EP1583757A1 - Neue substituierte stickstoffhaltige heterobicyclen und deren verwendung als faktor xa inhibitoren - Google Patents

Neue substituierte stickstoffhaltige heterobicyclen und deren verwendung als faktor xa inhibitoren

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EP1583757A1
EP1583757A1 EP03795904A EP03795904A EP1583757A1 EP 1583757 A1 EP1583757 A1 EP 1583757A1 EP 03795904 A EP03795904 A EP 03795904A EP 03795904 A EP03795904 A EP 03795904A EP 1583757 A1 EP1583757 A1 EP 1583757A1
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EP
European Patent Office
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chloro
alkyl
carbonyl
group
benzimidazol
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03795904A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Henning Priepke
Roland Pfau
Kai Gerlach
Uwe Ries
Wolfgang Wienen
Eckhart Bauer
Herbert Nar
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted nitrogen-containing heterobicyclics of the general formula
  • the compounds of the above general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic activity and a factor Xa-inhibiting effect.
  • the present application thus provides the novel compounds of the above general formula I, their preparation, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
  • R 1 is an amino, C ⁇ . 5- Alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino- or (phenyl-C ⁇ - 3 -alkyl) -amino group, each additionally on the amine nitrogen atom by a Phenylcarbonyl- or
  • 5- alkyl or Ci-s-alkylcarbonyl may be substituted, wherein in the substitution of the above-mentioned C ⁇ . 5 alkyl group two heteroatoms are separated from each other by at least two carbon atoms,
  • Cycloalkylenimino, a phenyl or a 5- to 6-membered heteroaryl group may be substituted with the proviso that in the substitution of one of the imino group adjacent methylene group two heteroatoms are separated by at least two carbon atoms, and / or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, or a methylene group in the 2-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an -NH group or
  • Sulfinyl or sulfonyl or by an optionally by a -C. 3- alkyl, hydroxy, formyl, C 1-3 -alkylcarbonyl or phenylcarbonylamino substituted -NH group may be replaced, wherein additionally a methylene group adjacent to an above -NH group may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group , with the proviso that
  • a -CH 2 -CH 2 - group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group by a -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N (CH 3 ) - or a -N (CH 3 ) - CO group can be replaced with the proviso that
  • cycloalkyleneimino groups mentioned above in the radicals may additionally be substituted by a carboxy or C 1-5 -alkyloxycarbonyl group,
  • the methylene group in the 2-, 3- or 4-position in a C 3 . 7 -Cycloalkylcarbonyl distr may be replaced by an oxygen or sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or an -NH group, in the
  • the hydrogen atom of the -NH group may be replaced by a C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkyl-carboyl group,
  • the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C ⁇ .3-alkyl, amino-C 3 -alkyl, C 3 -alkylamino-C ⁇ .3-alkyl, di (C 3- alkyl) amino
  • Cycloalkylenimino-3 C ⁇ - alkyl group or C 3 alkoxy may be substituted and / or
  • a methylene group which is adjacent to the nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ . 3- alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C 2 - 3 alkenyl, C 2 -3 alkynyl, nitro, amino, C ⁇ .3 alkoxy, a mono- , Di- or trifluoromethoxy group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a straight-chain or branched C. 5 alkyl group optionally substituted by a fluorine atom, a C 2 - 3 alkenyl, C 2 - 3 alkynyl, mono-, di- or trifluoromethyl, a hydroxy, C ⁇ -5-alkyloxy, allyloxy, Propargyloxy, phenyloxy, heteroaryloxy, benzyloxy, C ⁇ . 5- Alkylcarbonyloxy-, C ⁇ _ 5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy -C.
  • p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3,
  • R 11 is a hydrogen atom or a C. 3- alkyl group
  • a a C 3 . 7 cycloalkyl group in which the methine group in position 1 may be replaced by a nitrogen atom if p is one of the numbers 2, 3, 4 or 5, and / or
  • Oxygen or sulfur atom a -NH-, -N (OH) -, -N (d- 3- alkyl) -, -N (-C 3 alkylcarbonyl) - or -N (heteroaryl) group may be replaced with with the proviso that in a so-formed radical -N (R 11 ) - (CH 2 ) P -A two heteroatoms are separated by at least two carbon atoms, and / or
  • a methylene group adjacent to a -NH-, -N (OH) -, -N (C 1-3 -alkyl) -, -N (C 1-3 -alkylcarbonyl) - or -N (heteroaryl) -group by a carbonyl, Sulfinyl or sulfonyl group may be replaced,
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, or
  • a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or by an optionally by a C 1-3 alkyl or Heteroar lised substituted -NH group may be replaced and additionally a methylene group adjacent to an above-mentioned -NH- or -N (C ⁇ - 3- alkyl) group may be replaced by a carbonyl group and / or
  • two geminal hydrogen atoms of a methylene group in a cycloalkyleneimino group mentioned above may be substituted by a 5- to 7-membered carbocycle to form a spiro compound
  • one or two non-adjacent methylene groups of the abovementioned carbocycle being independently of one another represented by an oxygen or sulfur atom or a NH, -N (OH) -, or -N (C 1, 3 -alkyl) group may be replaced and additionally one to a -NH-, -N (OH) -, or -N (C 3 -) Alkyl) group adjacent methylene group of the carbocycle may be replaced by a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, or
  • a phenyl or heteroaryl group may be fused to two adjacent methylene groups in the 2- and 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group mentioned above or in the 3- and 4-position of a 6- to 7-membered cycloalkyleneimino group mentioned above a phenyl or heteroaryl group,
  • 3- alkyl-, aminocarbonyl-C 3 -alkyl-, C 1-3 -alkylaminocarbonyl-C 1-3 -alkyl, di- (C 3-3 -alkyl) -aminocarbonyl-C 1-3 -alkyl group may be substituted,
  • a methylene group of the cycloalkyleneimine moiety through an oxygen or sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, an -NH-, -N (OH) -, -N (d- 3- alkyl) -, or -N (C 1 . 3- alkylcarbonyl) group may be replaced,
  • a 4- to 7-membered cycloalkyl-C ⁇ - 5- alkyl group in which in the cyclic part of a methylene group may be replaced by a -NH- or -N (C ⁇ - 3- alkyl) - group and in which one of the -NH- or -N (C 1-3 -alkyl) group adjacent methylene group may each be replaced by a carbonyl group, with the proviso that a cycloalkyleneimino group as defined above in which two nitrogen atoms are separated by exactly one -CH 2 - group , excluded are,
  • R 5 is a hydrogen atom or a -C. 3- alkyl group or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a C 3 -7-cycloalkyl group, wherein
  • one of the methylene groups of the C 3 -7-cycloalkyl group by an imino, C ⁇ . 3- alkyl-imino, acylimino or sulfonylimino group may be replaced,
  • n is the number 1 or 2
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl, hydroxy, amino, or D 3 -alkylamino group
  • R 7 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 -alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C 2 -3 alkenyl or C 2-3 alkynyl, represent a hydroxy, -C-3-alkoxy, trifluoromethoxy or cyano group, and
  • X 1 to X 3 are each independently a nitrogen atom, a ⁇ / oxide or an optionally substituted by C ⁇ - 3 alkyl group CH group,
  • heteroaryl group a carbon skeleton optionally substituted by a C 1-3 -alkyl, carboxy, d 3 -alkoxycarbonyl or C 1-3 -alkoxy carbonyl-amino group substituted monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group is to be understood, wherein the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl one or two, optionally substituted by a C ⁇ - 3 alkyl or phenyl C-. 3 -alkyl group substituted imino groups, an oxygen or sulfur atom or
  • a phenyl ring may be fused to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups through two adjacent carbon atoms
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • alkyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups, the same or different could be,
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups are the pyridyl, ⁇ / -oxypyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, [1, 2,3] triazinyl, [1, 3,5] triazinyl, [ 1, 2, 4] triazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, [1, 2,4] triazolyl, [1, 2,3] triazolyl, tetrazolyl, Furanyl, isoxazolyl, oxazolyl, [1, 2,3] oxadiazolyl, [1, 2,4] oxadiazolyl, furazanyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, [1,2,3] thiadiazolyl , [1, 2,4] thiadiazolyl or [1, 2,5] thiadiazolyl group.
  • bicyclic heteroaryl groups are the benzimidazolyl, benzofuranyl, benzo [c] furanyl, benzothiophenyl, benzo [c] thiophenyl, benzothiazolyl, benzo [c] isothiazolyl, benzo [] isothiazolyl, benzo [] isothiazolyl, benzooxazolyl, benzo [c] isoxazolyl, benzo [] isoxazolyl, benzo [1, 2,5] oxadiazolyl, benzo [1, 2,5] thiadiazolyl, benzo [1, 2,3] thiadiazolyl, benzo [c ] [1,2,3] triazinyl, benzo [1,2,4] triazinyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, quinolinyl, / V-oxy-quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, ⁇ / -oxy-
  • Ci-s-alkyl groups are the methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-pentyl , 2-pentyl, 3-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl, 1-octyl , 2-octyl, 3-octyl or 4-octyl group.
  • Examples of the above mentioned in the definitions C ⁇ . 8- alkyloxy groups are the methyloxy, ethyloxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, ⁇ -butyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy , 1-hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 1-heptyloxy, 2-heptyloxy, 3-heptyloxy, 4-heptyloxy, 1-octyloxy, 2-octyloxy, 3-octyloxy or 4-octyloxy group.
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C 1-6 -alkanol, a phenyl-d. 3 -alkanol, a C 3 -9-cycloalkanol, a C 5 . 7 cycloalkenol, a C 3 .
  • R 8 is -CO-O- (R 9 CR 10 ) -OH, in the
  • R 8 is a Ci-s-alkyl, C 5-7 cycloalkyl, phenyl or phenyl-C ⁇ . 3- alkyl group,
  • R 9 is a hydrogen atom, a C ⁇ - 3 alkyl, C 5 -7 cycloalkyl or phenyl and
  • R 10 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • a carboxy group in vivo may be cleaved a C ⁇ - 6 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, ⁇ -butyloxy, n-pentyloxy, hexyloxy or cyclohexyloxy group ⁇ -or Phenyl-d-3-alkoxy group such as the benzyloxy group into consideration.
  • R 1 is an amino, C ⁇ - 5- alkylamino, C 3 . 7- Cycloalkylamino- or (phenyl-C 3 -alkyl) -amino group, in each case at the amine nitrogen atom additionally by a in the alkyl part, if necessary, by a hydroxy, C 1-3 alkoxy or carboxy group, one in vivo in a Carboxy group convertible group, an amino, C ⁇ - 3 -alkylamino, di (d- 3 -alkyl) - amino or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino substituted C ⁇ .
  • 5- alkyl or C ⁇ - 5 alkylcarbonyl may be substituted, wherein in the substitution of the above-mentioned C ⁇ - 5- alkyl group two heteroatoms are separated from each other by at least two carbon atoms,
  • a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl or cycloalkyleneiminosulfonyl group wherein the Cycloalkyleniminoteil in the carbon skeleton by one or two C 3 alkyl, phenyl C 3 -alkyl, 1, 1-diphenyl -C. 3 -alkyl, hydroxy-C 3 -alkyl, C ⁇ . 3 -Alkyloxy- -C ⁇ . 3 -alkyl-, heteroaryl-C ⁇ - 3 -alkyl-, carboxy-C. 3 -alkyl, C 3 -alkyloxycarbonyl-C 3 -alkyl, amino-C. 5 -alkyl, C ⁇ . 5- alkylamino-C. 5- alkyl, C 3 -6-cycloalkylamino-C 3 -alkyl,
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, or
  • a methylene group in the 2-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an -NH group or
  • 3- alkylcarbonyl or phenylcarbonylamino substituted -NH group may be replaced, wherein additionally a methylene group may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group adjacent to an aforementioned -NH group, with the proviso that
  • Sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group is replaced, two heteroatoms are separated by at least two carbon atoms, and / or
  • a -CH-CH 2 - group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group by a -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N (CH 3 ) - or a -N (CH 3 ) -CO Group may be replaced with the proviso that
  • C 3 -alkyl amino-C 3 -alkyl, C 3 -alkyl-amino-C ⁇ . 3 alkyl-, di- (C ⁇ -3-alkyl) -amino-3 C ⁇ - alkyl, 4- to 7-membered alkyl Cycloalkylenimino- C ⁇ - 3 or C 3 - 6 ⁇ cycloalkylamino C ⁇ - 3 - 5- to 7-membered cycloalkenyleneiminocarbonyl group substituted with alkyl groups, wherein the double bond is not bonded to a nitrogen atom and may be condensed with a 5- or 6-membered heteroaryl group,
  • Cycloalkylenimino phenomenon 5 alkyloxycarbonyl group may additionally be substituted by a carboxy or C ⁇ -,
  • a -CH 2 -CH - group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group by a -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-S0 2 -, -S0 2 NH-, -CO-N ( CH 3 ) - or a -N (CH 3 ) -CO- group or
  • a methylene group which is adjacent to the nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • R 2 is a chlorine or bromine atom, a C ⁇ - 3 alkyloxy-, C ⁇ - 3 alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine atoms, or a C 2 - 3 alkenyl group,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a straight-chain or branched-C 5-alkyl group which is optionally substituted by a C 2 - 3 alkenyl, C 2 . 3 alkynyl, hydroxy, C ⁇ - 5 alkyloxy, phenyl oxy, heteroaryloxy, benzyloxy, C ⁇ - 5 alkylcarbonyloxy, carboxy-d- 3 -alkyloxy, C ⁇ - 5- alkyloxycarbonyl-C ⁇ - 3 -alkyloxy, C ⁇ - 5 -alkyloxycarbonylamino, mercapto, C 3 -alkyl sulfanyl, C 3 -alkylsulfinyl, C 3 -alkylsulfonyl, carboxy, C ⁇ - 5- alkyloxycarbonyl, allyl - Oxycarbonyl-, Propargykoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, amino, C ⁇ - 3 -alky
  • p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3,
  • R 11 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • A is a C 3 .7-cycloalkyl group in which the methine group in position 1 may be replaced by a nitrogen atom if p is one of the numbers 2 or 3, and / or
  • an above-mentioned cycloalkyl groups through an oxygen or sulfur atom an -NH-, -N (OH) -, -N (C ⁇ - 3 alkyl) -, -N (C ⁇ - 3 -alkylcarbonyl) - or -N ( Heteroaryl) group can be replaced with the proviso that in a so-formed radical -N (R 11 ) - (CH 2 ) P -A two heteroatoms are separated by at least two carbon atoms, and / or
  • a methylene group adjacent to a -NH-, -N (OH) -, -N (C 1-3 -alkyl) -, -N (C 1-3 -alkylcarbonyl) - or -N (heteroaryl) -group by a carbonyl, Sulfinyl or sulfonyl group may be replaced,
  • Cycloalkyleniminoteils by an optionally represented by a hydroxy, amino, C ⁇ - alkylamino, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino, a 4- to 7-membered cycloalkylenimi-, morpholino, piperazinyl -, / V- (-C 3 -alkyl) -piperazinyl- or
  • C ⁇ . 5- alkyloxycarbonylamino substituted C 1 . 3- alkyl group and a non-imino group adjacent the methylene group of Cycloalkyleniminoteils by a hydroxy, amino, C ⁇ - 3- alkylamino, di (C ⁇ - 3- alkyl) amino, aminocarbonyl, C 1 - 3 -AI- kylaminocarbonyl or di- (C ⁇ .3-alkyl) aminocarbonyl group may be substituted and / or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, or
  • 3- alkyl or heteroaryl group-substituted -NH group may be replaced and in addition a methylene group adjacent to an above-mentioned -NH- or -N (C ⁇ - 3- alkyl) group may be replaced by a carbonyl group and / or
  • two geminal hydrogen atoms of a methylene group in a cycloalkyleneimino group mentioned above may be substituted by a 5- to 7-membered carbocycle to form a spiro compound
  • one or two non-adjacent methylene groups of the abovementioned carbocycle being independently of each other denoted by an oxygen or sulfur atom or NH-, -N (OH) -, or -N (-C- 3- alkyl) group may be replaced and additionally one to a -NH-, -N (OH) -, or -N (C ⁇ - 3 alkyl )
  • Group adjacent methylene group of the carbocycle may be replaced by a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, or
  • a phenyl or heteroaryl group may be fused to two adjacent methylene groups in the 2- and 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group mentioned above or in the 3- and 4-position of a 6- to 7-membered cycloalkyleneimino group mentioned above a phenyl or heteroaryl group,
  • a phenyl or heteroaryl phenyl-C 3 -alkyl or heteroaryl-C. 3 -alkyl group, optionally substituted by a chlorine atom, a hydroxy, -C. 4 alkyloxy, trifluoromethoxy, carboxy or C
  • 3- alkyloxycarbonyl group is substituted, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino-C ⁇ - 5- alkyl group, in the
  • a methylene group of the cycloalkyleneimine moiety may be replaced by an oxygen or sulfur atom, a carbonyl or sulphonyl group, or
  • CycloalkyI -C. 5- alkyl group in which in the cyclic part of a methylene group may be replaced by a -NH- or -N (C ⁇ - 3 alkyl) - group and in which one of the -NH- or -N (C ⁇ - 3- alkyl) -
  • Each adjacent methylene group may be replaced by a carbonyl group, provided that a cycloalkyleneimino group as defined above, in which two nitrogen atoms are separated by exactly one -CH 2 group, are excluded,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • n is the number 1
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl, hydroxy, amino, ds-alkylamino group,
  • R 7 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom and X 1 to X 3 independently of one another each represent a nitrogen atom or an optionally substituted by a methyl group CH group,
  • heteroaryl means a superviseden- in the carbon skeleton substituted by a d-C3 alkyl, carboxy, C ⁇ - 3 alkoxy or C ⁇ - carbonyi-. 3 - Alkoxy-carbonyl-amino group substituted monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group is to be understood, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group one or two optionally substituted by a -C-3-alkyl or phenyl-C ⁇ - 3 -alkyl group-substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or
  • an imino group which is optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group and contains two or three nitrogen atoms,
  • a phenyl ring may be fused to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups through two adjacent carbon atoms
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring, wherein the alkyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups, the same or different could be,
  • R 1 is an amino, C- ⁇ -5-alkylamino, C 3 . -Cycloalkylamino- or (phenyl-C ⁇ - 3 -alkyl) -amino- group, in each case at the amino nitrogen atom additionally by a in the Aikylteil optionally by a hydroxy, C ⁇ - 3 -alkoxy or carboxy, in vivo into a carboxy group convertible group, an amino, C ⁇ - 3 -alkylamino, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) - amino or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino substituted C ⁇ - 5 -alkyl or C ⁇ - 5- alkylcarbonyl be substituted in which two heteroatoms are separated from one another by at least two carbon atoms in the substitution of the abovementioned C 1-5 -alkyl group,
  • Hydroxy-, C ⁇ - 3 alkyloxy, benzyloxy, amino, C ⁇ - 3- alkylamino, di- (C 3 -alkyl) - amino, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino, a phenyl or a 5- to 6-membered heteroaryl group may be substituted with the proviso that in the substitution of a methylene group adjacent to the imino group two heteroatoms are separated by at least two carbon atoms, and / or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, or
  • a methylene group in the 2-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an -NH group or
  • Hydroxy, formyl, C- ⁇ - 3- alkylcarbonyl or phenylcarbonylamino substituted -NH group may be replaced, wherein in addition a methylene group adjacent to an above -NH group may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group with the proviso that
  • a -CH 2 -CH 2 - group in a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group by a -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N (CH 3 ) - or a -N (CH 3 ) - CO group can be replaced with the proviso that a cycloalkyleneimino group as defined above, in which two nitrogen atoms are separated by exactly one -CH 2 group, is excluded,
  • C 1 -5-alkyl groups by one or two hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy-C 1-3 -alkyl, benzyloxy C 1-3 -alkyl, amino-C 1 3- alkyl-, C 1-3 -alkylamino-C 1-3 -alkyl-, di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl, 4- to 7-membered cycloalkylenimino-d- 3-alkyl, OPyrrolidinyl-, C 3 -6-Cycloalkylamino-C ⁇ . 3 -alkyl or 4- bis
  • Cycloalkylenimino phenomenon 5 alkyloxycarbonyl group may additionally be substituted by a carboxy or C ⁇ -,
  • n 1 or 3
  • R 2 is a chlorine or bromine atom, a -C. 3 -Alkyloxy- or -C. 3- alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a linear or branched C 5 alkyl group optionally substituted by a C - 3 alkynyl, hydroxy, C ⁇ - oxy- 5 alkyloxy-, phenyl, heteroaryloxy - 3 alkenyl, C 2 -, Benzyloxy-, C ⁇ - 5 -Alkylcarbonyloxy-, carboxy-C 3 -alkyloxy, C ⁇ - 5 -alkyloxycarbonyl-C 3 -alkyloxy, C 8 -alkyloxycarbonylamino, mercapto, C 3 -alkyl sulfanyl, C ⁇ .
  • p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3,
  • R 11 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • a a C 3 . 7 cycloalkyl group in which the methine group in position 1 may be replaced by a nitrogen atom if p is one of the numbers 2 or 3, and / or
  • Oxygen or sulfur atom, a -NH-, -N (OH) -, -N (-C 3 -alkyl) -, -N (-C 3 -alkylcarbonyl) - or -N (heteroaryl) group may be replaced with with the proviso that in a so-formed radical -N (R 11 ) - (CH 2 ) P -A two heteroatoms are separated by at least two carbon atoms, and / or
  • a methylene group adjacent to a -NH-, -N (OH) -, -N (C 1-3 -alkyl) -, -N (C 1-3 -alkylcarbonyl) - or -N (heteroaryl) -group by a carbonyl, Sulfinyl or sulfonyl group may be replaced,
  • Cycloalkyleniminoteils by a optionally substituted by a hydroxy, amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di- (3 C ⁇ - alkyl) -amino group, a 4- to 7-gliedri- ge Cycloalkylenimino-, morpholino, Piperazinyl, / V- (C 1-3 alkyl) piperazinyl or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, or
  • 3- alkyl or Heteroaryl group-substituted -NH group may be replaced and additionally a methylene group adjacent to an above-mentioned -NH- or -N (C ⁇ - 3- alkyl) group may be replaced by a carbonyl group and / or
  • two geminal hydrogen atoms of a methylene group in a cycloalkyleneimino group mentioned above may be substituted by a 5- to 7-membered carbocycle to form a spiro compound
  • one or two non-adjacent methylene groups of the abovementioned carbocycle being independently of one another represented by an oxygen or sulfur atom or a NH-, -N (OH) -, or -N (-C- 3- alkyl) group may be replaced and additionally one to a -NH-, -N (OH) -, or -N (C ⁇ - 3 alkyl )
  • Group adjacent methylene group of the carbocycle may be replaced by a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, or
  • a phenyl or heteroaryl group may be fused to two adjacent methylene groups in the 2- and 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group mentioned above or in the 3- and 4-position of a 6- to 7-membered cycloalkyleneimino group mentioned above a phenyl or heteroaryl group,
  • a methylene group of the cycloalkyleneimine moiety may be replaced by an oxygen or sulfur atom, a carbonyl or sulphonyl group, or
  • a 4- to 7-membered cycloalkyl-C 3 -alkyl group in which in the cyclic part of a methylene group may be replaced by a -NH- or -N (-CC 3-alkyl) - group and in which one of the -NH- or -N (C 1-3 alkyl) group adjacent methylene group may each be replaced by a carbonyl group, with the proviso that a cycloalkylene as defined above, in which two nitrogen atoms are separated by exactly one -CH 2 - group excluded are,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • n is the number 1
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 represents a fluorine, chlorine or bromine atom
  • X 1 to X 3 independently of one another each represent a nitrogen atom or a CH group
  • heteroaryl group means a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group in the carbon skeleton
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is one or two imino groups optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group
  • an imino group which is optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group and contains two or three nitrogen atoms,
  • a phenyl ring may be fused to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups through two adjacent carbon atoms
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • alkyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions may be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino group, the same or different could be, and wherein the hydrogen atoms of the methyl or ethyl groups contained in the above-mentioned definitions may be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • R 1 is a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group, wherein
  • the cycloalkyleneimine moiety in the carbon skeleton is replaced by one or two C 1-3 -alkyl, phenyl-C 1-3 -alkyh-1, 1-diphenyl-C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkyloxy- C 3 -alkyl-, carboxy-C 3 -alkyl-, C ⁇ . 3 -alkyloxycarbonyl -C. 3- alkyl, amino-C ⁇ - 5- alkyl,
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, or a methylene group in the 2-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an -NH group or
  • Sulfinyl or sulfonyl group or by an optionally substituted by a C ⁇ - 3 alkyl, hydroxy, formyl, C ⁇ - 3 -alkylcarbonyl- or phenylcarbonylamino-substituted -NH group may be replaced, wherein additionally a methylene group adjacent to an above - NH group may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group, with the proviso that
  • a -CH 2 -CH 2 - group in a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group by a -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N (CH 3 ) - or a -N (CH 3 ) - CO group can be replaced with the proviso that
  • C ⁇ . 5- alkyl groups by one or two amino-C ⁇ - 3 -alkyl-, C ⁇ - 3 -alkylamino-C 3 -alkyl, di- (C 3 -alkyl) -amino-C 3 -alkyl-, 4- to 7-membered cycloalkyleneimino-C ⁇ - 3 -alkyl-, OPyrrolidinyl-, C 3 . 6 -cycloalkylamino
  • cycloalkyleneimino groups mentioned above in the radicals may additionally be substituted by a carboxy or C 1-5 -alkyloxycarbonyl group,
  • n 1 or 3
  • R 2 is a chlorine or bromine atom, a C ⁇ -3-alkyloxy or d- 3 alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a straight-chain or branched C ⁇ - 5 alkyl group, optionally substituted by a C 2 - 3 alkynyl, hydroxy, -C. 5 alkyloxy, benzyloxy, C 1 - 5 kylcarbonyloxy- -AI-, carboxy-C - 3 alkyloxy, C ⁇ .5 alkyloxycarbonyl-d. 3 -alkyloxy, C 3 -alkyl sulfanyl, C 3 -alkylsulfinyl, C 3 -alkylsulfonyl, carboxy, C ⁇ .
  • p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3,
  • R 11 is a hydrogen atom or a d. 3- alkyl group
  • A is a C 3-7 cycloalkyl group, in the
  • the methine group in position 1 may be replaced by a nitrogen atom if p is one of the numbers 2 or 3, and / or
  • a methylene group of a cycloalkyl group mentioned above by an oxygen or sulfur atom an -NH-, -N (OH) -, -N (C 1-3 -alkyl) -, -N (C 1-3 -alkylcarbonyl) - or -N ( Heteroaryl) group can be replaced with the proviso that in a so-formed radical -N (R 11 ) - (CH 2 ) P -A two heteroatoms are separated by at least two carbon atoms, and / or
  • Sulfinyl or sulfonyl group may be replaced, a 5- to 6-membered Cycloalkyleniminocarbonyl-C ⁇ - 5- alkyl group, wherein
  • Cycloalkyleniminoteils by an optionally represented by a hydroxy, amino, C 1 .
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, or
  • two geminal hydrogen atoms of a methylene group in a cycloalkyleneimino group mentioned above may be substituted by a 5- to 7-membered carbocycle to form a spiro compound
  • one or two non-adjacent methylene groups of the abovementioned carbocycle being independently of one another represented by an oxygen or sulfur atom or a NH-, -N (OH) -, or -N (-C 3 alkyl) group may be replaced and additionally one to a -NH-, -N (OH) -, or -N (C 1-3 alkyl )
  • Group adjacent methylene group of the carbocycle may be replaced by a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, or
  • 4- alkyloxy, trifluoromethoxy, carboxy or C 3 -alkyloxycarbonyl distr is substituted,
  • Sulfur atom, a carbonyl or sulfonyl group may be replaced,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • n the number 1
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a chlorine or bromine atom
  • X 1 to X 3 independently of one another each represent a nitrogen atom or a CH group
  • heteroaryl group means a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group which is optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group in the carbon skeleton,
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group one or two optionally substituted by a C ⁇ - 3 alkyl or phenyl-C ⁇ - 3 alkyl substituted imino group or a
  • a phenyl ring may be fused to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups through two adjacent carbon atoms and the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • alkyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups, the same or different could be,
  • R 1 is a 2,5-dihydro-1 - / - pyrrole-1-yl-carbonyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2- (aminomethyl) -pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2 - (/ V-te / f.-butyloxycarbonylaminomethyl) -pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 3-oxo-piperazine-1-yl-carbonyl, morpholin-4-yl-carbonyl, carboxy, 3-amino- methyl-pyrrolidine-1-yl-carbonyl, thiazolidin-3-yl-carbonyl, 3-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, pyrazolidin-3-one-1-yl-carbonyl, pyrrolidin-2 ylmethylamino-carbonyl, 1-tert-butyloxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl-methyla
  • R 2 is a hydrogen, chlorine or bromine atom, a C 1-3 alkyloxy or a C 1-3 -alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom, a methyl, propyl, 2-methylsulfanyl-ethyl, 2-methylsulfonyl-ethyl, hydroxymethyl, 2-carboxyethyl, 2-benzyloxycarbonyl-ethyl, 2-methoxy-ethyl, 2- Methylsulfinyl-ethyl, te / i-butyloxycarbonylmethoxy-methyl, 2-ethoxycarbonyl-ethyl, carboxymethoxy-methyl, o-chlorophenyl, p-chlorophenyl, methoxymethyl, 2-diethylaminocarbonyl-ethyl, 2- Propargyloxycarbonyl-ethyl, 2- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl, 2- [ ⁇ / -methyl-A-piperidin-4-yl-amino] -carbonyl-ethyl, 2-
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 represents a chlorine or bromine atom
  • X 1 to X 3 independently of one another each represent a nitrogen atom or a CH group
  • R 1 is an amino, C ⁇ . 5- alkylamino, C 3 . 7 -cycloalkylamino- or (phenyl-C 3 -alkyl) -amino group, in each case on the amine nitrogen atom by a phenylcarbonyl or phenylsulfonyl group or by an alkyl moiety optionally substituted by a carboxy group, a group convertible in vivo into a carboxy group, an amino, C ⁇ - 3 -alkylamino, di (d- 3 -alkyl) -amino or C 3 - 6 -cycloalkylenimino phenomenon substituted C ⁇ - 5 alkyl or C ⁇ - 5 alkylcarbonyl may be substituted, wherein two nitrogen atoms at least by two carbon atoms are separated from each other,
  • V- (phenyl-C ⁇ - 3 -alkyl) -C ⁇ . 5 -alkylaminocarbonyl or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) aminocarbonyl group may be substituted or
  • C 3 . 6 -Cycloalkyleniminooli may be substituted and / or a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, or
  • -N-C ⁇ - 3 alkyl -N (C 2 - 3 alkanoyl) -, sulfinyl or sulfonyl group.
  • sulfinyl or sulfonyl group can be replaced and / or
  • a -CH 2 -CH 2 - group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group by a -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N (CH 3 ) - or a -N (CH 3 ) - CO group can be replaced,
  • a methylene group not adjacent to the imino group by a hydroxyl, Benzyloxy, C ⁇ - 3 alkoxy, amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di- (3 C ⁇ - -alkyl) -amino or C 3 - 6 -Cycloalkylenimino distr may be substituted,
  • the methylene group in the 2-, 3- or 4-position in a C 3 . 7 -Cycloalkylcarbonyl distr may be replaced by an oxygen or sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or an -NH group, in the
  • a phenylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group which in the phenyl or heteroaryl moiety is substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 -alkyl, amino-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylamino-d. 3-alkyl-, di- (C 3 -alkyl) -amino-C. 3- alkyl,
  • the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, -C. 3- alkyl, amino-C 3 -alkyl, C 3 -alkylamino-C 3 -alkyl, di- (C 3 -alkyl) -amino C ⁇ . 3- alkyl, C 3 .6-Cycloalkylenimino-d- 3- alkyl or -C. 3 alkoxy group may be substituted and / or
  • a methylene group which is adjacent to the nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • n 1 or 2
  • R is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ - 3 alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C 2 - 3 alkenyl, C 2 -3-alkynyl, C 1-3 -alkoxy or trifluoromethoxy group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C- ⁇ - 3 alkyl group
  • R 4 is a Wasserstorfatom or a straight-chain or branched C ⁇ - 5 alkyl group, optionally substituted by a hydroxy, -C. 3 alkyloxy, mercapto, C ⁇ . 3- alkylsulfanyl, C 3 -alkylsulfinyl, C 3 -alkylsulfonyl, carboxy, aminocarbonyl, C 3 -alkylamino-carbonyl, di (C 3 -alkyl) aminocarbonyl, C 3 . ⁇ -Cycloalkyleniminocarbonyl, amino, C 3 -alkylamino, di (C 3 -alkyl) amino, C 3 .
  • phenyl- or heteroaryl phenyl-C 1-3 -alkyl- or heteroaryl-C 1-3 -alkyl group which is optionally substituted by a hydroxy, C 1-5 -alkyloxy, benzyloxy, hydroxycarbonyl-
  • a 4- to 7-membered cycloalkyl-C ⁇ - 3 -alkyl group in which one or two methylene groups may be replaced by a -NH- or -N (C ⁇ - 3- alkyl) - group and in which one or two of the -NH or -N (C 1-3 -alkyl) -group adjacent methylene groups may each be replaced by a carbonyl group, with the proviso that a cycloalkyl group as defined above in which two -NH- or -N (C-. 3 - Alkyl) groups are separated by exactly one -CH 2 group, are excluded,
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group or
  • one of the methylene groups of C 3 . 7 -cycloalkyl group by an imino, d. 3- alkyl-imino, acylimino or sulfonylimino group may be replaced,
  • n the number 1 or 2
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl, hydroxy, amino, C 1-3 -alkylamino group,
  • R 7 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 -alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a dwrAlkenyl- or C 2 - 3 -alkynyl-, a hydroxy, C ⁇ _ 3 alkoxy, trifluoromethoxy or cyano represent, and
  • X 1 to X 3 independently of one another each represent a nitrogen atom or a CH group
  • heteroaryl in the carbon skeleton optionally substituted by a C ⁇ - 3 alkyl, carboxy, C ⁇ - 3 -alkoxycarbonyl or C ⁇ - 3 -A! koxy-carbonylamino-substituted monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group is to be understood, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • a d- 3 alkyl amino-C ⁇ - 3 -alkyl-, C ⁇ .
  • a phenyl ring may be fused to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups through two adjacent carbon atoms
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • alkyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched,
  • R 1 is an amino, C 5 -alkylamino, C 3 . 7 -cycloalkylamino- or (phenyl-C 1-3 -alkyl) -amino group, in each case on the amine nitrogen atom by a phenylcarbonyl or phenylsulfonyl group or by an alkyl moiety optionally substituted by a carboxy group, a group convertible in vivo into a carboxy group, an amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di- (3 C ⁇ - -alkyl) -amino or C. 3 6 -Cycloalkyleniminouite substituted Ci- ⁇ -alkyl or C ⁇ - 5 alkylcarbonyl may be substituted, wherein two nitrogen atoms are separated from each other by at least two carbon atoms,
  • a non-adjacent imino group of the methyl group by a hydroxy, benzyloxy, C ⁇ - 3 alkoxy, amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di- (3 C ⁇ - -alkyl) -amino or C 3 - 6 -Cycloalkylenimino distr may be substituted and / or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, or
  • -N-C ⁇ - 3 alkyl, -N (C 2 - 3 alkanoyl) -, sulfinyl or sulfonyl group may be replaced and / or
  • a -CH 2 -CH 2 - group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group by a -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N (CH 3 ) - or a -N (CH 3 ) - CO group can be replaced,
  • C 1-3 alkyl amino C ⁇ - 3 alkyl, C ⁇ . 3- alkyl-amino-C. 3- alkyl-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino-C ⁇ . 3 -alkyl-, C 3 - 6 -cycloalkylenimino-C ⁇ - 3 -alkyl, C ⁇ - 6 -cycloalkylamino-C ⁇ . 3 -alkyl-, aminocarbonyl, -C.
  • each one of the C ⁇ - alkyl 5 alkyl groups by one or two 3 C ⁇ - alkyl, C ⁇ - 3 alkoxy C ⁇ -3-alkyl, amino-C ⁇ - 3, C ⁇ . 3- Alkylamino-C ⁇ - 3 -alkyl-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino C ⁇ . 3- alkyl, C 3 . 6 -Cycloalkylenimino-C ⁇ - 3 -alkyl, C ⁇ - 5 -Alkyloxycarbonylamino- -C ⁇ . 3- alkyl, C 3 . 6 -Cycloalkylamino-C ⁇ - 3 -alkyl-, aminocarbonyl, -C.
  • the methylene group in the 2-, 3- or 4-position in a C 3 . 7 -Cycloalkylcarbonyl distr may be replaced by an oxygen or sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or an -NH group, in the
  • the hydrogen atom of the -NH group can be replaced by a C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkyl-carbonyl group,
  • a phenylcarbonyl or heteroarylcarbonyl group which in the phenyl or heteroaryl moiety is substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 -alkyl, amino-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylamino-C 3- alkyl-, di-ds-alky-amino-ds-alkyl-,
  • the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, -C. 3- alkyl, amino-C ⁇ . 3 alkyl, C ⁇ - 3 alkylamino-3 C ⁇ - alkyl, di- (d. 3 alkyl) amino
  • C ⁇ - 3 -alkyI-, C 3 - 6 -cycloalkylenimino-C 3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy may be substituted and / or
  • a methylene group which is adjacent to the nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • n 1 or 2
  • R is a chlorine or bromine atom, a -C. 3- alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine atoms, or a C 2 - 3 alkenyl group, R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group,
  • R 4 is a hydrogen atom or a straight-chain or branched C ⁇ - 5 alkyl group, optionally substituted by a hydroxy, -C. 3 -Alkyloxy-, mercapto, -C 3 -alkylsulfanyl-, -C. 3 alkylsulfinyl, C ⁇ - 3 alkylsulfonyl, carboxy, aminocarbonyl, C ⁇ - carbonyl-3 alkylamino, di- (3 C ⁇ - alkyl) aminocarbonyl, C 3 .6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, amino , C 3 -alkylamino, di (C 3 -alkyl) amino, C 3 .
  • a phenyl- or heteroaryl phenyl-C 1-3 -alkyl- or heteroaryl-C 1-3 -alkyl group which is optionally substituted by a hydroxy-, C 1-6 -alkyloxy-, benzyloxy-, hydroxycarbonyl- C 1-3 -alkoxy-, 3 -Alkyloxycarbonyl-C ⁇ - 3 -alkyloxy, aminocarbonyl -C.
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 . 7 -cycloalkyl group, wherein
  • one of the methylene groups of C 3 . 7 -cycloalkyl group may be replaced by an imino, C 1-3 -alkyl-imino, acylimino or sulfonylimino group
  • B is a group of formulas
  • n is the number 1
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 3 -alkyl, hydroxy, amino, C ⁇ . 3- alkylamino group,
  • R 7 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ - 3 alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C 2 - 3 alkenyl or C2-3 alkynyl, a, hydroxy, C 3 -alkoxy, trifluoromethoxy or
  • X 1 to X 3 independently of one another each represent a nitrogen atom or a CH group
  • heteroaryl group in the carbon skeleton optionally substituted by a C ⁇ - 3 alkyl, carboxy, C ⁇ - 3 -alkoxycarbonyl or C ⁇ - 3 alkoxy-carbonylamino## monocyclic substituted 5 or 6-membered heteroaryl group is understood, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group is optionally substituted by a. 3- alkyl or phenyl-C ⁇ - 3 -alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or
  • a phenyl ring may be fused to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups through two adjacent carbon atoms
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • alkyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched,
  • R 1 is an amino, C 1 .5-AI kyl amino, C 3 -7-Cycloalkylamino- or (phenyl-C ⁇ - 3 -alkyl) - amino group, each at the amine nitrogen atom by a Phenylcarbonyl- or Phenylsulfonyl or by a in the alkyl moiety optionally by a carboxy group, a in vivo into a carboxy group convertible group, an amino, C ⁇ - 3 -Alkylamino-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino or C 3 - 6 -Cycloalkyleniminouite substituted C 1 -C 5 -alkyl or C 1 -C 5 -alkylcarbonyl group may be substituted, wherein two nitrogen atoms are separated from each other by at least two carbon atoms,
  • a di- (C ⁇ - 5 alkyl) amino or / V- (C. 3 7 cycloalkyl) -C ⁇ - 5 alkylamino group wherein the alkyl portion C ⁇ - 5 with the exception of the 1-position in each case by a hydroxy, C- ⁇ - 3 alkoxy, amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di- (C ⁇ -3-alkyl) -amino or C 3 -6-cycloalkyleneimino group may be substituted,
  • a non-adjacent imino group of the methyl group by a hydroxy, benzyloxy, C ⁇ - 3 alkoxy, amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di- (3 C ⁇ - -alkyl) -amino or C. 3 6 -Cycloalkylenimino distr may be substituted and / or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, or
  • a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or sulfur atom or by an -NH-, -N-C ⁇ - 3 alkyl, -N (C 2 - 3 alkanoyl) -, sulphinyl - or sulfonyl group may be replaced and / or a -CH 2 -CH 2 - group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group by a -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N (CH 3 ) - or a -N (CH 3 ) - CO group can be replaced,
  • each one of the 5 C ⁇ - alkyl groups by one or two 3 C ⁇ - alkyl, C ⁇ - 3 alkoxy C ⁇ - 3 alkyl, amino-3 C ⁇ - alkyl, C ⁇ - 3 -alkylamino-C ⁇ - 3 alkyl, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino- C ⁇ - 3 -alkyl-, C 3 .6-Cycloalkylenimino-C ⁇ - 3 -alkyl, C ⁇ - 5 -alkyloxycarbonylamino-
  • a methylene group not adjacent to the imino group by a hydroxy, benzyloxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 -alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) amino or C 3 . 6 -Cycloalkylenimino distr may be substituted,
  • a methylene group which is adjacent to the nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • n 1 or 2
  • R 2 is a chlorine or bromine atom, a C ⁇ - 3 alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine atoms, or a C 2 - 3 alkenyl group,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a straight-chain or branched ds-alkyl group, the optionally by a hydroxy, d. 3 alkyloxy, mercapto, C ⁇ . 3- Alkylsulfanyl-, C ⁇ . 3- alkylsulfinyl, C 3 -alkylsulfonyl, carboxy, aminocarbonyl, d. 3 alkylamino- carbonyl, di- (3 C ⁇ - alkyl) aminocarbonyl, C 3 - 6 -Cycloalkyleniminocarbonyl-, amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di- (C ⁇ .3-alkyl) amino , C 3 .
  • a phenyl or heteroaryl, phenyl-C ⁇ - 3 -alkyl or heteroaryi-C ⁇ - 3- alkyl group optionally substituted by a hydroxy, -C. 4 alkyloxy, benzyloxy, hydroxycarbonyl C ⁇ - 3 -alkoxy, C ⁇ - 3 -alkyloxycarbonyl-C ⁇ - 3 -alkyloxy, aminocarbonyl -C. 3 -alkyloxy, C ⁇ - 3 -Alkylaminocarbonyl -C ⁇ . 3 -alkyloxy, di- (C 3 -alkyl) aminocarbonyl -C. 3 -alkyloxy-,
  • a 4- to 7-membered cycloalkyl-C ⁇ - 3 -alkyl group in which one or two methylene groups may be replaced by a -NH- or -N (C ⁇ - 3- alkyl) - group and in which one or two of the -NH - or -N (C ⁇ - 3 alkyl) group adjacent methylene groups may be replaced by a carbonyl group, respectively, with the proviso that a cycloalkyl group as defined above, in the two -NH- or -N (C 1 3 alkyl. ) Groups are separated by exactly one -CH 2 group, are excluded,
  • R is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 . 7 -cycloalkyl group, wherein
  • one of the methylene groups of C 3 . 7 -cycloalkyl group by an imino, -C. 3- alkyl-imino, acylimino or sulfonylimino group may be replaced,
  • B is a group of formulas or
  • n is the number 1
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl, hydroxy, amino, C 1-3 -alkylamino group,
  • R 7 is a fluorine, chlorine or bromine atom, a -C 3 alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partially replaced by fluorine atoms, a C 2 - 3 alkenyl, C 2 - 3 alkynyl or a hydroxy group represent, and
  • X 1 to X 3 independently of one another each represent a nitrogen atom or a CH group
  • heteroaryl in the carbon skeleton optionally substituted by a C ⁇ - 3 alkyl, carboxy, C 1, 3 -alkoxycarbonyl or C 3 -alkoxy-carbonylamino-substituted monocyclic 5 or 6-membered heteroaryl group is understood, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally by a -C 3 alkyl, amino-C ⁇ - 3 -alkyl-, C ⁇ _ 3 -Al kylami no- d. 3 -alkyl-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-C ⁇ - 3 -alkyl-, C 3 . 6 -Cycloalkylenimino -C ⁇ . 3 -alkyl-, or phenyl-C ⁇ - 3 -alkylgru ⁇ pe substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • an imino group which is optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group and contains two or three nitrogen atoms,
  • a phenyl ring may be fused to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups through two adjacent carbon atoms
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • alkyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched,
  • R 1 is an amino, C ⁇ - 5 -Alkylamino-, C 3 -7-Cycloalkylamino- or (phenyl-C ⁇ - 3 -alkyl) - amino group, each at the amine nitrogen atom by a phenylcarbonyl or phenylsulfonyl or by an alkyl moiety in optionally a carboxy group, a group which can be converted into a carboxy group in vivo, an amino, C 1-3 -alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) amino or C 3 . 6 -Cycloalkyleniminooire substituted -C-5-alkyl or C ⁇ - 5 alkylcarbonyl may be substituted, wherein two Nitrogen atoms are separated by at least two carbon atoms,
  • C 3 - 6 -Cycloalkyleniminooli may be substituted and / or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, or
  • a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or sulfur atom or by an -NH-, -N-C ⁇ - 3 alkyl, -N (C 2 - 3 alkanoyl) -, sulphinyl - or sulfonyl group may be replaced and / or
  • a -CH 2 -CH 2 - group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group by a -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N (CH 3 ) - or a -N (CH 3 ) - CO group can be replaced, an optionally substituted by one or two C 1-3 alkyl, amino-C ⁇ .
  • each one of the. 5 alkyl groups by one or two C 3 alkyl, -C. 3 -alkoxy- C ⁇ - 3 -alkyl-, amino-C ⁇ . 3- alkyl-, d- 3 -alkylamino-C 3 -alkyl-, di- (C 3 -alkyl) -amino-d- 3- alkyl-, C 3-6 -cycloalkylenimino-C 1-3 -alkyl-, C ⁇ - 5- Alkyloxycarbonylamino- -C ⁇ . 3 -alkyl, C 3 -6-cycloalkylamino-C 3 -alkyl, aminocarbonyl, C ⁇ .
  • a non-adjacent imino group of the methyl group by a hydroxy, benzyloxy, C ⁇ -3-alkoxy, amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di- (3 C ⁇ - -alkyl) -amino or C. 3 6 -Cycloalkylenimino distr may be substituted,
  • C ⁇ . 3- alkyl, amino-C ⁇ - 3 -alkyl-, C ⁇ . 3- Alkylamino-C ⁇ . 3- alkyl-, di- (C 1 3 -alkyl) -amino- C 3 -alkyl-, C 3 . 6 -Cycloalkylenimino -C ⁇ . 3 -alkyl or C 1-3 alkoxy group may be substituted and / or wherein a -CH 2 -CH 2 - group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group by a -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N (CH 3 ) - or a -N (CH 3 ) -CO group or
  • a methylene group which is adjacent to the nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • n 1 or 2
  • F .r2 is a chlorine or bromine atom, a C 1-3 -alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine atoms, or a C 2 . 3- alkenyl group,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a straight-chain or branched d. 5- alkyl group, optionally substituted by a hydroxy, C ⁇ - 3 alkyloxy, mercapto, C ⁇ . 3- Alkylsulfanyl-, • C ⁇ - 3 -alkylsulfinyl-, C ⁇ - 3 -alkylsulfonyl, carboxy, aminocarbonyl, -C.
  • a phenyl or heteroaryl, phenyl-C ⁇ - 3 -alkyl or heteroaryl-C ⁇ - 3 -alkyl group which may be substituted by a hydroxy, d. 4 -alkyloxy, benzyloxy, hydroxycarbonyl-C 3 -alkoxy, C 3 -alkyloxycarbonyl-C 3 -alkyloxy, aminocarbonyl-C-3-alkyloxy, C ⁇ .3-Alkylaminocarbonyl -C ⁇ .3 -alkyloxy, di- (C 1 3 -alkyl) -aminocarbonyl-C 3 -alkyloxy, C 3 -C 6 -cycloalkyleneiminocarbonyl-C 3 -alkyloxy, carboxy, d. 3- alkyloxycarbonyl group is substituted,
  • a 4- to 7-membered cycloalkyl-C 3 -alkyl group in which one or two methylene groups may be replaced by a -NH- or -N (C 1-3 -alkyl) group and in which one or two of the -NH or -N (C 1-3 -alkyl) group adjacent methylene groups may each be replaced by a carbonyl group, with the proviso that a cycloalkyl group as defined above in which two -NH- or -N (C 1-3 -alkyl) Groups are separated by exactly one -CH 2 group, are excluded,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • n is the number 1
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl, hydroxy, amino, C 1-3 -alkylamino group,
  • R 7 is a fluorine, chlorine or bromine atom, a d- 3 alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partially replaced by fluorine atoms, a C 2 - 3 alkenyl, C 2 - 3 alkynyl or a hydroxy group represent, and
  • X 1 to X 3 independently of one another each represent a nitrogen atom or a CH group
  • heteroaryl group in the carbon skeleton optionally substituted by a C ⁇ - 3 alkyl, carboxy, C ⁇ - 3 -alkoxycarbonyl or C ⁇ - 3 alkoxy-carbonylamino## monocyclic substituted 5 or 6-membered heteroaryl group is understood, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • an imino group which is optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group and contains two or three nitrogen atoms,
  • a phenyl ring may be fused to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups through two adjacent carbon atoms and the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • alkyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched,
  • R 1 is a 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-yl-carbonyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2- (aminomethyl) -pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2- ( ⁇ / - tert-butyloxycarbonylaminomethyl) -pyrrolidine-1-ylcarbonyl, 3-oxo-piperazine-1-yl-carbonyl or morpholin-4-yl-carbonyl group,
  • R 2 is a hydrogen, chlorine or bromine atom or a C 1-3 -alkyl group in which the hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or the methyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom
  • R 7 represents a chlorine atom
  • X 1 to X 3 independently of one another each represent a nitrogen atom or a CH group
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R 3 to R 5 are defined as mentioned above and Z 1 is the hydrogen atom or a protective group and B "is a group of the formula (IV)
  • R 6 and R 7 are defined as mentioned above and X is the nitrogen atom or the CH group:
  • R 3 to R 7 are defined as mentioned above, X is the nitrogen atom or the CH group and Z 1 is the hydrogen atom or a protective group, with subsequent removal of any protecting group present.
  • the Cycimaschine is suitably in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide or tetralin, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, for example at temperatures between 0 and 250 ° C, but preferably between 20 and 100 ° C, optionally in the presence of a condensing agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, acetic acid, acetic anhydride, ⁇ /, / V Dicyclohexylcarbod
  • R 3 to R 5 are defined as mentioned above, Z 1 is the hydrogen atom or a protective group and B 'is a group of the formula
  • R 6 and R 7 are defined as mentioned above and X is the nitrogen atom or the CH group:
  • R 4 is a phenyl or heteroaryl group and R 5 is a hydrogen atom and R 1 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group, with a compound of the general formula
  • R 7 is defined as mentioned above, X represents the nitrogen atom or the CH group and Z 1 represents a protective group, for example an acetyl or methylsulfonyl group, this protective group being subsequently split off.
  • reaction sequence is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, ⁇ / -methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, chloroform or tetrachloromethane
  • transition metal catalysts such as bis (triphenylphoshin) palladium (II) chloride, bis (tricyclohexylphosphine) palladium (II ) chloride, bis (triethylphosphine) palladium (II) chloride or bis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II
  • R 6 and R 7 are defined as mentioned above, X is the nitrogen atom or the CH group and Y is a hydroxy, C ⁇ - alkyloxy, Hydroxylamino-, C ⁇ . 4- Alkyl- oxyamino- or a C ⁇ - 4 alkyloxy-C ⁇ - 4- alkylamino group, with a compound of the general formula
  • R 4 is as defined above, with the proviso that a phenyl or heteroaryl group is excluded, and M is a metal such as lithium, sodium or potassium, or a metal such as magnesium, cadmium, copper or zinc, with a suitable counterion, such as
  • suitable counterions such as cyanide, chloride, bromide or iodide, and their combinations containing grouping, and subsequent reductive amination of the compounds thus obtained.
  • the alkylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, / V-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethylsulfoxide, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, diethyl ether, tert-butyl - Methyl ether or tetrahydrofuran, for example, at temperatures between -100 and + 100 ° C, but preferably between -100 and 30 ° C, with Alkyl mecanicsreagentien as Grignard reagents, organolithium reagents, Gilman or Knochel cuprates produced by literature methods if necessary using an inert gas atmosphere (nitrogen or argon).
  • a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, tolu
  • the subsequent reductive amination of the ketones formed after alkylation is carried out by reaction with, for example, ammonia, hydroxylamine, alkoxyamines, primary amines, hydroxyalkylamines or alkoxyalkylamines with subsequent or accompanied by reduction for example with hydride donors such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride or Diisobutylaluminum hydride in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, benzene, toluene, pyridine, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, ⁇ / -alkylmorpholine, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Hexane or cyclohexane or by hydrogenation, if appropriate under pressure and expediently in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palla
  • R 1 , R 2 and X 1 to X 3 are defined as mentioned above and Z is a leaving group such as a halogen atom, a sulphonyloxy or aryloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethylsulfonyloxy, phenoxy or p-nitrophenoxy group, with a compound of the general formula
  • the coupling reaction is conveniently carried out in a solvent such as toluene, dioxane, dimethoxyethane, dimethylformamide or tetrahydrofuran preferably in the presence of a base such as sodium ferric butylate, bis (trimethylsilyl) lithium amide, potassium carbonate, cesium carbonate or triethylamine at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, preferably between 0 ° C and 100 ° C, optionally using a suitable catalyst, for example bis (tri-c-tolylphosphine) palladium (II) chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0 ) / Tris-o-tolylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) / tris (2-furyl) phosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) / 2,2'-bis- (
  • the coupling reaction can also be carried out without addition of solvent in bulk by melting the compounds of the general formulas V and VI at temperatures between room temperature and 150 ° C., if appropriate in the presence of one of the abovementioned bases and / or if appropriate using one of the abovementioned catalysts, be performed.
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned above, X 1 and X 3 are each a nitrogen atom, X 2, if appropriate, by a C. 3- alkyl group substituted CH group, and Z is a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, represent:
  • R 1 and R 2 are as hereinbefore defined and X is a hydroxy group or C ⁇ - 4 alkoxy or a halogen atom, with formamide or C ⁇ - 3 -Alkylcarbonylamid and then reacting the resulting compound of general formula
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned above and X 2 is a group optionally substituted by a -C 3 -Al group alkyl-substituted CH group, with a halogenating agent, for example with thionyl chloride, thionyl bromide or oxalyl chloride.
  • the cyciization is carried out, for example, in a high-boiling solvent such as chlorobenzene, xylene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane or even without further solvent in the presence of excess formamide at temperatures between 100 and 200 ° C, preferably between 130 and 170 ° C.
  • a high-boiling solvent such as chlorobenzene, xylene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane or even without further solvent in the presence of excess formamide at temperatures between 100 and 200 ° C, preferably between 130 and 170 ° C.
  • a halogenating agent for example with thionyl chloride, thionyl bromide or oxalyl chloride is conveniently added either without solvent in bulk in the presence of dimethylformamide as a catalyst or by addition of a solvent such as dimethylformamide, pyridine, benzene, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane or chloroform Temperatures between 20 and 120 ° C performed.
  • R 1 to R 5 and B are defined as mentioned above and X 3 represents a nitrogen atom or a CH group:
  • R 1 to R 5 and B are defined as mentioned above and X 3 represents a nitrogen atom or a CH group, with an oxidizing agent, for example with H 2 0 2 , m-chloroperbenzoic acid or monoperoxyphthalic acid.
  • an oxidizing agent for example with H 2 0 2 , m-chloroperbenzoic acid or monoperoxyphthalic acid.
  • the oxidation is carried out, for example, in a solvent which is inert under the oxidation conditions chosen, such as acetic acid, trifluoroacetic acid, water or chloroform, at temperatures between -10.degree. C. and 100.degree.
  • a solvent which is inert under the oxidation conditions chosen such as acetic acid, trifluoroacetic acid, water or chloroform, at temperatures between -10.degree. C. and 100.degree.
  • optionally present reactive groups such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protecting groups, which are cleaved again after the reaction.
  • the protective group for a hydroxy group is the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, fe / t-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group.
  • a protecting group for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, te / t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the Amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • the optional subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide , Sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is for example effected by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the cleavage of a methoxybenzyl group can also be carried out in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • the removal of a methoxy group is conveniently carried out in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 ° C.
  • cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • the cleavage of a te / t-butyl or te / t-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • the cleavage of a Phthalylrestes preferably takes place in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the cleavage of an allyloxycarbonyl radical is carried out by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas , or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence
  • the compounds of the general formula I which are obtained in racemates can be prepared by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and Compounds of the general formula I having at least two asymmetric carbon atoms, because of their physicochemical differences, can be separated into their diastereomers by methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, which, if they are obtained in racemic form, then as mentioned above can be separated into the enantiomers.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the thus obtained diastereomeric salt mixture or derivative, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohol for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration.
  • the resulting compounds of the formula I can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • novel compounds of the formula I thus obtained can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerated salts.
  • suitable bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers and their physiologically acceptable salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example one Thrombinhemmenden or factor Xa-inhibitory effect on an aPTT-prolonging effect and on an inhibitory effect on related serine proteases such.
  • an antithrombotic effect which is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example one Thrombinhemmenden or factor Xa-inhibitory effect on an aPTT-prolonging effect and on an inhibitory effect on related serine proteases such.
  • urokinase Factor VIIa, Factor IX, Factor XI and Factor XII.
  • Enzyme kinetic measurement with chromogenic substrate The amount of -nitroaniline (pNA) released by the human factor Xa from the colorless chromogenic substrate is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used. The inhibition of enzyme activity (relative to the solvent control) by the test substance is determined at different concentrations of test substance and from this the IC 5 o calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • pNA -nitroaniline
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
  • the compounds according to the invention are generally well tolerated.
  • novel compounds and their physiologically acceptable salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reoccusion after bypass surgery or angioplasty (PT (PT).
  • occlusion in peripheral arterial diseases as well as prevention and treatment of pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis and treatment of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke, and prevention of occlusion of shunts.
  • the compounds of the invention are useful for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as alteplase, reteplase, tenecteplase, staphylokinase or streptokinase, for the prevention of long-term restenosis according to PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic events in patients of all forms coronary heart disease, for preventing the metastasis and growth of tumors and inflammatory processes, eg in the treatment of pulmonary fibrosis, for the prophylaxis and treatment of rheumatoid arthritis, for the prevention or prevention of fibrin-dependent tissue adhesions and / or Scar tissue formation and to promote wound healing processes suitable.
  • thrombolytic treatment such as alteplase, reteplase, tenecteplase, staphylokinase or streptokinase
  • C PT
  • C prophylaxis and treatment of ischemic events in patients of all forms
  • novel compounds and their physiologically acceptable salts can be used therapeutically in combination with acetylsalicylic acid, with inhibitors of platelet aggregation such as fibrinogen receptor antagonists (eg abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban), with physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogues (eg protein C, TFPI, antithrombin), with inhibitors of ADP-induced aggregation (eg clopidogrel, ticlopidine), with P 2 T receptor antagonists (eg cangrelor) or with combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors (eg Terbogrel).
  • fibrinogen receptor antagonists eg abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban
  • physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogues eg protein C, TFPI,
  • the dose required to achieve a corresponding effect is expediently when intravenously administered 0.01 to 3 mg / kg, preferably 0.03 to 1.0 mg / kg, and when administered orally 0.03 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg, each 1 " up to 4 times a day.
  • the compounds of formula I according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerine, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable Mixtures, in common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories incorporate.
  • inert conventional carriers and / or diluents e.g. with corn starch, lactose
  • inert conventional carriers and / or diluents e.g. with corn starch, lactose
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • silica gel from Millipore MATREX TM, 35-70 my was used. If further information on the configuration is missing, it is unclear whether they are pure stereoisomers or mixtures of enantiomers / diastereomers.
  • TBTU 0- (benzotriazol-1-yl) - ⁇ /, ⁇ /, ⁇ . ', ⁇ /' - tetramethyluronium tetrafluoroborate tert. tertiary
  • HPLC / MS data were generated on the following system: Waters ZMD, Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 autosampler, Waters 996 diode array detector.
  • the mobile phase used was: A: water with 0.1% trifluoroacetic acid B: acetonitrile with 0.1% trifluoroacetic acid
  • the stationary phase used was a column of Waters X-Terra TM MSC 8 3.5 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 50 mm (column temperature: constant at 25 ° C.).
  • the diode array detection was carried out in the wavelength range 210-500 nm range of mass spectrometric detection: m / z 120 to m / z 950
  • HPLC data for Examples 49. 83-125 and 227 were generated on the following system:
  • A water with 0.1% trifluoroacetic acid
  • B acetonitrile with 0.1% trifluoroacetic acid
  • the stationary phase used was a column of Waters X-Terra TM MS C 18 2.5 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 30 mm (column temperature: constant at 25 ° C.).
  • the diode array detection was carried out in the wavelength range 210-500 nm range of mass spectrometric detection: m / z 120 to m / z 950
  • the stationary phase was a Waters X-Terra TM column MS d 8 3.5 // m, 2.1 mm x 50 mm (column temperature constant at 30 ° C)
  • the diode array detection was carried out in the wavelength range 210-550 nm range of mass spectrometric detection: m / z 120 to m / z 1000.

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen der allgemeinen Formel (I), in der B, X<1> bis X<3> und R<1> bis R<5> wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Description

NEUE SUBSTITUIERTE STICKSTOFFHALTIGE HETEROBICYCLEN UND DEREN VERWENDUNG ALS
FAKTOR XA INHIBITOREN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhi- bierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeuten in einer 1. Ausführungsform
R1 eine Amino-, Cι.5-Alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-Cι-3-alkyl)-amino- gruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom zusätzlich durch eine Phenylcarbonyl- oder
Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy- oder Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di^d-s-alkyO-amino- oder eine 4- bis 7-gliedri- ge Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι.5-Alkyl- oder Ci-s-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei bei der Substitution der voranstehend erwähnten Cι.5-Alkylgruppe zwei Heteroatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome vonein- ander getrennt sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycioalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι.3-Alkyl-,
C2-3-Alkenyl-, C2-3-AlkinyI-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, 1 ,1-Diphenyl-Cι-3-alkyl-, Hydroxy- d-3-alkyl-, Cι.3-Alkyloxy-Cι.3-aIkyl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-Cι.3-alkyl-, Amino-Cι- -alkyl-, Cι.5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-Ci-s-alkyl-, Phenylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(C1.5-alkyl)-amino- C-ι-5-alkyl-, Λ/-(C3-6-Cycloalkyl)-Cι.3-alkylamino-Cι.3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige
Cycloalkylenimino-Cι-5-alkyl-, Λ/-Cι-3-Alkylpiperazin-4-yl-Cι-3-alkyl-, Λ/-(Heteroaryl- Cι-3-alkyl)-Cι-3-alkylamino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylcarbonylamino-Cι-3-aIkyl-, Cι-3-Alkyl- sulfonylamino-d-3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonylamino~Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl- amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonylamino-C-[-3-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-, Cι-5-AIkyloxycarbonyl-,
Benzyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, C3.6-Cycloalkyl- aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylamino- carbonyl-, ^(Phenyl-Ci-s-alky -Ci-s-alkylaminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige
Cycloalkylenimino-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 2-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylenimino- gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methyliden-, Carbonyl-,
Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylaminogruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer voranstehend genannten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass
eine wie oben definierte Cycloalkyleniminogruppe, in der zwei Stickstoffatome durch genau eine -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkyl-, Amino-C1.3-alkyl-, Cι.3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- C-..3-alkyl-, Cs-e-Cycloalkylamino-C-i-s-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino- carbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-5-Alkyl-, C3.6-Cycloalkyl-, 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl- oder /V-C^-Al- kyl-piperazinylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der voranstehend genannten Cι-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Benzyloxy-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, C-Pyrrolidinyl-, C-Piperidinyl-, C-Morpholinyl-, G-Piperazinyl-, C1-5-AI- kyloxycarbonylamino-Cι-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-,
Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl- Cι-3-alkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι^-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituiert sein kann, wobei
die voranstehend in den Resten erwähnten Cycloalkyleniminogruppen zusätzlich durch eine Carboxy- oder Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Cι-7-Alkylcarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylcarbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung in einer C3.7-Cycloalkylcarbonylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl oder eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl-carbo- nylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Cι.3-Alkoxygruρpe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-, d-cs-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte Cι.3-Alkylgruppe, wobei
der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι.3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(C .3-alkyl)-amino-
Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder d-3-Alkoxy- gruppe substituiert sein kann und/oder
eine -CH -CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gIiedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-S02-, -S02-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine
-N(CH3)-CO-Gruppe oder
eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine Gruppe der Formeln
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkyl- oxycarbonyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Methylsulfonylmethyl-, Amino- d-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und
m die Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι.3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitro-, Amino-, Cι.3-Alkoxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluor- methoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-AIkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Cι.5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Mono-, Di- oder Trifluormethyl-, eine Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Phenyloxy-, Heteroaryloxy-, Benzyloxy-, Cι.5-Alkylcarbonyloxy-, Cι_5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Cι.3-alkyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-d-3-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonylamino-, Mer- capto-, Cι-3-Alkylsulfanyl-, d-3-Alkylsulfinyl-, Cι.3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxy- carbonyl-, Allyloxycarbonyl-, Propargyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι.3-AlkylsulfonyIamino-, C3-6-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, Phenylcarbonylamino- oder Guanidinogruppe substituiert ist,
eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der
o eine der Zahlen 1 , 2, 3, 4 oder 5,
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3,
R11 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe und
A eine C3.7-Cycloalkylgruppe, in der die Methingruppe in 1 -Position durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wenn p eine der Zahlen 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, und/oder
eine Methylengruppe einer voranstehend erwähnten Cycloalkylgruppe durch ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(OH)-, -N(d-3-Alkyl)-, -N(Cι-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass in einem, so gebildeten Rest -N(R11)-(CH2)P-A zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe benachbart zu einer -NH-, -N(OH)-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Cι-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-d-5-alkylgruppe, wobei
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazinyl-, Λ/-(C1.3-Alkyl)-piperazinyl- oder Cι-5-Alkyloxycarbonylaminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe und eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbσnyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Heteroar lgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
zwei geminale Wasserstoffatome einer Methylengruppe in einer voranstehend genannten Cycloalkyleniminogruppe durch einen 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus unter Ausbildung einer Spiroverbindung substituiert sein können, wobei eine oder zwei nicht zueinander benachbarte Methylengruppen des voranstehend genannten Carbocyclus unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-, -N(OH)-, oder -N(C1.3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein können und zusätzlich eine zu einer -NH-, -N(OH)-, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppe des Carbocyclus durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder
an zwei benachbarten Methylengruppen in 2- und 3-Position einer voranstehend erwähnten 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe oder in 3- und 4-Position einer voranstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe ankondensiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-Cι-5-alkyl-, Aminosulfonyl-Cι.3-alkyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl- d-5-alkyl- oder Cι-3-Alkylaminosulfonyl-Cι.3-alkylgruppe, wobei
die voranstehend genannten Aminogruppen zusätzlich durch eine C-3-6-Cycloalkyl- Cι.3-alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Heteroarylamino-C2-3-alkyl-, Hydroxy-C2.3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-C2.3-alkyl-, Carboxy-Cι.3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxy- carbonyl-Cι.3-alkyl-, Amino-C2.3-alkyl-, d.3-Alkylamino-C-2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-C2.3-alkyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-gruppe substituiert sein können,
eine Phenyl- oder Heteroaryl-, Phenyl-Cι.3-a!kyl- oder Heteroaryl-Cι.3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-4-Alkyloxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-d.3-alkoxy-, Cι.3-Alkyloxycarbonyl-Cι.3-alkyloxy-, Aminocarbonyl- Cι-3-alkyloxy-, Cι.3-Alkylaminocarbonyl-Cι.3-alkyloxy-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl- Cι-3-alkyloxy-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-Cι-3-alkoxy-, Carboxy- oder d.3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι.5-alkylgruppe, in der
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine -NH-, -N(OH)-, -N(d-3-Alkyl)-, oder -N(C1.3-Alkylcarbonyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-Cι-5-alkylgruppe, in der im cyclischen Teil eine Methylengruppe durch eine -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein kann und in der eine der -NH- oder -N(Cι-3-A!kyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppe jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkyleniminogruppe, in der zwei Stickstoffatome durch genau eine -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei
eine der Methylengruppen der C3-7-Cycloalkylgruppe durch eine Imino-, Cι.3-Alkyl- imino-, Acylimino- oder Sulfonyliminogruppe ersetzt sein kann,
B eine Gruppe der Formeln
in der
n die Zahl 1 oder 2,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, d-3-Alkylamino- gruppe,
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinyl-, eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstellen, und
X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stichstoffatom, ein Λ/-Oxid oder eine gegebenenfalls durch Cι-3-Alkylgruppe substituierte CH-Gruppe,
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoff- atom darstellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Carboxy-, d-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cι-3-Alkoxy-carbonyl- aminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-C-|.3-alkylgruppe substituierte Iminogruppen, ein Sauer- stoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d.3-Alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- C2-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylen- imino-Cι.3-alkyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxy- gruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können.
Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy-pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe.
Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyI-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]iso- thiazolyl-, Benzo[ ]isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[ ]isoxazo- lyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[c ][1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, /V-Oxy-chinolinyl-, Isochinoiinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-s-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl-, 3-Hexyl-, 1-Heptyl-, 2-Heptyl-, 3-Heptyl-, 4-Heptyl-, 1-Octyl-, 2-Octyl-, 3-Octyl- oder 4-Octylgruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Cι.8-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1 -Propyloxy-, 2-Propyloxy-, π-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, tert- Butyloxy-, 1 -Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy-, 1-Hexyloxy-, 2-Hexyloxy-, 3-Hexyloxy-, 1 -Heptyloxy-, 2-Heptyloxy-, 3-Heptyloxy-, 4-Heptyloxy-, 1-Octyloxy-, 2-Octyloxy-, 3-Octyloxy- oder 4-Octyloxygruppe.
Unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cι.6-Alkanol, ein Phenyl-d.3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, ein C5.7-Cycloalkenol, ein C3.5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl- d-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel
R8-CO-O-(R9CR10)-OH, in der
R8 eine Ci-s-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylgruppe,
R9 ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R10 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Cι-6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, π-Butyloxy-, n-Pentyloxy-, π-Hexyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe oder eine Phenyl-d-3-alkoxy- gruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R1 eine Carboxygruppe enthält.
Eine 2. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Amino-, Cι-5-Alkylamino-, C3.7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-Cι.3-alkyl)-amino- gruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom zusätzlich durch eine im Alkylteil gegebenen- falls durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy- oder Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι.5-Alkyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei bei der Substituition der voranstehend erwähnten Cι-5-Alkylgruppe zwei Heteroatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, 1 ,1-Diphenyl-Cι.3-alkyl-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkyloxy- Cι.3-alkyl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-al- kyl-, Amino-Cι.5-alkyl-, Cι.5-Alkylamino-Cι.5-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl-,
Phenylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.5-alkyl)-amino-Cι.5-alkyl-, /V-(C3-6-Cycloalkyl)-Cι.3-al- kylamino-Cι.3-alkyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Λ/-Cι-3-Alkyl- piperazin-4-yl-Cι-3-alkyl-, Λ/-(Heteroaryl-Cι-3-alkyl)-Cι-3-alkylamino-Cι.3-alkyl-,
Cι.3-Alkylcarbonylamino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-Cι-3-alkyl-, d-5-Alkyl- oxycarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonylamino-Cι.3-alkyl-, d-3-Alkyl- carbonyl-, Carboxy-, Cι.5-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, C3-6-CycIoalkylaminocarbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino- carbonyl-, /V-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι.5-alkylaminocarbonyl-, /V-(Phenyl-Cι-3-alkyl)- Cι.5-alkylaminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-,
Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, C-ι-3-Alkyl- amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylen- gruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 2-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylenimino- gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methyliden-, Carbonyl-,
Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl, Hydroxy-, Formyl-, Cι.3-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylaminogruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer voranstehend genannten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine -CH -CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass
eine wie oben definierte Cycloalkyleniminogruppe, in der zwei Stickstoffatome durch genau eine -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- Cι-3-alkyl- oder C3-6~Cycloalkylamino-Cι-3-alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoff- atom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-5-Alkyl-, C3.6-Cycloalkyl-, 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl- oder Λ/-C1-3-AI- kylpiperazinylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der voranstehend genannten Cι-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Hydroxy-d-3-alkyl-, d.3-Alkoxy-C..3-alkyl-, Benzyloxy-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-,
Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3~alkyl-, 4- bis 7-gliedrige Cyclo- alkylenimino-Cι-3-alkyl-, C-Pyrrolidinyl-, G-Piperidinyl-, G-Morpholinyl-, OPiperazi- nyl-, C3-6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppen substituiert sein kann, wobei
die voranstehend in den Resten erwähnten Cycloalkyleniminogruppen zusätzlich durch eine Carboxy- oder Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι.3-Alkyl-, Amino- Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7-glie- drige Cycloalkylenimino-Cι.3-alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Di-(d.3-alkyl)-amino-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei
eine -CH2-CH - Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-S02-, -S02-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe oder
eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine Gruppe der Formeln
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkyl- oxycarbonyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Methylsulfonylmethyl-, Amino- Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und m die Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet,
R2 ein Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyloxy- oder Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C2-3-Alkenylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C2-3-Alkenyl-, C2.3-Alkinyl-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Phenyl- oxy-, Heteroaryloxy-, Benzyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-d-3-alkyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-C-ι-3-alkyloxy, Cι-5-Alkyloxycarbonylamino-, Mercapto-, Cι-3-Alkyl- sulfanyl-, Cι-3-Alkylsulfinyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Allyl- oxycarbonyl-, Propargykoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Cι.5-Alkylcarbonyl- a ino-, Cι.3-Alkylsulfonylamino-, C3-6-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonyl- amino- oder Phenylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der
o eine der Zahlen 1 , 2 oder 3,
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3,
R11 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
A eine C3.7-Cycloalkylgruppe, in der die Methingruppe in 1 -Position durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wenn p eine der Zahlen 2 oder 3 bedeutet, und/oder
eine Methylengruppe einer voranstehend erwähnten Cycloalkylgruppen durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(OH)-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Cι-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass in einem so gebildeten Rest -N(R11)-(CH2)P-A zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe benachbart zu einer -NH-, -N(OH)-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Cι-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-Cι-5-alkylgruppe, wobei
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι- -Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedri- ge Cycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazinyl-, /V-(Cι-3-Alkyl)-piperazinyl- oder
Cι.5-Alkyloxycarbonylaminogruppe substituierte C1.3-Alkylgruppe und eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, C1-3-AI- kylaminocarbonyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Heteroaryl- gruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
zwei geminale Wasserstoffatome einer Methylengruppe in einer voranstehend genannten Cycloalkyleniminogruppe durch einen 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus unter Ausbildung einer Spiroverbindung substituiert sein können, wobei eine oder zwei nicht zueinander benachbarte Methylengruppen des voranstehend genannten Carbocyclus unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff- oder Schwefeiatom oder eine -NH-, -N(OH)-, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein können und zusätzlich eine zu einer -NH-, -N(OH)-, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppe des Carbocyclus durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder
an zwei benachbarten Methylengruppen in 2- und 3-Position einer voranstehend erwähnten 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe oder in 3- und 4-Position einer voranstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe ankondensiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-Cι-5-alkyl-, Aminosulfonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- d-5-alkyl- oder Cι-3-Alkylaminosulfonyl-Cι-3-alkylgruppe, wobei
die voranstehend genannten Aminogruppen zusätzlich durch eine C3-6-Cyc!oalkyl- Cι-3-alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Heteroarylamino-C2.3-alkyl-, Hydroxy-C2-3-alkyl-, d-s-Alkyloxy-C^-alkyl-, Carboxy-d.3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxy- carbonyl-Cι-3-alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, C1.3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)- ami no-C2-3-al ky I-, Ami nocarbonyl-Cι-3-al kyl- , Ci .3-AI ky lami nocarbonyl-Ci .3-al kyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-gruppe substituiert sein können,
eine Phenyl- oder Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι.3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Hydroxy-, Cι.4-Alkyloxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder C-|.3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-5-alkylgruppe, in der
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine 4- bis 7-gliedrige CycloalkyI-Cι.5-alkylgruppe, in der im cyclischen Teil eine Methylengruppe durch eine -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein kann und in der eine der -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppe jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkyleniminogruppe, in der zwei Stickstoffatome durch genau eine -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
R5 ein Wasserstoff atom,
B eine Gruppe der Formeln
in der
n die Zahl 1 ,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, d-s-Alkylamino- gruppe,
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen und X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stichstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte CH-Gruppe,
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoffatom darstellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenen- falls durch eine d.3-Alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyi- oder Cι-3-Alkoxy-carbonyl- aminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-
C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylen- imino-Cι.3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxy- gruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylamiogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 3. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Amino-, C-ι-5-Alkylamino-, C3. -Cycloalkylamino- oder (Phenyl-Cι-3-alkyl)-amino- gruppe, die jeweils am Ami nstickstoff atom zusätzlich durch eine im Aikylteil gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy- oder Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-5-Alkyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei bei der Substitution der voranstehend erwähnten Cι-5-Alkylgruppe zwei Heteroatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι.3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, 1 ,1-Diphenyl-Cι-3-alkyl-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, C-ι-3-Alkyloxy-
Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-alkyl-, Amino-C-|.5-alkyl-, Cι-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino-Cι.3-alkyl-, Phenylamino-Cι-3-al- kyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl-, N-(C3-6-Cycloalkyl)-d-3-alkylamino-d-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-5-alkyl-, Λ/-Cι-3-Alkylpiperazin-4-yl- Cι-3-alkyl-, /V-(Heteroaryl-Cι-3-alkyl)-Cι.3-alkylamino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl- amino-d-3-alkyl-, Cι.3-Alkylsulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonylamino- Cι.3-alkyl-, d-3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbo- nyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-,
Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6- gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Hetero- atome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinader getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 2-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methyliden-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-,
Hydroxy-, Formyl-, C-ι-3-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylaminogruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer voranstehend genannten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkyleniminogruppe, in der zwei Stickstoffatome durch genau eine -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 5- bis 6-gliedrige Cycloalkylenimino- Cι-3-alkyl- oder C3-6-Cycloalkylamino-Cι.3-alkyl-gruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-5-Alkyl-, C3.6-Cycloalkyl-, 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder Piperidinylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der voranstehend genannten Cι-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Hydroxy-Cι-3-alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Benzyloxy-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, 4- bis 7-gliedrige Cyclo- alkylenimino-d-3-alkyl-, OPyrrolidinyl-, C3-6-Cycloalkylamino-Cι.3-alkyl- oder 4- bis
7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituiert sein kann, wobei
die voranstehend in den Resten erwähnten Cycloalkyleniminogruppen zusätzlich durch eine Carboxy- oder Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert sein können,
oder eine Gruppe der Formel
in der
m die Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet,
R2 ein Chlor- oder Bromatom, eine Cι.3-Alkyloxy- oder Cι.3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte d-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C -3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Phenyl- oxy-, Heteroaryloxy-, Benzyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-Cι-3-alkyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Cι-8-Alkyloxycarbonylamino-, Mercapto-, Cι-3-Alkyl- sulfanyl-, Cι.3-Alkylsulfinyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι.5-Alkyloxycarbonyl-, Allyl- oxycarbonyl-, Propargyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, C3.6-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Phenylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der
o eine der Zahlen 1 , 2 oder 3,
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3,
R11 ein Wasserstoff atom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
A eine C3.7-Cycloalkylgruppe, in der die Methingruppe in 1 -Position durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wenn p eine der Zahlen 2 oder 3 bedeutet, und/oder
eine Methylengruppe einer voranstehend erwähnten Cycloalkylgruppe durch ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(OH)-, -N(Cι.3-Alkyl)-, -N(Cι-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass in einem so gebildeten Rest -N(R11)-(CH2)P-A zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe benachbart zu einer -NH-, -N(OH)-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Cι-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-Cι-5-alkylgruppe, wobei
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedri- ge Cycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazinyl-, /V-(Cι-3-Alkyl)-piperazinyl- oder
Cι-5-Alkyloxycarbony1aminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe und eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, C1-3-AI- kylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine d.3-Alkyl- oder Heteroarylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
zwei geminale Wasserstoffatome einer Methylengruppe in einer voranstehend genannten Cycloalkyleniminogruppe durch einen 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus unter Ausbildung einer Spiroverbindung substituiert sein können, wobei eine oder zwei nicht zueinander benachbarte Methylengruppen des voranstehend genannten Carbocyclus unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-, -N(OH)-, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein können und zusätzlich eine zu einer -NH-, -N(OH)-, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppe des Carbocyclus durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder
an zwei benachbarten Methylengruppen in 2- und 3-Position einer voranstehend erwähnten 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe oder in 3- und 4-Position einer voranstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe ankondensiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-Cι-5-alkyl-, Aminosulfonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- Cι-5-alkyl- oder Cι-3-Alkylaminosulfonyl-Cι-3-alkylgruppe, wobei
die voranstehend genannten Aminogruppen zusätzlich durch eine C3.6-Cycloalkyl- Cι.3-alkyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Heteroarylamino-C2-3-alkyl-, Hydroxy-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-C2-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxy- carbonyl-Cι-3-alkyl-, Amino-C2.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-C2-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-gruppe substituiert sein können,
eine Phenyl- oder Heteroaryl, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Hydroxy-, Cι-4-Alkyloxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-Cι-3-alkylgruppe, in der im cyclischen Teil eine Methylengruppe durch eine -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein kann und in der eine der -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppe jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkyleniminogruppe, in der zwei Stickstoffatome durch genau eine -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
R5 ein Wasserstoffatom,
B eine Gruppe der Formeln
in der
n die Zahl 1 ,
R6 ein Wasserstoffatom,
R7 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen, und
X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stichstoffatom oder eine CH-Gruppe,
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoff- atom darstellen, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Hetero- arylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-C-|.3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein
Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyI)-amino-C2-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe oder ein Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxy- gruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppe, gleich oder verschieden sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 4. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyh 1 ,1-Diphenyl-Cι-3-alkyl-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy- d-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkyloxycarbonyl-Cι.3-alkyl-, Amino-Cι-5-alkyl-,
Cι-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, C3.6-Cycloalkylamino-Cι.3-alkyl-, Phenylamino-Cι-3-al- kyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl-, Λ/-(C3-6-Cycloalkyl)-d-3-alkylamino-Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι.5-alkyl-, Λ/-C1.3-Alkylpiperazin-4-yl- Cι.3-alkyl-, Λ/-(Piperidin-2-yl-Cι.3-alkyl)-Cι.3-alkylamino-Cι.3-alkyl-, Cι_3-Alkylcarbo- nylamino-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkylsulfonylamino-Cι.3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl- amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-, Cι-S-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbo- nyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6- gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der
Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 2-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylenimino- gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methyliden-, Carbonyl-,
Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylaminogruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer voranstehend genannten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass
eine wie oben definierte Cycloalkyleniminogruppe, in der zwei Stickstoffatome durch genau eine -CH -Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 5- bis 6-gliedrige Cycloalkylenimino- Cι-3-alkyl- oder C3.6-Cycloalkylamino-Cι.3-alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-5-Alkyl-, C3.6-Cycloalkyl-, 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder Piperidinylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der voranstehend genannten Cι.5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, OPyrrolidinyl-, C3.6-Cycloalkylamino-
Cι.3-alkyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituiert sein kann, wobei
die voranstehend in den Resten erwähnten Cycloalkyleniminogruppen zusätz- lieh durch eine Carboxy- oder Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert sein können,
oder eine Gruppe der Formel
in der
m die Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet,
R2 ein Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyloxy- oder d-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-, Cι.5-Alkyloxy-, Benzyloxy-, C1-5-AI- kylcarbonyloxy-, Carboxy-C -3-alkyloxy-, Cι.5-Alkyloxycarbonyl-d.3-alkyloxy-, Cι-3-Alkyl- sulfanyl-, Cι-3-Alkylsulfinyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι.5-Alkyloxycarbonyl-, Allyl- oxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, C-ι.5-Alkylcarbonylamino-, Cι.3-Alkylsulfonylamino-, C3.6-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Phenylcarbonylamino- gruppe substituiert ist,
eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der
o eine der Zahlen 1 , 2 oder 3,
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3,
R11 ein Wasserstoffatom oder eine d.3-Alkylgruppe und
A eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der
die Methingruppe in 1 -Position durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wenn p eine der Zahlen 2 oder 3 bedeutet, und/oder
eine Methylengruppe einer voranstehend erwähnten Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(OH)-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Cι-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass in einem so gebildeten Rest -N(R11)-(CH2)P-A zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe benachbart zu einer -NH-, -N(OH)-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Cι-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe durch eine Carbonyl-,
Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-Cι-5-alkylgruppe, wobei
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Amino-, C1.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedri- ge Cycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazinyl-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-piperazinyl- oder
Cι-5-Alkyloxycarbonylaminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe und eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, d-3-AI- kylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-AlkyI- oder Heteroarylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylen- gruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NH- oder -N(Cι.3-Alkyl)-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
zwei geminale Wasserstoffatome einer Methylengruppe in einer voranstehend genannten Cycloalkyleniminogruppe durch einen 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus unter Ausbildung einer Spiroverbindung substituiert sein können, wobei eine oder zwei nicht zueinander benachbarte Methylengruppen des voranstehend genannten Carbocyclus unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-, -N(OH)-, oder -N(Cι.3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein können und zusätzlich eine zu einer -NH-, -N(OH)-, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppe des Carbocyclus durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder
an zwei benachbarten Methylengruppen in 2- und 3-Position einer voranstehend erwähnten 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe oder in 3- und 4-Position einer voranstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe ankondensiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-Cι-5-alkyl- oder Cι-3-Alkylaminocarbonyl-C-ι-5-alkylgruppe, wobei
die voranstehend genannten Aminogruppen zusätzlich durch eine C3-6-Cycloalkyl- Cι-3-alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Heteroarylamino-C2-3-alkyl-, Hydroxy-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-C2-3-alkyl-, Carboxy-Cι.3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxy- carbonyl-Cι.3-alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- ami no-C2-3-al kyl-, Ami nocarbonyl-Ci . -al kyl-, Ci .3-AI ky lami nocarbonyl-Ci .3-al kyl- , Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-gruppe substituiert sein können,
eine Phenyl- oder Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Hydroxy-, d.4-Alkyloxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-5-alkylgruppe, in der
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
R5 ein Wasserstoffatom,
B eine Gruppe der Formeln
oder
in der n die Zahl 1 ,
R6 ein Wasserstoffatom,
R7 ein Chlor- oder Bromatom und
X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stichstoffatom oder eine CH-Gruppe,
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoff- atom darstellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Hetero- arylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein
Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- C2-3-alkyl-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe oder ein Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxy- gruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 5. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine 2,5-Dihydro-1 -/-pyrrol-1 -yl-carbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-(Aminomethyl)- pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(/V-te/f.-Butyloxycarbonylaminomethyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbo- nyl-, 3-Oxo-piperazin-1 -yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Carboxy-, 3-Amino- methyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, 3-Aminomethyl-pyrrolidin- 1 -yl-carbonyl-, Pyrazolidin-3-on-1 -yl-carbonyl-, Pyrrolidin-2-ylmethylamino-carbonyl-, 1 -te/t-Butyloxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl-methylamino-carbonyl-, 2-(Acetylamino-methyl)- pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(te/t- Butyloxycarbonyl-aminomethyl)-thiazolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(Pyridin-4-yl)-pyrrolidin-1 -yl- carbonyl-, 2-Aminomethyl-thiazolidinyl-carbonyl-, 2-(Methansulfonyl-aminomethyl)- pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Acetaminomethyl-thiazolidin-1 -yl-carbonyl-, 5,6,7,8-Tetra- hydro-[1 ,2,4]triazolo[4,3a]pyridin-4-yl-, 2-(Pyridin-4-yl)-thiazolidin-3-yl-carbonyl-,
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-thiazolidin-3-yl-carbonyl-, 2-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl-, 2-Ethoxycarbonyl-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin- 5-yl-carbonyl-, 2-Benzhydryl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, [1 ,4]Diazepan-1 -yl-carbonyl-, 2-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Methylaminocarbonyl-pyrrolidin- 1 -yl-carbonyl-, 3-(3-Diethylamino-propyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4-Methyl-piperidin- 1 -yl-carbonyl-, 2-(Phenylaminomethyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Benzyl-pyrrolidin-1 -yl- carbonyl-, 3-Hydroxy-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Dimethylaminocarbonyi-pyrrolidin-1 -yl- carbonyl-, Piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4-Oxo-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4-Methylen-piperidin- 1 -yl-carbonyl-, 2-Methyl-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1 -yl- carbonyl-, Λ/-(3-Amino-propyl)-Λ/-ethyl-amino-carbonyl-, Λ.-Cyclopropyl-Λ/-methylamino- carbonyl-, 2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 3-(1 /-/-Benzimidazol-2-yl)-piperi- din-1 -yl]-carbonyl-, 3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2,5-Dimethyl-2,5-dihydro- 1 H-pyrrol-1-yl)-carbonyl-, 2-lsopropyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Aminomethyl-piperidin- 1 -yl-carbonyl]-, 3-Aminomethyl-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidin- 1 -yl-carbonyl-, 3-(Dimethylamino-methyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(2-Phenyl-ethyl)- pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(Pyridin-2-yl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(2-Amino-ethyl)- piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4-Acetyl-piperazin-1 -yl-carbonyl-, Λ/-(2-Amino-ethyl)-/V-ethyl- amino-carbonyl-, 2-(Pyridin-3-yl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1 -yl- carbonyl-, 4-Aminocarbonyl-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4-Hydroxy-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Ethoxycarbonyl-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 1 -(1 ,4,6,7-Tetrahydro-pyrazolo[4,3]pyridin- 5-yl)-carbonyl-, 2,5-Dimethoxymethyl-pyrroIidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Methoxycarbonyl- pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, Pyrazolidin-1 -yl-carbonyl-, 1 -Oxo-thiomorpholin-4-yl-carbonyl-, 2-[(Λ/-Butyl-Λ/-ethyl-amino)-methyl]-piperidin-1 -yl-carbonyl-, Λ/-Ethyl-Λ/-(piperidin-4-yl)- aminocarbonyl-, 4-Formyl-piperazin-1 -yl-carbonyl-, 2-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperidin- 1 -yl-carbonyl-, 2-(2-Diethylamino-ethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 1 ,4,6,7-Tetrahydro- imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl-carbonyl-, 3,6-Dihydro-2H-pyridin-1 -yl-carbonyl-, 2-[(/V-Butyl- Λ/-methyl-amino)-methyl]-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Methyl-morpholin-4-yl-carbonyl-, Thiomorpholin-4-yl-carbonyl-, 2-(2-Amino-ethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Ethyl-piperi- din-1 -yl-carbonyl-, 3-Amino-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 4-Trifluormethyl-piperidin-1 -yl- carbonyl-, 3-[4-(Pyrrolidin-1-yl)-butyl]-pyrrolidin-1 yl-carbonyl-, 2-[(/V-methyl-Λ/~(pyridin- 2-ylmethyl)-amino)-methyl]-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4-Hydroxy-piperazin-1 -yl-carbonyl-, 3-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Diethylaminomethyl-piperidin-1-yl- carbonyl-, 2-(4-Diethylamino-butyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Hydroxymethyl-pyrrolidin- 1 -yl-carbonyl-, 2-(Λ/-Ethyl-/V-methyl-aminomethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Amino- carbonyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-piperidin-1 -yl- carbonyl-, 2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(3-Dimethylamino-propyl)- piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Diethylaminocarbonyl-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-[(/V-Cyclo- hexyl-/V-methyl-amino)-methyl]-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Piρeridin-1 -ylmethyl-piperidin- 1 -yl-carbonyl-, 2-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiazolidinyl-carbonyl- oder 6,7,8,9-Tetra- hydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-4-yl-gruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3~Alkyloxy- oder eine Cι-3-Alkyl- gruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R3 ein Wasserstoff atom,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Propyl-, 2-Methylsulfanyl-ethyl-, 2-Methylsulfonyl- ethyl-, Hydroxymethyl-, 2-Carboxyethyl-, 2-Benzyloxycarbonyl-ethyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 2-Methylsulfinyl-ethyl-, te/i-Butyloxycarbonylmethoxy-methyl-, 2-Ethoxycarbonyl-ethyl-, Carboxymethoxy-methyl-, o-Chlorphenyl-, p-Chlorphenyl-, Methoxymethyl-, 2-Diethyl- aminocarbonyl-ethyl-, 2-Propargyloxycarbonyl-ethyl-, 2-(Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-ethyl-, 2-[Λ/-Methyl-A-piperidin-4-yl-amino]-carbonyl-ethyl-, 2-[4-Methyl-piperazin-1-yl]-carbo- nyl-ethyl-, 2-(C-Piperidin-4-yl-methylamino)-carbonyl-ethyl-, 2-(Λ/-Benzyl-/V-methyl- amino)-carbonyl-ethyl-, 3-terf.-Butyloxycarbonyl-propyl-, 2-Benzyloxycarbonylamino- ethyl-, 2-[(1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-1-yl)-carbonyl-ethyl-, 2-(Benzylamino-carbonyl)- ethyl-, 2-[(/V-Methyl-/V-phenethyl-amino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Hydroxyethylamino-carbo- nyl)-ethyl-, 2-[(C-Pyridin-3-yl-methylamino-carbonyl)-propyl-, 2-[(1 -Oxa-3,8-diaza-spiro- [4.5]decan-2-on-8-yl)-carbonyl]-ethyl-, 2-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-ethyl-, 2-(C-Cyclo- hexyl-methylamino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Methoxyethylamino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Di- methylaminoethyl-amino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Cyclopropylamino-carbonyl)-ethyl-, 2-[C-2- Tetrahydrofuran-2-yl-methylamino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Dimethylaminopropylamino- carbonyl)-ethyl-, 2-(Aminoethylamino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Hydroxycarbonylmethyl- methyl-amino-carbonyl)-ethyl-, 2-((3-(Pyrrolidin-2-on-1-yl)-propyl)-amino-carbonyl)- ethyl-, 2-[(1-[1 ,3,5]Triazin-2-yl-piperidin-4-ylamino)-carbonyl]-ethyl-, 2-[(2-lmidazol-1-yl- ethylamino)-carbonyl)-ethyl-, 2-[0(1 H-lmidazol-2-yl)-methylamino-carbonyl)-ethyl-,
2-(2,2,2-Trifluorethylamino-carbonyl)-ethyl-, 2-[Λ/-(2-Dimethylamino-ethyl)-Λ/-methyl- amino-carbonyl]-ethyl-, 2-[1 -Phenyl-ethylamino-carbonylj-ethyl-, 2-[2-(4-Methyl-pipera- zin-1 -ylmethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl]-ethyl-, 2-(Λ/-Aminocarbonylmethyl-A/-methyl- amino-carbonyl)-ethyl-, 2-(4,5,6,7-Tetrahydro-7H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl-carbonyl)- ethyl-, 2-(1 -Oxo-thiomorphoIin-4-yl-carbonyl)-ethyl-, 2-(/V-Dimethylaminocarbonylmethyl- /-methyl-amino-carbonyl)-ethyl-, 2-(/V-Hydroxycarbonylethyl-/V-methyl-amino-carbonyl)- ethyl-, 2-[C-(1-Methyl-1 H-imidazol-2-yl)-methylamino-carbonyl)-ethyl-, 2-(/V-Piperidin- 2-yl-aminocarbonyl)-ethyl-, 2-[G-(Tetrahydropyran-4-yl)-methylamino-carbonyl]-ethyl-, 2-(4-Hydroxypiperidin-1-yl-carbonyl)-ethyl-, 2-[C-(Pyridin-4-yl)-methylamino-carbonyl]- ethyl-, 2-(Λ/-Methylaminocarbonylmethyl-Λ/-methyl-amino-carbonyl)-ethyl-, 2-[Λ/-(2-(1 H)- lmidazol-4-yl)-ethyI)-/V-methyl-amino-carbonyl]-ethyl-, 2-(1-Thiazolidin-3-yl-carbonyl)- ethyl-, 2-(/V-Cyclopropyl-Λ/-methyl-amino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Cyclopentylamino-carbo- nyl)-ethyl-, 2-(/V-Piperidin-4-yl-aminocarbonyl)-ethyl-, 2-[G-(Pyridin-2-yl)-methylamino- carbonylj-ethyl-, 2-(4-Thiazol-2-yl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-ethyl-, 2-(Piperidin-1 -yl- carbonyl)-ethyl-, 2-Amino-ethyl-, Thiophen-3-yl-, 2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethyl-, 2-(1 ,1- Dioxo-isothiazolidin-2-yl)-ethyl-, Isopropylcarbonyloxy-methyl-, 3-Carboxy-propyl-, 2-Methylsulfonylamino-ethyl-, Methylsulfanyl-methyl-, Benzyloxy-methyl-, 2-[2-(Pyridin- 4-yl-amino)-ethylamino-carbonyl]-ethyl-, But-3-in-1-yl-, 1-Methoxy-ethyl, 1-tert.-Butyloxy- ethyl- oder 1-Hydroxy-ethylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom,
B eine Gruppe der Formeln
in der
R6 ein Wasserstoffatom, R7 ein Chlor- oder Bromatom darstellen, und
X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stichstoffatom oder eine CH-Gruppe,
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoffatom darstellen, bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1) 4-[(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-methylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinolin,
(2) 6-Chlor-4-[C-(5-chlor-1 -/-benzimidazol-2-yl)-methylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinazolin,
(3) 4-[G-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)methylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin,
(4) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
(5) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2-te/t-butyloxycarbo- nyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(6) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2-aminomethyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(7) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(morpholin-4-yl- carbonyl)-chinazolin,
(8) 6-Chlor-4-[1-(S)-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(piperazin-3-on- 1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(9) 6-Chlor-4-[1-(S)-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol- 1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(10) 6-Chlor-4-[1-(S)-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinazolin,
(11 ) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- chinolin,
(12) 4-[1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6-methyl-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinolin,
(13) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-chinolin,
(14) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(3-oxo-piperazin-1 - yl-carbonyl)-chinolin,
(15) 4-[(1 R/S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-[(2F7)-2- aminomethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinolin,
(16) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6-methyl-7-(3- oxo-piperazin-1 -yl-carbonyl)-chinolin,
(17) 4-[1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]-6-methyl-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinolin,
(18) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/:?)-2-fet .-butyl- oxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(19) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fl)-2-amino- methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(20) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(21 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7-[(2/:i)- 2-te/t-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(22) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7-[(2/:?)- 2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(23) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazoi-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-te/t-butyl- oxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(24) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-amino- methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(25) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonylpropylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin,
(26) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonylpropylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin,
(27) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-[(2R)-2-te .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(28) 6-Chlor-4-[(1 ^-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(29) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methoxy-propylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(30) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(31) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-[(2f?)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(32) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]- 7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(33) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonylpropyl- aminoj-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(34) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7- (piperazin-3-on-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(35) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]- 7-[(2 :?)-2-te/f.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrroiidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(36) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-hydroxycarbonyl- chinazolin,
(37) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3/:?)-3-amino- methyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(38) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonylpropyl- amino]-7-[(2S)-2-fert.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]- chinazolin,
(39) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonylpropyl- amino]-7-[(2S)-2-te/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]- chinazolin, (40) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonylpropyl- amino]-7-[(2S)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(41 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-[(2-f?)-2-te/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yi-carbonyl]-chinazolin,
(42) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-[(2R)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(43) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(thiazolidin-3-yl- carbonyl)-chinazolin,
(44) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-(te/t-butyloxycarbonyl- methoxy)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(45) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-ethoxycarbonylpropylamino]- 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(46) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
(47) 4-[(i S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
(48) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3S)-3-amino- methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(49) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-(hydroxycarbonylmethoxy)- ethylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(50) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]- 7-[(2R)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin, (51 ) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6- methyl-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(52) 6-Brom-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydro- pyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(53) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-ethoxycarbonylpropyl-amino]- 7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(54) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazoi-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrazolidin-3-on- 1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(55) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(56) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 -(2-chlor-phenyl)-methylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin,
(57) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(3-chlor-phenyl)-methylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin,
(58) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-butylamino]-7-(2,5-dihydro- pyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(59) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(60) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(61 ) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-diethylaminocarbonyl-propyl- ämino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (62) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)- propylamino]-7-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethylamino-carbonyl]-chinazolin,
(63) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[Λ/-methyl-Λ/-piperidin-4-yl-amino]- carbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(64) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[4-methyl-piperazin-1 -yl]-carbonyl- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(65) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(G-piperidin-4-yl-methylamino)- carbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(66) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(Λ/-benzyl-Λ/-methyl-amino)-carbo- nyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(67) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 1-oxy-7-[(2fi)-2-te/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]- chinazolin,
(68) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-allyloxycarbonylpropyl-amino]-6- methyl-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(69) 6-Brom-4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-allyloxycarbonylpropyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(70) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin,
(71 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-( e/t.-butyloxycarbonyl)-butyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(72) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 tf-benzimidazol-2-yl)-4-(fe/t-butyloxycarbonyl)-butyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(73) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonyl-propyl- amino]-7-[(2/:?)-(1-te/ .-butyloxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl-methylamino)-carbonyl]- chinazolin,
(74) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 1-oxy-7-[(2H)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(75) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazoI-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fi)-2-(acetyl- amino-methyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(76) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-(pyrroli- din-1 -yl-methyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(77) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/^S)-2-(fert.- butyloxycarbonyl-aminomethyl)-thiazolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(78) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2ß/S)-2-(pyridin- 4-yl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(79) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fl/S)-2-amino- methyl-thiazolidinyl-carbonylj-chinazolin,
(80) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-[(2f?)-2-(methansulfonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(81 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-3-(benzyloxycarbonyl-amino)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- propyl-amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(82) 7-(2-Acetaminomethyl-thiazolidin-1 -yl-carbonyl)-6-chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-chinazolin, (83) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1 - yl)-carbonyI-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(84) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(benzylamino-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(85) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(/V-methyl-Λ/-phenethyl-amino- carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(86) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(hydroxyethylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(87) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(C-pyridin-3-yl-methylamino- carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(88) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 -oxa-3,8-diaza-spiro[4.5]decan- 2-on-8-yl)-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(89) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(90) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(C-cyclohexyl-methylamino-carbo- nyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(91) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(methoxyethylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(92) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(dimethylaminoethyl-amino-carbo- nyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(93) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(cyclopropylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (94) 6-Chlor-4-{(1 ?/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[0(2/:?/S)-tetrahydrofuran- 2-yl-methylamino-carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(95) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(dimethylaminopropylamino- carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(96) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(aminoethylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(97) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(hydroxycarbonylmethyl-methyl- amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(98) 6-Chlor-4-{[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-((3-(pyrrolidin-2-on-1 -yl)-propyl)- amino-carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(99) 6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1-[1 ,3,5]triazin-2-yl-piperidin-4-yl- amino)-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(100) 6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(2-imidazol-1-yl-ethylamino)- carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(101) 6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[0(1 H-imidazol-2-yl)-methylamino- carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(102) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2,2,2-trifluorethylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yI-carbonyl)-chinazolin,
(103) 6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[Λ/-(2-dimethylamino-ethyl)-/V- methyl-amino-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(104) 6-Chlor-4-{(1 ß/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 R/S)-1 -phenyl-ethyl- amino-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (105) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yi)-3-[2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)- piperidin-1-yl-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(106) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(Λ/-aminocarbonylmethyl-/V-methyl- amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(107) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(4,5,6,7-tetrahydro- 7H-imidazo[4,5- c]pyridin-5-yl-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(108) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(1 -oxo-thiomorpholin-4-yl-carbo- nyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(109) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(/V-dimethylaminocarbonylmethyl- /V-methyl-amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(110) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(/V-hydroxycarbonylethyl-/V-methyl- amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(111) 6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[C-(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)- methylamino-carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(112) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 /--benzimidazol-2-yl)-3-(Λ/-piperidin-2-yI-aminocarbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(113) 6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-[C-(tetrahydropyran-4-yl)-methyl- amino-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(114) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(4-hydroxypiperidin-1 -yl-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(115) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[0(Pyridin-4-yl)-methylamino- carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (116) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(Λ/-methylaminocarbonylmethyl-/V- methyl-amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(117) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[/V-(2-(1 H)-imidazol-4-yl)-ethyl)-/V- methyl-amino-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(118) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(1-thiazolidin-3-yl-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(119) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(Λ/-cyclopropyl-Λ/-methyl-amino- carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(120) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(Λ/-cyclopropylmethyl-Λ/-methyl- amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(121) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 /--benzimidazol-2-yl)-3-(cyclopentylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(122) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(N-piperidin-4-yl-aminocarbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(123) 6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[C-(pyridin-2-yl)-methylamino- carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(124) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1-yl- carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(125) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(piperidin-1-yl-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(126) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-amino-propyl-amino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (127) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(128) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(5,6,7,8-tetra- hydro-[1 ,2,4]triazolo[4,3a]pyridin-4-yl)-chinazolin,
(129) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(thiophen-3-yl)-methylamino]-7- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(130) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-propyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(131 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(1 , 1 -dioxo-isothiazolidin-2-yl)- propyl-amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(132) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-isopropylcarbonyloxy-ethyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(133) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(hydroxycarbonyl)-butyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(134) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 tf-benzimidazol-2~yl)-ethylamino]-7-[(2fi/S)-2-(pyridin- 4-yl)-thiazolidin-3-yl-carbonyl]-chinazolin,
(135) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chior-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?/S)-2-(2,2,2- trifluorethyl)-thiazolidin-3-yl-carbonyl]-chinazolin,
(136) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonylamino-propyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(137) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methylsulfanyl-ethylamino]-7- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (138) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl- carbonyl)-6-methoxy-chinazolin,
(139) 7-[(2S)-2-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-6-chlor-4-[(1 R/S)-1 -(5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-chinazolin,
(140) 6-Chlor-4-[(1 fl/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fi/S)-2- ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(141) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4,5,6,7-tetrahydro- thieno[3,2-c]pyridin-5-yl-carbonyl)-chinazolin,
(142) 7-[(2S)-2-Benzhydryl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-6-chlor-4-[(1 fl/S)-1 -(5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-chinazolin,
(143) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-([1 ,4]diazepan-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
(144) 6-Chlor-4-[(1 f?/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f? S)-2-(2- ethoxycarbonyl-ethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(145) 6-Chlor-4-[(1 fl/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-methyl- aminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(146) 6-Chlor-4-[(1 RIS)^ -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3/ϊ!/S)-3-(3- diethylamino-propyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(147) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-methyl-piperidin-1- yl-carbonyl)-chinazolin,
(148) 6-Chlor-4-[(1 RIS)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-(phenyl- aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin, (149) 6-Chlor-4-[(1 Ft/S)^ -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f! S)-2- benzyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(150) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol^-y -ethylaminoj^- R/S)^- hydroxy-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(151) 6-Chlor-4-[(1 f#S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-di- methylaminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(152) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(piperidin-1 -yl-carbo- nyl)-chinazolin,
(153) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-oxo-piperidin-1-yl- carbonyl)-chinazolin,
(154) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-methylen-piperidin- 1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(155) 6-Chlor-4-[(1 ß S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2F?/S)-2- methyl-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(156) 6-Chlor-4-[(1 ^S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2- benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(157) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[/V-(3-amino-propyl)-/V- ethyl-amino-carbonyl]-chinazolin,
(158) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(/V-cyclopropyl-Λ/- methylamino-carbonyl)-chinazolin,
(159) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2-oxo-piperazin-4-yl- carbonyl)-chinazolin, (160) 6-Chlor-4-[(1 / S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2- methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(161 ) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?)-2- (phenylaminomethyl)-pyrrolidin-l -yl-carbonyl]-chinazolin,
(162) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{1 -[(3RJS)-3- (1 H-benzimidazol-2-yl)-piperidin-1 -yl]-carbonyl}-chinazolin,
(163) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3 S)-3- dimethylamino-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(164) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2,5-dimethyl-2,5- dihydro-1 H-pyrrol-1 -yl)-carbonyl]-chinazolin,
(165) 6-Chlor-4-[(1 fl/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2- isopropyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(166) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2^S)-2- aminomethyl-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(167) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3R/S)-3- aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(168) 6-Chlor-4-[(1/^S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?)-2- ethoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(169) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[3-(dimethylamino- methyl)-pi peridi n- 1 -yl-carbony l]-chi nazoli n ,
(170) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?/S)-2-(2- phenyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin, (171 ) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2H/S)-2- (pyridin-2-yl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(172) 6-Chlor-4-[(1 ft/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fl/S)-2-(2- amino-ethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(173) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-acetyl-piperazin-1- yl-carbonyl)-chinazolin,
(174) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[Λ/-(2-amino-ethyl)-/V- ethyl-amino-carbonyl]-chinazolin,
(175) 6-Chlor-4-[(1 fl/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2F^S)-2- (pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(176) 6-Chlor-4-[(1 RS)- . -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/:?/S),(5/:?/S)- 2,5-dimethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(177) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-aminocarbonyl- piperidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(178) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-hydroxy-piperidin-1- yl-carbonyl)-chinazolin,
(179) 6-Chlor-4-[(1 R/S)- -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/=//S)-2- ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(180) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazoi-2-yl)-ethylamino]-7-[1-(1 ,4,6,7-tetrahydro- pyrazolo[4,3]pyridin-5-yl)-carbonyl]-chinazolin,
(181 ) 6-Chlor-4-[(1 f S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2 ?,5S-di- methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (182) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fi/S)-2- methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(183) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrazolidin-1-yl- carbonyl)-chinazolin,
(184) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(1-oxo-thiomorpholin- 4-yl-carbonyl)-chinazolin,
(185) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{(2/= S)-2-[(/V- butyl-/V-ethyl-amino)-methyl]-piperidin-1-yl-carbonyl}-chinazolin,
(186) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[Λ/-ethyl-Λ/-(piperidin-4- yl)-aminocarbonyl]-chinazolin,
(187) 6-Chlor-4-[(1 fl/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-ethoxy- carbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(188) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-formyl-piperazin-1 - yl-carbonyl)-chinazolin,
(189) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2H/S)-2-(2- dimethylamino-ethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(190) 6-Chlor-4-[(1 ß/S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/:?/S)-2-(2- diethylamino-ethyl)-ρiperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(191) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(1 ,4,6,7-tetrahydro- imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl-carbonyl)-chinazolin,
(192) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(3,6-dihydro-2H- pyridin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (193) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{(2 =/S)-2-[(/V- butyl-Λ/-methyl-amino)-methyl]-piperidin-1-yl-carbonyl}-chinazolin,
(194) 6-Chlor-4-[(1 f?/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2- methyl-morpholin-4-yl-carbonyl]-chinazolin,
(195) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(thiomorpholin-4-yl- carbonyl)-chinazolin,
(196) 6-Chlor-4-[(1 ^S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2 :-/S)-2-(2- amino-ethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(197) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2-ethyl- piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(198) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3 :?/S)-3- amino-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(199) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-trifluormethyl- piperidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(200) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{(3H/S)-3-[4- (pyrrolidin-1 -yl)-butyl]-pyrrolidin-1 yl-carbonyl}-chinazolin,
(201 ) 6-Chlor-4-[(1 fl/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{(2ß'S)-2-[(Λ/- methyl-Λ/-(pyridin-2-ylmethyl)-amino)-methyl]-piperidin-1-yl-carbonyl}-chinazolin,
(202) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7~(4-hydroxy-piperazin- 1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(203) 6-Chlor-4-[(1 f#S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3 :?/S)-3- (pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin, (204) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2- diethylaminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(205) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2-(4- diethylamino-butyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(206) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fi)-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(207) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/ S)-2-(/V- ethyl-/V-methyl-aminomethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(208) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2H)-2-amino- carbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(209) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2- hyd roxy methy l-pyrrolidi n- 1 -yl-carbonyl]-chi nazoli n ,
(210) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2ß'S)-2-(4- methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(211 ) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2 :?)-2- methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(212) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2-(3- dimethylamino-propyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(213) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2 :S S)-2- diethylaminocarbonyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(214) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{(2R/S)-2-[(/V- cyclohexyl-Λ/-methyl-amino)-methyl]-piperidin-1-yl-carbonyl}-chinazolin, (215) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2Fi S)-2- piperidin-1 -ylmethyl-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(216) 4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(methylsulfanyl)-propylamino]-6- methoxy-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(217) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methoxy-7- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(218) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2ß S)-2-(1 - methyl-1 -/-pyrazol-4-yl)-thiazolidinyl-carbonyl]-chinazolin,
(219) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7- (thiazolidinyl-carbonyl)-chinazolin,
(220) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methyl-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(221 ) 4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methyl-7- (thiazolidinyl-carbonyl)-chinazolin,
(222) 6-Brom-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(223) 6-Brom-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7- (thiazolidinyl-carbonyl)-chinazolin,
(224) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(6,7,8,9-tetra- hydro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-4-yl)-chinazolin,
(225) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfonyl- amino-propylamino]-7-(2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin, (226) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chior-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-benzyloxy-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(227) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[2-(pyridin-4-yl-amino)-ethylamino- carbonyl]-propylamino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(228) 4-[(1 S)-1 -(5-Brom-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-chlor-7-(2,5- dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(229) 4-[(1 S)-! -(5-Brom-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-chlor-7-(2,5-dihydro- pyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(230) 6-Brom-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-but-3-in-1-yl-amino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(231 ) 4-[(1 S,2f?)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-propylamino]-6-chlor-7- (2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(232) 4-[(1 S,2S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-te/t-butyloxy-propylamino]-6- chlor-7-(2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(233) 4-[(1 S,2S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-propylamino]-6-chlor-7- (2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(234) 6-Chlor-4-[1 -(benzo[b]thiophen-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- chinazolin,
(235) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2- (Λ/-fe/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(236) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1-(5-chlor-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2- aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin, (237) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-benzothiazol-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- chinazolin,
(238) 6-Brom-4-[1 -(5-Chlor-1 H-indol-2-yl)-methylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß kommt den folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I eine herausragende Bedeutung zu:
(1) 4-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6-methyl-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinolin,
(2) 4-[1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinolin,
(3) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(3-oxo-piperazin-1 - yl-carbonyl)-chinolin,
(4) 4-[(1 R/S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-[(2/:?)-2- aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinolin,
(5) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6-methyl-7-(3- oxo-piperazin-1 -yl-carbonyl)-chinolin,
(6) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]-6-methyl-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinolin,
(7) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 W-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/:?)-2-amino- methyl-pyrrolidin-1-yI-carbonyl]-chinazolin,
(8) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(9) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7-[(2fl)- 2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(10) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-amino- methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(11 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-[(2R)-2-tert.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(12) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazoI-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(13) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methoxy-propylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(14) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(15) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-[(2fl)-2-ami nomethy l-py rroli di n- 1 -y l-carbonyl]-chi nazolin ,
(16) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]- 7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(17) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonylpropyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(18) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7- (piperazin-3-on-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(19) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]- 7-[(2ff)-2-tert.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(20) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonylpropyl- amino]-7-[(2^-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(21 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-[(2 :?)-2-fe/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(22) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-[(2f?)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(23) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(thiazolidin-3-yl- carbonyl)-chinazolin,
(24) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-ethoxycarbonylpropylamino]- 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(25) 4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
(26) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
(27) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]- 7-[(2f?)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(28) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6- methyl-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(29) 6-Brom-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydro- pyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(30) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-ethoxycarbonylpropyl-amino]- 7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin;-
(31) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(32) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-butylamino]-7-(2,5-dihydro- pyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(33) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(34) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(35) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-diethylaminocarbonyl-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yI-carbonyl)-chinazolin,
(36) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[4-methyl-piperazin-1 -yl]-carbonyl- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(37) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(G-piperidin-4-yl-methylamino)- carbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(38) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-allyloxycarbonylpropyl-amino]-6- methyl-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(39) 6-Brom-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-allyloxycarbonylpropyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(40) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin,
(41 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyi-propylamino]- 1-oxy-7-[(2R)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(42) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2 :?)-2-(acetyl- amino-methyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(43) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-(pyrroli- din-1 -yl-methyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(44) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2ß'S)-2-(pyridin- 4-yl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(45) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2ß/S)-2-amino- methy l-thiazol idi nyl-carbony l]-chi nazol i n ,
(46) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-[(2 ϊ.)-2-(methansulfonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(47) 6-Chlor-4-[(1 S)-3-(benzyloxycarbonyl-aminö)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- propyl-amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(48) 7-(2-Acetaminomethyl-thiazolidin-1 -yl-carbonyi)-6-chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-chinazolin,
(49) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1 - yl)-carbonyl-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(50) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(Λ/-methyl-/V-phenethyl-amino- carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(51) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 /--benzimidazol-2-yl)-3-(hydroxyethylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(52) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 -oxa-3,8-diaza-spiro[4.5]decan- 2-on-8-yl)-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(53) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(54) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(dimethylaminopropylamino- carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(55) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(hydroxycarbonylmethyl-methyl- amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(56) 6-Chlor-4-{[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-((3-(pyrrolidin-2-on-1 -yl)-propyl)- amino-carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(57) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2,2,2-trifluorethylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(58) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(4,5,6,7-tetrahydro- 7H-imidazo[4,5- c]pyridin-5-yl-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(59) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(1-oxo-thiomorpholin-4-yl-carbo- nyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(60) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(1 -thiazolidin-3-yl-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(61) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(Λ/-cyclopropylmethyl-/V-methyl- amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(62) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(cyclopentylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(63) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(piperidin-1 -yl-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(64) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(65) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol~2-yl)-1 -(thiophen-3-yl)-methylamino]-7- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(66) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-propyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(67) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 -/-benzimidazol-2-yl)-3-(1 ,1-dioxo-isothiazolidin-2-yl)- propyl-amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(68) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-isopropylcarbonyloxy-ethyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(69) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonylamino-propyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(70) 4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl- carbonyl)-6-methoxy-chi nazoli n ,
(71 ) 7-[(2S)-2-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-6-chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-chinazolin,
(72) 6-Chlor-4-[(1 e'S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2- aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(73) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-acetyl-piperazin-1- yl-carbonyl)-chinazolin,
(74) 4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(methylsulfanyl)-propylamino]-6- methoxy-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(75) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methoxy-7- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(76) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7- (thiazolidinyl-carbonyl)-chinazolin,
(77) 4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methyl-7-(2,5- dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(78) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methyl-7- (thiazolidinyl-carbonyl)-chinazolin,
(79) 6-Brom-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(80) 6-Brom-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7- (thiazolidinyl-carbonyl)-chinazolin,
(81) 4-[(1 S)-1-(5-Brom-1 tf-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-chlor-7-(2,5- dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(82) 4-[(1 S)-! -(5-Brom-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-chlor-7-(2,5-dihydro- pyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(83) 6-Brom-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-but-3-in-1-yl-amino]-7-(2,5- dihydropyrroI-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(84) 4-[(1 S,2S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy~propylamino]-6-chlor-7- (2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
deren Tautomere, deren Steroisomere und deren Salze. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die folgenden Ausfuhrungsformen:
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer 6. Ausführungsform
R1 eine Amino-, Cι.5-Alkylamino-, C3.7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-Cι.3-alkyl)- aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-5-Alkyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei zwei Stickstoffatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine Di-(Cι-5-alkyl)amino- oder /V-(C3.7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminogruppe, wobei der Cι-5-Alkylteil mit Ausnahme der 1 -Position jeweils durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, C s-Alkyloxycarbonylamino-Ci-s-alkyl-, Cs-e-Cycloalkylamino-Ci-s-alkyl-, Amino- carbonyl-, Cι.3-Alkylaminocarbonyl-, Λ/-(C3.7-Cycloalkyl)-Cι.5-alkylaminocarbonyl-,
/V-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι.5-alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- gruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder
C3.6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylenimino- gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-,
-N-Cι-3-Alkyl-, -N(C2-3-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe. ersetzt sein kann und/oder
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Cι-6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C3.6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-5-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der Cι-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Cι.3-Alkoxy-
Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- Cι-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylenimino-Cι.3-alkyl-, Cι-.5-Alkyloxycarbonylamino-
Cι-3-alkyl-, C3.6-Cycloalkylamino-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl-, /V-(C3.7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, /V-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι.5- alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C3.6-Cycloalkylenimino- carbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine d-7-Alkylcarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylcarbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung in einer C3.7-Cycloalkylcarbonylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl oder eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine d-3-Alkyl- oder Cι.3-Alkyl- carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι_3-Alkylamino-d.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C .3-alkyl-,
C3-6-Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Cι.3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyi)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei
der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι.3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- Cι.3-alkyl-, C3.6-Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Cι.3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und/oder
wobei eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe oder
eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine Gruppe der Formeln
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Methyl- sulfonylmethyl-, Amino-Cι-3-alkyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cι-3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe,
R4 ein Wasserstorfatom oder eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι.3-Alkyloxy-, Mercapto-, Cι.3-Alkylsulfanyl-, Cι-3-Alkylsulfinyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3.β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3.s-Cycloalkylenimino-, Cι.3-Alkylcarbonyl- amino-, C3-6-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Guanidino- gruppe substituiert ist,
eine Phenyl- oder Heteroaryl, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι- -Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-
Cι.3-alkoxy-, Cι.3-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι.3-alkyloxy-,
Cι.3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, C3.6-Cycloalkyleniminocarbonyl-Cι.3-alkoxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-Cι-3-alkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(C-|.3-Alkyl)-Gruppen durch genau eine -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3. -Cycloalkylgruppe, wobei
eine der Methylengruppen der C3.7-Cycloalkylgruppe durch eine Imino-, d.3-Alkyl- imino-, Acylimino- oder Sulfonyliminogruppe ersetzt sein kann,
B eine Gruppe der Formeln
in der n die Zahl 1 oder 2,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- gruppe,
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine dwrAlkenyl- oder C2-3-Alkinyl-, eine Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstellen, und
X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stichstoffatom oder eine CH-Gruppe,
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoff- atom darstellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl- oder Cι-3-A!koxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, C3-6~Cycloalkylenimino-d.3-alkyl- oder Phenyl-d.3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-C-ι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können.
Eine 7. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Amino-, Cι-5-Alkylamino-, C3.7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-Cι-3-alkyl)- aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder C3.6-Cycloalkyleniminogruppe substituierte Ci-β-Alkyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei zwei Stickstoffatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine Di-(Cι.5-alkyl)amino- oder Λ/-(C3.7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminogruppe, wobei der Cι-5-Alkylteil mit Ausnahme der 1 -Position jeweils durch eine Hydroxy-, C-ι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder C3.6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-Cι.3-alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-,
C3-6-Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Cι.5-Alkyloxycarbonylamino-Cι.3-alkyl-,
C3.6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, /V-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, /V^PhenvI-d-s-alky -d-s-alkyl- aminocarbonyl-, Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C3.6-Cycloalkylenimino- carbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylenimino- gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-,
-N-Cι-3-Alkyl-, -N(C2-3-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkyl- amino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Cι-6-Cycloalkylamino-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Cι-3-aikyl)-aminocarbonyl- oder C3-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-5-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der Cι-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy- Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- Cι.3-alkyl-, C3.6-Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonylamino- Cι.3-alkyl-, C3.6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino- carbonyl-, Λ/-(C3.7-Cycloalkyl)-Cι.5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι.5- alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C3.6-Cycloalkylenimino- carbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-,
Benzyloxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, . Di-(Cι.3-alkyl)-amino- oder C3.6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine Cι-7-Alkylcarbonyl- oder C3-7-Cycloalkylcarbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung in einer C3.7-Cycloalkylcarbonylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl oder eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl- carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di^d-s-alky -amino-d-s-alkyl-,
C3-6-Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Cι.3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei
der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι.3-Alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(d.3-alkyl)-amino-
Cι-3-alkyI-, C3-6-Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und/oder
wobei eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe oder
eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine Gruppe der Formeln
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Methyl- sulfonylmethyl-, Amino-Cι.3-alkyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R ein Chlor- oder Bromatom, eine Cι.3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C2-3-Alkenylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι.3-Alkyloxy-, Mercapto-, Cι-3-Alkylsulfanyl-, Cι.3-Alkylsulfinyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3.6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3.6-Cycloalkylenimino-, Cι-3-Alkylcarbonyl- amino-, C3.6-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Guanidino- gruppe substituiert ist,
eine Phenyl- oder Heteroaryl, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι- -Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl- Cι.3-alkoxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι.3-alkyloxy-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-Cι-3-alkoxy-, Carboxy-, Cι.3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-Cι-3-alkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(C-ι-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppen durch genau eine -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkylgruppe, wobei
eine der Methylengruppen der C3.7-Cycloalkylgruppe durch eine Imino-, Cι-3-Alkyl- imino-, Acylimino- oder Sulfonyliminogruppe ersetzt sein kann, B eine Gruppe der Formeln
in der
n die Zahl 1 ,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino- gruppe,
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinyl-, eine , Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder
Cyanogruppe darstellen, und
X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stichstoffatom oder eine CH-Gruppe,
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoff- atom darstellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-C-.-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-
Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 8. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Amino-, C1.5-AI kyl amino-, C3-7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-Cι-3-alkyl)- aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-5-Alkyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei zwei Stick- stoffatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine Di-(Cι-5-alkyl)amino- oder /V-(C3.7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminogruppe, wobei der Cι-5-Alkylteil mit Ausnahme der 1 -Position jeweils durch eine Hydroxy-, C-ι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei d-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-C-|.3-alkyl-,
Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonylamino-Cι.3-alkyl-,
C3.6-Cycloal kylami no-Ci .3-al kyl- , Ami nocarbonyl-, d-3-AI kylami nocarbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι-5-alkyl- aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C3.6-Cycloalkylenimino- carbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder C3.6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N-Cι-3-Alkyl-, -N(C2-3-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, C3.6-Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Cι-6-Cycloalkylamino-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C3.6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-5-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der Cι-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy- Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- Cι-3-alkyl-, C3.6-Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonylamino-
Cι-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino-d-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl-, Λ.-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι.5- alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C3.6-Cycloalkylenimino- carbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino- oder C3.6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte C-..3-Alkylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, d-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino- Cι.3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylenimino-d.3-alkyl- oder Cι.3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und/oder
wobei eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe oder
eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine Gruppe der Formeln
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Methyl- sulfonylmethyl-, Amino-Cι.3-alkyl- oder Arriinocarbonylgruppe ersetzt sein kann und
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R2 ein Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C2-3-Alkenylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte d-s-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, d.3-Alkyloxy-, Mercapto-, Cι.3-Alkylsulfanyl-, Cι.3-Alkylsulfinyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, d.3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, C3.6-Cycloalkylenimino-, Cι-3-Alkylcarbonyl- amino-, C3.6-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Guanidino- gruppe substituiert ist,
eine Phenyl- oder Heteroaryl, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryi-Cι-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι.4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl- Cι-3-alkoxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι.3-alkyloxy-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-Cι.3-alkyloxy-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι.3-alkyloxy-,
C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-Cι.3-alkyloxy, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι.3-alkylgruppe oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-Cι-3-alkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(C1.3-Alkyl)-Gruppen durch genau eine -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
R ein Wasserstoffatom oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkylgruppe, wobei
eine der Methylengruppen der C3.7-Cycloalkylgruppe durch eine Imino-, Cι.3-Alkyl- imino-, Acylimino- oder Sulfonyliminogruppe ersetzt sein kann,
B eine Gruppe der Formeln oder
in der
n die Zahl 1 ,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- gruppe,
R7 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl- oder eine Hydroxygruppe darstellen, und
X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stichstoffatom oder eine CH-Gruppe,
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoffatom darstellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Carboxy-, C1.3-Alkoxy- carbonyl- oder Cι.3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι_3-Al kylami no- d.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, C3.6-Cycloalkylenimino-Cι.3-alkyl-, oder Phenyl-Cι-3-alkylgruρpe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 9. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Amino-, Cι-5-Alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-Cι-3-alkyl)- aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino- oder C3.6-Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-5-Alkyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei zwei Stickstoffatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine Di-(d.5-alkyl)amino- oder Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminogruppe, wobei der Cι-5-Alkylteil mit Ausnahme der 1 -Position jeweils durch eine Hydroxy-, C-ι.3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder C3.6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-Cι.3-alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Cι.5-Alkyloxycarbonylamino-Cι.3-alkyl-,
C3-6-Cycloalkylamino-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino-carbonyl-, Λ/-(C3.7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι.5- alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C3.6-Cycloalkylenimino- carbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, d-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino- oder
C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N-Cι-3-Alkyl-, -N(C2-3-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι.3-al yl-, Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, C3.6-Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Cι-6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C-ι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C3-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-5-Alkylgruppen substituierte Amino- carbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der Cι.5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Cι.3-Alkoxy- Cι-3-alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, d-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- d-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonylamino- Cι.3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino- carbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-d.5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-d-3-alkyl)-Cι.5- alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C3-6-Cycloalkylenimino- carbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder C3.6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei
der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-,
Cι.3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(C1.3-alkyl)-amino- Cι-3-alkyl-, C3.6-Cycloalkylenimino-Cι.3-alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und/oder wobei eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe oder
eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine Gruppe der Formeln
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Methyl- sulfonylmethyl-, Amino-Cι-3-alkyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
F .r2 ein Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C2.3-Alkenylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte d.5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Mercapto-, Cι.3-Alkylsulfanyl-, • Cι-3-AIkylsulfinyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylenimino-, Cι-3-Alkylcarbonyl- amino-, C3.6-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Guanidino- gruppe substituiert ist,
eine Phenyl- oder Heteroaryl, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, d.4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl- Cι-3-alkoxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C-ι-3-alkyloxy-, Cι.3-Alkylaminocarbonyl-Cι.3-alkyloxy-, Di-(C1.3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Carboxy-, d.3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-Cι-3-alkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppen durch genau eine -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
R5 ein Wasserstoffatom,
B eine Gruppe der Formeln
in der
n die Zahl 1 ,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- gruppe,
R7 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl- oder eine Hydroxygruppe darstellen, und
X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stichstoffatom oder eine CH-Gruppe,
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoff- atom darstellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 10. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1 -yl-carbonyl-, Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(Aminomethyl)- pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(Λ/-fert.-Butyloxycarbonylaminomethyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 3-Oxo-piperazin-1 -yl-carbonyl oder Morpholin-4-yl-carbonylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom,
B eine Gruppe der Formeln
in der
R ein Wasserstoffatom,
R7 ein Chloratom darstellen, und
X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stichstoffatom oder eine CH-Gruppe,
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoffatom darstellen, bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und B" eine Gruppe der Formel (IV)
darstellt, in der R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und X das Stickstoffatom oder die CH-Gruppe bedeutet:
Cyciisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R3 bis R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, X das Stickstoffatom oder die CH-Gruppe und Z1 das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, wobei anschließend eine eventuell vorhandene Schutzgruppe abgespalten wird.
Die Cyciisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykol, Glykolmonomethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid oder Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 100°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfon- säure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Λ/,/V-Dicyclohexylcarbodiimid oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kaliumethylat oder Kalium-te/tbutylat durchgeführt. Die Cyciisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.
(b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, Z1 das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und B' eine Gruppe der Formel
darstellt, in der R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und X das Stickstoffatom oder die CH-Gruppe bedeutet:
i) Übergangsmetall-katalysierte Kupplung und Cyciisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R4 eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe und R5 ein Wasserstoff atom bedeuten und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R7 wie eingangs erwähnt definiert ist, X das Stickstoffatom oder die CH- Gruppe darstellt und Z1 eine Schutzgruppe, beispielsweise eine Acetyl- oder Methylsulfonylgruppe, bedeutet, wobei diese Schutzgruppe anschließend abgespalten wird.
Die Reaktionssequenz wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykol, Glykolmonomethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylform- amid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 120°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Bis-(triphenylphoshin)-palladium(ll)-chlorid, Bis- (tricyclohexylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(triethylphosphin)-palladium(ll)-chlorid oder Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(ll)-chlorid und gegebenfalls in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators wie Kupfer(l)-iodid, Kupfer(l)-bromid oder Kupfer(l)- acetat und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Tetramethylguanidin, Tetramethylethylendiamin oder Λ/,Λ/-Dimethylethylendiamin sowie gegebenfalls Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) durchgeführt.
ii) Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(IX)
in der R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, X das Stickstoffatom oder die CH-Gruppe und Y eine Hydroxy-, Cι- -Alkyloxy-, Hydroxylamino-, Cι.4-Alkyl- oxyamino- oder eine Cι-4-Alkyloxy-Cι-4-alkylaminogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4- M , (X)
in der R4 wie eingangs erwähnt definiert ist mit der Maßgabe, dass eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe ausgeschlossen ist, und M ein Metall, wie beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, oder ein Metall, wie beispielsweise Magnesium, Cadmium, Kupfer oder Zink, mit einem geeigneten Gegenion, wie beispielsweise
Chlorid, Bromid oder lodid, oder auch eine Kombination zweier Metalle, wie beispielsweise Magnesium und Kupfer, Lithium und Kupfer oder Zink und Kupfer, mit geeigneten Gegenionen, wie beispielsweise Cyanid, Chlorid, Bromid oder lodid, sowie deren Kombinationen enthaltende Gruppierung bedeutet, und nachfolgende reduktive Aminierung der so erhaltenen Verbindungen.
Die Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, /V-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethyl- suifoxid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Diethylether, te/t-Butyl- methyl-ether oder Tetrahydrofuran beispielsweise bei Temperaturen zwischen -100 und +100°C, vorzugsweise jedoch zwischen -100 und 30°C, mit Alkylierungsreagentien wie Grignard-Reagentien, lithiumorganischen Reagentien, Gilman- oder Knochel-Cupraten, die nach literaturbekannten Verfahren erzeugt werden können, gegebenfalls unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) durchgeführt. Die anschließende reduktive Aminierung der nach Alkylierung gebildeten Ketone erfolgt durch Umsetzung beispielsweise mit Ammoniak, Hydroxylamin, Alkoxylaminen, primären Aminen, Hydroxyl-alkylaminen oder Alkoxy-alkylaminen mit nachfolgender oder begleitet von Reduktion beispielsweise mit Hydrid-Donoren wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Diiso- butylaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Benzol, Toluol, Pyridin, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Λ/-Alkylmorpholin, Diethylether, te/ -Butyl-methylether, Tetrahydrofuran, Hexan oder Cyclohexan oder durch Hydrierung gegebenenfalls unter Druck und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Palladium, Palladiumkohle, Platin oder Platinoxid, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol, Benzol, Toluol, Pyridin, Ethylenglykol- dimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Λ/-Alkylmorpholin, Diethylether, fe/t-Butyl- methylether, Tetrahydrofuran, Hexan oder Cyclohexan.
(c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
B, X1 bis X3 und R bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1, R2 und X1 bis X3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Sulfonyloxy- oder Aryloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Bromoder lodatom, eine Trifluormethylsulfonyloxy-, Phenoxy- oder p-Nitrophenoxygruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der B und R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan, Dimethoxyethan, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natrium-ferf.-butylat, Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Triethylamin bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 100°C, gegebenenfalls unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Bis-(tri-c-tolylphosphin)-palladium-(ll)- chlorid, Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0)/Tris-o-tolylphosphin, Tris-(dibenzyli- denaceton)-dipalladium(0)/Tris-(2-furyl)phosphan, Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalla- dium(0)/2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl, Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O), 1 ,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen-palladium-dichlorid oder Palladium- ll-acetat/1 ,3-Bis-(triphenylphosphino)-propan, durchgeführt.
Die Kupplungsreaktion kann aber auch ohne Zusatz von Lösungsmittel in Substanz durch Schmelzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer der voranstehend genannten Basen und/oder gegebenenfalls unter Verwendung eines der voranstehend genannten Katalysatoren, durchgeführt werden.
(d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, X1 und X3 jeweils ein Stickstoffatom, X2 eine gebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte CH-Gruppe, und Z eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellen:
Cyciisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind und X eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxy- gruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit Formamid oder Cι-3-Alkylcarbonylamid und anschließende Umsetzung der daraus resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind und X2 eine gebenenfalls durch eine Cι-3-AI kyl gruppe substituierte CH-Gruppe bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise mit Thionylchlorid, Thionylbromid oder Oxalylchlorid.
Die Cyciisierung wird beispielsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Chlorbenzol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder auch ohne weiteres Lösungsmittel in Gegenwart von überschüssigem Formamid bei Temperaturen zwischen 100 und 200°C, vorzugsweise zwischen 130 und 170°C, durchgeführt.
Die anschließende Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise mit Thionylchlorid, Thionylbromid oder Oxalylchlorid, wird zweckmäßigerweise entweder ohne Lösungsmittel in Substanz in Gegenwart von Dimethylformamid als Katalysator oder durch Zugabe eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Pyridin, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, 1 ,2-Dichlorethan oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C durchgeführt.
(e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 bis R5 und B wie eingangs erwähnt definiert sind und X3 ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe darstellt:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 bis R5 und B wie eingangs erwähnt definiert sind und X3 ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe darstellt, mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise mit H202, m- Chlorperbenzoesäure oder Monoperoxyphthalsäure.
Die Oxidation wird beispielsweise in einem unter den gewählten Oxidationsbedin- gungen inerten Lösungsmittel wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Wasser oder Chloroform bei Temperaturen zwischen -10°C und 100°C durchgeführt.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI kann beispielsweise auch analog zu Methoden erfolgen, die in E. Müller, O. Bayer (Eds.): Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Band E9b, Hetarenes IV (Hrsg. E. Schaumann), Erweiterungs- und Folgebände zur 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1998, S. 98-99 oder in E. Müller, O. Bayer (Eds.): Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Band E7a, Hetarenes II (Hrsg. R. P. Kreher), Erweiterungs- und Folgebände zur 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1991 , S. 511-515, beschrieben sind.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis XV, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren. Desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V kann beispielsweise analog K. Maekawa, J. Ohtani, Agr. Biol. Chem. 1976, 40, 791-799 erfolgen.
Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, fe/t-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl- gruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, te/t-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluor- acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, te/t-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropa- noI/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxida- tionsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bor- tribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines te/t-Butyl- oder te/t-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)- rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IV mit Ausgestaltung VII kann beispielsweise analog F. Messina, M. Botta, F. Corelli, C. Villani, Tetrahedron Asymm. 2000, 11, 1681-1685 bzw. R. M. Wilson, R. A. Farr, D. J. Burlett, J. Org. Chem. 1981, 46, 3293-3302 erfolgen.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und XI jeweils mit Ausgestaltung VII kann beispielsweise auch analog zu Methoden erfolgen, die in E. Müller, O. Bayer (Eds.): Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Band E6b, Hetarene I (Hrsg. R. P. Kreher), Erweiterungs- und Folgebände zur 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1994, S. 546-1336, beschrieben sind.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können. Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitro- nensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in- Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik:
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an -Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz- Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC5o berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei
Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 lU/mg, Endkonzentration: 7 lU/ml pro Reaktionsansatz
Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktions- ansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 μMol/l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung:
1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Alle getesteten Verbindungen zeigten IC50-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocciusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occiusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occiusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibröse, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP- induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetase- inhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 " bis 4 x täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/- Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Experimenteller Teil
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, 1H- NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel- Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten RP-8 F254s (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren-/Diastereomerengemische handelt.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Boc ferf.-Butyloxycarbonyl
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF Dimethylformamid
0 ortho rac. racemisch
TBTU: 0-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ.',Λ/'-tetramethyluroniumtetrafluorborat tert. tertiär
Die HPLC/MS-Daten wurden auf dem folgenden System erzeugt: Waters ZMD, Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 Diodenarraydetektor Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure B: Acetonitril mit 0.1% Trifluoressigsäure
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min 0.0 95 5 1.00
0.1 95 5 1.00
5.1 2 98 . 1.00
6.5 2 98 1.00 7.0 95 5 1.00
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters X-Terra™ MS Cι8 3.5 μm, 4.6 mm x 50 mm (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm Bereich der massenspektrometrischen Detektion: m/z 120 bis m/z 950
Die HPLC-Daten für die Beispiele 49. 83-125 und 227 wurden auf dem folgenden Svstem erzeugt:
Waters ZQ, Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996
Diodenarraydetektor
Als mobile Phase wurde eingesetzt:
A: Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure B: Acetonitril mit 0.1 % Trifluoressigsäure
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.0 95 5 1.00
0.1 95 5 1.00 3.1 2 98 1.00
4.5 2 98 1.00
5.0 95 5 1.00
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters X-Terra™ MS C18 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm (Säulentemperatur: konstant bei 25°C)
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm Bereich der massenspektrometrischen Detektion: m/z 120 bis m/z 950
Die HPLC/MS-Daten für die Beispiele 139-215 wurden auf dem folgenden Svstem erzeugt:
Waters ZQ 2000, Agilent HP1100, Gilson Autosampier, Agilent HP1100 Diodenarraydetektor. Als mobile Pase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure B: Acetonitril mit 0.1% Trifluoressigsäure
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.0 95 5 0.4
0.15 95 5 0.4
4.65 2 98 0.4
6.0 2 98 0.4 6.5 95 5 0.4
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters X-Terra™ MS d8 3.5//m, 2.1 mm x 50mm (Säulentemperatur konstant bei 30°C)
Die Diodenarraydetektion erfolgte in Wellenlängenbereich 210-550 nm Bereich der massenspektrometrischen Detektion:m/z 120 bis m/z 1000.
Beispiel 1
4-[(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-methylamino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinolin
(a) Λ/'-te/ .-Butyloxycarbonyl-Λ/-(2-amino-4-chloήphenyl-glvcinamid und N'-tert.-But- oxycarbonyl-/V-(2-amino-5-chlor,phenyl-glvcinamid
14.3 g (0.100 mol) 4-Chlor-o-phenylendiamin werden zusammen mit 17.5 g (0.100 mol) Λ/-fe/t-Butoxycarbonyl-glycin in 250 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung und Stickstoff- Atmosphäre innerhalb von 15 Minuten mit 20.6 g (0.100 mol) /V,/V-Dicyclohexylcarbo- diimid versetzt und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird in 750 ml Eiswasser gegossen, der Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und in 500 ml Ethylacetat aufgenommen. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran nachgewaschen. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und über Kieselgel filtriert. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 16.6 g (55%)
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethylacetat = 1 :1 + 0.5% Ammoniak- Lösung)
(b) -fe/ .-Butoxycarbonyl-G-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl.methylamin 16.6 g (55.4 mmol) eines Gemisches aus Λ/'-fe/ .-Butoxycarbonyl-Λ/-(2-amino-4-chlor)- phenyl-glycinamid und /V'-te/t-Butoxycarbonyl-Λ/-(2-amino-5-chlor)phenyl-glycinamid werden in 160 ml Eisessig vorgelegt und die Mischung für 1.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Hauptmenge Eisessig abdestilliert und der Rückstand in eine Mischung aus zerstoßenem Eis und konzentrierter Ammoniak-Lösung eingegossen. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert, mit 500 ml Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradient: Methylenchlorid/Methanol = 98:2 -> 95:5 + 0.2% Ammoniak-Lösung). Ausbeute: 6.70 g (43%)
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)
Cι3H16CIN302 (281.74)
Massenspektrum: (M+H)+ = 282/284 (Chlorisotope)
(c) C-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-vD-methylamin
4.62 g (16.4 mmol) Λ/'-ferf.-Butoxycarbonyl-C-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)methylamin werden in 100 ml gesättigter ethanolischer Chlorwasserstoff-Lösung gelöst und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Anschließend werden alle flüchtigen Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt weiter umgesetzt. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)
(d) 4-Chlor-chinolin-7-carbonsäure 10.0 g (43.2 mmol) 4-Chlor-7-trifluormethyl-chinolin werden in 200 ml konz. Schwefelsäure 2 Stunden bei 550 Watt in der Mikrowelle bestrahlt. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Natronlauge auf pH 3-4 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 8.9 g (99%)
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Toluol/Ethanol = 4:1)
CιoH6CIN02 (207.62)
Massenspektrum: (M+H)+ = 208/10 (Chlorisotope)
(e) 4-Chlor-7-,pyrrolidin-1-ylcarbonyl.-chinolin
5.2 g (25 mmol) 4-Chlor-chinolin-7-carbonsäure und 2.1 ml (25 mmol) Pyrrolidin werden in 125 ml Essigester suspendiert, 14.0 ml (128 mmol) Λ/-Methylmorpholin wird zugesetzt und anschließend wird mit 29.2 ml (50.8 mmol) Propanphosphonsäureanhydrid tropfenweise versetzt. Nach 40 Stunden wird mit 20 ml Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Eluens: Toluol/Ethanol = 95:5). Ausbeute: 4.7 g (72%) RrWert: 0.18 (Kieselgel; Toluol/Ethanol = 9:1) Cι4Hι3CIN20 (260.72)
Massenspektrum: (M+H)+ = 261/63 (Chlorisotope)
(f) 4-rθ(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-vπmethylamino1-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl.- chinolin 260 mg (1.00 mmol) 4-Chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin werden zusammen mit
330 mg (1.51 mmol) (5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-methylamin unter Rühren für 20
Stunden auf 100°C erhitzt. Das entstehende Gemisch wird in Dichlormethan/Methanol aufgenommen. Nach Zugabe von Kieselgel wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Anschließend wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlor- methan/Ethanol = 20 : 1 ) .
Ausbeute: 66 mg (15%)
RrWert: 0.85 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C22H2oCIN50 (405.89) Massenspektrum: (M+H)+ = 406/408 (Chlorisotope)
Beispiel 2
6-Chlor-4-[C-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-methylamino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- chinazolin
(a) 6-Chlor-4-oxo-3.4-dihvdro-chinazolin-7-carbonsäure-hvdrochlorid
Zu 35 ml (0.80 mol) Formamid werden unter Stickstoff-Atmosphäre bei 160°C 20.0 g (92.8 mmol) 2-Amino-5-chlor-terephthalsäure portionsweise zugegeben und die Mischung für 4 Stunden unter Rühren bei 160°C gehalten. Anschließend wird die Mischung in 500 ml Eiswasser eingegossen und mit 2-molarer Salzsäure-Lösung auf pH 3-4 gebracht. Es wird mit weiteren 500 ml Wasser verdünnt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und bei 40°C getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur in Ether gerührt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 15.15 g (73%) Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 1% Essigsäure) C9H-3CIN2O--3 x HCI (224.60/261.07) Massenspektrum: (M+H)+ = 225/227 (Chlorisotope)
(b) 4.6-Dichlor-chinazolin-7-carbonsäurechlorid 2.50 g (11.1 mmol) 6-Chlor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-7-carbonsäure werden in 50 ml Thionylchlorid und 0.3 ml Dimethylformamid 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Anschließend werden flüchtige Bestandteile im Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Reinigung sofort weiter umgesetzt.
Ausbeute: 2.91 g (98%) C9H3CI3N20 (261.50) Massenspektrum: (M-H)" = 260/262/264 (Chlorisotope)
(c) 4.6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl.-chinazolin
0.56 ml (6.3 mmol) Pyrrolidin werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, bei -65°C wird innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 1.65 g (6.3 mmol) 4,6-Dichlor-chinazolin-7- carbonsäurechlorid in 70 ml Dichlormethan zugetropft und 5 Minuten gerührt. Anschließend werden bei -65°C 0.31 ml (3.1 mmol) 10 molare Natronlauge zugetropft und danach noch 2 Stunden ohne Kühlung gerührt. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan -> Dichlormethan/Isopropanol = 9:1). Ausbeute: 0.59 g (32%) RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan) Massenspektrum: (M+H)+ = 296/298/300 (Chlorisotope)
(d) 6-Chlor-4-r.5-chlor-1 H-benzimidazol-2-vπ-methylaminol-7-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl.-chinazolin
114' mg (0.53 mmol) (5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-methylamin-hydrochlorid werden zusammen mit 150 mg (0.51 mmol) 4,6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin unter Stickstoff-Atmosphäre in 5 ml Λ/,Λ/-Dimethylformamid gelost und mit 77 μ\ (0.55 mmol) Triethylamin versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird in Eiswasser eingegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens:
Dichlormethan/Ethanol = 1:0 -> 25:1 -> 19:1 -> 9:1).
Ausbeute: 42 mg (29%)
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 1 :1)
CaiHiβClaNβO (441.32) Massenspektrum: (M-H)" . = 439/441/443 (Chlorisotope)
Beispiel 3 4-[C-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)methylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4-Chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, 0(5- Chlor-1 --benzimidazol-2-yl)-methylamin-hydrochlorid und Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethyl- formamid mit anschließender Reinigung durch Zugabe von Ethylacetat und Wasser, Filtration des entstehenden Niederschlags und Trocknen bei 50°C. Ausbeute: 60 % Rf-Wert: 0.37 (Kieseigel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C2ιHι9CIN60 (406.88) Massenspektrum: (M+H)+ = 407/409 (Chlorisotope)
Beispiel 4
6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbo- nyl)-chinazolin
(a) Λ/-Benzyloxycarbonyl-Λ/-f2-amino-4-chlor)phenyl-alaninamid und Λ -Benzyloxy- carbonyl-/V-(2-amino-5-chlor)phenyl-alaninamid 4.50 g (20.2 mmol) Λ/-Benzyloxycarbonylalanin und 3.60 g (22.2 mmol) Λ.,Λ/'-Carbonyl- diimidazol werden in 25 ml Dimethylformamid 10 Minuten gerührt und anschließend langsam mit einer Lösung aus 4-Chlor-o-phenylendiamin (6.00 g, 42.1 mmol) und 4.88 ml (44.4 mmol) Λ/-Methylmorpholin in 25 ml Dimethylformamid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie mit Kieselgel (Gradient: Methylenchlorid/Ethanol = 100:0 -> 95:5) gereinigt. Die Titelverbindungen sind mit Anteilen von diacyliertem Phenylendiamin verunreinigt. Ausbeute: 6.0 g (Gemisch)
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
(b) A/-Benzyloxycarbonyl-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl.ethylamin
Das in Beispiel 4a hergestellte Gemisch (6.0 g) wird in 30 ml Eisessig gelöst und 8 Stunden zum Sieden erhitzt und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Essigsäure wird abdestilliert und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Gradient: Methylenchlorid/Ethanol = 100:0 -> 98:2) gereinigt. Ausbeute: 5.00 g (verunreinigt, ca. 80% Titelverbindung) RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
(c) 1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl .ethylamin
5.00 g (verunreinigt) /V-Benzyloxycarbonyl-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)ethylamin werden in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelöst, mit
1.0 g Palladium auf Kohle versetzt und 1 Stunde mit Wasserstoff bei 3.4 bar Druck behandelt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und das Rohprodukt wird durch
Chromatographie mit Kieselgel (Eluens: Methylenchlorid/Ethanol = 95:5 + 0.2%
Ammoniak) gereinigt.
Ausbeute: 1.08 g (25% über 3 Stufen)
RrWert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 2% Ammoniak) C9H10CIN3 (195.65)
Massenspektrum: (M+H)+ = 196/198 (Chlorisotope)
(d) 6-Chlor-4-π-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-vn-ethylamino1-7-(2.5-dihvdropyrrol-1-yl- carbonyl.-chinazolin Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazo- lin, 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)ethylamin und Triethylamin in Λ.,Λ/-Dimethyl- formamid. Ausbeute: 46% Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C22H18Cl2N6θ (453.33)
Massenspektrum: (M+H)+ = 453/455/457 (Chlorisotope)
Beispiel 5
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2-fe/ .-butyloxycarbonyl- aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2c aus 4,6-Dichlor-chinazolin-7-carbonsäurechlorid, 2-tert- Butoxycarbonylaminomethyl-pyrrolidin und Natronlauge in Dichlormethan und nachfolgender Umsetzung analog Beispiel 2d mit 1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)ethylamin und Triethylamin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 23% (über 2 Stufen)
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Isopropanol = 9:1) C28H31CI2N703 (584.51) Massenspektrum: (M+H)+ = 584/586/588 (Chlorisotope)
Beispiel 6
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 --benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2-aminomethyl-pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-chinazolin
300 mg (0.51 mmol) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2-fe/ .- butoxycarbonylaminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin werden in 5 ml Dioxan gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 5 ml 6-molarer Salzsäure-Lösung versetzt. Die Mischung wird für 2 Stunden auf 40°C erwärmt. Danach wird die Mischung in Eiswasser eingerührt und mit Ammoniak-Lösung auf pH 8 eingestellt. Anschließend wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Ether behandelt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 46% Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 1% Essigsäure) C23H23CI2N70 (484.39) Massenspektrum: (M-H)" = 482/484/486 (Chlorisotope)
Beispiel 7
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(morpholin-4-yl-carbonyl)- chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2c aus 4,6-Dichlor-chinazolin-7-carbonsäurechlorid, Morpholin und Natronlauge in Dichlormethan und nachfolgender Umsetzung analog Beispiel 2d mit 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)ethylamin und Triethylamin in N,N- Dimethylformamid. Ausbeute: 10.8% (über 2 Stufen)
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C22H2oCI2N6θ2 (471.35)
Massenspektrum: (M+H)+ = 471/473/475 (Chlorisotope)
Beispiel 8 6-Chlor-4-[1-(S)-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(piperazin-3-on-1-yl- carbonyl)-chinazolin
(a) (S.-Λ/'-fe/ .-Butoxycarbonyl-/V-(2-amino-4-chlor,phenyl-alaninamid und (5.-/V- terf.-Butoxycarbonyl-N-(2-amino-5-chlor.phenyl-alaninamid
6.64 g (35.1 mmol) (S)-Λ/-tert.-Butoxycarbonylalanin und 5.00 g (35.1 mmol) 4-Chlor-o- phenylendiamin werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, und bei 0°C werden unter
Rühren langsam 7.24 g (35.1 mmol) Λ/,Λ/'-Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt. Nach
Rühren für 16 Stunden bei Raumtemperatur wird filtriert und das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus 50 ml Ethylacetat umkristallisiert und bei
50°C getrocknet. Ausbeute: 6.35 g (58%) (Gemisch beider Titelverbindungen)
RrWert: 0.66 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C14H20CIN3O3 (313.79)
Massenspektrum: (M+H)+ = 314/316 (Chlorisotope)
(b) (S)-Λ/-fe/ .-Butoxycarbonyl-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-vπethylamin
Das in Beispiel 8a hergestellte Gemisch (6.35 g) wird mit 75 ml Eisessig unter Argon- Atmosphäre versetzt und 4 h auf 55°C erwärmt. Die Essigsäure wird im Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 6.80 g (94%) Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung) Massenspektrum: (M-H)" = 294/296 (Chlorisotope)
(c) (S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl , ethylamin-ditrifluoracetat 1.50 g (5.07 mmol) (^-Λ/-tert.-Butoxycarbonyl-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)ethyl- amin werden mit einer Lösung aus 7 ml (92 mmol) Trifluoressigsäure in 50 ml Dichlormethan versetzt und für 70 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Bestandteile werden im Vakuum entfernt, der Rückstand wird jeweils zweimal in Ethanol und Dichlormethan aufgenommen. Ausbeute: 2.05 g (95%) Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung) C9Hι0CIN3 X 2 C2HF302 (195.65/423.70) Massenspektrum: (M+H)+ = 196/198 (Chlorisotope)
(d) e-Chlo -π-i'SJ-fS-chlor-I H-benzimidazol^-yl.-ethvIaminol^-fpiperazin-S-on- 1 -yl-carbonyl Vchinazolin Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(piperazin-3-on-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)ethylamin-ditrifluoracetat und Triethylamin in /V,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 22% Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Isopropanol = 9:1) C22Hi9CI2N7θ2 (484.35) Massenspektrum: (M+H)+ = 484/486/488 (Chlorisotope)
Beispiel 9
6-Chlor-4-[1-(S)-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl- carbonyl)-chi nazoli n
Hergestellt analog Beispiel 2c aus 4,6-Dichlor-chinazolin-7-carbonsäurechlorid, 2,5- Dihydropyrrol und Natronlauge in Dichlormethan und nachfolgender Umsetzung analog Beispiel 2d mit (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)ethyIamin und Triethylamin in N,N- Dimethylformamid. Ausbeute: 22% (über 2 Stufen) RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C22Hι8CI2N60 (453.33)
Massenspektrum: (M+H)+ = 453/455/457 (Chlorisotope)
Beispiel 10
6-Chlor-4-[1-(S)-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin
125 mg (0.28 mmol) 6-Chlor-4-[1-CS (5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin werden in 20 ml Methanol gelöst mit 100 mg
Raney-Nickel versetzt und bei 5 bar Druck für 5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff behandelt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird mit 20 ml eines Gemisches aus Ethylacetat und Diethylether im
Verhältnis 1:1 behandelt, abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 82 mg (65%)
RrWert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + 1% Essigsäure) Massenspektrum: (M+H)+ = 455/457/459 (Chlorisotope)
Beispiel 11
4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-Chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin und 1-(5-
Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)ethylamin.
Ausbeute: 33%
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 420/422 (Chlorisotope)
Beispiel 12
4-[1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6-methyl-7- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinolin
(a) 2.2-Dimethyl-5-r(4-methyl-3-trifluormethyl-phenylamino)-methylen1-π .31-dioxan- 4.6-dion
56.5 g (0.392 mol) 2,2-Dimethyl-[1 ,3]-dioxan-4,6-dion werden in 375 ml (3.43 mol)
Trimethylorthoformiat unter Rückfluß gerührt. Man kühlt ab, gibt 47.5 g (0.27 mol) 4-Methyl-3-trifluormethyl-anilin hinzu und rührt 6 Stunden unter Rückfluß und zwei Tage bei Raumtemperatur. Man kühlt die Mischung ab, saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht mit Petrolether und trocknet.
Ausbeute: 38.6 g (30%)
RrWert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan) Cι5H14F3N04 (329.278)
Massenspektrum: (M+H)+ =330
(M-H)" =328
(b) 6-methyl-7-trifluormethyl-1 H-chinolin-4-on 5 g (15.2 mmol) 2,2-Dimethyl-5-[(4-methyl-3-trifluormethyl-phenylamino)-methylen]- [1 ,3]-dioxan-4,6-dion werden in 165 g Diphenylether für 30 Minuten bei 245°C gerührt. Man kühlt ab, saugt den ausgefallenen Feststoff ab und wäscht mit viel Petrolether. Ausbeute: 2.84 g (82%) Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5)
CnH8F3N0 (227.188) Massenspektrum: (M+H)+ =228
(c) 4-Chlor-6-methyl-7-trifluormethyl-chinolin 1.14 g (5 mmol) 6-Methyl-7-trifluormethyl-1 H-chinolin-4-on werden in 15 ml Phosphor- oxychlorid für 3 Stunden bei 80°C gerührt. Man trägt die Lösung vorsichtig in Eiswasser ein, rührt für 15 Minuten und stellt die Lösung mit 33%iger Ammoniak-Lösung unter Eiskühlung basisch (pH=8). Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.79 g (64%) Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5)
CnH7CIF3N (245.633) Massenspektrum: (M+H)+ =246/248 (Chlor-Isotope)
(d) 4-Chlor-6-methyl-chinolin-7-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Chlor-6-methyl-7-trifluormethyl-chinolin. Ausbeute: 76% (87%ig)
CnH8CIN02 (221.645) Massenspektrum: (M-H)" =220/222 (Chlor-Isotope)
(e) 4-Chlor-6-methyl-7-(pyrrolidin-1-ylcarbonvD-chinolin
1.28 g (87%ig, 5 mmol) 4-Chlor-6-methyl-chinolin-7-carbonsäure werden in 20 ml Thionylchlorid suspendiert und 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man destilliert das Lösemittel ab, versetzt mit Toluol und engt zur Trockene ein. Das Rohprodukt wird mit 3 ml Triethylamin und dann mit 1 ml (12.1 mmol) Pyrrolidin versetzt und drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man konzentriert die Suspension und versetzt mit Wasser und Ethylacetat. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Man vereint die organischen Phasen, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockene ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie (Kieselgel; Eluens: Dichlormethan/- Methanol 95:5) gereinigt. Ausbeute: 0.85 g (62% über 2 Stufen)
RrWert: 0.57 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5)
Cι5H15CIN20 (274.753) Massenspektrum: (M+H)+ =275
(f) 4-π-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl.-3-methylsulfanyl-propylamino1-6-methyl-7- (pyrrolidin-1-yl-carbonvD-chinolin
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-Chlor-6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin und 1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamin.
Ausbeute: 66%
RrWert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 100:5)
C26H2δCIN50S (496.06)
Massenspektrum: (M+H)+ = 494/496 (Chlorisotope) (M-H)" = 492/494 (Chlorisotope)
Beispiel 13
4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- chinolin
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-Chlor-6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin und 1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)ethylamin.
Ausbeute: 11 %
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 434/436 (Chlorisotope) (M-H)" = 432/434 (Chlorisotope) Beispiel 14
4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(3-oxo-piperazin-1 -yl- carbonyl)-chinolin
(a) 4-Chlor-6-methyl-7-(3-oxo-piperazin-1-ylcarbonyl.-chinolin Hergestellt analog Beispiel 12e aus 4-Chlor-6-methyl-chinolin-7-carbonsäure und
Piperazin-2-on.
Ausbeute: 38% über zwei Stufen
RrWert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) Massenspektrum: (M+H)+ = 304/306 (Chlorisotope)
(b) 4-M -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl.-ethylamino1-6-methyl-7-(3-oxo-piDerazin-1 - yl-carbonvfl-chinolin
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-Chlor-6-methyl-7-(3-oxo-piperazin-1-ylcarbonyl)- chinolin und 1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)ethylamin.
Ausbeute: 48%
RrWert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 85:15)
Massenspektrum: (M+H)+ = 463/465 (Chlorisotope) (M-H)" = 461/463 (Chlorisotope)
Beispiel 15
4-[(1 R/S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-[(2f?)-2-amino- methyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinolin
(a) 4-Chlor-6-methyl-7-r(2/:?l-2-(/V-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-Pyrrolidin-1-yl- carbonyll-chinolin Hergestellt analog Beispiel 12e aus 4-Chlor-6-methyl-chinolin-7-carbonsäure und (2R)- 2-(Λ/-Benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin. Ausbeute: 14%
RrWert: 0.47 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5) C-24H24CIN303 (437.93)
Massenspektrum: (M+H)+ = 438/440 (Chlorisotope)
(b) 4-1Y1 R/S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-vn-ethylamino1-6-methyl-7-rf2ff)-2-(Λ/- benzyloxycarbonyl-aminomethyl.-pyrrolidin-1-yl-carbonyll-chinolin Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-Chlor-6-methyl-7-[(2-R)-2-(Λ/-benzyloxycarbonyl- aminomethyl)-pyrroIidin-1-yl-carbonyl]-chinolin und 1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamin.
Ausbeute: 62%
RrWert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 90:10) C33H33CIN603 (597.12)
Massenspektrum: (M+H)+ = 597/599 (Chlorisotope)
(M-H)" = 595/597 (Chlorisotope)
(c) 4-f(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-vn-ethylamino1-6-methyl-7-r(2fl.-2- aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonvn-chinolin
Eine eisgekühlte Lösung von 75 mg (0.13 mmol) 4-[(1 /^S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol- 2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-[(2/:?)-2-(Λ/-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1 -yl- carbonylj-chinolin in 1.5 ml Dichlormethan wird mit 90 yl (0.63 mmol) Trimethylsilyliodid versetzt und zwei Stunden gerührt. Man versetzt mit 1 M HCI-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die wässrige Phase wird alkalisch gestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 20 mg (34%)
C25H27CIN60 (462.99) Massenspektrum: (M+H)+ = 463/465 (Chlorisotope)
(M-H)" = 461/463 (Chlorisotope)
Beispiel 16
4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6-methyl-7-(3-oxo- piperazin-1-yl-carbonyl)-chinolin
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-Chlor-6-methyl-7-(3-oxo~piperazin-1-ylcarbonyl)- chinolin und 1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamin.
Ausbeute: 71%
RrWert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 90:10)
C26H27CIN602S (523.06) Massenspektrum: (M+H)+ = 523/525 (Chlorisotope)
(M-H)" = 521/523 (Chlorisotope)
Beispiel 17
4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]-6-methyl-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinolin
(a) Λ/-fe/ .-Butyloxycarbonyl-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl- propylamin 1 g (2.8 mmol) Λ/-tert.-Butyloxycarbonyl-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-methyl- sulfanyl-propylamin werden in 40 ml Dichlormethan und 5 ml Eisessig gelöst und bei - 15°C mit 1.35 g (5.5 mmol) mefa-Chlorperbenzoesäure versetzt. Man rührt 30 Minuten bei -15°C und zwei Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Wasser versetzt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohprodukt wird chromatographisch (Kieselgel; Eluens: Dichlormethan/Methanol 95:5) gereinigt. Ausbeute: 0.55 g (51%)
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5)
Cι6H22CIN304S (387.89) Massenspektrum: (M+H)+ = 388/390 (Chlorisotope)
(b) 1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-vD-3-methansulfonyl-propylamin
Hergestellt analog Beispiel 8c aus /V-ferf.-Butyloxycarbonyl-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol- 2-yl)-3-methansulfonyl-propylamin. Ausbeute: 48% Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 90:10)
C11H14CIN3O2S (288.77) Massenspektrum: (M+H)+ = 288/290 (Chlorisotope)
(c) 4-π-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-vπ-3-methansulfonyl-propylamino1-6-methyl-7- fpyrrolidin-1-yl-carbonyl.-chinolin
Hergestellt analog Beispiel 1f aus 4-Chlor-6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin und 1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamin.
Ausbeute: 24%
RrWert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 90:10) C26H28CIN503S (526.06)
Massenspektrum: (M+H)+ = 526/528 (Chlorisotope)
Beispiel 18
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?)-2-te/ .-butyloxy- carbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
(a) 4.6-Dichlor-7-f(2/:?)-2-te/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbo- nyll-chinazolin Hergestellt analog Beispiel 2c aus 4,6-Dichlor-chinazolin-7-carbonsäurechlorid, (2/9)- te/t-Butyloxycarbonylaminomethyl-pyrrolidin und Natronlauge in Dichlormethan Ausbeute: 55%
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Isopropanol = 9:1)
C19H22CI2N403 (425.32)
Massenspektrum: (M+H)+ = 425/427/429 (Chlorisotope)
(b) 6-Chlor-4-m S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-vn-ethylamino1-7-r(2f?)-2-fe/t- butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonvn-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-[(2R)-2-fe/t.-butyloxycarbonyl- aminomethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin, (S)~! -(5-Chlor-1 --benzimidazol-2-yl)- ethylamin und Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid. Ausbeute: 64%
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Isopropanol = 9:1)
C28H31CI2N703 (584.51)
Massenspektrum: (M+H)+ = 584/586/588 (Chlorisotope) , „,„„,
WO 2004/058743
135
Beispiel 19
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fl)-2-aminomethyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 8c aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-[(2/?)-2-te/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]- chinazolin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 82%
RrWert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 9:1 + 1% Essigsäure)
C23H23CI2N70 (484.39) Massenspektrum: (M+H)+ = 484/486/488 (Chlorisotope)
Beispiel 20
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7-(2,5-dihydro- pyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
(a) 4,6-Dichlor-7-(2.5-dihvdropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin Hergestellt analog Beispiel 2c aus 4,6-Dichlor-chinazolin-7-carbonsäurechlorid, Pyrrolin und Natronlauge in Dichlormethan Ausbeute: 77%
RrWert: 0.24 (Kieselgel; Ethylacetat/Petrolether 1 :1) C13H9C!2N30 (294.14)
Massenspektrum: (M+H)+ = 294/296/298 (Chlorisotope)
(b) 6-Chlor-4-r(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hvdroxy-ethylamino1-7-(2.5- dihvdroρyrrol-1-yl-carbonvfl-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazoiin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamin und Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid. Ausbeute: 51% Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol =95:5)
C22H18CI2N602 (469.33) Massenspektrum: (M+H)+ = 469/471/473 (Chlorisotope)
Beispiel 21
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7-[(2R)-2-tert.- butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-[(2/:?)-2-te/t-butyloxycarbonyl- aminomethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- 2-hydroxy-ethylamin und Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid. Ausbeute: 26% Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Isopropanol = 9:1)
C28H3ιCI2N704 (600.51) Massenspektrum: (M+H)+ = 600/602/604 (Chlorisotope)
Beispiel 22 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7-[(2/:?)-2- aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 8c aus 6-Chlor-4-[(l 5)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2- hydroxyethylamino]-7-[(2R)-2-ferf.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl]-chinazolin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 61%
RrWert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 8:2 + 1 % Essigsäure)
C23H23CI2N702 (500.39)
Massenspektrum: (M+H)+ = 502/504/506 (Chlorisotope)
(M-H)" = 498/500/502 (Chlorisotope)
Beispiel 23
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-te/t-butyloxy- carbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-[(2S)-2-te/t-butyloxycarbonyl- aminomethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin, (S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamin und Triethylamin in Λ/,Λ.-Dimethylformamid. Ausbeute: 19%
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Isopropanol = 9:1) C28H3ιCI2N703 (584.51)
Massenspektrum: (M+H)+ = 584/586/588 (Chlorisotope)
Beispiel 24
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-aminomethyl- pyrroiidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 8c aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-[(2^-2-te/t.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]- chinazolin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 65% Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 9:1 + 1% Essigsäure)
C23H23CI2N70 (484.39) Massenspektrum: (M+H)+ = 484/486/488 (Chlorisotope)
Beispiel 25
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonylpropylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin
Zu einer Lösung von 162 mg (0.268 mmol) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- 3-benzyloxycarbonylpropylamino]-7-(ρyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin in 3 ml Tetrahydrofuran werden 0,54 ml 1 -molarer Natronlauge gegeben. Die Mischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Zugabe von 40 ml Wasser und 50 μ\ Eisessig angesäuert. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt zur Trockene ein. Das Rohprodukt wird mit einer Mischung aus te/t-Butylmethylether, Petrolether und Ethylacetat verrieben. Man erhält einen weissen Feststoff. Ausbeute: 105 mg (76%)
RrWert: 0.68 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol/Essigsäure 80:15:5) C24H22CI2N6θ3 (513.39)
Massenspektrum: (M+H)+ = 513/515/517 (Chlorisotope)
Beispiel 26
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 - -benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonylpropylamino]-7-(pyrro- lidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonylpropylamin-Ditrifluoracetat und
Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid.
Ausbeute: 86%
RrWert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Isopropanol = 95:5) C3iH28CI2N603 (603.51)
Massenspektrum: (M+H)+ = 601/603/605 (Chlorisotope)
Beispiel 27 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-7-[(2/:?)- 2-te/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-[(2 :?)-2-te/t-butyloxycarbonyl- aminomethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin, (S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- 3-methylsulfanyl-ethylamin-Ditrifluoracetat und Triethylamin in N,Λ/-Dimethylformamid. Ausbeute: 59% Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C3oH35CI2N703S (644.63) Massenspektrum: (M+H)+ = 644/646/648 (Chlorisotope)
Beispiel 28
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-ethylamin-Ditrifluoracetat und Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid. Ausbeute: 46% RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C24H24CI2N60S (515.47)
Massenspektrum: (M+H)+ = 515/517/519 (Chlorisotope)
Beispiel 29
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methoxy-propylamino]-7-(2,5-di- hydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methoxy-propylamin-Ditrifluoracetat und Triethylamin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 79%
RrWert: 0.16 (Kieselgel; Dichlormethan/Isopropanol = 19:1)
C24H22CI2N602 (497.39)
Massenspektrum: (M+H)+ = 497/499/501 (Chlorisotope)
(M-H)" = 495/497/499 (Chlorisotope)
Beispiel 30
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-ρropylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin
Zu einer Lösung von 0.2 g (0.39 mmol) 6-Chlor-4-[(1S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2- yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin in 10 ml Dichlor- methan und 1 ml Eisessig werden bei -10°C 0.25 g (1.1 mmol) meta- Chlorperbenzoesäure zugegeben und 30 Minuten nachgerührt. Anschließend wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Ausbeute: 0.18 g (85%)
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C24H24CI2N6θ3S (547.47)
Massenspektrum: (M+H)+ = 547/549/551 (Chlorisotope)
Beispiel 31
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-7-[(2f?)- 2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 8c aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazo!-2-yl)-3- methylsulfanyl-propylamino]-7-[(2/:?)-2- e/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1- yl-carbonyl]-chinazolin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: quantitativ RrWert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 9:1 + 1% Ammoniak-
Lösung)
C25H27CI2N7OS (544.51) Massenspektrum: (M+H)+ = 544/546/548 (Chlorisotope)
Beispiel 32
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog zu Beispiel 30 aus 6-Chlor-4-[(1S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- 3-methylsulfanyl-propylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin mit 1 Äquivalent mefa-Chlorperbenzoesäure. Ausbeute: 68%
RrWert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C24H24Cl2N6θ2S (531.47) Massenspektrum: (M+H)+ = 531/533/535 (Chlorisotope)
Beispiel 33
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonylpropylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(S)-1-(5-Chlor-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonylpropylamin-Ditrifluoracetat und Triethylamin in /V,Λ/-Dimethylformamid.
Ausbeute: 11%
RrWert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Isopropanol = 95:5)
C31H2sCl2N603 (603.51)
Massenspektrum: (M+H)+ = 601/603/605 (Chlorisotope)
Beispiel 34
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7-(piperazin-3- on-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(piperazin-3-on-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1-(5-ChloM H-benzimidazol-2-yl)-2hydroxy-ethylamin und Triethylamin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 2%
RrWert: 0.05 (Kieselgel; Dichlormethan/Isopropanol = 17:3)
C22H19CI2N7O3 (500.35) Massenspektrum: (M+H)+ = 500/502/504 (Chlorisotope) Beispiel 35
6-Chlor-4-[(15)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]-7-[(2/ϊ)- 2-fe-rf.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog zu Beispiel 30 aus 6-Chlor-4-[(1^-1-(5-chlor-1 t/-benzimidazol-2-yl)- 3-methylsulfanyl-propylamino]-7-[(2 :?)-2-te/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin- 1-yl-carbonyl]-chinazolin mit 1 Äquivalent mefa-Chlorperbenzoesäure. Ausbeute: 70%
RrWert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C30H35Cl2N7O4S (660.63) Massenspektrum: (M+H)+ = 660/662/664 (Chlorisotope)
Beispiel 36
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-hydroxycarbonyl- chinazolin
(a) 6-Chlor-4-IY1 S)~! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl .-ethylaminol-7-methoxycarbonyl- chinazolin 2.88 g (6.8 mmol) (S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamin-Ditrifluoracetat werden mit 2.1 ml (15 mmol) Triethylamin in 10 ml /V,/V-Dimethylformamid versetzt. Man rührt 5 Minuten, gibt dann 1.75 g (6.8 mmol) 4,6-Dichlor-7-methoxycarbonyl-chinazolin hinzu und rührt drei Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend wird auf Eiswasser gegossen und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Man wäscht mit Wasser und trocknet.
Ausbeute: 1.9 g (67%)
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
C19H15CI2N5O2 (416.27)
Massenspektrum: (M+H)+ = 416/418/420 (Chlorisotope)
(b) 6-Chlor-4-r(1S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl.-ethylamino1-7-hvdroxycarbonyl- chinazolin
1.85 g (4.44 mmol) 6-Chlor-4-[(1S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7- methoxycarbonyl-chinazolin werden in 50 ml Tetrahydrofuran/Methanol-Gemisch (v/v=1:1) gelöst und mit 294 mg (7 mmol) Lithiumhydroxid-Hydrat versetzt und einen
Tag bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend werden die Lösemittel abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt. Man säuert mit 2N Essigsäure bis pH=4 an, saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet bis zur
Gewichtskonstanz. Ausbeute: 1.35 g (76%)
RrWert: 0.40 (Reversed Phase RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung
= 7:3) .
Massenspektrum: (M-H)" = 400/402/404 (Chlorisotope)
Beispiel 37
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3ß)-3-aminomethyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
(a) 6-Chlor-4-f(1 SH -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-vn-ethylamino)-7-r(3fi)-3-f 9H- fluoren-9-yl-methoxycarbonvπaminomethyl-Pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin 402 mg (1 mmol) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethyiamino]-7- hydroxycarbonyl-chinazolin werden in 5 ml /V,Λ/-Dimethylformamid gelöst und mit 321 mg (1 mmol) TBTU und 0.33 ml (3 mmol) Λ/-Methylmorpholin versetzt. Nach 5 Minuten werden 359 mg (1 mmol) (3fi)-3-[(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyI)aminomethyI]- pyrrolidin-Hydrochlorid zugegeben und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst auf Eiswasser und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Dieser wird in Methanol/Ethylacetat gelöst, mit Aktivkohle versetzt und anschließend durch Kieselgur filtriert. Die so erhaltene Lösung wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit wenig Diethylether verrieben und getrocknet. Ausbeute: 660 mg (93%) Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C38H33CI2N703 (706.64) Massenspektrum: (M+H)+ = 706/708/710 (Chlorisotope)
(b) 6-Chlor-4-r(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino1-7-f(3 ?)-3-amino- methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyll-chinazolin
Zu einer Lösung von 0.65 g (0.92 mmol) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2- yl)-ethylamino]-7-[(3R)-3-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)aminomethyl-pyrrolidin-1-yl- carbonyl]-chinazolin in 15 ml Tetrahydrofuran werden 1 ml Diethylamin zugegeben.
Nach zwei Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung konzentriert und mit Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 40 mg (9%)
RrWert: 0.35 (Reversed Phase RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung
= 7:3) Massenspektrum: (M+H)+ = 484/486/488 (Chlorisotope)
Beispiel 38
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonylpropylamino]-7- [(2^-2-te/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-[(2S)-2-fe/t-butyloxycarbonyl-amino- methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yI)-3- benzyloxycarbonylpropyl-amin-Trifluoracetat und Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylform- amid.
Ausbeute: 26%
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Isopropanol = 9:1) C37H39CI2N7θ5 (732.67)
Massenspektrum: (M+H)+ = 732/734/736 (Chlorisotope)
Beispiel 39
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonylpropyl-amino]-7- [(2S)-2-fert.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 4c aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3- benzyloxycarbonylpropylamino]-7-[(2S)-2-tert.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin- 1-yl-carbonyl]-chinazolin in Methanol. Ausbeute: 82%
RrWert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C30H33Cl2N7O5 (642.55)
Massenspektrum: (M+H)+ = 642/644/646 (Chlorisotope)
Beispiel 40
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonylpropyl-amino]-7- [(2S)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 8c aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3- hydroxycarbonylpropylamino]-7-[(2S)-2-tert.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1- yl-carbonyl]-chinazolin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 87% Rf-Wert: 0.15 (Reversed Phase RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung
= 7:3)
C25H25CI2N703 (542.43)
Massenspektrum: (M+H)+ = 542/544/546 (Chlorisotope)
(M-H)" = 540/542/544 (Chlorisotope) Beispiel 41
6-Chlor-4-[(1S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]-7- [(2/:?)-2-fe/t.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog zu Beispiel 30 aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 --benzimidazol-2-yl)- 3-methylsulfanyl-propylamino]-7-[(2 :?)-2-fet .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-
1-yl-carbonyl]-chinazolin mit mefa-Chlorperbenzoesäure.
Ausbeute: 46%
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C3oH35CI2N705S (676.63) Massenspektrum: (M+H)+ = 676/678/680 (Chlorisotope)
Beispiel 42
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]-7- [(2 ?)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog zu Beispiel 8c aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- 3-methansulfonyl-propylamino]-7-[(2f?)-2-(/V-tert.-butyloxycarbonyl-aminomethyl)-pyrroli- din-1-yl-carbonyl]-chinazolin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 95% Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + 2% Ammoniak-
Lösung)
C25H27CI2N703S (576.51) Massenspektrum: (M+H)+ = 576/578/580 (Chlorisotope)
Beispiel 43
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(thiazolidin-3-yl-carbo- nyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, TBTU, Λ/-Methylmorpholin und Thiazolidin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 10%
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C2ιHι8CI2N6OS (473.39)
Massenspektrum: (M-H)" = 471/473/475 (Chlorisotope)
Beispiel 44
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-(te/t-butyloxycarbonylmethoxy)- ethylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin, (S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-(fe/t-butyloxycarbonylmethoxy)-ethylamin und Triethylamin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 52%
RrWert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5)
C28H3oCI2N6θ4 (585.49)
Massenspektrum: (M+H)+ = 585/587/589 (Chlorisotope)
(M-H)" = 583/585/587 (Chlorisotope)
Beispiel 45
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-ethoxycarbonylpropylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-ethoxycarbonylpropylamin und Triethylamin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 18%
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5)
C2βH26Cl2Nβ03 (541.44) Massenspektrum: (M+H)+ = 541/543/545 (Chlorisotope) Beispiel 46
4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbo- nyl)-chinazolin
(a) 2-Fluor-5-methyl-terephthalsäuredinitril
13.4 g (50 mmol) 2,5-Dibrom-4-fluor-toluol, 7.04 g (60 mmol) Zinkcyanid und 4.62 g (4 mmol) Tetrakisphenylphosphin-palladium(O) werden in 50 ml 1-Methyl-pyrrolidin-2-on auf 150°C 1.5 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in 400 ml Ethylacetat aufgenommen, fünfmal mit 100 ml 2N Ammoniak-Lösung gewaschen und dann durch Celite filtriert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel; Eluens: Ethylacetat/Petrolether 1 :19 -> 1 :4) gereinigt.
Ausbeute: 6.35 g (79%)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Ethylactal/Petrolether = 1 :9)
C9H5FN2 (160.15)
Massenspektrum: (M)+ = 160
(b) 4-Amino-6-methyl-7-cvano-chinazolin
4.7 g (29.4 mmol) 2-Fluor-5-methyl-terephthalsäuredinitril, 15.2 g (0.11 mol)
Kaliumcarbonat und 10.41 g (0.1 mol) Formamidin-acetat werden in 25 ml 1-Methyl- pyrrolidin-2-on auf 100°C für 2,5 Stunden erhitzt. Man kühlt ab, versetzt mit Eiswasser, stellt mit Eisessig auf pH=7 ein und saugt den Niederschlag ab. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und nach Trocknung chromatographisch (Kieselgel; Eluens:
Dichlormethan/Methanol 0-10%) gereinigt.
Ausbeute: 2.3 g (43%)
RrWert: 0.01 (Kieselgel; Ethylactat/Petrolether = 1 :2) C14H12CIN3O (184.20) Massenspektrum: (M+H)+ = 185
(M-H)" = 183
(c) 6-Methyl-4-oxo-3.4-dihvdro-chinazolin-7-carbonsäure 0.5 g (2.7 mmol) 4-Amino-6-methyl-7-cyano-chinazolin werden in 15 ml Ethanol suspendiert und mit 20 ml 2.5-moIarer Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und auf 100°C erhitzt. Nach einem Tag wird der Ethanol abdestilliert und einen weiteren Tag bei 100°C gerührt. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab und filtriert vom Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf 2/3 des Volumens eingeengt und mit Eisessig angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0.35 g (63%)
RrWert: 0.55 (Reversed Phase RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung
= 1 :1) CιoH8N203 (204.19) Massenspektrum: (M+H)+ = 205
(M-H)" = 203
(d) 4-Chlor-6-methyl-7-(2.5-dihvdropyrrol-1-yl-carbonvπ-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2b bzw. 2c aus 6-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-7- carbonsäure, Thionylchlorid, 2,5-Dihydropyrrol, Natronlauge und Dichlormethan. Ausbeute: 68% (über zwei Stufen)
RrWert: 0.19 (Kieselgel; Ethylactat/Petrolether = 9:1)
Cι4H12CIN30 (273.724) Massenspektrum: (M+H)+ = 274/276 (Chlorisotope)
(e) 4-f(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-vn-ethylamino1-6-methyl-(2.5-dihvdro- pyrrol-1-yl-carbonyl.-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4-Chlor-6-methyl-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamin und Triethylamin in N,N- Dimethylformamid.
Ausbeute: 55%
RrWert: 0.30 (Kieselgel; Ethylactat/Diethylether = 9:1 + 1% Ammoniak-
Lösung)
Massenspektrum: (M+H)+ = 433/435 (Chlorisotope)
Beispiel 47
4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbo- nyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4-[(1S)-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl- amino]-6-methyl-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin mit 5% Palladium auf Kohle in Methanol bei 5 bar Wasserstoffdruck. Ausbeute: 75%
RrWert: 0.20 (Kieselgel; Ethylacetat/Petrolether = 9:1 + 1% Ammoniak-
Lösung)
C23H23CIN60 (434.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 435/437 (Chlorisotope) (M-H)" = 433/435 (Chlorisotope)
Beispiel 48
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3S)-3-aminomethyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37 aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-[(3S)-3-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)aminomethyl-pyrrolidin-1-yl- carbonyl]-chinazolin mit Diethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 23% Rf-Wert: 0.35 (Reversed Phase RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung
= 7:3)
C23H23CI2N70 (484.39) Massenspektrum: (M+H)+ = 484/486/488 (Chlorisotope)
Beispiel 49
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-(hydroxycarbonylmethoxy)-ethyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 8c aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-
(tet .-butyloxycarbonylmethoxy)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin und
Trifluoressigsäure.
Ausbeute: quantitativ HPLC-Retentionszeit: 3.80 Minuten
C24H22CI2N604 (529.38)
Massenspektrum: (M+H)+ = 529/531/533 (Chlorisotope)
Beispiel 50
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 W-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]-7-[(2/:?)- 2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog zu Beispiel 8c aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- 3-methansulfinyl-propylamino]-7-[(2 :?)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]- chinazolin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + 2% Ammoniak-
Lösung)
C25H27CI2N702S (560.51) Massenspektrum: (M+H)+ = 560/562/564 (Chlorisotope)
Beispiel 51
4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6-methyl-7- (2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4-Chlor-6-methyl-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-ethylamin-Ditrifluor- acetat und Triethylamin in /V,/V-Dimethylforrriamid. Ausbeute: 37%
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 1% Ammoniak-
Lösung) C25H25CIN6OS (493.03) Massenspektrum: (M+H)+ = 493/495 (Chlorisotope)
(M-H)" = 491/493 (Chlorisotope)
Beispiel 52
6-Brom-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl- carbony l)-chi nazoli n
(a) 6-Amino-4-brom-terephthalsäuredimethylester
10.5 g (50 mmol) Amino-terephthalsäuredimethylester und 8.1 ml (100 mmol) Pyridin werden in 175 ml Dichlormethan gelöst und bei -16°C tropfenweise mit einer Lösung von 2.7 ml (52.5 mmol) Brom in 25 ml Dichlormethan versetzt. Man rührt 4 Stunden bei 0°C und erwärmt dann über Nacht auf Raumtemperatur. Die Mischung wird in Eiswasser eingetragen, mit dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 11.6 g (81%) Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 4:1)
C10HιoBrN04 (288.10) Massenspektrum: (M+H)+ = 288/290 (Bromisotope)
(b) 6-Brom-4-oxo-3.4-dihvdro-chinazolin-7-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 2a aus 6-Amino-4-brom-terephthalsäuredimethylester und
Formamidin-acetat und anschliessender Verseifung analog Beispiel 36b mit
Lithiumhydroxid bei 85°C.
Ausbeute: 43% (über zwei Stufen)
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1) C9H5BrN203 (269.06) Massenspektrum: (M-H)' = 267/269 (Bromisotope)
(c) 6-Brom-4-chlor-7-(2.5-dihvdropyrrol-1-yl-carbonvπ-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2b bzw. 2c aus 6-Brom-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-7- carbonsäure, Thionylchlorid, 2,5-Dihydropyrrol, Natronlauge und Dichlormethan.
Ausbeute: 39% (über zwei Stufen)
RrWert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19:1)
Cι3H9BrCIN30 (338.59)
Massenspektrum: (M+H)+ = 338/340/342 (Chlor-, Bromisotope)
(d) pyrrol-l-yl-carbonyl.-chinazolin Hergestellt analog Beispiel 2d aus 6-Brom-4-chlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamin-Ditrifluoracetat und Triethyl- amin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid. Ausbeute: 52%
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 1% Ammoniak-
Lösung) C^H^BrCINeO (497.78) Massenspektrum: (M+H)+ = 497/499/501 (Chlor-, Bromisotope)
(M-H)" = 495/497/499 (Chlor-, Bromisotope)
Beispiel 53
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-ethoxycarbonylpropyl-amino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-ethoxycarbonylpropyl-amin und
Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid.
Ausbeute: 11 %
RrWert: 0.43 (Kieselgel.; Dichlormethan/Methanol =95:5)
C26H24CI2N6θ3 (539.43)
Massenspektrum: (M+H)+ = 539/541/543 (Chlorisotope)
Beispiel 54
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrazolidin-3-on-1 -yl- carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(pyrazolidin-3-on-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamin-Ditrifluoracetat und Triethylamin in Λ/,Λ -Dimethylformamid. Ausbeute: 17% Rf-Wert: 0.07 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol =8:2)
C2ιHι7CI2N702 (470.32) Massenspektrum: (M+H)+ = 470/472/474 (Chlorisotope)
Beispiel 55
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-ethylamin-Ditrifluor- acetat und Triethylamin in /V,/V-Dimethylformamid.
Ausbeute: 44%
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C24H22CI2N-3OS (513.45)
Massenspektrum: (M+H)+ = 513/515/517 (Chlorisotope)
Beispiel 56
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-chlor-phenyl)-methylamino]-7-(pyrroli- din-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, G-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-G-(2-chlor-phenyl)-methylamin und Triethylamin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 9%
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5) Massenspektrum: (M+H)+ = 551/553/555/557 (Chlorisotope) Beispiel 57
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(3-chlor-phenyl)-methylamino]-7-(pyrroli- din-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, C- (5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-G-(3-chlor-phenyl)-methylamin und Triethylamin in N,N- Dimethylformamid. Ausbeute: 9%
RrWert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5)
C27H21CI3N60 (551.86) Massenspektrum: (M+H)+ = 551/553/555/557 (Chlorisotope)
Beispiel 58
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-butylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl- carbonyl)-chi nazoli n
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-butylamin-Ditrifluoracetat und Triethyl- amin in /V,Λ/-Dimethylformamid. Ausbeute: 28% RrWert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C24H22CI2N60 (481.39)
Massenspektrum: (M+H)+ = 481/483/485 (Chlorisotope)
Beispiel 59
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-ethylamin-Ditrifluor- acetat und Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid. Ausbeute: 18%
RrWert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C24H22Cl2N603S (545.45)
Massenspektrum: (M+H)+ = 545/547/549 (Chlorisotope)
Beispiel 60
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamin und Triethylamin in Λ/,/V-Dimethylformamid.
Ausbeute: 49%
RrWert: 0.66 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C23H2oCl2N6θ2 (483.36)
Massenspektrum: (M+H)+ = 483/485/487 (Chlorisotope)
Beispiel 61
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-diethylaminocarbonyl-propyl-amino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin
Zur einer Suspension von 150 mg (0.24 mmol) 6-Chlor-4-[1-(1-fe/ .-butyloxycarbonyl-5- chlor-1 -/-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-chinazolin in 1.5 ml Acetonitril werden nacheinander eine Lösung von 1 18 mg (0.37 mmol) TBTU in Acetonitril und dann eine Lösung von 178 mg (2.4 mmol) Diethylamin in 0.5 ml Acetonitril gegeben. Man rührt für zwei Stunden bei Raumtemperatur, gibt 1 ml Trifluoressigsäure hinzu und rührt für weitere 20 Stunden. Man gibt 4.5 ml Wasser zu und reinigt die Mischung direkt über RP-HPLC mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten mit 0.1% Trifluoressigsäure-Puffer. Ausbeute: 78% Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 7:3)
C28H31Cl2N702 (568.51) Massenspektrum: (M+H)+ = 568/570/572 (Chlorisotope) Beispiel 62
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-propyl- amino]-7-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethylamino-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog zu Beispiel 8c aus 6-Chlor-4-[(1 ^-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- 3-methansulfinyl-propylamino]-7-[(2/:?)-(1-te/ .-butyloxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl-methyl- amino)-carbonyl]-chinazolin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + 2% Ammoniak-
Lösung) C29H32Cl2N8θ2 (595.53) Massenspektrum: (M+H)+ = 560/562/564 (Chlorisotope)
Beispiel 63
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[Λ/-methyl-Λ/-piperidin-4-yl-amino]- carbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/t-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und (1-tett-Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methyl-amin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 79%
RrWert: 0.10 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 70:25 + 5% Triethylamin)
C3oH34CI2N8θ2 (609.56) Massenspektrum: (M+H)+ = 609/611/613 (Chlorisotope)
Beispiel 64
10
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[4-methyl-piperazin-1-yl]-carbonyl-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
15
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/i-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- ) benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und N-Methylpiperazin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. 20 Ausbeute: 87%
RrWert: 0.25 (Kieselgel; Ethylacetat Ethanol = 7:3)
C29H32CI2N802 (595.54)
Massenspektrum: (M+H)+ = 595/597/599 (Chlorisotope)
25 Beispiel 65
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(Opiperidin-4-yl-methylamino)-carbonyl- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyI)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/t-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und £-(1-fe/t-Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 82%
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 70:25 + 5% Triethylamin) C30H34CI2N8O2 (609.56)
Massenspektrum: (M+H)+ = 609/611/613 (Chlorisotope)
Beispiel 66
6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(Λ/-benzyl-/V-methyl-amino)-carbonyl- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fe/ .-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Benzyl methyl amin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 82%
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 7:3)
C32H3ιCI2N702 (615.56)
Massenspektrum: (M+H)+ = 618/620/622 (Chlorisotope)
Beispiel 67
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]-1 -oxy- 7-[(2/?)-2-fe/f.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog zu Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- 3-methylsulfanyl-propylamino]-7-[(2 :?)-2-te/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin- 1-yl-carbonyl]-chinazolin mit mefa-Chlorperbenzoesäure. Ausbeute: 21%
RrWert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C3oH35Cl2N706S (692.63) Massenspektrum: (M+H)+ = 692/694/696 (Chlorisotope)
Beispiel 68
4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-allyloxycarbonylpropyl-amino]-6-methyl-7- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4-Chlor-6-methyl-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-allyloxycarbonylpropyl-amin-Trifluor- acetat und Triethylamin in Λ/,/V-Dimethylformamid.
Ausbeute: 31%
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung)
C28H27CIN603 (531.02)
Massenspektrum: (M+H)+ = 531/533 (Chlorisotope)
Beispiel 69
6-Brom-4-[(1S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-allyloxycarbonylpropyl-amino]-7- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 6-Brom-4-chlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-allyloxycarbonylpropyl-amin-Ditri- fluoracetat und Triethylamin in Λ/,/V-Dimethylformamid.
Ausbeute: 65%
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung)
C27H24BrCIN603 (595.89)
Massenspektrum: (M+H)+ = 595/597/599 (Chlor-, Bromisotope) Beispiel 70
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1 ■ yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamin und Triethylamin in N,N- Dimethylformamid.
Ausbeute: 44%
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5)
C23H22CI2N602 (485.38)
Massenspektrum: (M+H)+ = 485/487/489 (Chlorisotope)
Beispiel 71
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(te/ .-butyloxycarbonyl)-butyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 W-benzimidazol-2-yl)-4-(te/t-butyloxycarbonyl)-butylamin und Triethyl- amin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid. Ausbeute: 19% Retentionszeit: 2.83 Minuten C29H32CI2N603 (583.52)
Massenspektrum: (M+H)+ = 583/585/587 (Chlorisotope)
(M-H)" = 581/583/585 (Chlorisotope)
Beispiel 72
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(terf.-butyloxycarbonyl)-butyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(te/f.-butyloxycarbonyl)-butylamin und Triethylamin in Λ/,N-Dimethylformamid.
Ausbeute: 14%
Retentionszeit: 2.79 Minuten
C29H30CI2N6O3 (581.51)
Massenspektrum: (M+H)+ = 581/583/585 (Chlorisotope) (M-H)" = 579/581/583 (Chlorisotope)
Beispiel 73
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonyl-propylamino]-7- [(2R)-(1-fe/ .-butyloxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl-methylamino)-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog zu Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-3-benzyloxycarbonyl-propylamino]-7-
[(2R)-(1-fe/ .-butyloxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl-methylamino)-carbonyl]-chinazolin und
(^-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonyl-propylamin-trifluoracetat.
Ausbeute: 19%
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Isopropanol = 9:1)
C37H39CI2N705 (732.67)
Massenspektrum: (M+H)+ = 732/734/736 (Chlorisotope)
Beispiel 74
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]-1 -oxy- 7-[(2fi)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog zu Beispiel 8c aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- 3-methylsulfanyl-propylamino]-7-[(2 :?)-2-fe/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin- 1-yl-carbonyl]-chinazolin mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 85%
RrWert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + 2% Ammoniak-
Lösung) C25H27CI2N704S (592.51) Massenspektrum: (M+H)+ = 592/594/596 (Chlorisotope)
Beispiel 75
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?)-2-(acetylamino- methyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, TBTU, Λ/-Methylmorpholin und (R)-2-
(Acetylamino-methyl)-pyrrolidin in /V,Λ/-Dimethylformamid.
Ausbeute: 34%
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + 1% Essigsäure)
C25H25CI2N702 (526.43) Massenspektrum: (M-H)' = 524/526/528 (Chlorisotope)
Beispiel 76
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-(pyrrolidin-1 -yl- methyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, TBTU, /V-Methylmorpholin und (S)-2- (Pyrrolidin-l-ylmethyl)-pyrrolidin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 50%
RrWert: 0.1 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + 1% Essigsäure)
C27H29CI2N70 (538.43)
Massenspektrum: (M+H)+ = 538/540/542 (Chlorisotope)
Beispiel 77
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2 S)-2-(terf.-butyloxy- carbonyl-aminomethyl)-thiazolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, TBTU, /V-Methylmorpholin und 2-(tert.- Butyloxycarbonyl-aminomethyl)-thiazolidin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 24%
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C27H29CI2N7θ3S (602.54)
Massenspektrum: (M-H)" = 600/602/604 (Chlorisotope)
Beispiel 78
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R S)-2-(pyridin-4-yl)- pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, TBTU, N-Methylmorpholin und 2-(Pyridin-4- yl)-pyrrolidin in /V,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 36%
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + 1% Essigsäure) C27H23CI2N70 (532.43)
Massenspektrum: (M-H)" = 530/532/534 (Chlorisotope)
Beispiel 79
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazoi-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fi/S)-2-aminomethyl- thiazolidinyl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 8c aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-[(2fi/^-2-(tert.-butyloxycarbonyl-aminomethyl)-thiazolidinyl-carbonyl]- chinazolin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 87%
RrWert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + 1% Essigsäure) C22H2ιCI2N7OS (502.43)
Massenspektrum: (M+H)+ = 502/504/506 (Chlorisotope)
Beispiel 80
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]-7- [(2R)-2-(methansulfonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
50 mg (62 /mol) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl- propylamino]-7-[(2f?)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin-Ditrifluoracetat werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 32.5 μ\ (0.25 mmol) Triethylamin und 5.3 μ\ (68 //mol) Methansulfonsäurechlorid versezt. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht, gibt dann Wasser hinzu und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 25% Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + 2% Ammoniak-
Lösung)
C26H29CI2N705S2 (654.60) Massenspektrum: (M-H)" = 652/654/656 (Chlorisotope)
Beispiel 81
6-Chlor-4-[(1 S)-3-(benzyloxycarbonyl-amino)-1 -(5-chlor-1 --benzimidazol-2-yl)-propyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-3-(Benzyloxycarbonyl-amino)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-propyl- amin und Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid. Ausbeute: 70%
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C3iH27CI2N7θ3 (616.51) Massenspektrum: (M+H)+ = 616/618/620 (Chlorisotope)
Beispiel 82
7-(2-Acetaminomethyl-thiazolidin-1 -yl-carbonyl)-6-chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benz- imidazol-2-yl)-ethylamino]-chinazolin
52 mg (0.1 mmol) 7-(2-Aminomethyl-thiazolidin-1-yl-carbonyl)-6-chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor- 1 -/-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-chinazolin-Trifluoracetat werden in 2.5 ml Essigsäure gelöst und mit 11.2 mg (0.11 mmol) Acetanhydrid versetzt. Man rührt einen Tag bei
Raumtemperatur, destilliert das Lösemittel ab und verreibt mit Ethylacetat und
Diethylether.
Ausbeute: 87% Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + 1% Essigsäure)
C24H23CI2N702S (544.47)
Massenspektrum: (M+H)+ = 544/546/548 (Chlorisotope)
Beispiel 83
6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1 -yl)- carbonyl-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-terf.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 42%
Retentionszeit: 2.81 Minuten C33H31CI2N702 (628.56) Massenspektrum: (M+H)+ = 628/630/632 (Chlorisotope)
Beispiel 84
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(benzylamino-carbonyl)-propyl-amino]-7- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/t-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Benzylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 22% Retentionszeit: 2.63 Minuten
C31H29CI2N7θ2 (602.52)
Massenspektrum: (M+H)+ = 602/604/606(Chlorisotope)
Beispiel 85
6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-[(Λ/-methyl-Λ/-phenethyl-amino-carbonyl)- propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fert.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Methyl-phenethylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 26%
Retentionszeit: 2.77 Minuten C33H33CI2N702 (630.58) Massenspektrum: (M+H)+ = 630/632/634 (Chlorisotope)
Beispiel 86
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(hydroxyethylamino-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fe/ .-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Aminoethanol mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 70%
Retentionszeit: 2.29 Minuten C26H27CI2N703 (556.45) Massenspektrum: (M+H)+ = 556/558/560 (Chlorisotope)
Beispiel 87
6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(C-pyridin-3-yl-methylamino-carbonyl)- propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fe/t-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und C-Pyridin-3-yl-methylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 77%
Retentionszeit: 2.34 Minuten C3oH28Cl2N802 (603.51)
Massenspektrum: (M+H)+ = 603/605/607 (Chlorisotope)
Beispiel 88
6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 -oxa-3,8-diaza-spiro[4.5]decan-2-on-8- yl)-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fe/ .-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und 1-Oxa-3,8-diaza-spiro[4.5]decan-2-on mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 74%
Retentionszeit: 2.35 Minuten
C3ιH32CI2N804 (651.55)
Massenspektrum: (M+H)+ = 651/653/655 (Chlorisotope)
Beispiel 89
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl-carbonyl)-propyl-amino]- 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fe/t.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Morpholin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 66%
Retentionszeit: 2.42 Minuten C28H29CI2N703 (582.49) Massenspektrum: (M+H)+ = 582/584/586 (Chlorisotope)
Beispiel 90
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-3-(C-cyclohexyl-methylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fe/t-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und C-Cyclohexyl-methylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 41% Retentionszeit: 2.86 Minuten
C3ιH35CI2N702 (608.57)
Massenspektrum: (M+H)+ = 608/610/612 (Chlorisotope)
Beispiel 91
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(methoxyethylamino-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-tert.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Methoxyethylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 42%
Retentionszeit: 2.38 Minuten C27H29Cl2N703 (570.48) Massenspektrum: (M+H)+ = 570/572/574 (Chlorisotope)
Beispiel 92
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 -/-benzimidazol-2-yl)-3-(dimethylaminoethyl-amino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fe/t.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Dimethylaminoethylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 79%
Retentionszeit: 2.33 Minuten C28H32CI2N802 (583.52) Massenspektrum: (M+H)+ = 583/585/587 (Chlorisotope)
Beispiel 93
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 --benzimidazol-2-yl)-3-(cyclopropylamino-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/t-bu1yloxycarbonyl-5-chlor-1H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Cyclopropylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 62%
Retentionszeit: 2.42 Minuten C27H27CI2N702 (552.46) Massenspektrum: (M+H)+ = 552/554/556 (Chlorisotope)
Beispiel 94
6-Chlor-4-{(1 ß/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[C-(2/:?/S)-tetrahydrofuran-2-yl- methylamino-carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fe/ιf.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und G-(Tetrahydrofuran-2-yl)-methylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 74% Retentionszeit: 2.44 Minuten C29H3ιCI2N703 (596.52) Massenspektrum: (M+H)+ = 596/598/600 (Chlorisotope)
Beispiel 95
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(dimethylaminopropylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/ .-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Dimethylaminopropylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 65%
Retentionszeit: 2.33 Minuten
C29H34CI2N802 (597.55)
Massenspektrum: (M+H)+ = 597/599/601 (Chlorisotope)
Beispiel 96
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(aminoethylamino-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fert.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Λ/-tett-Butyloxycarbonyl-ethylendiamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 71 %
Retentionszeit: 2.31 Minuten C26H28CI2N8θ2 (555.47) Massenspektrum: (M+H)+ = 555/557/559 (Chlorisotope)
Beispiel 97
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(hydroxycarbonylmethyl-methyl-amino- carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-tert.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Methylamino-essigsäure-te/t-butylester mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 57% Retentionszeit: 2.35 Minuten C27H27CI2N7θ4 (584.46) Massenspektrum: (M+H)+ = 584/586/588 (Chlorisotope)
Beispiel 98
6-Chlor-4-{[1 -(5-chlor-1 -/-benzimidazol-2-yl)-3-((3-(pyrrolidin-2-on-1 -yl)-propyl)-amino- carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-terf.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und (Pyrrolidin-2-on-1-yl)-propylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 52%
Retentionszeit: 2.37 Minuten
C31H34CI2N803 (637.57)
Massenspektrum: (M+H)+ = 637/639/641 (Chlorisotope)
Beispiel 99
6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 -[1 ,3,5]triazin-2-yl-piperidin-4-ylamino)- carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fe/ .-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und 1-[1 ,3,5]Triazin-2-yl-piperidin-4-ylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 64%
Retentionszeit: 2.37 Minuten C32H33CI2Nι !θ2 (674.59) Massenspektrum: (M+H)+ = 674/676/678 (Chlorisotope)
Beispiel 100
6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(2-imidazol-1 -yl-ethylamino)-carbonyl)- propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/ .-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 /-/- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und 2-lmidazol-1-yl-ethyiamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 81%
Retentionszeit: 2.35 Minuten C29H29CI2N902 (606.52) Massenspektrum: (M+H)+ = 606/608/610 (Chlorisotope)
Beispiel 101
6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[G-(1 H-imidazol-2-yl)-methylamino- carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/t-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und 0(1 H-lmidazol-2-yl)methylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 83%
Retentionszeit: 2.36 Minuten C28H27CI2N9θ2 (592.49) Massenspektrum: (M+H)+ = 592/594/596 (Chlorisotope)
Beispiel 102
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2,2,2-trifluorethylamino-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/t-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 -- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und 2,2,2-Trifluorethylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 57% Retentionszeit: 2.57 Minuten C26H24CI2F3N7θ2 (594.42) Massenspektrum: (M+H)+ = 594/596/598 (Chlorisotope)
Beispiel 103
6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-[/V-(2-dimethylamino-ethyl)-Λ/-methyl- amino-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fe/t.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Λ/,/V,Λ/'-Trimethyl-ethyl-1 ,2-diamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 69%
Retentionszeit: 2.34 Minuten C29H34CI2N802 (597.55) Massenspektrum: (M+H)+ = 597/599/601 (Chlorisotope)
Beispiel 104
6-Chlor-4-{(1 R/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 R/S)-! -phenyl-ethylamino- carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-terf.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und 1-Phenyl-ethylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 52%
Retentionszeit: 2.72 Minuten
C32H3ιCI2N7θ2 (616.55) Massenspektrum: (M+H)+ = 616/618/620 (Chlorisotope)
Beispiel 105 6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-[2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- piperidin-1-yl-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/ .-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und 2-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-piperidin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 82%
Retentionszeit: 2.71 Minuten
C35H43CI2N9θ2 (692.69)
Massenspektrum: (M+H)+ = 692/694/696 (Chlorisotope)
Beispiel 106
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(V-aminocarbonylmethyl-Λ/-methyl-amino- carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-tert.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Methylamino-essigsäureamid mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 82%
Retentionszeit: 2.29 Minuten C27H28CI2N803 (583.48) Massenspektrum: (M+H)+ = 583/585/587 (Chlorisotope)
Beispiel 107
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(4,5,6,7-tetrahydro-ϊH-imidazo[4,5- c]pyridin-5-yl-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrroIidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/t-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl) - chinazolin und 4,5,6,7-Tetrahydro-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin mit TBTU in Acetonitril/- Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure,
Ausbeute: 72%
Retentionszeit: 2.34 Minuten C30H29CI2N9O2 (618.53)
Massenspektrum: (M+H)+ = 618/620/622 (Chlorisotope)
Beispiel 108
6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2~yl)-3-(1 -oxo-thiomorpholin-4-yl-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/ .-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Thiomorpholin-1-oxid mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 66%
Retentionszeit: 2.31 Minuten C28H29CI2N703S (614.56) Massenspektrum: (M+H)+ = 614/616/618 (Chlorisotope)
Beispiel 109
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 --benzimidazol-2-yl)-3-(/V-dimethylaminocarbonylmethyl-Λ/- methyl-amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/£-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Methylamino-essigsäuredimethylamid mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 53%
Retentionszeit: 2.38 Minuten C29H32CI2N803 (611.53)
Massenspektrum: (M+H)+ = 611/613/615 (Chlorisotope)
Beispiel 110
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(/V-hydroxycarbonylethyl-/V-methyl-amino- carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-tert.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 /-- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycärbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und 2-Methylamino-propansäure-fe/?.-butylester mit TBTU in Acetonitril/- Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 43%
Retentionszeit: 2.27 Minuten
C28H29CI2N7θ4 (598.49)
Massenspektrum: (M+H)+ = 598/600/602 (Chlorisotope)
Beispiel 111
6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[C-(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)-methyl- amino-carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fert.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und C-(1-Methyl-1 H-imidazol-2-yl)methylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 83%
Retentionszeit: 2.35 Minuten C29H29CI2N902 (606.52) Massenspektrum: (M+H)+ = 606/608/610 (Chlorisotope)
Beispiel 112
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(/V-piperidin-2-yl-aminocarbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/t-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und 2-Amino-1-fe/t-Butyloxycarbonyl-piperidin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 71%
Retentionszeit: 2.34 Minuten C29H32CI2N802 (595.53)
Massenspektrum: (M+H)+ = 595/597/599 (Chlorisotope)
Beispiel 113
6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[C-(tetrahydropyran-4-yl)-methylamino- carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/ϊ.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und G-(Tetrahydropyran-4-yl)-methylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 58%
Retentionszeit: 2.44 Minuten
C30H33Cl2N7O3 (610.54)
Massenspektrum: (M+H)+ = 610/612/614 (Chlorisotope)
Beispiel 114
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(4-hydroxypiperidin-1-yl-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-ferf.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und 4-Hydroxypiperidin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 78%
Retentionszeit: 2.35 Minuten C29H31CI2N703 (596.52) Massenspektrum: (M+H)+ = 596/598/600 (Chlorisotope)
Beispiel 1 15
6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[C-(Pyridin-4-yl)-methylamino-carbonyl]- propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fe/£-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und C-(Pyridin-4-yl)-methylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 88% Retentionszeit: 2.33 Minuten
C30H28CI2N8θ2 (603.51 )
Massenspektrum: (M+H)+ = 603/605/607 (Chlorisotope)
Beispiel 116
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(Λ/-methylaminocarbonylmethyl-/V-methyl- amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/t-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 /-/- benzi midazol-2-yl)-3-hyd roxycarbonyl-propyl-ami no]-7-(pyrrolidi n- 1 -yl-carbonyl)- chinazolin und Methylamino-essigsäuremethylamid mit TBTU in Acetonitril/Tetra- hydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 67%
Retentionszeit: 2.29 Minuten C28H3oCI2N803 (597.50) Massenspektrum: (M+H)+ = 597/599/601 (Chlorisotope)
Beispiel 117
6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[Λ/-(2-(1 H)-imidazol-4-yl)-ethyl)-/V-methyl- amino-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/ .-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und [2-(1 H-imidazol-4-yl)-ethyl]-methylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 92%
Retentionszeit: 2.35 Minuten C29H29CI2N9θ2 (606.52) Massenspektrum: (M+H)+ = 606/608/610 (Chlorisotope)
Beispiel 118
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(1-thiazolidin-3-yl-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor~4-[1-(1-te/t-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Thiazolidin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 24%
Retentionszeit: 2.51 Minuten C27H27CI2N202S (584.53)
Massenspektrum: (M+H)+ = 584/586/588 (Chlorisotope)
Beispiel 119
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(Λ/-cyclopropyl-Λ/-methyl-amino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-terf.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Cyclopropyl-methylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 62%
Retentionszeit: 2.53 Minuten
C28H29CI2N702 (566.49)
Massenspektrum: (M+H)+ = 566/568/570 (Chlorisotope)
Beispiel 120
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(Λ/-cyclopropylmethyl-/V-methyl-amino- carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-fe/ .-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Cyclopropylmethyl-methylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 72%
Retentionszeit: 2.63 Minuten C29H3ιCI2N702 (580.52) Massenspektrum: (M+H)+ = 580/582/584 (Chlorisotope)
Beispiel 121
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(cyclopentylamino-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/t-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Cyclopentylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 68%
Retentionszeit: 2.64 Minuten C29H3ιCI2N702 (580.52) Massenspektrum: (M+H)+ = 580/582/584 (Chlorisotope)
Beispiel 122
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(/V-piperidin-4-yl-aminocarbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-terf.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und 4-Amino-1-fe/t-butyloxycarbonyl-piperidin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 85% Retentionszeit: 2.29 Minuten C29H32CI2N8θ2 (595.53) Massenspektrum: (M+H)+ = 595/597/599 (Chlorisotope)
Beispiel 123
6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 -/-benzimidazol-2-yl)-3-[G-(pyridin-2-yl)-methylamino-carbonyl]- propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/t-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und G-(Pyridin-2-yl)-methylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 69%
Retentionszeit: 2.35 Minuten
C30H28CI2N8θ2 (603.51)
Massenspektrum: (M+H)+ = 603/605/607 (Chlorisotope) 0
Beispiel 124
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 --benzimidazol-2-yl)-3-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1-yl-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
I5
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/ϊ.-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- 0 chinazolin und 1-Thiazol-2-yl-piperazin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 83%
Retentionszeit: 2.42 Minuten
C3ιH3ιCI2N902S (664.62) 5 Massenspektrum: (M+H)+ = 664/666/668 (Chlorisotope)
Beispiel 125 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(piperidin-1 -yl-carbonyl)-propyl-amino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/ .-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin und Piperidin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 62%
Retentionszeit: 2.61 Minuten C29H31CI2N7θ2 (580.52) Massenspektrum: (M+H)+ = 580/582/584 (Chlorisotope)
Beispiel 126
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-amino-propyl-amino]-7-(2,5- di hy dropyrrol- 1 -yl-carbonyl)-chi nazol in
Hergestellt analog Beispiel 15c aus 6-Chlor-4-[(1 S)-3-(benzyloxycarbonyl-amino)-1-(5- chlor-1 -/-benzimidazol-2-yl)-propyl-amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin und Trimethylsilyliodid. Ausbeute: 68%
RrWert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + 2% Ammoniak-
Lösung) Massenspektrum: (M+H)+ = 482/484/486 (Chlorisotope)
Beispiel 127
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propylamino]-7- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 15c aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3- benzyloxycarbonyl-propylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin und Trimethyl- silyliodid.
Ausbeute: 28%
RrWert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2)
C24H22CI2N603 (513.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 513/515/517 (Chlorisotope)
Beispiel 128
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(5,6,7,8-tetrahydro- [1 ,2,4]triazoio[4,3a]pyridin-4-yl)-chinazolin
Man legt 42 mg (60 /mol; 60%ig) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- methylamino]-7-(hydrazino-carbonyl)-chinazolin in 5 ml . Ethanol/Essigsäure (v/v=2:!) vor, versetzt mit 6,8 mg (60 μmol) 6-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridin und rührt eine Stunde bei 70°C. Man gießt die Mischung auf Wasser und saugt den Niederschlag ab. Das Produkt wird in Acetonitril/Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 26,3 mg (74%)
C23H20CI2N8 (479.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 479/481/483 (Chlorisotope)
Beispiel 129
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(thiophen-3-yl)-methylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, C-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-C-(thiophen-3-yl)-methylamin-ditrifluor- acetat und Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid.
Ausbeute: 14%
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C25Hι8CI2N60S (521.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 521/523/525 (Chlorisotope) Beispiel 130
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-propyl-amino]- 7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
(a) 6-Chlor-4-((1 Sl-1-.5-chlor-1 H-benzimidazol-2-vn-3-r(3-chlor-propyl-carbonyl.- aminol-propyl-amino)-7-(2.5-dihvdropyrrol-1-yl-carbonyl.-chinazolin 300 mg (0.62 mmol) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-amino-propyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 70 μ\ (0.62 mmol) 4-Chlorbutansäurechlorid und 187 μ\ (1.3 mmol) Triethylamin versetzt. Man erwärmt auf Raumtemperatur, rührt 18 Stunden und engt dann zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Ausbeute: 260 mg (72%)
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
(b) 6-Chlor-4-r(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-vn-3-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl,-propyl- amino1-7-(2.5-dihvdropyrrol-1-yl-carbonvD-chinazolin 260 mg (0.44 mmol) 6-Chlor-4-{(1S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(3-chlor-propyl- carbonyl)-amino]-propyl-amino}-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin werden in 5 ml Λ/,/V-Dimethylformamid gelöst und mit 27 mg (0.56 mmol) Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zwei Stunden gibt man weitere 20 mg (0.42 mmol) Natriumhydrid zu und rührt 1 ,5 Stunden nach. Man versetzt mit Wasser und extrahiert die Mischung mit Ethylacetat. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser und mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Das Rohprodukt wird chromatographisch (Kieselgel; Eluens: Dichlormethan/Ethanol 94:6) gereinigt. Ausbeute: 110 mg (45%)
RrWert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C27H25CI2N7O2 (550.45)
Massenspektrum: (M+H)+ = 550/552/554 (Chlorisotope)
Beispiel 131
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(1 ,1-dioxo-isothiazolidin-2-yl)-propyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 130 aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3- amino-propyl-amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin und 3-Chlor-propan- sulfonsäurechlorid und anschliessender Cyciisierung mit Natriumhydrid in N,N-Dι- methylformamid. Ausbeute: 41 % über zwei Stufen Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C26H25Cl2N703S (586.50) Massenspektrum: (M+H)+ = 586/588/590 (Chlorisotope)
Beispiel 132
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-isopropylcarbonyloxy-ethylamino]-7- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 -/-benzimidazol-2-yl)-2- hydroxy-ethylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin, TBTU, Diisopropyl- ethylamin und Isobuttersäure in Λ/,Λ/-Dimethylformamid/Tetrahydrofuran. Ausbeute: 43%
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Dichlormethan/Isopropanol = 95:5)
C26H24CI2N603 (539.42)
Massenspektrum: (M+H)+ = 539/541/543 (Chlorisotope)
(M-H)- = 537/539/541 (Chlorisotope)
Beispiel 133
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(hydroxycarbonyl)-butylamino]-7- (2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 8c aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-4- (ferf.-butyloxycarbonyl)-butylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin und Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 33%
Retentionszeit: 2.30 Minuten C25H24CI2N6O-3 (527.41) Massenspektrum: (M+H)+ = 527/529/531 (Chlorisotope)
Beispiel 134
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2-(pyridin-4-yl)- thiazolidin-3-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, TBTU, N-Methylmorpholin und 2-(Pyridin-4- yl)-thiazolidin in Λ/,/V-Dimethylformamid.
Ausbeute: 12%
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C26H21CI2N7OS (550.47) Massenspektrum: (M-H)- = 548/550/552 (Chlorisotope)
Beispiel 135
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2-(2,2,2-trifluor- ethyl)-thiazolidin-3-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beisp 37a a 6-Chlor-4-[(1S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, TBTU, N-Methylmorpholin und 2-(2,2,2- Trifluorethyl)-thiazolidin in N,N-Dimethylformamid. Ausbeute: 16%
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C23H19CI2F3N6OS (555.41)
Massenspektrum: (M+H)+ = 555/557/559 (Chlorisotope)
Beispiel 136
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonylamino-propyl-amino]- 7-(2,5-dihydropyrroI-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 80 aus 6-Chlor-4-[(1 )-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3- amino-propyl-amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin und Methansulfon- säurechlorid in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 44%
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C24H23CI2N703S (560.46) Massenspektrum: (M+H)+ = 560/562/564 (Chlorisotope)
Beispiel 137
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methylsulfanyl-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methylsulfanyl-ethylamin-ditrifluor- acetat und Triethylamin in Λ/j/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 31%
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C23H2oCI2N6OS (499.42)
Massenspektrum: (M+H)+ = 499/501/503 (Chlorisotope)
Beispiel 138
4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl- carbonyl)-6-methoxy-chinazolin
(a) 6-Brom-4-oxo-3.4-dihvdro-chinazolin-7-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 2a aus 6-Amino-4-methoxy-terephthalsäure und Form- amidin-acetat in Methylglykol. Ausbeute: 72%
R Wert: 0.63 (Reversed Phase RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlösung
= 1 :2)
C10H8N2O4 (220.19)
Massenspektrum: (M+H)+ = 221 (Bromisotope)
(b) 4-Chlor-7-(2.5-dihvdropyrrol-1-yl-carbonvπ-6-methoxy-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2b bzw. 2c aus 6-Methdxy-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-7- carbonsäure, Thionylchlorid, 2,5-Dihydropyrrol, Natronlauge und Dichlormethan. Ausbeute: 39% (über zwei Stufen) Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethylacetat = 1:1) C13H9BrCIN30 (338.593)
Massenspektrum: (M+H)+ = 290/292 (Chlor-, Bromisotope)
(c) 4-1Y1 S.-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl ethylamino1-7-(2,5-dihvdroρyrrol-1 -yl- carbonyl. -6-methoxy-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4-Chlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-6- methoxy-chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamin-Hydrochlorid und Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid. Ausbeute: 32% Rf-Wert: 0.50 (Kieselgei; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 1% Ammoniak-
Lösung)
C23H21CIN602 (448.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 449/451 (Chlor-, Bromisotope)
Beispiel 139
7-[(2S)-2-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-6-chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (2S)-2-(2-ferf.-Butyloxycarbonyl- aminoethyl)-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur und anschliessender Behandlung mit Trifluoressigsäure.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.80 min
C24H25CI2N70 (498.42) Massenspektrum: (M+H)+ = 499.54 Beispiel 140
6-Chlor-4-[(1 R S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2ß'S)-2-ethoxy- carbonyl-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-ChIor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Piperidin-2-carbonsäureethylester in
DMSO bei Raumtemperatur und anschliessender Behandlung mit Trifluoressigsäure.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.43 min C26H26Cl2N603 (541.44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 542.44
Beispiel 141
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4,5,6,7-tetrahydro-thieno- [3,2-c]pyridin-5-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.43 min C25H2oCI2N6OS (523.45) Massenspektrum: (M+H)+ = 524.45
Beispiel 142
7-[(2S)-2-Benzhydryl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-6-chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benz- imidazol-2-yl)-ethylamino]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (S)-2-Benzhydryl-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.86 min C35H3oCl2N60 (621.57)
Massenspektrum: (M+H)+ = 622.57
Beispiel 143
6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-([1 ,4]diazepan-1 -yl-carbonyl)- chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 1-fe/ .-Butyloxycarbonyl-[1 ,4]diazepan in DMSO bei Raumtemperatur und anschliessender Behandlung mit Trifluoressigsäure. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.62 min Massenspektrum: (M+H)+ = 484.51
Beispiel 144
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f:&'S)-2-(2-ethoxy- carbonyl-ethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 /-/-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 3-Piperidin-2-yl-propionsäureethylester in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.48 min C28H30CI2N6O3 (569.49)
Massenspektrum: (M+H)+ = 570.49 Beispiel 145
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-methylamino- carbonyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (S)-2-Methylaminocarbonyl-Pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.88 min C24H23CI2N702 (512.40)
Massenspektrum: (M+H)+ = 513.40
Beispiel 146
6-Chlor-4-[(1 R/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3 :?/S)-3-(3-diethyl- amino-propyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 3-(3-Diethylamino-propyl)-piperidin in
DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.97min
C30H37CI2N7O (582.58)
Massenspektrum: (M+H)+ = 582.02
Beispiel 147
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-methyl-piperidin-1-yl- carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 4-Methyl-piperidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.35 min Massenspektrum: (M+H)+ = 484.40
Beispiel 148
6-Chlor-4-[(1 R/S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-(phenylamino- methyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (S)-2-(Phenylaminomethyl)-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.34 min C2C.H27CI2N7O (560.49) Massenspektrum: (M+H)+ = 561.49
Beispiel 149
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/^S)-2-benzyl- pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-Benzyl-pyrrolidin in DMSO bei
Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.64 min C29H26CI2N60 (545.47)
Massenspektrum: (M+H)+ = 546.47 Beispiel 150
6-Chlor-4-[(1 /:?/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3/:?/S)-3-hydroxy- piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 3-Hydroxy-piperidin in DMSO bei
Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.91 min C23H22CI2N602 (485.37)
Massenspektrum: (M+H)+ = 486.38
Beispiel 151
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-dimethyl- aminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (S)-2-Dimethylaminocarbonyl-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.97 min C25H25CI2N702 (526.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 527.43
Beispiel 152
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(piperidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Piperidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.19 min C23H22CI2N60 (469.37)
Massenspektrum: (M+H)+ = 470.38
Beispiel 153
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-oxo-piperidin-1 -yl-carbo- nyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 4-Oxo-piperidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.87 min C23H20CI2N6O2 (483.36) Massenspektrum: (M+H)+ = 484.36
Beispiel 154
6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-methylen-piperidin-1 -yl- carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 4-Methylen-piperidin in DMSO bei
Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.31 min C24H22CI2N60 (481.39)
Massenspektrum: (M+H)+ = 482.39 Beispiel 155
6-Chlor-4-[(1R/S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/:?/S)-2-methyl- piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-Methyl-piperidin in DMSO bei
Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.31 min Massenspektrum: (M+H)+ = 484.4
Beispiel 156
6-Chlor-4-[(1 /:?/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2 S)-2-benzyloxy- carbonyl-pyrrolidin- 1 -yl-carbonyl]-chinazoli n
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.59 min C3oH26Cl2N603 (589.48) Massenspektrum: (M+H)+ = 590.48
Beispiel 157
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[Λ/-(3-amino-propyl)-Λ/-ethyl- amino-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und /V-(3-terf.-Butyloxycarbonylamino- propyl)-ethylamin in DMSO bei Raumtemperatur und anschliessender Behandlung mit
Trifluoressigsäure.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.77 min C23H25Cl2N70 (486.41)
Massenspektrum: (M+H)+ = 487.52
Beispiel 158
6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(/V-cyclopropyl-/V-methyl- ami no-carbonyl)-chi nazol in
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazoiin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und /V-Cyclopropyl-methylamin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.09 min Massenspektrum: (M+H)+ = 456.35
Beispiel 159
6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2-oxo-piperazin-4-yl-carbo- nyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Piperazinon in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.77 min C22H19CI2N7θ2 (484.35)
Massenspektrum: (M+H)+ = 483.82 Beispiel 160
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-methoxy- methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonylJ-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (S)-2-Methoxymethyl-pyrrolidin in
DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.16 min
C24H24CI2N6O2 (499.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 500.40
Beispiel 161
6-Chlor-4-[(1 f&'S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2 :?)-2-(phenylamino- methyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (fi)-2-(Phenylaminomethyl)-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.34 min C29H27CI2N7θ (560.49) Massenspektrum: (M+H)+ = 561.49
Beispiel 162
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{1 -[{3R/S)-3-(! H- benzimidazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-carbonyl}-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-Piperidin-3-yl-1 H-benzimidazol in
DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.01 min Massenspektrum: (M+H)+ = 584.98
Beispiel 163
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3/^S)-3-dimethyl- amino-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 3-Dimethylamino-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.69 min C24H25CI2N7O (498.42) Massenspektrum: (M+H)+ = 499.42
Beispiel 164
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2,5-dimethyl-2,5-dihydro- 1 H-pyrrol-1 -yl)-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2,5-Dimethyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrol in
DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.27 min
Massenspektrum: (M+H)+ = 482.39 Beispiel 165
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fS/S)-2-isopropyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-lsopropyl-pyrrolidin in DMSO bei
Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.44 min
CssHseCIsNeO (497.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 498.43
Beispiel 166
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/^S)-2-amino- methyl-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-(ferf.-Butyloxycarbonyl-amino- methyl)-piperidin in DMSO bei Raumtemperatur und anschliessender Behandlung mit Trifluoressigsäure. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.82 min Massenspektrum: (M+H)+ = 499.54
Beispiel 167
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3f?/S)-3-amino- methyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chior-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 3-(fe/t-Butyloxycarbonyl-amino- methyl)-piperidin in DMSO bei Raumtemperatur und anschliessender Behandlung mit
Trifluoressigsäure. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.72 min
Massenspektrum: (M+H)+ = 499.54
Beispiel 168
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2F7)-2-ethoxycarbo- nyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (R)-2-Ethyloxycarbonyl-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.24 min C25H24Cl2N603 (527.41) Massenspektrum: (M+H)+ = 528.41
Beispiel 169
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[3-(dimethylamino-methyl)- piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 3-(Dimethylamino-methyl)-piperidin.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.74 min Massenspektrum: (M+H)+ = 527.47
Beispiel 170 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2-(2-phenyl- ethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-Phenethyl-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.53 min CsoHssCIsNβO (559.50) Massenspektrum: (M+H)+ = 560.5
Beispiel 171
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2-(pyridin-2- y l)-py rrol idi n- 1 -yl-carbonyl]-chi nazoli n
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-(Pyridin-2-yl)-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.88 min C27H23CI2N70 (532.43)
Massenspektrum: (M+H)+ = 533.44
Beispiel 172
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R'S)-2-(2-amino- ethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-(2-te/t-Butyloxycarbonylamino- ethyl)-piperidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.76 min C25H27CI2N70 (512.44) Massenspektrum: (M+H)+ = 513.56
Beispiel 173
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-acetyl-piperazin-1-yl- carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 4-Acetyl-piperazin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.87 min C24H23Cl2N7θ2 (512.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 513.4
Beispiel 174
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[Λ/-(2-amino-ethyl)-Λ/-ethyl- amino-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Λ.-(2-te/t-Butyloxycarbonylamino- ethyl)-ethylamin in DMSO bei Raumtemperatur und anschliessender Behandlung mit
Trifluoressigsäure.
HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.75 min
Massenspektrum: (M+H)+ = 473.5 Beispiel 175
6-Chlor-4-[(1 R/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2ß'S)-2-(pyridin-3- yl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-(Pyridin-3-yl)-piperidin in DMSO bei
Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.92 min C28H25CI2N70 (546.46)
Massenspektrum: (M+H)+ = 547.46
Beispiel 176
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S),(5/:?/S)-2,5- dimethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (2R/S),(5R/S)-2,5-Dimethyl-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.28 min C24H24CI2N60 (483.40)
Massenspektrum: (M+H)+ = 484.4
Beispiel 177
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-aminocarbonyl-piperidin-1- yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Piperidin-4-carbonsäureamid in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.78 min C2 H23Cl2N702 (512.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 513.4
Beispiel 178
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-hydroxy-piperidin-1-yl- carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 4-Hydroxypiperidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.83 min C23H22Cl2N6θ2 (485.37) Massenspektrum: (M+H)+ = 486.38
Beispiel 179
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?/S)-2- ethoxycarbonyl-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Piperidin-2-carbonsäureethylester in
DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.30 min C25H24Cl2N603 (527.41)
Massenspektrum: (M+H)+ = 528.41 Beispiel 180
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[1-(1 ,4,6,7-tetrahydro- pyrazolo[4,3]pyridin-5-yl)-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]- pyridin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.89 min
C24H2oCI2N80 (507.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 508.4
Beispiel 181
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2f?,5S-dimethoxy- methyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2f?,5S-Dimethoxymethyl-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.23 min C26H28CI2N603 (543.45) Massenspektrum: (M+H)+ = 544.46
Beispiel 182
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2ft/S)-2-methoxy- carbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-Methoxycarbonyl-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.11 min C24H22CI2N603 (513.38)
Massenspektrum: . (M+H)+ = 514.39
Beispiel 183
6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrazolidin-1 -yl-carbonyl)- chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Λ/-te/i-Butyloxycarbonyl-Pyrazolidin in
DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.85 min
C2ιHι9CI2N70 (456.34) Massenspektrum: (M+H)+ = 457.45
Beispiel 184
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1/--benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(1-oxo-thiomorpholin-4-yl- carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Thiomorpholin-1-oxid in DMSO bei
Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.76 min C22H2oCI2N602S (503.41)
Massenspektrum: (M+H)+ = 504.42 Beispiel 185
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{(2R/S)-2-[(Λ/-butyl-Λ/- ethyl-amino)-methyl]-piperidin-1-yl-carbonyl}-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Λ-Butyl-Λ/-ethyl-G-(piperidin-2-yl)- methylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.11 min
C3oH37Cl2N70 (582.58) Massenspektrum: (M+H)+ = 583.58
Beispiel 186
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[Λ/-ethyl-Λ/-(piperidin-4-yl)- aminocarbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazo!in, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (1-te/t-Butxyloxycarbonyl-piperidin-4- yl)-ethyl-amin in DMSO bei Raumtemperatur und anschliessender Behandlung mit Trifluoressigsäure. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.77 min C25H27CI2N70 (512.44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 513.56
Beispiel 187
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2- ethoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (2S)-2-(Ethoxycarbonyl)-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.22 min C25H24CI2N603 (527.41) Massenspektrum: (M+H)+ = 528.41
Beispiel 188
6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-formyl-piperazin-1 -yl- carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 4-Formyl-piperazin in DMSO bei
Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.85 min
C23H2ιCI2N702 (498.37) Massenspektrum: (M+H)+ = 499.38
Beispiel 189
6-Chlor-4-[(1 R/S)- 1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?/S)-2-(2- dimethylamirio-ethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperidin in
DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.90 min C27H31CI2N70 (540.50)
Massenspektrum: (M+H)+ = 541.5 Beispiel 190
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/:?/S)-2-(2- diethylamino-ethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-(2-Diethylamino-ethyl)-piperidin in
DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.95 min C29H35CI2N70 (568.55)
Massenspektrum: (M+H)+ = 569.55
Beispiel 191
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(1 ,4,6,7-tetrahydro- imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 4,5,6,7-Tetrahydro-1 H-imidazo[4,5- c]pyridin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.70 min C24H20CI2N8O (507.38)
Massenspektrum: (M+H)+ = 508.39
Beispiel 192
6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(3,6-dihydro-2tf-pyridin-1 -yl- carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyt-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 1 ,2,3,6-Tetrahydropyridin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.19 min C23H20CI2N6O (467.36) Massenspektrum: (M+H)+ = 468.36
Beispiel 193
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazoI-2-yl)-ethylamino]-7-{(2 ^S)-2-[(Λ/-butyl-/V- methyl-amino)-methyl]-piperidin-1-yl-carbonyl}-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und /V-Butyl-/V-methyl-C-(piperidin-2-yl)- methylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.08 min
C29H35CI2N70 (568.55) Massenspektrum: (M+H)+ = 569.55
Beispiel 194
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2-methyl- morpholin-4-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-Methyl-morpholin in DMSO bei
Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.08 min C23H22Cl2N602 (485.37)
Massenspektrum: (M+H)+ = 486.38 Beispiel 195
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(thiomorpholin-4-yl-carbonyl)- chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Thiomorpholin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.19 min C22H2oCI2N6OS (487.41)
Massenspektrum: (M+H)+ = 488.42
Beispiel 196
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2ft/S)-2-(2-amino- ethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-(2-te/t-Butyloxycarbonylamino- ethyl)-piperidin in DMSO bei Raumtemperatur und anschliessender Behandlung mit
Trifluoressigsäure.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.86 min
C25H27CI2N7O (512.44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 513.56
Beispiel 197
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2ß'S)-2-ethyl- piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-Ethyl-piperidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.47 min Massenspektrum: (M+H)+ = 498.43
Beispiel 198
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3/^S)-3-amino- pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 3-fe/t-Butyloxycarbonylamino-pyrroli- din in DMSO bei Raumtemperatur und anschliessender Behandlung mit Trifluoressigsäure. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.59 min C2 H21CI2N70 (470.36)
Massenspektrum: (M+H)+ = 469.84
Beispiel 199
6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-trifluormethyl-piperidin-1 - yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 4-Trifluormethyl-piperidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.42 min C24H2iCI2F3N60 (537.37) Massenspektrum: (M+H)+ = 538.37 Beispiel 200
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{(3/?/S)-3-[4- (pyrrolidin-1 -yl)-butyl]-pyrrolidin-1 yl-carbonyl}-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 3-[4-(pyrrolidin-1-yl)-butyl]-pyrrolidin in
DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.05 min C31H37CI2N70 (594.59)
Massenspektrum: (M+H)+ = 595.59
Beispiel 201
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{(2fi/S)-2-[(Λ/-methyl- Λ/-(pyridin-2-ylmethyl)-amino)-methyl]-piperidin-1-yl-carbonyl}-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Λ/-Methyl-Λ/-(piperidin-2-ylmethyl)- pyridin-2-ylmethyl-amin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.03 min C3ιH32CI2N80 (603.56) Massenspektrum: (M+H)+ = 604.56
Beispiel 202
6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-hydroxy-piperazin-1 -yl- carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 4-Hydroxy-piperazin in DMSO bei
Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.73 min
C22H21CI2N7O2 (486.36) Massenspektrum: (M+H)+ = 487.36
Beispiel 203
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3f?/S)-3-(pyrrolidin- 1 -ylmethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 3-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.81 min C28H31CI2N70 (552.51)
Massenspektrum: (M+H)+ = 553.51
Beispiel 204
6-Chlor-4-[(1 f?/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fi S)-2- diethylaminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Λ/,/V-Diethyl-/V-(piperidin-2-ylmethyl)- amin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.94 min C28H33CI2N70 (554.52) Massenspektrum: (M+H)+ = 555.53
Beispiel 205
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2-(4- diethylamino-butyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Diethyl-(4-piperidin-2-yl-butyl)-amin in DMSO bei Raumtemperatur und anschliessender Behandlung mit Trifluoressigsäure. HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.10 min C31H39CI2N70 (596.60) Massenspektrum: (M+H)+ = 597.61
Beispiel 206
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/:?)-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazo!in
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (2ff)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin in
DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.96 min
C23H22Cl2N6θ2 (485.37)
Massenspektrum: (M+H)+ = 486.38
Beispiel 207
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fS/S)-2-(Λ/-ethyl-/V- methyl-aminomethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Λ/-Ethyl-Λ/-methyl-Λ/-(piperidin-2-yl- methyl)-amin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.93 min C27H31CI2N70 (540.50) Massenspektrum: (M+H)+ = 540.04
Beispiel 208
6-Chlor-4-[(1 fi/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R)-2- aminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (2ft)-2-(Aminocarbonyl)-pyrrolidin in
DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.83 min
C23H2iCI2N7θ2 (498.37) Massenspektrum: (M+H)+ = 499.38
Beispiel 209
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (2S)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin in
DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.95 min C23H22CI2N602 (485.37)
Massenspektrum: (M+H)+ = 486.38 Beispiel 210
6-Chlor-4-[(1 f?/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?/S)-2-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 1-Methyl-4-(piperidin-2-ylmethyl)- piperazin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.92 min
C29H34CI2N80 (581.55) Massenspektrum: (M+H)+ = 582.55
Beispiel 211
6-Chlor-4-[(1 /^S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/?)-2- methoxymethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und (2/:?)-2-Methoxymethyl-pyrrolidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.16 min C24H24CI2N602 (499.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 500.40
Beispiel 212
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fl/S)-2-(3-dimethyl- amino-propyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Λ/,/V-Dimethyl-Λ/-(3-piperidin-2-yl- propyl)-amin in DMSO bei Raumtemperatur und anschliessender Behandlung mit
Trifluoressigsäure.
HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.96 min
C28H33CI2N70 (554.52)
Massenspektrum: (M+H)+ = 555.53
Beispiel 213
6-Chlor-4-[(1 /:?/S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/ϊ,/S)-2-diethyl- aminocarbonyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-Diethylaminocarbonyl-piperidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 4.40 min C28H31CI2N702 (568.51) Massenspektrum: (M+H)+ = 569.51
Beispiel 214
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazoi-2-yl)-ethylamino]-7-{(2f?/S)-2-[(Λ/-cyclo- hexyl-/V-methyl-amino)-methyl]-piperidin-1-yl-carbonyl}-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, Pentafluorphenyl-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und Λ/-Cyclohexyl-Λ/-methyl-piperidin-2- ylmethyl-amin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 4.13 mi n C3-|H37Cl2N70 (594.59) Massenspektrum: (M+H)+ = 595.59
Beispiel 215
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 W-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?/S)-2-piperidin-1 ■ ylmethyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethy lami no]-7-hyd roxycarbonyl-chi nazol i n , Pentaf I u orphenyl-tetramethy I uroni u m-hexa- fluorphosphat (PFTU), Diisopropylethylamin und 2-(Piperidin-1-ylmethyl)-piperidin in DMSO bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.96 min Massenspektrum: (M+H)+ = 567.54
Beispiel 216
4-[(1 S)-! ~(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(methylsulfanyl)-propylamino]-6-methoxy-7- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl- carbonyl)-chinazolin, (S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamin- Ditrifluoracetat und Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid. Ausbeute: 19%
RrWert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 8:2 + 1% Ammoniak-
Lösung)
C25H25CIN602S (509.03)
Massenspektrum: (M+H)+ = 509/511 (Chlorisotope)
(M-H)- = 507/509 (Chlorisotope)
Beispiel 217
4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methoxy-7-(2,5- dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4-Chlor-6-methoxy-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl- carbonyl)-chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamin-trifluor- acetat und Triethylamin in Λ,Λ/-Dimethylformamid.
Ausbeute: 9%
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung)
C24H23CIN603 (478.94)
Massenspektrum: (M+H)+ = 479/481 (Chlorisotope) (M-H)' = 477/479 (Chlorisotope)
Beispiel 218
6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/ S)-2-(1 -methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-thiazolidinyl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, TBTU, /V-Methylmorpholin und 2-(1-Methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-thiazolidin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 7%
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C25H22CI2N8OS (553.48) Massenspektrum: (M+H)+ = 553/555/557
Beispiel 219
6-Chlor-4-[(1S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7-(thiazolidinyl- carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2- methoxy-ethylamino]-7-hydroxycarbonyl-chinazolin, TBTU, /V-Methylmorpholin und
Thiazolidin in Λ/,/V-Dimethylformamid.
Ausbeute: 38%
RrWert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C22H20CI2N6O2S (503.41) Massenspektrum: (M-H)- = 501/503/505 Beispiel 220
4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methyl-7-(2,5-di- hydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4-Chlor-6-methyl-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamin-ditrifluoracetat und Triethylamin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 30%
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung)
C24H23CIN602 (462.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 463/465 (Chlorisotope)
Beispiel 221
4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methyl-7-(thiazoli- dinyl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4-Chlor-6-methyl-7-(thiazolidinyl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamin-ditrifluoracetat und Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid. Ausbeute: 35%
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung) C23H23CIN602S (483.00)
Massenspektrum: (M+H)+ = 483/485 (Chlorisotope)
Beispiel 222
6-Brom-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7-(2,5-di- hydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 6-Brom-4-chlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamin-ditrifluoracetat und Triethylamin in /V,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 91% Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung)
C23H2oBrCIN6θ2 (527.81) Massenspektrum: (M+H)+ = 527/529/531 (Brom-, Chlorisotope)
Beispiel 223
6-Brom-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7-(thiazolidinyl- carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 6-Brom-4-chlor-7-(thiazolidinyl-carbonyl)-chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamin-ditrifluoracetat und Triethyl- amin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 27%
RrWert: 0.67 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung)
C22H2oBrCIN602S (547.87) Massenspektrum: (M+H)+ = 547/549/551 (Chlorisotope)
Beispiel 224
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(6,7,8,9-tetrahydro- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-4-yl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 128 aus 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- methylamino]-7-(hydrazino-carbonyl)-chinazolin und 7-Methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- azepin in Ethanol/Eisessig.
Ausbeute: 23% Massenspektrum: (M+H)+ = 493/495/497 (Chlorisotope)
Beispiel 225
6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1-methyl-1 /--benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfonylamino- propylamino]-7-(2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin
Man löst 80 mg (0.14 mmol) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methyl- sulfonylamino-propylamino]-7-(2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin in 5 ml N,N-D - methylformamid, versetzt mit 20 mg (0.14 mmol) Kaliumcarbonat und tropft unter
Eiskühlung 9 μ\ Methyliodid zu. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur aufgewärmt und für vier Stunden gerührt.
Die Mischung wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird chromatographisch (Kieselgel; Eluens: Dichlormethan/Ethanol
95:5) gereinigt.
Ausbeute: 60 mg (73%; 1 :1 -Mischung der Regioisomeren 5- und 6-
Chlorbenzimidazole)
RrWert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C25H25CI2N703S (574.49)
Massenspektrum: (M-H)- = 572/574/576 (Chlorisotope)
Beispiel 226
6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-benzyloxy-ethylamino]-7-(2,5-di- hydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-benzyloxy-ethylamin und Triethylamin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 33%
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-
Lösung)
C29H24CI2N602 (559.46) Massenspektrum: (M+H)+ = 559/561/563 (Chlorisotope)
Beispiel 227
6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[2-(pyridin-4-yl-amino)-ethylamino- carbonyI]-propylamino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 61 aus 6-Chlor-4-[1-(1-te/t-butyloxycarbonyl-5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazoiin und 2-(Pyridin-4-yl-amino)-ethylamin mit TBTU in Acetonitril/Tetrahydrofuran und anschliessender Umsetzung mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 74%
Retentionszeit: 2.37 Minuten
C3ιH3ιCI2N902 (632.55)
Massenspektrum: (M+H)+ = 632/634/636 (Chlorisotope)
Beispiel 228
4-[(1 S)-! -(5-Brom-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-chlor-7-(2,5-di- hyd ropy rrolyl-carbony l)-chi nazol i n
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1-(5-Brom-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamin und Triethylamin in A/,/V-Dimethylformamid.
Ausbeute: 7%
RrWert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C23H2oBrCIN6θ2 (527.81) Massenspektrum: (M+H)+ = 527/529/530 (Brom-, Chlorisotope)
Beispiel 229
4-[(1 S)-! -(5-Brom-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-chlor-7-(2,5-dihydropyrrolyl- carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1-(5-Brom-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamin und Triethylamin in N,N-
Dimethylformamid.
Ausbeute: 18%
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C22H18BrCIN60 (497.78) Massenspektrum: (M+H)+ = 497/499/501 (Brom-, Chlorisotope)
Beispiel 230 6-Brom-4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-but-3-in-1 -yl-amino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 6-Brom-4-chlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, (S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-but-3-in-1-ylamin-ditrifluoracetat und Triethylamin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 12%
Rf-Wert: 0.45 (Kieseigel; Ethylacetat + 1% Ammoniak-Lösung)
C24Hι8BrCIN60 (521.81)
Massenspektrum: (M+H)+ = 521/523/525 (Brom-, Chlorisotope)
Beispiel 231
4-[(1 S,2R)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-propylamino]-6-chlor-7-(2,5-di- hydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazo- lin, (1 S,2R)-1-(5-Brom-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-propylamin und Triethylamin in /V,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 16%
Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C2 H22CI2N602 (497.39) Massenspektrum: (M+H)+ = 497/499/501 (Chlorisotope)
Beispiel 232
4-[(1 S,2S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-te/t-butyloxy-propylamino]-6-chlor-7- (2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)- chinazolin, (1 S,2S)-1-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)-2-te/t-butyloxy-propylamin und
Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid.
Ausbeute: 18%
RrWert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C27H28CI2N602 (539.47)
Massenspektrum: (M+H)+ = 539/541/543 (Chlorisotope)
Beispiel 233
4-[(1 S,2S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-propylamino]-6-chlor-7-(2,5-di- hydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 8c aus 4-[(1S,2S)-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-fe/ .- butyloxy-propylamino]-6-chlor-7-(2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin und Trifluor- essigsaure.
Ausbeute: quantitativ
RrWert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C23H20CI2N6O (483.36) Massenspektrum: (M+H)+ = 483/485/487 (Chlorisotope)
Beispiel 234
6-Chlor-4-[1-(benzo[b]thiophen-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, 1-Benzo[b]thiophen-2-yl-ethylamin und Triethylamin in Λ/,Λ/-Dimethylformamid. Ausbeute: 28%
RrWert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C23H2ιCIN4OS (436.97)
Massenspektrum: (M+H)+ = 437/439 (Chlorisotope)
Beispiel 235
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-(/V- te/t-butyloxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-[(2S)-2-(Λ/-fe/t-butyloxycarbonyl- aminomethyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin, 1 -(5-Chlor-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- yl)-ethylamin-hydrochlorid und Triethylamin in Λ/,/V-Dimethylformamid.
Ausbeute: 20%
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C27H30CI2N8O3 (585.50)
Massenspektrum: (M+H)+ = 585/587/589 (Chlorisotope)
Beispiel 236
6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-amino- methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 8c aus 6-Chlor-4-[(1 f?/S)-1-(5-chlor-1 H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-yl)-ethylamino]-7-[(2^-2-( -ferf.-butyloxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1- yl-carbonyl]-chinazolin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 55% Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + 1% Essigsäure)
C22H22CI2N80 (485.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 485/487/489 (Chlorisotope)
Beispiel 237
6-Chlor-4-[1-(5-chlor-benzothiazol-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4,6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, 1- (5-Chlor-benzothiazol-2-yl)-ethylamin und Triethylamin in Λ/,/V-Dimethylformamid. Ausbeute: 17%
R Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C22Hι7CI2N5OS (470.38)
Massenspektrum: (M+H)+ = 470/472/474 (Chlorisotope)
Beispiel 238
6-Brom-4-[1 -(5-Chlor-1 H-indol-2-yl)-methylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)- chinazolin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 6-Brom-4-chlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, 1-(5-Chlor-1 H-indol-2-yl)-methylamin und Triethylamin in Λ ,/V-Dimethyl- formamid. Ausbeute: 58%
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Ethylacetat + 1 % Ammoniak-Lösung)
C22Hι7BrCIN50 (482.77)
Massenspektrum: (M+H)+ = 482/484/486 (Brom-, Chlorisotope)
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten: Beispiel I
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75.0 mg Mannitol 50.0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel II
Trockenampulle mit 35 mα Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35.0 mg
Mannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel III
Tablette mit 50 mα Wirkstoff Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215.0 mg
10 Herstellung:
) (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
15
Beispiel IV
Tablette mit 350 mα Wirkstoff
20 Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg
(3) Maisstärke 80.0 mg 25 (4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mα
600.0 mg
Herstellung: 30 (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm. Beispiel V
Kapseln mit 50 mα Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mα
160.0 mg
Herstellung: (1.) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel VI
Kapseln mit 350 mα Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg (4) Magnesiumstearat 4.0 mα
430.0 mg
Herstellung: (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel VII
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mα
2000.0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien- formen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
Substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen der allgemeinen Formel
in der
R1 eine Amino-, Cι-5-Alkylamino-, C3_7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-C-|.3-alkyl)-amino- gruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom zusätzlich durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C-ι.3-Alkyloxy- oder Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-5-Alkyl- oder Cι.5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei bei der Substitution der voranstehend erwähnten Cι-5-Alkylgruppe zwei Heteroatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, 1 ,1-Diphenyl-Cι-3-alkyl-, Hydroxy- Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-Cι.3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι.5-alkyl-, Cι.5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, Cs-6-Cycloalkylamino-d-s-alkyl-, Phenylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino- Cι-5-alkyl-, /V-(C3-6-Cycloalkyl)-Cι.3-alkylamino-Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-5-alkyl-, Λ/-Cι.3-Alkylpiperazin-4-yl-Cι-3-alkyl-, /V-(Heteroaryl- Cι.3-alkyl)-Cι.3-alkylamino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkyl- sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl- amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonylamino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, C3.6-Cycloalkyl- aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Λ/-(C3.7-Cycloalkyl)-Cι.5-alkylamino- carbonyl-, /V-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, C^-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der
Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 2-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methyliden-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylaminogruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer voranstehend genannten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder eine -CH2-CH - Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass
eine wie oben definierte Cycloalkyleniminogruppe, in der zwei Stickstoffatome durch genau eine -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, C-ι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- Cι-3-alkyl-, C3.6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1.3-alkyl)-amino- carbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C-ι-5-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl- oder Λ/-Cι-3-AI- kyl-piperazinylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der voranstehend genannten Cι-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Ci-s-Alkoxy-Ci-s-alkyl-, Benzyloxy-Cι-3-alkyl-, Amino-C-ι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, G-Pyrrolidinyl-, C-Piperidinyl-, C-Morpholinyl-, C-Piperazinyl-, C1-5-AI- kyloxycarbonylamino-Cι-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, /V-(C3.7-Cycloalkyl)-Cι.5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl- Cι-3-alkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituiert sein kann, wobei
die voranstehend in den Resten erwähnten Cycloalkyleniminogruppen zusätzlich durch eine Carboxy- oder Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Cι-7-Al ylcarbonyl- oder C3- -Cycloalkylcarbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung in einer C3.7-Cycloalkylcarbonylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl oder eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl-carbo- nylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C-ι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι.3-alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei
der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι.3-alkyl- oder Cι-3-Alkoxy- gruppe substituiert sein kann und/oder
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-S02-, -S02-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe oder
eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine Gruppe der Formeln
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkyl- oxycarbonyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Methylsulfonylmethyl-, Amino- Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und
m die Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitro-, Amino-, C-ι-3-Alkoxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluor- methoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C-ι-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine C2.3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Mono-, Di- oder Trifluormethyl-, eine Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Phenyloxy-, Heteroaryloxy-, Benzyloxy-, Cι.5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Cι-3-alkyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Cι-8-Alkyloxycarbonylamino-, Mer- capto-, Cι-3-Alkylsulfanyl-, Cι-3-Alkylsulfinyl-, C s-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxy- carbonyl-, Allyloxycarbonyl-, Propargyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι.3-Alkylsuifonylamino-, C3.6-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, Phenylcarbonylamino- oder Guanidinogruppe substituiert ist,
eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der
o eine der Zahlen 1 , 2, 3, 4 oder 5,
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3,
R 1 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
A eine C3.7-Cycloalkylgruppe, in der
die Methingruppe in 1 -Position durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wenn p eine der Zahlen 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, und/oder
eine Methylengruppe einer voranstehend erwähnten Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(OH)-, -N(C1.3-Alkyl)-, -N(Cι.3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass in einem so gebildeten Rest -N(R11)-(CH2)P-A zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe benachbart zu einer -NH-, -N(OH)-, -N(C1.3-Alkyl)-, -N(Cι.3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe durch eine Carbonyl-,
Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-Cι-5-alkylgruppe, wobei
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazinyl-, /V-(Cι-3-Alkyl)-piperazinyl- oder Cι-5-Alkyloxycarbonylaminogruppe substituierte Cι.3-Alkylgruppe und eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyIgruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Heteroarylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NH- oder
-N(Cι-3-Alkyi)-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
zwei geminale Wasserstoffatome einer Methylengruppe in einer voranstehend genannten Cycloalkyleniminogruppe durch einen 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus unter Ausbildung einer Spiroverbindung substituiert sein können, wobei eine oder zwei nicht zueinander benachbarte Methylengruppen des voranstehend genannten Carbocyclus unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-, -N(OH)-, oder -N(C-ι-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein können und zusätzlich eine zu einer -NH-, -N(OH)-, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppe des Carbocyclus durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder
Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder
an zwei benachbarten Methylengruppen in 2- und 3-Position einer voranstehend erwähnten 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe oder in 3- und 4-Position einer voranstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe ankondensiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-Cι.5-alkyl-, Aminosulfonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- Cι.5-alkyl- oder Cι-3-Alkylaminosulfonyl-Cι.3-alkylgruppe, wobei
die voranstehend genannten Aminogruppen zusätzlich durch eine C3.6-Cycloalkyl- Cι-3-alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Heteroarylamino-C2-3-alkyl-, Hydroxy-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-C2-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxy- carbonyl-Cι.3-alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-C2-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyi)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-gruppe substituiert sein können,
eine Phenyl- oder Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Amino-, Cι.3-Al kylami no-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι. -Alkyloxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-C-ι-3-alkoxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl- Ci .3-al kyl oxy- , Ci .3-AI kylami nocarbonyl-Cι-3-al kyloxy- , Di-(d -3-al kyl)-ami nocarbonyl- Cι.3-alkyloxy-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-5-alkylgruppe, in der
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine -NH-, -N(OH)-, -N(Cι.3-Alkyl)-, oder -N(Cι-3-Alkylcarbonyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-Cι.5-alkylgruppe, in der im cyclischen Teil eine Methylengruppe durch eine -NH- oder -N(Cι.3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann und in der eine der -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppe jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkyleniminogruppe, in der zwei Stickstoffatome durch genau eine -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkylgruppe, wobei
eine der Methylengruppen der C3. -Cycloalkylgruppe durch eine Imino-, Cι.3-Alkyl- imino-, Acylimino- oder Sulfonyliminogruppe ersetzt sein kann,
B eine Gruppe der Formeln
in der
n die Zahl 1 oder 2,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- gruppe, R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι.3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinyl-, eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstellen, und
X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stickstoffatom, ein Λ/-Oxid oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte CH-Gruppe bedeuten
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoff- atom darstellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoff gerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder C-ι-3-Alkoxy-carbonyl- aminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine oder zwei gegebenenfalls durch eine
Cι-3-AlkyI- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppen, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- C2-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylen- imino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,
wobei unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Ci-e-Alkanol, ein Phenyl-Cι-3-alkanol, ein C3.g-Cycloalkanol, ein C5-7-Cycloalkenol, ein C3.5-Alkenol, ein Phenyl-C3.5-alkenol, ein C3.5-Alkinol oder Phenyl-C3.5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3.8-Cycloalkyl-Cι-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel
R8-CO-O-(R9CR10)-OH,
in der
R8 eine C-|.8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,
R9 ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl-oder Phenylgruppe und R10 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen ist.
2. Substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Amino-, Cι-5-Alkylamino-, C3.7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-Cι-3-alkyl)-amino- gruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom zusätzlich durch eine im Alkylteil gegebenen- falls durch eine Hydroxy-, Cι.3-Alkyloxy- oder Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι-3- Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)- amino- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-5-Alkyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei bei der Substituition der voranstehend erwähnten Cι.5-Alkylgruppe zwei Heteroatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-,
Phenyl-Cι.3-alkyl-, 1 ,1-Diphenyl-Cι-3-alkyl-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy- Cι.3-alkyl-, Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-C-ι-3-al- kyl-, Amino-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, C3.6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl-, Phenylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.5-alkyl)-amino-C1-5-alkyl-, /V-(C3.6-Cycloalkyl)-Cι-3-al- kylamino-Cι.3-alkyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι.3-alkyl-, Λ/-Cι-3-Alkyl- piperazin-4-yl-Cι.3-alkyl-, Λ/-(Heteroaryl-Cι-3-alkyl)-Cι-3-alkylamino-Cι-3-alkyl-,
Cι.3-Alkylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylsulfonylamino-Cι.3-alkyl-, Cι-5-Alkyl- oxycarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino- carbonylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- carbonyl-, Carboxy-, Cι.5-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Cι.3-Alkylaminocarbonyl-, C3.6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonyl-, Λ/-(C3.7-Cycloalkyl)-Cι.5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Cι-3-alkyl)- Cι-5-alkylaminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Hydroxy-, Cι-3-Aikyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkyl- amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, däss bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 2-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylenimino- gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methyliden-, Carbonyl-,
Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl, Hydroxy-, Formyl-, Cι.3-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylaminogruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer voranstehend genannten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass
eine wie oben definierte Cycloalkyleniminogruppe, in der zwei Stickstoffatome durch genau eine -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Amino-C1.3-alkyl-, Cι.3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- Cι-3-alkyl- oder Cs-e-Cycloalkylamino-C^-alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoff- atom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-5-Alkyl-, C3.6-Cycloalkyl-, 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl- oder Λ/-Cι.3-Al- kylpiperazinylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der voranstehend genannten Cι.5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Benzyloxy-C-ι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-,
Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C .3-alkyl-, 4- bis 7-gliedrige Cyclo- alkylenimino-Cι.3-alkyl-, C-Pyrrolidinyl-, C-Piperidinyl-, C-Morpholinyl-, C-Piperazi- nyl-, C3.6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppen substituiert sein kann, wobei
die voranstehend in den Resten erwähnten Cycloalkyleniminogruppen zusätzlich durch eine Carboxy- oder Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert sein können,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl-, Amino- Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Di-(Cι-3-alkyl)-amino~, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte Cι.3-Alkylgruppe, wobei
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-S02-, -S02-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe oder
eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine Gruppe der Formeln
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkyl- oxycarbonyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Methylsulfonylmethyl-, Amino- Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und
m die Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet,
R2 ein Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyloxy- oder Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C2.3-Alkenylgruppe,
R3 ein Wasserstoff atom,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Cι.5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Phenyl- oxy-, Heteroaryloxy-, Benzyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-Cι-3-alkyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι.3-alkyloxy, Cvs-Alkyloxycarbonyl amino-, Mercapto-, Cι-3-Alkyl- sulfanyl-, Cι-3-Alkylsulfinyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Allyl- oxycarbonyl-, Propargykoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Cι- -Alkylcarbonyl- amino-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, C3.6-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Phenylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der
o eine der Zahlen 1 , 2 oder 3,
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3,
R11 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe und
A eine C3.7-Cycloalkylgruppe, in der
die Methingruppe in 1 -Position durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wenn p eine der Zahlen 2 oder 3 bedeutet, und/oder
eine Methylengruppe einer voranstehend erwähnten Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(OH)-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Cι-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass in einem so gebildeten Rest -N(R11)-(CH2)P-A zwei
Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe benachbart zu einer -NH-, -N(OH)-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Cι-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe durch eine Carbonyl-,
Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-Cι.5-alkylgruppe, wobei
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedri- ge Cycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazinyl-, /V-(C-ι-3-Alkyl)-piperazinyl- oder
Cι-5-Alkyloxycarbonylaminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe und eine nicht der iminogruppe benachbarte Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Al- kylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Heteroarylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylen- gruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NH- oder -N(Cι.3-Alkyl)-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
zwei geminale Wasserstoffatome einer Methylengruppe in einer voranstehend genannten Cycloalkyleniminogruppe durch einen 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus unter Ausbildung einer Spiroverbindung substituiert sein können, wobei eine oder zwei nicht zueinander benachbarte Methylengruppen des voranstehend genannten Carbocyclus unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-, -N(OH)-, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein können und zusätzlich eine zu einer -NH-, -N(OH)-, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppe des Carbocyclus durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder
an zwei benachbarten Methylengruppen in 2- und 3-Position einer voranstehend erwähnten 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe oder in 3- und 4-Position einer voranstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe ankondensiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-Cι-5-alkyl-, Aminosulfonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- Cι-5-alkyl- oder Cι-3-Alkylaminosulfonyl-Cι-3-alkylgruppe, wobei
die voranstehend genannten Aminogruppen zusätzlich durch eine C3.6-Cycloalkyl- Cι.3-alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-Cι.3-alkyl-, Heteroarylamino-C2.3-alkyl-, Hydroxy-C2.3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-C2.3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxy- carbonyl-Cι-3-alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2.3-alkyl-, Di-(C-ι-3-alkyl)- amino-C2.3-alkyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-gruppe substituiert sein können,
eine Phenyl- oder Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Hydroxy-, C-ι-4-Alkyloxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι.3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι.5-alkylgruppe, in der
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-Cι.5-alkylgruppe, in der im cyclischen Teil eine Methylengruppe durch eine -NH- oder ersetzt sein kann und in der eine der -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppe jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkyleniminogruppe, in der zwei Stickstoffatome durch genau eine -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
R5 ein Wasserstoffatom,
B eine Gruppe der Formeln
in der
n die Zahl 1 ,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C-|.3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- gruppe,
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen und
X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte CH-Gruppe bedeuten
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoffatom darstellen, bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder C-ι.3-Alkoxy-carbonyl- aminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- C2.3-alkyl-, Di-(C -3-alkyl)-amino-C2.3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylen- imino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-al kyl gruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
• und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Amino-, Cι-5-Alkylamino-, C3.7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-Cι-3-alkyl)-amino- gruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom zusätzlich durch eine im Alkylteil gegebenen- falls durch eine Hydroxy-, C^-Alkyloxy- oder Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι-3-AI kyl amino-, Di-(Cι.3-alkyl)- amino- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-5-Alkyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei bei der Substitution der voranstehend erwähnten Cι-5-Alkylgruppe zwei Heteroatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-,
Phenyl-Cι-3-alkyl-, 1 ,1-Diphenyl-Cι-3-alkyl-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy- Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, C-..3-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, C3.6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl-, Phenylamino-Cι-3-al- kyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl-, /V-(C3-6-Cycloalkyl)-Cι.3-alkylamino-Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-5-alkyl-, Λ/-Cι.3-Alkylpiperazin-4-yl-
Cι.3-alkyl-, /V-(Heteroaryl-Cι.3-alkyl)-Cι.3-alkylamino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylcarbonyl- amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonylamino- Cι-3-alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Cι.3-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6- gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinader getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 2-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylenimino- gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methyliden-, Carbonyl-,
Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylaminogruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer voranstehend genannten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass
eine wie oben definierte Cycloalkyleniminogruppe, in der zwei Stickstoffatome durch genau eine -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino~Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 5- bis 6-gliedrige Cycloalkylenimino- Cι-3-alkyl- oder C3.6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl-gruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.5-Alkyl-, C3.6-Cycloalkyl-, 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder Piperidinylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der voranstehend genannten Cι-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Hydroxy-C-ι.3-alkyl-, Cι.3-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Benzyloxy-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, 4- bis 7-gliedrige
Cycloalkylenimino-Cvs-alkyl-, OPyrrolidinyl-, C3.6-Cycloalkylamino-Cι.3-alkyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituiert sein kann, wobei
die voranstehend in den Resten erwähnten Cycloalkyleniminogruppen zusätz- lieh durch eine Carboxy- oder Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert sein können,
oder eine Gruppe der Formel
in der
m die Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet,
R2 ein Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyloxy- oder Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R3 ein Wasserstoff atom,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C-|.5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C2-3-Alkenyl-, C2.3-Alkinyl-, Hydroxy-, C s-Alkyloxy-, Phenyl- oxy-, Heteroaryloxy-, Benzyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-Cι-3-alkyloxy-, Cι.5-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Cι-8- AI kyloxycarbonyl amino-, Mercapto-, Cι-3-Alkyl- sulfanyl-, Cι-3-AlkyIsulfinyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Allyl- oxycarbonyl-, Propargyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, C3.6-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Phenylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der
o eine der Zahlen 1 , 2 oder 3,
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3,
R11 ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe und
A eine C3- -Cycloalkylgruppe, in der
die Methingruppe in 1 -Position durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wenn p eine der Zahlen 2 oder 3 bedeutet, und/oder
eine Methylengruppe einer voranstehend erwähnten Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(OH)-, -N(Cι.3-Alkyl)-, -N(Cι-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe ersetzt sein kann mit der
Maßgabe, dass in einem so gebildeten Rest -N(R11)-(CH2)P-A zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe benachbart zu einer -NH-, -N(OH)-, -N(Cι.3-Alkyl)-,
-N(Cι-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-Cι-5-alkylgruppe, wobei
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazinyl-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-piperazinyl- oder Cι-5-Alkyloxycarbonylaminogruppe substituierte C-ι-3-Alkylgruppe und eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-AI- kylami nocarbonyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Heteroarylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine
Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NH- oder -N(C-ι-3-Alkyl)-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
zwei geminale Wasserstoffatome einer Methylengruppe in einer voranstehend genannten Cycloalkyleniminogruppe durch einen 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus unter Ausbildung einer Spiroverbindung substituiert sein können, wobei eine oder zwei nicht zueinander benachbarte Methylengruppen des voranstehend genannten Carbocyclus unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-, -N(OH)-, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein können und zusätzlich eine zu einer -NH-, -N(OH)-, oder -N(Cι.3-Alkyl)-Gruppe benachbarte
Methylengruppe des Carbocyclus durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder an zwei benachbarten Methylengruppen in 2- und 3-Position einer voranstehend erwähnten 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe oder in 3- und 4-Position einer voranstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe ankondensiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-Cι-5-alkyl-, Aminosulfonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- C -5-alkyl- oder Cι-3-Alkylaminosulfonyl-Cι-3-alkylgruppe, wobei
die voranstehend genannten Aminogruppen zusätzlich durch eine C3-6-Cycloalkyl- Cι.3-alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Heteroarylamino-C2-3-aIkyl-,
Hydroxy-C2.3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-C2-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyI-, C-|.5-Alkyloxy- carbonyl-Cι.3-alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2.3-alkyl-, Di-(C-|.3-alkyl)- amino-C2-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-gruppe substituiert sein können,
eine Phenyl- oder Heteroaryl, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl-C^-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Hydroxy-, Cι-4-Alkyloxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-giiedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-Cι-3-alkylgruppe, in der im cyclischen Teil eine Methylengruppe durch eine -NH- oder -N(Cι.3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein kann und in der eine der -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppe jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkyleniminogruppe, in der zwei Stickstoffatome durch genau eine -CH2- Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
R5 ein Wasserstoffatom, B eine Gruppe der Formeln
in der
n die Zahl 1 ,
R ein Wasserstoffatom,
R7 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen, und
X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeuten
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoffatom darstellen, bedeuten
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Defini- tionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, d.3-AI kylami no- C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxy- gruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, 1 ,1-Diphenyl-Cι-3-alkyl-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, C-|.3-Alkyloxy- Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-Cι.3-alkyl-, Amino-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, C3.6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl-, Phenylamino-Cι.3-al- kyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl-, ^(Cs-e-Cycloalky -d-s-alkylamino-d-s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-5-alkyl-, Λ/-Cι-3-AlkyIpiperazin-4-yl- Cι.3-alkyl-, /V-(Piperidin-2-yl-Cι-3-alkyl)-Cι.3-alkylamino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbo- nylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylsuifonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl- amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6- gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 2-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methyliden-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylaminogruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer voranstehend genannten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- oder eine -N(CH3)-CO-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass
eine wie oben definierte Cycloalkyleniminogruppe, in der zwei Stickstoffatome durch genau eine -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkyl- amino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 5- bis 6-gliedrige Cycloalkylenimino- Cι-3-alkyl- oder C3.6-Cycloalky!amino-d.3-alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-5-Alkyl-, C3.6-Cycloalkyl-, 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder Piperidinylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der voranstehend genannten Cι-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Amino-Cι-3-alkyl-, d-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, C-Pyrrolidinyl-, C3.6-Cycloalkylamino- Cι-3-aIkyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituiert sein kann, wobei
die voranstehend in den Resten erwähnten Cycloalkyleniminogruppen zusätzlich durch eine Carboxy- oder Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert sein können,
oder eine Gruppe der Formel
in der
m die Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet,
R2 ein Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyloxy- oder Cι_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R3 ein Wasserstoff atom,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Benzyloxy-, C1-5-AI- kylcarbonyloxy-, Carboxy-Cι-3-alkyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι.3-alkyloxy-, d-3-Alkyl- sulfanyl-, d-3-Alkylsulfinyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, C3-6-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Phenylcarbonylamino- gruppe substituiert ist,
eine Gruppe der allgemeinen Formel
"(CH2 2)- 0 •C— N— (CH2)p— A
. (II)
in der
0 eine der Zahlen 1 , 2 oder 3,
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3, R11 ein Wasserstoffatom und
A eine C3.7-Cycloalkylgruppe, in der
die Methingruppe in 1 -Position durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wenn p eine der Zahlen 2 oder 3 bedeutet, und/oder
eine Methylengruppe einer voranstehend erwähnten Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(OH)-, -N(Cι.3-Alkyl)-,
-N(Cι-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe ersetzt sein kann mit der Maßgabe, dass in einem so gebildeten Rest -N(R11)-(CH2)P-A zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe benachbart zu einer -NH-, -N(OH)-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Cι-3-Alkylcarbonyl)- oder -N(Heteroaryl)-Gruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-Cι-5-alkylgruppe, wobei
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazinyl-, Λ/-(Cι.3-Alkyl)-piperazinyl- oder Cι-5-Alkyloxycarbonylaminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe und eine nicht der
Iminogruppe benachbarte Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C-ι-3-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-AI- kylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3~alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Heteroaryl- gruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NH- oder -N(C1.3-Alkyl)-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
zwei geminale Wasserstoffatome einer Methylengruppe in einer voranstehend genannten Cycloalkyleniminogruppe durch einen 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus unter Ausbildung einer Spiroverbindung substituiert sein können, wobei eine oder zwei nicht zueinander benachbarte Methylengruppen des voranstehend genannten Carbocyclus unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-, -N(OH)-, oder -N(Cι.3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein können und zusätzlich eine zu einer -NH-, -N(OH)-, oder. -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe benachbarte
Methylengruppe des Carbocyclus durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder
an zwei benachbarten Methylengruppen in 2- und 3-Position einer voranstehend erwähnten 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe oder in 3- .und 4-Position einer voranstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe ankondensiert sein kann,
eine Aminocarbonyl-Cι-5-alkyl- oder Cι.3-Alkylaminocarbonyl-Cι.5-alkylgruppe, wobei
die voranstehend genannten Aminogruppen zusätzlich durch eine C3-β-Cycloalkyl- Cι-3-alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Heteroarylamino-C2.3-alkyl-, Hydroxy-C2.3-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-C2-3-alkyl-, Carboxy-Cι.3-alkyl-, C-ι-5-Alkyloxy- carbonyl-Cι-3-alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2.3-alkyl-, Di-(C1.3-alkyl)- amino-C2.3-alkyl-, Aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-,
Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-gruppe substituiert sein können,
eine Phenyl- oder Heteroaryl-, Phenyl-Cι.3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι.3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Hydroxy-, Cι-4-Alkyloxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-5-alkylgruppe, in der
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
R5 ein Wasserstoff atom,
B eine Gruppe der Formeln
in der
n die Zahl 1 ,
R ein Wasserstoffatom,
R7 ein Chlor- oder Bromatom darstellen und
X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeuten
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoffatom darstellen, bedeuten
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Defini- tionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenen- falls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-
C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2.3-alkyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-1 -yl-carbonyl-, Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(Aminomethyl)- pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(/V-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 3-Oxo-piperazin-1 -yl-carbonyl-, Morpholin-4-yi-carbonyl-, Carboxy-, 3-Amino- methyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, 3-Aminomethyl-pyrrolidin- 1 -yl-carbonyl-, Pyrazolidin-3-on-1 -yl-carbonyl-, Pyrrolidin-2-ylmethylamino-carbonyl-, 1 -te/t-Butyloxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl-methylamino-carbonyl-, 2-(Acetylamino-methyl)~ pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(Pyrrolidin-1 -yl-methyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(tert.- Butyloxycarbonyl-aminomethyl)-thiazolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(Pyridin-4-yl)-pyrrolidin-1 -yl- carbonyl-, 2-Aminomethyl-thiazolidinyl-carbonyl-, 2-(Methansulfonyl-aminomethyl)- pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Acetaminomethyl-thiazolidin-1 -yl-carbonyl-, 5,6,7,8-Tetra- hydro-[1 ,2,4]triazolo[4,3a]pyridin-4-yl-, 2-(Pyridin-4-yl)-thiazolidin-3-yl-carbonyl-,
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-thiazolidin-3-yl-carbonyl-, 2-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl-, 2-Ethoxycarbonyl-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin- 5-yI-carbonyl-, 2-Benzhydryl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, [1 ,4]Diazepan-1 -yl-carbonyl-, 2-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Methylaminocarbonyl-pyrrolidin- 1 -yl-carbonyl-, 3-(3-Diethylamino-propyI)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4-Methyl-piperidin- 1 -yl-carbonyl-, 2-(Phenylaminomethyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Benzyl-pyrrolidin-1 -yl- carbonyl-, 3-Hydroxy-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Dimethylaminocarbonyl-pyrrolidin-1 -yl- carbonyl-, Piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4-Oxo-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4-Methylen-piperidin- 1 -yl-carbonyl-, 2-Methyl-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1 -yl- carbonyl-, /V-(3-Amino-propyl)-/V-ethyl-amino-carbonyl-, Λ-Cyclopropyl-/V-methylamino- carbonyl-, 2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 3-(1 H-Benzimidazol-2-yl)-piperi- din-1 -yl]-carbonyl-, 3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2,5-Dimethyl-2,5-dihydro- 1 H-pyrrol-1 -yl)-carbonyl-, 2-lsopropyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Aminomethyl-piperidin- 1 -yl-carbonyl]-, 3-Aminomethyl-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidin- 1 -yl-carbonyl-, 3-(Dimethylamino-methyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(2-Phenyl-ethyl)- pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(Pyridin-2-yl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(2-Amino-ethyl)- piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4-Acetyl-piperazin-1 -yl-carbonyl-, /V-(2-Amino-ethyl)-/V-ethyl- amino-carbonyl-, 2-(Pyridin-3-yl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1 -yl- carbonyl-, 4-Aminocarbonyl-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4-Hydroxy-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Ethoxycarbonyl-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 1 -(1 ,4,6,7-Tetrahydro-pyrazolo[4,3]pyridin- 5-yl)-carbonyl-, 2,5-Dimethoxymethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Methoxycarbonyl- pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, Pyrazolidin-1 -yl-carbonyl-, 1-Oxo-thiomorpholin-4-yl-carbonyl-, 2-[(/V-Butyl-Λ/-ethyl-amino)-methyl]-piperidin-1-yl-carbonyl-, /V-Ethyl-Λ/-(piperidin-4-yl)- aminocarbonyl-, 4-Formyl-piperazin-1 -yl-carbonyl-, 2-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperidin- 1 -yl-carbonyl-, 2-(2-Diethylamino-ethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 1 ,4,6,7-Tetrahydro- imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl-carbonyl-, 3,6-Dihydro-2H-pyridin-1 -yl-carbonyl-, 2-[(/V-Butyl- /V-methyl-amino)-methyl]-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Methyl-morpholin-4-yl-carbonyl-, Thiomorpholin-4-yl-carbonyl-, 2-(2-Amino-ethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Ethyl-piperi- din-1 -yl-carbonyl-, 3-Amino-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 4-Trifluormethyl-piperidin-1 -yl- carbonyl-, 3-[4-(Pyrrolidin-1 -yl)-butyl]-pyrrolidin-1 yl-carbonyl-, 2-[(Λ/-methyl-/V-(pyridin- 2-ylmethyl)-amino)-methyl]-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4-Hydroxy-piperazin-1 -yl-carbonyl-, 3-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Diethylaminomethyl-piperidin-1 -yl- carbonyl-, 2-(4-Diethylamino-butyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Hydroxymethyl-pyrrolidin- 1 -yl-carbonyl-, 2-(/V-Ethyl-Λ/-methyl-aminomethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Amino- carbonyI-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-piperidin-1 -yl- carbonyl-, 2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-, 2-(3-Dimethylamino-propyl)- piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Diethylaminocarbonyl-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-[(/V-Cyclo- hexyl-/V-methyl-amino)-methyl]-piperidin-1 -yl-carbonyl-, 2-Piperidin-1-ylmethyl-piperidin- 1 -yl-carbonyl-, 2-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiazolidinyl-carbonyl- oder 6,7,8, 9-Tetra- hydro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-4-yl-gruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyloxy- oder eine d-3-Alkyl- gruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R3 ein Wasserstoffatom,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Propyl-, 2-Methylsulfanyl-ethyl-, 2-Methylsulfonyl- ethyl-, Hydroxymethyl-, 2-Carboxyethyl-, 2-Benzyloxycarbonyl-ethyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 2-Methylsulfinyl-ethyl-, ferf.-Butyloxycarbonylmethoxy-methyl-, 2-Ethoxycarbonyl-ethyl-, Carboxymethoxy-methyl-, o-Chlorphenyl-, p-Chlorphenyl-, Methoxymethyl-, 2-Diethyl- aminocarbonyl-ethyl-, 2-Propargyloxycarbonyi-ethyl-, 2-(Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-ethyl-, 2-[/V-Methyl-/V-piperidin-4-yl-amino]-carbonyl-ethyl-, 2-[4-Methyl-piperazin-1-yl]-carbo- nyl-ethyl-, 2-( -Piperidin-4-yl-methylamino)-carbonyl-ethyl-, 2-(/V-Benzyl-/V-methyl- amino)-carbonyl-ethyl-, 3-te/t-Butyloxycarbonyl-propyl-, 2-Benzyloxycarbonylamino- ethyl-, 2-[(1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-1 -yl)-carbonyl-ethyl-, 2-(Benzylamino-carbonyl)- ethyl-, 2-[(Λ/-Methyl-/V-phenethyl-amino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Hydroxyethylamino-carbo- nyl)-ethyl-, 2-[(G-Pyridin-3-yl-methylamino-carbonyl)-propyl-, 2-[(1 -Oxa-3,8-diaza-spiro- [4.5]decan-2-on-8-yl)-carbonyl]-ethyl-, 2-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-ethyl-, 2-(OCyclo- hexyl-methylamino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Methoxyethylamino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Di- methylaminoethyl-amino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Cyclopropylamino-carbonyl)-ethyl-, 2-[C-2- Tetrahydrofuran-2-yl-methylamino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Dimethylaminopropylamino- carbonyl)-ethyl-, 2-(Aminoethylamino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Hydroxycarbonylmethyl- methyl-amino-carbonyl)-ethyl-, 2-((3-(Pyrrolidin-2-on-1-yl)-propyl)-amino-carbonyl)- ethyl-, 2-[(1-[1 ,3,5]Triazin-2-yl-piperidin-4-ylamino)-carbonyl]-ethyl-, 2-[(2-lmidazol-1-yl- ethylamino)-carbonyl)-ethyl-, 2-[0(1 H-lmidazol-2-yl)-methylamino-carbonyl)-ethyl-,
2-(2,2,2-Trifluorethylamino-carbonyl)-ethyl-, 2-[/V-(2-Dimethylamino-ethyl)-/V-methyl- amino-carbonyl]-ethyl-, 2-[1 -Phenyl-ethylamino-carbonylj-ethyl-, 2-[2-(4-Methyl-pipera- zin-1 -ylmethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl]-ethyl-, 2-(/V-Aminocarbonylmethyl-/V-methyl- amino-carbonyl)-ethyl-, 2-(4,5,6,7-Tetrahydro- 7 --imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl-carbonyl)- ethyl-, 2-(1 -Oxo-thiomorpholin-4-yl-carbonyl)-ethyl-, 2-(/V-Dimethylaminocarbonylmethyl- Λ/-methyl-amino-carbonyl)-ethyl-, 2-(/V-Hydroxycarbonylethyl-/V-methyl-amino-carbonyl)- ethyl-, 2-[0-(1-Methyl-1 H-imidazol-2-yl)-methylamino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Λ/-Piperidin- 2-yl-aminocarbonyl)-ethyl-, 2-[C-(Tetrahydropyran-4-yl)-methylamino-carbonyl]-ethyl-, 2-(4-Hydroxypiperidin-1 -yl-carbonyl)-ethyl-, 2-[G-(Pyridin-4-yl)-methylamino-carbonyl]- ethyl-, 2-(/V-Methylaminocarbonylmethyl-/V-methyI-amino-carbonyl)-ethyl-, 2-[/V-(2-(1 H)- lmidazol-4-yl)-ethyl)-/V-methyl-amino-carbonyl]-ethyl-, 2-(1-Thiazolidin-3-yl-carbonyl)- ethyl-, 2-(/V-Cyclopropyl-/V-methyl-amino-carbonyl)-ethyl-, 2-(Cyclopentylamino-carbo- nyl)-ethyl-, 2-(/V-Piperidin-4-yl-aminocarbonyl)-ethyl-, 2-[C-(Pyridin-2-yl)-methylamino- carbonyl]-ethyl-, 2-(4-Thiazol-2-yl-piperazin-1-yl-carbonyl)-ethyl-, 2-(Piperidin-1-yl- carbonyl)-ethyl-, 2-Amino-ethyl-, Thiophen-3-yl-, 2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethyl-, 2-(1 ,1- Dioxo-isothiazolidin-2-yl)-ethyl-, Isopropylcarbonyloxy-methyl-, 3-Carboxy-propyl-, 2-Methylsulfonylamino-ethyl-, Methylsulfanyl-methyl-, Benzyloxy-methyl-, 2-[2-(Pyridin- 4-yl-amino)-ethylamino-carbonyl]-ethyl-, But-3-in-1-yl-, 1-Methoxy-ethyl, 1-tert.-Butyloxy- ethyl- oder 1-Hydroxy-ethylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom,
B eine Gruppe der Formeln
in der
R6 ein Wasserstoffatom,
R7 ein Chlor- oder Bromatom und
X1 bis X3 unabhängig voneinander jeweils ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeuten
wobei mindestens eine und höchstens zwei der Gruppen X1 bis X3 ein Stickstoff- atom darstellen, bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 : (1 ) 4-[(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-methylamino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- chinolin,
(2) 6-Chlor-4-[C-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-methylamino]-7-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
(3) 4-[C-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)methylamino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- chinazoiin,
(4) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl- carbonyl)-chinazolin,
(5) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2-fe/t-butyloxycarbo- nyl-aminomethyl-pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(6) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2-aminomethyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(7) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(morpholin-4-yl- carbonyl)-chinazolin,
(8) 6-Chlor-4-[1 -(S)-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(piperazin-3-on- 1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(9) 6-Chlor-4-[1-(S)-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol- 1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(10) 6-Chlor-4-[1 -(S)-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
(11 ) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- chinolin, (12) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6-methyl-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinolin,
(13) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-chinolin,
(14) 4-[i -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(3-oxo-piperazin-1- yl-carbonyl)-chinolin,
(15) 4-[(1 R/S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-[(2fi)-2- aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinolin,
(16) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6-methyl-7-(3- oxo-piperazin-1-yl-carbonyl)-chinolin,
(17) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]-6-methyl-7- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinolin,
(18) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R)-2-te/t-butyl- oxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(19) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2ff)-2-amino- methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(20) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(21) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7-[(2ff)- 2-fe/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(22) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7-[(2f?)- 2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin, (23) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-te/t-butyl- oxycarbonyl-aminomethyi-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(24) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-amino- methyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(25) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonylpropylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin,
(26) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonylpropylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin,
(27) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-[(2/:?)-2-fetιf.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(28) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(29) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methoxy-propylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(30) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(31) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-[(2R)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(32) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 -/-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]- 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(33) 6-Chlor-4-[(1 S)~! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonylpropyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (34) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7- (piperazin-3-on-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(35) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]- 7-[(2/:?)-2-terf.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(36) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-hydroxycarbonyl- chinazolin,
(37) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3 :?)-3-amino- methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(38) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonylpropyl- amino]-7-[(2S)-2-te/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]- chinazolin,
(39) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonylpropyl- amino]-7-[(2S)-2-tert.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]- chinazolin,
(40) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonylpropyl- amino]-7-[(2S)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(41 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-[(2/:?)-2-te/t.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(42) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-[(2R)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(43) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(thiazolidin-3-yl- carbonyl)-chinazolin,
(44) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-(terf.-butyloxycarbonyl- methoxy)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(45) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-ethoxycarbonylpropylamino]- 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(46) 4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
(47) 4-[(i S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethyiamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
(48) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3S)-3-amino- methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(49) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-(hydroxycarbonylmethoxy)- ethylamino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(50) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]- 7-[(2R)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(51 ) 4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6- methyl-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(52) 6-Brom-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydro- pyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(53) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-ethoxycarbonylpropyl-amino]- 7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(54) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrazolidin-3-on- 1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(55) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(56) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 -(2-chlor-phenyl)-methylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin,
(57) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 -(3-chlor-phenyl)-methylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin,
(58) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-butylamino]-7-(2,5-dihydro- pyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(59) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(60) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(61 ) 6-Chlor-4-[1 -(5^chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-diethylaminocarbonyl-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(62) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- propylamino]-7-[(2H)-pyrrolidin-2-ylmethylamino-carbonyl]-chinazolin,
(63) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-[/V-methyl-/V-piperidin-4-yl-amino]- carbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(64) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[4-methyl-piperazin-1-yl]-carbonyl- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(65) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(G-piperidin-4-yl-methylamino)- carbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(66) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(/V-benzyl-/V-methyl-amino)-carbo- nyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(67) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 1-oxy-7-[(2/:?)-2-tet .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]- chinazolin,
(68) 4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-allyloxycarbonylpropyl-amino]-6- methyl-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(69) 6-Brom-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-allyloxycarbonylpropyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(70) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin,
(71) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(te/t-butyloxycarbonyl)-butyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(72) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(tett-butyloxycarbonyl)~butyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(73) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonyl-propyl- amino]-7-[(2/:?)-(1-fert.-butyloxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl-methylamino)-carbonyl]- chinazolin,
(74) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 1-oxy-7-[(2R)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(75) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R)-2-(acetyl- amino-methyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(76) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-(pyrroli- din-1 -yl-methyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin, (77) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2-(fe/t- butyloxycarbonyl-aminomethyl)-thiazolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(78) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R'S)-2-(pyridin- 4-yl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(79) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/ S)-2-amino- methyl-thiazolidinyl-carbonyl]-chinazolin,
(80) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-[(2/:?)-2-(methansulfonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(81 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-3-(benzyloxycarbonyl-amino)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- propyl-amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(82) 7-(2-Acetaminomethyl-thiazolidin-1 -yl-carbonyl)-6-chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-chinazolin,
(83) 6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1- yl)-carbonyl-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(84) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(benzylamino-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(85) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(/V-methyl-/V-phenethyl-amino- carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(86) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(hydroxyethylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(87) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(C-pyridin-3-yl-methylamino- carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (88) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 -oxa-3,8-diaza-spiro[4.5]decan- 2-on-8-yl)-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(89) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(90) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(G-cyclohexyl-methylamino-carbo- nyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(91 ) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(methoxyethylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(92) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(dimethylaminoethyl-amino-carbo- nyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(93) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(cyclopropylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(94) 6-Chlor-4-{(1 ffi'S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[C-(2fl/S)-tetrahydrofuran- 2-y l-methy lami no-carbonyl)-propyl-ami no]}-7-(py rrolidi n- 1 -yl-carbonyl) -chi nazoli n ,
(95) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(dimethylaminopropylamino- carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(96) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(aminoethylaminθ carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(97) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(hydroxycarbonylmethy l-methyl- amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(98) 6-Chlor-4-{[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-((3-(pyrrolidin-2-on-1 -yl)-propyl)- amino-carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (99) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 -[1 ,3,5]triazin-2-yl-piperidin-4-yl- amino)-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(100) 6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(2-imidazol-1-yl-ethylamino)- carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(101) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[C-(1 H-imidazol-2-yl)-methylamino- carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(102) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2,2,2-trifluorethylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(103) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[/V-(2-dimethylamino-ethyl)-/V- methyl-amino-carbonyl]-propyI-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(104) 6-Chlor-4-{(1 f#S)-1-(5-chlor-1 tf-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 R/S)-! -phenyl-ethyl- amino-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(105) 6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- piperidin-1-yl-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(106) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(/V-aminocarbonylmethyl-/V-methyl- amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(107) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(4,5,6,7-tetrahydro- -/H-imidazo[4,5- c]pyridin-5-yl-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(108) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(1 -oxo-thiomorpholin-4-yl-carbo- nyl)-propyl-amino]~7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(109) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-( V-dimethylaminocarbonylmethyl- /V-methyl-amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (110) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(/V-hydroxycarbonylethyl-/V-methyl- amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(111) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[G-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)- methylamino-carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(112) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(/V-piperidin-2-yl-aminocarbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(113) 6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[G-(tetrahydropyran-4-yl)-methyl- amino-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(114) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(4-hydroxypiperidin-1-yl-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(115) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[C-(Pyridin-4-yl)-methylamino- carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(116) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(/V-methylaminocarbonylmethyl-/V- methyl-amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(117) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[/V-(2-(1 H)-imidazol-4-yl)-ethyl)-/V- methyl-amino-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(118) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(1 -thiazolidin-3-yl-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(119) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(Λ/-cyclopropyl-/V-methyl-amino- carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(120) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(/V-cyclopropylmethyl-/V-methyl- amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (121 ) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(cyclopentylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(122) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(/V-piperidin-4-yl-aminocarbonyl)- propyI-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(123) 6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(- (pyridin-2-yl)-methylamino- carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(124) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1-yl- carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(125) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(piperidin-1 -yl-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(126) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-amino-propyl-amino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(127) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(128) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 tf-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(5,6,7,8-tetra- hydro-[1 ,2,4]triazolo[4,3a]pyridin-4-yl)-chinazolin,
(12g) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(thiophen-3-yl)-methylamino]-7- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(130) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-propyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(131 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(1 ,1 -dioxo-isothiazolidin-2-yl)- propyl-amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (132) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-isopropylcarbonyloxy-ethyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(133) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(hydroxycarbonyl)-butyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(134) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2-(pyridin- 4-yl)-thiazolidin-3-yl-carbonyl]-chinazolin,
(135) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2-(2,2,2- trif I uorethyl)-th iazolidi n-3-yl-carbonyl]-chi nazoli n ,
(136) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonylamino-propyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(137) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methylsulfanyl-ethylamino]-7- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(138) 4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl- carbonyl)-6-methoxy-chi nazoli n ,
(13g) 7-[(2S)-2-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-6-chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-chinazolin,
(140) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2- ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(141) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4,5,6,7-tetrahydro- thieno[3,2-c]pyridin-5-yl-carbonyl)-chinazolin,
(142) 7-[(2S)-2-Benzhydryl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-6-chlor-4-[(1 R/S)-1-(5-chlor-1H- benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-chinazolin, (143) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-([1 ,4]diazepan-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
(144) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/:-/S)-2-(2- ethoxycarbonyl-ethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(145) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-methyl- aminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(146) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3/:?/S)-3-(3- diethylamino-propyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(147) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-methyl-piperidin-1 - yl-carbonyl)-chinazolin,
(148) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-(phenyl- aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(14g) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fSyS)-2- benzyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(150) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3B'S)-3- hydroxy-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(151) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-di- methylaminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(152) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(piperidin-1 -yl-carbo- nyl)-chinazolin,
(153) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-oxo-piperidin-1-yl- carbonyI)-chinazolin, (154) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-methylen-piperidin- 1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(155) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2ß/S)-2- methyl-piperidin-1-yI-carbonyl]-chinazolin,
(156) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?/S)-2- benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(157) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[/V-(3-amino-propyl)-/V- ethyl-amino-carbonyl]-chinazolin,
(158) 6-Chlor-4-[1 -(5-chIor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(/V-cyclopropyl-/V- methylamino-carbonyl)-chinazolin,
(159) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2-oxo-piperazin-4-yl- carbonyl)-chinazolin,
(160) 6-Chlor-4-[(1 ß'S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2- methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(161) 6-Chlor-4-[(1 fl S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?)-2- (phenylaminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(162) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{1 -[(3R/S)-3- (1 --benzimidazol-2-yl)-piperidin-1 -yl]-carbonyl}-chinazolin,
(163) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3 :?/S)-3- dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(164) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2,5-dimethyl-2,5- dihydro-1 H-pyrrol-1-yl)-carbonyl]-chinazolin, (165) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/^S)-2- isopropyl-pyrroHdi n~ 1 -yl-carbonyl]-chi nazoli n ,
(166) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?/S)-2- aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(167) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3F?/S)-3- aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(168) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?)-2- ethoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(169) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[3-(dimethylamino- methyl)-piperidin-1 -yl-carbonyI]-chinazolin,
(170) 6-Chlor-4-[(1 tf/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2H/S)-2-(2- phenyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(171) 6-Chlor-4-[(1fϊ/S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino3-7-[(2/:?/S)-2- (pyridin-2-yl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(172) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?/S)-2-(2- amino-ethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(173) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7~(4-acetyl-piperazin-1- yl-carbonyl)-chinazo!in,
(174) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[/V-(2-amino-ethyl)-/V- ethyl-amino-carbonyl]-chinazolin,
(175) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/^S)-2- (pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl-carbonylJ-chinazolin, (176) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?/S),(5R/S)- 2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(177) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-aminocarbonyl- piperidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(178) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-hydroxy-piperidin-1- yl-carbonyl)-chinazolin,
(179) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-!-(5-c \or-! H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fl S)-2- ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(180) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[1-(1 ,4,6,7-tetrahydro- pyrazolo[4,3]pyridin-5-yl)-carbonyl]-chinazolin,
(181) 6-Chlor-4-[(1 ß'S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2R,5S-di- methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(182) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2 :-yS)-2- methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(183) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrazolidin-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
(184) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(1-oxo-thiomorpholin- 4-yl-carbonyl)-chinazolin,
(185) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{(2R/S)-2-[(/V- butyl-/V-ethyl-amino)-methyl]-piperidin-1-yl-carbonyl}-chinazolin,
(186) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[Λ/-ethyl-/V-(piperidin-4- yl)-aminocarbonyl]-chinazolin, (187) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-ethoxy- carbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(188) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-formyl-piperazin-1- yl-carbonyl)-chinazolin,
(189) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fl/S)-2-(2- dimethylamino-ethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(190) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 tf-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fi/S)-2-(2- diethylamino-ethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(191) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(1,4,6,7-tetrahydro- imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl-carbonyl)-chinazolin,
(192) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(3,6-dihydro-2H- pyridin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(193) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{(2/ S)-2-[(/V- butyl-Λ/-methyl-amino)-methyl]-piperidin-1-yl-carbonyl}-chinazolin,
(1 g4) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2 ^S)-2- methyl-morpholin-4-yl-carbonyl]-chinazolin,
(1 g5) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(thiomorpholin-4-yl- carbonyl)-chinazolin,
(1 gβ) 6-Chlor-4-[(1 :?/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/:?/S)-2-(2- amino-ethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(1 7) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol^-y -ethylaminoj^-^ß/SJ^-ethyl- piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin, (198) 6-Chlor-4-[(1 ft/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3/:-/S)-3- amino-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(i g) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-trifluormethyl- piperidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(200) 6-Chlor-4-[(1 ^S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{(3/:l/S)-3-[4- (pyrrolidin-1-yl)-butyl]-pyrrolidin-1yl-carbonyl}-chinazolin,
(201) 6-Chlor-4-[(1 fl/S)-1-(5-chlor-1 tf-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{(2ß'S)-2-[(/V- methyl-/V-(pyridin-2-ylmethyl)-amino)-methyl]-piperidin-1-yl-carbonyl}-chinazolin,
(202) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-hydroxy-piperazin- 1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(203) 6-Chlor-4-[(1 fyS)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(3ß'S)-3- (pyrrolidin-1 -ylmethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(204) 6-Chlor-4-[(1 /:?/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?/S)-2- diethylaminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(205) 6-Chlor-4-[(1 fyS)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/^S)-2-(4- diethylamino-butyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(206) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-c \or-! H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?)-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(207) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?/S)-2-(/V- ethyl-/V-methyl-aminomethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(208) 6-Chlor-4-[(1 fl S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2F?)-2-amino- carbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin, (209) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(210) 6-Chlor-4-[(1 fl/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2-(4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(211) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R)-2- methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(212) 6-Chlor-4-[(1 F2/S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/:?/S)-2-(3- dimethylamino-propyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(213) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2R/S)-2- diethylaminocarbonyl-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(214) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-{(2 S)-2-[(/V- cyclohexyl-/V-methyl-amino)-methyl]-piperidin-1-yl-carbonyl}-chinazolin,
(215) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f! S)-2- piperidin-1 -ylmethyl-piperidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(216) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(methylsulfanyl)-propylamino]-6- methoxy-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(217) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methoxy-7- (2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(218) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/ϊ/S)-2-(1 - methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-thiazolidinyl-carbonyl]-chinazolin,
(219) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7- (thiazolidinyl-carbonyl)-chinazolin, (220) 4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methyl-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(221 ) 4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methyl-7- (thiazolidinyl-carbonyl)-chinazolin,
(222) 6-Brom-4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(223) 6-Brom-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7- (thiazolidinyl-carbonyl)-chinazolin,
(224) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(6,7,8,g-tetra- hydro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-4-yl)-chinazolin,
(225) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfonyl- amino-propyiamino]-7-(2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(226) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-benzyloxy-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(227) 6-Chlor-4-{1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[2-(pyridin-4-yl-amino)-ethylamino- carbonyl]-propylamino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(228) 4-[(1 S)-1 -(5-Brom-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-chlor-7-(2,5- dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(22g) 4-[(1 S)-! -(5-Brom-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-chlor-7-(2,5-dihydro- pyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(230) 6-Brom-4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-but-3-in-1 -yl-amino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin, (231 ) 4-[(1 S,2R)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-propylamino]-6-chlor-7- (2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(232) 4-[(1 S,2S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-te/ .-butyloxy-propylamino]-6- chlor-7-(2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(233) 4-[(1 S,2S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-propylamino]-6-chlor-7- (2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(234) 6-Chlor-4-[1 -(benzo[b]thiophen-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- chinazolin,
(235) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2- (N-te/t-butyloxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(236) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2- aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(237) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-benzothiazol-2-yl)-ethylamino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- chinazolin,
(238) 6-Brom-4-[1 -(5-Chlor-1 H-indol-2-yl)-methylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1 ) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6-methyl-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinolin,
(2) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-chinolin,
(3) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(3-oxo-piperazin-1 ■ yl-carbonyl)-chinolin,
(4) 4-[(1 fl/S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-[(2fl)-2- aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinolin,
(5) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6-methyl-7-(3- oxo-piperazin-1-yl-carbonyl)-chinolin,
(6) 4-[1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]-6-methyl-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinolin,
(7) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2ß)-2-amino- methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(8) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(g) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7-[(2fl)- 2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(10) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-amino- methyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(11 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 -/-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-[(2f?)-2-fe/t.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(12) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(13) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methoxy-propylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(14) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(15) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-[(2f?)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(16) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]- 7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(17) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyloxycarbonylpropyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(18) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-7- (piperazin-3-on-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(1 g) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]- 7-[(2R)-2-te/ .-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(20) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonylpropyl- ami no]-7-[(2 S)-2-ami nomethyl-py rrolidin- 1 -yl-carbonyl]-chi nazoli n ,
(21 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-[(2R)-2-ferf.-butyloxycarbonyl-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(22) 6-Chlor-4-[(1 ^-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-[(2 ?)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(23) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(thiazolidin-3-yl- carbonyl)-chinazolin,
(24) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-ethoxycarbonylpropylamino]- 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(25) 4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-chi nazol in,
(26) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-chinazolin,
(27) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfinyl-propylamino]- 7-[(2/:?)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(28) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]-6- methyl-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(2g) 6-Brom-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydro- pyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(30) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-ethoxycarbonylpropyl-amino]- 7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(31 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(32) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-butylamino]-7-(2,5-dihydro- pyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(33) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methylsulfanyl-propylamino]- 7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(34) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(35) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-diethylaminocarbonyl-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(36) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[4-methyl-piperazin-1-yl]-carbonyl- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(37) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(C-piperidin-4-yl-methylamino)- carbonyl-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(38) 4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-allyloxycarbonylpropyl-amino]-6- methyl-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(39) 6-Brom-4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-allyloxycarbonylpropyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(40) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-chinazolin,
(41 ) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 1-oxy-7-[(2f?)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(42) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2f?)-2-(acetyl- amino-methyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(43) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2S)-2-(pyrroli- din-1 -yl-methyl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(44) 6-Chlor-4-[(1 S)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2fl/S)-2-(pyridin- 4-yl)-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-chinazolin,
(45) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2ft'S)-2-amino- methyl-thiazolidinyl-carbonyl]-chinazolin,
(46) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonyl-propylamino]- 7-[(2R)-2-(methansulfonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(47) 6-Chlor-4-[(1 S)-3-(benzyloxycarbonyl-amino)-1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)- propyl-ami no]-7-(2,5-dihyd ropyrrol- 1 -yl-carbony l)-chi nazol i n ,
(48) 7-(2-Acetaminomethyl-thiazolidin-1 -yl-carbonyl)-6-chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-chinazolin,
(4g) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1 - yl)-carbonyl-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(50) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(/V-methyl-/V-phenethyl-amino- carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(51) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(hydroxyethylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(52) 6-Chlor-4-{1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-[(1 -oxa-3,8-diaza-spiro[4.5]decan- 2-on-8-yl)-carbonyl]-propyl-amino}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(53) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-.yl)-3-(morpholin-4-yl-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(54) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(dimethylaminopropylamino- carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(55) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(hydroxycarbonylmethyl-methyl- amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(56) 6-Chlor-4-{[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)-propyl)- amino-carbonyl)-propyl-amino]}-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(57) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(2)2,2-trifluorethylamino-carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(58) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(4,5,6,7-tetrahydro- 7W-imidazo[4,5- c]pyridin-5-yl-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(5g) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(1-oxo-thiomorpholin-4-yl-carbo- nyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(60) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(1 -thiazolidin-3-yl-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(61) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(Λ-cyclopropylmethyl-/V-methyl- amino-carbonyl)-propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(62) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(cyclopentylamino~carbonyl)- propyl-amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(63) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(piperidin-1-yl-carbonyl)-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(64) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-hydroxycarbonyl-propyl- amino]-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(65) 6-Chlor-4-[1 -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 -(thiophen-3-yl)-methylamino]-7- (2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(66) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-propyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(67) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-(1 ,1-dioxo-isothiazolidin-2-yl)- propyl-amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(68) 6-Chlor-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-isopropylcarbonyloxy-ethyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(69) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-methansulfonylamino-propyl- amino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(70) 4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl- carbonyl)-6-methoxy-chinazolin,
(71 ) 7-[(2S)-2-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin-1 -yI-carbonyl]-6-chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H- benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-chinazolin,
(72) 6-Chlor-4-[(1 R/S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-[(2/^S)-2- aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl]-chinazolin,
(73) 6-Chlor-4-[1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-7-(4-acetyl-piperazin-1- yl-carbonyl)-chinazolin,
(74) 4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-(methylsulfanyl)-propylamino]-6- methoxy-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(75) 4-[(1 S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methoxy-7- (2,5-dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin,
(76) 6-Chlor-4-[(1 S)-! -(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7- (thiazolidinyl-carbonyl)-chinazolin,
(77) 4-[(i S)-1 -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methyl-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(78) 4-[(1 S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-methyl-7- (thiazolidinyl-carbonyl)-chinazolin,
(79) 6-Brom-4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7-(2,5- di hydropy rrol- 1 -yl-carbonyl)-chi nazol in ,
(80) 6-Brom-4-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-7- (thiazolidinyl-carbonyl)-chinazolin,
(81) 4-[(1 S)-1-(5-Brom-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-methoxy-ethylamino]-6-chlor-7-(2,5- dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(82) 4-[(1 S)-! -(5-Brom-1 H-benzimidazol-2-yl)-ethylamino]-6-chlor-7-(2,5-dihydro- pyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
(83) 6-Brom-4-[(1 S)-! -(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-but-3-in-1 -yl-amino]-7-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin,
(84) 4-[(1 S,2S)-1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-hydroxy-propylamino]-6-chlor-7- (2,5-dihydropyrrolyl-carbonyl)-chinazolin,
deren Tautomere, deren Steroisomere und deren Salze.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R3 bis R5 wie in den Anspruch 1 definiert sind und Z1 das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und B' eine Gruppe der Formel
darstellt, in der R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind und X das Stickstoffatom oder die CH-Gruppe bedeutet, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R3 bis R7 wie in Anspruch 1 definiert sind, X das Stickstoffatom oder die CH-Gruppe und Z1 das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten, cyclisiert wird, wobei 5 anschließend eine eventuell vorhandene Schutzgruppe abgespalten wird, oder
(b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
10 in der R3 bis R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, Z1 das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und B' eine Gruppe der Formel
,15 darstellt, in der R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind und X das Stickstoffatom oder die CH-Gruppe bedeutet:
i) eine Verbindung der allgemeinen Formel
20
in der R4 eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe und R5 ein Wasserstoff atom bedeuten und R' ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R7 wie in Anspruch 1 definiert ist, X das Stickstoffatom oder die CH- Gruppe darstellt und Z1 eine Schutzgruppe bedeutet, durch Katalyse mit einem Übergangsmetall gekuppelt und cyclisiert wird, wobei anschließend eine eventuell vorhandene Schutzgruppe abgespalten wird, oder
ii) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind, X das Stickstoffatom oder die CH-Gruppe und Y eine Hydroxy-, Cι- -Alkyloxy-, Hydroxylamino-, Cι.4-Alkyl- oxyamino- oder eine Cι- -Alkyloxy-Cι- -alkylaminogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4 - M . (X)
in der R4 wie in Anspruch 1 definiert ist mit der. Maßgabe, dass eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe ausgeschlossen ist, und M ein Metall oder ein Metall mit einem geeigneten Gegenion oder auch eine Kombination zweier Metalle mit einem geeigneten Gegenion sowie deren Kombinationen bedeutet, alkyliert und eine so erhaltene Verbindung anschließend durch nachfolgende reduktive Aminierung in ein Amin übergeführt wird, oder (c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der B, X1 bis X3 und R1 bis R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1, R2 und X1 bis X3 wie in Anspruch 1 definiert sind und Z eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der B und Rά bis R wie in Anspruch 1 definiert sind, gekuppelt wird, oder
(d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, X1 und X3 jeweils ein Stickstoffatom und Z eine Austrittsgruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und X eine Hydroxy- oder C-ι- -Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit Formamid cyclisiert und anschließend die daraus resultierende Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird oder
(e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 bis R5 und B wie in Anspruch 1 definiert sind und X3 ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe darstellt:
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 bis R5 und B wie in Anspruch 1 definiert sind und X3 ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe darstellt, mit einem Oxidationsmittel oxidiert wird und
ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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