CN102793694A - 3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用 - Google Patents

3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用，3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物对脑缺血具有显著的保护作用，毒性低，具有临床实际应用价值。

Description

3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用
技术领域
本发明涉及3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物的应用，具体来说是涉及3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用。
背景技术
脑卒中是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病是指在脑血管疾病的病人，因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄，闭塞或破裂，而造成急性脑血液循环障碍，临床上表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征。脑卒中是当前老年人致残致痴的主要原因之一，据WHO公布的资料,在57个国家中，有40个国家把卒中的死亡率列入了前三位，其中在日本和中国卒中的死亡率已占首位。而缺血性脑卒中占脑卒中病人总数的60%-70%。研发出一种可以治疗缺血性脑卒中的药物具有重大意义。
目前临床常用治疗策略如下：（1）溶栓剂。从理论上讲，迅速复流再通是缺血性中风急性期治疗成功的前提，因此临床首选还是以溶栓为主，虽然溶栓在一定程度上改善了缺血性中风患者的临床预后，但应用中存在着出血的危险和其他诸如时间窗的限制。加之梗死导致损伤的级联反应和综合因素，使提高缺血性中风的临床疗效遇到困难；（2）神经保护剂。应用神经保护剂治疗的主要目的是干预前述脑缺血发生的病理生化级联反应过程，防止或延迟细胞死亡。目前缺血性脑卒中的神经保护策略主要有：兴奋性氨基酸受体拮抗剂MK-801，作为甲基-D-天门冬氨酸拮抗剂，可以抑制钙离子内流,能缩小缺血性病灶,明显减轻神经元的损伤；钙离子通道阻滞剂，如尼莫地平，是临床应用最广泛的钙离子通道阻滞剂，以往认为能减轻缺血性脑损伤，对神经元有保护作用；抗氧化剂及自由基清除剂，例如维生素、辅酶Q，褪黑素等；炎性反应抑制剂；其他，如神经营养因子、益智剂等也曾作为神经保护的方法进行研究；尽管神经保护剂种类繁多，发现的药物数以百计。但几乎所有的神经保护剂都是动物实验有效，临床无效或效果很差，而有些药物因严重副作用Z限制了临床应用；（3）干细胞疗法。该方法尚不成熟，神经干细胞移植不仅应用于治疗神经变性疾病， 而且用于治疗脑缺血损伤。目前应用神经干细胞治疗脑缺血策略有移植外源性和激活内源性两条途径。由于目前对分化诱导机制的尚不十分清楚实际应用中仍然存在着诸如免疫排斥等诸多问题。
3-氨基-1-丙烷磺酸目前主要用作酒精中毒治疗剂阿坎酸的中间体，但3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物用于治疗脑卒中的作用，尚未见报道。  
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中药物中的应用，使其用上述产物制备的抗脑卒中的药物具有较好的疗效。
本发明提供的技术方案之一是：3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中药物中的应用。
 而且，所述的3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物为：
 
其中 R1,R2,R3分别为氢、卤素、C1~C10的烷基中的一种、C3~C6的芳香基中的一种、杂环、羟基、巯基、C1~C10的烷氧基中的一种、C3~C6的环烷氧基中的一种、C3~C6芳香氧基中的一种、杂环氧基、羧基、氨基、C1~C10烷氨基中的一种、C3~C6的环烷氨基中的一种、C3~C6的芳香氨基中的一种、杂环氨基、C1~C10氨基酸的一种、C1~C10氨基酸酯的一种、C1~C10取代氨基酸的一种、C1~C10肽链中的一种或C1~C10的烷酰基中的一种；
R1,R2,R3为氢、金属原子、C1~C10的烷基中的一种、C3~C6的芳香基中的一种、杂环或C1~C10的烷基酮中的一种；
n为1~10的整数。
而且，所述的杂环为C3~C8的芳杂环基或取代的C3~C8的芳杂环基中的一种，其中所述的杂原子选自N、S或O中的一种；
    所述的杂环氧基为C3~C8的芳杂环氧基或取代的C3~C8的芳杂环氧基，其中杂原子选自N、S或O中的一种；
所述的杂环氨基为C3~C8的芳杂环氨基或取代的C3~C8的芳杂环氨基中的一种，其中所述的杂原子选自N、S或O中的一种；
所述的金属原子为钠、镁、钙、钾、锂、铝、铁中的一种。
    当n=3，R1、R2、R3、R4都为氢时为3-氨基-1-丙烷磺酸。
而且，所述的3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物为：3-氨基-1-丙烷磺酸、3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙或3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯。
本发明经静脉注射给予3-氨基-1-丙烷磺酸50mg/kg、牛磺酸（有文献报道治疗脑卒中有效）50mg/kg、依达拉奉（临床用抗脑卒中药物）6mg/kg，采用脑中动脉阻断法制备脑缺血大鼠模型，于缺血后2小时，一次给予上述药物，采用6分法进行行为学评分。于24h后，处死动物，取脑，TTC染色后，梗死体积（梗死体积用 [(VC － VL)/ V C]表示, VC 是对照半球体积，, VL 是损伤半球非梗死体积）。
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，梗死体积0.3148±0.085，行为学评分为：3.33±0.51；给予50mg/kg 3-氨基-1-丙烷磺酸，梗死体积0.0568±0.012，行为学评分为：1.214±0.118；给予50mg/kg 牛磺酸，梗死体积0.0997±0.032，行为学评分为：2.223±0.124；给予6mg/kg 依达拉奉，梗死体积0.1308±0.055，行为学评分为：2.244±0.127。表明3-氨基-1-丙烷磺酸可改善脑卒中，且作用明显优于同等剂量的牛磺酸和其他现有文献报道的化合物或现有临床使用药物。且3-氨基-1-丙烷磺酸的毒性低，LD50（半数致死量）为3.5g。且高牛磺酸比牛磺酸具有更好的脂溶性，能更好的透过血脑屏障，且高牛磺酸的水溶性满足一般制剂要求。
本发明也提供了3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙在制备治疗脑卒中药物中的应用。 
Figure 234561DEST_PATH_IMAGE002
本发明经口给予： 3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙100mg/kg，牛磺酸100mg/kg，依达拉奉6mg/kg，采用脑中动脉阻断法制备脑缺血大鼠模型，于缺血后2小时，一次给予上述药物，于24h后，处死动物，取脑，TTC染色后梗死体积，采用6分法进行行为学评分。
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，梗死体积0.3148±0.085，行为学评分为：3.33±0.51；给予100mg/kg 3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙，梗死体积0.076±0.014，行为学评分为：2.45±0.05。给予100mg/kg牛磺酸，梗死体积0.122±0.039，行为学评分为：2.61±0.04；给予6mg/kg 依达拉奉，梗死体积0.1308±0.055，行为学评分为：2.244±0.127。表明3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙效果明显优于同等剂量下牛磺酸，可改善脑卒中。
 本发明还提供了3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯在制备治疗脑卒中药物中的应用。
Figure 125156DEST_PATH_IMAGE003
给药组腹腔注射给予3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯25mg/kg，牛磺酸25mg/kg，6mg/kg 依达拉奉。假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。于栓塞后2h，一次性给予。
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，脑梗死体积0.3485±0.092，行为学评分为：3.5±0.52；给予25mg/kg 3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯，梗死体积0.086±0.014，行为学评分为：2.43±0.05; 给予25mg/kg牛磺酸，梗死体积0.156±0.042，行为学评分为：2.78±0.07；给予6mg/kg 依达拉奉，梗死体积0.1308±0.055，行为学评分为：2.244±0.127。表明3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯可改善脑卒中。
附图说明
图1为3-氨基-1-丙烷磺酸对缺血大鼠脑梗死的保护作用及与牛磺酸、依达拉奉作用的比较。
图2为3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙对缺血大鼠脑梗死的保护作用。
图3为3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯对缺血大鼠脑梗死的保护作用。 
具体实施方式  
实施例1
3-氨基-1-丙烷磺酸组合物由100g 3-氨基-1-丙烷磺酸加注射用水至1升，分装500支。制备方法为：取注射用水，加入EDTA-2Na0.5g，加入100g 3-氨基-1-丙烷磺酸溶解，分次加入碳酸氢钠粉末24g，搅拌至完全溶解，调节pH在5.8～6.2。灭菌分装，每支含3-氨基-1-丙烷磺酸200mg。
实施例2
3-氨基-1-丙烷磺酸组合物由100g 3-氨基-1-丙烷磺酸、纤维素500g制成1000片。 制备方法：3-氨基-1-丙烷磺酸与纤维素制粒，然后压片或者灌装胶囊，每粒（片）含3-氨基-1-丙烷磺酸100mg。
实施例3
3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙组合物由100g 3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙加注射用水至1升，分装500支。制备方法为：取注射用水，加入EDTA-2Na 0.5g，加入100g3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙溶解，分次加入碳酸氢钠粉末12g，搅拌至完全溶解，调节pH在5.8～6.2。灭菌分装，每支含3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙200mg。
实施例4
3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙组合物由100g 3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙、纤维素500g制成1000片。 制备方法： 3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙与纤维素制粒，然后压片或者灌装胶囊，每粒（片）含3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙100mg。
实施例5
3-氨基-1-丙烷磺酸脂质微球注射液,按3-氨基-1-丙烷磺酸0. 8％、注射用卵磷脂2.3％、 注射用大豆油6％、注射用中链脂肪酸6％、甘油2％、吐温-80  0.2％、油酸钠0.04％、注射用水加至100％的质量配比制成。具体制备方法：将注射用甘油2%、油酸钠0.04%分散于适量注射用水中。75℃搅拌至全部溶解，水相调节pH至6．5；加入3-氨基-1-丙烷磺酸至由大豆油、中链脂肪酸组成的混合油相中，80℃下加热搅拌30min，然后通过0．22μm的微孔滤膜除去杂质，获得澄清的初次油相后加入磷脂，80℃下加热搅拌，缓慢加入水相中，搅拌10min；所得初乳以盐酸溶液调节pH至6．5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，20℃下，70MPa压力均质6次；装瓶，封罐氮气，100℃旋转水浴灭菌30min，冰水浴迅速降温即得。
实施例6
3-氨基-1-丙烷磺酸组合物由100g 3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯加注射用水至1升，分装500支。制备方法为：取注射用水，加入EDTA-2Na0.5g，加入100g3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯溶解，分次加入碳酸氢钠粉末24g，搅拌至完全溶解，调节pH在5.8～6.2。灭菌分装，每支含3-氨基-1-丙烷磺酸200mg。
实施例7
3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯组合物由100g 3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯、纤维素500g制成1000片。 制备方法：3-氨基-1-丙烷磺酸与纤维素制粒，然后压片或者灌装胶囊，每粒（片）含3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯100mg。
实施例8
3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯脂质微球注射液,按3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯0. 8％、注射用卵磷脂2.0％、 注射用大豆油6％、注射用中链脂肪酸6％、甘油2％、吐温-80  0.2％、油酸钠0.03％、注射用水加至100％的质量配比制成。具体制备方法：将注射用甘油2%、油酸钠0.03%分散于适量注射用水中。75℃搅拌至全部溶解，水相调节pH至6．5；加入3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯至由大豆油、中链脂肪酸组成的混合油相中，80℃下加热搅拌30min，然后通过0．22μm的微孔滤膜除去杂质，获得澄清的初次油相后加入磷脂，80℃下加热搅拌，缓慢加入水相中，搅拌10min；所得初乳以盐酸溶液调节pH至6．5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，20℃下，70MPa压力均质6次；装瓶，封罐氮气，100℃旋转水浴灭菌30min，冰水浴迅速降温即得。
实施例9：本实施例选择3-氨基-1-丙烷磺酸作为抗脑卒中的药物，通过建立脑缺血动物模型，探讨3-氨基-1-丙烷磺酸对脑缺血的保护作用，并测定其静脉注射的LD50（半数致死量）旨在选择一种疗效确切、毒性小的抗脑卒中药物。其材料与方法如下：
药品及试剂 ：3-氨基-1-丙烷磺酸：上海毕得医药科技有限公司，批号，20110906,99%；水合氯醛：国药集团化学试剂有限公司，T20090926 ，99.5%；TTC(2，3，5—氯化三苯基四氮唑)：Sigma 公司提供，T8877-25G, 95%；牛磺酸：国药集团化学试剂有限公司，F20101214；乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。依达拉奉,吉林省博大制药有限责任公司,YBH28302005,注射液:20ml：30mg*1/支/支。
动物 ：SPF级SD雄性大鼠，体重 200-220g 。武汉大学动物实验中心提供，动物合格证号为NO.00014833，生产许可证号：SCXK（鄂）2003-2004。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
实验方法如下：
注射液制备：取注射用水，煮沸，放置至室温。取上述注射用水，加入EDTA-2Na、焦亚硫酸钠，加入3-氨基-1-丙烷磺酸溶解，分次加入碳酸氢钠粉末，不断搅拌至完全溶解，调节pH在5.8～6.2。加针用炭，室温搅拌10min，用滤纸过滤除碳。加新沸的注射用水至全量，用0.22μm微孔滤膜精滤。100摄氏度煮沸15min。
动物分组与处理：大鼠随机分组：假手术组，模型组，模型+3-氨基-1-丙烷磺酸组，模型+牛磺酸组，模型+依达拉奉组。给药组分别经腹腔注射给予3-氨基-1-丙烷磺酸50mg/Kg、牛磺酸50mg/Kg、依达拉奉6mg/kg，假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。于栓塞后2h，一次性给予。
动物造模：依据改良线栓MCAo模型建立脑缺血模型，大鼠用10％水合氯醛（3.5ml/kg）静脉注射麻醉。仰卧位固定，颈正中线切口，沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉和筋膜，分离左侧颈总动脉（CCA）、颈外动脉（ECA）和颈内动脉（ICA），在CCA远心端和近心端及ECA处挂线备用。用微动脉夹暂时夹闭ICA，然后近心端结扎CCA、ECA。然后在距CCA分叉部约4mm处剪一小口，将拴线插入CCA 后进入ICA ,直至颅底,越过MCA 的起始部,到达大脑前动脉(ACA) 的近端这时用绕在CCA远心端的细线轻轻系牢拴线。缝合伤口，单笼饲养观察。2h后拔线栓实现再灌注。
假手术组大鼠用10％水合氯醛（3.5ml/kg）静脉注射麻醉。仰卧位固定，颈正中线切口，沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉和筋膜，分离左侧颈总动脉（CCA）、颈外动脉（ECA）和颈内动脉（ICA）后缝合上后即可。
按以下检测指标进行检测：
（1）神经行为学评分：
麻醉苏醒后，由一不了解分组情况的观察者进行神经行为学评分。将动物放回鼠笼，自由饮食.脑缺血再灌注后24h，由不了解分组情况的第二位观察者评估记录神经行为学评分，按Zea-Longa等的6级评分法:0级，无功能障碍；1级，不能伸展左侧前肢；2级，向左侧旋转；3级，向左侧倾倒；4级，无自主活动伴意识抑制；5级，死亡。
（2）TTC染色：动物于栓塞后24h，麻醉，取脑。－20度冰箱中速冻30分钟左右，切片：切成8-10片，每隔1.5mm切一片。切片置于2％TTC染色剂（2g溶于100mlPBS缓冲液）中，用锡箔纸盖住后，放入370℃温箱30min，不时翻动脑片，使均匀接触到染色液。染色后扫描仪扫描切片，用image pro plus 图像处理软件计算梗死体积（梗死体积=[(VC － VL)/ V C], VC 是对照半球体积，, VL 是损伤半球非梗死体积）。
得到如下实验结果：
1、 3-氨基-1-丙烷磺酸对缺血大鼠的保护作用及与牛磺酸作用的比较
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，梗死体积0.3148±0.085，行为学评分为：3.33±0.51；给予50mg/kg 3-氨基-1-丙烷磺酸，梗死体积0.0568±0.012，行为学评分为：1.214±0.118；给予50mg/kg 牛磺酸，梗死体积0.0997±0.032，行为学评分为：2.223±0.124；表明3-氨基-1-丙烷磺酸可改善脑卒中，且作用明显优于同等剂量的牛磺酸效果。
2、3-氨基-1-丙烷磺酸对缺血大鼠的保护作用及与牛磺酸、依达拉奉作用的比较
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，梗死体积0.3148±0.085，行为学评分为：3.33±0.51；给予50mg/kg 3-氨基-1-丙烷磺酸，梗死体积0.0568±0.012，行为学评分为：1.214±0.118；给予50mg/kg 牛磺酸，梗死体积0.0997±0.032，行为学评分为：2.223±0.124；给予6mg/kg 依达拉奉，梗死体积0.1308±0.055，行为学评分为：2.244±0.127。表明3-氨基-1-丙烷磺酸可改善脑卒中，且作用明显优于同等剂量的牛磺酸和现有文献报道的化合物或现有临床使用药物。结果见表1，附图1。
表1.  3-氨基-1-丙烷磺酸对缺血大鼠的保护作用及与牛磺酸、依达拉奉作用的比较
*与模型组相比**P<0.01；
3、3-氨基-1-丙烷磺酸LD50测定
采用Bliss法，尾静脉注射。以Bliss法进行计算，3-氨基-1-丙烷磺酸小鼠静脉注射的LD50为：3.5g/kg。根据3-氨基-1-丙烷磺酸抗脑缺血有效剂量为50mg/kg。表明毒性剂量>有效剂量60倍，毒性小，具有临床实际应用价值。
 
实验结论为：3-氨基-1-丙烷磺酸可改善脑卒中，且作用明显优于同等剂量的牛磺酸和其他现有文献报道的化合物或现有临床使用药物。3-氨基-1-丙烷磺酸的毒性低，LD50（半数致死量）为3.5g。且高牛磺酸比牛磺酸具有更好的脂溶性，能更好的透过血脑屏障，且高牛磺酸的水溶性满足一般制剂要求。
 
实施例10：根据技术方案一的发明，3-氨基-1-丙烷磺酸经注射途径给药可有效保护脑缺血，本实施例，拟探讨3-氨基-1-丙烷磺酸的衍生物——3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙经口给药抗脑卒中的作用。其材料与方法为：
药品及试剂 ：3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙：武汉市鑫佳灵生物科技有限公司， T20100817，99%；水合氯醛：国药集团化学试剂有限公司，T20090926 ，99.5%；TTC(2，3，5—氯化三苯基四氮唑)：Sigma 公司提供，T8877-25G, 95%；牛磺酸：国药集团化学试剂有限公司，F20101214；依达拉奉,吉林省博大制药有限责任公司,YBH28302005,注射液:20ml：30mg*1/支/支，乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。
动物：SPF级SD雄性大鼠，体重 200-220g 。武汉大学动物实验中心提供，动物合格证号为NO.00014833，生产许可证号：SCXK（鄂）2003-2004。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
实验方法：
动物分组与处理：大鼠随机分组：假手术组，模型组，模型+3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙组。给药组经口给予3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙100mg/kg，牛磺酸100mg/kg，依达拉奉6mg/kg。假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。于栓塞后2h，一次性给予。
动物造模：同实施例9。
检测指标：
（1）神经行为学评分：同实施例9。
（2）TTC染色：同实施例9。
实验结果：
3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙对缺血大鼠的保护作用：
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，脑梗死体积0.3348±0.088，行为学评分为：3.45±0.55；给予100mg/kg 3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙，梗死体积0.076±0.014，行为学评分为：2.45±0.05; 给予100mg/kg牛磺酸，梗死体积0.122±0.039，行为学评分为：2.61±0.04；给予6mg/kg 依达拉奉，梗死体积0.1308±0.055，行为学评分为：2.244±0.127。表明3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙可改善脑卒中。结果见表2，附图2。
表2.  3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙对缺血大鼠的保护作用
Figure 468730DEST_PATH_IMAGE005
*与模型组相比**P<0.01
实验结论：
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，梗死体积0.3148±0.085，行为学评分为：3.33±0.51；给予100mg/kg 3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙，梗死体积0.076±0.014，行为学评分为：2.45±0.05。给予100mg/kg牛磺酸，梗死体积0.122±0.039，行为学评分为：2.61±0.04；给予6mg/kg 依达拉奉，梗死体积0.1308±0.055，行为学评分为：2.244±0.127。表明3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙效果明显优于同等剂量下牛磺酸，可改善脑卒中。
实施例11：根据技术方案一的发明，3-氨基-1-丙烷磺酸经注射途径给药可有效保护脑缺血，本实施例，拟探讨3-氨基-1-丙烷磺酸的衍生物——3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯给药抗脑卒中的作用。其材料与方法为：
Figure 642222DEST_PATH_IMAGE006
药品及试剂：3-氨基-1-丙烷磺酸：上海毕得医药科技有限公司，批号，20110906,99%；水合氯醛：国药集团化学试剂有限公司，T20090926 ，99.5%；TTC(2，3，5—氯化三苯基四氮唑)：Sigma 公司提供，T8877-25G, 95%；牛磺酸：国药集团化学试剂有限公司，F20101214；依达拉奉,吉林省博大制药有限责任公司,YBH28302005,注射液:20ml：30mg*1/支/支，乙醚等试剂均为市售分析纯试剂。
动物：SPF级SD雄性大鼠，体重 200-220g 。武汉大学动物实验中心提供，动物合格证号为NO.00014833，生产许可证号：SCXK（鄂）2003-2004。鼠饲料，购于武汉大学实验动物中心。
实验方法为：
3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯合成：取7.5g高牛磺酸加入无水乙醇（冰水浴），15min内加入socl28.7ml，室温搅拌28h，旋干， 加入乙醇洗两次，旋干，加入四氢呋喃与过量三乙胺，搅拌3h。
动物分组与处理：大鼠随机分组：假手术组，模型组，模型+3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙组。给药组腹腔注射给予3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯25mg/kg，牛磺酸25mg/kg，6mg/kg 依达拉奉。假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。于栓塞后2h，一次性给予。
动物造模：同实施例9。
检测指标：
（1）神经行为学评分：同实施例9。
（2）TTC染色：同实施例9。
实验结果为：
3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯对缺血大鼠的保护作用
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，脑梗死体积0.3485±0.092，行为学评分为：3.5±0.52；给予25mg/kg 3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯，梗死体积0.086±0.014，行为学评分为：2.43±0.05; 给予25mg/kg牛磺酸，梗死体积0.156±0.042，行为学评分为：2.78±0.07；给予6mg/kg 依达拉奉，梗死体积0.1308±0.055，行为学评分为：2.244±0.127。表明3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯可改善脑卒中。结果见表3，附图3。
表3.  3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯对缺血大鼠的保护作用
Figure 652904DEST_PATH_IMAGE008
*与模型组相比**P<0.01
实验结论为：
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，脑梗死体积0.3485±0.092，行为学评分为：3.5±0.52；给予25mg/kg 3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯，梗死体积0.086±0.014，行为学评分为：2.43±0.05; 给予25mg/kg牛磺酸，梗死体积0.156±0.042，行为学评分为：2.78±0.07；给予6mg/kg 依达拉奉，梗死体积0.1308±0.055，行为学评分为：2.244±0.127。表明3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯可改善脑卒中。表明3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯效果明显优于同等剂量下牛磺酸及临床用药依达拉奉，可改善脑卒中。
 
3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物对脑缺血具有显著的保护作用，且3-氨基-1-丙烷磺酸毒性剂量大于有效剂量60余倍，提示该类化合物疗效好，且疗效优于现有报道的药物及临床使用的药物。毒性低，具有临床实际应用价值。

Claims (8)

1.3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用，其特征在于，所述的3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物为：
                                                
Figure 2012102876158100001DEST_PATH_IMAGE002
其中 R1,R2,R3分别为氢、卤素、C1~C10的烷基、C3~C6的芳香基、杂环、羟基、巯基、C1~C10的烷氧基、C3~C6的环烷氧基、C3~C6芳香氧基、杂环氧基、羧基、氨基、C1~C10烷氨基、C3~C6的环烷氨基、C3~C6的芳香氨基、杂环氨基、C1~C10的氨基酸、C1~C10的氨基酸酯、C1~C10的取代氨基酸、C1~C10的肽链或C1~C10的烷酰基中的一种；
R4 为氢、金属原子、C1~C10的烷基、C3~C6的芳香基、杂环或C1~C10的烷基酮中的一种；
n为1~10的整数。
3.根据权利要求2所述的3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用，其特征在于，所述的杂环为C3~C8的芳杂环基或取代的C3~C8的芳杂环基，其中所述的杂原子选自N、S或O中的一种；
    所述的杂环氧基为C3~C8的芳杂环氧基或取代的C3~C8的芳杂环氧基，其中杂原子选自N、S或O中的一种；
所述的杂环氨基为C3~C8的芳杂环氨基或取代的C3~C8的芳杂环氨基，其中杂原子选自N、S或O中的一种；
所述的金属原子为钠、镁、钙、钾、锂、铝、铁中的一种。
4.根据权利要求2所述的3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用，其特征在于，所述的3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物为：3-氨基-1-丙烷磺酸、3-(乙酰氨基)丙烷磺酸钙或3-氨基-1-丙烷磺酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用，其特征在于所述的治疗脑卒中药物为有效剂量的3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物与药用载体的组合物。
6.根据权利要求5所述的3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用，其特征是：所述治疗脑卒中的药物为注射剂。
7.根据权利要求5所述的3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用，其特征是：所述治疗脑卒中的药物为片剂。
8.根据权利要求5所述的3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用，其特征是：所述治疗脑卒中的药物为脂质微球注射液。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014026557A1 (zh) * 2012-08-14 2014-02-20 武汉华纳联合药业有限公司 3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗心脑血管或神经退行性疾病的药物中的应用
CN104435581A (zh) * 2014-12-15 2015-03-25 武汉华纳联合药业有限公司 百合花提取物在制备治疗神经系统疾病及肌无力疾病药物中的应用
CN105152986A (zh) * 2015-09-09 2015-12-16 武汉华纳联合药业有限公司 半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物及其医药用途
CN112791078A (zh) * 2019-11-13 2021-05-14 润佳（苏州）医药科技有限公司 同位素富集的3-氨基-1-丙磺酸及其衍生物的用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023212289A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Alzheon, Inc. Tramiprosate for treating apoe4-related diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1434706A (zh) * 1999-12-23 2003-08-06 神经化学公司 用于调节脑淀粉状蛋白性血管病的化合物和方法
CN1838946A (zh) * 2003-06-23 2006-09-27 神经化学（国际）有限公司 淀粉样蛋白抑制化合物的药物制剂
WO2007049098A2 (en) * 2004-06-18 2007-05-03 Neurochem (International) Limited Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010096925A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Bellus Health (International) Limited Homotaurine-supplemented and/or enriched edible material, methods of preparation an d uses
CN102793694B (zh) * 2012-08-14 2014-06-04 武汉华纳联合药业有限公司 3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗脑卒中的药物中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1434706A (zh) * 1999-12-23 2003-08-06 神经化学公司 用于调节脑淀粉状蛋白性血管病的化合物和方法
CN1838946A (zh) * 2003-06-23 2006-09-27 神经化学（国际）有限公司 淀粉样蛋白抑制化合物的药物制剂
WO2007049098A2 (en) * 2004-06-18 2007-05-03 Neurochem (International) Limited Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STEVEN M. GREENBERG, ET AL.: "A Phase 2 Study of Tramiprosate for Cerebral Amyloid Angiopathy", 《ALZHEIMER DIS ASSOC DISORD》 *
杨蓉 等: "《临床护理指南丛书》", 31 January 2011 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014026557A1 (zh) * 2012-08-14 2014-02-20 武汉华纳联合药业有限公司 3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗心脑血管或神经退行性疾病的药物中的应用
CN104435581A (zh) * 2014-12-15 2015-03-25 武汉华纳联合药业有限公司 百合花提取物在制备治疗神经系统疾病及肌无力疾病药物中的应用
CN104435581B (zh) * 2014-12-15 2018-04-03 武汉华纳联合药业有限公司 百合花提取物在制备治疗神经系统疾病及肌无力疾病药物中的应用
CN105152986A (zh) * 2015-09-09 2015-12-16 武汉华纳联合药业有限公司 半胱氨酸-高牛磺酸二肽及其衍生物及其医药用途
CN112791078A (zh) * 2019-11-13 2021-05-14 润佳（苏州）医药科技有限公司 同位素富集的3-氨基-1-丙磺酸及其衍生物的用途
WO2022099412A1 (en) * 2019-11-13 2022-05-19 Risen (Suzhou) Pharma Tech Co., Ltd. Isotope-enriched 3-amino-1-propanesulfonic acid derivatives for the treatment of cerebrovascular disease
CN116059192A (zh) * 2019-11-13 2023-05-05 润佳（苏州）医药科技有限公司 同位素富集的3-氨基-1-丙磺酸及其衍生物的用途

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