WO2014026557A1 - 3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗心脑血管或神经退行性疾病的药物中的应用 - Google Patents

3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗心脑血管或神经退行性疾病的药物中的应用 Download PDF

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武双婵
岳源
李建
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武汉华纳联合药业有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to the use of 3-amino-1-propion sulfonic acid and its derivatives, in particular to the preparation of 3-amino-1-propion sulfonic acid and its derivatives for the treatment of cardiovascular or neurodegenerative diseases The application of the drug.
  • Cardiovascular and cerebrovascular diseases are a common disease that seriously threatens the health of human beings, especially those over the age of 50. Even with the most advanced and perfect treatment methods, more than 50% of survivors of cerebrovascular accidents cannot fully take care of themselves. .
  • the number of people dying from cardiovascular and cerebrovascular diseases every year in the world is as high as 15 million, ranking first in all causes of death.
  • Cardio-cerebral vascular disease has become the number one killer of human deaths, accounting for 51% of the total cause of death each year. For the surviving patients, 75% of them lost their ability to work to varying degrees, and 40% were severely disabled. Therefore, it has been of great significance to develop a drug that can prevent cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • the present invention provides the use of 3-amino-1-propanthenesulfonic acid for the preparation of a medicament for the treatment of cardiovascular or neurodegenerative diseases.
  • the present invention further provides the use of 3-amino-1-propanthenesulfonic acid for the preparation of a medicament for the treatment of stroke, myocardial ischemia, hypertension or neurodegenerative diseases.
  • the drug is a combination of an effective amount of 3-amino-1-propanthenesulfonic acid and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the drug is an injection preparation.
  • the drug is an oral preparation.
  • the present invention also provides the use of a 3-amino-1-propanthenesulfonic acid derivative for the preparation of a medicament for the treatment of cardiovascular or neurodegenerative diseases.
  • R 5 is hydrogen, One of a metal atom, a fluorenyl group of Crdo, an aromatic group of C 3 -C 6 , a heterocyclic ring or a
  • the heterocyclic ring is a C 3 ⁇ C 8 aromatic heterocyclic group or a substituted C 3 ⁇ C 8 aromatic heterocyclic group, wherein Heterocyclic ring heteroatoms selected from N, S or one is 0; the aromatic heterocyclic group is a heterocyclic group of C 3 ⁇ C 8 aromatic heterocyclic group or substituted C 3 ⁇ C 8 of Wherein the hetero atom of the heterocyclic ring is selected from one of N, S or 0; the heterocyclic amino group is a C 3 ⁇ C 8 aromatic heterocyclic amino group or a substituted C 3 ⁇ C 8 aryl heterocyclic amino group Wherein the hetero atom of the heterocyclic ring is selected from one of N, S or 0; the metal atom is one of sodium, magnesium, calcium, potassium, lithium, aluminum, iron.
  • the present invention further provides the use of a 3-amino-1-propanthenesulfonic acid derivative for the preparation of a medicament for the treatment of stroke, myocardial ischemia, hypertension or a neurodegenerative disease.
  • the drug is a combination of an effective amount of a 3-amino-1-propanthenesulfonic acid derivative and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the drug is an injection preparation.
  • the drug is an oral preparation.
  • the invention provides intravenous administration of 3-amino-1-propion sulfonic acid 50 mg/kg, taurine (reported in the literature for treating stroke) 50 mg/kg, edaravone (clinical anti-stroke drug) 6 mg/ Kg, cerebral ischemia model was prepared by middle cerebral artery occlusion method. The above drugs were given once every 2 hours after ischemia, and the behavioral score was scored by 6 points. After 24 h, the animals were sacrificed and brains were taken. After TTC staining, the infarct volume (infarct volume was expressed by [(VC-VL)/VC], VC is the control hemisphere volume, and VL is the damage hemisphere non-infarct volume).
  • the infarct volume was 0.3148 ⁇ 0.085 in the unadministered cerebral ischemia rats, and the behavioral score was 3.33 ⁇ 0.51.
  • 50 mg/kg 3-amino-1-propanone sulfonic acid was administered, and the infarct volume was 0.0568 ⁇ 0.012.
  • the score was 1.214 ⁇ 0.118; 50 mg/kg taurine was given, the infarct volume was 0.0997 ⁇ 0.032, the behavioral score was: 2.223 ⁇ 0.124; 6 mg/kg edaravone was administered, the infarct volume was 0.1308 ⁇ 0.055, and the behavioral score was : 2.244 ⁇ 0.127.
  • 3-amino-1-propanone sulfonate can improve stroke and is superior to the same dose of taurine and other existing reported compounds or existing clinical use drugs.
  • 3-amino-1-propanone sulfonic acid has low toxicity and an LD50 (half lethal dose) of 3.5 g.
  • high taurine has better fat solubility than taurine, better penetrates the blood-brain barrier, and the water solubility of high taurine meets the requirements of general preparations.
  • the present invention provides the use of a 3-drug treatment for stroke.
  • the administration group was intraperitoneally administered with ethyl 3-amino-1-propion sulfonate 25 mg/kg, taurine 25 mg/kg, and 6 mg/kg edaravone.
  • the sham operation group and the model group were given an equal volume of physiological saline, respectively. 2 hours after embolization, sub-sexual administration.
  • the cerebral infarction volume was 0.3485 ⁇ 0.092 in the unadministered cerebral ischemia rats, and the behavioral score was 3.5 ⁇ 0.52.
  • 25 mg/kg ethyl 3-aminopropionate was given, and the infarct volume was 0.086 ⁇ 0.014.
  • the behavioral score was: 2.43 ⁇ 0.05; 25 mg/kg taurine was administered, the infarct volume was 0.156 ⁇ 0.042, the behavioral score was: 2.78 ⁇ 0.07; 6 mg/kg edaravone was administered, the infarct volume was 0.1308 ⁇ 0.055, and the behavioral score was For: 2.244 ⁇ 0.127.
  • 3-amino-1-propanone sulfonic acid Ethyl ester can improve stroke.
  • the invention also provides the use of 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino-1-propanone sulfonic acid for the preparation of a medicament for the treatment of senile dementia.
  • the present invention is orally administered: 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)aminopropylidene sulfonate 50 mg/kg, galantamine lmg/kg, after 7 consecutive days.
  • the other groups were treated with scopolamine (2 mg/kg) intraperitoneally to induce a memory impairment model in mice. 15 minutes after the injection, the water maze training and testing were started. For 3 consecutive days, each mouse was trained 4 times a day (including 4 quadrant water inlet points), and the mice were introduced to the platform and stayed on the platform for 10 minutes.
  • mice was significantly prolonged (112.8 ⁇ 21.8 80.9 ⁇ 20.4) after the administration of scopolamine in the model group.
  • the scopolamine successfully replicated the learning and memory impairment in mice; after drug treatment, 3 - ( 2,2,2-trifluoroacetyl) amino-1-propanone sulfonic acid group and galantamine group significantly shortened the escape latency of mice (112.8 ⁇ 21.8 ra 83.9 ⁇ 20.1 V5 85.2 ⁇ 24.4), and There was no significant difference compared with the normal group; the difference in escape latency between the 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino-1-propanone group and the galantamine group was not significant.
  • the invention also provides for use in a medicament for N-myopic ischemia.
  • the present invention is orally administered: N-ethyl-3-aminopyridinium sulfonic acid 50 mg/kg, propranolol 40 mg/kg, and 1 hour, each rat is anesthetized by intraperitoneal injection of chloral hydrate.
  • the BL420 biosignal collection system which is connected to Chengdu Taimeng Instruments, traces the II lead electrocardiogram.
  • the other groups were intravenously injected with pituitrin (0.35 u/kg) to induce a rat model of myocardial ischemia.
  • the electrocardiogram of the pre-ischemic lead II of each rat was recorded and consecutively recorded to calculate the post-ischemia 15 .
  • T wave change rate (T wave peak after ischemia - T wave peak before ischemia) / T wave peak x1 00 % after ischemia.
  • the invention also provides the use of 3-amino-N-methyl-1-propylsulfonamide in the preparation of a medicament for treating hypertension.
  • the systolic blood pressure (SBP) of the three groups of animals was measured weekly using the Chengdu Taimeng BP-6 animal non-invasive blood pressure measurement system for 6 weeks.
  • Figure 1 shows the protective effect of 3-amino-1-propanone sulfonic acid on cerebral infarction in ischemic rats.
  • Figure 2 shows the protective effect of ethyl 3-amino-1-propionate on cerebral infarction in ischemic rats.
  • Figure 3 is a graph showing the effect of 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino-1-propanonesulfonic acid on memory in mice with Alzheimer's disease.
  • Figure 4 shows the protective effect of N-ethyl-3-amino-1-propanone sulfonic acid on myocardial ischemia.
  • Figure 5 shows the antihypertensive effect of 3-amino-N-methyl-1-propylsulfonamide on hypertensive rats.
  • Example 81 The 3-amino-1-propanone sulfonic acid composition was composed of 100 g of 3-amino-1-propenesulfonic acid plus water for injection to 1 liter, and 500 parts were dispensed.
  • the preparation method comprises the following steps: taking water for injection, adding 0.5 g of EDTA-2Na, adding 100 g of 3-aminopyridinium sulfonic acid, adding 24 g of sodium hydrogencarbonate powder in portions, stirring until completely dissolved, and adjusting pH to 5.8-6.2. Sterilized, each containing 200 mg of 3-amino-1-propenesulfonic acid.
  • Example 82 A 3-amino-1-propanone sulfonic acid composition was prepared from 100 g of 3-amino-1-propanesulfonic acid, cellulose 500 g.
  • Preparation method 3-amino-1-propanone sulfonic acid and cellulose granulation, and then tableting or filling capsules, each tablet (tablet) containing 100 mg of 3-amino-1-propene sulfonic acid.
  • Example 83 3-(2,2,2-Trifluoroacetyl)amino-1-propanonesulfonic acid composition from 100 g of 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino-1-propanonesulfonic acid Inject water to 1 liter and dispense 500 parts.
  • the preparation method comprises the following steps: taking water for injection, adding 0.5 g of EDTA-2Na, adding 100 g of 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)aminopyridinium sulfonic acid, and adding 12 g of sodium hydrogencarbonate powder in portions, stirring to complete Dissolve and adjust the pH to 5.8 ⁇ 6.2. Sterilized, each containing 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino-1-propanesulfonic acid 200mg.
  • Example 84 3-(2,2,2-Trifluoroacetyl)amino-1-propanone sulfonic acid composition consisting of 100 g of 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino-1-propanone sulfonic acid, The cellulose 500g was made into 1000 pieces. Preparation method: 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino-1-propanone sulfonic acid and cellulose granulation, and then tableting or filling capsules, each tablet (sheet) containing 3- (2, 2) , 2-trifluoroacetyl) amino-1-propanone sulfonic acid 100 mg.
  • Example 85 3-amino-1-propanone sulfonic acid lipid microsphere injection, 0.8% 3-amino-1-propion sulfonic acid, 2.3% lecithin for injection, 6% injection soybean oil, injection It is prepared by mass ratio of medium chain fatty acid 6%, glycerin 2%, Tween-800.2%, sodium oleate 0.04%, and water for injection to 100%.
  • the specific preparation method comprises: dispersing 2% of glycerin for injection and 0.04% of sodium oleate in an appropriate amount of water for injection.
  • Example 86 The 3-amino-1-propanone sulfonic acid composition was composed of 100 g of ethyl 3-amino-1-propionsulfonate and water for injection to 1 liter, and 500 parts were dispensed.
  • the preparation method comprises the following steps: taking water for injection, adding 0.5 g of EDTA-2Na, and adding 100 g of 3-amino group. Ethyl -1-propion sulfonate was dissolved, and 24 g of sodium hydrogencarbonate powder was added in portions, stirred until completely dissolved, and the pH was adjusted to 5.8 to 6.2. Sterilized and packaged, each containing 200 mg of 3-amino-1-propanone sulfonic acid.
  • Example 87 The ethyl 3-amino-1-propionsulfonate composition was made into 1000 tablets of 100 g of ethyl 3-amino-1-propionsulfonate and 500 g of cellulose. Preparation method: 3-amino-1-propanone sulfonic acid and cellulose granulation, and then tableting or filling capsules, each tablet (plate) containing ethyl 3-amino-1-propion sulfonate 100 mg.
  • Example 88 3-amino-1-propion sulfonate ethyl ester lipid microsphere injection, according to ethyl 3-amino-1-propion sulfonate 0.8%, injection lecithin 2.0%, for injection Soybean oil 6%, medium-chain fatty acid for injection 6%, glycerol 2%, Tween-80 0.2%, sodium oleate 0.03%, and water for injection to 100% mass ratio. Specific preparation method: 2% of mannose for injection and 0.03% of sodium oleate are dispersed in an appropriate amount of water for injection.
  • Example 89 In this example, 3-amino-1-propion sulfonic acid was selected as a drug against stroke, and the protection of cerebral ischemia by 3-amino-1-propion sulfonic acid was established by establishing an animal model of cerebral ischemia. The role, and determination of its intravenous LD 50 (half lethal dose) is to select an anti-stroke drug with a definite curative effect and low toxicity.
  • Drugs and Reagents 3-Amino-1-propionsulfonic acid Shanghai Bied Pharmaceutical Technology Co., Ltd., batch number, 20110906, 99%; chloral hydrate: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., T20090926, 99.5%; TTC (2,3 , 5-chlorotriphenyltetrazolium chloride: supplied by Sigma, T8877-25G, 95%; Taurine: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., F20101214; Reagents such as diethyl ether are all analytical and pure reagents. Yida Lafeng, Jilin province Boda Pharmaceutical Co., Ltd., YBH28302005, Injection: 20ml: 30mg* l/branch/branch.
  • Injection preparation Take water for injection, boil, and let it stand at room temperature. The above water for injection was added, EDTA-2Na, sodium metabisulfite was added, dissolved in 3-amino-1-propanesulfonic acid, sodium hydrogencarbonate powder was added in portions, and the mixture was continuously stirred until completely dissolved, and the pH was adjusted to 5.8 to 6.2. Add carbon to the needle, stir at room temperature for 10 min, filter and remove carbon with filter paper. Add fresh boiling water to the whole amount, and finely filter with 0.22 ⁇ microporous membrane. Boil at 100 degrees Celsius for 15 minutes.
  • Animal grouping and treatment Rats were randomized: sham operation group, model group, model + 3-amino-1-propion sulfonic acid group, model + taurine group, model + edaravone group.
  • the drug-administered group was given intraperitoneal injection of 3-amino-1-propionsulfonic acid 50 mg/Kg, taurine 50 mg/kg, edaravone 6 mg/kg, and the sham operation group and the model group were given equal volume of normal saline. . 2 hours after embolization, sub-sexual administration.
  • Animal Modeling A model of cerebral ischemia was established according to the modified line plug MCAo model.
  • Rats were anesthetized intravenously with 10% chloral hydrate (3.5 ml/kg). Supine fixation, cervical midline incision, separation of muscles and fascia along the sternocleidomastoid muscle, separation of the left common carotid artery (CCA), external carotid artery (ECA) and internal carotid artery (ICA), telecentric in CCA The end and the near end and the ECA are lined up for use. The ICA was temporarily clamped with a micro-arterial clamp, and then the CCA and ECA were ligated proximally.
  • CCA common carotid artery
  • ECA external carotid artery
  • ICA internal carotid artery
  • Sham-operated rats were anesthetized intravenously with 10% chloral hydrate (3.5 ml/kg). The supine position is fixed, the midline of the neck is incision, the muscles and fascia are separated along the sternocleidomastoid muscle, and the left common carotid artery (CCA), external carotid artery (ECA) and internal carotid artery (ICA) are separated and sutured. can.
  • CCA common carotid artery
  • ECA external carotid artery
  • ICA internal carotid artery
  • neurobehavioral scores were scored by an observer who did not understand the grouping. Return the animals to the cage and eat freely. At 24 hours after cerebral ischemia-reperfusion, the neurobehavioral score was evaluated by a second observer who did not understand the grouping. According to Zea-Longa et al., grade 6 score: 0, no dysfunction; grade 1, unable to stretch left Lateral forelimbs; Grade 2, rotated to the left; Grade 3, dumped to the left; Grade 4, no voluntary activity with inhibition of consciousness; Level 5, death.
  • TTC staining Animals were anesthetized 24 h after embolization and brains were taken. - Quickly freeze in a 20-degree refrigerator for about 30 minutes, slice: Cut into 8-10 pieces, cut one piece every 1.5mm. The sections were placed in 2% TTC stain (2 g dissolved in 100 ml of PBS buffer), covered with tin foil, placed in a 370 ° C incubator for 30 min, and the brain slices were turned from time to time to make uniform contact with the staining solution.
  • infarct volume [(VC-VL) / VC]
  • VL the damage hemisphere non-infarct volume
  • the infarct volume was 0.3148 ⁇ 0.085 in the unadministered cerebral ischemia rats, and the behavioral score was 3.33 ⁇ 0.51.
  • 50 mg/kg 3-amino-1-propanone sulfonic acid was administered, and the infarct volume was 0.0568 ⁇ 0.012.
  • the score was: 1.214 ⁇ 0.118; 50mg/kg taurine was given, the infarct volume was 0.0997 ⁇ 0.032, and the behavioral score was: 2.223 ⁇ 0.124; indicating that 3-amino-1-propanone sulfonic acid can improve stroke, and the effect is obvious. Better than the same dose of taurine.
  • the BBliss method tail vein injection.
  • the LD 5Q of intravenous injection of 3-amino-1-propionsulfonic acid mice was: 3.5 g/kg.
  • the effective dose of 3-amino-1-propanone sulfonic acid against cerebral ischemia was 50 mg/kg. It indicates that the toxic dose > 60 times the effective dose, the toxicity is small, and it has clinical practical application value.
  • 3-amino-1-propanone sulfonic acid can improve stroke and is significantly superior to the same dose of taurine and other existing reported compounds or existing clinical use drugs.
  • 3-amino-1-propanone sulfonic acid has low toxicity and LD 5Q (half lethal dose) is 3.5 g.
  • high taurine has better fat solubility than taurine, better penetrates the blood-brain barrier, and the water solubility of high taurine meets the requirements of general preparations. It is suggested that the compounds are effective and superior in efficacy to the previously reported drugs and clinically used drugs. Low toxicity and clinical practical application value.
  • Example 90 According to the above technical scheme 1, 3-amino-1-propion sulfonic acid and its derivatives can effectively protect cerebral ischemia by administration by injection route, and this embodiment intends to investigate 3-amino-1-propion sulfonate
  • the acid derivative, ethyl 3-amino-1-propionate, is administered as an anti-stroke.
  • Drugs and reagents 3-amino- 1 -propion sulfonic acid: Shanghai Bi De Pharmaceutical Technology Co., Ltd., batch number, 20110906, 99%; chloral hydrate: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., T20090926, 99.5%; TTC (2, 3,5-triphenyltetrazolium chloride): supplied by Sigma, T8877-25G, 95%; Taurine: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., F20101214; Yida Lafeng, Jilin province Boda Pharmaceutical Co., Ltd. , YBH28302005, injection: 20ml: 30mg * l / support / support, ether and other reagents are sold analytical reagents.
  • Animals SPF grade SD male rats weighing 200-220 g. Provided by the Animal Experimental Center of Wuhan University, the animal certificate number is NO.00014833, and the production license number is SCXK (E) 2003-2004. Rat feed, purchased from Wuhan University Experimental Animal Center.
  • Rats were randomized: sham operation group, model group, model +3-amino-1-propanone ethyl sulfonate group.
  • the drug-administered group was given intraperitoneal injection of ethyl 3-amino-1-propionsulfonate 25 mg/kg, taurine 25 mg/kg, and 6 mg/kg edaravone.
  • the sham operation group and the model group were given an equal volume of physiological saline, respectively. 2 hours after embolization, sub-sexual administration.
  • Test indicators (1) Neurobehavioral score: Same as Example 9. (2) TTC staining: same as in Example 9.
  • 3-Amino-1-propanone sulfonic acid and its derivatives have significant protective effects against cerebral ischemia.
  • Example 91 According to the above technical scheme 2, 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino-1-propanone sulfonic acid can effectively protect cerebral ischemia, and this embodiment intends to investigate 3-amino-1-propane
  • the derivative of sulfonic acid, 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino-1-propanone sulfonic acid, is orally administered against senile dementia.
  • Drugs and reagents 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino-1-propanone sulfonic acid, homemade. Hydrogen desert acid scopolamine injection, produced by Shanghai Hefeng Pharmaceutical Co., Ltd., batch number: 96092. Galantamine tablets, Shanghai Fudan Fuhua Pharmaceutical Co., Ltd., batch number: H10960133. Reagents such as diethyl ether are commercially available analytical reagents.
  • Rats were randomized: normal control group, model group, model +3-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino-1-propanone sulfonic acid group, model + galantamine group.
  • the drug-administered group was orally administered with 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino-1-propanonesulfonic acid 50 mg/kg and galantamine 1 mg/kg.
  • the sham operation group and the model group were given an equal volume of physiological saline, respectively. After 7 consecutive days.
  • mice In addition to the normal group, the other groups were treated with scopolamine (2 mg/kg) intraperitoneally to induce a memory impairment model in mice. 15 minutes after the injection, the water maze training and testing was started for 3 consecutive days.
  • Test indicators Water maze test.
  • the Morris water maze consists of a circular pool and an automatic video and analysis system.
  • the circular pool (80cm in diameter and 30cm in height) is blackened with black ink to make the water opaque, and the labyrinth is divided into 4 quadrants, and the water temperature is maintained at 25 °C.
  • the time required for the animal to find and climb the platform was recorded, that is, the incubation period was escaped, and the animal was led to the platform when the platform was not found for 120 seconds.
  • the escape latency is recorded as 120s.
  • the experiment was carried out. 3 Each mouse was trained 4 times a day (including 4 quadrant water inlet points), and the mice were led to the platform and stayed on the platform for 10 s.
  • mice were significantly prolonged (112.8 ⁇ 21.8 80.9 ⁇ 20.4) after the administration of scopolamine in the model group.
  • the scopolamine successfully replicated the learning and memory impairment in mice; after drug treatment, 3 - ( 2,2,2-trifluoroacetyl) amino-1-propanone sulfonic acid group and galantamine group significantly shortened the escape latency of mice (112.8 ⁇ 21.8 ra 83.9 ⁇ 20.1 V5 85.2 ⁇ 24.4), and There was no significant difference compared with the normal group; the difference in escape latency between the 3-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino-1-propanone sulfonic acid group and the galantamine group was not significant.
  • Table 3 and Figure 3 The results are shown in Table 3 and Figure 3.
  • 3-(2,2,2-Trifluoroacetyl)amino-1-propanone sulfonic acid improves senile dementia and has no significant difference compared to existing clinical use drugs.
  • Example 92 According to the above technical scheme 2, this example is to investigate the derivative of 3-amino-1-propion sulfonic acid ⁇ N- Ethyl-3-amino-1-propanone sulfonic acid
  • N-ethyl-3-amino-1-propanone sulfonic acid self-made; chloral hydrate: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., T20090926, 99.5%; Pit, the first biochemical drug in Shanghai Industry Co., Ltd. (040403); Propranolol, Jiangsu Linhai Pharmaceutical Co., Ltd. (030610); Reagents such as diethyl ether are all analytical and pure reagents.
  • Rats were randomized: sham operation group, model group, model + N-ethyl-3-amino-1-propanone sulfonic acid group, model + propranolol group.
  • the administration group was intraperitoneally administered with N-ethyl-3-amino-1-propanonesulfonic acid 50 mg/kg and propranolol 40 mg/kg.
  • the sham operation group and the model group were given an equal volume of physiological saline, respectively.
  • T wave change rate (T wave peak after ischemia - T wave peak before ischemia) / T wave peak after ischemia x l 00 %.
  • Example 93 According to the above technical scheme 2, this example is to investigate the derivative of 3-amino-1-propionsulfonic acid, 3-amino-N-methyl-1-propylsulfonamide.
  • Drugs and reagents 3-Amino-N-methyl-1-propylsulfonamide Self-made; reagents such as sucrose and ether are all commercially available analytical reagents.
  • Animals SPF grade SD male rats weighing 200-220 g. Provided by the Animal Experimental Center of Wuhan University, the animal certificate number is NO.00014070, and the production license number is SCXK (E) 2008-004. Rat feed, purchased from Wuhan University Experimental Animal Center.
  • 3-Amino-1-propanone sulfonic acid and its derivatives have significant protective effects on cerebral ischemia, senile dementia, myocardial ischemia and hypertension, and have low toxicity and clinical practical application value.

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Abstract

本发明提供了一种3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗心脑血管或神经退行性疾病的药物中的应用，3-氨基-1-丙烷磺酸及其衍生物对脑缺血、老年痴呆、心肌缺血、高血压具有保护作用。

Description

3-氨基 -1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗心脑血管或神经退 行性疾病的药物中的应用
本发明涉及 3-氨基 -1-丙垸磺酸及其衍生物的应用， 具体来说是涉及 3-氨基 -1-丙垸 磺酸及其衍生物在制备治疗心脑血管或神经退行性疾病的药物中的应用。
背景技术
心脑血管疾病是一种严重威胁人类， 特别是 50岁以上中老年人健康的常见病， 即 使应用目前最先进、 完善的治疗手段， 仍有 50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全 自理。 全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达 1500万人， 居各种死因首位。 心脑血 管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手， 占每年总死亡病因的 51%。 而幸存下来的 患者有 75%不同程度地丧失劳动能力， 40%重残。 故而研发出一种可以防治心脑血管疾 病的药物具有重大意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供 3-氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗心脑血管或神经退 行性疾病的药物中的应用。
本发明进一步提供 3-氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗脑卒中、心肌缺血、高血压或神经 退行性疾病的药物中的应用。
优选地， 其中所述药物为有效剂量的 3-氨基 -1-丙垸磺酸与药用载体的组合物。 优选地， 其中所述药物为注射制剂。
优选地， 其中所述药物为口服制剂。
本发明还提供 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗心脑血管或神经退行性疾病的 药物中的应用。
优选地， 其中所述 3-氨基 -1-
Figure imgf000002_0001
其中 分别为氢、 卤素、 C广 C10的垸基、 C3〜C6的芳香基、 杂环、 羟基、 巯基、 C^d。的垸氧基、 C3〜C6的环垸氧基、 C3〜C6芳香氧基、 杂环氧基、 羧基、 氨基、 C^do垸氨基、 C3〜C6的环垸氨基、 C3〜C6的芳香氨基、 杂环氨基、 C^do的氨基酸酯、 CH^o的取代氨基酸、 CH^o的肽链或 CH^o的垸酰基中的一种； R5为氢、 金属原子、 Crdo的垸基、 C3~C6的芳香基、 杂环或 C^CH)的垸基酮中的一种；
n为 1~10的整数， 当 n=3 , 、 R2、 R3、 都为氢时为 3-氨基 -1-丙垸磺酸。
优选地， 其中所述杂环为 C3〜C8的芳杂环基或取代的 C3〜C8的芳杂环基， 其中所述 杂环的的杂原子选自 N、 S或 0中的一种； 所述杂环氧基为 C3~C8的芳杂环氧基或取代 的 C3〜C8的芳杂环氧基， 其中所述杂环的杂原子选自 N、 S或 0中的一种； 所述杂环氨 基为 C3〜C8的芳杂环氨基或取代的 C3〜C8的芳杂环氨基,其中所述杂环的杂原子选自 N、 S或 0中的一种； 所述金属原子为钠、 镁、 钙、 钾、 锂、 铝、 铁中的一种。
本发明进一步提供 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗脑卒中、心肌缺血、高血压 或神经退行性疾病的药物中的应用。
优选地， 其中所述药物为有效剂量的 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物与药用载体的组合 物。
优选地， 其中所述药物为注射制剂。
优选地， 其中所述药物为口服制剂。
本发明经静脉注射给予 3-氨基 -1-丙垸磺酸 50mg/kg、 牛磺酸（有文献报道治疗脑卒 中有效） 50mg/kg、 依达拉奉（临床用抗脑卒中药物） 6mg/kg, 釆用脑中动脉阻断法制 备脑缺血大鼠模型， 于缺血后 2小时， 一次给予上述药物，釆用 6分法进行行为学评分。 于 24h后， 处死动物， 取脑， TTC染色后， 梗死体积（梗死体积用 [(VC-VL)/ VC]表示, VC是对照半球体积， VL是损伤半球非梗死体积）。
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，梗死体积 0.3148±0.085 ,行为学评分为： 3.33±0.51； 给予 50mg/kg 3-氨基 -1-丙垸磺酸， 梗死体积 0.0568±0.012,行为学评分为： 1.214±0.118； 给予 50mg/kg 牛磺酸，梗死体积 0.0997±0.032,行为学评分为： 2.223±0.124；给予 6mg/kg 依达拉奉， 梗死体积 0.1308±0.055 , 行为学评分为： 2.244±0.127。 表明 3-氨基 -1-丙垸磺 酸可改善脑卒中， 且作用明显优于同等剂量的牛磺酸和其他现有文献报道的化合物或现 有临床使用药物。 且 3-氨基 -1-丙垸磺酸的毒性低， LD50 (半数致死量） 为 3.5g。 且高 牛磺酸比牛磺酸具有更好的脂溶性， 能更好的透过血脑屏障， 且高牛磺酸的水溶性满足 一般制剂要求。
本发明提供了 3- 疗脑卒中的药物中的应用。
Figure imgf000003_0001
3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯
给药组腹腔注射给予 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯 25mg/kg,牛磺酸 25mg/kg, 6mg/kg依 达拉奉。 假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。 于栓塞后 2h, —次性给予。
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，脑梗死体积 0.3485±0.092,行为学评分为： 3.5±0.52； 给予 25mg/kg 3-氨基小丙垸磺酸乙酯，梗死体积 0.086±0.014,行为学评分为： 2.43±0.05； 给予 25mg/kg牛磺酸，梗死体积 0.156±0.042,行为学评分为： 2.78±0.07；给予 6mg/kg依 达拉奉， 梗死体积 0.1308±0.055 , 行为学评分为： 2.244±0.127。 表明 3-氨基 -1-丙垸磺酸 乙酯可改善脑卒中。
本发明也提供了 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗老年痴呆的药物 中的应用。
Figure imgf000004_0001
3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸
本发明经口给予： 3- ( 2,2,2-三氟乙酰）氨基小丙垸磺 50mg/kg, 加兰他敏 lmg/kg, 连续 7天后。 除正常组外， 其余各组釆用东莨菪碱（2mg/kg )腹腔注射造成小鼠记忆障 碍模型。 注射后 15分钟， 开始进行水迷宫训练与测试， 连续 3天， 每只小鼠每天训练 4 次 （包括 4个象限入水点） ， 且将小鼠引至平台后在平台上停留 10min。
结果可见， 水迷宫实验结果， 与正常组相比， 模型组给予东莨菪碱后， 小鼠的潜伏 期明显延长 （112.8±21.8 80.9±20.4 ), 东莨菪碱成功复制小鼠学习记忆障碍； 经药物 治疗后， 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸组和加兰他敏组均明显缩短小鼠的逃避 潜伏期（ 112.8±21.8 ra 83.9±20.1 V5 85.2±24.4 ),且与正常组比较差异无显著性； 3- ( 2,2,2- 三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺组与加兰他敏组比较， 小鼠的逃避潜伏期差异无显著性。
本发明还提供了 N- 心肌缺血的药物中的应用。
Figure imgf000004_0002
N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸
本发明经口给予： N-乙基 -3-氨基小丙垸磺酸 50mg/kg, 普萘洛尔 40mg/kg, lh后各 大鼠腹腔注射水合氯醛麻醉。 连接成都泰盟仪器的 BL420生物信号釆集系统， 描记 II 导联心电图。 除正常组外， 其余各组釆用垂体后叶素（0.35u/kg )静脉注射造成大鼠心 肌缺血模型。 分别描记每只大鼠缺血前 II导联心电图并连续描记， 计算缺血后 15 ,
30S, 1 , 2, 3 , 4, 5min T波变化百分率。 T波变化率= (缺血后 T波峰值一缺血前 T波 峰值） /缺血后 T波峰值 xl 00 %。
结果可见， 模型组大鼠注射垂体后叶素后 T波即刻明显抬高， 30 s时达到高峰， 即 出现第 1期心电图变化， 于注射垂体后叶素 30 s出现 T波低平、 双相、 倒置， 心率减 慢， P— R及 Q-T间期延长等第 2期心电图变化。 普萘洛尔组及 N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸 磺酸均能对抗垂体后叶素引起的大鼠第 1期和第 2期的心电图变化， 与模型组比较差异 有非常显著性意义 (P<0.01)。
本发明还提供了 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺在制备治疗高血压药物中的应用。
Figure imgf000004_0003
3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺 雄性 SD大鼠 32只被随机分为正常对照组、 模型组、 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺 组和硝苯地平组， 对照组自由进食、 饮自来水， 模型组及各给药组自由进食， 饮 10% 蔗糖 /自来水。 正常组及模型组每天腹腔注射生理盐水， 给药组分别腹腔注射对应 3-氨 基 -N-甲基- i -丙基磺酰胺 50mg/kg、 硝苯地平 2mg/kg。 历时 6周， 期间每周用成都泰盟 BP-6动物无创血压测量系统测定三组动物的收缩期血压 （SBP ) , 该方法测定的 SBP 与颈动脉插管直接测得的结果有较好的有效性和相关性 (r=0.94. P<0.O5)。
结果可见： 模型组， 高糖摄入可使 SD大鼠产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症， 诱导 钠水潴留， 进而引起血压升高。 而 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺组给予 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺后， 阻止了大鼠高血压的产生， 且与阳性对照组相比无显著性差异。 表 明， 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺可防治高血压。
附图说明
图 1为 3-氨基 -1-丙垸磺酸对缺血大鼠脑梗死的保护作用。
图 2为 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯对缺血大鼠脑梗死的保护作用。
图 3为 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸对老年痴呆小鼠记忆改善作用。
图 4为 N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸对心肌缺血保护作用。
图 5 为 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺对高血压大鼠降压作用。
具体实施方式
以下列举较佳实施例并配合附图详细说明于后。
尤其优选的本发明化合物包括其中 n=3时， 和 R5 如下面表格所示的化 合物，
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
668080/CT0ZN3/X3d 請 Ϊ0Ζ OAV
Figure imgf000007_0001
3/X3d 請 Ϊ0Ζ OAV
Figure imgf000008_0001
3/X3d 請 Ϊ0Ζ OAV
Figure imgf000009_0001
668080/CT0ZN3/X3d Ϊ0Ζ OAV
Figure imgf000010_0001
668080/CT0ZN3/X3d Ϊ0Ζ OAV
Figure imgf000011_0001
668080/Cl0ZN3/X3d 請 ΪΟΖ OAV H H H H 8
0
H H H H LL
〇
¾。\ yO%
丫 H H H H 9L
〇
¾ο ^ ^。 H H H H L
0
H H H H PL
〇
¾。\ yO%
丫 H H H H £L
〇
H H H ZL
H H H \L
H H H L
¾〇
H H H H 69
¾。ν^/腿
H H H H 89
668080/CT0ZN3/X3d 請 ΪΟΖ OAV 79 H H H H
80 H H F H
实施例 81: 3-氨基 -1-丙垸磺酸组合物由 100g3-氨基 -1-丙垸磺酸加注射用水至 1升, 分装 500支。 制备方法为： 取注射用水， 加入 EDTA-2Na0.5g, 加入 100g3-氨基小丙 垸磺酸溶解， 分次加入碳酸氢钠粉末 24g, 搅拌至完全溶解， 调节 pH至 5.8 ~ 6.2。 灭菌 分装， 每支含 3-氨基 -1-丙垸磺酸 200mg。
实施例 82: 3-氨基 -1-丙垸磺酸组合物由 100g3-氨基 -1-丙垸磺酸、纤维素 500g制成
1000片。 制备方法： 3-氨基 -1-丙垸磺酸与纤维素制粒， 然后压片或者灌装胶囊， 每粒 (片）含 3-氨基 -1-丙垸磺酸 100mg。
实施例 83: 3- (2,2,2-三氟乙酰）氨基 -1-丙垸磺酸组合物由 100g3-(2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸加注射用水至 1升， 分装 500支。 制备方法为： 取注射用水， 加入 EDTA-2Na0.5g, 加入 100g 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基小丙垸磺酸溶解， 分次加入碳酸 氢钠粉末 12g, 搅拌至完全溶解， 调节 pH至 5.8~6.2。 灭菌分装， 每支含 3- ( 2,2,2-三 氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸 200mg。
实施例 84: 3- (2,2,2-三氟乙酰）氨基 -1-丙垸磺酸组合物由 100g3-(2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸、 纤维素 500g制成 1000片。 制备方法： 3- (2,2,2-三氟乙酰）氨基 -1- 丙垸磺酸与纤维素制粒， 然后压片或者灌装胶囊， 每粒（片）含 3- (2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸 100mg。
实施例 85: 3-氨基 -1-丙垸磺酸脂质微球注射液,按 3-氨基 -1-丙垸磺酸 0.8%、 注射用 卵磷脂 2.3%、 注射用大豆油 6%、 注射用中链脂肪酸 6%、 甘油 2%、 吐温 -800.2%、 油酸钠 0.04%、注射用水加至 100%的质量配比制成。具体制备方法：将注射用甘油 2%、 油酸钠 0.04%分散于适量注射用水中。 75°C搅拌至全部溶解， 水相调节 pH至 6.5; 加入 3-氨基 -1-丙垸磺酸至由大豆油、 中链脂肪酸组成的混合油相中， 80°C下加热搅拌 30min, 然后通过 0.22μηι的微孔滤膜除去杂质， 获得澄清的初次油相后加入磷脂， 80°C下加热 搅拌， 缓慢加入水相中， 搅拌 lOmin; 所得初乳以盐酸溶液调节 pH至 6.5, 注射用水稀 释定容至处方量， 转移至高压均质机中， 20°C下， 70MPa压力均质 6次； 装瓶， 封罐氮 气， 100°C旋转水浴灭菌 30min, 冰水浴迅速降温即得。
实施例 86: 3-氨基 -1-丙垸磺酸组合物由 100g 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯加注射用水至 1升， 分装 500支。 制备方法为： 取注射用水， 加入 EDTA-2Na0.5g, 加入 100g3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯溶解， 分次加入碳酸氢钠粉末 24g, 搅拌至完全溶解， 调节 pH在 5.8 ~ 6.2。 灭菌分装， 每支含 3-氨基 -1-丙垸磺酸 200mg。
实施例 87: 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯组合物由 100g 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯、 纤维素 500g制成 1000片。 制备方法： 3-氨基 -1-丙垸磺酸与纤维素制粒， 然后压片或者灌装胶 囊， 每粒（片）含 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯 100mg。
实施例 88: 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯脂质微球注射液,按 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯 0. 8 %、 注射用卵磷脂 2.0 %、注射用大豆油 6 %、注射用中链脂肪酸 6 %、甘油 2 %、 吐温 -80 0.2 %、 油酸钠 0.03 %、 注射用水加至 100 %的质量配比制成。 具体制备方法： 将注射用甘 油 2%、 油酸钠 0.03%分散于适量注射用水中。 75 °C搅拌至全部溶解， 水相调节 pH至 6.5； 加入 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯至由大豆油、 中链脂肪酸组成的混合油相中， 80°C下 加热搅拌 30min, 然后通过 0.22μηι的微孔滤膜除去杂质， 获得澄清的初次油相后加入 磷脂， 80°C下加热搅拌， 缓慢加入水相中， 搅拌 lOmin; 所得初乳以盐酸溶液调节 pH 至 6.5 , 注射用水稀释定容至处方量， 转移至高压均质机中， 20°C下， 70MPa压力均质 6次； 装瓶， 封罐氮气， 100°C旋转水浴灭菌 30min, 冰水浴迅速降温即得。
实施例 89: 本实施例选择 3-氨基 -1-丙垸磺酸作为抗脑卒中的药物， 通过建立脑缺 血动物模型， 探讨 3-氨基 -1-丙垸磺酸对脑缺血的保护作用， 并测定其静脉注射的 LD50 (半数致死量） 旨在选择一种疗效确切、 毒性小的抗脑卒中药物。
材料与方法
药品及试剂 3-氨基 -1-丙垸磺酸： 上海毕得医药科技有限公司， 批号， 20110906, 99%； 水合氯醛： 国药集团化学试剂有限公司， T20090926, 99.5%； TTC(2,3,5-氯化三 苯基四氮唑)： Sigma公司提供， T8877-25G, 95%； 牛磺酸： 国药集团化学试剂有限公司， F20101214; 乙醚等试剂均为巿售分析纯试剂。 依达拉奉， 吉林省博大制药有限责任公 司， YBH28302005 , 注射液 :20ml: 30mg* l/支 /支。
动物 SPF级 SD雄性大鼠， 体重 200-220g。 武汉大学动物实验中心提供， 动物合 格证号为 NO.00014833 , 生产许可证号： SCXK (鄂） 2003-2004。 鼠饲料， 购于武汉大 学实验动物中心。
实验方法
注射液制备： 取注射用水， 煮沸， 放置至室温。 取上述注射用水， 加入 EDTA-2Na、 焦亚硫酸钠， 加入 3-氨基 -1-丙垸磺酸溶解， 分次加入碳酸氢钠粉末， 不断搅拌至完全溶 解， 调节 pH在 5.8 ~ 6.2。 加针用碳， 室温搅拌 lOmin, 用滤纸过滤除碳。 加新沸的注射 用水至全量， 用 0.22μηι微孔滤膜精滤。 100摄氏度煮沸 15min。
动物分组与处理： 大鼠随机分组： 假手术组， 模型组， 模型 +3-氨基 -1-丙垸磺酸组， 模型 +牛磺酸组， 模型 +依达拉奉组。 给药组分别经腹腔注射给予 3-氨基 -1-丙垸磺酸 50mg/Kg、 牛磺酸 50mg/kg、 依达拉奉 6mg/kg, 假手术组与模型组分别给予等容积的生 理盐水。 于栓塞后 2h, —次性给予。 动物造模： 依据改良线栓 MCAo 模型建立脑缺血模型， 大鼠用 10 %水合氯醛 ( 3.5ml/kg ) 静脉注射麻醉。 仰卧位固定， 颈正中线切口， 沿胸锁乳突肌内 分离肌肉 和筋膜， 分离左侧颈总动脉 （CCA )、 颈外动脉（ECA )和颈内动脉 （ICA ), 在 CCA 远心端和近心端及 ECA处挂线备用。用微动脉夹暂时夹闭 ICA,然后近心端结扎 CCA、 ECA。 然后在距 CCA分叉部约 4mm处剪一小口， 将拴线插入 CCA后进入 ICA, 直至 颅底,越过 MCA 的起始部，到达大脑前动脉 (ACA) 的近端这时用绕在 CCA远心端的细 线轻轻系牢拴线。 缝合伤口， 单笼饲养观察。 2h后拔线栓实现再灌注。
假手术组大鼠用 10 %水合氯醛（3.5ml/kg )静脉注射麻醉。 仰卧位固定， 颈正中线 切口， 沿胸锁乳突肌内 分离肌肉和筋膜，分离左侧颈总动脉（CCA )、颈外动脉（ECA ) 和颈内动脉（ICA )后缝合上后即可。
检测指标：
( 1 ) 神经行为学评分：
麻醉苏醒后，由一不了解分组情况的观察者进行神经行为学评分。将动物放回鼠笼， 自由饮食。 脑缺血再灌注后 24h, 由不了解分组情况的第二位观察者评估记录神经行为 学评分， 按 Zea-Longa等的 6级评分法： 0级， 无功能障碍； 1级， 不能伸展左侧前肢； 2级， 向左侧旋转； 3级， 向左侧倾倒； 4级， 无自主活动伴意识抑制； 5级， 死亡。
( 2 ) TTC染色： 动物于栓塞后 24h, 麻醉， 取脑。 - 20度冰箱中速冻 30分钟左右， 切片： 切成 8-10片， 每隔 1.5mm切一片。 切片置于 2 % TTC染色剂（ 2g溶于 lOOmlPBS 缓冲液） 中， 用锡箔纸盖住后， 放入 370°C温箱 30min, 不时翻动脑片， 使均匀接触到 染色液。 染色后扫描仪扫描切片， 用 image pro plus 图像处理软件计算梗死体积 （梗死 体积 =[(VC-VL)/ VC], VC是对照半球体积， VL是损伤半球非梗死体积）。
实验结果
1、 3-氨基 -1-丙垸磺酸对缺血大鼠的保护作用及与牛磺酸作用的比较
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，梗死体积 0.3148±0.085 ,行为学评分为： 3.33±0.51； 给予 50mg/kg 3-氨基 -1-丙垸磺酸， 梗死体积 0.0568±0.012,行为学评分为： 1.214±0.118； 给予 50mg/kg 牛磺酸， 梗死体积 0.0997±0.032, 行为学评分为： 2.223±0.124； 表明 3- 氨基 -1-丙垸磺酸可改善脑卒中， 且作用明显优于同等剂量的牛磺酸效果。
2、 3-氨基 -1-丙垸磺酸对缺血大鼠的保护作用及与牛磺酸、 依达拉奉作用的比较
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，梗死体积 0.3148±0.085 ,行为学评分为： 3.33±0.51； 给予 50mg/kg 3-氨基 -1-丙垸磺酸， 梗死体积 0.0568±0.012,行为学评分为： 1.214±0.118； 给予 50mg/kg 牛磺酸，梗死体积 0.0997±0.032,行为学评分为： 2.223±0.124；给予 6mg/kg 依达拉奉， 梗死体积 0.1308±0.055 , 行为学评分为： 2.244±0.127。 表明 3-氨基 -1-丙垸磺 酸可改善脑卒中， 且作用明显优于同等剂量的牛磺酸和现有文献报道的化合物或现有临 床使用药物。 结果见表 1、 图 1。
表 1. 3-氨基 -1-丙垸磺酸对缺血大鼠的保护作用及与牛磺酸、 依达拉奉作用的比较
Figure imgf000016_0001
与正常组相比 ##P<0.01 ; 与模型组相比 *P<0.05 , **P<0.01。
3、 3-氨基 -1-丙垸磺酸 LD5。测定
釆用 Bliss法， 尾静脉注射。 以 Bliss法进行计算， 3-氨基 -1-丙垸磺酸小鼠静脉注射的 LD5Q为： 3.5g/kg。 根据 3-氨基 -1-丙垸磺酸抗脑缺血有效剂量为 50mg/kg。 表明毒性剂量 > 有效剂量 60倍， 毒性小， 具有临床实际应用价值。
实验结论
3-氨基 -1-丙垸磺酸可改善脑卒中， 且作用明显优于同等剂量的牛磺酸和其他现有文 献报道的化合物或现有临床使用药物。 3-氨基 -1-丙垸磺酸的毒性低， LD5Q (半数致死量） 为 3.5g。 且高牛磺酸比牛磺酸具有更好的脂溶性， 能更好的透过血脑屏障， 且高牛磺酸 的水溶性满足一般制剂要求。 提示该类化合物疗效好， 且疗效优于现有报道的药物及临 床使用的药物。 毒性低， 具有临床实际应用价值。
实施例 90: 根据上述技术方案 1 , 3-氨基 -1-丙垸磺酸及其衍生物经注射途径给药可 有效保护脑缺血，本实施例拟探讨 3-氨基 -1-丙垸磺酸的衍生物一 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙 酯给药抗脑卒中的作用。
Figure imgf000016_0002
材料与方法
药品及试剂： 3-氨基- 1 -丙垸磺酸：上海毕得医药科技有限公司，批号， 20110906,99%; 水合氯醛： 国药集团化学试剂有限公司， T20090926, 99.5%; TTC(2,3,5-氯化三苯基四 氮唑）： Sigma公司提供， T8877-25G, 95%; 牛磺酸： 国药集团化学试剂有限公司， F20101214; 依达拉奉， 吉林省博大制药有限责任公司， YBH28302005,注射液 :20ml: 30mg*l/支 /支， 乙醚等试剂均为巿售分析纯试剂。
动物： SPF级 SD雄性大鼠， 体重 200-220g。 武汉大学动物实验中心提供， 动物合 格证号为 NO.00014833 , 生产许可证号： SCXK (鄂） 2003-2004。 鼠饲料， 购于武汉大 学实验动物中心。
实验方法
3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯合成： 取 7.5g高牛磺酸加入无水乙醇 （冰水浴）， 15min内 加入 SOCl2 8.7ml, 室温搅拌 28h, 旋干， 加入乙醇洗两次， 旋干， 加入四氢呋喃与过量 三乙胺， 搅拌 3h。
动物分组与处理： 大鼠随机分组： 假手术组， 模型组， 模型 +3-氨基 -1-丙垸磺酸乙 酯组。 给药组腹腔注射给予 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯 25mg/kg, 牛磺酸 25mg/kg, 6mg/kg 依达拉奉。 假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。 于栓塞后 2h, —次性给予。
动物造模： 同实施例 9。
检测指标： （1 ) 神经行为学评分： 同实施例 9。 （2 ) TTC染色： 同实施例 9。
实验结果
3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯对缺血大鼠的保护作用
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，脑梗死体积 0.3485±0.092,行为学评分为： 3.5±0.52； 给予 25mg/kg 3-氨基小丙垸磺酸乙酯，梗死体积 0.086±0.014,行为学评分为： 2.43±0.05； 给予 25mg/kg牛磺酸，梗死体积 0.156±0.042,行为学评分为： 2.78±0.07；给予 6mg/kg依 达拉奉， 梗死体积 0.1308±0.055 , 行为学评分为： 2.244±0.127。 表明 3-氨基 -1-丙垸磺酸 乙酯可改善脑卒中。 结果见表 2、 图 2。
表 2. 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯对缺血大鼠的保护作用
Figure imgf000017_0001
与正常组相比 ##P<0.01 ; 与模型组相比 *P<0.05 , **P<0.01。
实验结论
3-氨基 -1-丙垸磺酸及其衍生物对脑缺血具有显著的保护作用。
实施例 91: 根据上述技术方案 2, 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸可有效保 护脑缺血，本实施例拟探讨 3-氨基 -1-丙垸磺酸的衍生物一 3- ( 2,2,2-三氟乙酰）氨基 -1- 丙垸磺酸经口给药抗老年痴呆的作用。
材料与方法
药品及试剂： 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸， 自制。 氢漠酸东莨菪碱注射 液， 上海禾丰制药有限公司生产， 批号： 96092。 加兰他敏片， 上海复旦复华药业有限 公司， 批号： H10960133。 乙醚等试剂均为巿售分析纯试剂。
动物 SPF级 SD雄性大鼠， 体重 200-220g。 武汉大学动物实验中心提供， 动物合 格证号为 NO.00017226, 生产许可证号： SCXK (鄂） 2008-004。 鼠饲料， 购于武汉大 学实验动物中心。 实验方法
动物分组与处理： 大鼠随机分组： 正常对照组， 模型组， 模型 +3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸组， 模型 +加兰他敏组。 给药组经口给予 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1- 丙垸磺酸 50mg/kg, 加兰他敏 lmg/kg。 假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。 连续 7天后。
动物造模： 除正常组外， 其余各组釆用东莨菪碱（2mg/kg )腹腔注射造成小鼠记忆 障碍模型。 注射后 15分钟， 开始进行水迷宫训练与测试， 连续 3天。
检测指标： 水迷宫测试。 Morris水迷宫由圆形水池和自动录像及分析系统两部分组 成。 圆形水池 （直径 80cm, 高 30cm )加水后用黑墨水滴成黑色使水不透明， 且将迷宫 均分为 4个象限，水温保持在 25 °C左右。另有一个黑色圆形平台（直径 10cm,高 28cm ), 置于某一个象限中央， 位于水面下员 2cm左右。 测试时， 选择象限作为入水点， 将小鼠 面向池壁放入水中， 根据水迷宫跟踪系统记录动物寻找并爬上平台所需时间， 即逃避潜 伏期， 120s未找到平台则将动物引至平台， 逃避潜伏期记为 120s。 实验进行 3 , 每只小 鼠每天训练 4 次 （包括 4个象限入水点）， 且将小鼠引至平台后在平台上停留 10s。
实验结果： 3- ( 2,2,2-三氟乙酰）氨基 -1-丙垸磺酸对小鼠的记忆缺失障碍的改善作 用
结果可见， 水迷宫实验结果， 与正常组相比， 模型组给予东莨菪碱后， 小鼠的潜伏 期明显延长 （112.8±21.8 80.9±20.4 ), 东莨菪碱成功复制小鼠学习记忆障碍； 经药物 治疗后， 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸组和加兰他敏组均明显缩短小鼠的逃避 潜伏期（ 112.8±21.8 ra 83.9±20.1 V5 85.2±24.4 ),且与正常组比较差异无显著性； 3- ( 2,2,2- 三氟乙酰）氨基 -1-丙垸磺酸组与加兰他敏组比较， 小鼠的逃避潜伏期差异无显著性。 结 果见表 3、 图 3。
表 3. 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸对小鼠的记忆缺失障碍的改善作用
Figure imgf000018_0001
与正常组相比 #P<0.05; 与模型组相比 *P<0.05 , **P<0.01。
实验结论
3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸可改善老年痴呆， 且作用与现有临床使用药 物相比无显著性差异。
实施例 92:根据上述技术方案 2,本实施例拟探讨 3-氨基 -1-丙垸磺酸的衍生物 ~ N- 乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸给药
Figure imgf000019_0001
材料与方法
药品及试剂 N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸： 自制； 水合氯醛： 国药集团化学试剂有限 公司， T20090926, 99.5%; 垂体后叶素 (Pit), 上海第一生化药业有限公司（040403); 普 萘洛尔， 江苏林海药业有限公司生 (030610); 乙醚等试剂均为巿售分析纯试剂。
动物： SPF级 SD雄性大鼠， 体重 200-220g。 武汉大学动物实验中心提供， 动物合 格证号为 NO.00014070, 生产许可证号： SCXK (鄂） 2008-004。 鼠饲料， 购于武汉大 学 。
Figure imgf000019_0002
动物分组与处理： 大鼠随机分组： 假手术组， 模型组， 模型 + N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸 磺酸组， 模型 +普萘洛尔组。 给药组腹腔注射给予 N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸 50mg/kg， 普萘洛尔 40mg/kg。 假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。
动物造模：连接成都泰盟仪器的 BL420生物信号釆集系统， 描记 II导联心电图。 除 正常组外， 其余各组釆用垂体后叶素 （0.35u/kg ) 静脉注射造成大鼠心肌缺血模型。
检测指标： 分别描记每只大鼠缺血前 Π导联心电图并连续描记， 计算缺血后 15 , 30S, 1 , 2, 3 , 4, 5min T波变化百分率。 T波变化率= (缺血后 T波峰值一缺血前 T波 峰值） /缺血后 T波峰值 x l 00 %。
实验结果
N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸对心肌缺血大鼠的保护作用
结果可见， 模型组大鼠注射垂体后叶素后 T波即刻明显抬高， 30 s时达到高峰， 即 出现第 1期心电图变化， 于注射垂体后叶素 30 s出现 T波低平、 双相、 倒置， 心率减 慢， P— R及 Q-T间期延长等第 2期心电图变化。 普萘洛尔组及 N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺 酸均能对抗垂体后叶素引起的大鼠第 1期和第 2期的心电图变化， 与模型组比较差异有 非常显著性意义 (P<0.01)。 表明 N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸可改善大鼠心肌缺血程度。 结果见表 4、 图 4。
表 4. N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸对心肌缺血大鼠的 T波变化率的影响 缺血后 /%
组别 n
15s 30s lmin 2min 3min 4min 5min 正常
对照 6 0.2土 0.1 0.1土 0.1 0.1土 0.1 0.2土 0.1 0.2土 0.1 0.1土 0.1 0.2土 0.1 组
模型
6 26.8土 3.6## 45.7土 4.5## 42±6.3## 44土 5.2## 42土 4.3## 41.2土 4.8## 36.5土 4遍 组
6 8.2土 2.4* 6.9土 2.5** 8.2土 1.6** 7.8土 3.3** 8.1土 2.3* 9.0土 2.4* 8.9土 3*
模型 +
普萘 6 8.1土 3.1* 7.7土 4.4** 8.6土 3.3** 8.8土 3** 9.9土 2.5* 9.4土 3.5* 10.6土 3.3* 洛尔
与正常组相比 ##P<0.01 ; 与模型组相比 *P<0.05 , **P<0.01。
实施例 93:根据上述技术方案 2 ,本实施例拟探讨 3-氨基 -1-丙垸磺酸的衍生物一 3- 氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺给
Figure imgf000020_0001
材料与方法
药品及试剂 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺： 自制； 蔗糖、 乙醚等试剂均为巿售分 析纯试剂。
动物： SPF级 SD雄性大鼠， 体重 200-220g。 武汉大学动物实验中心提供， 动物合 格证号为 NO.00014070 , 生产许可证号： SCXK (鄂） 2008-004。 鼠饲料， 购于武汉大 学实验动物中心。
实验方法
、S(¾H +
Figure imgf000020_0002
3.1:反应物： 水合肼； 溶剂： 水， 乙醇， 3小时， 回流
3 . 2 : 反应物： 氯化氢， 溶剂： 水； 酸化 动物分组与造模： 雄性 SD大鼠 32只被随机分为正常对照组、 模型组、 3-氨基 -N- 甲基 -1-丙基磺酰胺组和硝苯地平组， 对照组自由进食、 饮自来水， 模型组及各给药组自 由进食， 饮 10wt%蔗糖 /自来水。 正常组及模型组每天腹腔注射生理盐水， 给药组分别 腹腔注射对应 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺 50mg/kg、 硝苯地平 2mg/kg。 历时 6周。
检测指标： 实验期间每周用成都泰盟的 BP- 6动物无创血压测量系统测定三组动物 的收缩期血压 （SBP ), 该方法测定的 SBP与颈动脉插管直接测得的结果有较好的有效 性和相关性 (r=0.94. P<0.05)。
实验结果
3-氨基 甲基 -1-丙基磺酰胺组对高血压大鼠的保护作用
结果可见： 模型组， 高糖摄入可使 SD大鼠产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症， 诱导 钠水潴留，进而引起血压升高。 而 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺组给予 3-氨基 -N-甲基 -1- 丙基磺酰胺后， 阻止了大鼠高血压的产生， 且与阳性对照组相比无显著性差异。 结果表 明， 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺可防治高血压。 结果见表 5、 图 5。
表 5. 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺组对 SBP(p/mmHg)的变化趋势影响
Figure imgf000021_0001
与正常组相 fc#P<0.05; 与模型组相比 *P<0.05。
结论
3-氨基 -1-丙垸磺酸及其衍生物对脑缺血、 老年痴呆、 心肌缺血、 高血压具有显著的 保护作用， 且毒性低， 具有临床实际应用价值。
以上所述， 仅为本发明的较佳实施例， 并非用以对本发明作任何形式上的限制， 故 举凡运用本发明专利精神所作的任何修饰或变更等， 皆仍应同理包括于本发明的专利保 护范围内。

Claims

权利要求书
1、 3-氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗心脑血管或神经退行性疾病的药物中的应用。
2、 3-氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗脑卒中、 心肌缺血、 高血压或神经退行性疾病的 药物中的应用。
3、 根据权利要求 2所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗脑卒中、 心肌缺血、 高血 压或神经退行性疾病的药物中的应用， 其特征在于， 所述药物为有效剂量的 3-氨基 -1- 丙垸磺酸与药用载体的组合物。
4、 根据权利要求 2或 3所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗脑卒中、 心肌缺血、 高血压或神经退行性疾病的药物中的应用， 其特征在于， 所述药物为注射制剂。
5、 根据权利要求 2或 3所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗脑卒中、 心肌缺血、 高血压或神经退行性疾病的药物中的应用， 其特征在于， 所述药物为口服制剂。
6、 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗心脑血管或神经退行性疾病的药物中的应 用。
7、 根据权利要求 6所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗心脑血管或神经退 行性疾病 征在于， 所述 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物为：
Figure imgf000022_0001
其中 分别为氢、 卤素、 C^Cu)的垸基、 C3〜C6的芳香基、 杂环、 羟基、 巯基、 C^d。的垸氧基、 C3〜C6的环垸氧基、 C3〜C6芳香氧基、 杂环氧基、 羧基、 氨基、 C^do垸氨基、 C3〜C6的环垸氨基、 C3〜C6的芳香氨基、 杂环氨基、 C^do的氨基酸酯、 C Cn)的取代氨基酸、 Crdo的肽链或 Crdo的垸酰基中的一种；
为氢、 金属原子、 C^CKJ的垸基、 C3~C6的芳香基、 杂环或 C广 C1()的垸基酮中 的一种；
n为 1~10的整数。
8、 根据权利要求 7所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗心脑血管或神经退 行性疾病的药物中的应用， 其特征在于， 所述杂环为 C3~C8的芳杂环基或取代的 C3~C8 的芳杂环基， 其中所述杂环的杂原子选自 N、 S或 0中的一种；
所述杂环氧基为 C3〜C8的芳杂环氧基或取代的 C3〜C8的芳杂环氧基， 其中所述杂环 的杂原子选自 N、 S或 0中的一种；
所述杂环氨基为 C3〜C8的芳杂环氨基或取代的 C3〜C8的芳杂环氨基， 其中所述杂环 的杂原子选自 N、 S或 0中的一种；
所述金属原子为钠、 镁、 钙、 钾、 锂、 铝或铁中的一种。
9、 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗脑卒中、 心肌缺血、 高血压或神经退行性 疾病的药物中的应用。
10、根据权利要求 9所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗脑卒中、心肌缺血、 高血压或神经退行性疾病的药物中的应用， 其特征在于， 所述药物为有效剂量的 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物与药用载体的组合物。
11、 根据权利要求 9或 10所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗脑卒中、 心 肌缺血、高血压或神经退行性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述药物为注射制剂。
12、 根据权利要求 9或 10所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗脑卒中、 心 肌缺血、高血压或神经退行性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂。
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