CN101768080B - 药物化合物及其药用用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新发现的化合物及其药用用途，其特征在于将丹参丹酚酸F进行结构改造，通过稳定性实验、Lop测定、药效学实验等筛选出稳定性、膜通透性好、生物利用度高的新化合物，在治疗心脑血管等疾病方面具有更好的药理作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一系列新化合物及其药用用途。
背景技术
从天然产物中寻找新药或先导化合物的研究是当前国内外创制新药的重要研究方向和非常活跃的研究领域。除了从天然产物直接研究开发成有效的新药物外，天然产物还是新药开发所依赖的新先导化合物取之不尽的源泉。与天然产物相关的新的化学成分要远远多于其他来源的化合物，已发表的、来自天然产物的40％化学结构在合成化学成分中是没有的，世界上大约有250000种植物，其中仅10％已被进行过生物测试，除了这些植物外，还有更多的生物如海洋生物和微生物尚有待于进一步研究，天然产物提供的多种多样的化合物为进一步开发候选药物提供了丰富多样的结构类型，以天然产物为先导化合物，结合结构与生物活性关系和代谢等研究进一步进行结构修饰和类似物合成，以提高药效和降低毒性，往往从一个有效的天然先导化合物可以衍生出一系列新药。这一过程已经成为新药创制的重要途径，而且已经取得了丰硕的成果。如抗疟药青蒿素(artemisinin)和其衍生物蒿甲醚(artemether)、抗癌药紫杉醇(taxol)及其类似物紫杉醚(taxotere)、长春碱(vinblastine)和长春新碱(vincristine)和它们的结构修饰物长春地辛(vindesine)和治疗早老性痴呆药石杉碱甲(huperzine A)及其衍生物希普林(schiperine)等。因此，以天然产物为基准，开发新的药物成为医药科研工作者涉足的重点领域。
丹参是中药中经典的活血化瘀的药味，其具有活血化瘀作用的物质基础为水溶性成分，丹参水溶性成分多具有酚酸性结构，即丹酚酸A、B、C、D、E等有效成分，其中丹参丹酚酸F是活性化合物，但我们在药物研究过程中发现，丹参丹酚酸F的结构决定了它的一些缺陷，比如稳定性差、膜通透性差、生物利用度低等，因此，很多医药工作者希望通过结构的改造，得到新的化合物，以期达到改变这些缺陷的目的。因此，针对丹参丹酚酸F结构缺陷进行改造，发现新的化合物具有广泛而科学意义。
发明内容
基于上述原因，我们科研人员将丹参丹酚酸F进行结构改造，得到一系列化合物，通过稳定性实验、LogP测定、药效学等实验，对新的合成化合物进行筛选，选择稳定性、膜通透性好，生物利用度高等优点的化合物，药效学实验表明，这类化合物具有更好的药理作用，本发明新化合物具有治疗心脑血管疾病、保肝、抗肝纤维化、抗肺纤维化、治疗血脂异常、抗肿瘤等作用。
本发明通过以下技术方案实现的。
化合物：
其中R1-R4是H、C2-C6直链饱和烷基、C1-C6直链饱和烷基各种支链化的同分异构体、C1-C6不饱和烷基、C1-C6不饱和烷基支链化同分异构体、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基中的一种，或R1和R2、R3和R4一起形成-O-(CH2)n-O-(n＝1-5)；其中R5是H、盐、芳香烃、C1-C6直链饱和烷基、C1-C6直链饱和烷基各种支链化的同分异构体、C1-C6不饱和烷基、C1-C6不饱和烷基支链化同分异构体中的一种；其中R1-R5不能同时为H。
其中R5中芳香烃为苯基，其任选的被卤素、-OH、C1-C6-烷基和C1-C4-烷氧基中任意基团取代1-3次。
其中化合物盐为Na、K、Li、Ca、Mg盐中的一种。
化合物：
其中R1-R4是H、C1-C6直链饱和烷基、C1-C6直链饱和烷基各种支链化的同分异构体、C1-C6不饱和烷基、C1-C6不饱和烷基支链化同分异构体、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和20种L-氨基酸中的一种，或R1和R2、R3和R4一起形成-O-(CH2)n-O-(n＝1-5)；其中R5是C1-C6直链饱和烷基、C1-C6直链饱和烷基各种支链化的同分异构体、C1-C6不饱和烷基、C1-C6不饱和烷基支链化同分异构体、-NHCH(OH)(CH2)nCH3(n＝1-3)、
中的一种，其中R6是H、C1-C6直链饱和烷基、C1-C6直链饱和烷基各种支链化的同分异构体、C1-C6不饱和烷基、C1-C6不饱和烷基支链化同分异构体、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基中的一种。
上述化合物为活性成分组成药物组合物。
上述化合物为原料制备的药物制剂。
上述化合物在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。
上述化合物在制备治疗肝损伤和肝纤维化药物中的应用。
上述化合物在制备治疗肺纤维化药物中的应用。
上述化合物在制备治疗心率失常药物中的应用。
上述化合物在制备治疗血脂异常药物中的应用。
上述化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
上述化合物在制备治疗抗衰老药物中的应用。
上述的药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、滴丸剂、微丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂或冻干粉针剂。
一、稳定性研究
实验药物：
药物1：丹参丹酚酸A；
药物2：丹参丹酚酸F
药物3：
药物4：丹酚酸A乙基酯；
药物5：丹酚酸A甲基酯；
药物6：丹酚酸A异丙基酯；
药物7：苷氨丹酚酸A；
药物8：精氨丹酚酸A；
药物9：牛磺丹酚酸A；
药物10：二乙胺丹参酚酸A；
药物11：乙酰丹酚酸A；
药物12：本发明新化合物；
实验方法：将上述实验药物测定含量后，加水完全溶解，60℃放置3天后，低温浓缩干燥，再进行含量测定，实验结果见表1：
表1不同化合物稳定性研究结果
实验结论：通过上述实验表明，丹参丹酚酸A化学结构的改造需要进行深入的研究，结构改造后的药物2-11在稳定性方面虽然有所改善，但含量降低幅度还是很大，而发明的新化合物的含量降低不到1％，符合化学药品原料药有关物质的要求，充分说明本发明新化合物具有科学意义。
二、LogP的测定
实验药物：
药物1：丹参丹酚酸A；
药物2：丹参丹酚酸F
药物3：
药物4：丹酚酸A乙基酯；
药物5：丹酚酸A甲基酯；
药物6：丹酚酸A异丙基酯；
药物7：苷氨丹酚酸A；
药物8：精氨丹酚酸A；
药物9：牛磺丹酚酸A；
药物10：二乙胺丹参酚酸A；
药物11：乙酰丹酚酸A；
药物12：
药物13：本发明新化合物；
脂水分配系数(logP)是用来表示化合物的亲脂性、透过生物膜的性能及与受体(包括酶)间疏水性结合力的一种参数，在定量构效关系的研究中很重要。
实验方法：将药物溶解于不同pH缓冲盐水中，摇床振摇72小时，静置24小时，取水相测定。计算其分配系数。样品溶解于水饱和正辛醇中；平衡时溶剂量为油、水相各2ml；平衡操作选择涡旋法；油水分离选择离心法；样品量测定选择用高效液相色谱法测定水中样品量。含量测定方法：色谱条件参考《中国药典》(2005年版，一部)丹参药材项下丹酚酸含量测定方法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水-甲酸(30∶69∶1)为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为286nm。
取实验药物适量，精密称定，置25ml量瓶中，加水饱和的正辛醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为储备液，取2ml置5ml离心管中，分别加入不同pH值的缓冲盐溶液，涡旋5分钟，3000转/分钟离心20分钟。取水相，用水适当稀释后，取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。以外标法计算其浓度。
表2不同化合物Logp的测定结果
实验结论：上述实验表明，本发明的新化合物比实验1-10中LogP值高2-4数量级，结合上述化合物的pKa值，说明本发明新化合物更易通过生物膜，会具有更好的生物利用度，充分说明本发明具有科学意义。
三、药理实验
实验1
对大鼠离体心脏缺血再灌注损伤的保护作用
实验动物：健康SD大鼠，体重200-300g。
实验药物：
本发明药物1：
本发明药物2：
实验药物3：
实验试剂：洛氏液；肝素钠。
实验仪器：二道生理记录仪；恒温槽。
实验方法：将大鼠随机分组：正常对照组，模型组，实验药物组。正常对照组给予含氧洛氏液，模型组给予氮饱和洛氏液，实验药物组给予含氮饱和药物(实验药物用洛氏液配置)。取大鼠，尾静脉注射肝素钠(1000U/kg)，15分钟后击晕，开胸，将心脏迅速取出，移至贮有4℃洛氏液的培养皿中，清洗心脏残留血液，在液面下迅速把主动脉接于灌流的套管上，并以线结扎固定。立即以含氧洛氏液进行灌流。灌注压70cm水柱，灌流温度(38±5)℃，流速(11.5±0.5)mL/min。用蛙心夹夹住心尖部并与换能器相连，二道生理记录仪描记心率变化。心脏复跳并心率显示正常后，稳定30min，再进行实验。正常对照组，以含氧洛氏液持续灌流110min；模型组，以含氧洛氏液灌流30min后，改用氮饱和洛氏液灌注40min(此为缺氧灌注)，再恢复含氧洛氏液灌流40min；给药组实验方法基本同模型组，仅在缺氧灌注时改用不同浓度的氮饱和受试药物灌注。
实验结果：结果见表3。
表3对缺氧再给氧灌注损伤大鼠离体心脏冠脉流量的影响
注：与模型组比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与实验药物3组比较#P＜0.05。
实验2
对麻醉大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用
实验动物：健康SD大鼠，体重240-260g。
实验药物：
本发明药物1：
本发明药物2：
实验药物3
丹酚酸A甲基酯
实验试剂：20％乌拉坦按；碘酒；试剂盒；1％TTC。
实验仪器：呼吸机；心电图机；眼科镊；全自动生化分析仪；数码相机。
实验方法：将大鼠随机分组：空白对照组、本发明药物组。置于相同环境预饲养2天，自由饮食。预饲养结束后，进行试验，动物称重，20％乌拉坦按0.6ml/100g腹腔注射，待麻醉满意后，仰卧固定于鼠板上，气管插管，接呼吸机，按10～12ml潮气量，70次/分的频率给予呼气，持续正压呼吸，吸∶呼比为1∶1。根据呼吸频率及深度调整呼吸参数。随后接心电图机，测正常心电图。剪去胸前手术区毛，碘酒消毒，剪开皮肤、皮下组织、胸前肌肉及筋膜3～4cm，用18#血管钳沿第三肋间钝性分离肋间肌3cm长，打开胸腔及心包膜，记录心电图，撑开3、4肋骨，用左手四指托住大鼠右侧胸腔，助手用眼科镊将胸腺向上推，在左心耳与肺动脉圆锥之间找到结扎标志血管左冠状静脉，在左心耳下方2mm处用无创小圆针带6-0丝线穿线，进针深度为1～1.5mm，宽2～3mm，穿线后记录心电图，经尾静脉给予相应药液，给药10min后记录心电图，并用一带凹槽的小塑料管垫在结扎部位，两端线头在其上结扎。结扎后即刻记录心电图，以左室前壁呈紫绀或II导联S-T段弓背向上抬高大于0.1mv并持续0.5h以上为结扎成功标志(S-T段无改变者淘汰)。结扎后10min再次记录心电图，结扎30min后剪开结扎线，实现再灌注，并记录再灌注即刻心电图，清除胸腔内积血后逐层缝合胸壁，撤呼吸机，动物恢复自主呼吸，气管切口不做处理。再灌即刻、10min、20min、40min、1h、2h、3h分别记录心电图。将心脏在冰箱中冷冻10min后，自心尖向心底平行房室沟方向将左室切成相等厚度的5片，放入1％TTC染液中，37℃染色10min，未坏死区为暗红色，坏死区呈灰白色。数码相机拍照。将坏死区和非坏死区分别称重，计算坏死区占左心室重量的百分比，即梗死范围。
实验结果：结果见表4。
表4对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致心肌缺血/再灌注损伤心肌梗死范围(％)的影响
注：与模型组比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与实验药物3组比较#P＜0.05。
实验3
对大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤保护作用的研究
实验动物：健康SD大鼠，体重240-260g。
实验药物：
本发明药物1：
本发明药物2：
实验药物3
精氨丹酚酸A；
实验试剂：0.1％多聚赖氨酸；肝素；TTC染液；甲醛。
实验仪器：电热毯；冰箱；烘箱。
实验方法：将大鼠随机分组，分别为：空白对照组、本发明药物组。各组连续尾静脉给药3天，第4天药后20分钟用改良线栓法制成大脑中动脉阻塞(MCAO)模型。大鼠麻醉后，将其仰卧固定。分离右侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)，结扎ECA与CCA，用动脉夹夹闭ICA远心端后，迅速于ECA与ICA分叉处作一切口，插入一端加热成光滑球形并涂了0.1％多聚赖氨酸的尼龙线(直径为0.25mm，距球端18mm处作标记，插入前沾肝素溶液)，插入深度为18mm，实现大脑中动脉阻塞导致脑缺血。结扎入口处，尼龙线外留约1cm，缝合皮肤。2小时后轻轻提拉所留线头至略有阻力，实现大脑中动脉再灌注，造模完成。在缺血2h和再灌注1h内用电热毯维持大鼠的体温，体温维持在肛温36.5～37.5℃。动物入选标准，按Longa五级评分法，取神经功能行为评分为1、2、3、4分的动物，(0分：无神经缺损症状；1分：对侧前肢不能完全伸直；2分：向对侧旋转；3分：向对侧倾倒；4分：不能自己行走或昏迷)。脑梗塞范围测定，模型大鼠再灌注24h，行为学评分后，断头取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，剩余部分在-20℃冰箱冷冻10min，在冰盘上冠状切成6片，迅速将脑片置于TTC染液中，37℃避光温孵1h，取出后置于10％甲醛液中避光保存24h。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重，以梗塞组织重量占全脑重量百分比作为脑梗塞范围。
脑含水量测定：TTC染色称重后，将大脑置于120℃真空干燥器内烘干12h称干重。脑含水量＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％。
实验结果：结果见表5。
表5对大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤大鼠脑梗塞范围及脑水含量的影响
注：与空白对照组比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与实验药物3组比较#P＜0.05。
实验4
对CCl4致大鼠肝纤维化的影响
实验动物：雄性健康Wistar大鼠，体重180-200g。
实验药物：
本发明药物1：
本发明药物2：
实验药物3
二乙胺丹参酚酸A
实验试剂：CCl4；猪油；胆固醇。
实验方法：将大鼠均随机分组：正常组、本发明药物组，除正常对照组外，其余各组大鼠首次于皮下注射CCl45ml/kg，以后每周2次背部皮下注射40％CCl4橄榄油3ml/kg，共6周。在实验期间除正常组外，第1～2周各组均给予20％猪油加0.5％胆固醇的玉米粉饲料，第3～6周饲以普通饲料。各给药组在造模开始时即同时灌胃给予相应剂量的药液，给药体积1ml/100g，给药时间共12周。各组用药周期完成后，乙醚麻醉下剖腹，经下腔门静脉采血，并取一部分肝组织制成肝匀浆，用于检测羟脯氨酸(Hyp)含量。另取肝组织作HE染色用于组织病理学观察。
实验结果：结果见表6：
表6对肝纤维化模型大鼠肝组织中Hyp的影响
注：与空白对照组比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与实验药物3组比较#P＜0.05。
实验5
对小鼠肺纤维化模型的影响
实验动物：8-12周龄、雄性、昆明种小鼠，体重18-22g。
实验药物：
本发明药物1：
本发明药物2：
实验药物3
丹参丹酚酸A
实验试剂：注射用博莱霉素A5；PBS液；乙醚。
实验仪器：实验台。
实验方法：将小鼠用乙醚麻醉后仰卧于实验台上，固定头部及四肢，切开颈部皮肤，由气管一次性注入博莱霉素A5溶液0.05ml(含药0.1mg，5mg/kg)。注药完毕后缝合皮肤，将小鼠直立、旋转，尽量使药液在肺内均匀分布。手术过程严格无菌操作。空白对照组以同样方法注入等量生理盐水代替博莱霉素A5，动物清醒后随意进食。小鼠造模24小时后随机组：分别为空白对照组、本发明药物组，每组10只。空白对照组灌胃给予蒸馏水0.2ml/10g，每日三次；给药组，造模后灌胃给予各相应剂量的药液。以上各组，连续给药28天。
实验结果：结果见表7。
表7对肺纤维化模型小鼠肺系数的影响
注：与空白对照组比较，**P＜0.01；与实验药物3组比较#P＜0.05。
实验6
对大鼠肝肿瘤抑制的比较
实验动物：Wistar大鼠，150g-180g，雌雄不分。
实验药物：
本发明药物1：
本发明药物2：
实验药物3
二乙胺丹参酚酸A；
实验试剂：戊巴比妥钠。
实验仪器：银夹；测量仪。
实验方法：将大鼠随机分组：生理盐水组，本发明实验药物组；大鼠作W256的肝内接种，接种7天后，用戊巴比妥钠按35mg/kg的剂量腹腔注射麻醉，固定，剖腹暴露肝，测量肝上肿瘤表面最大径(a)和最小径(b)，按(a*b2)/2＝V(肿瘤体积)。分离胃、十二指肠动脉、肝总动脉和肝固有动脉，结扎胃、十二指肠动脉远端，以银夹阻断肝总动脉，于手术放大镜下在胃十二指肠动脉上切口并插入外径0.3mm导管后再送入肝固有动脉，然后按实验分组分别注入受试药物，术后拔管结扎胃十二指肠动脉，放开肝总动脉银夹，再缝合切口，将大鼠置于动物室待苏醒，继续饲养观察，手术后8天，按上法检测肿瘤体积。
实验结果：结果见表8：
表8各组药物对肿瘤的抑制比较
注：与生理盐水组比较**P＜0.01；与实验药物3组比较P＜0.05。
实验7
抗衰老实验
实验动物：老龄上海系小鼠。
本发明药物1：
本发明药物2
实验药物3：丹参丹酚酸F
实验方法：将小鼠随机分组：对照组，本发明药物组、实验药物组，雌雄各半。本发明药组每天灌胃给药，对照组给予蒸馏水，共给药3周。将小鼠断尾取血50μl，按照邻苯三酚自氧化的方法测定SOD的活性。将小鼠断头处死，取出肝脏，用滤纸吸去残血，剪碎称重，加生理盐水，制备成1％匀浆，采用硫代巴比妥酸法测定肝组织中LPO的含量。
实验结果：结果见表9：
表9对衰老小鼠SOD、LPO的影响
注：与对照组比较**P＜0.01；与实验药物3组比较#P＜0.05。
实验8
对氯化钙诱发大鼠心律失常的影响
实验动物：Wistar大鼠，150g-180g。
本发明药物1：
本发明药物2
实验药物3组：精氨丹酚酸A
实验试剂：乌拉坦；氯化钙。
实验仪器：心电图机。
实验方法：将大鼠随机分为组：生理盐水对照组，本发明药物组、实验药物组。大鼠20％乌拉坦经腹腔注射麻醉(1.2mg/kg)后，仰卧位固定，针形电极插入动物四肢皮下，记录标准肢体II导联心电图。若心电图有缺血或其它异常表现，则从本实验中剔除。尾静脉缓慢注射受试药物或等容量生理盐水10min后，于10s内经尾静脉推注完2％氯化钙(140mg/kg)，观察给药后心律失常出现时间、持续时间、心律失常发生率及死亡率。
实验结果：尾静脉注射2％氯化钙可诱发实验大鼠100％发生心律失常，死亡率高达100％；与生理盐水组比较，本发明药物物组能明显推迟心律失常的发生(P＜0.01)，缩短心律失常的持续时间(P＜0.01)，能够降低心律失常发生率及死亡率。实验结果见表10：
表10对氯化钙诱发大鼠心律失常的影响
注：与正常组比较**P＜0.01；与实验药物3组比较#P＜0.05。
实验9
对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响
实验动物：Wistar大鼠，150g-180g。
实验药物：
本发明新化合物
实验试剂：乌拉坦；乌头碱。
实验仪器：心电图机；恒流泵。
实验方法：将大鼠随机分组：生理盐水对照组，本发明药物组。麻醉、固定和记录心电图的方法同实验8。尾静脉缓慢注射受试药物或等容量生理盐水10min后，将10mg/L乌头碱以10μg/(1ml/min)用恒流泵经尾静脉灌注。记录大鼠出现室性早搏(VE)、室性心动过速(VT)、心室纤颤(VF)的时间，计算各组动物发生VE、VT、VF所需乌头碱的用量，并进行组间比较。
实验结果：结果见表9。
表11对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响
注：与正常组比较**P＜0.01。
实验10
调节血脂作用的研究
实验动物：健康SD大鼠，体重240-260g。
实验药物：
本发明药物1：
本发明药物2：
实验试剂：猪油；胆酸盐；丙基硫氧嘧啶；吐温80；胆固醇；丙二醇；蔗糖；肝素。
实验仪器：生化检测仪；天平。
实验方法：将大鼠，适应性喂养一周以后，按体重随机分为正常对照组、模型组、实验药物组。除正常对照组每天上午8点-9点灌胃1.0ml/100g的蒸馏水外，其余各组灌胃1.0ml/100g脂肪乳剂，组方为30％猪油、10％胆固醇、2％胆酸盐、0.2％丙基硫氧嘧啶、20％吐温80、20％丙二醇、10％蔗糖，用蒸馏水溶成100ml，连续10天。禁食12小时眶静脉丛取血，检测血清TC、TG、HDL-C及LDL-C含量，并按血清TC水平重新分组。调整分组后，各组大鼠每天上午按上述造模试验方法给予脂肪乳剂，乳剂配方变为：20％猪油、5％胆固醇、2％胆盐、0.2％丙基硫氧嘧啶、10％吐温、10％丙二醇、5％蔗糖用蒸馏水溶成100ml，下午1点-2点按各组给药剂量尾静脉给药，连续给药4周，给药量为20mg/kg。给药4周结束后，禁食12小时，股动脉取血，一部分血液用1％肝素抗凝(约4ml)，用于血液流变学检测。另一部分血液分离血清用于生化指标的检测。试验期间每周称一次体重，按体重调整给药量，并测定摄食量。给药4周分别检测血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平。
实验结果：结果见表12
表12给药4周对大鼠血脂的影响
注：与对照组比较**P＜0.01，*P＜0.05。
实验结论：通过上述药理实验表明，本发明新的化合物具有很好的治疗心脑血管疾病等方面的药理作用，充分说明本发明药物组合物具有科学意义。
注：将上述药理实验中的本发明药物与本发明所述的任一化合物进行替换，其实验结论与上述实验结论相同。
注：上述化合物经过碳谱、氢谱的检测，分析数据确定为所述的化合物。
二、制备实施例
实施例1
原料为：丹参丹酚酸F；
制备方法：氮气保护下丹参酚酸F加入蒸馏水中，搅拌溶解后过滤，滤液滴加饱和无水碳酸钾，调节PH值，室温搅拌，析出固体。反应液过滤，真空干燥得黄色固体，得到下述化合物：
以得到的化合物为活性成分组成药物组合物，或者制备成药物制剂；
得到的化合物图谱数据如下：
氢谱(ppm)：6.86，7.16，7.91，6.22，7.12，6.86，6.88，6.72，7.16。
碳谱(ppm)：128.5，130.2，148.8，146.4，116.4，120.3，148.0，115.6，170.0，129.2，113.6，147.2，146.5，117.2，120.4，137.4，120.2。
实施例2
原料为：丹参丹酚酸F；
制备方法：取丹参酚酸F，加入甲醇中，滴入硫酸，氮气保护下启动磁力搅拌，并加热至回流。TLC检测反应完毕，将反应液旋蒸至干，剩余物加入乙酸乙酯和水混合液，分出乙酸乙酯相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸，柱层析纯化，收集产品相，旋蒸至干得黄色固体，得到下述化合物：
以得到的化合物为活性成分组成药物组合物，或者制备成药物制剂；
得到的化合物图谱数据如下：
氢谱(ppm)：6.86，6.99，7.91，6.22，6.92，6.86，6.81，6.82，7.26，3.73(OCH3)。
碳谱(ppm)：127.5，129.2，148.8，147.4，115.4，120.3，147.7，116.1，169.5，129.2，113.6，145.2，145.5，117.2，120.0，137.3，120.2，52.0(OCH3)。
实施例3
原料为：丹参丹酚酸F；
制备方法：在氮气保护下加入丹参酚酸F，无水异丙醇，浓硫酸；搅拌升温，出现回流现象，TLC检测反应完毕。将反应液旋蒸至干，剩余物加入乙酸乙酯和水混合液，分出乙酸乙酯相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸，柱层析纯化，收集产品相，旋蒸至干得浅黄色泡沫状固体，得到下述化合物：
以得到的化合物为活性成分组成药物组合物，或者制备成药物制剂；
得到的化合物图谱数据如下：
氢谱(ppm)：6.85，7.13，8.01，6.25，7.02，6.84，6.87，6.74，7.20，4.31(CH)，1.35(2CH3)。
碳谱(ppm)：127.8，127.0，148.1，146.8，114.9，120.0，145.9，116.7，166.9，127.3，113.4，146.6，146.1，117.0，120.3，137.0，120.5，68.6(CH)，24.0(2CH3)。
实施例4
原料为：丹参丹酚酸F；
制备方法：氮气保护下丹参酚酸F加入无水丙酮中，搅拌溶解后加入无水碳酸钾，降温至0℃滴加硫酸二甲酯，滴加完毕，室温反应，TLC检测反应完毕。反应液过滤，滤液减压蒸干。将得到的固体溶于氢氧化钠-甲醇溶液中，回流反应，TLC检测反应完毕。反应液过滤，滤液用稀盐酸调PH值为酸性，减压蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压蒸干，柱层析纯化，收集产品相，旋蒸至干得四甲基丹参酚酸F。
氮气保护下四甲基丹参酚酸F，加入无水乙醚，冰浴下向反应液中滴加草酰氯，滴毕，室温反应，将反应液减压蒸干，得淡黄色粉末。氮气保护下将此固体溶于四氢呋喃中，并加入无水碳酸钾，冰浴下将间氟苯酚滴入反应体系中，滴毕，室温反应，反应液过滤，滤液减压蒸干，柱层析纯化，收集产品相，旋蒸至干得黄色固体，得到下述化合物：
以得到的化合物为活性成分组成药物组合物，或者制备成药物制剂；
得到的化合物图谱数据如下：
氢谱(ppm)：6.76，7.05，7.98，6.24，6.97，6.82，6.83，6.77，7.13，6.94-7.02(-Ph-)，3.70(4OCH3)。
碳谱(ppm)：127.8，128.2，147.0，148.1，114.4，119.6，146.0，115.6，167.3，128.5，112.6，147.7，146.0，115.2，119.7，137.1，120.3，147.0，123.2，115.9，159.7。
实施例5
原料为：丹参丹酚酸F；
制备方法：氮气保护下丹参酚酸F加入二氯甲烷中，搅拌溶解后加入三乙胺，降温至0℃滴加乙酰氯，滴加完毕，继续反应，TLC检测反应完毕。向反应液中滴加水，分液，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸，柱层析纯化，收集产品相，旋蒸至干得浅黄色固体，得到下述化合物：
以得到的化合物为活性成分组成药物组合物，或者制备成药物制剂；
得到的化合物图谱数据如下：
氢谱(ppm)：6.84，7.18，8.08，6.23，7.02，6.85，6.89，6.78，7.17，2.1(4CH3)。
碳谱(ppm)：128.7，129.9，149.0，147.2，116.1，121.5，148.0，115.6，170.6，130.4，114.3，146.0，145.3，121.9，123.6，137.2，119.9，20.1(4CH3)，169.0(4C＝0)。
实施例6
原料为：丹参丹酚酸F；
制备方法：氮气保护下丹参酚酸F加入DMF中，再加入无水二氯甲烷和氟化钾，搅拌后升温，110℃反应，TLC检测反应完毕。反应液过滤，滤液倒入水中，调PH值后，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸，柱层析纯化，收集产品相，旋蒸至干得黄色固体，得到下述化合物：
以得到的化合物为活性成分组成药物组合物，或者制备成药物制剂；
得到的化合物图谱数据如下：
氢谱(ppm)：6.76，6.95，8.02，6.24，6.96，6.76，6.87，6.72，7.15，5.90(4CH2)。
碳谱(ppm)：126.8，128.4，147.3，147.9，114.5，119.3，147.8，116.6，170.1，128.0，113.1，146.7，147.0，118.2，119.3，137.4，120.0，101.2(2CH2)。
实施例7
原料为：丹参丹酚酸F；
制备方法：氮气保护下丹参酚酸F加入无水DMF中，搅拌溶解后加入无水碳酸钾，室温滴加烯丙基溴，滴加完毕，80℃反应，TLC检测反应完毕。反应液过滤，滤液减压蒸干，柱层析纯化，收集产品相，旋蒸至干得黄色固体，得到下述化合物：
以得到的化合物为活性成分组成药物组合物，或者制备成药物制剂；
得到的化合物图谱数据如下：
氢谱(ppm)：6.68，7.04，7.99，6.25，7.07，6.79，6.86，6.71，7.16，3.73(OCH3)，5.14-6.08(12H)，4.55-4.954(CH2)。
碳谱(ppm)：126.2，130.8，146.5，147.8，114.2，119.7，146.7，118.1，169.5，128.5，112.2，145.7，145.5，115.7，1 19.2，136.5，120.4，116.4(4CH2)，133.6(4CH)，66.5-73.7(4CH2)。
实施例8
原料为：丹参丹酚酸F；
制备方法：氮气保护下丹参酚酸F，加入无水乙醚，冰浴下向反应液中滴加草酰氯，滴毕，室温反应，将反应液减压蒸干，得淡黄色粉末。氮气保护下将此固体溶于四氢呋喃中，并加入无水碳酸钾，冰浴下将N-异丙基哌嗪滴入反应体系中，滴毕，室温反应过夜，反应液过滤，滤液减压蒸干，柱层析纯化，收集产品相，旋蒸至干得固体，得到下述化合物：
以得到的化合物为活性成分组成药物组合物，或者制备成药物制剂；
得到的化合物图谱数据如下：
氢谱(ppm)：6.56，7.13，8.06，6.31，6.92，6.76，6.81，6.82，7.20，4.31(CH)，1.35(2CH3)，2.52-3.16(4CH2)，2.27(CH3)。
碳谱(ppm)：128.5，120.2，148.8，146.4，116.4，120.3，144.0，118.9，162.8，129.2，113.6，147.2，146.6，117.2，120.4，136.0，118.5，46.2-55.7(4CH)，43.1(CH3)
实施例9
原料为：丹参丹酚酸F；
制备方法：氮气保护下丹参酚酸F，加入无水乙醚，冰浴下向反应液中滴加草酰氯，滴毕，室温反应，将反应液减压蒸干，得淡黄色粉末。氮气保护下将此固体溶于四氢呋喃中，并加入无水碳酸钾，冰浴下将2-羟基丙胺滴入反应体系中，滴毕，室温反应过夜，反应液过滤，滤液减压蒸干，柱层析纯化，收集产品相，旋蒸至干得固体，得到下述化合物：
以得到的化合物为活性成分组成药物组合物，或者制备成药物制剂；
得到的化合物图谱数据如下：
氢谱(ppm)：6.66，6.99，7.92，6.27，7.12，6.76，6.83，6.69，7.13，2.80-4.12(3H)，1.21(CH3)。
碳谱(ppm)：127.5，127.5，147.3，146.9，115.7，120.6，145.4，117.9，166.7，128.3，113.2，147.7，146.3，117.5，120.8，136.5，118.7，50.8(CH2)，68.3(CH)，22.0(CH3)。
实施例10
原料为：丹参丹酚酸F；
制备方法：在氮气保护下，二亚甲基二氧丹参酚酸F加入无水乙醚，冰浴下向反应液中滴加草酰氯，滴毕，室温反应，将反应液减压蒸干，氮气保护下将此固体溶于四氢呋喃中，并加入无水碳酸钾，冰浴下将N-烯丙基哌嗪滴入反应体系中，滴毕，室温反应过夜，反应液过滤，滤液减压蒸干，柱层析纯化，收集产品相，旋蒸至干得固体，得到下述化合物：
以得到的化合物为活性成分组成药物组合物，或者制备成药物制剂；
得到的化合物图谱数据如下：
氢谱(ppm)：6.86，7.12，7.96，6.18，7.09，6.84，6.89，6.77，7.15，2.71-3.18(4CH2)，3.88-6.15(3H)。
碳谱(ppm)：125.5，128.0，147.3，148.6，116.5，119.5，147.3，116.8，170.7，128.4，113.3，146.5，144.9，117.2，119.0，137.8，120.2，101.6(2CH2)，93.1(CH)，45.0-55.2(4CH2)，147.3(CH)。
实施例11
原料为：丹参丹酚酸F；
制备方法：氮气保护下四乙基丹参酚酸F加入无水乙醚，冰浴下向反应液中滴加草酰氯，滴毕，室温反应，将反应液减压蒸干，氮气保护下将此固体溶于四氢呋喃中，并加入无水碳酸钾，冰浴下将N-乙基哌嗪滴入反应体系中，滴毕，室温反应过夜，反应液过滤，滤液减压蒸干，柱层析纯化，收集产品相，旋蒸至干得固体，得到下述化合物：
以得到的化合物为活性成分组成药物组合物，或者制备成药物制剂；
得到的化合物图谱数据如下：
氢谱(ppm)：6.78，7.14，7.99，6.15，7.17，6.79，6.86，6.73，7.18，0.90-1.51(5CH3)，2.30-4.18(8CH2)。
碳谱(ppm)：127.2，131.5，146.0，145.9，115.8，118.8，145.4，117.7，169.5，127.4，115.8，145.4，144.9，115.7，116.2，137.9，120.4，45.0-67.2(9CH2)，12.1-16.7(5CH3)。
实施例12
原料为：丹参丹酚酸F；
制备方法：氮气保护下丹参酚酸F，加入无水乙醚，冰浴下向反应液中滴加草酰氯，滴毕，室温反应，将反应液减压蒸干，得淡黄色粉末。氮气保护下将此固体溶于四氢呋喃中，并加入无水碳酸钾，冰浴下将异丙胺滴入反应体系中，滴毕，室温反应过夜，反应液过滤，滤液减压蒸干，柱层析纯化，收集产品相，旋蒸至干得固体，得到下述化合物：
以得到的化合物为活性成分组成药物组合物，或者制备成药物制剂；
得到的化合物图谱数据如下：
氢谱(ppm)：6.83，7.16，8.00，6.27，7.08，6.88，6.96，6.85，7.13，1.25(2CH3)，3.94(CH)。
碳谱(ppm)：126.7，128.9，149.0，147.6，116.9，120.5，144.8，116.9，166.4，130.2，113.7，146.0，146.2，116.4，120.6，138.2，120.5，23.3(2CH3)，41.1(CH)。
实施例13
原料为：丹参丹酚酸F；
制备方法：氮气保护下丹参酚酸F，加入无水乙醚，冰浴下向反应液中滴加草酰氯，滴毕，室温反应，将反应液减压蒸干，得淡黄色粉末。氮气保护下将此固体溶于四氢呋喃中，并加入无水碳酸钾，冰浴下将四氢呋喃溶液(含甘氨酸)滴入反应体系中，滴毕，室温反应过夜，反应液过滤，滤液减压蒸干，柱层析纯化，收集产品相，旋蒸至干得固体，得到下述化合物：
以得到的化合物为活性成分组成药物组合物，或者制备成药物制剂；
得到的化合物图谱数据如下：
氢谱(ppm)：6.82，7.18，8.01，6.22，7.18，6.85，6.93，6.75，7.16，3.90(CH2)。
碳谱(ppm)：126.0，129.9，146.8，147.5，115.7，120.8，145.4，117.3，167.8，126.9，113.3，146.2，146.8，115.9，121.1，137.8，120.3，43.0(CH2)，173.2(COOH)。
注：上述核磁共振仪器型号：ARX400；核磁试剂：盐为氘代甲醇，其他为氘代丙酮。
注：本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
Claims (14)
1.化合物：
其中R1-R4是H、C2-C6直链饱和烷基、C1-C6直链饱和烷基各种支链化的同分异构体，其中不包括C1-C2直链饱和烷基各种支链化的同分异构体、C1-C6不饱和烷基，其中不包括C1不饱和烷基、C1-C6不饱和烷基支链化同分异构体，其中不包括C1-C2不饱和烷基支链化同分异构体、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基中的一种；其中R5是H、芳香烃、C1-C6直链饱和烷基、C1-C6直链饱和烷基各种支链化的同分异构体，其中不包括C1-C2直链饱和烷基各种支链化的同分异构体、C1-C6不饱和烷基，其中不包括C1不饱和烷基、C1-C6不饱和烷基支链化同分异构体中的一种，其中不包括C1-C2不饱和烷基支链化同分异构体；其中R1-R5不能同时为H。
2.化合物：
其中R1-R4是H、C1-C6直链饱和烷基、C1-C6直链饱和烷基各种支链化的同分异构体，其中不包括C1-C2直链饱和烷基各种支链化的同分异构体、C1-C6不饱和烷基，其中不包括C1不饱和烷基、C1-C6不饱和烷基支链化同分异构体，其中不包括C1-C2不饱和烷基支链化同分异构体、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基；其中R5是C1-C6直链饱和烷基、C1-C6直链饱和烷基各种支链化的同分异构体，其中不包括C1-C2直链饱和烷基各种支链化的同分异构体、C1-C6不饱和烷基，其中不包括C1不饱和烷基、C1-C6不饱和烷基支链化同分异构体，其中不包括C1-C2不饱和烷基支链化同分异构体、-NHCH(OH)(CH2)nCH3，其中n＝1-3、
中的一种，其中R6是H、C1-C6直链饱和烷基、C1-C6直链饱和烷基各种支链化的同分异构体，其中不包括C1-C2直链饱和烷基各种支链化的同分异构体、C1-C6不饱和烷基，其中不包括C1不饱和烷基、C1-C6不饱和烷基支链化同分异构体，其中不包括C1-C2不饱和烷基支链化同分异构体、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基中的一种。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R5中芳香烃为苯基，其任选的被卤素、-OH、C1-C6-烷基和C1-C4-烷氧基中任意基团取代1-3次。
4.如利要求1所述的化合物的盐，包括该化合物的Na、K、Li、Ca、Mg盐。
5.以权利要求1或2所述化合物为活性成分的药物组合物。
6.以权利要求1或2所述化合物为原料制备的药物制剂。
7.根据权利要求1或2所述的化合物在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。
8.根据权利要求1或2所述的化合物在制备治疗肝损伤和肝纤维化药物中的应用。
9.根据权利要求1或2所述的化合物在制备治疗肺纤维化药物中的应用。
10.根据权利要求1或2所述的化合物在制备治疗心率失常药物中的应用。
11.根据权利要求1或2所述的化合物在制备治疗血脂异常药物中的应用。
12.根据权利要求1或2所述的化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
13.根据权利要求1或2所述的化合物在制备治疗抗衰老药物中的应用。
14.根据权利要求6所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、滴丸剂、微丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂或冻干粉针剂。
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| 吴浩等.丹酚酸类化合物合成研究进展.《沈阳药科大学学报》.2006,第23卷(第1期), |
| 张囡等.中药酚酸类成分的研究进展.《中国现代中药》.2006,第8卷(第2期), |
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