切片置于2％TTC染色剂（2g溶于100mlPBS缓冲液）中，用锡箔纸盖住后，放入370℃温箱30分钟，不时翻动脑片，使均匀接触到染色液。染色后扫描仪扫描切片，用image pro plus 图像处理软件计算梗死体积（梗死体积=[(VC － VL)/ VC]，VC 是对照半球体积，VL 是损伤半球非梗死体积）。
实验结果
半胱氨酸-高牛磺酸二肽对缺血大鼠的保护作用
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，梗死体积0.48±0.08，行为学评分为：4.03±0.11；给予50mg/kg 半胱氨酸-高牛磺酸二肽，梗死体积0.05±0.014，行为学评分为：1.314±0.11；给予6mg/kg 依达拉奉，梗死体积0.17±0.055，行为学评分为：2.54±0.13。表明半胱氨酸-高牛磺酸二肽可改善脑卒中，且作用明显优于现有临床使用药物依达拉奉。半胱氨酸-高牛磺酸二肽可改善脑卒中，且作用明显优于现有临床使用药物。结果见表1，图1。
表1. 半胱氨酸-高牛磺酸二肽对缺血大鼠的保护作用
与正常组相比##P<0.05；与模型组相比*P<0.05，**P<0.01。
半胱氨酸-高牛磺酸二肽LD50测定
采用Bliss法，尾静脉注射。以Bliss法进行计算，半胱氨酸-高牛磺酸二肽小鼠静脉注射的LD50为：>5.0g/kg。根据半胱氨酸-高牛磺酸二肽抗脑缺血有效剂量为50mg/kg。表明毒性剂量>有效剂量60倍，毒性小，具有临床实际应用价值。
实验结论
半胱氨酸-高牛磺酸二肽可改善脑卒中，且作用明显优于现有临床使用药物。半胱氨酸-高牛磺酸二肽的毒性低，LD50（半数致死量）为>5.0g。
实施例8
本实施例拟探讨半胱氨酸-高牛磺酸二肽的衍生物——半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠经口给药抗老年痴呆的作用。
材料与方法
药品及试剂 半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠，自制。氢溴酸东莨菪碱注射液，上海禾丰制药有限公司生产，批号：96092。加兰他敏片，上海复旦复华药业有限公司，批号：H10960133。乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。
动物 SPF级SD雄性大鼠，体重 200-220g。武汉大学动物实验中心提供，动物合格证号为NO.4200593301，生产许可证号：SCXK（鄂）2008-004。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
实验方法
动物分组与处理 大鼠随机分组：正常对照组，模型组，模型+半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠组，模型+加兰他敏组。给药组经口给予半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠50mg/kg，加兰他敏1mg/kg。假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。连续7天后。
动物造模 除正常组外，其余各组采用东莨菪碱（2mg/kg）腹腔注射造成小鼠记忆障碍模型。注射后15分钟，开始进行水迷宫训练与测试，连续3天.
检测指标
水迷宫测试。Morris水迷宫由圆形水池和自动录像及分析系统两部分组成。圆形水池（直径80cm，高30cm）加水后用黑墨水滴成黑色使水不透明，且将迷宫均分为4个象限，水温保持在25℃左右。另有一个黑色圆形平台（直径 10cm，高28cm），置于某一个象限中央，位于水面下员2cm左右。测试时，选择象限作为入水点，将小鼠面向池壁放入水中，根据水迷宫跟踪系统记录动物寻找并爬上平台所需时间，即逃避潜伏期，120s未找到平台则将动物引至平台，逃避潜伏期记为120s。实验进行3，每只小鼠每天训练 4 次（包括4个象限入水点），且将小鼠引至平台后在平台上停留10秒。
实验结果
半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠对小鼠的记忆缺失障碍的改善作用
结果可见,水迷宫实验结果，与正常组相比，模型组给予东莨菪碱后，小鼠的潜伏期明显延长（109.85±22.83 vs 87.9±20.41），东莨菪碱成功复制小鼠学习记忆障碍；经药物治疗后，半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠组和加兰他敏组均明显缩短小鼠的逃避潜伏期（109.85±22.83 vs 73.91±20.12 vs 87.24±25.45），且与正常组比较差异无显著性；半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠组与加兰他敏组比较，小鼠的逃避潜伏期差异无显著性。结果见表2，图2。
表2. 半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠对小鼠的记忆缺失障碍的改善作用
与正常组相比#P<0.05；与模型组相比*P<0.05，**P<0.01。
实验结论
半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠可改善记忆缺失障碍，且作用与现有临床使用药物相比无显著性差异。
实施例9
本实施例拟探讨半胱氨酸-高牛磺酸二肽的衍生物——半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯给药抗心肌缺血的作用。
材料与方法
药品及试剂 半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯：自制；水合氯醛：国药集团化学试剂有限公司，T20090926 ，99.5%；垂体后叶素(Pit)，上海第一生化药业有限公司(040403)；普萘洛尔，江苏林海药业有限公司生(030610)；乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。
动物 SPF级SD雄性大鼠，体重 200-220g 。武汉大学动物实验中心提供，动物合格证号为NO.00018995，生产许可证号：SCXK（鄂）2008-004。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
实验方法
半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯合成：取7.5g半胱氨酸-高牛磺酸二肽加入无水乙醇（冰水浴），15分钟内加入硫酸乙酯8.7ml，室温搅拌28小时，升温，70度搅拌5小时，旋干， 加入乙醇洗两次，旋干，加入四氢呋喃与过量三乙胺，搅拌3小时。
动物分组与处理 大鼠随机分组：假手术组，模型组，模型+半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯组，模型+普萘洛尔组。给药组腹腔注射给予半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯50mg/kg，普萘洛尔40mg/kg。假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。
动物造模 连接成都泰盟仪器的BL420生物信号采集系统，描记Ⅱ导联心电图。除正常组外，其余各组采用垂体后叶素（0.35u/kg）静脉注射造成大鼠心肌缺血模型。
检测指标
分别描记每只大鼠缺血前Ⅱ导联心电图并连续描记，计算缺血后15秒，30秒，1分钟，2分钟，3分钟，4分钟，5分钟T波变化百分率。T波变化率=(缺血后T波峰值-缺血前T波峰值)／缺血后T波峰值×100％。
实验结果
半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯对心肌缺血大鼠的保护作用
结果可见，模型组大鼠注射垂体后叶素后T波即刻明显抬高，30秒时达到高峰，即出现第1期心电图变化，于注射垂体后叶素1分钟出现T波低平、双相、倒置，心率减慢，P—R及Q-T间期延长等第2期心电图变化。普萘洛尔组及半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯均能对抗垂体后叶素引起的大鼠第l期和第2期的心电图变化，与模型组比较差异有非常显著性意义(P<0．01)。表明半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯可改善大鼠心肌缺血程度。结果见表3，图3。
表3.半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯对心肌缺血大鼠的T波变化率的影响
与正常组相比##P<0.01；与模型组相比*P<0.05，**P<0.01。
实施例10
本实施例拟探讨半胱氨酸-高牛磺酸二肽的衍生物——乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽给药抗高血压的作用。
材料与方法
药品及试剂 乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽：自制；硝苯地平、蔗糖、乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。
动物： SPF级SD雄性大鼠，体重 200-220g 。武汉大学动物实验中心提供，动物合格证号为NO.00014070，生产许可证号：SCXK（鄂）2008-004。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
实验方法
乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽合成：将（2.42g，0.01mol）1-丙磺酸，3-[（2R）-2-氨基-3-巯基]-1-丙酰胺溶解于二氯甲烷（20ml），搅拌，再加入（2.04g，0.02ml）乙酸酐，油浴130℃，5小时，真空除去溶剂，纯化的产物。
动物分组与造模：
雄性SD大鼠32只被随机分为正常对照组、模型组、乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽组和硝苯地平组，对照组自由进食、饮自来水，模型组及各给药组自由进食，饮10%蔗糖/自来水。正常组及模型组每天腹腔注射生理盐水，给药组分别腹腔注射对应乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽50mg/kg、硝苯地平2mg/kg。历时6周。
检测指标：
实验期间每周用成都泰盟的BP- 6动物无创血压测量系统测定三组动物的收缩期血压（SBP），该方法测定的SBP与颈动脉插管直接测得的结果有较好的有效性和相关性(r=0.94，P<0.O5)。
实验结果
乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽组对高血压大鼠的保护作用
结果可见：模型组，高糖摄入可使SD大鼠产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症，诱导钠水潴留，进而引起血压升高。而乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽组给予乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽后，阻止了大鼠高血压的产生，且与阳性对照组相比无显著性差异。表明，乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽可防治高血压。结果见表4，图4。
表4.乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽组对SBP(p/mmHg)的变化趋势影响
与正常组相比#P<0.05；与模型组相比*P<0.05。
实验结论
半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物对脑缺血、老年痴呆、心肌缺血、高血压具有显著的保护作用，且毒性低，具有临床实际应用价值。
Claims (7)
1.半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯在制备治疗心肌缺血药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯在制备治疗心肌缺血药物中的应用，其特征在于：所述治疗心肌缺血的药物为有效剂量的半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯与药用载体的组合物。
3.根据权利要求1所述的半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯在制备治疗心肌缺血药物中的应用，其特征在于：所述治疗心肌缺血的药物为注射制剂。
4.根据权利要求1所述的半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯在制备治疗心肌缺血药物中的应用，其特征在于：所述治疗心肌缺血的药物为口服制剂。
5.乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽在制备治疗高血压药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽在制备治疗高血压药物中的应用，其特征在于：所述治疗高血压的药物为有效剂量的乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽与药用载体的组合物。
7.根据权利要求5所述的乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽在制备治疗高血压药物中的应用，其特征在于：所述治疗高血压的药物为注射制剂。
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