UA79309C2 - Heterocyclic compounds - Google Patents
Heterocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA79309C2 UA79309C2 UAA200503209A UA2005003209A UA79309C2 UA 79309 C2 UA79309 C2 UA 79309C2 UA A200503209 A UAA200503209 A UA A200503209A UA 2005003209 A UA2005003209 A UA 2005003209A UA 79309 C2 UA79309 C2 UA 79309C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methanone
- alkyl
- benzoimidazol
- methylpiperazin
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 51
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 claims description 8
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- RHXSYTACTOMVLJ-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=NC2=C1 RHXSYTACTOMVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- GKSPBWMLZIYREQ-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=C(Cl)C=CC=C2N1 GKSPBWMLZIYREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JQTLCZZJXYVAEB-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)-(3-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNC(C)CN1C(=O)C1=NC2=C(C)C=CC=C2N1 JQTLCZZJXYVAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KCJHNHGIQWVNSS-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=C(C)C=CC=C2N1 KCJHNHGIQWVNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RURXHJWOGXWBLU-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-[6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N1 RURXHJWOGXWBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IRGAQXDRTLJBQB-UHFFFAOYSA-N (5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(F)=C(F)C=C2N1 IRGAQXDRTLJBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCDFRCAJGXZHBJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-benzimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C2N=C(C(O)=O)NC2=C1 ZCDFRCAJGXZHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- PSKWCTYZMXFVDK-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-3h-benzimidazol-5-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1 PSKWCTYZMXFVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- KVHNNAFIEYQJFP-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1h-benzimidazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=C(N)C=CC=C2N1 KVHNNAFIEYQJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYCPMRKNILHXGZ-UHFFFAOYSA-N (4-ethylpiperazin-1-yl)-(4-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=NC2=C(C)C=CC=C2N1 OYCPMRKNILHXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJSFVUFHKYUAIF-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=C(C)C=CC=C2O1 SJSFVUFHKYUAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGHMMSSRSVVVRM-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound N=1C=2C(C)=CC=CC=2NC=1C(=O)N1CCNCC1 QGHMMSSRSVVVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBKBDXQCADGBAU-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-[4-(propan-2-ylamino)-1h-benzimidazol-2-yl]methanone Chemical compound N=1C=2C(NC(C)C)=CC=CC=2NC=1C(=O)N1CCN(C)CC1 UBKBDXQCADGBAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHYCZMGQTVNZIL-UHFFFAOYSA-N (5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)-(3-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNC(C)CN1C(=O)C1=NC2=CC(F)=C(F)C=C2N1 UHYCZMGQTVNZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQCYNSQKCRQOBH-UHFFFAOYSA-N (5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)-(4-ethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(F)=C(F)C=C2N1 KQCYNSQKCRQOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVXIJSYPRSOIMJ-UHFFFAOYSA-N (7-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC=CC(C)=C2O1 JVXIJSYPRSOIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTPFOQVEOMZTQO-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-2-yl-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC=CC=C2S1 GTPFOQVEOMZTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMYZAIFGDZEZEJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazol-2-yl-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC=CC=C2O1 ZMYZAIFGDZEZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OBQMQANOQQJNFK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-benzimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N=C(C(O)=O)N2 OBQMQANOQQJNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVCCUBBNXURKEE-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1h-benzimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2NC(C(=O)O)=NC2=C1 VVCCUBBNXURKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TYXHLKWWJIWESF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-benzimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2NC(C(=O)O)=NC2=C1 TYXHLKWWJIWESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- XFOCDCVVEXCWCX-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=C(C)C(C)=CC=C2N1 XFOCDCVVEXCWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJVRPDNNLDYOPB-UHFFFAOYSA-N (4,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=C(F)C=C(F)C=C2N1 FJVRPDNNLDYOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYYBQBFFXKJAFU-UHFFFAOYSA-N (4-ethylpiperazin-1-yl)-(6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(F)=CC=C2N1 GYYBQBFFXKJAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DTXHWDXBLANYOU-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-(4-nitro-1h-benzimidazol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC=C2N1 DTXHWDXBLANYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMBIJPNSXFXCIW-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-(6-nitro-1h-benzimidazol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N1 CMBIJPNSXFXCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLODBVBWYZQNMJ-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-[5-(trifluoromethoxy)-1,3-benzoxazol-2-yl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2O1 DLODBVBWYZQNMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QXOOYTVOPSQVHZ-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 QXOOYTVOPSQVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCVQWNHJNCLEFE-UHFFFAOYSA-N (5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1 LCVQWNHJNCLEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGDHTVNHYVEPID-UHFFFAOYSA-N (5,6-dimethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(C)=C(C)C=C2N1 VGDHTVNHYVEPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPPNIYJDZSKSIQ-UHFFFAOYSA-N (5,7-difluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(F)=CC(F)=C2O1 DPPNIYJDZSKSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAQXXQRUVZLWRM-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2S1 IAQXXQRUVZLWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCFJROXHMJOJDE-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-1h-benzimidazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(Br)=CC=C2N1 MCFJROXHMJOJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000003396 histamine H4 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940119240 Histamine H4 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 44
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 27
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 15
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- ZVFSYTFFWGYEMM-UHFFFAOYSA-N 2-(trichloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C(Cl)(Cl)Cl)=NC2=C1 ZVFSYTFFWGYEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- JXFUAAOZEBNUNM-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-6-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(Cl)=C(C)C=C2N1 JXFUAAOZEBNUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTBHTPQCCMGLKI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(trichloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N=C(C(Cl)(Cl)Cl)N2 CTBHTPQCCMGLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GNKRJZXKNZQBJQ-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-2-(trichloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1NC(C(Cl)(Cl)Cl)=N2 GNKRJZXKNZQBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- OGBINJLTBZWRRB-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound COC(=N)C(Cl)(Cl)Cl OGBINJLTBZWRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- ZEWUAJSYSCUSJC-UHFFFAOYSA-N 2-(trichloromethyl)-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NC(C(Cl)(Cl)Cl)=NC2=C1 ZEWUAJSYSCUSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXOHZOPKNFZZAD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperazine Chemical compound CCC1CNCCN1 DXOHZOPKNFZZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYVVITHBQVGCRE-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(trichloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=CC=C2NC(C(Cl)(Cl)Cl)=NC2=C1 RYVVITHBQVGCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- YEBKEULJXVMWID-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N=C(CO)N2 YEBKEULJXVMWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIWRFQPRPJVQLO-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(CO)=NC2=C1 NIWRFQPRPJVQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCVXUVKSHFDJIV-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-yl-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 KCVXUVKSHFDJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAIXZIVDXDTYCH-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1N SAIXZIVDXDTYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXNUJYHFQHQZBE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1N AXNUJYHFQHQZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYGJLVJAEJIAIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trichloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1N=C(C(Cl)(Cl)Cl)N2 UYGJLVJAEJIAIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSWYJAAPBBKPTA-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-(trichloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1N=C(C(Cl)(Cl)Cl)N2 FSWYJAAPBBKPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZCXXTBFHJAVFP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methyl-2-(trichloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC2=C1N=C(C(Cl)(Cl)Cl)N2 LZCXXTBFHJAVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JATYRDKBUCGUMW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-(trichloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(Cl)(Cl)Cl)=NC2=C1 JATYRDKBUCGUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexy-4-(imidazol-4-yl)-1-piperidinecarbothioamide Chemical compound C1CC(C=2NC=NC=2)CCN1C(=S)NC1CCCCC1 QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLNANJQCJANXGQ-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)-3h-benzimidazol-5-yl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=C2NC(CO)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZLNANJQCJANXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTABOWCQAPYNPP-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trimethoxyacetate Chemical compound COC(=O)C(OC)(OC)OC QTABOWCQAPYNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000030505 negative regulation of chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUQJRYMLJBBEDO-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 HUQJRYMLJBBEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPQRUZBGJGBKX-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(F)=C(Cl)C=C2N1 KGPQRUZBGJGBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTDQBHBNUHMIL-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound N1C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2N=C1C(=O)N1CCNCC1 NRTDQBHBNUHMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYCGKGXDBYVUEH-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-6-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound N=1C=2C=C(Cl)C(C)=CC=2NC=1C(=O)N1CCNCC1 YYCGKGXDBYVUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOIWSUQWIOVGRH-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)-(4-methyl-1-piperazinyl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1 MOIWSUQWIOVGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDNCAIUKISYRR-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanimine Chemical compound CN1CCN(CC1)C(=N)c1nc2cc(Cl)ccc2[nH]1 LSDNCAIUKISYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INSXYBBGCMREFN-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(=O)N1CCNCC1 INSXYBBGCMREFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJTMWCNIVJTEBB-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)-(3-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNC(C)CN1C(=O)C1=NC2=CC(F)=CC=C2N1 VJTMWCNIVJTEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAZNZADOPATUJI-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(F)=CC=C2N1 FAZNZADOPATUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBJPVRTWAPZBQ-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1C(=O)N1CCNCC1 SEBJPVRTWAPZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLIKIGKLODZFM-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NC2=CC(C)=CC=C2N1 QBLIKIGKLODZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDQMYRPUHXPB-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)O)=NC2=C1 UUVDQMYRPUHXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ADOGRQLMMRRBHN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-yl-(3-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNC(C)CN1C(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 ADOGRQLMMRRBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJLTMBBAVVMQO-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2NC(CO)=NC2=C1 IAJLTMBBAVVMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWIPCCMPIAFOKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(C(F)(F)F)=NC2=C1 TWIPCCMPIAFOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEDLEBCVFZMHBP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1N FEDLEBCVFZMHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXYNJXDULEQCK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(N)=C1 ZMXYNJXDULEQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOCXBXZBNOYTLQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N IOCXBXZBNOYTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWRHKISAQTCCG-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1N PPWRHKISAQTCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQWJHUJJBYMJMN-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N RQWJHUJJBYMJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSMPRJISGCTCDC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(F)=C(Cl)C=C1N BSMPRJISGCTCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1N KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRGLKZMKWPMOH-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C(N)=C1 DGRGLKZMKWPMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATWFBSYRFPZSV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-fluoro-2-(trichloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC2=C1NC(C(Cl)(Cl)Cl)=N2 GATWFBSYRFPZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCPVNNJZDHTXIO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methyl-1-(trichloromethyl)benzimidazole Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC2=C1N=CN2C(Cl)(Cl)Cl ZCPVNNJZDHTXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZIHMSYSZRFUQJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-benzimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)O)=NC2=C1 NZIHMSYSZRFUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIZGSKQSWJIWFP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(trichloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound ClC1=CC=C2N=C(C(Cl)(Cl)Cl)NC2=C1 SIZGSKQSWJIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJGMRAKQWLKWMH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCC1N2C HJGMRAKQWLKWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Chemical class 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100032170 GTP-binding protein SAR1b Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000002738 Giemsa staining Methods 0.000 description 1
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100041709 Homo sapiens SAR1B gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229910017171 MNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Chemical class OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000013764 eosinophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- NGYIWFTZUHRKSF-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-benzothiazole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)OC)=NC2=C1 NGYIWFTZUHRKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- OUSJHHILXRLTDF-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCC(N)CC OUSJHHILXRLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- QBROMMVCQKIILN-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl-[6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methanone Chemical compound N=1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2NC=1C(=O)N1CCNCC1 QBROMMVCQKIILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до нових, фармацевтично активних, конденсованих гетероциклічних сполук та способів 9 їх використання для лікування або попередження розладів та станів, опосередкованих Н./ рецептором гістаміну.
Вперше гістамін ідентифікували як гормон (б. Вагдег та Н.Н. Оаїе, 9. РНузіо!Ї. (Іопаоп) 1910, 41:19-59), та з того часу було продемонстровано, що він відіграє головну роль в різноманітних фізіологічних процесах, включаючи запальну "потрійну реакцію" за допомогою Н. рецепторів |(А.5.Е. Авзпй та Н.О. Зспйа, Вг. 9.
РІпаптас. Спетоїйег. 1966, 27:427-439), секрецію шлункової кислоти за допомогою Но рецепторів Ю.М. ВіасК та 70 інші, Майте 1972, 236:385-390) та нейротрансмітерне вивільнення в центральній нервовій системі за допомогою
Нау рецепторів |9У.-М. Агтапуд та інші, Майте 1983, 302:832-837| |для огляду див. З.). НІіЇїЇ та інші,
Рпагтасої. Кеу. 1997, 49(3):253-278). Було продемонстровано, що всі три підтипи рецептора гістаміну є членами надсімейства (з протеїн-зв'язуючих рецепторів (|. (запі2 та інші, Ргос. Май. Асай. Зсі. Ц.5.А. 1991, 88:429-433; Т.МУ. І омепрегуд та інші, Мої. Рпагтасої. 1999, 55(6): 1101-1107; М. Матавпйа та інші, Ргос. Маї). 72 Асад. Зсі. 0.8.А. 1991, 88:11515-115191). Проте, існують додаткові функції гістаміну, що були описані, для яких не було визначено рецептор. Наприклад, в 1994 Каїрбіе та інші продемонстрували, що гістамін та
К-о-метилгістамін міг би активувати мобілізацію кальцію в людських еозинофілах (О.(. Каїріе та інші, Ат. 4).
Кегзріг. Стії. Саге Мей. 1994,149:1506-1511). Ці реакції були блоковані за допомогою антагоніста тіопераміду
Нз-рецептора. Проте, К-о-метилгістамін був значно менш ефективним, ніж гістамін, який був несумісний з 720 залученням відомих підтипів Нз рецептора. Таким чином, Каїріе та інші припустили існування нового рецептора гістаміну на еозинофілах, що був не-Ну, не-Но та не-Н3. Зовсім недавно декількома групами |Т. Оаа та інші, 9.
Віої. Спет. 2000, 275(47):36781-36786; С. (іш та інші, Мої. Рпагтасої. 2001, 59(3):420-426; Т. Мдиуеп та інші, Мої. Рпаптасої. 2001, 59(3):427-433; М. 2пи та інші, Мої. Ріпаптасої. 2001, 59(3):434-441; К.І. Могве та сч ря інші, У. Рпагтасої. Ехр. Тег. 2001, 296(3): 1058-1066) було визначено та охарактеризовано четвертий підтип рецептора гістаміну, На; рецептор. Цей рецептор є 390 амінокислотним, семимембранним, ОС протеїн-зв'язуючим (о) рецептором з приблизно 4095 гомологією до Нуз рецептора гістаміну. На відміну від Ну рецептора, який в основному розташований в мозку, Ні рецептор виражений на більших рівнях в нейрофілах та мастоцитах, серед інших клітин, як описано Могвзе та інші. (див. вище). ФУ 30 Події, які викликають запальну реакцію, включають фізичне подразнення (включаючи травму), хімічне подразнення, інфекцію та вторгнення інородного тіла. Запальна реакція характеризується болем, підвищеною (ав) температурою, почервонінням, опуханням, зниженням діяльності або їх комбінацією. Багато станів, таких як с алергії, астма, хронічна обструктивна легенева хвороба (СОРО)), атеросклероз, та аутоімунні хвороби, включаючи ревматоїдний артрит та вовчак, характеризуються надмірним або тривалим запаленням. Інгібування (22) зв Поповнення лейкоцитів може забезпечити істотне терапевтичне значення. Запальні розлади або розлади чи М стани, опосередковані запаленням, включають, але не обмежуються, гостре запалення, алергічне запалення, та хронічне запалення.
Дегрануляція мастоцитів (екзоцитоз) приводить до запальної реакції яка спочатку може бути охарактеризована за допомогою гістамін-модульованого пухиря та запальної реакції. Широка різноманітність « імунологічних (наприклад, алергени або антитіла) та неімунологічних (наприклад, хімічні) стимулів може -в викликати активацію, поповнення та дегрануляцію мастоцитів. Активація мастоцитів ініціює алергічні (НІ) с запальні реакції, які в свою чергу, викликають поповнення інших клітин-ефекторів, які надалі сприяють :з» запальній реакції. Но рецептори гістаміну модулюють секрецію шлункової кислоти, та Ну рецептори гістаміну уражають вивільнення нейротрансмітеру в центральній нервовій системі.
Приклади посібників на тему запалення включають М.І. Сайп та К. Зпудегтап, Іпйаттаїйоп: Вавіс -1 Ргіпсіріез та Сіїпіса! Согтеїагез, З-я редакція, (ІП ірріпсой УМШіате 8 УМіКіпв, РПийадеї!рпіа, 1999); М. Зімпіпома,
У. ЧУакироузКу та |. Ниїті "Іпйаттайййоп та Ремег", Раїйорпузіоїоду Ргтгіпсіріег ої Оівеазез (ТехіроокК ог се) Медіса! 5ішдепів, Асадетіс Ргевзз, 1995); Сесії! та інші, ТехіроокК ОЇ Меадісіпе. 18-а редакція (МУ.В. Зацйпаегв сю Сотрапу, 1988); та Зіеадтапз Меадіса! Оісбопагу)|.
Винахід відноситься до сполук формули (1): о 50 3е) з Ж (У
Ф) іме) в якій во В та В' являють собою С, або один з В та В' може бути М;
МУ являє собою О, 5 або МН; 7 являє собою О, 5 або МКУ, де К7 являє собою Н або С. .далкіл; б5
ВЗ являє собою Н та В 9 являє собою ,де БО являє собою Н або мч в
С, далкіл, або
ВЗ та ВЗ взяті разом з М, до якого вони приєднані, утворюють радикал и а ще їв п означає 1 або 2; т означає 1 або 2; пет означає 2 або 3;
В2 являє собою, незалежно, Н, Е, СІ, Вг, І, С 4алкіл, Сі.лалкокси, -Сз вциклоалкіл, -ОСз вциклоалкіл, с 29 -ОСНОРИ, -СЕз, «ОСЕ», -ЗСЕз, «ОН, С-О)ВК (де ВК являє собою Н, С /лалкіл, -ОН, феніл, бензил, фенетил. (С) або С. .-валкокси), -(М-КУ(С-ОВК (де В! являє собою Н або С | .далкіл), ««М-КО80» С. .далкіл, -(8-(О)р)-Сі далкіл (де р означає 0, 1 або 2), нітро, -МК/В" (де В! та КЕ" незалежно вибрані з Н, С. 4алкілу, фенілу, бензилу або фенетилу, або БК! та В" взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7 членне (о) гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, вибраним з О, 5, МН або МС. далкіл), -502МЕК, о -(С-О)МВ В", ціано або феніл, де будь-який вищезгаданий фенільний або алкільний, або циклоалкільний компонент необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з С /залкілу, галогену, ме) гідрокси, аміно та С. залкокси; Ге!
ВЗ ї в? являють собою, незалежно, Н, С 4.лалкіл, Сз вциклоалкіл, Су лалкіл(Сз вциклоалкіл), ціано, -СЕз, --СОМАРКЯ, -СОЮК -СНОМАРКЯ або -СНЬОК" де КР, КЧ ії К/ незалежно вибрані з Н, С). далкілу, -
С дциклоалкілу, фенілу, -С4.2алкіл(Сз вциклоалкіл), бензилу або фенетилу, або КР ї КЯ взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7 членне гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, вибраним з 0, 5, МН або МС. далкіл, і де будь-який вищезгаданий фенільний або алкільний, або циклоалкільний «
Компонент необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з С 4 залкілу, галогену, ву с гідрокси, аміно та С. залкокси; є В і В являють собою, незалежно, Н або С. валкіл; ,» В являє собою -В 2, -ВРВа, -22-0-К2 або -К2-МЖ(Е(29), де ВК являє собою Н, ціано, -С-ОЖМ(В (2, -бФЩ(МНУМН»), Сі зоалкіл, Совалкеніл, Сз.вциклоалкіл, Су 7гетероциклічний радикал або феніл, де
Су тгетероциклічний радикал приєднаний до атому вуглецю і містить один з О, 5, МН або МС). далкіл, і -| необов'язково додатковий МН або МС. далкіл в 5- або 6-, або 7-ч-ленних кільцях, де К являє собою С 4 валкілен со або Со валкенілен, де БК? являє собою С 5овалкілен або Со валкенілен, де БО і КУ являють собою кожний незалежно Н, Сі .залкіл, Со.4алкеніл, Сз.6циклоалкіл або феніл, або КО і КЗ взяті разом з атомом азоту, до о якого вони приєднані, утворюють 4-7 членне гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, о 20 вибраним з О, 5, МН або МС). валкіл, і де будь-який вищезгаданий фенільний або алкільний, або циклоалкільний компонент необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з С /залкілу, галогену, с гідрокси, аміно та Су залкокси; альтернативно, К/ може бути взятий разом з сусіднім В", а також з атомами вуглецю та азоту, до яких вони приєднані, утворюючи 5, 6 або 7 членне гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, вибраним з 29 О, 5, МН або Ме). валкіл, та необов'язково і незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з С ./ залкілу,
ГФ) галогену, гідрокси, аміно та С. залкокси; та їх енантіомери, діастереомери та фармацевтично прийнятні солі та ефіри, по за наступних умов: що о ,сусідній з М, повинен бути Н, в тих випадках, коли в ,сусідній з М є іншим, ніж Н, та бо що В2 не може бути бензоїлом, коли один з 27 та Е5 являє собою метил та інший являє собою водень.
Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, та до способів використання таких композицій для лікування або попередження Н.-осередкованих розладів та станів, особливо тих, де бажано протидіяти Ну рецептору. 65 Переважно, В та В' являють собою С, або В' може бути М.
Більш переважно, В та В являють собою С.
Переважно, У являє собою МН.
Переважно, 7 являє собою 0.
Переважно, В! являє собою Н або метил.
Переважно, п означає 1 та т означає 1.
Переважно, В2 є незалежно, вибраним з групи, яка містить Н, -Е, -СІ, -Вг, -І, -СН з, -СНЬСН»з, -ОСН», -ОСН.СНу, -ОСН(СН»)», циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -Оциклопентил, -Оциклогексил, -СЕз, -ОСЕз, -ЗСЕз, -Ф(О)СН», -Ч(О)СНЬСН», -ОН, -СООН, -ФК(О)феніл, -С(О)бензил, -СООСН», -СООСНЬь СН», -МНСОоСснН», -МСНзСОоснН», -МНЗО»СН», -МСНаУЗО»СНзі, -ЗВОСНУ, -505СН3, -МО», -МН», -МНОН», -МЩ(СНз)», 10. -ЩСНЬСН»)», -піролідин-1-іл, -Імідазолідин-1-іл, -піразолідин-1-іл, -піперидин-1-іл, -піперазин-1-іл, -морфолін-4-іл, -тіоморфолін-4-іл, -5025МН», -502МНСОН»з, -502М(СН3з)», -502М(СНоСН»з)», -ЗО»піролідин-1-іл, -ЗО»імідазолідин-1-іл, -ЗО»зпіразолідин-1-іл, -ЗО»опіперидин-1-іл, -ЗО»опіперазин-1-іл, -5О5морфолін-4-іл, -ЗОотіоморфолін-4-іл, -С(О)МН., -С(О)М(СНз)», -С(О)МН(СНяЗ) -СК(О)М(СНоСН»І)», 0 -С(О)піролідин-1-іл, -С(О)імідазолідин-1-іл, -С(О)піразолідин-1-іл, -С(О)піперидин-1-іл, -С(О)піперазин-1-іл, -С(О)морфолін-4-іл, 15. -СЩ(О)тіоморфолін-4-іл, -СМ та феніл.
Більш переважно, В? є, незалежно, вибраний з групи, яка містить водень, метил, трифторметил, метокси, трифторметокси, нітро, хлоро, фторо та бензоїл. Надалі, найбільш переважно вважають, що один або два 2 не є воднем.
Переважно, ВЗ та 27 є незалежно вибраними з групи, яка містить а) Н, в) -СНз, -СНЬСН», -СНЬСНьЬСН», -СН(СН»5)», н-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, с) циклопропіл, циклопентил, циклогексил, -СНоциклопропіл, СНоциклопентил, -СНоциклогексил, -СНоОциклопропіл, -«СНоОциклопентил, -СНоОциклогексил а) ціано, с 29 е) трифторметил, Ге)
У --С-О)МН», --С-О)МН. далкіл, --С5ОМ(С. далкіл)», --С-О)МНфеніл, --С-О)піролідин-1-іл, --«С-О)імідазолідин-1-іл, --С-О)піразолідин-1-іл, --С-О)піперидин-1-іл, --С-О)піперазин-1-іл, --С-О)морфолін-4-іл, (С-О)тіоморфолін-4-іл 9) -СООН, -СоОснН», -»СООСНЬСН», -СбОфеніл, -СООбензил, б 30 п) -СНОМН», -СНЬМНС. далкіл, -СНоМ(Сі.лалкіл)», -СНоМНфеніл, -СНОМНбензил, -СН»опіролідин-1-іл, ав -СН»оїімідазолідин-1-іл, -СНопіразолідин-1-іл, -СНопіперидин-1-іл, -СНопіперазин-1-іл, -СНоморфолін-4-іл,
СН»отіоморфолін-4-іл, о її -СНЬОонН, -СНЬСНЬОН, -СНЬСНЬСНЬОН, -СНЬОСсСН»з, -СН»ОСНЬСНзЗ, -«СН»ОСНЬСНоСНУЗ, -СНОСН(СН3)», Ф -СнНо»О-н-бутил, -СНоО-ізо-бутил, -СНоО-трет-бутил, -«СН»оОфеніл, -«СНоОбензил та -«СН»ООСН»оциклопропіл. 35 Переважно, Кз та Ку; являють собою, незалежно, Н або -СН3з. -
Переважно, К»5 та Ке є, незалежно, вибраними з групи, що складається з Н та метилу.
Більш переважно, Кб та Ке являють собою Н.
Переважно, К7 вибраний з групи, що складається з « а) Н, -СНьСНЬОН, -СНОСнНЬСНоОнН, З т0 БВ) ціано, с с) --С-О)МН», --С-О)МН. далкіл, --С-О)М(С.у далкіл)», --С-О)МНфеніл, --С-О)піролідин-1-іл, з» --«С-О)імідазолідин-1-іл, --С-О)піразолідин-1-іл, (С-О)піперидин-1-іл, --С-О)піперазин-1-іл, --С-О)морфолін-а4-іл, (С-О)тіоморфолін-4-іл, -СНа(С-О)МН», -СНа(С-О)МНе з далкіл,ї СНо(С-О)М(С у далкіл)», -СНау(С-ОМНфеніл, -СнНу(С-О)піролідин-1-іл), -СнНу(С-О)імідазолідин-1-іл, -СнНу(С-О)піразолідин-1-іл, 45 -СНУ(С-О)піперидин-1-іл, -СНо(С-О)піперазин-1-іл, -СНо(С-О)морфолін-4-іл, СНо(С-О)тіоморфолін-4-іл, -СНьСнНЬО(С-О)МНо, -СНЬСНоьО(С-О)МНеС і далкіл, / -СНЬСНЬО(С-О)М(С і лдалкіл)»,8 -СНЬСНЬО(С-О)МНфеніл, (Се) -СНЬСНьЬО(С-О)піролідин-1-іл, -СньСнНьЬОо(С-О)імідазолідин-1-іл, -СнНьсСнНЬд(С-О)піразолідин-1-іл, -СН»СнНьЬОо(С-О)піперидин-1-іл, -СнНьсСнНЬОо(С-О)піперазин-1-іл, -СноСнНЬьОо(С-О)морфолін-4-іл,
Мамі -СнНьСнНьЬОо(С-О)тіоморфолін-4-іл,
Фа) -с(еМнНуМмно), СНоС(МНуМН»), ее) -СНу3, -СНЬСНУ, -СНОСНоОСНУ, -СН(СН»5)», н-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, -СНЬСНоОСН», со -СНЬСнНоОосСНноснН з, -СНЬСнНОосСнНЬсСНоснН », -СНСнНоОосн(СН»)», -СНьЬСН»оО-н-бутил, -СнНьсСНн»О-ізо-бутил, -СНЬСН»О-трет-бутил,
У -сСнНесСНн», -СНаСНІСН», 9) циклопропіл, циклопентил, циклогексил, -СНоциклопропіл, -СНоциклопентил, -СНоциклогексил,
ГФ) -СН»СНьоьОциклопропіл, СНЬСНоОциклопентил, -«СНоСНоОциклогексил,
МИ) піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, о -СНопіролідиніл, -СН»оімідазолідиніл, СН»опіразолідиніл, -СНопіперидиніл, -СНопіперазиніл, -СНоморфолініл, -СНотіоморфолініл, 60 ї) -СНЬСНоМН», -СНЬСНЬМНе. далкіл, -СНЬСНЬОМ(Суі далкіл)», -СНЬСНоМНфеніл, -СНоСН»опіролідин-1-іл, -СНоСнН»імідазолідин-1-іл, СНоСнНо»опіразолідин-1-іл, -СНьСН»опіперидин-1-іл, -СНоСН»опіперазин-1-іл, -СНоСНьоморфолін-4-іл, -СНоСН»отіоморфолін-4-іл,
Ї) феніл, бензил, фенетил та бензилоксиметил.
Більш переважно, В вибраний з групи, що складається з Н, -СНу та -СНоСН»з.
Переважно К' взятий разом з сусіднім ВЕ", а також з атомами вуглецю та азоту, до яких вони приєднані,
являє собою піролідин-1,2-іл, імідазолідин-1,2-іл, імідазолідин-1,5-іл, піразолідин-1,5-іл, піперидин-1,2-іл, піперазин-1,2-іл, морфолін-4,5-іл та тіоморфолін-4, 5-іл.
Переважно К' взятий разом з сусіднім ВЕ", а також з атомами вуглецю та азоту, до яких вони приєднані, являє собою піролідин-1,2-іл та піперидин-1,2-іл.
Термін "їх фармацевтично прийнятні солі та ефіри" відноситься до тих форм солі та ефіру сполук за даним винаходом, які були б очевидними хіміку-фармацевту, тобто, ті, які є нетоксичними та які сприятливо впливали б на фармакокінетичні властивості згаданих сполук за даним винаходом. Ті сполуки, які мають позитивні фармакокінетичні властивості, були б очевидними хіміку-фармацевту, тобто, ті, які Є нетоксичними та які мають 70 такі фармакокінетичні властивості щоб забезпечити достатню смакову привабливість, абсорбцію, розповсюдження, метаболізм та виділення. Інші чинники, більш практичні по природі, які також важливі при виборі, являють собою витрати сировини, простоту кристалізації, вихід, стабільність, гігроскопічність та плинність одержаних масових ліків. Крім того, прийнятні солі карбоксилатів включають натрій, калій, кальцій та магній. Приклади прийнятних катіонних солей включають солі бромистоводневої кислоти, йодистоводневої 75 Кислоти, соляної кислоти, перхлорної кислоти, сірчаної кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, яблуневої кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, бензойної кислоти, мигдалевої кислоти, метансульфонової кислоти, гідроетансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, щавлевої кислоти, памоїнової кислоти, 2-нафталінсульфонової кислоти, р--толуолсульфонової кислоти, циклогексансульфамінової кислоти та сахарної кислоти. Приклади прийнятних ефірів включають такі ефіри, де один або більше карбоксильних замісників 2о замінені на р-метоксибензилоксикарбоніл, 2,4,6-триметилбензилоксикарбоніл, 9-антрилоксикарбоніл,
СНЗЗСНЬСОО-, тетрагідрофур-2-илоксикарбоніл, тетрагідропіран-2-ілоксикарбоніл, фур-2-илоксикарбоніл, бензоїлметоксикарбоніл, р-нітробензилоксикарбоніл, 4-піридилметоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, 2,2,2-трибромоетоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл, трет-амілоксикарбоніл, дифенілметоксикарбоніл, трифенілметоксикарбоніл, адамантилоксикарбоніл, 2-бензилоксифенілоксикарбоніл, су 4-метилтіофенілоксикарбоніл, або тетрагідропіран-2-ілоксикарбоніл.
Умови базуються на нездатності знайти активність, принаймні, однієї сполуки, відповідаючи специфікаціям о кожної умови.
Переважні сполуки Формули І, були одержані, як описано в Прикладах 1-45 та Схемах 1-4, та вибрані з групи, яка містить: Ге») 7 о со
Ф зв ча в (Бхлоролноснзомідаол лу метиліперавинлуметанні 0 « 8 Бхлоролнсенюмідаюл туз метил первин луметанюя и 8. (БеДифторлн оензомідазол лу (й метиліперазинлуметанн но с . г» - т о о 2
Фо о з 65 65 34 |(ЗН-Імідазо|4,5-5|піридин-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон;
Я
Додаткові переважні сполуки Формули | були одержані відповідно до способів синтезу, які наведені на 7/5 Схемах 1-3, та вибрані з групи, яка містить:
Інші переважні сполуки Формули І були одержані відповідно до способів синтезу, які наведені на Схемах 1-3, та вибрані з групи, яка містить: сч 2 о
Ф
» о ій
Ф зв щ во. Да Метиттпіперавинл іл) Б трифторметил-бензотіязол.оілу метан
Наступні терміни визначено нижче та при їх використанні в описі винаходу. « дю Термін "алкіл" включає вуглеводні з лінійним або розгалуженим ланцюгом з, принаймні, одним видаленим - воднем для утворення радикальної групи. Алкільні групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, с ізобутил, трет-бутил, 1-метилпропіл, пентил, ізопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил і так далі. Алкіл :з» не включає циклоалкіл.
Термін "алкеніл" включає вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, як вказано вище, з, принаймні, одним вуглець-вуглець подвійним зв'язком (зр 2). Алкеніли включають етеніл (або вініл), -1 проп-1-еніл, проп-2-еніл (аліл), ізопропеніл (або 1-метилвініл), бут-1-еніл, бут-2-еніл, бутадієніли, пентеніли, гекса-2,4-дієніл і так далі. Алкеніл не включає циклоалкеніл. ре) Термін "алкокси" включає алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом з кінцевим киснем, що о зв'язує алкільну групу з залишком молекули. Алкокси включає метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси і так далі. Терміни "аміноалкіл", "тіосалкіл" та "сульфонілалкіл" є аналогічними («в алкокси,в яких кінцевий атом кисню алкокси замінено на, відповідно, МН (або МК), 5, та ЗО».
Ге Термін "циклоалкіл" включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил і так далі.
Термін "галоген" включає фтор, хлор, бром та йод, та, переважно, фтор або хлор.
Терміни "пацієнт" або "суб'єкт" включають ссавців, таких як людина та тварини (собаки, коти, коні, щури, кролики, миші, нелюдиноподібні примати), які потребують обстеження, експерименту, лікування або (Ф. попередження у зв'язку з релевантними хворобою або станом. Переважно, пацієнтом є людина.
ГІ Термін "композиція" включає продукт, який містить визначені інгредієнти у визначених кількостях, а також і будь-який продукт, що одержують безпосередньо або опосередковано з комбінації визначених інгредієнтів у бр визначених кількостях.
Сполуки, описані вище, може бути одержані відповідно до способів, які відомі з рівня техніки та/або які описані в схемах та прикладах, які наведено далі. Щоб отримати різні сполуки за даним винаходом, як вихідні речовини можуть бути використані ті, які мають в основі бажані замісники, хоча схема реакції з або без захисту є прийнятною. Альтернативно, може бути необхідно використання, в місці основи бажаного замісника, 65 прийнятної групи, яка може бути збережена до кінця схеми реакції та замінена, як прийнятна, бажаним замісником.
СКЕМА 1 | Й "й т інно м ж . у ппеарчитчий іє хиюрууичий шечтих І гуннгатй с тлі
Посилаючись на Схему 1, описано наступні посилання та доповнення. Вихідні речовини та НУК вро комерційно доступні або їх синтези є відомими з рівня техніки. с (8) - т піль попри, ля з гар. б
Я й і Е Що о жа со (22) 35 . й в ше. в.
МШикнік 5 ри ж що 7 Кк ! «
Ж о) с Посилаючись на Схему 2, описано наступні посилання та доповнення. Вихідні речовини та НУК вро - а комерційно доступні або їх синтези є відомими з рівня техніки. Вихідні речовини конденсують, щоб одержати бензимідазол А2. Атоми хлору бензимідазолу А2 заміняють конденсацією з вторинним аміном з супутнім
Підролізом, що приводить до утворення сполуки В2. Високі виходи сполуки В2 можуть бути одержані в тих -І випадках, коли використовують слабку водну основу в реакціях конденсації та гідролізу. Прийнятними слабкими со водними основами є 2М К»СО»з, 2М Мансо», 0,1М Маон, тощо.
СХЕМА З
(95) о 50 іЧе) « фИОьСООй я сива
Аз
Ф) і Я) іме) "' 60 4. 65 а
Посилаючись на Схему З, описано наступні посилання та доповнення. Вихідні речовини та НУК вро комерційно доступні або їх синтези є відомими з рівня техніки.
СХЕМА
Й ій я: м Ї или нір «ДУ ех
І н і нн нь щі пе : н вк
Посилаючись на Схему 4, описано наступні посилання та доповнення. Вихідні речовини конденсують, щоб одержати бензимідазол А2. Атоми хлору бензимідазолу А2 заміняють конденсацією з вторинним аміном з Га супутнім амінолізом з первинним аміном, щоб одержати сполуку В2. Для високих виходів сполуки В2 вторинний амін необхідно додаватися перед первинним аміном. о
Експресія Н.; рецептора в імунних клітинах, включаючи деякі лейкоцити та мастоцити, визначає його, як важливий об'єкт для терапевтичного втручання в ряді імунологічних та запальних розладів (таких як алергічне, хронічне або гостре запалення). Особливо очікують, що ліганди Н/ рецептора будуть корисними для лікування Ге»! або запобігання різним хворобливим станам ссавців.
Таким чином, відповідно до даного винаходу розкриті сполуки, які є антагоністами Н у рецептора, та - композиції є корисними для поліпшення симптомів, пов'язаних з лікуванням та запобіганням наступним станамта «се хворобам: запальні розлади, астма, псоріаз, ревматоїдний артрит, виразковий коліт, хвороба Крона, запальна кишкова хвороба, розсіяний склероз, алергічні розлади, алергічний риніт, дерматологічні розлади, аутоїмунна о хвороба, лімфатичні розлади, атеросклероз та імонодефіцитні розлади. Описані сполуки можуть бути також |з корисними як допоміжні засоби в хіміотерапії або при лікуванні сверблячки шкіри.
Аспекти винаходу включають (а) фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або одну або більше переважних сполук, як описано в даній заявці, та фармацевтично прийнятний носій; (Б) упаковані ліки, « що включають (1) фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) та фармацевтично прийнятний 70 носій, та (2) інструкцію для введення згаданої композиції для лікування або запобігання Н у-опосередкованої - с хвороби або стану. є Винахід також включає спосіб лікування Н /-опосередкованого стану у пацієнта, згаданим способом, який "» включає введення пацієнту фФармацевтично ефективної кількості композиції, яка містить сполуку формули (І) та інші описані або переважні сполуки. Наприклад, винахід включає спосіб лікування Н /-опосередкованого стану у пацієнта, згаданим способом, який включає введення пацієнту фармацевтично ефективної Н /-протидіючої -І кількості композиції, яка містить сполуку формули (1).
Вплив антагоніста може також бути викликаний зворотним агоністом. Зворотний агонізм описує властивість шо сполуки активно закривати рецептор, що проявляє конститутивну активність. Конститутивна активність може оз бути визначена в клітинах, які були примушені до над-експресії людського Н /-рецептора. Конститутивна активність може бути виміряна за допомогою дослідження САМР рівнів або за допомогою вимірювання о репортерного гену, чутливого до САМР рівнів, після обробки САМР-стимулюючим агентом, таким як форсколін. (Че) Клітини, що над-експресують Ну; рецептори, будуть проявляти більш низькі САМР рівні після обробки форсколіном, ніж не-експресуючі клітини. Сполуки, які поводяться, як Н у агоністи, будуть, залежно від дози, знижувати форсколін-стимулюючі сСАМР рівні в Ну-експресуючих клітинах. Сполуки, які поводяться, як
Зворотні Ну агоністи, будуть, залежно від дози, стимулювати сАМР рівні в Ні-експресуючих клітинах. Сполуки, які поводяться, як Ну антагоністи, будуть блокувати або Н, агоніст-викликане інгібування САМР, або зворотне Ну
Ф, агоніст-викликане зростання в САМР. ко Подальші втілення винаходу включають описані сполуки, що є інгібіторами функції Ну рецептора гістаміну у ссавців, інгібіторами запалення або запальної реакції іп мімо або іп мйго, модуляторами експресії бо протеїну Ну рецептора гістаміну у ссавців, інгібіторами активації поліморфно-ядерних лейкоцитів іп мімо або іп мійго, або комбінації вище згаданого, та відповідні способи лікування, профілактики та діагностики, що включають використання описаних сполук.
Кваліфікований фахівець в даній області техніки зможе визначити, відповідно до відомих способів, прийнятне дозування для пацієнта, беручи до уваги чинники, такі як вік, вага, загальний стан здоров'я, тип 65 симптомів, що потребують лікування, та наявність інших медикаментозних лікувань. Загалом, ефективна кількість буде між 0,01 та 100Омг/кг на день, переважно між 0,5 та Зб0Омг/кг ваги тіла, та щоденні дозування будуть між 10 та 500Омг для дорослого суб'єкта нормальної ваги. Капсули, таблетки або інші склади (такі як рідини та таблетки з плівковим покриттям) можуть бути між 0,5 та 200мг, як наприклад 1, 3, 5, 10, 15, 25, 35,
Б5Омг, бОмг та 10Омг та можуть бути введені відповідно до розкритих способів.
Форми одиничного дозування включають таблетки, капсули, пілюлі, порошки, грануляти, водні та неводні оральні розчини і суспензії та парентеральні розчини, упаковані в контейнери, що пристосовані для послідовного розділення на індивідуальні дози. Форми одиничного дозування можуть також бути адаптовані для різних способів введення, включаючи композиції контрольованого вивільнення, такі як підшкірні імплантанти.
Способи введення включають оральні, ректальні, парентеральні (внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні), 7/0 ВнУтрішньопорожнинні, внутрішньовагінальні, внутрішньочеревні, внутрішньоміхурні, місцеві (краплі, порошки, мазі, гелі або крем) та шляхом інгаляції (букальні або назальні спреї).
Парентеральні склади включають фармацевтично прийнятні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії, емульсії та стерильні порошки для їх приготування. Приклади носіїв включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь), рослинні масла та органічні ефіри, прийнятні для ін'єкцій, такі як етил /5 олеат. Текучість може бути підтримана за допомогою використання покриття, такого як лецитин, поверхнево-активна речовина, або підтримуючи відповідний розмір частинок. Носії для твердих форм дозування включають (а) заповнювачі або наповнювачі, (Б) зв'язуючі речовини, (с) зволожувачі, (4) агенти дезинтеграції, (е) уповільнювачі розчинення, (Її) каталізатори абсорбції, (9) адсорбенти, (п) змащуючі речовини, (і) буферизуючі агенти та о) пропеленти.
Композиції можуть також містити допоміжні засоби, такі як консервуючі, зволожуючі, емульгуючі та диспергуючі агенти; антимікробні агенти, такі як парабени, хлорбутанол, фенол та сорбінова кислота; ізотонічні агенти, такі як цукор або хлорид натрію; абсорбуючі агенти тривалої дії, такі як моностеарат алюмінію та желатин; та агенти, що покращують абсорбцію.
Приклади сч
Загальний Експеримент:
Спектри ЯМР були отримані або на Вгикег модель ОРХ400 (400МГЦ), або на ОРХБОО (500МГЦ) спектрометрі. і)
Дані "НН ЯМР наведено у такому форматі: хімічний зсув в мч. відносно області тетраметилсилану (мультиплетність, коефіцієнт зв'язку .) в Гц, інтеграція).
Масові спектри були отримані на Адіїепі серій 1100 М50, використовуючи електророзпилювальну іонізацію /Ф) «ЕЗІ) або в позитивному, або в негативному стані, як вказано. "Розрахована маса" для молекулярної формули - це моноізотопічна маса сполуки. о
Обернено-фазова ВЕРХ со
Час утримання обернено-фазовою ВЕРХ визначений в хвилинах, використовуючи спосіб, описаний нижче.
Прилад: біЇївоп215 іа
Мобільна Фаза: Ацетонітрил (0,0595 трифтороцтової кислоти, ТРА)У/вода (0,0595 ТЕА) ч-
Швидкість потоку: 25мл/хв
Градієнт: 1) О,Охв 295 Ацетонітрил, 005906 ТЕА « 2) 18,Охв 9895 Ацетонітрил, 0,0595 ТЕА
Колонка: УМО 005-А (5мкл, ЗОх15О0тт) - с Температура: 2590 ч Довжина хвилі: Подвійне виявлення при 254 та 22Онм. є» Нормально-фазова силікагелева колоночна хроматографія Нормально-фазову колоночну хроматографію виконували, використовуючи ІЗСО Роху 200 або ІЗСО ОРТІХ 10Х системи, що використовують одну з наступних комерційно доступних попередньо укомплектованих колонок: Віоїаде 405 (5105 40г), Віоїаде або ІЗСО ГКедізер -| (510», 10г, 12г, З5г, 40г або 120Гг). с Приклад 1 (95) о 50
ГФ) (1нН-Бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
Загальна методика 1: о А. 2-Трихлорметил-1Н-бензоімідазол.
Метил 2,2,2-трихлороацетимідат (1,6Змл, 9,22ммоль) додавали до розчину фенілендіаміну (1,0г, 9,2ммоль) в 60 оцтовій кислоті (ЗОмл), який потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. До суміші додавали воду (20мл), та збирали отриманий в результаті осад. Тверду фазу промивали водою (2х3Омл) та сушили під вакуумом, одержуючи 1,90г (8890) 2-трихлорометил-1Н-бензоімідазолу, який використовували без подальшого очищення. М5 (Е51І): маса, розрахована для СвНвСізМ», 233,95; т/2 знайдено, 235,0 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОСІ»): 13,45 (ушир, в, 1Н), 7,73-7,65 (т, 2Н), 7,39-7,30 (т, 2Н). бо Загальна методика 2:
В. (1Н-Бензоїмідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
До суспензії 2-трихлорометил-1Н-бензоімідазолу (10Омг, 0,42ммоль) в 3:1 ацетонітрил/вода (4,О0мл) додавали
М-метилпіперазин (0,9Змл, 0,84ммоль), потім додавали 4М К»СОз (0,30мл). Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин та потім розбавляли насиченим водн. Мансо з (Змл) і екстрагували дихлорметаном (Зх5мл).
Об'єднані екстракти сушили (Ма»ЗО)) та потім концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали на силікагелі (10г; 4 956 метанол/дихлорметан), одержуючи 54мг (5295) зазначеної у заголовку сполуки.
М5 (Е51І): маса, розрахована для С.з3Ні6М4О, 244,13; т/2 знайдено 245,2 МАНІ". ТН ЯМР (400МГу, рмзо-йв): 13,2 (в, 1Н), 7,74 (а, 0-7,3Гц, 2Н), 7,53 (й, 9-8,3ГЦ, 2Н), 7,34-7,24 (т, 2Н), 445-442 (т, 2Н), 3,71 (ї, 70 4-52Гц, 2Н), 2,42-2,40 (т, 4Н), 2,22 (з, ЗН). С ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 158,1, 145,5, 142,3, 133,2, 1241, 122,4, 120,1, 112,2, 55,0, 54,4, 46,0, 45,5, 42,3.
Альтернативне одержання прикладу 1 (схема 1)
А. Бензимідазол-2-карбонова кислота. 2-Гідроксиметилбензимідазол (6,75ммоль) додавали до колби, що містить гарячу воду (25мл). Розчин 2М 75 Ма»СО» (5мл) додавали до реакційної суміші, поки не досягали рН 10-12, потім додавали КМпо у (У1ТОммоль).
Потім реакційній суміші дозволяли кипіти зі зворотним холодильником протягом 0,5 годин. Гарячий розчин відфільтровували та фільтрат охолоджували до кімнатної температури та додавали ЗМ оцтову кислоту, поки не досягали рН 3-4. Одержаний білий осад збирали фільтруванням та промивали водою і ефіром, одержуючи зазначену у заголовку проміжну сполуку. М5 (Е5І): маса, розрахована для С 8НеМ2О», 162,04; т/2 знайдено, 163,10 МАНІ". "Н ЯМР (400МГу, СОзО0): 7,61-7,55 (т, 2Н), 7,44-7,38 (т, 2Н).
В. (1Н-Бензоїмідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
Діїзопропілетиламін (2,2ммоль) додавали до розчину бензимідазол-2-карбонової кислоти (3,59ммоль),
О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронід гексафторофосфату (НАТО, З,0ОмМмоль), 1-гідрокси-7-азабензотриазолу (НОАТ, 3,00ммоль) та 1-метилпіперазину (2,00ммоль) в ОМЕ (0,5т). Реакційну СМ суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли розчинник та залишок розчиняли в ге)
ЕЮАс. Розчин промивали 1М НСЇ, насиченим водн. МанСО»з та сольовим розчином. Потім сушили (Ма»зОд), відфільтровували та концентрували, отримуючи неочищений продукт у вигляді в'язкого масла, яке очищали на силікагелі (40г; 3-1095 метанол (2М МНз)у/дихлорметан), одержуючи зазначену у заголовку сполуку (1,68ммоль, 4790). Елементний аналіз: розраховано для С.3Ні6МО, С 63,91, Н 6,60, М 22,93; знайдено С 63,76, Н 6,79, М б» 22,87. Дані М5 та "Н ЯМР відповідають зразку, отриманому вище. о
Приклад 2 со (22) і - н « - с ч (1нН-Бензоїімідазол-2-іл)-(4-етил-піперазин-1-іл)-метанон. -» Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол (Приклад 1, 100мг, 0,42ммоль) та М-етилпіперазин (0,1Омл, 0,84ммоль). Очищенням одержували 1бмг (15905) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (Е5І): маса, розрахована для С 45Ні8М4О, 258,15; т/2 знайдено, 259,2 7 Імені. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 11,60 (ушир, в, 71Н), 7,82 (4, 9У-8,0Гц, 1), 7,54 (4, 9У-8,0Гц, 1Н),
Те) 7,35-7,30 (т, 2Н), 4,82-4,80 (т, 2Н), 3,97-3,95 (т, 2Н), 2,63-2,59 (т, 4Н), 2,48 (а, 9У-7,2Гц, 2Н), 1,14 (ї, 92-7,2Гц, ЗН).
Приклад З (95) о 50 іЧе) н
Ф) іме) (1нН-Бензоїімідазол-2-іл)-(З-метил-піперазин-1-іл)-метанон. 60 Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол (Приклад 1, 100мг, О0,42ммоль) та 2-метилпіперазин (84мг, О0,84ммоль). Очищенням одержували 55мг (54905) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (Е5БІ): маса, розрахована для С 13Н46МАО, 244,13; т/72 знайдено, 245,2
ІМЕНІ". "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) суміш ротамерів: 12,1 (ушир, в, 1Н), 7,80-7,52 (т, 2Н), 7,33-7,31 (т, 2Н), 6,02 (а, 0-12,9Гц, 0,5 Н), 5,93 (а, 9-12,9ГцЦ, 0,5 Н), 4,78-4,73 (т, 1Н), 3,44-3,37 (т, 0,5Н), 3,21-2,88 (т, бо ДН), 2,67-2,62 (т, 0,5Н), 1,18 (і, У-6,8Гц, ЗН).
Приклад 4 н та (1нН-Бензоїімідазол-2-іл)-(4-метил-|(1,4) діазепан-1-іл)-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол (Приклад 1, 100мг, О,42ммоль) та М-метилгомопіперазин (9бмг, О,84ммоль). Очищенням одержували 25мг (2390) 75 зазначеної у заголовку сполуки. М5 (ЕЗІ): маса, розрахована для С 45Ні8М/О, 258,15; т/2 знайдено, 259,2
ІМНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,66-7,64 (т, 2Н), 7,32-7,30 (т, 2Н), 4,72-4,69 (т, 1Н), 4,63 (ї, 9-6,3ГЦ, 1Н), 3,99-3,97 (т, 1Н), 3,94 (5 9-6,3ГЦц, 1Н), 2,90-2,87 (т, 1Н), 2,83-2,81 (т, 1Н), 2,67-2,63 (т, 2Н), 2,41 (ад, 9-3,5Гц, ЗН), 2,13-2,10 (т, 2Н).
Приклад 5 р, і -к с в На й
Н (8) (в-метил-8-аза-біцикло|3.2.1|окт-3-ил)-амід 1Н-бензоімідазол-2-карбонової кислоти.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол Ф (Приклад 1, 100мг, 0,42ммоль) та 8-метил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3З-иламін дигідрохлорид (172мг, 0,в4ммоль) в «з тетрагідрофурані (ТГФ, Змл). Очищенням одержували 1О0мг (1095) зазначеної у заголовку сполуки. М (Е5І): со маса, розрахована для С.6Но20М4О, 284,16; т/2 знайдено, 285,2 МЕНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОС): 11,70 (ушир, з, 1), 810 (а, 9-8,0Гц, 1), 7,76 (ушир, 85, 1Н), 7,43 (ушир, 8, 1Н), 7,35-7,33 (т, 2Н), 4,37 (4, 9-7,1Ггц, ФІ 1Н), 3,25-3,23 (т, 2Н), 2,49 (в, ЗН), 2,39-2,33 (т, 2Н), 2,23 (в, ЗН), 2,23-2,18 (т, 2Н), 2,02-1,96 (т, 2Н), їм 1,97 (а, 9-14 4ГцЦ, 2Н).
Приклад 6 « а - с
І»
Н це. в іс) (5-Хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон. о Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи комерційно доступні
Б-хлоро-2-трихлорометил-1Н-бензоіїмідазол (10О0мг, 0,37ммоль) та М-метилпіперазин (0,08мл, 0,75бммоль). о Очищенням одержували бомг (6395) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (ЕЗІ): маса, розрахована для
Ге СіЗНі5СІМ,О, 278,09; т/2 знайдено, 279,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-айв): 13,29 (в, 1Н), 7,67 (ушир, в, 2Н), 7,33 (а, 2-8,6Гц, 2Н), 4,51-4,48 (т, 2Н), 3,71 (І, 9-4,6Гц, 2Н), 2,41-2,39 (т, 4Н), 2,22 (в, ЗН).
Альтернативне одержання прикладу 6 (схема 1)
А. (5-Хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-метанол.
Суміш З-хлоро-бензол-1,2-діаміну (5,68г) в 4М НОСІ (40мл) обробляли гліколевою кислотою (7мл, 7095 розчин у
Ф) воді) та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджували та відфільтровували. ка Потім фільтрат нейтралізували концентрованим МНАОН, та одержану тверду фазу збирали фільтруванням та сушили під вакуумом, одержуючи зазначену у заголовку проміжну сполуку (6,59г). Цю речовину використовували во на стадії В без подальшого очищення.
В. 5-Хлоро-1Н-бензоіїмідазол-2-карбонова кислота.
Суміш (5-хлоро-1Н-бензоімідазол-2-ілу-метанол (3,8г), суспендований в 2М карбонаті натрію (11Омл) обробляли розчином КМпоО з (4,935г в З10мл води). Одержану суміш нагрівали до 1002 протягом 2 годин та потім відфільтровували. Фільтрат охолоджували до кімнатної температури та розчин скоректовували до кислого 65 рН додаванням ЗМ оцтової кислоти, одержуючи осад. Тверду фазу відокремлювали фільтруванням, промивали водою та сушили під вакуумом, одержуючи зазначену у заголовку проміжну сполуку (2,910г). Цю речовину використовували на стадії С без подальшого очищення.
С. (5-Хлоро-1Н-бензоіїмідазол-2-хО-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
Б-хлоро-1Н-бензоіїмідазол-2-карбонову кислоту (0,197г) в ОМЕ (Змл) обробляли 1,1"-карбонілдіімідазол (01; 0,163г) при кімнатній температурі та суміш перемішували протягом 1 години. Одержану суміш обробляли
М-метилпіперазином (0,111мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім цю суміш розбавляли водою (5Омл) та екстрагували дихлорметаном (3х2Омл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і сушили (Ма»зО)), та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (10Гг; 0-5965 метанол (2М МН»з/)/дихлорметан), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої фази 70. (0,160г). Дані М5 та "Н ЯМР відповідають одержаній вище сполуці.
Приклад 7 н (5-Хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-піперазин-1-іл-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи комерційно доступні
Б-хлоро-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол (100мг, 0,37ммоль) та піперазин (б4мг, 0,75ммоль) в ТГФ (Змл).
Очищенням одержували 1Омг (1095) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (ЕЗІ): маса, розрахована для сч
Сі2НізЗСІМаА 264,08; т/2 знайдено, 265,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-дйв): 13,29 (в, 1Н), 7,67 (ушир, зв, 2Н), 7,33 (й, 9-8,6Гц, 2Н), 4,50-4,47 (т, 2Н), 3,71 (ї, 9-4,6Гц, 2Н), 2,41-2,39 (т, 4Н), 2,22 (8, ЗН). о
Приклад 8 (22) а о со
Нн Ге) і - (5-Хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(3-метил-піперазин-1-іл)-метанон. «
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи комерційно доступні
Б-хлоро-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол (100мг, 0,37ммоль) та 2-метилпіперазин (74мг, 0,74ммоль). й с Очищенням одержували 41мг (4095) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (ЕЗІ): маса, розрахована для ч СіЗНіБСІМ,О, 278,09; т/2 знайдено, 279,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) суміш ротамерів: 7,61-7,52 (ушир, "» т, 2Н), 7,27 (а, о-8,8Гц, 2Н), 6,00 (а, ю9-12,6Гц, 0,5 Н), 5,89 (а, 9-12,6Гц, 0.5 Н), 4,75-4,71 (т, 1Н), 3,19-3,16 (т, 0,5Н), 3,21-2,88 (т, 4Н), 2,68-2,65 (т, 0,5Н), 1,21-1,17 (т, ЗН).
Приклад 9 -І се) (95) о Е ни 3е) (5,6-Дифтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
А. 5,6-Дифтор-2-трихлорометил-1Н-бензоїімідазол.
Ф) Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 1, використовуючи 4,5-дифтор-1,2-фенілендіамін (1,00ОГг, ко б,94ммоль). Висушений осад розтирали в порошок з дихлорметаном (Зх1О0мл) з подальшим використанням гексану (Зх1Омл), одержуючи 89Омг (4895) зазначеної у заголовку проміжної сполуки. МБ (Е5І): маса, бо розрахована для С 8НазСізЕРоМо 269,93; т/2 знайдено, 271,0 (МЕНІ. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ5): 10,0 (в, 1Н), 7,65 (ад, 9-10,0, 7,3, 1Н), 7,32 (да,9-9,8, 6,3, 1Н).
В. (5,6-Дифтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 5,6-дифтор-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол (100мг, 0,37ммоль) та М-метилпіперазин (0,08мл, 0,75ммоль). 65 Очищенням одержували 42мг (4095) зазначеної у заголовку сполуки. М (Е5І): маса, розрахована для
СізНіаБ»МаО, 280,11; т/2 знайдено, 281,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 11,9 (ушир, в, 1Н), 7,56-7,31
(ушир, т, 2Н), 4,78-4,75 (т, 2Н), 3,95 (І, 9-5,1Гу, 2Н), 2,58 (, 9-5,1ГцЦ, 4Н), 2,37 (в, ЗН).
Приклад 10
Е н й. г (5,6-Дифтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-етил-піперазин-1-іл)-метанон. т Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 5,6-дифтор-2-трихлорометил-1Н-бензоіїмідазол (Приклад 9, Стадія А, 100мг, О,3Оммоль) та М-етилпіперазин (О1Омл, 0,7У9Уммоль). Очищенням одержували Зімг (2895) зазначеної у заголовку сполуки. МБ (Е5І): маса, розрахована для С.44Ні6Е2М,/0О, 294,13; т/2 знайдено, 295,2 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГц, СОСІз3): 11,70 (ушир, в, 1Н), 7,61 (ушир, в, 1Н), 7,31 (ушир, 5, 1Н), 4,78-4,76 (т, 2Н), 3,96-3,92 (т, 2Н), 2,64-2,62 (т, 4Н), 2,49 (а, 9-7,2Гц, 2Н), 1,155 9-7,2Гц, ЗН).
Приклад 11 с (8)
Н
(22) о (5,6-Дифтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(З-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи (є) 5,6-дифтор-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол (Приклад 9, Стадія А, 100мг, 0,37ммоль) та 2-метилпіперазин їч- (74мг, О,37ммоль). ОСчищенням одержували ЗОмг (2895) зазначеної у заголовку сполуки. М (Е5І): маса, розрахована для С13Н414Е»М,4О, 280,11; т/2 знайдено, 281,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) суміш ротамерів: 11,6 (ушир, 5, 1Н), 7,35-7,27 (ушир, т, 2Н), 5,99 (а, 90-12,6Гуц, 0,5), 5,88 (а, 9-12,6Гуц, 0,5Н), 4,69-4,66 (т, 1Н), 3,19-3,16 (т, 0,5Н), 3,04-2,67 (т, 4Н), 2,67-2,63 (т, 0,5Н), 1,20-1,18 (т, ЗН). «
Приклад 12 з с .
Й ве ; - - й Н .
І«е) . оз І (5,6-Дифтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-/1,4)діазепан-1-іл)-метанон. о Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи
Ге) 5,6-дифтор-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол (Приклад 9, Стадія. А, 10Омг, О,37ммоль), та
М-метилгомопіперазин (84мг, 0,74ммоль). Очищенням одержували 29мг (2795) зазначеної у заголовку сполуки.
М (ЕІ): маса, розрахована для С45Ні6Е2М/0О, 294,13; т/2 знайдено, 295,2 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГц, СОС»): 11,12 (ушир, 5, 1Н), 7,47-7,40 (ушир, т, 2Н), 3,92-3,89 (т, 1Н), 3,87 ( 9-6,0Гуц, 1Н), 3,99-3,97 (т, 1Н), 3,94 (, 9У-6,3ГцЦ, 1Н), 2,90-2,87 (т, 1Н), 2,83-2,81 (т, 1Н), 2,67-2,63 (т, 2Н), 2,41 (а, 9-3,5Гц, ЗН), 2,13-2,10 (т, 2Н). іФ) Приклад 13 іме)
НН б5
(в-метил-8-аза-біцикло|3.2.1|окт-3-ил)-амід 5,6-дифтор-1Н-бензоіїмідазол-2-карбонової кислоти.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 5,6-дифтор-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол (Приклад 9, Стадія А, 10Омг, О,37ммоль) та 8-метил-8-аза-біцикло|3.2.Докт-З-иламін дигідрохлорид (157мг, 0,74ммоль). Очищенням одержували 25мг (21905) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (ЕБІ): маса, розрахована для Сі6НівБ2МАО 320,14; т/2 знайдено, 321,2 МАНІ т, Но яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 8,04 (а, 9У-8ГЦ, 1Н), 7,41 (ушир, 8, 2Н), 4,37-4,32 (т, 1Н), 3,25 (в, 2Н), 2,40-2,34 (т, 5Н), 2,26-2,22 (т, 2Н), 1,97-1,95 (т, 2Н), 1,88-1,85 (а, 9-12,0Гц, 2Н).
Приклад 14 70 ч с Н (6-Хлоро-5-фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
А. 6-Хлоро-5-фтор-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 1, використовуючи 4-фтор-5-хлоро-1,2-фенілендіамін (1,00г, 6,25ммоль). Висушений осад розтирали в порошок з дихлорметаном (ЗхіОмл) з подальшим використанням гексану (З х!Омл), одержуючи 1,09г (5995) б-хлоро-5-фтор-2-трихлорометил-1Н-бензоїімідазолу. с
М (Е5І): маса, розрахована для С 8НзСІЕМ», 285,90; т/2 знайдено, 287,1 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОС»): о 10,2 (ушир, в, 1Н), 7,57 (9, 9-5,6, 1Н), 7,31 (а, 9-90, 1Н).
В. (6б-Хлоро-5-фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл) метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи б-хлоро-5-фтор-2-трихлорометил-1Н-бензоіїмідазол и (100мг, 0,35Бммоль) та М-метилпіперазин (008мл, Ф) 0,7Оммоль). Очищенням одержували 58мг (5695) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (ЕІ): маса, розрахована о для С 13Н44СІЕМАО, 296,08; т/2 знайдено, 297,2 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГц, СОСІ5): 7,71-7,69 (ушир, в, 1Н), 7,39-7,37 (ушир, в, 2Н), 4,65-4,63 (т, 2Н), 3,87 (ї, 9У-4,5ГцЦ, 2Н), 2,59-2,57 (т, 4Н), 2,37 (8, ЗН). Го) п 15 риклад б» м. с Н « - с "з (6-Хлоро-5-фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-піперазин-1-іл-метанон. " Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи б-хлоро-5-фтор-трихлорометил-1Н-бензоімідазол (Приклад 14, Стадія А, 100мг, О0,З5ммоль) та піперазин (5ОУмг, 0,70ммоль). Очищенням одержували 1Омг (1095) зазначеної у заголовку сполуки. МЗ (Е5І): маса, розрахована - для С12НіоСІЕМ,О, 282,07; т/2 знайдено, 283,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІз): 7,77-7,67 (т, 2Н), 7,46-7,37 се (т, 2Н), 4,72-4,68 (т, 2Н), 3,91-3,85 (т, 2Н), 3,07-3,02 (т, 4Н). сю Приклад 16 ! о 50 а Я
ГФ) ' ко (6-Хлоро-5-фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-(|1,4) діазепан-1-іл)-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 60 6б-хлоро-5-фтор-2-трихлорометил-1Н-бензоїмідазол (Приклад 14, Стадія А, 10О0мг, 0О,ЗБбммоль) та
М-метилгомопіперазин (7О9мг, 0,7Оммоль). Очищенням одержували 29мг (2795) зазначеної у заголовку сполуки.
М (Е5І): маса, розрахована для С415Н/6СІЕМ,О, 310,10; т/2 знайдено, 311,2 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОС»): 112 (ушир, 85, 1Н), 7,72 (ушир, в, 1Н), 7,41 (ушир, в, 1Н), 4,64-4,61 (т, 1Н), 3,88 (ї 9-6,1ГцЦ, МН), 3,93-3,91 (т, 7Н), 3,88 (ї, 9У-61ГЦ, 1), 2,87-2,84 (т, 1Н), 2,80-2,78 (т, 1Н), 2,66-2,62 (т, 2Н), 2,41 (а, бо удкБ1ГЦ, ЗН), 2,17-2,11 (т,2Н).
Приклад 17 а м
Н
(в-метил-8-аза-біцикло/|3,2,1|окт-3-ил)-амід. б-хлоро-5-фтор-1Н-бензоімідазол-2-карбонової кислоти.
Реакцію, проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи б-хлоро-5-фтор-2-трихлорометил-1Н-бензоіїмідазол (Приклад 14, Стадія А, 1О0Омг, 0,35Бммоль) та 8-метил-8-аза-біцикло|3,2, Цокт-З-иламін дигідрохлорид (149мг, О0,7Оммоль). Очищенням одержували З5мг (30905) 72 зазначеної у заголовку сполуки. М5 (Е5І): маса, розрахована для Сч6НівСІЕМ/О, 336,12; т/2 знайдено, 337,2
ІМжНнІ". "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 8,01 (й, 9-8Гу, 1Н), 7,71 (ушир, в, 1Н), 7,52-7,38 (т, 1Н), 4,37-4,31 (т, 1Н), 3,24 (в, 2Н), 2,39-2,32 (т, 5Н), 2,26-2,22 (т, 2Н), 1,96-1,95 (т, 2Н), 1,86 (а, 9-12,0Гц, 2Н).
Приклад 18 с н (о) (5-Хлоро-6-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон. (22)
А. 5-Хлоро-6-метил-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол. о
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 1, використовуючи 5-хлоро-б6-метил-1,2-фенілендіамін (1,00г, б,4ї1ммоль). Висушений осад розтирали в порошок з дихлорметаном (ЗхіОмл) з подальшим використанням гексану (Зх1Омл), одержуючи 950мг (5390) зазначеної у заголовку проміжної сполуки. М5 (ЕІ): б маса, розрахована для СоНесСіМ», 281,93; т/2 знайдено, 283,0 МАНІ". ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз): 7,70 (в, 1Н), 32 752 (в, 1Н). ї-
В. (5-Хлоро-6-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 5-хлоро-6-метил-2-трихлорометил-1Н-бензоїмідазол (10О0мг, 0О0,Збммоль) та М-метилпіперазин (0,08мл, « 0,71ммоль). Очищенням одержували Збмг (3595) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (ЕЗІ): маса, розрахована З7З 70 для С44Н417СІМ,О, 292,11; т/2 знайдено, 293,2 МАНІ". ІН ЯМ (400МГуц, СОСІ5): 11,5 (ушир, в, 1Н), 7,71-7,32 с (ушир, т, 2Н), 4,74-4,72 (т, 2Н), 3,97-3,94 (т, 2Н), 2,58 (І, У-5,1ГцЦ, 4Н), 2,48 (в, ЗН), 2,38 (в, ЗН). :з» Приклад 19 дис ИН, МЕ чі з ші о за.
Ге) (5-Хлоро-6-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-піперазин-1-іл-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 5-хлоро-6-метил-трихлорометил-1Н-бензоїмідазол (Приклад 18, Стадія А, 100Омг, О0,Зб5ммоль) та піперазин (бОмг, в б,71ммоль). Очищенням одержували Змг (875) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (Е5І): маса, розрахована для
СіЗНіБСІМ,О, 278,09; т/2 знайдено, 279,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 7,75-7,28 (т, 2Н), 4,72-4,69 (т, о 2Н), 3,85-3,82 (т, 2Н), 3,03-3,00 (т, 4Н), 2,49 (в, ЗН). ко Приклад 20 60 б5 я (4-Метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(З-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
А. 4-Метил-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 1, використовуючи 2,3-діамінотолуол (1,19г 9,74ммоль) 75 та метил-2,2,2-трихлороацетимідат (1,20мл, 9,74ммоль). Очищенням на силікагелі (40г; 4095 ЕЮАс/гексан) одержували 8ЗОмг (3495) зазначеної у заголовку проміжної сполуки. М (Е5І): маса, розрахована для
СеНоСізМо, 247,97; т/2 знайдено, 249,0 МАН)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 9,78 (з, 1Н), 7,52 (ушир, в, 1Н) 7,27 (а, 0-74, 8и1ГгЦ, 1), 7,17 (а, 9-7 4ГЦ, 1Н), 2,64 (в, ЗН).
В. (4-Метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(З-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 4-метил-2-трихлорометил-1Н-бензоіїмідазол (100мг, 0,4О0ммоль) та 2-метилпіперазин (8Омг, О,8Оммоль) в ТГФ (Змл). Очищенням одержували 27мг (26905) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (ЕБІ): маса, розрахована для
Сі4НівМО 258,15; т/2 знайдено, 259,2 МЕНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОСІз): суміш ротамерів: 11,61-11,58 (т, сч 1Н), 7,68-7,57 (т, 0,5Н), 7,24-7,18 (т, 1), 7,10 (а, 9-7,1ГЦ, 7Н), 6,18-5,84 (т, 1Н), 4,73-4,67 (т, МН), 3,0 (ада, 4-3,03, 12,6, 14,15Гц, 0,5Н), 3,18-3,13 (т, 1Н), 3,10-2,86 (т, 3,5 Н), 2,70-245 (т 4Н), 180. ОО) (ушир, в, 1 Н), 1,17 (а, У- 6,32Гц, ЗН).
Приклад 21 (22) 30 . о со (22) нн м. « (4-Етил-піперазин-1-іл)-(4-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-метанон. з с Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи . 4-метил-2-трихлорометил-1Н-бензоіїмідазол (Приклад 20, Стадія А, 100мг, 0,4О0ммоль) та М-етилпіперазин и? (О1Омл, О,вОммоль) в ТГФ (Змл). Очищенням одержували б7мг (6295) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (Е5І): маса, розрахована для С /5Н20М4О, 272,16; т/2 знайдено, 273,2 (МЕНІ. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ3): 10,89 (в, 1Н), 7,64 (а, У-86Гц, 0,5), 7,33 (а, 9У-86Гц, 0,5), 7,22-7,18 (т, 1), 7,13 (а, 9У-7,4Гуц, 0,5Н), 7,10 (а, -І У-7,4АГЦ, 0,5Н), 4,86-4,84 (т, 1Н), 4,80-4,78 (т, 71Н), 3,93-3,90 (т, 2Н), 2,66 (8, 1,5Н), 2,63-2,56 (т, 4Н), 2,52 (8, 1,5Н), 2,48 (а, 9-7,3ГцЦ, 2Н), 1,14 (, 2-7 1Гц, ЗН). о Приклад 22 (95) о 50 й Сх (Ф) (4-Метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон. г Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 4-метил-2-трихлорометил-1Н-бензоіїмідазол (Приклад 20, Стадія А, 100мг, 04Оммоль) та М-метилпіперазин во (О0,09мл, 0,8О0ммоль). Очищенням одержували 51мг (5095) зазначеної у заголовку сполуки. МБ (Е5І): маса, розрахована для С 4145Ні8М/О, 258,15; т/2 знайдено, 259,2 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз3): 11,53 (ушир, в, 1), 7,64 (а, 0-8,3Гц, 0,5Н), 7,32 (а, 9-8,3ГЦ, 0,5), 7,25-7,18 (т, 71Н), 7,10 (5 9-7,3ГЦ, 1Н), 4,87-4,82 (т, 1Н), 4,79-4,75 (т, 1Н), 3,95-3,92 (т, 2Н), 2,66 (в, 1,5Н), 2,59-2,54 (т, 4Н), 2,50 (в, 1,5Н), 2,36 (в, ЗН).
Альтернативне одержання прикладу 22 (схема 1) 65 А. (4-Метил-1Н-бензоімідазол-2-іл-метанол.
Суміш З-метил-бензол-1,2-діаміну (3,779, ЗО, ммоль) та гліколевої кислоти (бБмл, 7095 розчин у воді) в 4М
НОСІ (ЗОмл) нагрівали до 1002С протягом 2 годин. Теплу суміш охолоджували та відфільтровували. Нейтралізація фільтрату концентрованим МНАОН призводила до утворення твердої фази, яку збирали фільтруванням, промивали водою та сушили під вакуумом, одержуючи 0,95г (1995) зазначеної у заголовку проміжної сполуки. М5 (Е5І): маса, розрахована для С оН.іоМ»О, 162,08; т/2 знайдено, 163,1 (М.Н). ІН ЯМР (400МГц, СОСІ3): 7,35 (а, 9-8,1гц, 1Н) 7,10 (аа, 2-73, 8,1Гц, 1Н), 7,00 (а, 9-7,3ГЦ, 1Н), 4,88 (ушир., ЗН), 2,55 (в, ЗН).
В. (4-Метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
До суспензії (4-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-метанолу (0,84г, 5,18ммоль) у воді (1О0мл) додавали 2М Ма»СОз (ІОмл). До суміші додавали по краплинам розчин 0,1М КМпо, (1,4г, 8,вдммоль). Цю суміш нагрівали до 1009С 70 протягом 2 годин та потім відфільтровували гарячою, та охолоджений фільтрат підкислювали ЗМ оцтовою кислотою. Одержану тверду фазу збирали фільтруванням, промивали водою та сушили під вакуумом.
Неочищену кислоту (0,56г, 6290) використовували в амідному сполученні без подальшого очищення. До суспензії кислоти (111,б6мг, О0,б6Зммоль) в ЮОМЕ (Змл) додавали 0 (108,9мг, 0,б7ммоль) та цю суміш перемішували протягом 1 години. Потім додавали метилпіперазин (8ВОмкл) та реакційну суміш перемішували 16 годин при 75 кімнатній температурі. Суміш виливали у воду (5Омл) та екстрагували дихлорметаном. Об'єднані екстракти концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали на силікагелі (1Ог; 1-895 метанол (2М
МНз)/дихлорметан), одержуючи 124,Змг (7695) білого твердого осаду. Дані МЗ та "Н ЯМР відповідають отриманому вище продукту.
Приклад 23
См с о (4-Метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-піперазин-1-іл-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи о зо 4-метил-2-трихлорометил-1Н-бензоіїмідазол (Приклад 20, Стадія А, 10О0мг, 0,4О0ммоль) та піперазин (бОмг,
О,вОммоль). Очищенням одержували 4мг (4905) зазначеної у заголовку сполуки. М (ЕІ): маса, розрахована для о
СізНі6МАО, 244,13; т/2 знайдено, 245,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 10,36 (в, 1Н), 7,65 (а, уУ-8,3Гц, со 0,5Н), 7,34 (а, 9-8,3ГЦ, 0,5), 7,24-7,20 (т, 1), 7,15 (а, 9-7,3Гц, 05Н), 7,11 (а, 9-7,3Гц, 0,5Н), 4,80-4,78 (т, 1Н), 4,75-4,73 (т, 1Н), 3,03-2,99 (т, 2Н), 2,67 (в, 1,5Н), 2,54 (в, 1,5Н). Ме.
Приклад 24 ч- « ші с ;» н -І (в-метил-8-аза-біцикло/|3,2, Цокт-3-ил)-амід 4-метил-1Н-бензоіїмідазол-2-карбонової кислоти. іс, Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи
Га 4-метил-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол (Приклад 20, Стадія А, 10Омг, О,4ОмМмоль) та бор 8-метил-8-азабіцикло|3,2,Поктан-3-амін дигідрохлорид (17Омг, 0,80ммоль). Очищенням одержували 16бмг (13965) о зазначеної у заголовку сполуки. М (Е5ЗІ): маса, розрахована для С 47Н22М/О, 298,18; т/2 знайдено, 299,3 3е) ІМЕНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): суміш ротамерів: 11,65-11,46 (т, 1Н), 8,12-8,07 (т, 1Н), 7,64 (а, У-8и1Гц,
ОН), 7,36 (а, 9-81 гц, 04), 7,24 (5 9-8,1гц, 71), 7,14 (а, ю0-7,3гц, 0,6), 7,11 (а, ю0-7,3 Гц, 04Н), 4,34 (дціп, 9У-6,8ГЦ, 71Н), 3,23 (ушир, 5, 2Н), 2,68 (в, 1,4Н), 2,60 (в, 1,6Н), 2,34 (тт, 5Н), 2,24-2,20 (т,2Н), 2,02-1,96 (т, 2Н), 1,87 (а, 9-14 4Гцу, 2Н).
Приклад 25
ГФ! р іме) н б5 (8-метил-8-аза-біцикло!|3,2,1|окт-3-ил)-амід 5-метил-1Н-бензоімідазол-2-карбонової кислоти.
А. 5-Метил-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 1, використовуючи 3,4-діамінотолуол (1,33Г, 10,88ммоль) та метил-2,2,2-трихлороацетимідат (1,3З3мл, 10,88ммоль). Очищенням на силікагелі (40г; 4090 ЕОдАс/гексан) одержували 980мг (36905) зазначеної у заголовку проміжної сполуки. М5 (Е5І): маса, розрахована для СеНУСізМ», 247,97; т/2 знайдено, 249,0 МАНІ". ІН ЯМР (400МГуц, СОС): 9,77 (ушир, в, 1Н), 7,60 (ушир, 8, 1Н), 7,43 (ушир, в, 1Н), 7,19 (ад, 9У-1,3, 8,6Гц, 1Н), 2,50 (в, ЗН).
В. (В-метил-8-аза-біциклоЇЗ,2Лі|окт-3-ил)-амід 5-метил-1Н-бензоімідазол-2-карбонової кислоти.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 70 5-метил-2-трихлорометил-1Н-бензоїмідазол (100мг, 04Оммоль) та 8-метил-8-азабіцикло|З,2,ПЦокт-З-иламін дигідрохлорид (17Омг, О,8О0ммоль) в ТГФ (Змл). Очищенням одержували 12мг (1095) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (Е5І): маса, розрахована для С.47Н22М4О, 298,18; т/2 знайдено, 299,2 МЕНІ. ІН яЯМР (400МГЦц,
СОСІ53): 11,55 (ушир, 5, 71Н), 8,02-7,96 (т, 1Н), 7,67 (а, 9У-84Гуц, 0,55Н), 7,58 (ушир, 5, 0,45Н), 7,42 (а,
У-8,6Гц, 045Н), 7,33 (ушир, в, 0,55Н), 7,18-7,13 (т, 1Н), 4,34 (ад, 9У-7,07ГЦ, 71Н), 3,24-3,22 (т, 2Н), 2,49 75. (в, ЗН), 2,39-2,33 (т, 2Н), 2,23 (8, ЗН), 2,23-2,18 (т, 2Н), 2,01-1,95 (т, 2Н), 1,88 (а, 9-14 4Гц, 2Н).
Приклад 26 я т А (5-Метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи і) 5-метил-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол (Приклад 25, Стадія А, 100мг, 0,4О0ммоль) та М-метилпіперазин (О0,09мл, 0,8О0ммоль). Очищенням одержували Збмг (3595) зазначеної у заголовку сполуки. МБ (Е5І): маса, розрахована для С 4145Ні8М/О, 258,15; т/2 знайдено, 259,2 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз3): 11,24 (ушир, в, Ге»! 3о 1), 7,69 (а, ю-8,3Гц, 0,6Н), 7,60 (ушир, з, 0,4Н), 7,39 (а, 9-8,3Гц, 0,4Н), 7,29 (ушир, з, 0,6Н), 7,18 (а,
У-8,3Гц, 04Н) 7,13 (а, 9-8,3Гц, 0,6Н), 4,81-4,77 (т, 2Н), 3,95-3,93 (т, 2Н), 2,59-2,55 (т, 4Н), 2,49 (в, о
ЗН), 2,36 (в, ЗН). со
Приклад 27 Ф н І - « - с - » (4-Метил-піперазин-1-іл)-(5-трифторметил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-метанон.
А. 2-Трихлорометил-5-трифторметил-1Н-бензоїімідазол.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 1, використовуючи 4-(трифторметил)-1,2-фенілендіамін -і (1,0г, 5,6вммоль) та метил-2,2,2-трихлороацетимідат (0,7Омл, 5,6в8ммоль). Очищенням на силікагелі (40г; 4090 со ЕЮАс/гексан) одержували 9ЗОмг (54905) зазначеної у заголовку проміжної сполуки. М5 (ЕІ): маса, розрахована для СоНаСізЕзМо, 301,94; т/2 знайдено, 303,0 |МеНІ". "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 10,16 (ушир, в, 1Н), 8,18 і (ушир, в, 0,55Н), 7,98 (ушир, а, У-8,08Гц, 0,5Н), 7,83 (ушир, в, 0,45Н), 7,71-7,63 (т, 1,5Н). о 20 В. (4-Метил-піперазин-1-іл)-(5 -тгрифторметил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи ср 2-трихлорометил-5-трифторметил-1Н-бензоїмідазол (10О0мг, 0,ЗЗммоль) та М-метилпіперазин (0,07мл,
О,ббммоль). Очищенням одержували 42мг (4195) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (ЕЗІ): маса, розрахована для С14НіБЕзМАО, 312,12; т/2 знайдено, 313,2 (М.НІ". ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ5): 8,01 (ушир, в, 1Н), 7,74-7,70 (т, 1), 7,58 (да, 9-1,3, 8,6Гц, 1Н), 4,78-4,76 (т, 2Н), 3,96-3,94 (т, 2Н), 2,60-2,56 (т, 4Н), 2,37 (в, ЗН).
ГФ) Приклад 28 й ко . 60 " Ї | : б5 й , с. й
Піперазин-1-іл-(5-трифторметил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 2-трихлорометил-5-трифторметил-1Н-бензоіїмідазол (Приклад 27, Стадія А, 100мг, О0,ЗЗммоль) та піперазин (57мг, О,ббммоль). Очищенням одержували бмг (695) зазначеної у заголовку сполуки. М (ЕБІ): маса, розрахована для С/13НуізЕзіМАО, 298,10; т/2 знайдено, 299,2 ІМЕАНГ. ІН яЯМР (400МГц, СОСІз3): 11,01 (ушир, в, 1Н), 8,12 (ушир, в, 0,5Н), 7,87 (ушир., 71Н), 7,58-7,60 (т, 1,5Н), 4,74-4,72 (т, 2Н), 3,89-3,86 (т, 2Н), 3,06-3,03 (т, 4Н).
Приклад 29 ; (5-Фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
А. 5-Фтор-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 1, використовуючи 4-фтор-1,2-фенілендіамін (1,Ог, 8,12ммоль) та метил-2,2,2-трихлороацетимідат (1,0мл, 8,12ммоль). Розтиранням в порошок отриманого осаду одержували 1,20г (6095) зазначеної у заголовку проміжної сполуки. М (Е5І): маса, розрахована для
СВНАСІзЗЕМ», 251,94; т/2 знайдено 253,0 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ»): 7,64 (ушир, в, 1Н), 7,931 (ушир, в, 1), 7,07 (а, 20-2,27, 9,09ГЦ, 1Н).
В. (5-Фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)уметанон. с
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи г) 5Б-фтор-2-трихлорометил-1Н-бензоіїмідазол (100мг, 0,39ммоль) та М-метилпіперазин (0,09мл, 0,79ммоль).
Очищенням одержували 28мг (2795) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (ЕЗІ): маса, розрахована для
СізНіБЕМІО, 262,12; т/2 знайдено, 236,2 МАНІ". ІН ЯМ (400МГуц, СОСІз3): 11,55 (ушир, в, 1Н), 7,74 (ушир, 5 0О,5Н), 7,46 (ушир, 5, 1Н), 7,19-7,17 (т, 0,5Н), 7,09-7,07 (т, 1Н), 4,79-4,77 (т, 2Н), 3,95-3,92 (т, 2Н), б 2,59-2,57 (т, 4Н), 2,37 (в, ЗН). о
Приклад 30 со (22) м. « ші с (4-Єтил-піперазин-1-іл)-(5-фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-метанон. ч» Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи " 5-фтор-2-трихлорометил-1Н-бензоіїмідазол (Приклад 29, Стадія А, 10О0мг, 0,З39ммоль) та М-етилпіперазин (О1Омл, 0,7У9Уммоль). Очищенням одержували ЗОмг (2895) зазначеної у заголовку сполуки. МБ (Е5І): маса, розрахована для С 15Н47ЕМО, 276,14; т/2 знайдено, 277,2 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІз): 11,62 (ушир, в, - 1Н), 7,74 (ушир, в, 0,5Н), 7,46 (ушир, 5, 1Н), 7,1-9 (ушир, в, 0,5Н), 7,08 (ушир, в, 1Н), 4,80-4,76 (т, 2Н), со 3,96-3,93 (т, 2Н), 2,63-2,60 (т, 4Н), 2,50 (а, У-7,3Гц, 2Н), 1,14 (5 9-7,3Гц, ЗН).
Приклад 31 (95) о 50 іЧе) . і
ГФ) (5-Фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-піперазин-1-іл-метанон. 7 Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 5-фтор-2-трихлорометил-1Н-бензоіїмідазол (Приклад 29, Стадія А, 100мг, 0,39ммоль) та піперазин (бв8мг, во 0,79ммоль). Очищенням одержували 7мг (790) зазначеної у заголовку сполуки. М (ЕІ): маса, розрахована для
С412НіЗЕМуО, 248,11; т/2 знайдено, 249,2 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГуц, СОСІз): 11,26 (ушир, 58, 1 Н), 7,72 (ушир, 8, 0,5Н), 7,46 (ушир, в, 1Н), 7,19 (ушир, 5, 0,5Н), 7,09 (ушир, в, 1Н), 4,74-4,71 (т, 2Н), 3,89-3,86 (т, 2Н), 3,05-3,02 (т, 4Н).
Приклад 32 б5
(5-Фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(3-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 5Б-фтор-2-трихлорометил-1Н-бензоїмідазол (Приклад 29, Стадія А, 100мг, О,39ммоль) та 2-метилпіперазин (7ОУмг, 0,79ммоль). Очищенням одержували 17мг (1795) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (ЕЗІ): маса, розрахована для С 13Н4БЕМ/О, 262,12; т/2 знайдено, 263,2 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ3): 11,45 (ушир, в, 1 Н), 7,74 (ушир, з, 0,5Н), 7,46 (ушир, 8, 1Н), 7,19 (ушир, в, 0,5Н), 7,08 (ушир, 5, 1Н), 6,57-6,03 (т, 0,5Н), 5,94-5,89 (т, 0,5Н), 4,72-4,65 (т, 1Н), 3,42-3,35 (т, 0,5Н), 3,20-3,14 (т, 1Н), 3,08-2,87 (т, ЗН), 2,66-2,59 (т, 0,5Н), 1,19 (а, 9-6,3ГцЦ, 1,5Н), 1,18(49, 9У-6,3Н2, 1,5Н).
Приклад 33 ,
І
, с о н (в-метил-8-аза-біцикло/|3,2,1|окт-3-ил)-амід 5-фтор-1Н-бензоіїмідазол-2-карбонової кислоти. о
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи ав 5Б-фтор-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол (Приклад 29, Стадія А, 10Омг, О,ЗОмМмоль) та 8-метил-8-азабіцикло!|3,2,1|октан-3-амін дигідрохлорид (168мг, 0,79ммоль). Очищенням одержували 17мг (1595) о зазначеної у заголовку сполуки. М5 (ЕБЗІ): маса, розрахована для С 16Ні19ЕМ/О, 302,15; т/72 знайдено, 3032 Ф) зе ІМ'ЯНІ", їн яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 12,01 (ушир, в, 1Н), 8,06 (а, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,73 (ушир, в, 0,6Н), 7,47 М (ушир, 8, 1Н), 7,22 (ушир, в, 04Н), 7,10 (т, 71Н), 4,35 (а, 9-7,1ГЦ, 1Н), 3,28-3,25 (т, 2Н), 2,41-2,35 (т, 2Н), 2,34 (в, ЗН), 2,28-2,21 (т, 2Н), 2,02-1,97 (т, 2Н), 1,88 (а, 9-14 4Гц, 2Н).
Приклад 34 « ші с
Г.Й . » п н ! ' І -1 . се) (ЗН-Імідазо|4,5-5|піридин-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон. сю А. 2-Трихлорометил-ЗН-імідазо|4,5-в|піридин.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи 2,3-діамінопіридин (1,Ог, 9,1бммоль) («в) та метил-2,2,2-трихлороацетимідат (1,1Змл, 9,1бммоль). Очищенням на силікагелі (40г; 6095 ЕЮАс/гексан) с одержували бООмг (2895) зазначеної у заголовку проміжної сполуки. М (Е5І): маса, розрахована для
СУНаСІЗМа, 234,95; т/2 знайдено, 236,0 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 8,65 (да, 9У-1,5, 81Гц, тн), 8,32 (аа, 9-1,3, 8,1Гц, 1 Н), 7,45 (аа, 9-48, 81ГцЦ, 1Н).
В. (ЗН-Імідазо|4,5-5|Іпіридин-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи (Ф) 2-трихлорометил-ЗН-імідазо|(4,5-б|Іпіридин (100мг, 0,4Зммоль) та М-метилпіперазин (0,09мл, О,8бммоль) в ТГФ ко (Змл). Очищенням одержували 29мг (28905) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (ЕБІ): маса, розрахована для
С12Ні5МБО, 245,13; т/2 знайдено, 246,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 13,63 (в, 1Н), 8,71 (а, 9У-4,3Гц, бор 1Н), 8,15 (в, 1Н), 7,34 (ад, У-4,8, 8,3ГЦ, 1Н), 4,77 (ушир, в, 2Н), 3,96-3,93 (т, 2Н), 2,58 (т, 4Н), 2,36 (в, ЗН).
Приклад 35 б5
Бензооксазол-2-іл-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
Загальна методика 3:
Перемішаний розчин 2-амінофенолу (ЗО0Омг, 2,75ммоль), метил 2,2,2-триметоксіацетату (902мг, 5,50ммоль) та трифлат ітербію (17Омг, О,28ммоль) в толуолі (1Омл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником. Через 75 5 годин суміш охолоджували та осад збирали і сушили. Неочищену тверду фазу суспендували в толуолі (мл), та додавали М-метилпіперазин (1,5мл, 13,/7ммоль) з подальшим використанням 2-гідроксипіридину (2бмг, 0,28ммоль). Суміш нагрівали до 1252 в ампулі протягом 4 годин. Одержаний жовтий розчин концентрували при зниженому тиску та залишок очищали на силікагелі (12г; 296 метанол/дихлорметан), одержуючи З32Омг (48965) зазначеної у заголовку сполуки. М5 (Е5І): маса, розрахована для С 43Ні5М3О», 245,12; т/7 знайдено, 246,1 |МЖН)", їн ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): 7,83-7,79 (т, 1Н), 7,66-7,65 (т, 2Н), 7,47-7,41 (т, 2Н), 4,19 (ї, 9-5и1ГЦ, 4Н), 3,88 (Її, 9-5,1Гц, АН), 2,55-2,52 (т, 4Н), 2,35 (в, ЗН). С ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 156,1, 154,6, 149,9, 14011, 127,1, 125,3, 121,3, 111,5, 55,3, 54,6, 46,9, 45,9, 42,8.
Приклад 36 с о (22) о со (7-Метил-бензооксазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон. Ге»!
Послідовність реакцій проводили, як описано в Загальній методиці 3, починаючи з 2-аміно-б6-метил-фенол (З00мг, 2,4Зммоль). Очищенням одержували 41Омг (6590) зазначеної у заголовку сполуки. МБ (Е5І): маса, - розрахована для С.44Н417М3О», 259,13; т/2 знайдено, 260,2 МАНІ". ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ»з): 7,66 (а, 9-81гГц, 1Н), 7,43 (в, 1), 7,23 (аа, 0-81, 1,0Гц, 71), 4,22 (5 9О-51Гц, 4Н), 3,88 (ї 9У-51ГЦ, 4Н), 2,54-2,52 (т, 7Н), 2,35 (в, ЗН). 73С ЯМР (400МГЦц, СОСІ5): 156,2, 154,4, 150,2, 138,0, 137,9, 126,7, 120,6, 111,5, 554, « 20 б риклад 27 42,8, 21,9. -о с з -І ее, .- (95) ав! 20 (5-Метил-бензооксазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
Послідовність реакцій проводили, як описано в Загальній методиці 3, починаючи з 2-аміно-4-метил-фенол с (З00мг, 2,4Зммоль). Очищенням одержували 212мг (34905) зазначеної у заголовку сполуки. МБ (Е5І): маса, розрахована для С 14Н17М3О», 259,13; т/2 знайдено, 260,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 7,47 (в, 1Н), ря 7,40 (а, о-8,3Гц, 1 НН), 7,16 (ай, 0-83, 1,7Гц, 1), 4,08 (5 9О-51ГцЦ, 4Н), 3,76 (5 9У-51Гц, 4Н), 2,43-2,40 (т, 4Н), 2,38 (5, ЗН), 2,24 (в, ЗН). С ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 156,5, 155,3, 158,5, 140,7, 135,5, 128,7, 121,3, (Ф; 111,2, 55,7, 54,69, 47,2, 46,3, 43,2, 21,8. г Приклад 38 60 б5
: 70 ж (4-Метил-бензооксазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
Послідовність реакцій проводили, як описано в Загальній методиці 3, починаючи з 2-аміно-З-метил-фенолу (З00мг, 2,4Зммоль). Очищенням одержували 23О0мг (3790) зазначеної у заголовку сполуки. МБ (Е5І): маса, розрахована для С.44Н417М3О», 259,13; т/2 знайдено, 260,2 МАНІ". ІН ЯМР (400МГуц, СОСІз): 7,37 (а, 9-81гГц, 13, 7,270 9У-8,1гц, 1), 7,13 (а, 9-8,1Гц, 1), 4,12 (5 9О-51ГЦц, 4Н), 3,81 (5 9У-51ГЦц, 4Н), 2,56 (в, ЗН), 2,48-2,44 (т, 4Н), 2,28 (в, ЗН). С ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): 156,7, 154,6, 150,1, 139,9, 132,3, 127,2, 126,0, 109,1, 55,7, 54,9, 47,3, 46,3, 43,2, 16,8.
Приклад 39 с о
Бензотіазол-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон. б зо А. Метиловий ефір бензотіазол-2-карбонової кислоти.
Перемішаний розчин 2-амінотіофенолу (1,70мл, 15,9ммоль), метил 2,2,2-триметоксіацетату (3,93Гг, о 23,9ммоль), та трифлат ітербію (620мг, 1,599ммоль) в толуолі (1Омл) нагрівали до кипіння зі зворотним со холодильником. Після 1,5 годин суміш охолоджували та розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищене масло очищали на силікагелі (40г; 20-10095 етилацетат/гескан) одержуючи 2,00г (6695) зазначеної у заголовку б» проміжної сполуки. М5 (Е5І): маса, розрахована для С 9Н/МО»5, 193,02; т/2 знайдено, 194,1 ІМАНІ", 216,0 рч-
ІМ--Ма)". "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІз): 7,58-7,54 (т, 1Н), 7,37-7,35 (т, 2Н), 6,95-6,87 (т, 2Н), 3,37 (в, ЗН). С ЯМР (400МГц, СОСІ»): 164,82, 162,5, 156,9, 140,7, 131,9, 131,4, 128,6, 126,5, 57,0.
В. Бензотіазол-2-іл-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон. «
Суміш метилового ефіру бензотіазол-2-карбонової кислоти (100мг, 0,52ммоль), М-метилпіперазину (0,29мл, 2,59ммоль), та 2-гідроксипіридину (5мг, О,05ммоль) в толуолі (1,5мл) нагрівали мікрохвилями до 1702С протягом - с 10 хвилин. Одержаний жовтий розчин концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали "з обернено-фазовою ВЕРХ, одержуючи 5Омг (1995) зазначеної у заголовку сполуки у вигляді трифторацетатної " солі. (МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 8,11-8,08 (т, 1Н), 7,97-7,96 (т, 2Н), 7,55-7,45 (т, 2Н), 4,45 (ї,
У-5,1Ггц, 4Н), 3,88 (ї, 9-5,1Гц, 4Н), 2,55-2,52 (т, 4Н), 2,35 (в, ЗН). 73С ЯМР (400МГц, СОСІз): 164,7, 159,7, 153,0, 136,1, 126,6, 126,5, 124,6, 121,8, 55,5, 54,7, 46,4, 46,0, 43,5. 7 Приклад 40 се) (95) о 50 іЧе) ! ь н о х (5-Бензоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон. во А. (2-Гідроксиметил-1Н-бензоімідазол-5-іл)-феніл-метанон.
Суміш (3,4-діаміно-феніл)-феніл-метанону (4,28г, 20,1бммоль) та гліколевої кислоти (5мл, 7095 розчин у воді) в 4М НС (40мл) нагрівали до 1009 протягом 2 годин. Теплу суміш виливали у воду (З5Омл) та охолоджували. Нейтралізація концентрованим МН ОН призводила до утворення твердої фази, яку збирали фільтруванням, промивали водою та сушили під вакуумом, одержуючи 4,99г (9890) зазначеної у заголовку 65 проміжної сполуки. М5 (Е5І): маса, розрахована для С 415Н12М202, 252,09; т/2 знайдено, 253,1 МАНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОСІ»): 8,02-7,99 (т, 1Н), 7,79-773 (т, ЗН), 7,66-7,62 (т, 2Н), 7,56-7,51 (т, 2Н) 4,90 (ушир., 4Н).
В. (5-Бензоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
До суспензії (2-гідроксиметил-1Н-бензоімідазол-5-іл)-феніл-метанону (2,0г, 7,ммоль) у воді (25Омл) додавали 2М Ма»СО»з (1Омл). До суміші додавали по краплинам розчин 0,1М КМпоО, (1,9г, 12,Оммоль).. Цю буміш нагрівали до 1002С протягом 2 годин та потім відфільтровували гарячою, та охолоджений фільтрат підкислювали ЗМ оцтовою кислотою. Одержану тверду фазу збирали фільтруванням, промивали водою та сушили під вакуумом. Неочищену кислоту (0,63г, 3095) використовували в амідному сполученні без подальшого очищення. До суспензії кислоти (120,7мг, О0,45ммоль) в ОМЕ (Змл) додавали СІ (82,Змг, О,51ммоль) та цю суміш перемішували протягом 1 години. Потім додавали М-метил піперазин (55мл) та реакційну суміш перемішували 7/0 при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш виливали у воду (50мл) та екстрагували дихлорметаном.
Об'єднані екстракти концентрували при зниженому тиску та залишок очищали на силікагелі (10г; 1-8965 метанол (2М МНз)/дихлорметан), одержуючи 71,8мг (4595) не зовсім білого осаду. М5 (Е5І): маса, розрахована для
СооНооМа4О», 348,16; т/2 знайдено, 349,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»8): 12,21 (ушир, в, 1Н), 8,25-8,22 (т, 0,5Н), 7,93-7,91 (т, 1,5Н), 7,83-7,79 (т, 2Н), 7,62-7,56 (т, 1Н), 7,51-7,46 (т, 2Н), 4,83-4,73 (т, 2Н), 75 3,96-3,93 (т, 2Н), 2,61-2,59 (т, 2Н), 2,56-2,53 (т, 2Н), 2,36 (в, ЗН).
Приклад 41 н с о (4-Хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
А. 4-Хлоро-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 1, використовуючи З-хлоро-1,2-фенілендіамін (647мг, б 4,52ммоль). Через 1,5 години додавали воду (1Омл) та осад збирали фільтруванням, одержуючи 1,04мг (86905) («в зазначеної у заголовку проміжної сполуки. М (Е5І): маса, розрахована для С 8Н/СіІ/Мо, 269,9; т/2 знайдено, 271,0 (МАНІ. о
В. (4-Хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон. (о)
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи М 4-хлоро-2-трихлорометил-1Н-бензоіїмідазол (1,04г, 3, 8бммоль) та М-метилпіперазин (0,39мл, 4,25ммоль).
Очищенням одержували 594мг (5690) зазначеної у заголовку сполуки. М (ЕБІ): маса, розрахована для
СіЗНіБСІМ,О, 278,74; т/2 знайдено, 279,5 МАНІ". "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»з): 12,3-11,19 (в, 1Н), 7,71-7,40 (т, 1Н), 7,32 (а, 2-7,8Гц, 1), 7,23 (а, 9-7,8ГцЦ, 1Н), 4,82-4,72 (т, 2Н), 3,96-3,93 (т, 2Н), 2,60-2,55 (т, 4Н), 2,37 (в, ЗН). «
Приклад 42 -о с з» - н се) о в о 20 (4-Метил-піперазин-1-іл)-(4-нітро-ТН-бензоімідазол-2-іл)-метанон.
А. 4-Нітро-2-трихлорометил-1Н-бензоїімідазол.
Ме) Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 1, використовуючи З-нітро-1,2-фенілендіамін (г, 6,54ммоль). Через 1,5 години додавали воду (1Омл) та осад збирали фільтруванням, одержуючи 1,18мг (6490) зазначеної у заголовку проміжної сполуки. М (Е5І): маса, розрахована для С 8НАСіІЗзМ3О», 280,49; т/7 22 знайдено, 281,2 МАНІ". (ФІ В. (4-Метил-піперазин-1-іл)-(4-нітро-1Н-бензоімідазол-2-іл-метанон.
Реакцію проводили, як описано в Загальній методиці 2, використовуючи о 4-нітро-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазол (1,18г, 4,20ммоль) та М-метилпіперазин (0,7Омл, 6,3Оммоль).
Очищенням одержували 801мг (6690) зазначеної у заголовку сполуки. М (ЕБІ): маса, розрахована для бо СізНі5МБОз, 289,29; т/2 знайдено, 290,3 МАНІ". "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 11,36-11,24 (в, 1 Н), 8,29 (4,
У-7,8ГцЦ, 71), 8,17 (а, 9-7,8ГцЦ, 1), 7,45 (5 9Ю-7,8ГЦ, 1Н), 4,71-4,68 (т, 2Н), 3,92-3,89 (т, 2Н), 2,58-2,54 (т, 4Н), 2,37 (8, ЗН).
Приклад 43 б5
(4-Аміно-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон.
До розчину (4-метил-піперазин-1-іл)-(4-нітро-1Н-бензоімідазол-2-іл)у-"метанону (640мг, 2,21ммоль) в 11
ТГФ/етанол (1О0мл з декількома краплями етилацетату) додавали 1095 паладію на вуглеці (640мг). Реакційну суміш розміщали під Татм. водню протягом 72 годин. Утворену суміш відфільтровували через діатомову землю т та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали на силікагелі (40г; 0-1090 метанол/СНьсСі»), одержуючи 519мг (9195) зазначеної у заголовку сполуки. М (Е5І): маса, розрахована для
СізНі7МБО, 259,31; т/2 знайдено, 260,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз): 12,21-11,36 (в, 1Н), 7,12 (6
У-7,8ГцЦ, 1Н), 6,94-6,83 (т, 1Н), 6,53 (а, 9-7,8ГЦц, 1Н), 4,82-4,78 (т, 2Н), 4,43-4,40 (т, 2Н), 3,94-3,92 (т, 2Н), 2,56-2,54 (т, 4Н), 2,35 (в, ЗН).
Приклад 44
Ж ся (8) (22)
К о со (4-Ізопропіламіно-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон. 3 До розчину / (4-аміно-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)у-"метанону (Приклад 43; БОмг, ї-
О,19ммоль) в дихлороетані (1Омл) додавали ацетон (0,07мл, 0,9бммоль) та оцтову кислоту (10 крапель), потім додавали Мавн(оОАс)» (20Змг, О0,9бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин та потім гасили насиченим водн. МансСО»з (мл). Водний шар екстрагували СОСІз (1Омл) та об'єднані « органічні шари сушили (Ма»5ЗО)) та потім концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали на силікагелі (10г; 0-1095 метанол (2М МНз)уСН»сСІі»), одержуючи З5мг зазначеної у заголовку сполуки (6096). М5 о, с (ЕБІ): маса, розрахована для С 416Н2з3МБО, 301,39; т/2 знайдено, 302,3 МАНІ". ІН яЯМР (400МГц, СОС»): "» 11,11-11,07 (в, 1Н), 7,18 (5 9-7, Гц, 71Н), 6,76 (а, 9-7,8Гц, т1Н), 6,37 (а, 9-7,8Гц, 1Н), 4,80-4,65 (т, 2Н), " 3,92-3,78 (т, 2Н), 2,56-2,53 (т, 4Н), 2,36 (в, ЗН), 1,85-1,81, (т, 1Н), 1,32 (а, 2-6,3Гц, 6Н).
Приклад 45 -І о с о . («в) і! 3е) н
С-(5-Хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-С-(4-метил-піперазин-1-іл)-метиленамін.
До суспензії 5-хлоро-2-трихлорометил-1Н-бензоімідазолу (100мг, 0,37ммоль) в ацетонітрилі (4мл) додавали
Ф) М-метилпіперазин (0,04мл, О,4ммоль). Суміш перемішували протягом 10 хвилин, потім додавали ацетат амонію ка (29мг, 0,3в8ммоль). Через 18 годин реакційну суміш розбавляли насиченим водн. Мансо з (1Омл) та потім екстрагували дихлорметаном (Зх1!Омл). Об'єднані екстракти сушили (Ма»5О)) та потім концентрували при бо зниженому тиску. Неочищений продукт очищали на силікагелі (10г; 0-1095 метанол (2М МНзу/дихлорметан), одержуючи 2Змг (22965) зазначеної у заголовку сполуки. М (ЕЗІ): маса, розрахована для С43Ні6МАО, 277,11; т/2 знайдено, 278,2 |МжНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 7,79-7,74 (т, 2Н), 7,45 (да, 9-86, 2,0Гц, 1Н), 4,23-4,17 (т, 4Н), 3,63-3,58 (т, 4Н), 3,01 (в, ЗН).
Біологічні Приклади 6Е Аналіз зв'язування на рекомбінантному людському Ну рецепторі гістаміну.
ЗК-М-МС клітини або СО57 клітини тимчасово заражали рнНАакК та вирощували в 150см тканинних чашках для культивування. Клітини промивали розчином солі, зскрібали клітинним скальпелем та збирали центрифугуванням (1000об/хв, 5 хвилин). Клітинні мембрани готували гомогенізацією клітинного осаду після центрифугування в 20мМ Трис-НСЇ з політрон-тканинним гомогенізатором протягом 10с при високій швидкості. Гомогенат центрифугували при 1000об/хв протягом 5 хвилин при 42С. Потім збирали надосадову рідину та центрифугували при 20,000 х г протягом 25 хвилин при 42С. Кінцевий осад ресуспендували в 50ММ Трис-НСЇ.
Клітинні мембрани інкубували ЗН-гістаміном (5-70НМ) в присутності або відсутності надлишку гістаміну (1000ОНМ). Інкубація відбувалася при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Мембрани одержували швидким фільтруванням через фільтри М/пайтап ОРБ/С та промивали 4 рази крижаним 5О0мММ Трис НСЇ. Потім 70. фільтри сушили, змішували зі сцинтиллятором та розраховували радіоактивність. ЗК-М-МС або СО57 клітини, експресуючі Ну; рецептор людського гістаміну, використовували, щоб виміряти спорідненість до зв'язування інших сполук та їх здатність витісняти ЗН-ліганд зв'язування за допомогою інкубації вище-описаної реакції в присутності різних концентрацій інгібітора або тестованих сполук. Для конкуренції зв'язуючих досліджень, використовуючи ЗН-гістамін, значення К; розраховували, базуючись на експериментально визначеному значенні 75 КК; Б5нНМ та концентрації ліганду 5НМ, відповідно до (М.-С. Спепуд та М.Н. Ргизоїї (Віоспет. РНагтасої. 1973, 22(23):3099-310831: К(ІСво 1-4 КК о). 5 ве 2016 361200 сч що 625 21 488 |37| 1300. о в 300 23135 35 во зов (а ото 20 вого.
Ф зо о ій
Ф зв щ
Аналіз хемотаксису мастоцитів
Нагромадження мастоцитів в епітелію слизової оболонки є відомою ознакою алергічних ринітів та астми.
Переносні лунки (Совіаг, Сатргідде, МА) з розміром пор 8мкм покривали 1ООмкл 1ООнг/мл людського « фібронектину (Зідта) протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після видалення фібронектину бОбОмкл КРМІ з -о 70 596 ВА в присутності 10мкМ гістаміну додавали до нижньої камери. Щоб дослідити різні антагоністи рецептора с гістаміну (НК), 10мкМ та/або 1мкМ розчини тестових сполук додавали до верхньої та нижньої камер. Мастоїдити :з» (2х105/лунка) додавали до верхньої камери. Планшети інкубували протягом З годин при 372С. Переносні лунки видаляли та клітини в нижній камері рахували протягом шістдесяти секунд, використовуючи проточний Читометр. 1омкМ Гістамін | НА Антагоніст (мкМ) (Аналіз зв'язування
Ф По пох з я НА с й пе |в 11» о 6 рнмув в с пл рв вв в | тв 6612 | віз
Розподілення клітинного типу Ну експресії й й й й й й но
КМА готували з різних клітин, використовуючи комплект КМеазу (Оіадеп, МаІепсіа, СА) згідно інструкцій (Ф) виробника. КМА зразки (5мкг) проявляли на КМА гелі та потім переміщали на ніч до нейлонового блоту (Нубопа, г) Атегезпат РІагтасіа Віоїесп, Різсаїамжшау, Му) Блот попередньо гібридизували ЕхргеззНур розчином (СГ ОМТЕСН) протягом 30 хвилин при 6820. Ну Рецептор ОМА помічали, використовуючи комплект Кеаіргіте ЇЇ во (Атегепат РпНагптасіа Віоїесп). Блот гібридизували протягом 2 годин при 682С, з наступною однією стадією промивки (23 З5С та 0,0595 505) 40 хвилин при кімнатній температурі та другою стадією промивки (0,13 55С та 0,196 505) 40 хвилин при 5020. Блот піддавали дії рентгенівських променів при -709С з двома підсилюючими екранами протягом ночі.
Результати 65 Результати Могпійегп Віої вказують, що Ну. рецептор виражений на кістково-мозгових вторинних мастоцитах (ВММС), перитонеальних мастоцитах та еозинофілах. Ці позитивні результати узгоджуються з опублікованою літературою (наприклад Ода та інші, Мдиуеп та інші, та Могвзе та інші в розділі Передумови створення винаходу"). Проте, негативні результати Могіпегп Віоїексперименту, такі як виявлення можливо невиміряних рівнів Ні. рецептора, вираженого нейтрофілами, відрізняється дещо від згаданих вище отриманих даних літератури. Це може пояснюватися використанням різних методик. Нагромадження мастоцитів та еозинофілів в уражених тканинах є однією з основних ознак алергічних ринітів та астми. Оскільки експресія Ну рецептора є обмежена цими типами клітин; сигналізація Ну рецептора, ймовірно, опосередковує інфільтрацію мастоцитів та еозинофілів у відповідь на гістамін. Додаткове дослідження може також прояснити ці проблеми. Наступна таблиця показує розподілення клітинного типу На експресії за допомогою Могіпегп Віої. - вк | тяжко 07 незрілідедроподбнклтини |. 7 врідендроподоніклтини
Ів 0 бом мем 1 обои 0 оовов'тятни 1
Свят
С яд 70 Перитоніяльні мастоцити щур) з вм
С вМеторяннмакюфай 1 0 Перитональнмакрофам сч 2 нн ие о вини 11111
Інгібування зміни форми еозинофілів за допомогою антагоністів Ну рецептора гістаміну
Нагромадження еозинофілів на ділянках алергічної реакції є відомою ознакою алергічних ринітів та астми. б»
Цей приклад демонструє, що антагоністи рецептора Ну гістаміну можуть блокувати реакцію змін форми в о людських еозинофілах у відповідь на гістамін. Зміна форми є клітинною властивістю, яка передує хемотаксису еозинофілів. і,
Способи б
Людські зернисті лейкоцити відокремлювали з людської крові за допомогою Рісої! градієнта. Червоні кров'яні клітини розчиняли в 5-10Х Сіадеп буфері лізису при кімнатній температурі протягом 5-7 хвилин. -
Зернисті лейкоцити збирали та промивали один раз РАС5 буфером. Клітини ресуспендували з густиною 2х10Уклітин/мл в реакційному буфері. Щоб дослідити інгібування за допомогою особливих антагоністів рецепторів гістаміну, ФОмкл суспензії клітин (72х109 клітин) інкубували 10мкМ однієї з багатьох тестованих « 70 сполук. Після 30 хвилин додавали 11мкл однієї з різних концентрацій гістаміну. Через десять хвилин клітини -о с переміщали в лід та фіксували 250мкл крижаного фіксуючого буферу (296 формальдегіду) протягом 1 хвилини.
Зміну форми кількісно визначали, використовуючи керовану автофлуоресценцію перед аналізом розсіювання з (САРБ) |Вугап та інші, Ат. 9. Стії. Саге Мед. 2002, 165:1602-1609).
Результати - гістамін опосередковує зміну форми еозинофілів за допомогою Ну рецептора
Зміна у формі еозинофілів є результатом змін цитоскелету, що передує хемотаксису, і, таким чином, є мірою -І хемотаксису. Дані в наступній таблиці показують, що гістамін індукує дозо-залежну зміну форми в еозинофілах.
Антагоністи рецептора гістаміну (НК) використовують, щоб відсортувати, який рецептор гістаміну відповідальний ісе) за зміну форми. Антагоністи, видові для Н 4 рецептора гістаміну (дифенгідрамін) або для Но» рецептора с (ранатидин), не змінювали гістамін-викликану зміну форми. Проте, подвійний Наз/Ну антагоніст (тіоперамід) та специфічний антагоніст Ну; рецептора гістаміну ((5-Хлоро-1Н-індол-2-іл)-(4-метил-піперазин-1-іл)-метанон, о КА5НМ) інгібували гістамін-викликану зміну форми еозинофілів з ІСво 1,5 та 0,27мкМ, відповідно. 3е) :
С вмкасади
Гістамін (мкм (10 1 (оловом
ІЙ о антаюнст 0011 юю бо
Інгібування хемотаксису еозинофілів за допомогою антагоністів Ну рецептора гістаміну
Нагромадження еозинофілів на ділянках алергічної реакції є відомою ознакою алергічних ринітів та астми.
Еозинофіли очищають від людської крові стандартними способами. Аналіз хемотаксису проводять, б5 Використовуючи переносні лунки (Созіаг, Сатьгідде, МА) з розміром пор 5мкм, вкриті 10О0мкл 1О0Онг/мл людського фібронектину (Зідта) протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після видалення фібронектину бОбОмкл КРМІ з
596 ВЗА в присутності гістаміну (діапазон 1,25-20мМкМ) додають до нижньої камери. Щоб дослідити різні антагоністи рецептора гістаміну, 1ОмкМ тестових сполук можуть бути додані до верхньої та нижньої камер.
Еозинофіли будуть додавати до верхньої камери, тоді як гістамін або чинники, які викликають хемотаксис, будуть розміщені в нижній камері. Планшети інкубують протягом З годин при 372С. Переносні лунки видаляють та кількість клітин в нижній камері може бути визначена протягом шістдесяти секунд, використовуючи проточний цитометр, або може бути кількісно визначена, використовуючи метод забарвлювання по Гімза.
Інгібування зимозан-викликаного перитоніту в мишах за допомогою антагоністів Ну. рецептора гістаміну
Було продемонстровано, що антагоністи Ну. рецептора гістаміну можуть блокувати перитоніт, викликаний 7/0 Ззимозаном, який є нерозчинним полісахаридним компонентом на стінці клітин Засспаготусев сегемівіае. Він звичайно використовується, щоб викликати перитоніт в мишах та, проявляє дію в мастоцит-залежному способі.
Сполуки за даним винаходом можуть бути досліджені в такій моделі, щоб продемонструвати їх використання як анти-запальних агентів. Мишам дають сполуку або РВ5, або 5.с. або р.о. (час приймався за 0). Через п'ятнадцять хвилин кожна миша одержує 1мг зимозану (Зідта) і.4р. Мишей вбивають через 4 години, та черевні 75 порожнини промивають Змл РВ5, що містить ЗММ ЕОТА. Кількість мігрованих лейкоцитів визначають, беручи аліквотну пробу (100мкл) рідини промивання та розбавляючи її 1:10 розчином Тюрка (0,0195 кристалічного фіолетового в 395 оцтовій кислоті). Потім зразки струшують, та 10мкл забарвленого розчину клітин поміщають в лічильну камеру Нойбаєра. Диференціальні підрахунки клітин виконують, використовуючи оптичний мікроскоп (Оіутриз ВОб1). Зважаючи на їх колірні характеристики та зовнішній вигляд ядра і цитоплазми, поліморфно-ядерні лейкоцити (РММ; 295905 нейтрофілів) можуть бути легко ідентифіковані. Обробка зимозаном збільшує кількість нейтрофілів, що є характерним для запальної реакції. Обробка антагоністом Н 4 рецептора блокує це збільшення.
Інгібування хемотаксису мастоцитів за допомогою антагоніста Н.; рецептора в тваринній моделі астми та алергічного риніту с
Тваринна модель буде використана, щоб спостерігати за ходом досліджень, що мастоцити нагромаджуються у відповідь на алергічне запалення, та що це може бути блоковане за допомогою антагоністів Н 4 рецептора. о
Сполуки за даним винаходом можуть бути досліджені в цій моделі, щоб продемонструвати їх використання при лікуванні алергічного риніту або астми. В мишах збільшують чутливість за допомогою інтраперитонеальної ін'єкції яєчного альбуміну/квасци (1Онг в О0,2мл АКОН)»; 2705) на День 0 та День 14. На День 2123 мишам зроблять ду зо ін'єкцію РВЗ або яєчного альбуміну, та вб'ють через 24 години після введення на День 24. Ділянка трахеї буде видалена та зафіксована у формаліні. Введення тканини у парафін та продольний розтин трахеї, буде виконаний о з подальшим забарвленням мастоцитів толуїдиновим синім. Альтернативно, трахея буде заморожена в ОСТ для со кріостатного зрізу, та мастоцити будуть ідентифіковані за допомогою ІДЕ забарвлювання. Мастоцити будуть кількісно визначені як підслизова або під-епітеліальна залежність від їх розташування в межах кожної секції б»
Зз5 трахеї. Піддавання впливу алергену повинне збільшити кількість під-епітеліальних мастоцитів, та цей ефект ї- буде блокований антагоністами Ну рецептора.
Особливості та переваги винаходу очевидні фахівцю в даній області техніки. Базуючись на цьому описі, включаючи короткий опис, детальний опис, передумови створення винаходу, приклади та формулу, фахівець в даній області техніки буде здатний здійснити модифікації та адаптації до різних умов та використань. « 70 Публікації, описані тут, включені за допомогою посилань в повному обсязі. Ці інші втілення винаходу також 8 с включені в межі даного винаходу.
Claims (25)
- ;» Формула винаходу-І 1. Сполука формули (1): о 7 що) о и; ех 9 ву м-яе п-4 (Че) т нт її Ез в якій Ге) В та В' являють собою С, або не більше ніж один з В та В' може бути М; У являє собою 0, 5 або МКУ, де К- являє собою Н або С. далкіл; о 7 являє собою О або 5;г 28 являє собою Н та В 9 являє собою , де ВО являє собою Н шия62 або С. далкіл, абоВЗ та ВЗ взяті разом з М, до якого вони приєднані, утворюють радикал р ; й в ме" зо |Н де п п означає 1 або 2; т означає 1 або 2; пет означає 2 або 3; 2 являє собою, незалежно, Н, Е, СІ, Вг, І, С 1-алкіл, Сі .лалкокси, -Сз вциклоалкіл, -ОСз вциклоалкіл, -ОСНОР, -СЕз, -ОСЕз, -5СЕз3, -ОН, -«с-овЕ (де ЕК являє собою Н, С 4далкіл, -«ОН, феніл, бензил, фенетил 720 або Су валкокси), «М-В(С-О)ВХ (де В! являє собою Н або С 4далкіл), ««М-ВО80»Сі лалкіл, -(8-(0)р)-Сідалкіл (де р означає 0, 1 або 2), нітро, -МВ/В" (де В! та В" незалежно вибрані з Н, С. лалкілу, фенілу, бензилу або фенетилу, або БК! та В" взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, вибраним з 0, 5, МН або МС). лалкілу), -502МВ'В, Га -(СЕОМВ В", ціано або феніл, де будь-який вищезгаданий фенільний або алкільний, або циклоалкільний о компонент необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з С /залкілу, галогену, гідрокси, аміно та С. залкокси; ВЗ ї В" являють собою, незалежно, Н, С 1.4алкіл, Сз вциклоалкіл, Сі залкіл(Сз вциклоалкіл), ціано, -СЕз, --СОМАРКЯ, -СОЮК -СНОМАРКЯ або -СНЬОК" де КР, КЧ ії К/ незалежно вибрані з Н, С). далкілу, (22) С дциклоалкілу, фенілу, -Су.2алкіл(Сз вциклоалкілу), бензилу або фенетилу, або КР ї КУ, взяті разом з атомом ав азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, вибраним з 0, 5, МН або МС. валкілу, і де будь-який вищезгаданий фенільний або алкільний, або циклоалкільний о компонент необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з С -залкілу, галогену, Ф) гідрокси, аміно та С. залкокси; м 25 ї 25 являють собою, незалежно, Н або С. валкіл; В' являє собою -В 2, -АРВ2, -22-0-82 або -Б2-МЖ(В2Х(РЗ9), де ВЗ являє собою Н, ціано, -«С-О)М(ВЕ (23), -б(ЕМНуУМН»), Ст лоалкіл, Совалкеніл, Сзавциклоалкіл, Су 7гетероциклічний радикал або феніл, де «С. 7угетероциклічний радикал приєднаний до атома вуглецю і містить один з О, 5, МН або Ме. далкілу, і 70 необов'язково додатковий МН або МС. валкіл в 5- або 6-, або 7--ленних кільцях, де РЕ? являє собою С. валкілен 8 с або Со валкенілен, де БК? являє собою С 5овалкілен або Со валкенілен, де БО і КУ являють собою кожний ч» незалежно Н, С. .далкіл, Со.далкеніл, Сз 6бциклоалкіл або феніл, або К- і РЕЯ взяті разом з атомом азоту, до " якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленне гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, вибраним з 0, 5, МН або МС) валкілу, і де будь-який вищезгаданий фенільний або алкільний, або циклоалкільний компонент необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з С 3.залкілу, галогену, -і гідрокси, аміно та С. залкокси; со альтернативно, БК" може бути взятий разом з суміжним К 7, а також з атомами вуглецю та азоту, до яких вони приєднані, утворюючи 5-, 6- або 7--ленне гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, і вибраним з 0, 5, МН або МС) далкілу, та необов'язково і незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з о 20 Су. залкілу, галогену, гідрокси, аміно та Сі залкокси; та її енантіомери, діастереомери та фармацевтично прийнятні солі та ефіри, с за наступних умов: що во ,суміжній з М, повинен бути Н, в тих випадках, коли в, суміжній з М, є відмінним від Н, та ря що В2 не може бути бензоїлом, коли один з ВЕ та КУ являє собою метил та інший являє собою водень.
- 2. Сполука за пунктом 1, в якій В та В' являють собою С, або В' може бути М. Ф)
- 3. Сполука за пунктом 1, в якій В та В' являють собою С. ка
- 4. Сполука за пунктом 1, в якій М являє собою МН.
- 5. Сполука за пунктом 1, в якій 7 являє собою 0. во
- 6. Сполука за пунктом 1, в якій КУ являє собою Н або метил.
- 7. Сполука за пунктом 1, в якій п означає 1 та т означає 1.
- 8. Сполука за пунктом 1, в якій 22 є, незалежно, вибраним з групи, яка містить Н, -Е, -СІ, -Вг, -І, -СН 3,-Сн.сСН,, -ОСНз, -«ОСНЬСНз, -«ОСН(СНЗ)», циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -Оциклопентил, -Оциклогексил, -СЕз, -ОСЕз, -ЗСЕв8, -С(О)СН»з, -Ф(О)СНоСН», -«ОН, -СООН, -С(О)феніл, -С(О)бензил, -«СООСН», бо -СООСНЬСН»з, -МНСОСН», -МСНЗСОСснН», -МНЗО»СН», -МСНзЗО» СН», -ЗОСН», -«505СНз, -МО», -МН», -МНОН», -ЖСН»)», -ЩСНьЬСН»)», -піролідин-1-іл, -Імідазолідин-1-іл, -піразолідин-1-іл, -піперидин-1-іл,-піперазин-1-іл, -морфолін-4-іл, -тіоморфолін-4-іл, -5025МН», -502МНОСНз, -50О2М(СНз)», -305М(СНьЬСН»з)», -ЗО»опіролідин-1-іл, -ЗО»імідазолідин-1-іл, -ЗО»опіразолідин-1-іл, -ЗО»опіперидин-1-іл, -ЗО»зопіперазин-1-іл, -5Ооморфолін-4-іл, -ЗО»отіоморфолін-4-іл, -С(О)МН», -С(О)М(СНз)»», -ФЩ(ОМН(СНз), /-С(ОМ(СНЬСНЗ)», 500 О(О)піролідин-1-іл, -С(О)імідазолідин-1-іл, С(О)піразолідин-1-іл, -С(О)піперидин-1-іл, -С(О)піперазин-1-іл, С(О)морфолін-4-іл, -С(О)тіоморфолін-4-іл, -СМ та феніл.
- 9. Сполука за пунктом 1, в якій 22 є, незалежно, вибраний з групи, яка містить водень, метил, трифторметил, метокси, трифторметокси, нітро, хлоро, фторо та бензоїл.
- 10. Сполука за пунктом 1, в якій один або два В? не є воднем.
- 11. Сполука за пунктом 1, в якій ВЗ та 27 є, незалежно, вибраними з групи, яка містить а) Н, в) -СНз, -СНЬСН», -СНЬСНзСН», -СН(СН»5)», н-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, с) циклопропіл, циклопентил, циклогексил, -СНоциклопропіл, -СНоциклопентил, -СНоциклогексил, -СНоОциклопропіл, -СНоОциклопентил, -«СНоОциклогексил, а) ціано, е) трифторметил, У --С-О)МН», --С-О)МН. далкіл, --С-О)М(С.у далкіл)», --С-О)МНфеніл, --С-О)піролідин-1-іл, --«С-О)імідазолідин-1-іл, --С-О)піразолідин-1-іл, (С-О)піперидин-1-іл, --С-О)піперазин-1-іл, --С-О)морфолін-4-іл, (С-О)тіоморфолін-4-іл, 9) -СООН, -СоОснН», -»СООСНЬСН», -СбОфеніл, -СООбензил, п) -СНОМН», -СНЬМНС. далкіл, -СНоМ(Сі.лалкіл)», -СНоМНфеніл, -СНОМНбензил, -СН»опіролідин-1-іл, -СН»оїімідазолідин-1-іл, -СНопіразолідин-1-іл, -СНопіперидин-1-іл, -СНопіперазин-1-іл, -СНоморфолін-4-іл, СН»отіоморфолін-4-іл, її -СН»ОН, -СНоСНоОН, -СНоОСНЬСНоОН, -СНоОсСНз, -СНоОСНоСНз, -СНоОСнНосСНосСНУ, -СНоОСН(СНяі)»», -СНоО-н-бутил, -СНьЬО-ізо-бутил, -СНоО-трет-бутил, -СНоОфеніл, -«СНоОбензил та -СНООСН»оциклопропіл. о
- 12. Сполука за пунктом 1, в якій ЕЗ та В" являють собою, незалежно, Н або -СН3.
- 13. Сполука за пунктом 1, в якій 2? та З є, незалежно, вибраними з групи, що складається з Н та метилу.
- 14. Сполука за пунктом 1, в якій В? та РУ являють собою Н. б»
- 15, Сполука за пунктом 1, в якій В" вибраний з групи, що складається з а) Н, -СНьСНЬОН, -СНОСнНЬСНоОнН, | «в) БВ) ціано, с с) --С-О)МН», --С-О)МН. далкіл, --С-О)М(С.у далкіл)», --С-О)МНфеніл, --С-О)піролідин-1-іл, --«С-О)імідазолідин-1-іл, --С-О)піразолідин-1-іл, --С-О)піперидин-1-іл, -(С-О)піперазин-1-іл, -Ф) --С-О)морфолін-4-іл, -(С-О)тіоморфолін-4-іл, -СНа(С-О)МН», -СНаС-О)МНе 4 далкіл,ї -СНУ(С-О)М(С 4 далкіл)», їч- -СНуУ(СО)МНфеніл, -СнНу(С-О)піролідин-1-іл), -СНу(С-О)імідазолідин-1-іл, -СнНУ(С-О)піразолідин-1-іл, -СНУ(С-О)піперидин-1-іл, -СНь(С-О)піперазин-1-іл, -СН(С-О)морфолін-4-іл, -СНУ(С-О)тіоморфолін-4-іл, -СНЬСНЬО(С-О)МН», -СНьСнНЬО(С-О)МНС у далкіл, -СНЬСНЬО(С-ОМ(С 4 далкіл)», « 20 -СнНьсСнНьФ(С-О)МНфеніл, -«СНЬСНЬО(С-О)піролідин-1-іл, ш-в -СнНьсСнНьЬОо(С-О)імідазолідин-1-іл, -ЄСНЬСНьС(С-О)піразолідин-1-іл, с -СНьЬСнНьд(С-:О)піперидин-1-іл, -СНЬСНЬОД(С-О)піперазин-1-іл, з -СН»СнНьЬО(С-О)морфолін-4-іл, -«СНЬСНЬО(С-О)тіоморфолін-4-іл, а) -К-МНуМН»), -«СНС(МНуМН»), 415 ее) -СНу3, -СНЬСНУ, -СНОСНоОСНУ, -СН(СН»5)», н-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, -СНЬСНоОСН», - -СнНн»сСнНоОосСнНосСНнНУ, -СНЬСНоОСНосСНосСНУЗ, -СНьЬСНоОСНн(СН3)», -СНоСНоОН-бутил, /-СНЬСН»О-ізо-бутил, -СНЬСН»О-трет-бутил, ре) 8 -СН-СНо, -СНЬСНІСН», о 9) циклопропіл, циклопентил, циклогексил, -СНоциклопропіл, -СНоциклопентил, -СНоциклогексил, -СНьЬСНоОциклопропіл, о -СН»СНьоьОциклопентил, -«СН»СНоОциклогексил, Ге) МИ) піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, -СНопіролідиніл, -СН»оімідазолідиніл, -СН»опіразолідиніл, -СНопіперидиніл, -СНопіперазиніл, -СНоморфолініл, -СНотіоморфолініл, ї) -СНЬСНоМН», -СНЬСНЬМНе. далкіл, -СНЬСНЬОМ(Суі далкіл)», -СНЬСНоМНфеніл, -СНоСН»опіролідин-1-іл, -СНоСнН»імідазолідин-1-іл, -СНЬСН»опіразолідин-1-іл, -СНьСН»опіперидин-1-іл, -СНьСН»опіперазин-1-іл, (Ф; -СНоСНьоморфолін-4-іл, -СНоСН»отіоморфолін-4-іл, г Ї) феніл, бензил, фенетил та бензилоксиметил.
- 16. Сполука за пунктом 1, в якій В" вибраний з групи, що складається з Н, -СНз та -СНЬСН.». во
- 17. Сполука за пунктом 1, в якій В ", взятий разом з суміжним КЕ", а також з атомами вуглецю та азоту, до яких вони приєднані, являє собою піролідин-1,2-іл, імідазолідин-1,2-іл, імідазолідин-1,5-іл, піразолідин-1,5-іл, піперидин-1,2-іл, піперазин-1,2-іл, морфолін-4,5-іл та тіоморфолін-4,5-іл.
- 18. Сполука за пунктом 1, в якій В /, взятий разом з сусіднім В", а також з атомами вуглецю та азоту, до яких вони приєднані, являє собою піролідин-1,2-іл та піперидин-1,2-іл. бБ
- 19. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка містить:1). (1н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 2) (1нН-бензоїмідазол-2-іл)-(4-етилпіперазин-1-іл)-метанон; 3) (1нН-бензоіїмідазол-2-іл)-(З-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 4) (1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-(1,4)|)діазепан-1-іл)-метанон; 5) (8-метил-8-аза-біцикло|3.2.1|окт-3-ил)-амід 1Н-бензоімідазол-2-карбонової кислоти; 6) (Б-хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон;7). (Б-хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-піперазин-1-ілметанон;8). (Б-хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(З-метилпіперазин-1-іл)-метанон;9). (5,6-дифтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 10) (5,6-дифтор-1 Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-етилпіперазин-1-іл)-метанон; 11) (5,6-дифтор-1 Н-бензоімідазол-2-іл)-(З-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 12) (5,6-дифтор-1 Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-(1,4|діазепан-1-іл)-метанон; 13) (8-метил-8-аза-біцикло|3.2.1|окт-3-ил)-амід 5,6-дифтор-1Н-бензоімідазол-2-карбонової кислоти; 14) (б-хлоро-Б5-фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 15) (б-хлоро-5-фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-піперазин-1-ілметанон; 16) (б-хлоро-5-фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метил-|1,4)діазепан-1-іл)-метанон; 17) (в-метил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-ил)-амід б-хлоро-5-фтор-1 Н-бензоімідазол-2-карбонової кислоти; 18) (Б-хлоро-6-метил-1 Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 18) (Б-хлоро-6-метил-1 Н-бензоімідазол-2-іл)-піперазин-1-ілметанон; 20) (4-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(З-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 21) (4-етилпіперазин-1-іл)-(4-метил-1 Н-бензоімідазол-2-іл)-метанон; 22) (4-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; с 23) (4-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-піперазин-1-ілметанон; Ге) 24) (8-метил-8-аза-біцикло|3.2.1|окт-3-ил)-амід 4-метил-1 Н-бензоімідазол-2-карбонової кислоти; 25) (8-метил-8-аза-біцикло|3.2.1|окт-3-ил)-амід 5-метил-1 Н-бензоімідазол-2-карбонової кислоти; 26) (Б-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 27) (4-метилпіперазин-1-іл)-(5-трифторметил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-метанон; о 28) піперазин-1-іл-(б-трифторметил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-метанон; ав) 29) (Б-фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 30) (4-етилпіперазин-1-іл)-(5-фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-метанон; о 31) (Б-фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-піперазин-1-ілметанон; Ге) 32) (Б-фтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(З-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 33) (8-метил-8-аза-біцикло|3.2.1|окт-3-ил)-амід 5-фтор-1 Н-бензоімідазол-2-карбонової кислоти; - 34) (ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 35) бензооксазол-2-іл-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 36) (7-метилбензооксазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; « 37) (Б-метилбензооксазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; з с 38) (4-метилбензооксазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 39) бензотіазол-2-іл-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; ; т 40) (5-бензоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 41) (4-хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 42) (4-метилпіперазин-1-іл)-(4-нітро-1 Н-бензоімідазол-2-іл)-метанон; -І 43) (4-аміно-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 44) (4-ізопропіламіно-1 Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон та ее, 45) С-(Б-хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-С-(4-метилпіперазин-1-іл)у-метиленамін. (65) 20
- 20. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка містить: (ав) с Ще ! ! ! 46) (4,6-дифтор-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 47) (4-метилпіперазин-1-іл)-(5-нітро-1 Н-бензоімідазол-2-іл)-метанон; 48) (Б-фтор-4-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон та 49) (5-бром-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон. о
- 21. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка містить: 6о 5О) (5,6-дихлоро-1 Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 51) (4,5-диметил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 52) (5,6-диметил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 53) (Б-метокси-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 54) (Б-хлоробензооксазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; бо 55) (Б-фторбензооксазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон;56) (б-фторбензооксазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 57) (5,7-дифторбензооксазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон; 58) (4-метилпіперазин-1-іл)-(5-трифторметокси-бензооксазол-2-іл)-метанон; 59) (5-хлоробензотіазол-2-іл)-(4-метилпіперазин-1-іл)у-метанон та 60) (4-метилпіперазин-1-іл)-(5-трифторметил-бензотіазол-2-іл)-метанон.
- 22. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (1): 27 ;() в Рай У ї І пня ЕІ ве -пОще ЕЕ! з в якій В та В' являють собою С, або не більше ніж один з В та В' може бути М; У являє собою 0, 5 або МКУ, де К- являє собою Н або С. далкіл; 7 являє собою О або 5; 28 являє собою Н та В 9 являє собою , де ВО являє собою Н шия сч о) або С. лалкіл, або ВЗ та ВЗ взяті разом з М, до якого вони приєднані, утворюють радикал т ! Ге»! в о Ше Фо т Ф ме - но Є тв « - 70 п означає 1 або 2; с т означає 1 або 2; :з» пт означає 2 або 3; В2 являє собою, незалежно, Н, Е, СІ, ВГ, І, С. далкіл, С. далкокси, -Сз вбциклоалкіл, -С3 вциклоалкіл, -«ОСНОРИА, СЕз, -ОСЕз, -ВСЕз, -ОН, --С-ОВК (де ЕК являє собою Н, С 14алкіл, -ОН, феніл, бензил, фенетил або -і С. валкокси), «М-В'С-О)ВК (де В! являє собою Н або С .далкіл), ««М-29802С .далкіл, -(85(О)р)-Сі.алкіл (де р со означає 0, 1 або 2), нітро, -МЕ/В" (де Б/ та В" незалежно вибрані з Н, Сі.лалкілу, фенілу, бензилу або фенетилу, або К/ та В" взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне о гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, вибраним з 0, 5, МН або МС). лалкілу), -502МВ'В, (ав) 50 -(С2О)МВ В", ціано або феніл, де будь-який вищезгаданий фенільний або алкільний, або циклоалкільний с компонент необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з С /залкілу, галогену, гідрокси, аміно та Су залкокси; ВЗ ї В" являють собою, незалежно, Н, С 1.4алкіл, Сз вциклоалкіл, Сі залкіл(Сз вциклоалкіл), ціано, -СЕз, --ФСОМАРКЯ, -СО)ОВ" -СНОМАРКЯ або -СН»ОК" де КР, КУ ії К/ незалежно вибрані з Н, С)..далкілу, о С дциклоалкілу, фенілу, -Су.2алкіл(Сз вциклоалкілу), бензилу або фенетилу, або КР ї КУ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, іме) вибраним з 0, 5, МН або МС) валкілу, і де будь-який вищезгаданий фенільний або алкільний, або циклоалкільний компонент необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з С /залкілу, галогену, 60 гідрокси, аміно та Су залкокси; 25 ї 25 являють собою, незалежно, Н або С. валкіл; В' являє собою -В 2, -АРВ2, -22-0-82 або -Б2-МЖ(В2Х(РЗ9), де ВЗ являє собою Н, ціано, -«С-О)М(ВЕ (23), -бФЩ(МНУМН»), Сі зоалкіл, Совалкеніл, Сз.вциклоалкіл, Су 7гетероциклічний радикал або феніл, деС. 7угетероциклічний радикал приєднаний до атома вуглецю і містить один з О, 5, МН або Ме. далкілу, і 62 необов'язково додатковий МН або МС. валкіл в 5- або 6-, або 7-ч-ленних кільцях, де 2? являє собою С. валкілен або Со валкенілен, де БУ являє собою С о валкілен або Со валкенілен, де БО і БУ являють собою кожний незалежно Н, С. .далкіл, Со.далкеніл, Сз 6бциклоалкіл або феніл, або К- і РЕЯ взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленне гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, вибраним з 0, 5, МН або МС) валкілу, і де будь-який вищезгаданий фенільний або алкільний, або циклоалкільний компонент необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з С 3.залкілу, галогену, гідрокси, аміно та С. залкокси; альтернативно, К/ може бути взятий разом з суміжнім К7, а також з атомами вуглецю та азоту, до яких вони приєднані, утворюючи 5-, 6- або 7--ленне гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковими гетероатомами, 70 вибраними з 0, 5, МН або МС). далкілу, та необов'язково і незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з Сі залкілу, галогену, гідрокси, аміно та С. залкокси; та її енантіомери, діастереомери та фармацевтично прийнятні солі та ефіри, за наступних умов: що в. суміжний з М, повинен бути Н, в тих випадках, коли в, суміжній з М, є іншим ніж Н, та що В2 не може бути бензоїлом, коли один з 27 та Е5 являє собою метил та інший являє собою водень.
- 23. Спосіб лікування або попередження Н /-опосередкованих розладів та станів, в якому пацієнту, який потребує такого лікування або попередження, вводять фармацевтичну композицію, яка містить ефективну кількість сполуки формули (1): ;() 2 -В я й ТУНй -й р - 18 сч -, 1 в якій В та В' являють собою С, або один з В та В' може бути М; У являє собою 0, 5 або МЕ 2, де В2 являє собою Н або С. далкіл; Ге») 7 являє собою О або 5; о ВЕ являє собою Н та В 9 являє собою , де ВО являє собою Н (зе) (о) мо у або С. лалкіл, або ЕЗ та ВУ взяті разом з М, до якого вони приєднані, утворюють радикал « Кк - с в - и? Ше тп ЧЕ -і но се) в о ко - Шк п означає 1 або 2; с т означає 1 або 2; пет означає 2 або 3; 2 являє собою, незалежно, Н, Е, СІ, Вг, І, С 1-алкіл, Сі .лалкокси, -Сз вциклоалкіл, -ОСз вциклоалкіл, 59 -ОСНОРН, -СЕз, -ОСЕз, -8СЕз, -ОН, -с-ов (де ЕК являє собою Н, С 14алкіл, -ОН, феніл, бензил, фенетил (Ф) або С.і-валкокси), «М-К(С-О)ВК (де В! являє собою Н або С 1.далкіл), -«М-КУ80»С. далкіл, -(3-(0)р)-Сі далкіл ко (де р означає 0, 1 або 2), нітро, -МК/В" (де В! та КЕ" незалежно вибрані з Н, С. 4алкілу, фенілу, бензилу або фенетилу, або БК! та В" взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7 членне 60 гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, вибраним з 0, 5, МН або МС лалкілу), -30О2МВ/В 7, -(С-О)Мв'В", ціано або феніл, де будь-який вищезгаданий фенільний або алкільний, або циклоалкільний компонент необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з С /залкілу, галогену, гідрокси, аміно та С. залкокси; ВЗ ї в? являють собою, незалежно, Н, С 4.лалкіл, Сз вциклоалкіл, Су лалкіл(Сз вциклоалкіл), ціано, -СЕз, бо --СОМАРКЯ, -СОЮК -СНОМАРКЯ або -СНЬОК" де КР, КЧ ії К/ незалежно вибрані з Н, С). далкілу,С дциклоалкілу, фенілу, -Су.2алкіл(Сз вциклоалкілу), бензилу або фенетилу, або ЕР ї КУ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7 членне гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, вибраним з 0, 5, МН або МС) валкілу, і де будь-який вищезгаданий фенільний або алкільний, або циклоалкільний Компонент необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з С 3.залкілу, галогену, гідрокси, аміно та Су залкокси; Во і в5 являють собою, незалежно, Н або С. валкіл; В' являє собою -В 2, -АРВ2, -22-0-82 або -Б2-МЖ(В2Х(РЗ9), де ВЗ являє собою Н, ціано, -«С-О)М(ВЕ (23), -бФЩ(МНУМН»), Сі зоалкіл, Совалкеніл, Сз.вциклоалкіл, Су 7гетероциклічний радикал або феніл, деС. 7угетероциклічний радикал приєднаний до атома вуглецю і містить один з О, 5, МН або Ме. далкілу, і необов'язково додатковий МН або МС. валкіл в 5- або 6-, або 7--ленних кільцях, де 2? являє собою С. валкілен або Со валкенілен, де БУ являє собою С о валкілен або Со валкенілен, де БО і БУ являють собою кожний незалежно Н, С..далкіл, Со.далкеніл, Сз єциклоалкіл або феніл, або К- і В взяті разом з атомом азоту, до /5 Якого вони приєднані, утворюють 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, вибраним з 0, 5, МН або МС) валкілу, і де будь-який вищезгаданий фенільний або алкільний, або циклоалкільний компонент необов'язково та незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними з С 3.залкілу, галогену, гідрокси, аміно та С. залкокси; альтернативно, БК" може бути взятий разом з суміжним К 7, а також з атомами вуглецю та азоту, до яких 2о Вони приєднані, утворюючи 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклічне кільце з 0 або 1 додатковим гетероатомом, вибраним з 0, 5, МН або МС) далкілу, та необов'язково і незалежно заміщений 1-3 замісниками, вибраними зСу. залкілу, галогену, гідрокси, аміно та Сі залкокси; та її енантіомери, діастереомери та фармацевтично прийнятні солі та ефіри, за наступних умов: с що в. сусідній з М, повинен бути Н, в тих випадках, коли в, сусідній з М, є іншим ніж Н, та о що В2 не може бути бензоїлом, коли один з 27 та Е5 являє собою метил та інший являє собою водень.
- 24. Спосіб за пунктом 23, в якому Н /-опосередкований розлад або стан, вибраний з групи, що містить запальні розлади, астму, псоріаз, ревматоїдний артрит, виразковий коліт, хворобу Крона, запальну кишкову хворобу, розсіяний склероз, алергічні розлади, алергічний риніт, дерматологічні розлади, аутоїмунну хворобу, (о) лімфатичні розлади, атеросклероз та імунодефіцитні розлади. о
- 25. Спосіб за пунктом 23, в якому Н.-опосередкований розлад або стан, вибраний з групи, що містить рак або сверблячку шкіри, і в якому сполуку вводять як ліки та як засіб, що підсилює дію препарату. со попи " сстри " : : н (2) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 8, 11.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і їч- науки України. - - и? -і се) (95) («в) іЧе) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40856902P | 2002-09-06 | 2002-09-06 | |
PCT/US2003/027461 WO2004022060A2 (en) | 2002-09-06 | 2003-09-04 | (1h-benzoimidazol-2-yl)-(piperazinyl)-methanone derivatives and related compounds as histamine h4-receptor antagonists for the treatment of inflammatory and allergic disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA79309C2 true UA79309C2 (en) | 2007-06-11 |
Family
ID=31978632
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200503209A UA79309C2 (en) | 2002-09-06 | 2003-09-04 | Heterocyclic compounds |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7504426B2 (uk) |
EP (1) | EP1545532A2 (uk) |
JP (1) | JP2006500390A (uk) |
KR (1) | KR20050033662A (uk) |
CN (1) | CN1694704A (uk) |
AR (1) | AR041170A1 (uk) |
AU (1) | AU2003265886A1 (uk) |
BR (1) | BR0314059A (uk) |
CA (1) | CA2497827A1 (uk) |
EC (1) | ECSP055647A (uk) |
IS (1) | IS7716A (uk) |
MX (1) | MXPA05002575A (uk) |
NO (1) | NO20051694L (uk) |
NZ (1) | NZ538401A (uk) |
PL (1) | PL377087A1 (uk) |
RS (1) | RS20050201A (uk) |
RU (1) | RU2005106274A (uk) |
UA (1) | UA79309C2 (uk) |
WO (1) | WO2004022060A2 (uk) |
ZA (1) | ZA200502750B (uk) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6566372B1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
PT2275102E (pt) * | 2002-03-13 | 2015-10-27 | Array Biopharma Inc | Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek |
CA2497788A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of histamine h4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma |
US7741341B2 (en) | 2003-05-19 | 2010-06-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors |
EP1479676A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Benzimidazole-derivatives as factor xa inhibitors |
WO2005031308A2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Analyzing histamine h4 receptor-mediated effects in whole blood |
US7659284B2 (en) | 2004-09-15 | 2010-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thiazolopyridine kinase inhibitors |
WO2006056848A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Pfizer Limited | Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives |
CA2648036C (en) | 2006-03-31 | 2012-05-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor |
CN101472584B (zh) * | 2006-04-07 | 2013-04-24 | 詹森药业有限公司 | 用作组胺h4受体调节剂的吲哚类和苯并咪唑类 |
US20090069343A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-03-12 | Dunford Paul J | Combination Histamine H1R and H4R Antagonist Therapy for Treating Pruritus |
CA2674237C (en) | 2006-12-28 | 2015-11-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use |
JP5658661B2 (ja) * | 2008-06-12 | 2015-01-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプJanssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 手術後癒着の治療のためのヒスタミンh4拮抗物質の使用 |
US9371311B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
EP2201982A1 (en) | 2008-12-24 | 2010-06-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Histamine H4 receptor antagonists for the treatment of vestibular disorders |
JPWO2011013752A1 (ja) * | 2009-07-31 | 2013-01-10 | 塩野義製薬株式会社 | 縮合へテロ環誘導体を含有する医薬組成物 |
CN102656151A (zh) * | 2009-09-04 | 2012-09-05 | 扎里卡斯药品有限公司 | 治疗疼痛和癫痫的取代的杂环衍生物 |
TW201200518A (en) | 2010-03-10 | 2012-01-01 | Kalypsys Inc | Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
RS54514B1 (en) | 2010-09-02 | 2016-06-30 | Suven Life Sciences Limited | HETEROCYCLIC UNITS AS HISTAMINE H3 LEGANDS OF THE RECEPTOR |
WO2013039785A2 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
CN102512421B (zh) * | 2011-10-28 | 2013-11-06 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 哌嗪酰胺类化合物在制药中的应用 |
TWI622578B (zh) | 2011-12-21 | 2018-05-01 | 諾維拉治療公司 | B型肝炎抗病毒劑 |
EP2858647B1 (en) | 2012-06-08 | 2018-05-23 | Sensorion | H4 receptor inhibitors for treating tinnitus |
BR112015004192B1 (pt) | 2012-08-28 | 2021-02-09 | Janssen Sciences Ireland Uc | sulfamoíl-arilamidas, composição farmacêutica que os compreende e uso das mesmas no tratamento da hepatite b |
WO2014131847A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Janssen R&D Ireland | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
US10208023B2 (en) | 2013-03-01 | 2019-02-19 | Mark G. DeGiacomo | Heterocyclic inhibitors of the sodium channel |
UY35370A (es) | 2013-03-06 | 2014-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores benzoimidazol-2-il pirimidina del receptor de histamina h4 |
WO2014165128A2 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
BR112015025052A2 (pt) | 2013-04-03 | 2021-07-06 | Janssen Sciences Ireland Uc | derivados de n-fenil-carboxamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
EP3357906B1 (en) | 2013-07-25 | 2019-12-04 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
MX368158B (es) | 2013-10-23 | 2019-09-20 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b. |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9181288B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-11-10 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
WO2015120178A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Novira Therapeutics, Inc. | Combination therapy for treatment of hbv infections |
CN105980378B (zh) | 2014-02-06 | 2019-09-27 | 爱尔兰詹森科学公司 | 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
US20170107203A1 (en) * | 2014-02-27 | 2017-04-20 | Epirus Biopharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic inhibitors of the sodium channel |
US9400280B2 (en) | 2014-03-27 | 2016-07-26 | Novira Therapeutics, Inc. | Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
CN107847762A (zh) | 2015-03-19 | 2018-03-27 | 诺维拉治疗公司 | 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法 |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
EP3356328A1 (en) | 2015-09-29 | 2018-08-08 | Novira Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent |
SG11201808949SA (en) | 2016-04-15 | 2018-11-29 | Novira Therapeutics Inc | Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor |
AU2019235522A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-09-03 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Capsid assembly modulator dosing regimen |
MA55020A (fr) | 2019-02-22 | 2021-12-29 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b |
AR119732A1 (es) | 2019-05-06 | 2022-01-05 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivados de amida útiles en el tratamiento de la infección por vhb o de enfermedades inducidas por vhb |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4115569A (en) * | 1971-11-19 | 1978-09-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Cyclic diamine derivatives |
BE791501A (fr) | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Albert Ag Chem Werke | Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation |
SU1074094A1 (ru) | 1982-07-30 | 1992-04-23 | Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР | Гидрохлорид 4-бензилпиперазида 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты, обладающий психотропной активностью |
JPS5936670A (ja) * | 1982-08-25 | 1984-02-28 | Takeda Chem Ind Ltd | ベンゾチアゾ−ル誘導体,その製造法およびそれを含有する摂食抑制剤 |
US4490373A (en) * | 1983-05-20 | 1984-12-25 | Usv Pharmaceutical Corporation | Method of treating asthma |
DE3708292A1 (de) * | 1987-03-14 | 1988-09-29 | Basf Ag | Gegen einwirkung von licht stabilisierte polymere sowie neue imidazol-2-carbonsaeureanilide |
JPH01132579A (ja) | 1987-11-19 | 1989-05-25 | Ss Pharmaceut Co Ltd | インドール誘導体 |
US4937246A (en) | 1987-11-25 | 1990-06-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | PAF antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof |
DK733788A (da) | 1988-01-14 | 1989-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
GB8827189D0 (en) | 1988-11-21 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 2(1h)-quinolinone compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same |
US5563142A (en) * | 1989-12-28 | 1996-10-08 | The Upjohn Company | Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents |
CA2071529C (en) * | 1989-12-28 | 2001-03-20 | Donna Lee Romero | Diaromatic substituted anti-aids compounds |
CA2097317C (en) * | 1990-12-14 | 2002-02-12 | Albert A. Carr | Antiallergic piperdinyl benzimidazoles |
JPH0525131A (ja) | 1991-07-17 | 1993-02-02 | Toray Ind Inc | インドール誘導体およびその医薬用途 |
JPH05255089A (ja) | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
DE4307883A1 (en) | 1992-03-12 | 1993-09-23 | Westarp Martin Egon Dr Med | Use of anti-retroviral substances - to treat motor-neuronal diseases |
EP0666744A1 (en) | 1992-10-28 | 1995-08-16 | The Upjohn Company | Use of bhap compounds in combination with other non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for the treatment of hiv infection |
WO1994024105A1 (en) * | 1993-04-15 | 1994-10-27 | Merck Sharp & Dohme Limited | Indole derivatives as dopamine d4 antagonists |
FR2705095B1 (fr) | 1993-05-12 | 1995-06-23 | Adir | Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
TW270114B (uk) | 1993-10-22 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
US5891902A (en) * | 1994-01-18 | 1999-04-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Indole derivatives |
JPH09124631A (ja) | 1994-02-03 | 1997-05-13 | Shanxi Chuiyaku Kenkyuin | ベンゾフラン誘導体及びそれを含む医薬組成物 |
AU6370196A (en) | 1995-07-18 | 1997-02-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Indole derivatives |
JPH09124609A (ja) | 1995-11-07 | 1997-05-13 | Nissan Chem Ind Ltd | ベンズイミダゾール誘導体 |
TW593290B (en) * | 1996-05-10 | 2004-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives |
JPH09325131A (ja) | 1996-06-03 | 1997-12-16 | Japan Steel & Tube Constr Co Ltd | 隅肉溶接部探傷用磁化装置 |
AU3620597A (en) | 1996-07-09 | 1998-02-02 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Indole derivatives for the treatment of osteoporosis |
WO1999009025A2 (en) | 1997-08-15 | 1999-02-25 | Pfizer Products Inc. | 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives interacting with the dopamine d4 receptor |
AU7240398A (en) | 1998-05-08 | 1999-11-29 | Rolf Berge | Use of non-beta-oxidizable fatty acid analogues for treatment of syndrome-x conditions |
EP0978512A1 (en) | 1998-07-29 | 2000-02-09 | Societe Civile Bioprojet | Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications |
WO2001064676A2 (en) | 2000-02-28 | 2001-09-07 | Scios, Inc. | INHIBITORS OF p38-α KINASE |
TWI290136B (en) | 2000-04-05 | 2007-11-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
JP2003104975A (ja) * | 2001-09-28 | 2003-04-09 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なベンゾチアゾール化合物 |
-
2003
- 2003-09-04 CA CA002497827A patent/CA2497827A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-04 WO PCT/US2003/027461 patent/WO2004022060A2/en active Application Filing
- 2003-09-04 RS YUP-2005/0201A patent/RS20050201A/sr unknown
- 2003-09-04 KR KR1020057003818A patent/KR20050033662A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-09-04 RU RU2005106274/04A patent/RU2005106274A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-09-04 CN CNA038249693A patent/CN1694704A/zh active Pending
- 2003-09-04 NZ NZ538401A patent/NZ538401A/en unknown
- 2003-09-04 AU AU2003265886A patent/AU2003265886A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-04 US US10/655,381 patent/US7504426B2/en active Active
- 2003-09-04 BR BR0314059-8A patent/BR0314059A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-09-04 EP EP03794573A patent/EP1545532A2/en not_active Withdrawn
- 2003-09-04 UA UAA200503209A patent/UA79309C2/uk unknown
- 2003-09-04 PL PL377087A patent/PL377087A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-09-04 JP JP2004534443A patent/JP2006500390A/ja not_active Withdrawn
- 2003-09-04 MX MXPA05002575A patent/MXPA05002575A/es unknown
- 2003-09-05 AR ARP030103235A patent/AR041170A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-24 IS IS7716A patent/IS7716A/is unknown
- 2005-03-04 EC EC2005005647A patent/ECSP055647A/es unknown
- 2005-04-05 NO NO20051694A patent/NO20051694L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-04-05 ZA ZA200502750A patent/ZA200502750B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RS20050201A (en) | 2007-06-04 |
WO2004022060A3 (en) | 2004-07-08 |
ECSP055647A (es) | 2005-05-30 |
IS7716A (is) | 2005-02-24 |
WO2004022060A2 (en) | 2004-03-18 |
CA2497827A1 (en) | 2004-03-18 |
NO20051694L (no) | 2005-04-05 |
ZA200502750B (en) | 2006-06-28 |
EP1545532A2 (en) | 2005-06-29 |
US7504426B2 (en) | 2009-03-17 |
WO2004022060A8 (en) | 2004-06-03 |
BR0314059A (pt) | 2005-07-05 |
CN1694704A (zh) | 2005-11-09 |
MXPA05002575A (es) | 2005-09-08 |
NZ538401A (en) | 2008-03-28 |
AR041170A1 (es) | 2005-05-04 |
US20040058934A1 (en) | 2004-03-25 |
PL377087A1 (pl) | 2006-01-23 |
JP2006500390A (ja) | 2006-01-05 |
AU2003265886A1 (en) | 2004-03-29 |
KR20050033662A (ko) | 2005-04-12 |
RU2005106274A (ru) | 2005-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA79309C2 (en) | Heterocyclic compounds | |
JP6759514B2 (ja) | ブロモドメインに対して活性な化合物 | |
EP0918774B9 (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
US6667313B1 (en) | 8-substituted-6-triflouromethyl-9-pyrido [3,2-G] quinoline compounds as androgen receptor modulators | |
CA3064975A1 (en) | Novel inhibitors of map4k1 | |
US7897595B2 (en) | Pyridoazepine derivatives | |
EP3600287B1 (en) | Inhibitors of kinase networks and uses thereof | |
WO2014078372A1 (en) | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors | |
WO2014078378A1 (en) | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors | |
TW201341385A (zh) | 咪唑[1,2-b]噠嗪基化合物、包含其之組成物及其使用方法 | |
US20040224967A1 (en) | Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use | |
EP0220845A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
PT689536E (pt) | Derivados de naftaleno | |
ZA200206956B (en) | Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists. | |
TW200524878A (en) | Gabanergic modulators | |
PT2252611E (pt) | (di-hidro)pirrolo[2,1-a]isoquinolinas | |
EP2119704A1 (en) | Acylguanidine derivative | |
EA010298B1 (ru) | Новые производные бензофурана, используемые для профилактики или лечения нарушений, связанных с 5-ht-рецептором | |
RU2727194C2 (ru) | Гетероциклические соединения для лечения заболевания | |
JP2001072684A (ja) | 縮合チオフェン化合物およびその医薬用途 | |
KR100924405B1 (ko) | 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 신규한n-트리아졸일메틸-피페라진 유도체 | |
WO2014001278A1 (en) | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex | |
CA2171782A1 (en) | Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines | |
EP2671869B1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivative | |
US6593324B2 (en) | Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists |