CN105152986A - 半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物及其医药用途,具体涉及半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物在制备治疗脑卒中、神经退行性疾病、心肌缺血、高血压药物中的应用,使其用上述产物制备的抗心脑血管疾病的药物具有较好的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物及其医药用途,具体涉及半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物在制备治疗脑卒中、神经退行性疾病、心肌缺血、高血压药物中的应用。
背景技术
心脑血管疾病是一种严重威胁人类,特别是50岁以上中老年人健康的常见病,即使应用目前最先进、完善的治疗手段,仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理。全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人,居各种死因首位。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手,占每年总死亡病因的51%。而幸存下来的患者75%不同程度丧失劳动能力,40%重残。研发出一种可以防治心脑血管疾病的药物具有重大意义。
半胱氨酸-高牛磺酸二肽是目前尚未见结构报道的化合物,其临床用途均未见任何报道。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物在治疗脑卒中、神经退行性疾病、心肌缺血、高血压中的应用,使其用上述产物制备的抗心脑血管疾病的药物具有较好的疗效。
本发明的目的是通过下述技术方案实现的。
半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物,由下述结构式表示:
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别选自下列基团中的一个:氢、卤素、C1~C10的烷基、C3~C6的芳香基、杂环、羟基、巯基、C1~C10的烷氧基、C3~C6的环烷氧基、C3~C6芳香氧基、杂环氧基、羧基、氨基、C1~C10烷氨基、C3~C6的环烷氨基、C3~C6的芳香氨基、杂环氨基、C1~C10的氨基酸、C1~C10的氨基酸酯、C1~C10的取代氨基酸、C1~C10的肽链或C1~C10的烷酰基;
R1选自下列基团中的一个:氢、金属原子、C1~C10的烷基、C3~C6的芳香基、杂环、C1~C10的烷基酮;
n为1~10的整数。
n=3,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10都为氢时,为半胱氨酸-高牛磺酸二肽。
而且,所述的杂环为C3~C8的芳杂环基或取代的C3~C8的芳杂环基中的一种,其中杂原子选自N、S或O中的一种;
所述的杂环氧基为C3~C8的芳杂环氧基或取代的C3~C8的芳杂环氧基,其中杂原子选自N、S或O中的一种;
所述的杂环氨基为C3~C8的芳杂环氨基或取代的C3~C8的芳杂环氨基中的一种,其中杂原子选自N、S或O中的一种;
所述的金属原子为钠、镁、钙、钾、锂、铝、铁、锌中的一种。
所述的半胱氨酸-高牛磺酸二肽的衍生物为:半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠、半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯、或乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽。
本发明也提供了半胱氨酸-高牛磺酸二肽在制备治疗脑卒中药物中的应用。
本发明经静脉注射给予半胱氨酸-高牛磺酸二肽50mg/kg、依达拉奉(临床用抗脑卒中药物)6mg/kg,采用脑中动脉阻断法制备脑缺血大鼠模型,于缺血后2小时,一次给予上述药物,采用6分法进行行为学评分。于24小时后,处死动物,取脑,TTC染色后,计算梗死体积(梗死体积用[(VC-VL)/VC]表示,VC是对照半球体积,VL是损伤半球非梗死体积)。
结果可见,未给药的脑缺血大鼠,梗死体积0.48±0.08,行为学评分为:4.03±0.11;给予50mg/kg半胱氨酸-高牛磺酸二肽,梗死体积0.05±0.014,行为学评分为:1.314±0.11;给予6mg/kg依达拉奉,梗死体积0.17±0.055,行为学评分为:2.54±0.13。表明半胱氨酸-高牛磺酸二肽可改善脑卒中,且作用明显优于现有临床使用药物依达拉奉。且半胱氨酸-高牛磺酸二肽的毒性低,LD50(半数致死量)为>5.0g。
本发明也提供了半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠在制备治疗老年痴呆药物中的应用。半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠结构式如下:
本发明经口给予:半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠50mg/kg,加兰他敏1mg/kg,连续7天后。除正常组外,其余各组采用东莨菪碱(2mg/kg)腹腔注射造成小鼠记忆障碍模型。注射后15分钟,开始进行水迷宫训练与测试,连续3天,每只小鼠每天训练4次(包括4个象限入水点),且将小鼠引至平台后在平台上停留10分钟。
结果可见,水迷宫实验结果,与正常组相比,模型组给予东莨菪碱后,小鼠的潜伏期明显延长(109.85±22.83vs87.9±20.41),东莨菪碱成功复制小鼠学习记忆障碍;经药物治疗后,半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠组和加兰他敏组均明显缩短小鼠的逃避潜伏期(109.85±22.83vs73.91±20.12vs87.24±25.45),且与正常组比较差异无显著性;半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠组与加兰他敏组比较,小鼠的逃避潜伏期差异无显著性。
本发明还提供了半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯在制备治疗心肌缺血药物中的应用。
本发明经口给予:半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯50mg/kg,普萘洛尔40mg/kg,1小时后各大鼠腹腔注射水合氯醛麻醉。连接成都泰盟仪器的BL420生物信号采集系统,描记Ⅱ导联心电图。除正常组外,其余各组采用垂体后叶素(0.35u/kg)静脉注射造成大鼠心肌缺血模型。分别描记每只大鼠缺血前Ⅱ导联心电图并连续描记,计算缺血后15秒,30秒,1分钟,2分钟,3分钟,4分钟,5分钟T波变化百分率。T波变化率=(缺血后T波峰值-缺血前T波峰值)/缺血后T波峰值×100%。
结果可见,模型组大鼠注射垂体后叶素后T波即刻明显抬高,30秒时达到高峰,即出现第1期心电图变化,于注射垂体后叶素1分钟出现T波低平、双相、倒置,心率减慢,P-R及Q-T间期延长等第2期心电图变化。普萘洛尔组及半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯均能对抗垂体后叶素引起的大鼠第l期和第2期的心电图变化,与模型组比较差异有非常显著性意义(P<0.01)。
本发明还提供了乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽在制备治疗高血压药物中的应用。
雄性SD大鼠32只被随机分为正常对照组、模型组、乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽组和硝苯地平组,对照组自由进食、饮自来水,模型组及各给药组自由进食,饮10%蔗糖/自来水。正常组及模型组每天腹腔注射生理盐水,给药组分别腹腔注射对应乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽50mg/kg、硝苯地平2mg/kg。历时6周,期间每周用成都泰盟的BP-6动物无创血压测量系统测定三组动物的收缩期血压(SBP),该方法测定的SBP与颈动脉插管直接测得的结果有较好的有效性和相关性(r=0.94,P<0.O5)。
结果可见:模型组,高糖摄入可使SD大鼠产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症,诱导钠水潴留,进而引起血压升高。而乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽组给予乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽后,阻止了大鼠高血压的产生,且与阳性对照组相比无显著性差异。表明,乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽可防治高血压。
附图说明
图1为半胱氨酸-高牛磺酸二肽对缺血大鼠脑梗死的保护作用及其对比。
图2为半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠对老年痴呆小鼠记忆改善作用及其对比。
图3为半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯对心肌缺血大鼠的T波变化率的影响。
图4为乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽组对SBP(p/mmHg)的变化趋势影响。
具体实施方式
实施例1~6为用半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物制备制剂的方法。
实施例1
半胱氨酸-高牛磺酸二肽组合物由100g半胱氨酸-高牛磺酸二肽加注射用水至1升,分装500支。制备方法为:取注射用水,加入EDTA-2Na0.5g,加入100g半胱氨酸-高牛磺酸二肽溶解,分次加入碳酸氢钠粉末24g,搅拌至完全溶解,调节pH在5.8~6.2。灭菌分装,每支含半胱氨酸-高牛磺酸二肽200mg。
实施例2
半胱氨酸-高牛磺酸二肽组合物由100g半胱氨酸-高牛磺酸二肽、纤维素500g制成1000片。制备方法:半胱氨酸-高牛磺酸二肽与纤维素制粒,然后压片或者灌装胶囊,每粒(片)含半胱氨酸-高牛磺酸二肽100mg。
实施例3
半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠组合物由100g半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠加注射用水至1升,分装500支。制备方法为:取注射用水,加入EDTA-2Na0.5g,加入100g半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠溶解,搅拌至完全溶解,调节pH在5.8~7.2。灭菌分装,每支含半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠200mg。
实施例4
半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠组合物由100g半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠、纤维素500g制成1000片。制备方法:半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠与纤维素制粒,然后压片或者灌装胶囊,每粒(片)含半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠100mg。
实施例5
半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯组合物由100g半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯,加注射用水至1升,分装500支。制备方法为:取注射用水,加入EDTA-2Na0.5g,加入100g半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯溶解,搅拌至完全溶解,调节pH在5.8~7.4。灭菌分装,每支含半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯200mg。
实施例6
半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯组合物由100g半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯、纤维素500g制成1000片。制备方法:半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯与纤维素制粒,然后压片或者灌装胶囊,每粒(片)含半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯100mg。
实施例7~10为半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物的医药用途。
实施例7
本实施例选择半胱氨酸-高牛磺酸二肽作为抗脑卒中的药物,通过建立脑缺血动物模型,探讨半胱氨酸-高牛磺酸二肽对脑缺血的保护作用,并测定其静脉注射的LD50(半数致死量),旨在选择一种疗效确切、毒性小的抗脑卒中药物。
材料与方法
药品及试剂半胱氨酸-高牛磺酸二肽:自制;水合氯醛:国药集团化学试剂有限公司,T20090926,99.5%;TTC(2,3,5—氯化三苯基四氮唑):Sigma公司提供,T8877-25G,95%;乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。依达拉奉,吉林省博大制药有限责任公司,YBH28302005,注射液:20ml:30mg*1/支/支。
动物SPF级SD雄性大鼠,体重200-220g。武汉大学动物实验中心提供,动物合格证号为NO.42000500001305,生产许可证号:SCXK(鄂)2008-004。鼠饲料,购于武汉大学实验动物中心。
实验方法
注射液制备取注射用水,煮沸,放置至室温。取上述注射用水,加入EDTA-2Na、焦亚硫酸钠,加入半胱氨酸-高牛磺酸二肽溶解,分次加入碳酸氢钠粉末,不断搅拌至完全溶解,调节pH在5.8~6.2。加针用炭,室温搅拌10分钟,用滤纸过滤除碳。加新沸的注射用水至全量,用0.22μm微孔滤膜精滤。100摄氏度煮沸15分钟。
动物分组与处理大鼠随机分组:假手术组,模型组,模型+半胱氨酸-高牛磺酸二肽组,模型+依达拉奉组。给药组分别经腹腔注射给予半胱氨酸-高牛磺酸二肽50mg/Kg、依达拉奉6mg/kg,假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。于栓塞后2小时,一次性给予。
动物造模依据改良线栓MCAo模型建立脑缺血模型,大鼠用10%水合氯醛(3.5ml/kg)静脉注射麻醉。仰卧位固定,颈正中线切口,沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉和筋膜,分离左侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA),在CCA远心端和近心端及ECA处挂线备用。用微动脉夹暂时夹闭ICA,然后近心端结扎CCA、ECA。然后在距CCA分叉部约4mm处剪一小口,将拴线插入CCA后进入ICA,直至颅底,越过MCA的起始部,到达大脑前动脉(ACA)的近端这时用绕在CCA远心端的细线轻轻系牢拴线。缝合伤口,单笼饲养观察。2小时后拔线栓实现再灌注。
假手术组大鼠用10%水合氯醛(3.5ml/kg)静脉注射麻醉。仰卧位固定,颈正中线切口,沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉和筋膜,分离左侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)后缝合上后即可。
检测指标
(1)神经行为学评分:
麻醉苏醒后,由一不了解分组情况的观察者进行神经行为学评分。将动物放回鼠笼,自由饮食。脑缺血再灌注后24小时,由不了解分组情况的第二位观察者评估记录神经行为学评分,按Zea-Longa等的6级评分法:0级,无功能障碍;1级,不能伸展左侧前肢;2级,向左侧旋转;3级,向左侧倾倒;4级,无自主活动伴意识抑制;5级,死亡。
(2)TTC染色:动物于栓塞后24小时,麻醉,取脑。-20度冰箱中速冻30分钟左右,切片:切成8-10片,每隔1.5mm切一片。切片置于2%TTC染色剂(2g溶于100mlPBS缓冲液)中,用锡箔纸盖住后,放入370℃温箱30分钟,不时翻动脑片,使均匀接触到染色液。染色后扫描仪扫描切片,用imageproplus图像处理软件计算梗死体积(梗死体积=[(VC-VL)/VC],VC是对照半球体积,VL是损伤半球非梗死体积)。
实验结果
半胱氨酸-高牛磺酸二肽对缺血大鼠的保护作用
结果可见,未给药的脑缺血大鼠,梗死体积0.48±0.08,行为学评分为:4.03±0.11;给予50mg/kg半胱氨酸-高牛磺酸二肽,梗死体积0.05±0.014,行为学评分为:1.314±0.11;给予6mg/kg依达拉奉,梗死体积0.17±0.055,行为学评分为:2.54±0.13。表明半胱氨酸-高牛磺酸二肽可改善脑卒中,且作用明显优于现有临床使用药物依达拉奉。半胱氨酸-高牛磺酸二肽可改善脑卒中,且作用明显优于现有临床使用药物。结果见表1,图1。
表1.半胱氨酸-高牛磺酸二肽对缺血大鼠的保护作用
与正常组相比##P<0.05;与模型组相比*P<0.05,**P<0.01。
半胱氨酸-高牛磺酸二肽LD
50
测定
采用Bliss法,尾静脉注射。以Bliss法进行计算,半胱氨酸-高牛磺酸二肽小鼠静脉注射的LD50为:>5.0g/kg。根据半胱氨酸-高牛磺酸二肽抗脑缺血有效剂量为50mg/kg。表明毒性剂量>有效剂量60倍,毒性小,具有临床实际应用价值。
实验结论
半胱氨酸-高牛磺酸二肽可改善脑卒中,且作用明显优于现有临床使用药物。半胱氨酸-高牛磺酸二肽的毒性低,LD50(半数致死量)为>5.0g。
实施例8
本实施例拟探讨半胱氨酸-高牛磺酸二肽的衍生物——半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠经口给药抗老年痴呆的作用。
材料与方法
药品及试剂半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠,自制。氢溴酸东莨菪碱注射液,上海禾丰制药有限公司生产,批号:96092。加兰他敏片,上海复旦复华药业有限公司,批号:H10960133。乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。
动物SPF级SD雄性大鼠,体重200-220g。武汉大学动物实验中心提供,动物合格证号为NO.4200593301,生产许可证号:SCXK(鄂)2008-004。鼠饲料,购于武汉大学实验动物中心。
实验方法
动物分组与处理大鼠随机分组:正常对照组,模型组,模型+半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠组,模型+加兰他敏组。给药组经口给予半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠50mg/kg,加兰他敏1mg/kg。假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。连续7天后。
动物造模除正常组外,其余各组采用东莨菪碱(2mg/kg)腹腔注射造成小鼠记忆障碍模型。注射后15分钟,开始进行水迷宫训练与测试,连续3天.
检测指标
水迷宫测试。Morris水迷宫由圆形水池和自动录像及分析系统两部分组成。圆形水池(直径80cm,高30cm)加水后用黑墨水滴成黑色使水不透明,且将迷宫均分为4个象限,水温保持在25℃左右。另有一个黑色圆形平台(直径10cm,高28cm),置于某一个象限中央,位于水面下员2cm左右。测试时,选择象限作为入水点,将小鼠面向池壁放入水中,根据水迷宫跟踪系统记录动物寻找并爬上平台所需时间,即逃避潜伏期,120s未找到平台则将动物引至平台,逃避潜伏期记为120s。实验进行3,每只小鼠每天训练4次(包括4个象限入水点),且将小鼠引至平台后在平台上停留10秒。
实验结果
半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠对小鼠的记忆缺失障碍的改善作用
结果可见,水迷宫实验结果,与正常组相比,模型组给予东莨菪碱后,小鼠的潜伏期明显延长(109.85±22.83vs87.9±20.41),东莨菪碱成功复制小鼠学习记忆障碍;经药物治疗后,半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠组和加兰他敏组均明显缩短小鼠的逃避潜伏期(109.85±22.83vs73.91±20.12vs87.24±25.45),且与正常组比较差异无显著性;半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠组与加兰他敏组比较,小鼠的逃避潜伏期差异无显著性。结果见表2,图2。
表2.半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠对小鼠的记忆缺失障碍的改善作用
与正常组相比#P<0.05;与模型组相比*P<0.05,**P<0.01。
实验结论
半胱氨酸-高牛磺酸二肽钠可改善记忆缺失障碍,且作用与现有临床使用药物相比无显著性差异。
实施例9
本实施例拟探讨半胱氨酸-高牛磺酸二肽的衍生物——半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯给药抗心肌缺血的作用。
材料与方法
药品及试剂半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯:自制;水合氯醛:国药集团化学试剂有限公司,T20090926,99.5%;垂体后叶素(Pit),上海第一生化药业有限公司(040403);普萘洛尔,江苏林海药业有限公司生(030610);乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。
动物SPF级SD雄性大鼠,体重200-220g。武汉大学动物实验中心提供,动物合格证号为NO.00018995,生产许可证号:SCXK(鄂)2008-004。鼠饲料,购于武汉大学实验动物中心。
实验方法
半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯合成:取7.5g半胱氨酸-高牛磺酸二肽加入无水乙醇(冰水浴),15分钟内加入硫酸乙酯8.7ml,室温搅拌28小时,升温,70度搅拌5小时,旋干,加入乙醇洗两次,旋干,加入四氢呋喃与过量三乙胺,搅拌3小时。
动物分组与处理大鼠随机分组:假手术组,模型组,模型+半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯组,模型+普萘洛尔组。给药组腹腔注射给予半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯50mg/kg,普萘洛尔40mg/kg。假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。
动物造模连接成都泰盟仪器的BL420生物信号采集系统,描记Ⅱ导联心电图。除正常组外,其余各组采用垂体后叶素(0.35u/kg)静脉注射造成大鼠心肌缺血模型。
检测指标
分别描记每只大鼠缺血前Ⅱ导联心电图并连续描记,计算缺血后15秒,30秒,1分钟,2分钟,3分钟,4分钟,5分钟T波变化百分率。T波变化率=(缺血后T波峰值-缺血前T波峰值)/缺血后T波峰值×100%。
实验结果
半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯对心肌缺血大鼠的保护作用
结果可见,模型组大鼠注射垂体后叶素后T波即刻明显抬高,30秒时达到高峰,即出现第1期心电图变化,于注射垂体后叶素1分钟出现T波低平、双相、倒置,心率减慢,P—R及Q-T间期延长等第2期心电图变化。普萘洛尔组及半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯均能对抗垂体后叶素引起的大鼠第l期和第2期的心电图变化,与模型组比较差异有非常显著性意义(P<0.01)。表明半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯可改善大鼠心肌缺血程度。结果见表3,图3。
表3.半胱氨酸-高牛磺酸二肽磺酸乙酯对心肌缺血大鼠的T波变化率的影响
与正常组相比##P<0.01;与模型组相比*P<0.05,**P<0.01。
实施例10
本实施例拟探讨半胱氨酸-高牛磺酸二肽的衍生物——乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽给药抗高血压的作用。
材料与方法
药品及试剂乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽:自制;硝苯地平、蔗糖、乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。
动物:SPF级SD雄性大鼠,体重200-220g。武汉大学动物实验中心提供,动物合格证号为NO.00014070,生产许可证号:SCXK(鄂)2008-004。鼠饲料,购于武汉大学实验动物中心。
实验方法
乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽合成:将(2.42g,0.01mol)1-丙磺酸,3-[(2R)-2-氨基-3-巯基]-1-丙酰胺溶解于二氯甲烷(20ml),搅拌,再加入(2.04g,0.02ml)乙酸酐,油浴130℃,5小时,真空除去溶剂,纯化的产物。
动物分组与造模:
雄性SD大鼠32只被随机分为正常对照组、模型组、乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽组和硝苯地平组,对照组自由进食、饮自来水,模型组及各给药组自由进食,饮10%蔗糖/自来水。正常组及模型组每天腹腔注射生理盐水,给药组分别腹腔注射对应乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽50mg/kg、硝苯地平2mg/kg。历时6周。
检测指标:
实验期间每周用成都泰盟的BP-6动物无创血压测量系统测定三组动物的收缩期血压(SBP),该方法测定的SBP与颈动脉插管直接测得的结果有较好的有效性和相关性(r=0.94,P<0.O5)。
实验结果
乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽组对高血压大鼠的保护作用
结果可见:模型组,高糖摄入可使SD大鼠产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症,诱导钠水潴留,进而引起血压升高。而乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽组给予乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽后,阻止了大鼠高血压的产生,且与阳性对照组相比无显著性差异。表明,乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽可防治高血压。结果见表4,图4。
表4.乙酰半胱氨酸-高牛磺酸二肽组对SBP(p/mmHg)的变化趋势影响
与正常组相比#P<0.05;与模型组相比*P<0.05。
实验结论
半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物对脑缺血、老年痴呆、心肌缺血、高血压具有显著的保护作用,且毒性低,具有临床实际应用价值。
Claims (7)
1.半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物,其特征在于,其由下述结构式表示:
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10分别选自下列基团中的一个:氢、卤素、C1~C10的烷基、C3~C6的芳香基、杂环、羟基、巯基、C1~C10的烷氧基、C3~C6的环烷氧基、C3~C6芳香氧基、杂环氧基、羧基、氨基、C1~C10烷氨基、C3~C6的环烷氨基、C3~C6的芳香氨基、杂环氨基、C1~C10的氨基酸、C1~C10的氨基酸酯、C1~C10的取代氨基酸、C1~C10的肽链或C1~C10的烷酰基;
R1选自下列基团中的一个:氢、金属原子、C1~C10的烷基、C3~C6的芳香基、杂环、C1~C10的烷基酮;
n为1~10的整数;
其中n=3,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10都为氢时,为半胱氨酸-高牛磺酸二肽。
2.根据权利要求1所述的半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物,其特征在于:所述的杂环为C3~C8的芳杂环基或取代的C3~C8的芳杂环基,其中杂原子选自N、S或O中的一种;
所述的杂环氧基为C3~C8的芳杂环氧基或取代的C3~C8的芳杂环氧基,其中杂原子选自N、S或O中的一种;
所述的杂环氨基为C3~C8的芳杂环氨基或取代的C3~C8的芳杂环氨基,其中杂原子选自N、S或O中的一种;
所述的金属原子为钠、镁、钙、钾、锂、铝、铁、锌中的一种。
3.权利要求1所述的半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用。
4.权利要求1所述的半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物在制备治疗神经退行性疾病、心肌缺血、高血压的药物中的应用。
5.根据权利要求3或4所述的半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物在制备治疗脑卒中、神经退行性疾病、心肌缺血、高血压的药物中的应用,其特征在于:所述的治疗脑卒中、神经退行性疾病、心肌缺血、高血压的药物为有效剂量的半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物与药用载体的组合物。
6.根据权利要求5所述的半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物在制备治疗脑卒中、神经退行性疾病、心肌缺血、高血压的药物中的应用,其特征在于:所述治疗脑卒中、神经退行性疾病、心肌缺血、高血压的药物为注射制剂。
7.根据权利要求5所述的半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物在制备治疗脑卒中、神经退行性疾病、心肌缺血、高血压的药物中的应用,其特征在于:所述治疗脑卒中、神经退行性疾病、心肌缺血、高血压的药物为口服制剂。
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993021211A1 (en) * | 1992-04-14 | 1993-10-28 | Laboratorios Menarini S.A. | Amides having inhibiting activity on phospholipase a2, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
US5342977A (en) * | 1991-12-19 | 1994-08-30 | Ciba-Geigy Corp. | Aminosulfonic acid derivatives and processes for their preparation |
CN101600730A (zh) * | 2006-10-12 | 2009-12-09 | 贝鲁斯健康(国际)有限公司 | 递送3-氨基-1-丙磺酸的方法、化合物、组合物和载体 |
CN102659643A (zh) * | 2012-04-18 | 2012-09-12 | 北京化工大学 | 一种由α,β-不饱和酰胺制备取代高牛磺酸的方法 |
CN102793694A (zh) * | 2012-08-14 | 2012-11-28 | 武汉华纳联合药业有限公司 | 3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用 |
CN102977186A (zh) * | 2012-12-12 | 2013-03-20 | 武汉思达创新科技有限公司 | 甘氨酸-l-半胱氨酸-高牛磺酸三肽及其应用 |
CN103463616A (zh) * | 2013-09-04 | 2013-12-25 | 武汉惠世通生物工程有限公司 | 一种壳聚糖与三肽组合物及其制备方法和应用 |
-
2015
- 2015-09-09 CN CN201510569359.5A patent/CN105152986B/zh active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5342977A (en) * | 1991-12-19 | 1994-08-30 | Ciba-Geigy Corp. | Aminosulfonic acid derivatives and processes for their preparation |
WO1993021211A1 (en) * | 1992-04-14 | 1993-10-28 | Laboratorios Menarini S.A. | Amides having inhibiting activity on phospholipase a2, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
CN101600730A (zh) * | 2006-10-12 | 2009-12-09 | 贝鲁斯健康(国际)有限公司 | 递送3-氨基-1-丙磺酸的方法、化合物、组合物和载体 |
CN102659643A (zh) * | 2012-04-18 | 2012-09-12 | 北京化工大学 | 一种由α,β-不饱和酰胺制备取代高牛磺酸的方法 |
CN102793694A (zh) * | 2012-08-14 | 2012-11-28 | 武汉华纳联合药业有限公司 | 3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用 |
CN102977186A (zh) * | 2012-12-12 | 2013-03-20 | 武汉思达创新科技有限公司 | 甘氨酸-l-半胱氨酸-高牛磺酸三肽及其应用 |
CN103463616A (zh) * | 2013-09-04 | 2013-12-25 | 武汉惠世通生物工程有限公司 | 一种壳聚糖与三肽组合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
STN: "CAS:1565146-57-7", 《STN REGISTRY DATABASE》 * |
Also Published As
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