JP5210375B2 - ５−ｈｔ７受容体拮抗薬としての２−［４−（ピラゾール−４−イルアルキル）ピペラジン−１−イル］−３−フェニルピラジンおよびピリジンならびに３−［４−（ピラゾール−４−イルアルキル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニルピリジン - Google Patents

５−ｈｔ７受容体拮抗薬としての２−［４−（ピラゾール−４−イルアルキル）ピペラジン−１−イル］−３−フェニルピラジンおよびピリジンならびに３−［４−（ピラゾール−４−イルアルキル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニルピリジン Download PDF

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Description

神経伝達物質であるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、少なくとも１４種の明らかに異なる受容体の不均一な集団に由来する豊かな薬理学を有する。各受容体は、身体全体にわたる明らかに異なるがしばしば重なり合う分布、ならびにセロトニンへの異なる親和性およびセロトニンとの相互作用に対する異なる生理的反応を導くユニークなセロトニン結合部位を有する。この５−ＨＴ７受容体は、体温調節、概日リズム、学習および記憶、海馬でのシグナル伝達、ならびに睡眠において重要な機能的役割を有することが示されている。この５−ＨＴ７受容体はまた、片頭痛および不安症、ならびに持続痛、より具体的には炎症性疼痛および神経因性疼痛を含めた種々の神経障害に結びつけられてきた。
高親和性５−ＨＴ７受容体拮抗薬は、片頭痛、ならびに持続痛、特に、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含めた上記の５−ＨＴ７受容体関連障害の治療のための有用な治療法を提供するであろう。５−ＨＴ７受容体に選択的でもある高親和性５−ＨＴ７受容体拮抗薬は、他のセロトニン作動性受容体のサブクラス（５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ）の調節に関連する望ましくない有害事象なしに、かかる治療上の恩恵をもたらすであろう。５−ＨＴ７受容体への選択性の実現は、５−ＨＴ７拮抗薬を設計する上では困難であることは判明している。５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬はセロトニン症候群を伴う。５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体作動薬は胸部痛などの有害な事象を伴う。
非特許文献１は、５−ＨＴ７受容体リガンドを得るための種々の先行技術のアプローチを記載する。
Ｌｅｏｐｏｌｄｏ，Ｍ．、「Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（７） ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ （５−ＨＴ（７）Ｒｓ） ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｌｉｇａｎｄｓ」、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４年、第１１巻，６２９−６６１頁
本発明は、新規な強力な５−ＨＴ７受容体拮抗薬を提供する。本発明の一部の化合物は、他のセロトニン受容体と比べて、５−ＨＴ７受容体に対して選択的である。
本発明は、式Ｉ：
Figure 0005210375
 （式中、
ＡおよびＢは、各々独立に、−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｎ＝であるが、ただし、ＡおよびＢのうちの少なくとも１つは−Ｎ＝であり、
ｎは１、２または３であり、
ｍは０、１、２または３であり、
Ｒ１は、
ｉ）水素、ｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、もしくは１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されたか、あるいは、ヒドロキシおよび１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ｉｉｉ）ヒドロキシで任意に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｖ）Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｖｉ）Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−、ｖｉｉｉ）Ｐｈ１−Ｓ（Ｏ）２−、ｉｘ）Ａｒ１−Ｓ（Ｏ）２−、ｘ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉ）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｉｉ）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｖ）ピロリジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ならびにｘｖｉｉｉ）２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル−からなる群から選択され、
Ｒ２は、ｉ）水素、ｉｉ）ハロ、ｉｉｉ）ヒドロキシ、ｉｖ）ヒドロキシ、シアノ、もしくは１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ４は独立に、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）１〜５個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ｉｉｉ）１〜５個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ｉｖ）シクロプロピル−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル−Ｏ−、ｖ）シアノ、ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択されるか、
あるいは、ｍは１もしくは２であり、１つのＲ４置換基は、ｖｉｉｉ）（ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、およびアミノ）からなる群から選択される置換基でさらに置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｉｘ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ｘ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、ｘｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−メチル−、ｘｉｉｉ）シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−、ｘｉｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖ）フルオロ基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、ｘｖｉ）フルオロ基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−メチル−、ｘｖｉｉ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−Ｃ（Ｏ）−、ｘｉｘ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、ｘｘ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、ｘｘｉ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル−、ｘｘｉｉ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）メトキシ−、ならびにｘｘｉｉｉ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）メトキシメチル−からなる群から選択され、かつ存在する場合には、この第２のＲ４置換基はフルオロまたはクロロであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｐｈ１は、ハロ、１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、および１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ１は、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール部分であり、これらのうちのいずれも独立にメチルおよびエチルから選択される１もしくは２個の置換基で任意にさらに置換されていてもよい）
の選択的５−ＨＴ７受容体拮抗薬化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
本発明はまた、薬理学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と合わせて、式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様では、治療に使用するための１種以上の式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩が提供される。この態様は、医薬品として使用するための１種以上の式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の使用を含む。同様に、本発明のこの態様は、哺乳動物、特にヒトにおける片頭痛の治療、哺乳動物における片頭痛の予防的治療、哺乳動物、特にヒトにおける持続痛、特に炎症性疼痛または神経因性疼痛の治療のための１種以上の式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
本発明のこの態様の１つの実施形態は、哺乳動物における片頭痛を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明のこの態様の別の実施形態は、哺乳動物における片頭痛の予防的治療のための方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物、つまり片頭痛を起こしやすい哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態は、哺乳動物における持続痛を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。具体的な実施形態は、炎症性疼痛および／または神経因性疼痛の治療である。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態は、哺乳動物における不安症を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を利用する上記の治療方法の好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本発明の別の態様では、片頭痛の治療および／または予防的治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明の別の態様では、持続痛、特に炎症性疼痛および／または神経因性疼痛の治療薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明の別の態様では、不安症の治療薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用が提供される。
さらに本発明は、片頭痛の治療および／または片頭痛の予防的治療のために適合された医薬製剤であって、薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と合わせて、式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
同様に、本発明は、持続痛、特に炎症性疼痛および／または神経因性疼痛の治療のために適合された医薬製剤であって、薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と合わせて式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
さらに本発明は、不安症の治療のために適合された医薬製剤であって、薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と合わせて式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
全体を通して使用される一般的な化学用語は、その通常の意味を有する。例えば、用語「アルキル」は、分枝状または非分枝状の飽和炭化水素基を指す。限定するものではないが例示として、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｓｅｃ−ブチルを指す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するすべての分枝状または非分枝状の飽和アルキル基を指す。本願明細書で使用する場合、用語「（Ｃ０−Ｃ２）アルキル」は、単結合、またはメチレンもしくはエチレンリンカー部分を指す。
用語「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを指す。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ２）アルキルは、単結合（すなわちＣ０−アルキル）または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキレンリンカーを介して連結された３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル部分を指す。各アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、本願明細書において提示されるように、任意に置換されていてもよい。
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して結合されるアルキル基を指す。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、およびブロモである。より好ましいハロ基は、フルオロおよびクロロである。
本願明細書で使用する場合の用語「アミノ保護基」は、化合物上の他の官能基を反応させる間、アミノ官能性をブロックまたは保護するために一般に用いられる置換基を指す。誘導体化されたアミノ基が、分子の他の位置における後の反応条件に対して安定であり、その分子の残りを崩壊させずに適切な時点で除去することができる限り、用いられるアミノ保護基の種は重要ではない。アミノ保護基の選択および使用（付加および後の除去）は当業者には周知である。上記の用語によって参照される基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９、第７章（本願明細書において以降では「Ｇｒｅｅｎｅ」と呼ぶ）に記載されている。
用語「薬理学的」または「薬理学的に許容できる」は、本願明細書において形容詞として使用される場合、レシピエントに対して実質的に無毒でかつ実質的に無害であることを意味する。
「医薬組成物」は、担体、溶媒、賦形剤および／または塩が上記組成物の活性成分（例えば、式Ｉの化合物）と適合性でなければならないことをさらに意味している。用語「医薬製剤」および「医薬組成物」はほぼ同義であり、本願の目的のためにもそのように使用されることは、当業者には理解されている。
用語「有効量」は、５−ＨＴ７受容体に拮抗し、かつ／または所与の薬理学的効果を引き出すことができる式Ｉの化合物の量を意味する。
用語「適切な溶媒」は、反応物質を十分に可溶化して所望の反応をもたらす媒体を与え、かつ所望の反応を妨害しないあらゆる溶媒、または溶媒の混合物を指す。
本発明の化合物は異性体として存在してもよいことは理解されている。従って、すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。具体的な立体化学が本願明細書で特定される場合、相対的立体化学の（Ｒ）−および（Ｓ）−のカーン−プレログ−インゴルド（Ｃａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｇ−Ｉｎｇｏｌｄ）表示法ならびにｃｉｓおよびｔｒａｎｓ表示法が、具体的な異性体および相対的立体化学を指すのに使用される。既知の旋光度は、右旋性（ｄｅｘｔｒｏｒｏｔａｔａｒｙ）および左旋性（ｌｅｖｏｒｏｔａｔａｒｙ）が、それぞれ（＋）および（−）によって表される。キラル化合物がその異性体に分割されているが、絶対配置または旋光度が決定されていない場合、その異性体は適宜に異性体１、異性体２などと表される。すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびこれらの混合物は本発明の範囲内に包含されるが、好ましい実施形態は、単一の鏡像異性体および単一のジアステレオマーである。
医薬組成物での使用を意図した化合物は、取扱い特性、安定性、薬物動態、および／またはバイオアベイラビリティなどのような特徴を最適化しようとする労力の中で、必ずしも必要ではないが、通常塩形態に変換されることは、当業者には一般に理解されている。化合物を所与の塩形態に変換するための方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）；Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．、およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１（１９７７）を参照のこと）。本発明の化合物はアミンであり、それゆえ本質的に塩基性であるため、様々な薬理学的に許容できる有機酸および無機酸と容易に反応し、薬理学的に許容できる酸付加塩を形成する。かかる塩もまた、本発明の実施形態である。
かかる化合物は種々のモル比で酸と塩を形成し、例えばヘミ酸塩（ｈｅｍｉ−ａｃｉｄ ｓａｌｔ）、一酸塩、二酸塩などを与えることができるということは周知である。塩形成手順において、その酸が具体的な化学量論比で加えられる場合、確認のため別途分析しない限り、明白ではないが、その塩はそのモル比で形成するものとみなされる。
本願明細書で使用される略語は、以下のように定義される。
「ＢＩＮＡＰ」は、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレンを意味する。
「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する。
「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエタンを意味する。
「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。
「ＥＤＣ」は１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する。
「ＩＳＰＡ」は、免疫吸着シンチレーション近接アッセイを意味する。
「ＭｓＣｌ」は、塩化メシル（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−Ｃｌ）を意味する。
「ＭＳ（ＥＳ）」はエレクトロスプレーイオン化を用いる質量分析を意味する。
「ＭＴＢＥ」はｔ−ブチルメチルエーテルを意味する。
「ＰＰＥ」は血漿タンパク質の血管外溢出を意味する。
「ＳＣＸクロマトグラフィ」はＳＣＸカラムまたはカートリッジ上でのクロマトグラフィを意味する。
「ＳＣＸカラム」または「ＳＣＸカートリッジ」は、本願明細書で使用する場合、Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ（登録商標）シリカ系強力カチオン交換樹脂カラムもしくは使い捨てカートリッジまたは等価物（例として、ＳＣＸ−２カートリッジ）を指す。
「ＳＰＡ」は、免疫吸着型アッセイであってもよいしそうでなくてもよいシンチレーション近接アッセイを意味する。
「ＴＢＡＳ」は亜硫酸水素テトラブチルアンモニウムを意味する。
本発明の化合物のすべてが５−ＨＴ７拮抗薬として有用であるが、特定の種類、例えば、式Ｉ（ｅ）を有する化合物
Figure 0005210375
 （式中、
ＡおよびＢは、各々独立に−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｎ＝であるが、ただし、ＡおよびＢのうちの少なくとも１つは−Ｎ＝であり、
Ｒ１は、
ｉ）水素、ｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、もしくは１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されたか、あるいは、ヒドロキシおよび１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ｉｉｉ）ヒドロキシで任意に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｖ）Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｖｉ）Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−、ｖｉｉｉ）Ｐｈ１−Ｓ（Ｏ）２−、ｉｘ）Ａｒ１−Ｓ（Ｏ）２−、ｘ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉ）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｉｉ）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｖ）ピロリジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ならびにｘｖｉｉｉ）２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル−からなる群から選択され、
Ｒ２は、ｉ）水素、ｉｉ）ハロ、ｉｉｉ）ヒドロキシ、ｉｖ）ヒドロキシ、シアノ、もしくは１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ４は独立に、ハロゲン、１〜５個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、１〜５個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、シクロプロピル−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル−Ｏ−、シアノ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｐｈ１は、ハロ、１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、および１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ１は、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール部分であり、これらのうちのいずれも独立にメチルおよびエチルから選択される１もしくは２個の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
ｎは１、２または３であり、
ｍは０、１、２または３である）
またはその薬理学的に許容できる塩が好ましい。
式ＩおよびＩ（ｅ）の化合物の他の好ましい種類は、以下に列挙された選択肢の置換基のいずれかを有する化合物である：
１）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、シアノ、もしくは１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、Ｐｈ１−Ｓ（Ｏ）２−、Ａｒ１−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである；
２）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、シアノ、もしくは１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル、またはＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキルである；
３）Ｒ１は、水素、１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシもしくはヒドロキシルおよび１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル、またはＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキルである；
４）Ｒ１は、１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシもしくはヒドロキシルおよび１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである；
５）Ｒ１は、１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである；
６）Ｒ１は、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキルまたはＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキルである；
７）Ｒ１は、フルオロで任意に置換されたフェニルまたはベンジルである；
８）Ｒ１は、ピリジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルである；
９）Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−である；
１０）Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、Ｐｈ１−Ｓ（Ｏ）２−、またはＡｒ１−Ｓ（Ｏ）２−である；
１１）Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである；
１２）Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである；
１３）Ｒ２は、水素、ハロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチルである；
１４）Ｒ２は、水素、クロロ、メチル、エチル、または−ＣＦ３である；
１５）Ｒ２は水素またはメチルである；
１６）Ｒ３は水素、ハロ、メチル、またはエチルである；
１７）Ｒ３は水素またはメチルである；
１８）Ｒ４は、ハロ、１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、シアノ、またはＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−である；
１９）Ｒ４は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、シアノ、またはＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−である；
２０）Ｒ４は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｏ−ＣＦ３、またはＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−である；
２１）Ｒ４は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、メトキシ、または−Ｏ−ＣＦ３である；
２２）Ｒ４はフルオロまたはクロロである；
２３）Ｒ４はフルオロである；
２４）Ｒ４は４−フルオロである；
２５）Ｒ４はクロロである；
２６）Ｒ４は４−クロロである。
一般に、ｍが２または３である化合物の場合、特に好ましい化合物は、各Ｒ４がフルオロ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３である化合物である。これらの好ましい化合物のうちで、各Ｒ４がフルオロまたはクロロである化合物がより好ましい。
本発明の化合物の好適な一群は、式（Ｉａ）：
Figure 0005210375
 （式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、ｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、もしくは１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されたか、あるいは、ヒドロキシおよび１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ｉｉｉ）ヒドロキシで任意に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｖ）Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｖｉ）Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−、ｖｉｉｉ）Ｐｈ１−Ｓ（Ｏ）２−、ｉｘ）Ａｒ１−Ｓ（Ｏ）２−、ｘ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉ）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｉｉ）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｖ）ピロリジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、およびｘｖｉｉｉ）２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル−からなる群から選択され、
Ｒ２は、ｉ）水素、ｉｉ）ハロ、ｉｉｉ）ヒドロキシ、ｉｖ）ヒドロキシ、シアノ、もしくは１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ４は独立に、ハロゲン、１〜５個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、１〜５個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、シクロプロピル−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル−Ｏ−、シアノ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｐｈ１は、ハロ、１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、および１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ１は、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール部分であり、これらのうちのいずれも独立にメチルおよびエチルから選択される１もしくは２個の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
ｎは１、２または３であり、
ｍは０、１、２または３である）
によって表される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩である。
本発明の化合物の別の好適な一群は、式（Ｉｂ）：
Figure 0005210375
 （式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、ｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、もしくは１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されたか、あるいは、ヒドロキシおよび１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ｉｉｉ）ヒドロキシで任意に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｖ）Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｖｉ）Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−、ｖｉｉｉ）Ｐｈ１−Ｓ（Ｏ）２−、ｉｘ）Ａｒ１−Ｓ（Ｏ）２−、ｘ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉ）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｉｉ）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｖ）ピロリジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、およびｘｖｉｉｉ）２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル−からなる群から選択され、
Ｒ２は、ｉ）水素、ｉｉ）ハロ、ｉｉｉ）ヒドロキシ、ｉｖ）ヒドロキシ、シアノ、もしくは１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ４は独立に、ハロゲン、１〜５個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、１〜５個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、シクロプロピル−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル−Ｏ−、シアノ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｐｈ１は、ハロ、１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、および１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ１は、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール部分であり、これらのうちのいずれも独立にメチルおよびエチルから選択される１もしくは２個の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
ｎは１、２または３であり、
ｍは０、１、２または３である）
によって表される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩である。
本発明の化合物のさらに別の好適な一群は、式（Ｉｃ）：
Figure 0005210375
 （式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、ｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、もしくは１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されたか、あるいは、ヒドロキシおよび１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ｉｉｉ）ヒドロキシで任意に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｖ）Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｖｉ）Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−、ｖｉｉｉ）Ｐｈ１−Ｓ（Ｏ）２−、ｉｘ）Ａｒ１−Ｓ（Ｏ）２−、ｘ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉ）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｉｉ）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｖ）ピロリジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、およびｘｖｉｉｉ）２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル−からなる群から選択され、
Ｒ２は、ｉ）水素、ｉｉ）ハロ、ｉｉｉ）ヒドロキシ、ｉｖ）ヒドロキシ、シアノ、もしくは１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ４は独立に、ハロゲン、１〜５個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、１〜５個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、シクロプロピル−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル−Ｏ−、シアノ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｐｈ１は、ハロ、１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、および１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ１は、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール部分であり、これらのうちのいずれも、独立にメチルおよびエチルから選択される１もしくは２個の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
ｎは１、２または３であり、
ｍは０、１、２または３である）
によって表される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩である。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）に係る好適な化合物の各群の範囲内で、置換基Ｒ１−４の好ましい選択肢は、一般式Ｉについて上で記載した好ましい選択肢１〜２６に係るものである。
一般に、式（Ｉａ）に係る化合物は、式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物よりも好ましい。
また、上記の好ましい群の化合物のうちで一般に好ましいものは、ｎが１である化合物である。
項目１）〜２６）に列挙された好ましい定義は、個々にかつ互いに独立に各置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４にとって好ましい選択肢である。従って、上記の好ましい置換基Ｒ１−４の任意の所与の選択肢について、さらに好ましい化合物は、第１の選択された好ましい置換基を有し、かつ上記の他の置換基Ｒ１−４のうちの１つ以上についても好ましい選択肢を有する化合物である。同様に、好ましい選択肢の置換基Ｒ１−４のかかる組み合わせは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および／または（Ｉｃ）の好ましい化合物に当てはまる。かかる好ましい組み合わせの例として（しかし、限定するものと解釈されないものとする）、好ましい選択肢の以下の組み合わせは、好ましい組み合わせである。
２７）ｎが１である項目１）〜２６）に係る任意の１つの選択肢、
２８）項目１３）〜１５）（すなわち、Ｒ２についての好ましい選択肢）に係る任意の１つの好ましい選択肢との組み合わせ、および／または項目１６）または１７）（すなわち、Ｒ３についての好ましい選択肢）に係る任意の１つの好ましい選択肢との組み合わせによる項目１）〜１２）（すなわち、Ｒ１についての好ましい選択肢）に係る任意の１つの好ましい選択肢、
２９）ｎが１である項目２８）に係る任意の１つの好ましい組み合わせ、
３０）項目１８）〜２６）（すなわち、Ｒ４についての好ましい選択肢）の任意の１つと組み合わせた項目２７、２８、または２９のいずれかに係る任意の１つの好ましい組み合わせ。
これらの好ましい組み合わせのうち、特に好ましい組み合わせとしては、
３１）Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、メチルまたはエチルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、かつＲ４がフルオロ、クロロ、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｏ−ＣＦ３、またはＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−である化合物、
３２）Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、メチルまたはエチルであり、ｎが１であり、ｍが２であり、かつ各Ｒ４が独立にフルオロ、クロロ、または−ＣＦ３である化合物、
３３）Ｒ１がＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル、またはＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、メチルまたはエチルであり、ｎが１であり、ｍが１であり、かつＲ４がフルオロ、クロロ、−ＣＦ３、メトキシ、−Ｏ−ＣＦ３、またはＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−である化合物、
３４）Ｒ１がＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル、またはＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立に、水素、メチルまたはエチルであり、ｎが１であり、ｍが２であり、かつ各Ｒ４が独立にフルオロ、クロロ、または−ＣＦ３である化合物、
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物のさらに別の好適な一群は、式（Ｉｄ）：
Figure 0005210375
 （式中、
Ｒ１は、ｉ）水素、ｉｉ）任意にヒドロキシで一置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ｉｉｉ）フェニル、ｉｖ）ベンジル、およびｖ）ピリジルから選択され、
Ｒ２は、水素および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−から選択され、
Ｒ３は、水素および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−から選択され、
Ｒ４は、ｉ）（ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、およびアミノ）からなる群から選択される置換基でさらに置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、ｖ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−メチル−、ｖｉ）シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−、ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｖｉｉｉ）フルオロ基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、ｉｘ）フルオロ基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−メチル−、ｘ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−Ｃ（Ｏ）−、ｘｉｉ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、ｘｉｉｉ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、ｘｉｖ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル−、ｘｖ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）メトキシ−、およびｘｖｉ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）メトキシメチル−からなる群から選択され、
Ｒ５はフルオロまたはクロロであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｐは０または１である）
によって表される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩である。
式（Ｉｄ）の化合物のうちで、以下に列挙された置換基の選択肢が好適である。
３５）Ｒ１はメチルまたはエチルである、
３６）Ｒ１はフェニルまたはベンジルである、
３７）Ｒ２は水素またはメチルである、
３８）Ｒ３は水素またはメチルである、
２７）Ｒ２またはＲ３のうちの１つは水素であり、他方はメチルである、
２８）Ｒ２は水素であり、かつＲ３はメチルである、
２９）Ｒ４は、ｉ）ヒドロキシメチル、ｉｉ）ヒドロキシエチル、ｉｉｉ）メトキシメチル、ｉｖ）シアノメチル、ｖ）メチル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、ｖｉ）メチル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−メチル−、ｖｉｉ）メトキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル−、ｖｉｉｉ）メトキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−、ｉｘ）メトキシメチル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−、およびｘ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−メチル−からなる群から選択される、
３０）Ｒ４は、ｉ）ヒドロキシメチル、ｉｉ）ヒドロキシエチル、ｉｉｉ）メトキシメチル、ｉｖ）シアノメチル、ｖ）メチル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、ｖｉ）メチル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−メチル−、ｖｉｉ）メトキシ−Ｃ（Ｏ）−メチル−、ｖｉｉｉ）メトキシメチル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−、およびｉｘ）メチル−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−メチル−からなる群から選択される、
３１）Ｒ４は、ｉ）ヒドロキシメチル、ｉｉ）ヒドロキシエチル、ｉｉｉ）メトキシメチル、ｉｖ）シアノメチル、ｖ）メチル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、およびｖｉ）メチル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−メチル−からなる群から選択される、
３２）ｐは０である、
３３）Ｒ１はメチル、エチル、またはフェニルであり、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３は水素またはメチルであり、ｐは０であり、かつＲ４は、ｉ）ヒドロキシメチル、ｉｉ）ヒドロキシエチル、ｉｉｉ）メトキシメチル、ｉｖ）シアノメチル、ｖ）メチル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、およびｖｉ）メチル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−メチル−からなる群から選択される、
３４）Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２またはＲ３のうちの１つは水素であり、他方はメチルであり、かつＲ４はｉ）ヒドロキシメチル、ｉｉ）ヒドロキシエチル、ｉｉｉ）メトキシメチル、ｉｖ）シアノメチル、ｖ）メチル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、およびｖｉ）メチル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−メチル−からなる群から選択される、
３５）Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２またはＲ３のうちの１つは水素であり、他方はメチルであり、かつＲ４は、ｉ）ヒドロキシメチル、ｉｉ）ヒドロキシエチル、ｉｉｉ）メトキシメチル、およびｉｖ）メチル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−からなる群から選択される、
３６）Ｒ１はフェニルまたはベンジルであり、Ｒ２またはＲ３のうちの１つは水素であり、他方はメチルであり、かつＲ４はｉ）ヒドロキシメチル、ｉｉ）ヒドロキシエチル、ｉｉｉ）メトキシメチル、ｉｖ）シアノメチル、ｖ）メチル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、ｖｉ）メチル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−メチル−、ｖｉｉ）メトキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル−、ｖｉｉｉ）メトキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−、ｉｘ）メトキシメチル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−、およびｘ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−メチル−からなる群から選択される、
３７）Ｒ１はフェニルまたはベンジルであり、Ｒ２またはＲ３のうちの１つは水素であり、他方はメチルであり、かつＲ４はｉ）ヒドロキシメチル、ｉｉ）ヒドロキシエチル、ｉｉｉ）メトキシメチル、ｉｖ）シアノメチル、ｖ）メチル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、およびｖｉ）メチル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−メチル−からなる群から選択される、ならびに
３８）Ｒ５はフルオロである。
本願明細書で列挙する種々の置換基の好ましい定義は、単独で採用されてもよいし、または他の種々の置換基の他の好ましい定義と組み合わせて採用されてもよいことは理解されるであろう。例として（しかし、限定するものと解釈されないものとする）、以下の好ましい選択肢の組み合わせは好ましい組み合わせである。
１７）ｐが０である項目１）〜９）に係る任意の１つの選択肢、
１８）項目３）〜６）（すなわち、Ｒ２および／またはＲ３についての好ましい選択肢）にかかる任意の１つの好ましい選択肢と組み合わせた、好ましい選択肢１）または２）（すなわち、Ｒ１についての好ましい選択肢）、
１９）項目７）〜９）に係る任意の１つの好ましい組み合わせと組み合わせた（すなわち、Ｒ４についての好ましい選択肢のうちの１つによるピラゾリル部分についての好ましい置換パターンのうちの１つと組み合わせた）、１８）に係る好ましい組み合わせ。
具体的な好ましい本発明の化合物は、本願明細書中の実施例に記載される化合物である（遊離塩基およびその薬理学的に許容できる塩を含む）。２つの特に好ましい本発明の化合物は、２−［４−（３’−フェニル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールおよびその薬理学的に許容できる塩（実施例１９８の化合物）、ならびにＮ−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−アセトアミドおよびその薬理学的に許容できる塩（実施例３２ｍの化合物）である。
（一般的スキーム）
本発明の化合物は、以下の合成スキームに従って、当該技術分野で周知かつ認められている方法によって調製することができる。これらのスキームの工程についての適切な反応条件は当該技術分野で周知であり、溶媒および共試薬（ｃｏ−ｒｅａｇｅｎｔ）の適切な置き換えは当該技術分野での技能の範囲内である。同様に、合成中間体は単離してもよいこと、および／または必要もしくは所望に応じて種々の周知の手法によって精製してもよいこと、ならびに多くの場合、種々の中間体をほとんど精製することなくまたはまったく精製することなく後の合成工程で直接使用できることは、当業者には理解されるであろう。さらに、ある状況では、部分が導入される順序は重要ではないことは、当業者には理解されるであろう。当業者にはよく理解されているとおり、式Ｉの化合物を生成するたのに必要とされる工程の具体的な順序は、合成される具体的な化合物、出発化合物、および置換された部分の相対反応性に依存する。すべての置換基は、特に明記されない限り、これまでに規定されたとおりであり、すべての試薬は当該技術分野で周知であり、かつ認められている。
下のスキームＩは、本発明のピラジン化合物の１つの適切な４工程合成を示す。このスキームでは、２，３−ジクロロピラジン（１）は、モノ−Ｎ−保護ピペラジンにより求核置換を受け、ピペラジノピラジン（２）を与える。適切なパラジウム触媒反応の存在下で非置換または適切に置換されたフェニルボロン酸（３）を用いる鈴木反応によって、対応するフェニルピペラジノピラジン（４）が得られる。脱保護によって２級アミン（５）が得られ、これは、次に非置換または適切に置換されたピラゾロアルデヒド（６）を用いて還元的にアミノ化され、所望の化合物（７）が得られる。
Figure 0005210375
上の例示ではフェニルボロン酸（３）が用いられているが、フェニルピペラジノピラジン（４）を与えるために他の試薬（例えば、適切な触媒を伴ったフェニルスタンナン、フェニルジンケート（ｐｈｅｎｙｌ ｚｉｎｃａｔｅ）、またはフェニルグリニャール）が使用できることは、分かるであろう。同様に、当該技術分野においては容易に分かるとおり、種々のＮ−保護基を、適切な脱保護方法とともに使用することができる。例示的な保護基としては、Ｂｏｃ、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。上記の反応は種々の溶媒および反応条件で行うことができること、および最適条件は合成される具体的な化合物によって異なることも、当業者なら分かるであろう。
スキームＩのカップリング工程の順序は、所望の場合、逆にしてもよい。従って、ピラゾロアルデヒド（６）は、Ｎ−保護ピペラジンとまずカップリングされ、次いで脱保護され、２，３−ジクロロピラジン（１）とカップリングされ、次いで最後にフェニル部分を付加するための鈴木反応が行われてもよい。
還元的アミノ化工程の代替法として、中間体（５）は、スキームＩＩに示すように、ＥＤＣおよびＨＯＢｔの存在下で、カルボン酸（８）を用いたアシル化に供されてもよい。これにより、アミド（９）が得られ、このアミド（９）はボランジメチルスルフィドなどによる還元によって化合物（７）を与える。
Figure 0005210375
上記のスキームは、カルボン酸を活性化してアミンとのカップリングを容易にするためにＥＤＣおよびＨＯＢｔの使用を例示しているが、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルエチルアミン存在下で、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（これらに限定されない）のような他のアシル化試薬を使用してもよいことは分かるであろう。同様に、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム（これらに限定されない）のような他の還元剤を還元工程で使用してもよい。同様に、当業者には明らかなように、例えば還元的アミノ化工程における塩化メチレン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど、代替溶媒および種々の反応条件を用いてもよい。
スキームＩＩＩは、スキームＩＩのカルボン酸（８）のメチルまたはエチルエステル（１０）が還元剤（水素化アルミニウムリチウムなど）の存在下で使用され、化合物（７）を与えるものであり、スキームＩＩのバリエーションを示す。スキームＩＩＩを参照のこと。
Figure 0005210375
スキームＩの場合同様、スキームＩＩおよびスキームＩＩＩにおける反応の順序は、モノ−Ｎ−保護ピペラジンが２，３−ジクロロピラジン（１）と反応することができ、次いで脱保護および還元的アミノ化を行ってピラゾロアルデヒドを付加するか、または鈴木反応を行ってフェニル部分を付加するように変更されてもよい。次いで、他の反応、フェニル部分を付加するための鈴木反応、またはピラゾロアルデヒド／エステルを付加するための脱保護および還元的アミノ化が、合成を完結させるのに適した方法で行われる。
本発明の化合物に到るさらなる経路は、例えばアセトニトリルなどの中の炭酸カリウムのような塩基性条件下で、例えばアルキルメシレート（１１）の反応による中間体（５）のアルキル化である（スキームＩＶを参照のこと）。代替のスルホネート（例えば、トルエンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネート）またはハロゲン化アルキル（例えば臭化ベンジル、塩化ベンジル）を、かかるアルキル化工程でアルキルメシレートの代わりに使用できることは、理解されるであろう。
Figure 0005210375
本発明の３，５−ジメチル化ピラゾール化合物は、スキームＶに示すようにして得ることができる。従って、ペンタン−２，４−ジオンは、ベンジルヒドラジンとの反応に供されてＮ−保護３，５−ジメチルピラゾール（１２）を与え、このＮ−保護３，５−ジメチルピラゾール（１２）は、次いでＤＭＦ中でオキシ塩化リンを用いてホルミル化されて対応するベンジルピラゾールカルボキシアルデヒド（１３）を与える。あるいは、任意の対称ジオンをペンタン−２，４−ジオンの代わりに使用して（例えばヘプタン ３，５ ジオン、またはノナン−４，６−ジオン）、対応する３，５ ジアルキル ピラゾール（例えば２，３−ジエチルまたは３，５ ジ−プロピル ピラゾール）を得ることができる。次いで、これらは中間体（５）を用いて還元的にアミノ化され、ベンジルジメチルピラゾール化合物（１４）を与える。次いで、ピラゾリル窒素上の他の置換は、例えば（１５）を与えるギ酸アンモニウムおよび適切なパラジウム触媒の存在下での水素化によるような、ベンジル基の除去によって容易に実行可能となる。ある状況の下では、Ｎ−保護なしにピラゾールカルボキシアルデヒドを用いて還元的アミノ化を実施することができ、従って脱保護工程の必要なく化合物／中間体（１５）へと直接導かれることは理解されるであろう。
中間体（１５）は、スキームＶに示されるように、そして以下の調製例および実施例で実例を示すように、例えば、アルキル化、アシル化、スルホニル化、またはエポキシド付加のような多くの周知の方法によって任意にさらに誘導体化して、さらなるＮ−置換ピラゾール（１６−１９）を得ることができることは、当業者なら容易に理解するであろう。
ｎが２または３である本発明の化合物は、ＤＭＦの代わりの適切な溶媒中で、ブロモ酢酸エチルエステルまたはブロモプロピオン酸エチルエステルを用いて、類似の方法で合成することができる。
Figure 0005210375
 （式中、
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、またはＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−であり、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、Ｐｈ１−、またはＡｒ１−であり、
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素または１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であるが、ただしＲ７およびＲ８が合わせて４個より多い炭素原子を含むことはなく３個より多いフルオロ置換基を含むこともない）。
Ｒ１がスルホニルアミドアルキル部分である化合物は、スキームＶＩに示すようにして得ることができる。適切なピラゾリル中間体（２０）は、所望のアミノアルキルクロリドを用いてアルキル化される（Ｒ−アミノエチルクロリドが例示されているが、種々の長さのアルキル鎖を使用してもよい）。この遊離アミンは、次いで適切に置換されたスルホニルクロリドを用いてスルホニル化される。メチルスルホニルアミドが例示されているが、他の置換基も同様にして得ることができる。
Figure 0005210375
本発明のピリジル化合物は、スキームＶＩＩ−ＸＩＩに記載するものを含めて従来の化学を用いる多くの経路によって合成してもよい。スキームＶＩＩでは、ピリジル窒素に隣接したピペラジニル部分を有するピリジル化合物は、３工程合成によって与えられる。従って、２−ブロモピリジン（２３）は脱プロトン化されて、塩化亜鉛および適切なパラジウム触媒反応の存在下でヨウ化フェニルとカップリングされ、３−フェニル−２−ブロモピリジン（２４）を与える。次いで中間体（２４）は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応条件下でピペラジンとの反応に供され、３−フェニル−２−ピペラジノピリジン（２５）を与え、次いでこの３−フェニル−２−ピペラジノピリジン（２５）は適切なピラゾロアルデヒド（６）を用いて還元的にアミノ化され、所望の３−フェニル−２−（４−ピラゾロアルキルピペラジン−１−イル）ピリジン化合物（２６）を与える。
Figure 0005210375
あるいは、スキームＶＩＩＩに示すように、３−ブロモ−２−クロロピリジンが使用されてもよい。従って、３−ブロモ−２−クロロピリジン（２７）はピペラジンと加熱され１−（３−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン（２８）を与え、次いでフェニル部分の鈴木カップリングによってフェニルピペラジン中間体（２５）が得られる。
Figure 0005210375
ピリジル窒素に隣接したフェニル部分を有する本発明のピリジル化合物は、鈴木反応条件下で２，３−ジブロモピリジン（２９）を適切なフェニルボロン酸（３）と反応させて２−フェニル−３−ブロモピリジン（３０）を与えることによって得ることができる。次いでこれは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応条件下でピペラジンによって置換されて対応する２−フェニル−３−ピペラジノピリジン（３１）を与え、次いでこの２−フェニル−３−ピペラジノピリジン（３１）は適切なピラゾロアルデヒド（６）を用いて還元的にアミノ化され最終化合物（３２）を与える（スキームＩＸを参照のこと）。
Figure 0005210375
あるいは、中間体（３１）は、下のスキームＸに図示するようにして得ることができる。従って、２−クロロ−３−ヨード−ピリジン（３３）は、適切なパラジウム触媒の存在下でモノ−Ｎ−保護ピペラジン（３４）とカップリングされ、対応するＮ−保護２−クロロ−３−ピペラジノピリジン（３５）を与える。次いでこれは、上に記載するように、任意に置換されたフェニルボロン酸（３）との鈴木カップリングおよび脱保護に供され、所望の中間体（３１）を与える。
Figure 0005210375
上の例示ではフェニルボロン酸が用いられているが、他のフェニル化試薬（例えば、適切な触媒を伴ったフェニルスタンナン、フェニルジンケート、またはフェニルグリニャール）が使用できることは、理解されるであろう。
還元的アミノ化工程の代替法として、化合物（２５）または（３１）は、スキームＸＩに示すように、ＥＤＣおよびＨＯＢｔの存在下で、カルボン酸（８）を用いたアシル化に供されてもよい。
Figure 0005210375
これは、それぞれアミド（３７）または（３８）を与え、これらはボランジメチルスルフィドなどを用いる還元で、それぞれ化合物（２６）または（３２）を与える。
上記のスキームは、カルボン酸を活性化してアミンとカップリングするためにＥＤＣおよびＨＯＢｔの使用を例示しているが、他のアシル化試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、またはジイソプロピルエチルアミン存在下での２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）を使用してもよいことは分かるであろう。同様に、他の還元剤が還元工程で使用されてもよい（例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）。
本発明のピラジニル化合物について上記した合成スキームの場合同様、ピラゾールをピペラジンにカップリングする工程、ピペラジンをピリジンにカップリングする工程、およびピリジンをフェニルカップリングする工程の順序は一般的には重要ではなく、合成される化合物に適するように所望に応じて順序を変更してもよいことは、理解されるであろう。同様に、ピラゾリル部分は、ピラゾリル部分をピペラジニル部分にカップリングする前またはその後でさらに置換されてもよい。さらに、上記のピラジニル化合物の合成の場合同様、ピラゾリル部分は、下のスキームＸＩＩに示すように、メシレートなどを用いる場合のような典型的なアルキル化反応によって付加されてもよい。
Figure 0005210375
このように、アルキルメシレート（１１）は、塩基性条件（アセトニトリルなど中の炭酸カリウムなど）下で反応に供され、化合物（２６）および（３２）を与えることができる。代替のスルホネート（例えば、トルエンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネート）またはハロゲン化アルキル（例えば臭化ベンジル、塩化ベンジル）を、上で示したアルキルメシレートの代わりに使用してもよいということは分かるであろう。
スキームＸＩＩＩは、対応するハロゲン化アリール（８）からボロン酸エステル（５０９）を生成するための１つの適切な方法を示す。触媒のパラジウム源、配位子、塩基、および溶媒の選択に関するバリエーションは、当該技術分野で一般的であることに留意するべきである。
Figure 0005210375
スキームＸＩＶに示すように、アルキル化ボロン酸エステル（５１１）は、（５１０）のベンジル位の脱プロトン化（ｄｅｐｒｏｔｉｎａｔｉｏｎ）、およびアルキル化生成物（５１１）を与えるハロゲン化メチル（ヨウ化メチルなど）との反応によって合成することができる。
Figure 0005210375
他のボロン酸エステルは、スキームＸＶに示すように、ボロン酸エステル形成前に官能化されてもよい。酸塩化物（５１２）はアミド（５１３）に変換され、次いでこのアミド（５１３）はこれまでに記載した条件を用いてボロン酸エステル（５１４）に変換することができる。
Figure 0005210375
置換ピラゾールは、スキームＸＶＩに示すような一般的に公知の手順によって合成してよい。Ｒ２がＲ３に等しくない場合、位置異性体の生成物（５１５）は、一般的なクロマトグラフィ手法を用いて分離されなければならない。
Figure 0005210375
官能化ピラゾール（５１７）は、スキームＸＶＩＩに示すように合成することができ、特にＲ１がヒドロキシで置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−の場合はそうである。
Figure 0005210375
官能化された化合物は、ペンダントの反応性官能性を利用してさらに修飾（ｅｌａｂｏｒａｔｅ）することができることは分かるであろう。例えば、スキームＸＶＩＩＩに示すように、ベンジルアルコール（５２８）は、塩化チオニルと反応してベンジルクロリド（５２９）を与えることができる。次いでベンジルクロリド（５２９）は、種々の窒素求核試薬による求核的置換を受けて化合物（５３０）に到ることができる。Ｒ１１は、用いるアミン求核試薬によって決定される。アミン求核試薬としてはラクタム、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、尿素、カルバメート、スルタム、またはアミドを挙げることができるが、これらに限定されない。
Figure 0005210375
同様にして、求電子性のベンジルクロリド（５２９）は、スキームＸＩＸに示すように、求核的な硫黄によって置換されスルホン（５３１）を与えることができる。Ｒ８は、アルキルまたは分枝状アルキルであってよい。
Figure 0005210375
ベンジルアルコール（５２８）は、スキームＸＸに示すように、アルキル化によって、または光延反応によって官能化することができる。ベンジルアルコールのこれらの官能化反応の多くは対応するフェノール性アルコールにも適用できることは、理解されるであろう。このスキームでは、Ｒ９はメチルまたはエチルであってよい。
Figure 0005210375
ペンダントのベンジルアルコール（５２８）は、スキームＸＸＩにあるように、アシル化されてカルバメートを与えることもできる。カルボニルジイミダゾールを用いたベンジルアルコールの活性化、および続く１級アミンとの反応によって、対応するカルバメート（５３４）が得られる。カルバメート（５３５）は、適切な塩基を用いてアルコール（５２８）を脱プロトン化し（ｄｅｐｒｏｔｉｎａｔｉｎｇ）、次いで塩化カルバモイルと反応させることにより形成できる。
Figure 0005210375
ベンジルアルコールの場合同様、スキームＸＸＩＩに示すように、ペンダントの１級ベンジルアミンの誘導体化によって、種々のさらなる官能基（尿素、チオ尿素、カルバメート、およびアミドなど）を導くことができる。アミン（５３６）は、カルボニルジイミダゾールを用いて活性化され、１級アミンとの反応に供され、尿素（５３７）を与える。さらに、（５３６）は、クロロギ酸エステルと反応してカルバメート（５３８）を与える。尿素（５３９）は、（５３６）と塩化カルバモイルとの反応により実現することができる。尿素またはチオ尿素（５４０）は、アミン（５３６）をイソシアネートまたはチオイソシアネートのいずれかと反応させることにより得ることができる。さらに、（５３６）は官能化され、酸塩化物を経由する従来のアミドカップリングまたは他の一般に用いられるカルボン酸カップリング手法によってアミド（５４１）を与えることもできる。スキームＸＩでは、Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−であってよい。
Figure 0005210375
さらなる官能化は、アミンを用いたペンダントのカルボン酸（５４２）のアミド化（アミド（５４３）を与える）によって実現できる。これは、スキームＸＸＩＩＩにあるような酸塩化物を経由して、またはアミド結合形成試薬による慣用的な活性化を用いて直接カルボン酸を経由して行うことができる。Ｒ１１は、アミン試薬によって決定され、それはアルキルまたはアリールであってよく、かつ１級または２級であってもよい。
Figure 0005210375
光延官能化もまた、ペンダントの反応性窒素官能性（スルホンアミド（５４４）など）上で行うことができ、スキームＸＸＩＶの（５４５）のようなアルキル化生成物を与える。
Figure 0005210375
以下の調製例および実施例は、本発明の化合物の合成について有用な方法を例示したものである。調製例および実施例で示した化合物の多くの化合物名は、描かれた構造から、ケムドロー（ＣｈｅｍＤｒａｗ）（登録商標）、バージョン７．０ソフトウェアまたはＩＳＩＳ／Ｄｒａｗについてのオートノム（Ａｕｔｏｎｏｍ） ２０００を用いて命名されたものである。
（調製例１：３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル）
２Ｌ３つ口丸底フラスコに２，３−ジクロロピラジン（７８．７ｇ、０．５３２ｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｇ、０．５３７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８．２ｇ、０．６３８ｍｏｌ）、次いで、ＤＭＡ（０．７８０Ｌ）を入れ、得られたスラリーを１１０℃、窒素下で激しく撹拌しながら加熱した。室温まで冷却し、水（０．３９０Ｌ）およびＭＴＢＥ（０．３９０Ｌ）を加え、混合物を６０分間撹拌した。撹拌を止め、層を分離した。有機層を水で洗浄し（２×２００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記の調製物を黄色のシロップとして得た（１４５ｇ、９１％収率）。
（調製例２：３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
反応器に２，３−ジクロロピラジン（７３．６ｇ、０．４９７ｍｏｌ、１．０当量）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０１．９ｇ、０．５４７ｍｏｌ、１．１当量）および炭酸カリウム粉末（１６４．８ｇ、１．１９ｍｏｌ、２．４当量）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．１Ｌ）を加え、１１０℃まで、窒素下で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、４−フルオロフェニルボロン酸（８３．４ｇ、０．５９６ｍｏｌ、１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．００５当量）および水（４４２ｍＬ）を加えた。反応物を１１０℃まで、窒素雰囲気下で５時間加熱した。反応物を６０℃まで冷却し、水（８００ｍＬ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（１．０Ｌ）で希釈した。室温まで冷却し、得られた層を分離した。有機層を２００ｍＬの水で洗浄し、層を分離し、濃縮し、３−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピラジンを淡黄色の固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で用いた。
粗３−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピラジンをｎ−ブタノール（１．６７Ｌ）およびトルエン（９９ｍＬ）とともに反応器に入れた。反応混合物を６０℃まで加熱し、ＨＣｌのｎ−ブタノール溶液（８３５ｍＬ、２．３３ｍｏｌの塩化アセチルを６６８ｍＬのｎ−ブタノールに０℃で加えて調製した）を、その場で反応物に滴下した。加え終わった後、６０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。得られた固体を室温で撹拌し、濾過し、ｎ−ブタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで７０℃で一晩乾燥し、標記の中間体を黄色固体として得た（１４８．９５ｇ、４工程によって８６％収率、固体に取り込まれたｎ−ブタノールに関して補正）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例３：３’−ｍ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および３−メチルベンゼンボロン酸（３．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間、１０２℃で加熱し、約１．５時間放置し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、１０：９０から２０：８０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、３’−ｍ−トリル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．３ｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３’−ｍ−トリル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．３ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。冷蔵庫で冷やしたトリフルオロ酢酸（４２．６ｇ、２８．８ｍＬ）を加えた。２時間、室温で撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと５Ｎ ＮａＯＨ（水溶液のｐＨ＝１４）の間に分配した。層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標記の調製物を得た（２．３５ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例４：３’−（３−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
標記の調製物を調製例３記載の方法と同様の方法で、３−フルオロベンゼンボロン酸を用いて得た（８９％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例５：３’−（２−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
３’−（２−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを調製例３記載の方法によって、２−フルオロベンゼンボロン酸を用いて調製した（８２％収率、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（８ｍＬ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の３’−（２−フルオロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］−ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．４８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で３時間、次いで、４０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、沈殿した固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥し、標記の調製物を黄色固体として得た（９６０ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］。
（調製例６：３’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．５０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１．２３ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８０ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間、１１４℃で加熱し、約１．５時間放置し、室温に冷却した。反応混合物をＭＴＢＥと水の間に分配した。層を分離した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い１０：９０から３０：７０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、３’−（フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．４９ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３記載の手順を用いて脱保護し、標記の調製物を得た（９６％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例７：１−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−フェニル］−エタノン）
調製例６記載の方法で、４−アセチルベンゼンボロン酸を用いて、３’−（フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（９１％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製例３記載の方法で脱保護し、標記の調製物を得た（１００％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例８：３’−（４−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
２，３−ジクロロピラジン（０．３０２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルボロン酸（０．３２０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１９ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（０．３５５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を用いて、１００℃で１７．５時間カップリングした。反応物を冷却し、層を分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から３５：６５の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、２−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−ピラジンを得た（０．１９９ｇ、４４％）。
２−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−ピラジン（０．１４８ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２１６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（９ｍＬ）中の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０３２１ｇ、０．０９１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０３２８ｇ、０．０３８８ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−オールのナトリウム塩（０．１０４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を用いて、８２℃で１７時間カップリングした。反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１ｃｍのシリカゲルのパッドで濾過し、パッドをジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）でリンスし、有機溶液を合わせ、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、３’−（４−クロロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１４３ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ−イソブチレン］＋。
３’−（４−クロロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ水溶液（５当量）を加え、２時間常温で撹拌した。減圧下で濃縮し、メタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸで精製し、調製物をイオン交換樹脂から、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３を用いて溶出し、標記の調製物を得た（０．１０３ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例９：３’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
３０％２−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピラジンを、２−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−ピラジンを合成するのに用いる手順で調製した。２−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピラジン（０．５７０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびピペラジン（４．３１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、１２５℃で１１１分間カップリングした。反応物を約７０℃まで冷却し、水を加え（５０ｍＬ）、反応温度が３５℃以下になるまで撹拌し、ＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し（２×７０ｍＬ）、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、標記の調製物を得た（０．３８４ｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１０：２−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピラジン）
トルエン（６ｍＬ）で２，３−ジクロロピラジン（２．４２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロベンゼンボロン酸（０．４０６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を溶解した。脱イオン水（５ｍＬ）中のフッ化カリウム（０．３６ｇ；６．２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。テトラキストリフェニルホスフィン（０．１２４グラム；０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１７時間還流し、常温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で再抽出し、有機層を合わせた。その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用い、０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、標記の調製物を得た（０．１２４ｇ、２３％収率）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７４，２７６（Ｍ）＋。
（調製例１１：３’−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
２−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピラジン（０．１２４ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１．４０グラム；１６．３ｍｍｏｌ）を混合し、混合物を２時間、１２０℃で加熱した。室温まで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用い、ＤＣＭ中０−１５％のメタノールで溶出して精製し、標記の調製物を得た（０．１１８グラム，８０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（調製例１２：４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−ベンゾニトリル）
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９．１９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）および４−シアノベンゼンボロン酸（５．１８ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９０ｍＬ）および水（３５ｍＬ）に溶解し、窒素で０．５時間パージし、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間、１１０℃で加熱し、約１．５時間放置して室温まで冷却し、濾過し、次いで、オーブンで一晩固体を乾燥し、３’−（４−シアノフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、白色固体として得た（９．９４ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を３’−（４−シアノフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．２９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）に加えた。４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を、反応混合物にさらに加え、４０℃で３時間加熱した。固体を濾過し、１，４−ジオキサン／イソへキサンの混合液で洗浄し、二塩酸塩を黄色の固体として得た（４．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。二塩酸塩を水（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ抽出物を濃縮し、標記の調製物を黄色の固体として得た（１．８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１３：３’−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．９２ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．３４ｇ、５３．０９ｍｍｏｌ）および４−メタンスルホニルベンゼンボロン酸（５．３１ｇ、２６．５５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９０ｍＬ）に溶解し、１５分間パージした。水を加え（３５ｍＬ）、混合物をさらに１５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、２時間１０分、１１０℃で加熱した。６５℃まで放冷し、水（３０ｍＬ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（７０ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌した。固体を濾過し、真空オーブンで乾燥し、３’−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（８．３ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製例１２で用いた方法によって脱保護し、実質的に定量的収率で標記の調製物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１４：３’−（４−メトキシフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジン）
２−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−ピラジンを合成する方法によって、４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、２−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−ピラジンを得た（５４％収率）。
２−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−ピラジン（０．２３６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびピペラジン（３．１０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中でカップリングし、１２０℃で２時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（０：１００から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出）し、標記の調製物を得た（０．２２０ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１５：３’−（４−メトキシフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニルの別の経路）
調製例３記載の方法によって、４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、標記の調製物を得た（全収率７０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１６：３’−（４−エトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．７２６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および４−エトキシフェニルボロン酸（０．９５ｇ、５．９９１ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．２０２ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０５６ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．８ｍＬの２Ｎ水溶液）の存在下で、アセトニトリル（４２ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合液中でカップリングした。３時間還流した。シリカゲルクロマトグラフィで精製（０：１００から２５：７５の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）し、３’−（４−エトキシフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（１．７９ｇ、９６％）。
３’−（４−エトキシフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．８０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ１，４−ジオキサン（３８ｍＬ）溶液を用いて脱保護した。濃縮し、残渣をＤＣＭおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液で溶解した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、標記の調製物を得た（１．１２ｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１７：３’−（４−イソプロポキシフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１３５ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）および４−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．１３４ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．０４８２ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１１８ｇ、０．０５２６ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）の存在下で、ｎ−プロパノール（４ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合液中でカップリングした。１７．５時間還流し、室温まで冷却し、ＤＣＭで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィで精製（０：１００から１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）し、３’−（４−イソプロポキシフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（０．１４４ｇ、８０％）。
調製例１６記載の方法によって脱保護し、標記の調製物を得た（０．１５８ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１８：３’−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（２．６８ｍＬ）に溶解した。４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．３０３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。エタノール（２．６８ｍＬ）、次いで、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２．６８ｍＬ）を加えた。反応物を１８時間還流した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。酢酸エチルを加え、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から２０：８０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、３’−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５３４ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製例１６記載の方法によって脱保護し、標記の調製物を得た（１００％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１９：３’−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（窒素でパージした）（１２ｍＬ）中で溶解した。炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（７６４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、窒素で１５分間パージした。脱酸素水（６ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３９ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１５分間パージした。１１５℃で２１時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却し、水を加え（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、１０：９０から２０：８０の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出した）、３’−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（４０８ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
３’−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）で懸濁し、２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。さらにＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌し、濃縮した。ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、２時間撹拌し、次いで、濃縮し、標記の調製物を黄色固体として得た（４７１ｍｇ、１２３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例２０：３’−（２，６−ジメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（窒素でパージした）（１２ｍＬ）で溶解した。炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、次いで２，６−ジメチルベンゼンボロン酸（６０２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１０分間パージした。脱酸素水（６ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３９ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１０分間パージした。１１５℃で２０時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却し、水を加え（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮した。メタノールに溶解し、固体を濾過し、濾液をＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）した。濃縮し、次いで、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、５０ｍＬ）で３時間、室温で撹拌した。溶媒を減らし、炭酸カリウム（２ｇ）を加え、濾過し、濾液を濃縮した。ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製し、メタノールで洗浄し、次いで、４Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出し、濃縮した。ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を加え、濃縮し、次いで、真空下、４０℃で乾燥し、標記の調製物を黄色の結晶として得た（６５０ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例２１：３’−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
１−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゼン（０．４２４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−［２，２’］ビ［１，３，２］ジオキサボリナニル］（０．４５８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（０．０６３２ｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．４９９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合し、窒素で０．５時間パージした。２時間、８０℃で加熱し、室温まで冷却した。３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４０６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．０ｍＬの２Ｍ水溶液）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（０．０５２ｇ、０．０６３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２０時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィで精製（５：９５から４０：６０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）し、３’−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（０．１０２ｇ、１８％）。
４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３’−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１０１ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）溶液に加え、１９時間撹拌した。濃縮し、残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸクロマトグラフィ（カラムをメタノール前洗浄した）で精製（物質を充填し、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）し、濃縮し、標記の調製物を黄色固体として得た（０．０９８５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例２２：３’−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
調製例２１記載の手順によって、１−ブロモ−４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゼンを用いて、標記の調製物を得た（全収率７１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例２３：１−［２−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン）
２−クロロ−３−ヨードピリジン（４．００ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２５ｍＬ）に溶解した。ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．９６ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸パラジウム（０．１１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３１３ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３４ｇ、０．０４７ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２７．３ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で１８時間加熱した。濃縮し、残渣をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。水相をＤＣＭで２回、酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から２０：８０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、４−（２−クロロピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］。
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）中で溶解した。４−フルオロフェニルボロン酸（１．９２ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）、次いで、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．４２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（ＣＴＣ−Ｑ−ＰＨＯＳ）（０．６５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５．８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２３時間加熱した。室温まで冷却し、濃縮し、残渣を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム（ｐＨ＝１１）の間に分配した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、２０：８０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、４−［２−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］。
４−［２−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．９ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（８．６ｇ、５．８ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＳＣＸイオン交換カラムによって精製し、標記の調製物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］。
（調製例２４：１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン）
２−クロロ−３−ヨードピリジン（２．０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）に溶解した。ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシナトリウム（０．９３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で３．５時間加熱した。濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から２０：８０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（９５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（２−クロロピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの１，２ジメトキシエタンおよび４ｍＬの水の混合液に溶解した。２−フルオロフェニルボロン酸（０．５１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２２時間加熱した。室温まで冷却し、濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、１０：９０から３０：７０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製例２１で用いた方法によって脱保護し、標記の調製物を得た（１００％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例２５：１−［３−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン）
２−ブロモピリジン（５ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）に溶解した。−７８℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（２８．２ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液）を加えた。４５分間、−７８℃で撹拌し、塩化亜鉛（１０２．５ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液）を加え、２５℃で１時間加温した。１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（５．９１ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、１８時間混合物を還流した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、２０：８０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−ピリジンを得た（４．２７ｇ、３３％収率）。
２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−ピリジン（４．４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１８５ｍＬ）に溶解し、ピペラジン（４．５ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８ｇ、．８７３ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（２．３５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．６３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間還流し、次いで、室温まで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）で濾過した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、１５：８５の２Ｍアンモニアのメタノール溶液：ＤＣＭで溶出した）、標記の調製物を黄色固体として得た（３．９ｇ、８７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例２６：１−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン）
３−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（１０．０８ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）をピペラジン（４５ｇ）およびピペラジン二塩酸塩（８３．４ｇ）に加えた。混合物を１時間撹拌しながら、１９０℃まで加熱した。混合物を約８０℃まで放冷し、次いで、この物質に水を注ぎ、ＤＣＭで５回抽出した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（１５：８５のメタノール（２Ｍアンモニアと混合）：ＤＣＭで溶出）し、１−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを白色固体として得た（８．９８ｇ、７１％）。
１−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０．５７９ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液，２．６ｍＬ）、次いで、フェニルボロン酸（０．３２１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３８ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、１８時間還流した。室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、１５：８５のメタノール（２Ｍアンモニアと混合）：ＤＣＭで溶出した）、標記の調製物を黄色の油状物として得た（０．４０４ｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
あるいは、１−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンは以下のように合成してもよい。
３−フェニル−ピリジン １−オキシド：３−フェニルピリジン（５．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解した。３０％過酸化水素（３．２５ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を加えた。反応物を８０℃まで２．２５時間加熱した。３０％過酸化水素（４．０ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を加えた。反応物を８０℃まで１．７５時間加熱した。３０％過酸化水素（１．０ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を加えた。反応物を８０℃まで１．５時間加熱した。反応物を常温まで一晩冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮したが、乾燥させなかった。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。酢酸エチル−ヘキサンで溶出して不純物を除去し、次いで、メタノール−ジクロロメタンで溶出し、４．４ｇ（８０％）の３−フェニル−ピリジン １−オキシドを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２（Ｍ＋１）。
２−クロロ−３−フェニル−ピリジン：３−フェニル−ピリジン １−オキシド（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１４ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を１０５℃まで６時間加熱し、常温まで冷却し、反応混合物を撹拌しながら、ゆっくり氷上に注ぎ、余分なオキシ塩化リンをクエンチした。濃水酸化アンモニウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン）、３１５ｍｇ（２８％）の２−クロロ−３−フェニル−ピリジンを黄色液体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ＋１，１００），１９２（Ｍ＋１，６０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，２．０Ｈｚ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），７．５４−７．４１（ｍ，６Ｈ）。
１−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン：２−クロロ−３−フェニル−ピリジン（１．１２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびピペラジン（５．０８ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したチューブ内で、１６５℃で２３時間加熱した。常温まで冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルに溶解した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。有機抽出物を水（２×）およびブラインで洗浄した。水洗浄物を酢酸エチルで再抽出した。全ての酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し（溶離液：２Ｎアンモニアのメタノール溶液−ジクロロメタン）、１．３６ｇ（９６％）の標記の調製物を黄色油状物として得た。ＨＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３の計算値，２４０．１５００；実測値，２４０．１４９２。
調製例２７〜３１は、適切なボロン酸および１−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを用いて、基本的に調製例２６に記載の方法で調製した。
Figure 0005210375
（調製例３２：３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル）
４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（５．２０ｍｍｏｌ、１．０２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．６２ｍｍｏｌ、１．４３ｇ）、酢酸カリウム（１５．６ｍｍｏｌ、１．５３ｇ）および酢酸パラジウム（０．１６ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中で、一緒に撹拌した。反応物を３０分間パージし、次いで、８５℃まで一晩加熱した。水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル洗浄物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から２０：８０の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出した）、標記の調製物を白色粉末として得た（５６０ｍｇ、４４％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例３３：１−ブロモ−２−エタンスルホニル−エタン）
２−エタンスルホニル−エタノール（１．０６ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）に溶解し、三臭化リン（０．８ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、底に沈んだ油状物を避けて、溶液をデカンテーションした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、標記の調製物を黄色油状物として得た（０．５８２ｇ、３８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
（調製例３４：４−（３−ブロモ−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロパン−１−オール（０．２５０ｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（１５ｍＬ）に溶解した。ＰＳ−トリフェニルホスフィン樹脂（１．８２４ｇ、３．９２３ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（０．６５０ｇ、１．９６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温、窒素下で、３時間撹拌した。反応物をＤＣＭとともに紙で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標記の調製物を得た（０．３６２ｇ、１００％収率）。ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２／２０４（Ｍ＋），９５。
（調製例３５：１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（０．５８ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ、油中６０％分散物）を加え、０℃で２０分間撹拌した。ヨードメタン（０．９０ｍＬ、１４．４２ｍｍｏｌ）を加え、放置し、１８時間にわたって、室温まで加温した。酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（５×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、９０：１０のヘキサン：酢酸エチルで溶出した）、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た（１．７４ｇ、８１．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．７４ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（４７．０ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を１５分間にわたって滴下した。反応混合物を放置し、１６時間にわたって、室温まで加温した。酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間に分配し、室温でさらに１６時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノールを得た（１．４２ｇ、１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｂｓ，１Ｈ）。
（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（１．４１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（２．２２ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）中で溶解し、−７８℃まで冷却した。塩化オキサリル（１．９１ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下し、−７８℃でさらに１時間撹拌した。トリエチルアミン（６．５５ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１時間、室温まで加温した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、８０：２０のヘキサン：酢酸エチルで溶出した）、標記の調製物を得た（０．９８ｇ、７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
（調製例３６：１，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を６０％酢酸水溶液（１３ｍＬ）に溶解した。酢酸ナトリウム（０．８１９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した。臭素（１．１７ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。０℃で３時間、次いで、室温で１８時間撹拌した。酢酸エチルおよび飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機物を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１回洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、４−ブロモ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールを得た（１．５０ｇ、１００％）。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋］。
４−ブロモ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（１．５３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）中で溶解した。炭酸カリウム（１．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、次いで、ヨードメタン（２．８４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却し、濃縮した。水および酢酸エチルを加え、有機物を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、４−ブロモ−１，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールを得た（１．０８ｇ、６７％）。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋］。
４−ブロモ−１，５−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．３０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４．７ｍＬ）中で溶解した。−７８℃まで冷却し、１．７Ｍ ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（２．９ｍＬ）を滴下した。３分間、−７８℃で撹拌し、次いで、ジメチルホルムアミド（６６９μＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間、−７８℃で撹拌し、次いで、０℃まで２時間にわたって加温した。２Ｎ塩化水素酸（１２．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１５：８５の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、標記の調製物を得た（７９ｍｇ、３３％）。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋］。
（調製例３７：（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアルデヒド）
ペンタン−２，４−ジオン（２．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を、冷却した（０℃）６０％水素化ナトリウム（０．９９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（４０ｍＬ）に加えた。１時間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸エチルエステル（２．７３ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を滴下した。１６時間、０℃から室温まで撹拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出した）、３−アセチル−４−オキソペンタン酸エチルエステルを得た（３．３４ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．１５（ｑ，２Ｈ），５．１（ｔ，１Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
３−アセチル−４−オキソペンタン酸エチルエステル（３．３５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、メチルヒドラジン（１．１３ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、７：３のヘキサン：酢酸エチルで溶出した）、（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（２．８ｇ、７３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０８（ｑ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。
（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（２．８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中で溶解し、−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（４２．８ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を３０分間にわたって滴下した。さらに２時間、−７８℃で撹拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）の間に分配し、１６時間、室温で撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出した）、標記の調製物を得た（０．２６ｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５４（ｔ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
（調製例３８：（１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアルデヒド）
４−オキソ−３−プロピオニルヘキサン酸エチルエステル（２．４９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．７０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２０ｍＬ）中で混合し、室温で８８時間撹拌した。濃縮し、油状物を得た。この残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（２．４ｇ、９８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｂｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｑ，４Ｈ），１．２１（ｍ，９Ｈ）。
水素化ナトリウム（０．２３ｇ、５．７１ｍｏｌ、油中６０％分散物）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、ヨードエタン（０．４６ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置し、１８時間撹拌しながら室温まで加温した。酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、（１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを油状物として得た（０．９２ｇ、８１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０９（ｑ，２Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｍ，９Ｈ）。
（１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（０．９２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を、−７８℃まで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を滴下した。得られた混合物を５時間、−７８℃で撹拌した。反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）でクエンチし、室温で１６時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、標記の調製物を油状物として得た（０．６５ｇ、８７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５７（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ），２．５７（ｑ，４Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
（調製例３９：３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピオンアルデヒド）
４−アセチル−５−オキソヘキサン酸エチル（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を酢酸（２１ｍＬ）に溶解した。メチルヒドラジン（５８９μＬ、１０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１００％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピオン酸エチルエステルを得た（１．９５ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１．９４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７８ｍＬ）に溶解した。ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却し、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１０．１５ｍＬ）で滴下処理した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１０．１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１０．１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１０．１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液でクエンチした。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、３時間、室温で撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、１：１から１００％酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、標記の調製物を得た（７６０ｍｇ、５１％）。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ＋］。
（調製例４０：１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
２，４−ペンタンジオン（５．０９ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）およびベンジルヒドラジン二塩酸塩（１０．９１ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１５．６ｍＬ、０．１１２ｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いで、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、４０：６０のヘキサン：酢酸エチルで溶出した）、１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを黄色油状物として得た（８．７０３ｇ、９２％）。
１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３．０８８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．８ｍＬ）に溶解し、混合物を９５℃で加熱し、次いで、オキシ塩化リン（１３．４ｍＬ）を滴下した。混合物を３時間、９５℃で撹拌し、次いで、冷却し、氷水を非常にゆっくりと加えた。５Ｎ水酸化ナトリウムを用いて混合物を約ｐＨ＝４に調整し、黒色混合物をジエチルエーテルで３回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、標記の調製物を黄色固体として得た（２．６５ｇ、７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８２（ｓ，３Ｈ）；２．４３３（ｓ，３Ｈ）；５．２３３（ｓ，２Ｈ）；７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．２１−７．３４（ｍ，３Ｈ）；９．８００（ｓ，１Ｈ）。
（調製例４１：１−ベンジル−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
調製例４０記載の方法によって、３，５−ヘプタンジオンを用いて、標記の調製物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７３４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２９８（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，３Ｈ），９．８４４（ｓ，１Ｈ）。
（調製例４２：３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
酢酸（１．００ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（１．９８ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を、２−ブタノン（２．１５ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（９０ｍＬ）に室温で加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去し、Ｎ−［１−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−フェニル−ヒドラジンを粗オレンジ色油状物として得た（３．２１ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５９ｍＬ、５９．３６ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（５．５２ｍＬ、５９．３６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ−［１−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−フェニル−ヒドラジン（３．２１ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）を滴下した。室温まで加温し、次いで、７５℃まで５時間加熱した。室温まで冷却し、飽和炭酸カリウムの氷冷溶液に注いだ。ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮した。精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から２０：８０の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出した）、標記の化合物を茶色固体として得た（６００ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例４３：１−（４−メトキシベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
３，５−ジメチルピラゾール（０．３３１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．１６５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、０℃まで冷却し、４−メトキシベンジルクロリド（０．６５４ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムで希釈した。酢酸エチルで３回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、４０：６０のヘキサン：酢酸エチルで溶出した）、１−（４−メトキシベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを無色の油状物として得た（０．６８２ｇ、９２％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］。
調製例３９記載の方法によって、１−（４−メトキシベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、標記の調製物（４６％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）。
（調製例４４：３，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
調製例４３記載の方法によって、ピリジン−４−イルヒドラジンを用いて、標記の調製物を得た（４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−ピリジンについて６２％収率、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］。次いで、３，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドについて６０％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｍ，２Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）。
（調製例４５：３，５−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
２−アセチル−３−オキソ酪酸エチルエステル（２０．７４ｇ、０．１２０ｍｏｌ）および２−ピリジルヒドラジン（１４．５ｍＬ、０．１３３ｍｏｌ）を、酢酸（１６０ｍＬ）に溶解し、混合物を１８時間撹拌した。濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、３，５−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを油状物として得た（２８．６ｇ、９７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
水素化アルミニウムリチウム（０．３５９ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に−１０℃で懸濁し、３，５−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．１６０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下した。混合物を放置して２５℃まで温め、４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、次いで、飽和硫酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、沈殿物を濾過し、溶液を乾燥し、濃縮し、（３，５−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノールを黄色固体として得た（０．８２１ｇ、８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．４０８（ｍ，１Ｈ）；７．８８９（ｍ，１Ｈ）；７．７３８（ｍ，１Ｈ）；７．２５６（ｍ，１Ｈ）；４．２６９（ｓ，２Ｈ）；２．４５９（ｓ，３Ｈ）；２．１８１（ｓ，３Ｈ）。
ジメチルスルホキシド（０．３２４ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．２３９ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、−７８℃で２０分間撹拌した。（３，５−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（０．３６９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、室温まで加温し、次いで、１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水溶液をＤＣＭで３回抽出し、有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（２０：８０のヘキサン：酢酸エチルで溶出）し、標記の調製物を黄色固体として得た（０．３５８ｇ、９７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例４６：（３−イソブチル−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアルデヒド）
６−メチルヘプタン−２，４−ジオン（５．０ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を、冷却した（０℃）水素化ナトリウム（１．６９ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、油中６０％分散物）のテトラヒドロフラン懸濁液（５０ｍＬ）に滴下した。１時間後、ブロモ酢酸エチルエステル（４．２８ｍＬ、３８．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃から室温まで８８時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製し（９５：５ヘキサン：酢酸エチル）、３−アセチル−６−メチル−４−オキソヘプタン酸エチルエステルを得た（５．８１ｇ、７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄ，２Ｈ），２．４１（ｔ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ）。
３−アセチル−６−メチル−４−オキソヘプタン酸エチルエステル（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−イル−ヒドラジン（１．７２ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２５ｍＬ）中で混合し、室温で６８時間撹拌した。油状物に濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（９０：１０のヘキサン：酢酸エチルで溶出）し、（３−イソブチル−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（３．３５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．８０（ｄ，６Ｈ）。
（３−イソブチル−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（３．３５ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（３３．３ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を滴下した。−７８℃で６時間撹拌を続けた。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、室温まで１６時間にわたって加温した。酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（９０：１０のヘキサン：酢酸エチルで溶出）し、標記の調製物を得た（１．６０ｇ、５６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６２（ｔ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ），２．９６（ｄ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，６Ｈ）。
（調製例４７：３，５−ジメチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
２−クロロピリミジン（１０．０４ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）をピリジン（２００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（３５．８ｍＬ、１．１４ｍｏｌ）を混合物に加え、次いでピリジン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を３時間、室温で撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を水に懸濁し、濾過した。ケーキを冷やしたメタノールで洗浄した。粉末を集め、真空下で乾燥し、ピリミジン−２−イルヒドラジンを白色粉末として得た（８．０５ｇ、８３％）。
２，４−ペンタンジオン（０．８１ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）およびピリミジン−２−イル−ヒドラジン（１．０３７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）中で溶解した。混合物を６９時間、室温で撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−ピリミジンを白色固体として得た（１．３３３ｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製例４３記載の方法によって、２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−ピリミジンを用いて、標記の調製物を得た（１３％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｍ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）。
（調製例４８：５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
アセト酢酸エチル（１５ｍＬ、０．１１８ｍｏｌ）を、ジメトキシメチル−ジメチル−アミン（１９ｍＬ、０．１４２ｍｏｌ）に加え、混合物を１時間還流した。混合物をエバポレーションし、２−ジメチルアミノメチレン−３−オキソ−酪酸エチルエステルを得た（２１．７ｇ、９９％）。
２−ジメチルアミノメチレン−３−オキソ−酪酸エチルエステル（０．６６２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−イル−ヒドラジン（０．４１０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２時間還流した。混合物をエバポレーションし、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（５０：５０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）し、５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た（０．７００ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
水素化アルミニウムリチウム（０．２２５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に０℃で加え、次いで、５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．６８５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴下した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。次いで、溶液を０℃まで冷却した。飽和硫酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温まで加温し、次いで、２時間撹拌した。固体物質を濾過し、次いで、溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、（５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノールを白色固体として得た（０．５０１ｇ、８９％）。
ジメチルスルホキシド（０．７５１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．５７７ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に滴下し、１５分間撹拌した。（５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（０．５０１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に滴下し、１時間、−７８℃で撹拌した。トリエチルアミン（１．８５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで１時間加温した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、標記の調製物を白色固体として得た（０．４９６ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例４９：５−メチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
２−ジメチルアミノメチレン−３−オキソ−酪酸エチルエステル（０．５５０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩（０．４５４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４３５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２ｍＬ）に溶解し、２時間還流した。混合物をエバポレーションし、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（５０：５０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）し、５−メチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを黄褐色の固体として得た（０．５２０ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製例４８記載の方法によって、５−メチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを用いて、実質的に定量的収率で標記の調製物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
（調製例５０：１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を水素化ナトリウム（０．０９２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）に加え、０℃で撹拌した。１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．２００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間撹拌した。４−クロロメチル−３，５−ジメチルイソオキサゾール（０．３１８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、２５：７５から７５：２５の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、標記の調製物を得た（３８７ｍｇ、９１％）。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋］。
（調製例５１：１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
標記の調製物を、調製例５０記載の方法によって、４−クロロメチル−２−メチル−１，３−チアゾールを用いて調製した（３５０ｍｇ、８１％）。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋］。
（調製例５２：１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１１０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．１７２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中で混合した。マイクロ波で、１５０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、標記の調製物を得た（０．１５５ｇ、９７％）。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４０［Ｍ＋］。
（調製例５３：１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．２００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（０．０９２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（３ｍＬ）に０℃で加えた。２０分間、０℃で撹拌した。１−（ブロモメチル）シクロプロパン（０．２９５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）を反応混合物に滴下した。反応物を常温まで１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から６０：４０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、標記の調製物を得た（１７５ｍｇ、５６％）。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ＋］。
（調製例５４：１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（０．５３９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）および臭化シクロプロピル（０．３４６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。圧力管内で１３０℃まで１８時間加熱した。常温まで冷却し、ＤＣＭおよび水を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、標記の調製物の遊離塩基を得た。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３６［Ｍ＋］。
（調製例５５：１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．４００ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の溶液（２ｍＬ）として、水素化ナトリウム（０．３３３ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（５ｍＬ）に０℃で滴下した。１５分間、０℃で撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチル−ｐ−トルエンスルホネート（１．２７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を、反応混合物に加えた。６０℃まで１８時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１００：０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、標記の調製物を得た（３０９ｍｇ、４２％）。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋］。
（調製例５６：ラセミ１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ラセミ１−ブロモ−２−プロパノール（０．２６０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３２３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中で混合した。マイクロ波で、１５０℃で２０分間加熱した。濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、０：１００から１００：０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）標記の調製物を得た（１７７ｍｇ、７３％）。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４［Ｍ＋］。
調製例５７−６０では、適切なハロゲン化アルキルを用いて、基本的に調製例５５記載の方法で調製した。
Figure 0005210375
（調製例６１：１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．１５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２４０μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）および１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（０．３３４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１８時間撹拌した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製（５０：５０から１００：０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）し、標記の調製物を得た（３１７ｍｇ、８０％）。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋］。
（調製例６２：１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
オーブンで乾燥させたフラスコ中で、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．２００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０２３ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３１２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を混合した。窒素で３回パージした。１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．１０９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）を加えた。１１０℃まで４８時間加熱した。常温まで冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０２３ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３１２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）を加えた。窒素で３回パージした。１１０℃まで１８時間加熱した。常温まで冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５０：５０から１００：０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、標記の調製物を得た（３９ｍｇ、２０％）。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋］。
（調製例６３：２−［４−（２−ブロモエチル）−３，５−ジエチルピラゾール−１−イル］−ピリジン）
ヘプタン−３，５−ジオン（２．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、冷却した（０℃）水素化ナトリウム（０．９４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、油中６０％分散物）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍＬ）に滴下した。０℃で１時間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸エチルエステル（２．６ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間、０℃撹拌し、室温まで加温した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（１０：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出）し、４−オキソ−３−プロピオニル−ヘキサン酸エチルエステルを油状物として得た（３．２ｇ、７７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０８（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），１．０２（ｔ，６Ｈ）。
調製例４３記載の方法によって、４−オキソ−３−プロピオニルヘキサン酸エチルエステルを用いて、（３，５−ジエチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを調製した（９５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｑ，２Ｈ），２．６３（ｑ，２Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
（３，５−ジエチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（０．５４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（７．５２ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を滴下し、２．５時間撹拌し続けた。１時間にわたって、室温まで加温した。次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（８０：２０のヘキサン：酢酸エチルで溶出）し、２−（３，５−ジエチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノールを白色固体として得た（０．３０ｇ、６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｑ，２Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｂｓ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
２−（３，５−ジエチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノール（０．６８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０９ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で混合し、０℃まで冷却した。四臭化炭素溶液（１．３９ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製（９０：１０のヘキサン：酢酸エチルで溶出）し、標記の調製物を油状物として得た（０．８ｇ、９３％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｑ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
（調製例６４：３’−クロロ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン溶液（１６０ｍＬ）に、４Ｍ塩化水素酸の１，４−ジオキサン溶液（８０ｍＬ、０．３ｍｏｌ、１０当量）を加え、窒素下、室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈し、次いで、５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。水を加え（１００ｍＬ）、層を分離し、水溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを粘着性の油状物として得た。それは静置しておくと固化した（６．３９ｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９９．１，２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１当量）および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＥ溶液（７５ｍＬ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温で、週末ずっと撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（７５ｍＬ）で２回抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製した（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）。主成分を含む画分のみを合わせ、濃縮し、標記の調製物を粘着性の黄色油状物として得た（２．１４ｇ、４６％）。主成分と不純物を含む全ての他画分を合わせ、濃縮し、次いで、さらに物質を回収するためにクロマトグラフィ工程を繰り返した（１．６ｇ、３５％，全収率８１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例６５：３’−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３．４３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２．２４４ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加え、１０分間、室温で撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．３２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間、室温で超音波撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を混合物に加え、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から８：９２のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、標記の調製物を結晶質の固体（５．２１ｇ、９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例６６：３’−クロロ−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）に、４Ｍ塩化水素酸の１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ、４０当量）を加え、室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。粉末を真空オーブンで一晩乾燥し、３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩を淡黄色の粉末として得た（２．１１ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（２．１１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍＬ）に、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．６１ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２０ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ、２．５当量）を一回で加えた。室温、窒素下で１時間撹拌し、次いで、さらに１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．４７当量）を加えた。３０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加え、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、２：９８から５：９５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、標記の調製物を白色粉末として得た（２．４６８ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例６７：２−［４−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール）
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．７８９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．５６２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３５ｍＬ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３８２ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製し、６：９４のメタノール（２Ｎアンモニアを含む）：ＤＣＭで溶出し、標記の調製物を黄色油状物として得た（１．１６ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例６８：［３’−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン）
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１２０ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ＨＯＢｔ（０．０８８ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２５ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加えた。３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１６８ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭおよび水を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、２５：７５から１００：０の酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）、標記の調製物を得た（２１１ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製例６９−７１は、基本的に、３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル、または適切な（フェニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン、および適切なカルボン酸を用いて、調製例６８記載の方法で調製してよい。
Figure 0005210375
（実施例１：４−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．２００ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解した。３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．１８６ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（４７μＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製（０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出）し、次いで、逆相クロマトグラフィで精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た（２２１ｍｇ、６５％）。遊離塩基（０．０９９ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム（０．０１２ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１時間、室温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た（１０８ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２：３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩の遊離塩基を、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィによって形成（メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）した。３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．２００ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．２００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。室温で２０〜３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２当量）、次いで、酢酸（０．０４８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。ＳＣＸカートリッジ、次いで、逆相クロマトグラフィで精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た（０．３６０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１００％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］。メタノール（５ｍＬ）に溶解した。塩化アンモニウム（０．０４７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、標記の化合物を得た（０．３２７ｇ、塩形成の収率８３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３：３’−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 標記の化合物を、実施例１記載の方法によって、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを用いて調製した（１８２ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４：４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．２８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．２４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．０７ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製（３：９７から７：９３の７Ｎアンモニアのメタノール溶液：酢酸エチルで溶出）し、標記の化合物の遊離塩基を得た（０．２２ｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
遊離塩基（０．２２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１当量、０．６１ｍｍｏｌ、０．６１ｍＬ）を加え、４８時間凍結乾燥し、標記の化合物を得た（０．２６ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５〜１３記載の化合物は、基本的に、適切な３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジンおよびアルデヒドを用いて、実施例４記載の方法で調製してよい。
Figure 0005210375
Figure 0005210375
（実施例１４：３’−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 （１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアルデヒド（０．３５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）および３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．７１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で混合し、室温で１０分間撹拌した。氷酢酸（０．２１ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した。濃縮し、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０ｇ ＳＣＸカラムに充填した。メタノールで洗浄した（２×５０ｍＬ）。２Ｍアンモニアのメタノール溶液（２×３０ｍＬ）で溶出した。溶離液を濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、４５：４５：１０のヘキサン：ＤＣＭ：エタノールで溶出した）、標記の化合物の遊離塩基を得た（４８ｍｇ、５％）。遊離塩基（０．０４１ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（０．００６ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間、室温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た（５０ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５：３’−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．３００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解した。３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピオンアルデヒド（０．２３２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３６９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製（４５：４５：１０のＤＣＭ：ヘキサン：エタノールで溶出）し、標記の化合物の遊離塩基を得た（３６８ｍｇ、７８％）。遊離塩基（０．３６２ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（０．０４７ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間、室温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た（３９５ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６〜４１記載の遊離塩基化合物は、基本的に、適切な３’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルおよびアルデヒドを用いて、実施例１５記載の方法で調製してよい。それぞれの塩酸塩は、実施例５記載の方法で調製してもよいし、または遊離塩基を等モル量の２Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルのＩＰＡ溶液およびジエチルエーテル中で撹拌し、次いで沈殿物を得ることで調製してもよい。
Figure 0005210375
Figure 0005210375
Figure 0005210375
Figure 0005210375
（実施例４２：３’−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．０５９０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０５９２グラム，０．３００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５ｍＬ）中で混合し、１０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８３８グラム，０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。常温で４４時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製（０−５０％のＴＨＦのヘキサン溶液で溶出）し、標記の化合物の遊離塩基を得た（０．０１７グラム，１８％）。０．１７ｍＬの０．２Ｍ塩化アンモニウムのメタノール溶液を加えることで遊離塩基を塩酸塩に変換し、標記の化合物を得た（０．０１７グラム）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４３：３’−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 （１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアルデヒド（０．１６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．２４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で混合し、室温で１５分間撹拌した。次いで、氷酢酸（０．０７ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、３時間、室温で撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、さらにシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製した（５％７Ｍアンモニアのメタノール／ＤＣＭ溶液）。遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（０．０３７ｇ）で処理した。得られた溶液を濃縮し、標記の化合物を得た（０．０３２ｇ、８３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４：３’−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（３−イソブチル−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 （３−イソブチル−５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアルデヒド（０．２１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．２１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で混合し、室温で１５分間撹拌した。氷酢酸（０．０７ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した。濃縮し、次いで、ＳＣＸクロマトグラフィ、さらにシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（５％７Ｍアンモニアのメタノール溶液：ＤＣＭで溶出）した。遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（０．０２２ｇ）で処理した。得られた溶液を濃縮し、標記の化合物を白色粉末として得た（０．２２ｇ、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４５：３’−（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 １−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（０．３５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で混合し、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後、氷酢酸（０．０８ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した。濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィ、さらにシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製した（５％７Ｍアンモニアのメタノール溶液／ＤＣＭ）。遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（０．１０７ｇ）で処理した。得られた溶液を濃縮し、標記の化合物を得た（０．３９ｇ、８１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４６：２−｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．３２０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．２４３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製（２０：８０、次いで、０：１００のヘキサン：酢酸エチル、次いで、５：９５のメタノール：酢酸エチル、次いで、１０：９０のメタノール：酢酸エチルで溶出）し、標記の化合物の遊離塩基を得た（２９６ｍｇ、６２％）。遊離塩基（０．２９０ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（９１３μＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）を加え、常温で３０分間振とうした。冷凍および凍結乾燥し、標記の化合物を得た（３１５ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７：４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１８３ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（８．５ｍＬ）に溶解した。１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１１７ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製（５０：５０、次いで、０：１００のヘキサン：酢酸エチル、次いで、１０：９０のメタノール：酢酸エチルで溶出）し、次いで、逆相クロマトグラフィによって、標記の化合物の遊離塩基を得た（１４９ｍｇ、５５％）。遊離塩基（０．１３８ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（０．０１９ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た（１４９ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４８：３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１５０ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１２４ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８５ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加え、常温で１８時間撹拌した。１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０６２ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加え、常温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９２ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、常温で７２時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィで精製した。樹脂結合イソシアネート（０．７９６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）を加え、常温で４時間振とうした。濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、１００：０から０：１００のヘキサン：酢酸エチル、次いで、１０：９０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）、標記の化合物の遊離塩基を得た（１０３ｍｇ、４２％）。遊離塩基（０．０９９ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（０．０１３ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た（１０８ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４９：２−｛４−［３’−（２−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（２−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．２１３ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１３７ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、常温で１８時間撹拌した。さらに１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０９３ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を加え、常温で１８時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製し（１００：０から０：１００のヘキサン：酢酸エチル、次いで、１０：９０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）、標記の化合物の遊離塩基を得た（１１６ｍｇ、３７％）。遊離塩基（０．１１４ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（０．０１６ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た（１２５ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５０：３−｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−１−オール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１５０ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１０７ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８５ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（０：１００のヘキサン：酢酸エチル、次いで、１０：９０のメタノール：酢酸エチル）、次いで、逆相クロマトグラフィ、ＳＣＸクロマトグラフィおよびシリカゲルクロマトグラフィ（１００：０から０：１００のヘキサン：酢酸エチル、次いで、１０：９０のメタノール：酢酸エチルから２０：８０のメタノール：酢酸エチル）で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た（１０３ｍｇ、４５％）。遊離塩基（０．０９９ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（０．０１３ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た（１０５ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５１：４−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
Figure 0005210375
 実施例５０記載の方法によって、１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを用いて、標記の化合物を調製した（１００ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５２：３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．０５３ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２．１ｍＬ）に溶解した。１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０３６ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、常温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６５ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）および酢酸（１９μＬ）を加え、室温で７２時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（５０：５０から０：１００のヘキサン：酢酸エチル、次いで、１０：９０から２０：８０のメタノール：酢酸エチル）で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た（６１ｍｇ、７１％）。
遊離塩基（０．０５９ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６９μＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１６９μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た（６４ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５３および５４：１−｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール塩酸塩、それぞれ異性体１および２）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１６０ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。ラセミ１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１７５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で７２時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製（１００：０から０：１００のヘキサン：酢酸エチル、次いで、１０：９０のメタノール：酢酸エチルで溶出）し、標記の化合物の遊離塩基のラセミ混合物を得た（２２３ｍｇ、９１％）。
ラセミの標記遊離塩基を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍカラムと１００％３Ａ＋０．２％ＤＭＥＡ（０．６ｍＬ／分 流量）の溶離液でキラルに精製した。それぞれの遊離塩基（異性体１：０．０８０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、異性体２：０．０１０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、メタノールに別々に溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（いずれの場合も等モル）を加えた。１８時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た（異性体１：８５ｍｇ、９８％ ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝６．００；異性体２：（８１ｍｇ、１００％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝−１２．００）。
（実施例５５および５６：１，１，１−トリフルオロ−３−｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール塩酸塩、それぞれ異性体１および２）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１４３ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。ラセミ１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．２３６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（１００：０から０：１００のヘキサン：酢酸エチル、次いで、３：９７のメタノール：酢酸エチルで溶出した）で精製し、ラセミ標記化合物の遊離塩基のラセミ混合物を得た（１６６ｍｇ、６７％）。
遊離塩基を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍカラムと１００％３Ａ＋０．２％ＤＭＥＡ溶離液（０．６ｍＬ／分 流量）で、キラルに精製した。それぞれの遊離塩基（異性体１：０．０６４ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ；異性体２：０．０６０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、メタノールに別々に溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（等モル）を加えた。１８時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た。（異性体１：６９ｍｇ、１００％，ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝４．００；異性体２：６５ｍｇ、１００％，ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝−１０．００．）。
（実施例５７：３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−メチルフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１５１ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。５−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１４０ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８６ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で７２時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（１００：０から０：１００のヘキサン：酢酸エチル、次いで、１０：９０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た（２２２ｍｇ、８６％）。遊離塩基（０．２１７ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（０．０２６ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た（２３５ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５８：４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１８３ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（８．５ｍＬ）に溶解した。１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１１７ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（５０：５０、次いで、０：１００のヘキサン：酢酸エチル、次いで、１０：９０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）、次いで、逆相クロマトグラフィで精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た（１４９ｍｇ、５５％）。遊離塩基（０．１３８ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（０．０１９ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間、常温で振とうし、濃縮し、４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩を得た（１４９ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５９：４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１５７ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．３５４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９３ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（１００：０から０：１００のヘキサン：酢酸エチル、次いで、１０：９０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た（１６ｍｇ、７％）。この遊離塩基（０．０１４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（０．００２ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た（１５ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６０：１−｛４−［４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノン塩酸塩）
Figure 0005210375
 １−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−フェニル］−エタノン（０．２５０ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を１，２ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解した。５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．５当量、０．２５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量、０．３７５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間撹拌した。ＳＣＸカラム、次いで、順相クロマトグラフィを用いて、１００％ＥｔＯＡｃから５％７Ｎアンモニアのメタノール溶液／ＥｔＯＡｃの勾配で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た（０．３１２ｇ、７８％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５３．２［Ｍ＋Ｈ］。アセトニトリル（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１当量、０．６９ｍｍｏｌ、０．６９ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃まで、ドライアイス／アセトン浴中で冷凍した。溶液を凍結乾燥機に４８時間入れ、標記の化合物を得た（０．２６８ｇ、８０％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６１：１−｛４−［４−（５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノン塩酸塩）
Figure 0005210375
 １−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−フェニル］−エタノン（０．２００ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を１，２ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解した。５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．５当量、０．２００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量、０．３００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間撹拌した。ＳＣＸカラム、次いで、順相クロマトグラフィを用いて、１００％ＥｔＯＡｃから５％７Ｎ ＮＨ３のメタノール溶液／ＥｔＯＡｃの勾配で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た（０．２７３ｇ、８５％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。この遊離塩基（０．２７３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１当量、０．６０ｍｍｏｌ、０．６０ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃まで、ドライアイス／アセトン浴中で冷凍した。溶液を凍結乾燥機に４８時間入れ、標記の化合物を得た（０．２９５ｇ、１００％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６２：１−｛４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノン塩酸塩）
Figure 0005210375
 １−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−フェニル］−エタノン（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を１，２ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解した。３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．５当量、０．４９５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量、０．７５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間撹拌した。ＳＣＸカラム、次いで、順相クロマトグラフィを用いて、１００％ＥｔＯＡｃ−５％７Ｎ ＮＨ３のメタノール溶液／ＥｔＯＡｃの勾配で精製し、標記の化合物の遊離塩基を得た（０．１５ｇ、１８％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１当量、０．３３ｍｍｏｌ、０．３３ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃まで、ドライアイス／アセトン浴中で冷凍した。溶液を凍結乾燥機に４８時間入れ、標記の化合物を得た（０．１５６ｇ、９７％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６３：３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 実施例５５記載の方法によって、５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを用いて、標記の化合物を調製した（２４０ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６４：３’−（４−クロロフェニル）−４−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−クロロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１０３ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−１−フェニル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０８３ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．０３５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０５ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の存在下で、ＤＣＥ（５ｍＬ）中で４４時間混合した。シリカゲルクロマトグラフィで精製（０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出）した。遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム（６．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌し、減圧濃縮し、ジエチルエーテルを加え、一晩撹拌した。固体生成物を濾過および一晩の真空乾燥によって単離し、標記の化合物を得た（０．０６３７ｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６５：３’−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１０３ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０７２７ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６７ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５ｍＬ）を用いてカップリングした。室温で１８時間撹拌し、反応混合物をＳＣＸカラムに加えた。２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。シリカゲルクロマトグラフィで精製（０：１００から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出）した。残渣をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム（１．３ｍＬの、０．２Ｍ塩化アンモニウムのメタノール溶液、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテルを加え、一晩撹拌した。固体生成物を、濾過および一晩の真空乾燥によって単離し、標記の化合物を得た（１００ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６６：３’−（４−エトキシフェニル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジンコハク酸塩）
Figure 0005210375
 （４−エトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．７４５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．３６８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（４２ｍＬ）中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８２０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を用いてカップリングした。室温で４３時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィで精製（０：１００から７：９３のメタノール：ＤＣＭで溶出）し、遊離塩基を得た（０．８３９ｇ、８３％）。遊離塩基の一部（０．１６０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、コハク酸（０．０４５９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。濃縮し、残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルを加え、量を約１〜２ｍＬまで濃縮し、−２５℃まで一晩冷却した。固体生成物を濾過して単離し、冷やしたジエチルエーテルで洗浄し、一晩真空乾燥し、標記の化合物を得た（０．１１１ｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６７：３’−（４−イソプロポキシフェニル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジンコハク酸塩）
Figure 0005210375
 （４−イソプロポキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１５８ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリメチル−１−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０８５３ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１２ｍＬ）中で混合し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌し、ＳＣＸカートリッジ（カラムをメタノール、次いで、ＤＣＭで前洗浄した）に直接加え、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製（０：１００から１：１のテトラヒドロフラン：ヘキサンで溶出）し、遊離塩基を得た（０．１５８ｇ、６８％）。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。塩は、基本的に３’−（４−エトキシフェニル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルコハク酸塩について記載されている方法で調製した（０．０７００ｇ、２３％）。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６８：４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（２−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 反応チューブに、３．５ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の３’−（２−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（５９５μｍｏｌ；１５４ｍｇ）、次いで、トリメチル酢酸無水物（ＴＭＡＡ）の１０％ジオキサン溶液１０ｍＬおよび１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３９６μｍｏｌ；５０ｍｇ）を入れた。反応混合物にシリカ結合シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２００μｍｏｌ；１０００ｍｇ）を加え、懸濁液を密封し、室温で一晩撹拌した。粗生成物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、エバポレーションし、乾燥させた。残渣を５０ｍＬのＤＣＭに溶解し、水、ブラインで処理し、合わせた有機物をエバポレーションし、淡黄色の油状物を得た。粗物質をＤＣＭに溶解し、１０ｍＬのＭｅＯＨで前洗浄したＳＣＸカラムに注いだ。この物質を１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、調製物を２０ｍＬの２Ｎ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液で溶出した。エバポレーションし、白色粉末を得た。粗物質を逆相精製し（２２％定組成のＣＨ３ＣＮ／０．０１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、８０ｍＬ／分、８分間、３０×７５ｍｍ、Ｃ１８Ｘｔｅｒｒａカラムによる）、遊離塩基を白色固体として得た（０．０８８ｇ、４０％収率、ＭＳ ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３６７［Ｍ＋Ｈ］＋）。室温でＣＨ３ＣＮに溶解し、１当量１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることで、精製した物質を塩酸塩に変換した。５分後、溶液を凍結乾燥し、標記の化合物を白色固体として定量的収率で得た。ＭＳ ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３６７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（実施例６９：３’−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）− ４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル（０．０９１０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）および１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０５９１ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。この混合物をポリスチレン結合シアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｂｉｏｔａｇｅ−Ａｒｇｏｎａｕｔ社；２．３ｍｍｏｌ／グラム充填；０．２９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、次いで、酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。室温で１８時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製し（０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を得た（１２０ｍｇ、９９％）。遊離塩基（０．１１９ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、０．３０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を得た（１２７ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７０：３’−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジンコハク酸塩）
Figure 0005210375
 実施例６９記載の方法によって、３’−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニルを用いて、標記の化合物を得た（全収率５４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７１：１−［２−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピペラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 １−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン（０．１４０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１０６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０〜３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（０．０４９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳで確認した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を共溶媒として加えた。常温で７２時間撹拌した。ＳＣＸカートリッジ、次いで、逆相クロマトグラフィおよび順相クロマトグラフィ（２０：８０から０：１００の５％７Ｎ ＮＨ３のメタノール／ＥｔＯＡｃ溶液：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した）で精製し、遊離塩基を得た（０．０９９ｇ、５４％）。その遊離塩基（０．０９９ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。塩化アンモニウム（０．０１６ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、標記の化合物を得た（０．１０３ｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７２：１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 １−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン（０．１４０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１３７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０〜３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（０．０４９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。ＳＣＸカートリッジ、次いで、逆相クロマトグラフィで精製し、遊離塩基を得た（０．１０３ｇ、５２％）。その遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。塩化アンモニウム（０．０１５ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、標記の化合物を得た（０．１００ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７３：１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 実施例７２記載の方法によって、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを用いて調製した（５１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７４：１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピペラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 １−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン（０．１５０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１３９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０〜３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（０．０４０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。粗反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィで精製し（１００：０から８０：２０のＥｔＯＡｃ：７Ｎ ＮＨ３のＣＨ３ＯＨ溶液の勾配で溶出した）、遊離塩基を得た（０．１５７ｇ、７１％）。遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。塩化アンモニウム（０．０２４ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、標記の化合物を得た（０．１５０ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５〜８１では、基本的に適切なピラゾール−４−カルボアルデヒドを用いて実施例７４記載の方法で調製した。
Figure 0005210375
（実施例７９：１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン塩酸塩
Figure 0005210375
 標記の化合物を、２−（２−フルオロフェニル）−３−ピペラジニルピリジンおよび１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを用いて、実施例４記載の方法と同様の方法で調製した。５２％収率、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例８０：１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 標記の化合物を、２−（４−フルオロフェニル）−３−ピペラジニルピリジンおよび１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを用いて、実施例４記載の方法と同様の方法で調製した。９２％収率、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例８１：２−（４−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 標記の化合物を、１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジンおよび１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを用いて、実施例７２記載の方法と同様の方法で調製した。８６％収率、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例８２：４−（１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１．８３４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（８５ｍＬ）に溶解し、１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．５２１ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２５７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．６０ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間撹拌した。次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、酢酸エチルで溶出した）、遊離塩基を黄色ガラス状物質として得た（１．８３ｇ、５６％）。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、混合物を超音波で１０分間処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３〜１０９記載の化合物は、基本的に、適切なフェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジンまたはフェニル−ピリジン−２−イル−ピペラジンおよびピラゾール−４−カルボアルデヒドを用いて、実施例８２記載の方法で調製してよい。算出された収率は、遊離塩基に基づいている。質量分析データは、一塩酸塩または二塩酸塩として最終化合物に基づいている。
Figure 0005210375
Figure 0005210375
Figure 0005210375
Figure 0005210375
（実施例１１０：４−（１−ベンジル−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１．０８２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解し、１−ベンジル−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．０１５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３３２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３５ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、２５：７５のヘキサン：酢酸エチルで溶出した）、遊離塩基を黄色の油状物として得た（１．３６ｇ、６７％）。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム（０．３００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１１：３’−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−メトキシベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．３４４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、１−（４−メトキシベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．３２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間撹拌した。次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、２５：７５のヘキサン：酢酸エチルで溶出した）、遊離塩基を無色の油状物として得た（０．２８１ｇ、４３％）。遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間、超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１２：４−（３，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（０．２７１ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１１ｍＬ）に溶解し、３，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．２１０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０９０ｍＬ）を加えた。１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、酢酸エチルで溶出した）、遊離塩基を黄色の油状物として得た（０．１２４ｇ、３２％）。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１３：４−（５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（０．４２６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１３ｍＬ）に溶解し、５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．３１９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３９４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１０８ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、酢酸エチルで溶出した）、遊離塩基を黄色の油状泡状物として得た（０．２７９ｇ、４８％）。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４９、４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１４：４−（３，５−ジメチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（０．２５７ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（８ｍＬ）に溶解し、３，５−ジメチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１５７ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３８ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６５ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、酢酸エチルで溶出した）、遊離塩基を黄色固体として得た（０．２１１ｇ、６１％）。遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１５：１−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピペラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０９０ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）および１−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン（０．２００ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（７ｍＬ）中で混合した。氷酢酸（６８μＬ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィ（４．５：９５．５の２Ｍアンモニアのメタノール溶液：ＤＣＭで溶出した）、茶色の油状物を得た。ＨＰＬＣを用いてその油状物を精製し（４０：６０のアセトニトリル：水（０．２５％ＴＦＡを含む）で溶出）し、透明な油状物を得た。油状物をメタノールに溶解し、１０ｇ ＳＣＸカラムにアプライした。カラムをメタノールで洗浄し、次いで、２Ｎアンモニアのメタノール溶液で溶出し、遊離塩基を透明な油状物として得た。油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を白色固体として得た（０．０５３ｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１６：１−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピペラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 実施例１１５記載の方法によって、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを用いて、標記の化合物を得た（３７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１７：４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−シアノフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
Figure 0005210375
 ４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−ベンゾニトリル（０．１７９ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に懸濁した。１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０９８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４９０μＬ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を混合物に加え、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１２：８８のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、標記の化合物を得た（１５３．５ｍｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１８：３’−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
Figure 0005210375
 ３’−（４−メタンスルホニルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１９１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に懸濁した。１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０８７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４３５μＬ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０秒間、超音波にさらし、次いで、窒素下、室温で７時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を混合物に加え、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１２：８８のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、標記の化合物を得た（２４１．９ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１９：３’−（２，６−ジメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（Ｅ）−ブタ−２−エン二酸フマル酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（２，６−ジメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（１５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で撹拌し、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間、室温で撹拌し、次いで、５０℃で５時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出）し、遊離塩基を油状物として得た。その油状物をエタノールに溶解し、１当量のフマル酸を加えた。再結晶させ、標記の化合物を白色粉末として得た（６７ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２０：４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（Ｅ）−ブタ−２−エン二酸フマル酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（１５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で撹拌し、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（７６ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間、室温で撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製（０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出）し、遊離塩基を油状物として得た。その油状物をエタノールに溶解し、１当量のフマル酸を加えた。溶媒を除去し、標記の化合物を白色／クリーム色の粉末として得た（１３７ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２１：４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、撹拌したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（４９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（２７９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。濃黄色の懸濁液は、１０分間以内に流動的になった。３０分後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）を加えることでクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を疎水性のフリットで分離し、濃縮し、茶色の油状物を得た（７４０ｍｇ）。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（２：９８から７：９３のメタノール：ＤＣＭで溶出）し、遊離塩基を黄色の油状物として得た（５７７ｍｇ）。加温したイソプロパノール（１２ｍＬ）で再溶解し、２Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（０．８ｍＬ）を加え、静置して白色固体を結晶化した。濾過し、真空下、６０℃で乾燥し、標記の化合物を得た（４５６ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２２：４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を撹拌したテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（１３７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。４時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えることでクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を疎水性のフリットで分離し、濃縮し、黄色の油状物を得た（３２１ｍｇ）。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（２：９２から２０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出）し、遊離塩基を無色の油状物として得た（２３４ｍｇ）。イソプロパノール（３ｍＬ）に再溶解し、２Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ）を加え、静置して黄色固体を結晶化した。濾過し、真空下、６０℃で乾燥し、標記の化合物を得た（２１７ｍｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３〜１３２記載の化合物は、基本的に、テトラヒドロフラン中で、適切なアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、実施例１２２記載の方法で調製した。
Figure 0005210375
Figure 0005210375
（実施例１３１：４−（３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（４００ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出することで遊離塩基を形成し、濃縮して黄色の油状物を得た（３２０ｍｇ、１００％）。３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で、室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した（５：９５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）。高ｐＨ逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、濃縮した。油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで、塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を白色粉末として得た（５２ｍｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３２：１−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 氷酢酸（８１μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の１−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（２７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２７６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を常温で１．１７時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）でリンスした。反応混合物を常温で１８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。メタノール−ＤＣＭで溶出し、標記の化合物の遊離塩基を得た（３７０ｍｇ、７６％）。ＨＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ５に対する計算値４２４．２５０１；実測値４２４．２５３１。
塩化アセチル（１２６μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加え、溶液を常温で１０分間撹拌した。この遊離塩基（３７５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルに溶解し、濾過した。塩化水素酸エタノール溶液を遊離塩基溶液に加えた。混合物を減圧濃縮し、さらに２回ジエチルエーテルで濃縮した。残渣を減圧下で１８時間乾燥し、標記の化合物を白色泡状物として得た（４１５ｍｇ、９４％）。ＨＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ５の計算値４２４．２５０１；実測値４２４．２５０４。
（実施例１３３；４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（０．４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．２７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．９２当量）の撹拌懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、３当量）を固体として一度に加えた。混合物を室温、窒素下で７０時間撹拌した。追加分の３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（７０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、０．５当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、さらに２１時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）を加え、分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィで精製（５％メタノールのＤＣＭ溶液、次いで、５〜１０％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出）した。この物質（１５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を最小容量の５０％アセトニトリル水溶液に溶解した。２Ｍ塩酸（２３５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を得た（１５９ｍｇ、３４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３４：４−（１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（０．３ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、１当量）および１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２０７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．５当量）固体として一度に加えた。混合物を室温、窒素下で１９時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）を加え、分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。高ｐＨ逆相ＨＰＬＣで精製した。この物質（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、最小容量の５０％アセトニトリル水溶液に溶解した。２Ｍ塩酸（６０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を得た（５８ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３５：３’−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−（３−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン（０．１９０ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。２Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体（３４９μＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃で１８時間還流した。常温まで冷却し、メタノールでクエンチした。５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、１．５時間還流した。常温まで冷却し、減圧濃縮した。酢酸エチルおよび水を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製（５０−１００％の酢酸エチル／ヘキサン、次いで、１０％メタノール／酢酸エチルで溶出）し、遊離塩基を得た（６６ｍｇ、３６％収率）。その遊離塩基（０．０６１ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（０．００８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間、室温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た（６７ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３６：３’−（４−フルオロフェニル）−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 実施例１３５記載の方法で、［３’−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン（９４ｍｇ、４７％）から開始して、標記の化合物を調製した。遊離塩基（０．０８７ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（０．０１２ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間、室温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た（９４ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３７：１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピペラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン（０．２８０ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。ボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．６４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間還流した。混合物を室温まで冷却し、少量のメタノール、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を注意深く加えた。混合物を２時間還流した。次いで、冷却し、有機物をエバポレーションした。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、６：９４の２Ｍアンモニアのメタノール溶液：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基の白色固体を得た。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を白色固体として得た（０．１２７ｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３８：１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 実施例１３７記載の方法によって、［３’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノンから出発し、標記の化合物を得た（５２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３９：４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 １Ｍ水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．９７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）に、窒素下で、３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．２５５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下した。３０分間撹拌した後、溶液を還流加熱し、次いで、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２２３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に４５分間かけて滴下した。３０分後、反応物を室温まで冷却し、次いで、０℃まで冷却した。慎重に水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、次いで、相分離器に通した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回洗浄し、分離器に通した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィで精製した（シリカゲルカラムを用い、０〜１５％のメタノールの塩化メチレン溶液で溶出した）。逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、遊離塩基を得た。その遊離塩基（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、最小量の５０％アセトニトリル水溶液に溶解した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（８０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を得た（５２ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４０：３’−（４−クロロ−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
Figure 0005210375
 ４−クロロベンゼンボロン酸（６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３’−クロロ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。窒素でパージし、一晩、１１０℃で加熱した。室温まで冷却し、水を加え（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせ、高ｐＨ逆相ＨＰＬＣで精製し、３’−（４−クロロ−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを得た（６８ｍｇ、５４．２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４１：３’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
Figure 0005210375
 ３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸（７１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３’−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。窒素でパージし、一晩、１１０℃で加熱した。室温まで冷却し、水を加え（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせ、高ｐＨ逆相ＨＰＬＣで精製し、標記の化合物を得た（７６ｍｇ、５７．７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（２，３−ジフルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、窒素で０．５時間パージした。炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、次いで、２，３−ジフルオロベンゼンボロン酸（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、窒素で０．５時間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３．２５時間加熱した。室温まで冷却し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から３０：７０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、次いで、逆相ＨＰＬＣによって、標記の化合物を得た（５２．６９ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３−１４５記載の化合物は、基本的に、適切なボロン酸を用いて、実施例１４２記載のように調製した。
Figure 0005210375
（実施例１４６：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
Figure 0005210375
 カルーセルチューブ（ｃａｒｏｕｓｅｌ ｔｕｂｅ）に、３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（１３６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、３’−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）および炭酸カリウム（１８５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素で約４５分間パージした。水（２ｍＬ、窒素で１時間パージした）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００３ｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加え、反応槽を約３０分間パージした。１１０℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、水を加え、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ、次いで、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標記の化合物を得た（１２８ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７−１５４記載の化合物は、基本的に、適切なボロン酸および３’−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを用いて、実施例１４６記載の方法で調製した。
Figure 0005210375
（実施例１５５：４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
Figure 0005210375
 カルーセルチューブ（ｃａｒｏｕｓｅｌ ｔｕｂｅ）に、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（１４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、３’−クロロ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１７３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）および炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で約４５分間パージした。水（２ｍＬ、窒素で１時間パージした）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約３０分間パージし、次いで、一晩、１１０℃で加熱した。室温まで冷却し、水を加え、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ、次いで、逆相ＨＰＬＣで精製し、標記の化合物を得た（０．０８７ｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６−１６２記載の化合物は、基本的に、適切なボロン酸を用いて、実施例１５５記載の方法で調製した。
Figure 0005210375
（実施例１６３：４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
Figure 0005210375
 ２−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸（７１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、窒素でパージした無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）および脱酸素水（１ｍＬ）中の３’−クロロ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。炭酸カリウム（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００２ｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却し、水を加え（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、標記の化合物を得た（０．０７５ｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６４−１６７記載の化合物は、基本的に、適切なボロン酸を用いて、実施例１６３記載の方法で調製してよい。
Figure 0005210375
（実施例１６８：４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
Figure 0005210375
 ４−クロロ−３−フルオロベンゼンボロン酸（１２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、窒素でパージした無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）および脱酸素水（２ｍＬ）中の３’−クロロ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル溶液（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に加えた。炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、標記の化合物を得た（０．０３６ｇ、１４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６９：４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（２−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
Figure 0005210375
 ２−フルオロベンゼンボロン酸（２１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、窒素でパージした無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）、脱酸素水（２ｍＬ）、炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）中の３’−クロロ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）溶液に加え、１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、標記の化合物を得た（０．１３０ｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７０：３’−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ、窒素でパージした）に窒素下で溶解した。炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、次いで、２，５−ジフルオロベンゼンボロン酸（９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１０分間パージした。脱酸素水（１ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００３ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、窒素で１０分間パージした。１１５℃で、２４時間から４２時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（５ｍＬ）、ＤＣＭ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、約２Ｍアンモニアのメタノールで溶出）した。さらに精製した（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）。低ｐＨ逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、次いで、ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジ（メタノールで洗浄し、７Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した）に通した。濃縮し、遊離塩基を得た。その遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えた。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色固体として得た（２５ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７１：３’−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、次いで、５−クロロ−２−メチルベンゼンボロン酸（２０４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、次いで、水（１ｍＬ）を加え、窒素で３０分間パージした。１１０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（５ｍＬ）、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を黄色の油状物として得た。その油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えた。水を加え、凍結乾燥し、次いで、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製した（メタノールで洗浄し、４Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した）。濃縮し、高ｐＨ逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジ（メタノールで洗浄し、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した）に通し、遊離塩基を得た。その遊離塩基の結晶をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えた。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物をクリーム色の粉末として得た（２７８ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７２：４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−メトキシ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（６１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（６６２ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンボロン酸（３３４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、次いで、水（１０ｍＬ）を加え、窒素で３０分間パージした。１１０℃で６時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、水を加え（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィ（メタノールで洗浄し、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した）で精製した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を黄色の油状物として得た。油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えた。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を暗黄色の粉末として得た（７５４ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７３−１７６記載の化合物は、基本的に、適切なボロン酸および３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルまたは３’−クロロ−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを用いて、実施例１７２記載の方法で調製してよい。
Figure 0005210375
（実施例１７７：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３−（２−メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 無水脱酸素Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の３’−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（２０８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）溶液を、２−メチルフェニルボロン酸（１１６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）に加えた。脱酸素水（１．５ｍＬ）を加え、混合物を窒素で１０分間さらにパージした。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（８２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃、窒素下で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、有機抽出物を疎水性のフリットで分離し、減圧下でエバポレーションし、茶色の油状物を得た（８００ｍｇ）。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、２−８％メタノール勾配のＤＣＭで溶出し、遊離塩基を琥珀色の油状物として得た（１６８ｍｇ）。その遊離塩基をＩＰＡ（３ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｍＬ）に再溶解し、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２Ｍ、０．３３ｍＬ）を加えると、黄色固体が沈殿した。固体を６０℃、減圧下で乾燥し、標記の化合物を黄色のガラス状の固体として得た（６０ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７８−１８３の化合物は、基本的に、適切なボロン酸および３’−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルまたは３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを用いて、実施例１７７記載の方法で調製してよい。
Figure 0005210375
（実施例１８４：３’−（２−クロロ−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジンフマル酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ、窒素でパージした）に、窒素下で溶解した。炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、次いで、２−クロロベンゼンボロン酸（９４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１０分間パージした。脱酸素水（１ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００３ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、窒素で１０分間パージした。１１５℃で２０時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（５ｍＬ）、ＤＣＭ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製した（メタノールで洗浄し、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した）。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を油状物として得た（１４０ｍｇ）。その油状物をメタノールに溶解し、フマル酸を加え（１．０当量）、濃縮し、固体をジエチルエーテルおよびＤＣＭで洗浄した。物質をジエチルエーテル（３０ｍＬ）とともに超音波で処理し、溶媒をデカンテーションし、真空オーブンで乾燥し、標記の化合物をベージュ色の粉末として得た（１８５ｍｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８５−１９２記載の化合物は、基本的に、適切なボロン酸および３’−クロロ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン、３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジンまたは３’−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジンを用いて、実施例１８４記載の方法で調製してよい。
Figure 0005210375
（実施例１９３：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の３’−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（２０８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０４ｍｇ、１．２当量）および炭酸カリウム（２３６ｍｇ、２．４当量）の撹拌混合物を、窒素でパージした。窒素下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２ｍｇ、０．１当量）を加え、１１０℃まで４時間加熱した。水（１．５ｍＬ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（３．５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶液を濃縮し、黄色の油状物を得た（４５０ｍｇ）。シリカゲルクロマトグラフィで精製（２：９８から８：９２のメタノール：ＤＣＭで溶出）し、遊離塩基を透明なゴム状物として得た（１４４ｍｇ）。その遊離塩基をイソプロパノール（３ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．３ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ）で処理した。濾過し、標記の化合物を得た（６２ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９４：４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩を、基本的に、実施例１９６記載のように、３’−クロロ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（９６ｍｇ、１．２当量）を用いて、１１０℃、２０時間で調製した（８３ ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９５：２−｛４−［３’−（３−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ２−［４−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール（１８７ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、次いで、３−フルオロベンゼンボロン酸（１１３ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１５分間パージした。トリ−ｎ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（６．７ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．５ｍｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で１５分間マイクロ波で加熱した。室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで６回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し（６：９４の２Ｍアンモニアのメタノール：ＤＣＭ溶液で溶出した）、遊離塩基を黄色の油状物として得た。その油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を黄色の固体として得た（０．１７７ｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９６−１９８記載の化合物を、適切なボロン酸および２−［４−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールを用いて、基本的に、実施例１９５記載の方法で調製した。
Figure 0005210375
（実施例１９９：１−（３−（３−（４−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）エタノン塩酸塩）
Figure 0005210375
 マイクロ波管に、３’−クロロ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１５０ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、１０ｍｏｌ％のビス［（ジフェニルホスフィニル）メチル］−アミンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドポリマー結合（０．０３２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、３−アセチルフェニルボロン酸（０．０９６ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．１８２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および３ｍＬのＭｅＯＨを入れた。チューブを密封し、マイクロ波を用いて、１４０℃で３０分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を、１０ｍＬのＭｅＯＨで前洗浄したＳＣＸカラムに注いだ。１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、２０ｍＬの２Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。所望の画分をエバポレーションし、茶色の油状物を得た。逆相クロマトグラフィ（２２％定組成のＣＨ３ＣＮ／０．０１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、８０ｍＬ／分、８分間、３０×７５ｍｍのＣ１８Ｘｔｅｒｒａカラムによる）でさらに精製し、遊離塩基を白色固体として得た（０．１１５ｇ、６０％収率、ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３９１［Ｍ＋Ｈ］）。その遊離塩基をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２９４ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、溶液を冷凍し、凍結乾燥し、標記の化合物を白色固体として得た（１２６ｍｇ、定量的収率、ＭＳ ＥＳ＋（ｍ／ｚ）３９１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（実施例２００：２−［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンゾニトリル（Ｅ）−ブタ−２−エン二酸）
Figure 0005210375
 ２−シアノフェニルボロン酸および３’−クロロ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを用いて、２−［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンズアミドを、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−ｏ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩の調製について記載した方法で調製した。ニトリル基の部分加水分解は鈴木反応の条件下で起きることに注意されたい。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。無水アセトニトリル（１ｍｌ）中の２−［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、６０℃で３０分間加熱した。メタノール（１ｍｌ）でクエンチし、ＳＣＸ−２（登録商標）カートリッジ（１０ｇ）にアプライした。メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出し、黄色の油状物を得た（１６７ｍｇ）。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、３−８％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出し、油状物を得た（５９ｍｇ）。エタノール（１ｍｌ）に溶解し、熱したフマル酸（１８ｍｇ）のエタノール溶液（１ｍｌ）を加えた。放置し、ジエチルエーテル雰囲気下で結晶化した後、白色結晶を濾過し、真空下、６０℃で乾燥し、標記の化合物を得た（６２ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０１：４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 ４−（１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１．６９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．３２５ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．３３４ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流した。触媒を濾過し、次いで、さらにパラジウム炭素（０．３２５ｇ）を加え、さらに２４時間還流した。触媒を濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、９：９１の２Ｍアンモニアのメタノール溶液：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を白色固体として得た（０．３９０ｇ、２９％）。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０２：４−（３，５−ジメチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 ４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１４１ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）および３−ヨードピリジン（０．１５８ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を、密封したチューブ内で、キシレン（１．５ｍＬ）とともに溶解し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（１１ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（６９ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン（４．５ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３８ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で、１８時間加熱した。次いで、冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５の２Ｍアンモニアのメタノール溶液：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を白色固体として得た（０．１３０ｇ、７６％）。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０３：３’−（４−フルオロフェニル）−４−（１−イソブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 ４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１３９、０．３７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間、２５℃で撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０５８ｍＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、混合物を２５℃まで加温し、１８時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で６回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、６：９４の２Ｍアンモニアのメタノール溶液：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を無色の油状物として得た（０．０４３ｇ、２７％）。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０４：４−［１−（４−フルオロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 標記の化合物を、基本的に実施例２０３記載のように、１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０５：４−（１−シクロヘキシルメチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 標記の化合物を、基本的に実施例２０４記載のように、ブロモメチル−シクロヘキサンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０６：４−（３，５−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 ４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１０６ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）および２−ブロモチアゾール（０．０５２ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を、密封したチューブ内で、キシレン（３ｍＬ）とともに溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（８ｍｇ、０．０１１４ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（５２ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン（３．４ｍｇ、０．０１１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で４４時間加熱し、冷却し、飽和塩化アンモニウムで希釈した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５の２Ｍアンモニアのメタノール溶液：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を白色固体として得た（０．０８８ｇ、６８％）。その遊離塩基をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液を濃縮し、標記の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０７：４−［２−（３，５−ジエチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 ２−［４−（２−ブロモエチル）−３，５−ジエチルピラゾール−１−イル］−ピリジン（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を混合し、１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出）し、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で二塩酸塩に変換し、標記の化合物を得た（０．０７ｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０８：４−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（０．２００ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（０．３３４ｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．００５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および４−（２−ブロモ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１３５ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流温度、窒素下で１４時間加熱した。室温まで冷却し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製（６：４のＤＣＭ：アセトンで溶出）し、遊離塩基を混合物として得た。逆相クロマトグラフィ（４３ｇ Ｃ−１８、ＣＨ３ＣＮ：１％ＴＦＡ水溶液 ５から９５％で２０分間）で精製し、混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィで精製（０−１０％のクロロホルム：メタノールで溶出）し、４−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１５０ｍｇ）を得た。遊離塩基（０．１５０ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．４３３ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間室温で撹拌した。有機物を切り離し、凍結乾燥し、標記の化合物を得た（０．１４４ｇ、７７％収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０９：３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（０．２００ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（０．３３４ｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．００５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および４−（３−ブロモ−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１８４ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流温度で１４時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製（１９：１のクロロホルム：メタノールで溶出）し、３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１９４ｇ）を得た。アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５６１ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間室温で撹拌した。有機物を切り離し、凍結乾燥し、標記の化合物を得た（０．１８９ｇ、７５％収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１０：４−（１−ベンゼンスルホニル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
Figure 0005210375
 ４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１６０ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（５６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジン（１ｍＬ）を加えた。１２０℃まで、４時間撹拌しながら加熱した。水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製した（シリカゲルクロマトグラフィを用い、２５：７５から７５：２５の酢酸エチル：ＤＣＭで溶出した）。５０％アセトニトリル／水溶液を凍結乾燥し、標記の化合物を白色固体として得た（１３８ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１１：３’−（４−フルオロフェニル）−４−（１−メタンスルホニル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
Figure 0005210375
 ４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル溶液（０．２５０ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）に、メタンスルホニルクロリド（６３μＬ、０．８ｍｍｏｌ）、次いでピリジン（２ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌し、次いで、さらにメタンスルホニルクロリドの追加分（１００μＬ、１．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。２時間、室温で撹拌し、次いで、さらにメタンスルホニルクロリドの追加分（６３μＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭの勾配で溶出した）、標記の化合物を得た（２０７ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１２：３−｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオニトリル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１２５ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオニトリル（０．０５９ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７６ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中で混合した。マイクロ波で１５０℃、２０分間加熱した。室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（５０：５０のヘキサン：酢酸エチル、次いで、０：１００のヘキサン：酢酸エチル、次いで、１０：９０のメタノール：酢酸エチル）で精製し、遊離塩基を得た（０．１４４ｇ、１００％）。その遊離塩基（０．１４３ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（０．０１９ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た（１５６ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１３：｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトニトリル塩酸塩）
Figure 0005210375
 標記の化合物は、基本的に、実施例２１２記載のように、ブロモアセトニトリルを用いて調製した（１４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１４：５−｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イルメチル｝−オキサゾリジン−２−オン）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１２５ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン（０．０６０ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７７ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中で混合した。マイクロ波を用いて、１４５℃で２５分加熱した。５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン（０．０６０ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を用いて１４５℃で２５分加熱した。室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０：１００のメタノール：酢酸エチル、次いで、１０：９０のメタノール：酢酸エチル、次いで、２０：８０のメタノール：酢酸エチル）で精製し、遊離塩基を得た（０．０４５ｇ、２８％）。遊離塩基（０．０４３ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最小容量のメタノール中の塩化アンモニウム溶液（０．００５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間、常温で振とうし、濃縮し、標記の化合物を得た（４７ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１５：２−｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル｝−エタノール）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．５００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．４１６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）エタノール溶液（８ｍＬ）とともに混合した。酢酸（８０１μＬ、１４ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（４０１μＬ）を加えた。マイクロ波を用いて、１２０℃で５時間加熱した。酢酸（８０１μＬ、１４ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（４０１μＬ）を加えた。マイクロ波を用いて１２０℃で３時間加熱した。濃縮し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５０：５０から１００：０の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、１０：９０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）、｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを得た（１３９ｍｇ、１６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
この中間体（０．１３４ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．７ｍＬ）に溶解した。アセトニトリル／ドライアイス浴で−４２℃まで冷却した。１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を滴下処理した。−４２℃で１時間、次いで、常温で２時間撹拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、８０：２０から１００：０の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、１０：９０から２０：８０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）、標記の化合物を得た（３７ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１６：２−｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１５０ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（０．０９２ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０９２ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中で混合した。マイクロ波を用いて１５０℃で２５分間加熱した。室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し（０：１００のメタノール：酢酸エチルから２０：８０のメタノール：酢酸エチル）、遊離塩基（１２７ｍｇ、６４％）を得た。その遊離塩基（０．１２０ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し（３００μＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３２２μＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た（１３０ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１７：（２−｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−エチル）−メチル−アミン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．４５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、固体の水酸化ナトリウム（０．１８６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、（２−クロロ−エチル）−メチル−アミン塩酸塩（０．１９０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１８ｍｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を２０時間還流した。冷却し、混合物を濾過し、次いで、エバポレーションした。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（６：９４の２Ｎアンモニアのメタノール溶液：ＤＣＭで溶出）し、黄色の油状物を得た。固体をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を白色固体として得た（０．１３９ｇ、２３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１８：Ｎ−（２−｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−エチル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 （２−｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−エチル）−メチル−アミン（０．１２４ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に、トリエチルアミン（６６μＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）とともに溶解した。メタンスルホニルクロリド（２６μＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に滴下した。混合物を２０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、４．５：９５．５の２Ｍアンモニアのメタノール溶液：ＤＣＭで溶出した）、黄色の油状物を得た。油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を黄色固体として得た（０．１５４ｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１９：Ｎ−（２−｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−エチル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ２−｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−エチルアミンを、実施例２１７記載の方法で、２−クロロ−エチルアミン塩酸塩を用いて調製した（７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。次いで、実施例２１８記載の方法で、エチルアミン中間体を標記の化合物に変換した（８３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２０：３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１９２ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。１−ブロモ−２−メタンスルホニル−エタン（０．３７５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１１８ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１５分間１５０℃でマイクロ波加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、４．５：９５．５の２Ｍアンモニアのメタノール溶液：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を黄色の油状物として得た。その油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を黄色固体として得た（０．１７４ｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２１−２２３記載の化合物は、基本的に、実施例２２３記載の方法で、適切な塩化物または臭化物および３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを用いて調製した。
Figure 0005210375
（実施例２２４：４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．２００ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１１５μＬ、０．８２７ｍｍｏｌ）を加え、氷／メタノール浴で冷却した。ジメチルカルバミルクロリド（６５μＬ、０．７０９ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１８時間撹拌した。ジメチルカルバミルクロリド（１３０μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１５μＬ、０．８２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、１８時間還流した。室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し（０：１００のメタノール：酢酸エチルから１０：９０のメタノール：酢酸エチル）、遊離塩基を得た（１６６ｍｇ、６９％）。その遊離塩基（０．１６４ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４８１μＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４８１μＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た（１５０ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２５：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルピラジン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのアセトニトリルに、７ｍＬバイアル内で溶解した。ｃｉｓ−１，２−エポキシシクロペンタン（３９０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸セシウム（２００ｍｇ、６１０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌子を加え、バイアルを密封し、加熱し、９０℃で４時間撹拌した。撹拌終了時に、混合物を冷却し、塩化メチレンを加え、濾過した。固体をさらなる塩化メチレンで洗浄し、濾液を合わせ、５ｇ ＳＣＸカートリッジに通し、メタノールで十分に洗浄した。生成物を２Ｎアンモニア／メタノールで溶出し、溶媒をエバポレーションし、１１６ｍｇ（８９％）の遊離塩基を得た。その遊離塩基を塩酸塩に変換し、凍結乾燥し、標記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２６−２３４記載の化合物は、実施例２２５記載の方法および適切なエポキシドを用いて調製した。
Figure 0005210375
Figure 0005210375
（実施例２３５：｛４−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−メタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（１２０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）および（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（６４ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、エタノール（２ｍＬ）に、マイクロ波バイアル内で溶解した。酢酸（１５０μＬ）を加え、次いで、ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液を１２５μＬ）を滴下し、蓋をした。マイクロ波オーブンで、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレーションした。シリカゲルクロマトグラフィで精製し（１：１から２：１のアセトン−ヘキサン）、遊離塩基を得た（２５ｍｇ、１４％収率）。最小量の１：１アセトニトリル−水に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（１７１μＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を得た（２５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３６：３’−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−メトキシメチル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン塩酸塩）
Figure 0005210375
 標記の化合物を、基本的に実施例２３５記載の方法で、（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシメチルエーテルおよび３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを用いて調製した（１４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１ｍ：３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
２Ｌの３つ口丸底フラスコに、２，３−ジクロロピラジン（７８．７ｇ、０．５３２ｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｇ、０．５３７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８．２ｇ、０．６３８ｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．７８０Ｌ）を入れ、得られたスラリーを１１０℃まで、窒素下で、激しく撹拌しながら加熱した。室温まで冷却し、水（０．３９０Ｌ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（０．３９０Ｌ）を加え、混合物を６０分間撹拌した。撹拌を止め、層を分離した。有機層を水で洗浄し（２×２００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１４５ｇの３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黄色のシロップとして得た（９１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ−８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｎ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
（調製例２ｍ：３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を、３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．８０ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）に加えた。１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を加え、反応物を超音波処理し、次いで、室温、窒素下で３時間撹拌した。さらにＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。クロロホルム（４００ｍＬ）を加え、２Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを、黄色の油状物として得た。これは静置しておくと結晶化し、固体が得られた（４．０ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例 ３ｍ：３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩）
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）に、４Ｍ塩化水素酸の１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ、４０当量）を加え、室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。粉末を真空オーブンで一晩乾燥し、３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩を淡黄色の粉末として得た（２．１１ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例４ｍ：３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
２Ｌの３つ口丸底フラスコに、３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３９ｇ、０．１９６ｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（７８０ｍＬ）、次いで、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２５．５ｇ、０．２０６ｍｏｌ）を入れ、１５分間、窒素下で激しく撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５．７７ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を、３回に分けて、１０分間の間隔で加えた。メタノール（１００ｍＬ）をゆっくり加え、２０分間撹拌し、次いで、濃縮し、白色の泡状物を得た。この泡状物を塩化メチレンに溶解し、１ｋｇのシリカ栓に加えた。生成物を５−１０％のイソプロピルアルコール／ＤＣＭで溶出し、画分を含む生成物を濃縮し、３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを黄色の油状物として得た（３７ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例５ｍ：３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
２Ｌの３つ口丸底フラスコに、メタノール（９５ｍＬ）を入れ、２℃まで冷却し、塩化アセチル（７．６２ｍＬ、０．１０７ｍｏｌ）を窒素下でゆっくり滴下した。別の１Ｌ３つ口フラスコ中で、３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３６．５ｇ、０．１０７ｍｏｌ）をトルエン（３６５ｍＬ）に溶解した。この溶液を、メタノールのＨＣｌ溶液に１回で加えた。１時間激しく撹拌し、半分量まで濃縮し、濾過し、３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩を白色固体として得た（２５．５ｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例６ｍ：３’−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３．４３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２．２４４ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、１０分間室温で撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．３２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を超音波処理し、６時間室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を混合物に加え、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から８：９２のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、３’−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを結晶質の固体として得た（５．２１ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例７ｍ：３’−クロロ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）中の３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１当量）および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温で週末ずっと撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（７５ｍＬ）で２回抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）。主成分を含む画分のみを合わせ、濃縮し、３’−クロロ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを粘着性のある黄色の油状物として得た（２．１４ｇ、４６％）。主成分に加えて不純物を含む全ての他の画分を合わせ、濃縮し、次いで、さらに物質を回収するためにクロマトグラフィ工程を繰り返した（１．６ｇ、３５％、全収率８１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例８ｍ：３’−クロロ−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（２．１１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．６１ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２０ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ、２．５当量）を１回で加えた。室温、窒素下で１時間撹拌し、次いで、さらに１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．４７当量）を加えた。３０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加え、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、２：９８から５：９５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、３’−クロロ−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを白色の粉末として得た（２．４６８ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例９ｍ：３’−クロロ−４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１．６ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）および１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２．１７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で、室温で１５分間、窒素下で一緒に撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、生成物を含む全ての画分を濃縮した。生成物を保持するために混合物をＣＢＡカラムに通し、メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。アンモニアメタノール溶液をエバポレーションし、精製した（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００、次いで、５：９５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）。濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブンで乾燥し、３’−クロロ−４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを茶色の粉末として得た（２．２５ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１０ｍ：３’−クロロ−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１．６ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）および５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２．３５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で、室温で１５分間、窒素下で、一緒に撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用いて、５：９５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、生成物を含む全画分を濃縮した。生成物を保持するために、混合物をＣＢＡカラムに通し、メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。加熱したエタノールで再結晶化し、真空オーブンで乾燥し、３’−クロロ−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを白色の結晶として得た（２．０８ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１１ｍ：２−［４−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール）
１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）中の３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．７８９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．５６２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３８２ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（６：９４のメタノール（２Ｎアンモニアを含む）：ＤＣＭで溶出）し、２−［４−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールを黄色の油状物として得た（１．１６ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１２ｍ：３’−クロロ−４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２．９２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１８４ｍＬ）に溶解した。３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（４．９７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．７２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１．９８ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用いて、５０：５０から１００：０の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、１０：９０から２０：８０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）、３’−クロロ−４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（５．２ｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１３ｍ：３’−クロロ−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（０．５００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１９ｍＬ）に溶解した。５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．３９６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５９４μＬ、４．２６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６７７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）および酢酸（２００μＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用いて、０：１００から１００：０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、３’−クロロ−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを得た（５９７ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１４ｍ：３’−クロロ−４−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（２．２１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３１ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５０ｍＬ）中で混合した。氷酢酸（０．８５ｍＬ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．９９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、ＤＣＭを用いて３回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、４．５：９５．５のメタノール（２Ｍアンモニアを含む）：ＤＣＭで溶出した）、３’−クロロ−４−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを黄色の油状物として得た（１．７０２ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１５ｍ：３’−クロロ−４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（２．００ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）および５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２．２５ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で、室温で１０分間、窒素下で、一緒に撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２０ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濃縮し、精製した（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から５：９５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）。濃縮し、真空オーブンで乾燥し、遊離塩基を茶色の油状物として得た（３．５８５ｇ、９６．５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１６ｍ：３’−クロロ−４−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
３’−クロロ−４−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを、基本的に、３’−クロロ−４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルについて記載されている方法で調製した（３．３１３ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例１７ｍ：［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール）
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３３６ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（３８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）中で、室温、窒素下で２０分間、一緒に撹拌した。（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタノール（４．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（５．２０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．８７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から２０：８０の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出した）、［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノールを黄色固体として得た（４．０７９ｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（調製例１８ｍ：２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオニトリル）
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトニトリル（２．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に、室温で溶解した。水素化ナトリウム（油中６０重量％分散物、１．６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（２．０１ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間、窒素下で撹拌した。水でクエンチし、溶媒を真空下で減らした。水を加え（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出し、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮した。水を加え（２０ｍＬ）、濾過し、真空オーブンで一晩乾燥し、２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオニトリルを結晶として得た（３４０ｍｇ、１２％）。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋］。
（調製例１９ｍ：５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール）
５−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール（２１．７８ｍｍｏｌ、４．８８ｇ）を、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に加え、次いで、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（２６．１４ｍｍｏｌ、６．６４ｇ）、酢酸カリウム（６５．３４ｍｍｏｌ、６．４１ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．０９ｍｍｏｌ、６０３．７４ｍｇ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．０９ｍｍｏｌ、８８９．３４ｍｇ）を加えた。８０℃で２４時間還流した。反応物を２Ｍ水酸化ナトリウム（約５０ｍＬ）および酢酸エチル（約１００ｍＬ）に注ぎ、セライトで濾過し、有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、黒色の固体を得た。精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から２０：８０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）、５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾールを白色固体として得た（１．９０ｇ；３２％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例２０ｍ：２−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン）
１−ブロモ−４−（１−メトキシ−エチル）−ベンゼン：１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール（０．７９ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に、常温、窒素雰囲気下で溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％分散物、３９７ｍｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．５０ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２３時間、窒素下で撹拌した。水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（０：１００から２０：８０の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出）し、１−ブロモ−４−（１−メトキシ−エチル）−ベンゼンを透明な油状物として得た（１．３９ｇ、９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｑ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）。
２−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン：１−ブロモ−４−（１−メトキシ−エチル）−ベンゼン（１．３９ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．８０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９０ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中で一緒に撹拌した。反応物を２０分間脱気し、次いで、８５℃まで４０時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（１００ｍＬ）、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から２０：８０の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出した）、白色の粉末を得た（４００ｍｇ、２４％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｑ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ）。
（調製例２１ｍ：２−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン）
２−ブロモ−４−（１−メトキシ−エチル）−ベンゼン：２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール（０．９８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に、常温、窒素雰囲気下で、溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％分散物、４２０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌し、次いで、ヨウ化メチルを加え（０．５２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）、反応物をさらに６６時間、窒素下で撹拌した。水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製（０：１００から２０：８０の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出）し、２−ブロモ−４−（１−メトキシ−エチル）−ベンゼンを透明な油状物として得た（１．２１１ｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ）。
２−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン：２−ブロモ−４−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼン（１．２１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．５７ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６６ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中で一緒に撹拌した。反応物を２０分間脱気し、次いで、８５℃まで４０時間加熱した。室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から２０：８０の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出した）、透明な油状物を得た（２７４ｍｇ、１９％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
（調製例２２ｍ：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド）
２−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミド：２−（４−ブロモ−フェニル）−アセチルクロリド（１．００ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、アンモニアのジオキサン溶液（０．５Ｍ、１５ｍＬ）に、室温で加えた。３０分間撹拌し、次いで、水でクエンチした。ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、沈殿物が現れるまで濃縮した。沈殿物を濾過によって回収し、粉末をＤＣＭで洗浄し、次いで、メタノールに溶解し、濾過し、濃縮し、白色の粉末を得た（１．０ｇ、１０９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ）。
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中で、室温、窒素下で２０分間、一緒に撹拌した。２−（４−ブロモ−フェニル）−アセトアミド（４．２８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．９６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６３０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から２０：８０、次いで、５０：５０から１００：０の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出した）、生成物を白色がかった粉末として得た（４６４ｍｇ、４２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），５．４８（ｂｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
（調製例２３ｍ：１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１１０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．１７２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中で混合した。マイクロ波を用いて１５０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１５５ｇ、９７％）を得た。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４０［Ｍ＋］。
（調製例２４ｍ：３’−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、次いで、４−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸（０．９２４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１５分間脱気した。トリ−ｎ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０８６９ｍｍｏｌ）を加え、２０時間還流した。室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、３：９７のメタノール（２Ｍアンモニアを含む）：ＤＣＭで溶出した）、黄色の油状物を得た。その油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、３’−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の半固体として得た（０．５６５ｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例２５ｍ：［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−フェニル］−メタノール）
３’−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。溶液をエバポレーションし、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、エバポレーションした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し（８：９２のメタノール（２Ｍアンモニアを含む）：ＤＣＭで溶出した）、［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−フェニル］−メタノールを黄色固体として得た（３４０ｍｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例２６ｍ：［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−フェニル］−メタノール二塩酸塩）
３’−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７６ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。溶液をエバポレーションし、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、エバポレーションした。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィで精製し（８：９２のメタノール（２Ｍアンモニアを含む）：ＤＣＭで溶出した）、次いで、固体をメタノールに溶解し、塩化アンモニウムを加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−フェニル］−メタノール二塩酸塩を白色固体として得た（１．３０３ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例２７ｍ：３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩）
３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、４−メトキシメチルベンゼンボロン酸（６４９ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２５ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、次いで、水（５ｍＬ）を加え、窒素で３０分間脱気した。１１０℃で１８時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却し、水を加え（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮した。精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、２０：８０の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出した）、３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得た（１．３２ｇ、１０５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩
３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁した。ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。次いで、黄色固体を濾過した。ジオキサン、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩を黄色固体として得た（９３５ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例２８ｍ：１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノン）
３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（９２１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（９９６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）、４−アセチルベンゼンボロン酸（５９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、次いで、水（３ｍＬ）を加えた。１２０℃で１７時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、水を加え（１５ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製し、メタノールで洗浄し、次いで、３．５Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノンを黄色の粉末として得た（１．１３５ｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例２９ｍ：３−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−プロピオン酸）
３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（９２１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、［４−（２−エトキシカルボニルエチル）ベンゼン］ボロン酸（９９４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中で、室温、窒素下で一緒に撹拌した。１０分間脱気した。次いで、１２０℃で２０時間加熱した。ＳＣＸ−２カラムに充填し、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製した（１５：８５から３０：７０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）。濃縮し、３−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を粉末として得た（１．０１ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例３０ｍ：４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェノール
３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（９２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシ）ベンゼンボロン酸（４９７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および水（６ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）中で、１２０℃で５時間一緒に撹拌した。室温まで冷却し、水を加え（２０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出し（３×３０ｍＬ）、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。ＳＣＸクロマトグラフィを用いて精製し、２．５Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出し、さらにシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製した（５：９５から１５：８５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）。濃縮し、真空オーブンで一晩乾燥し、４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェノールを薄黄色の粉末として得た（９３６ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］。
（調製例３１ｍ：３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩）
｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−メタノール（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。真空下で濃縮し、３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩を黄色固体として得た（１．２０ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例３２ｍ：３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド）
酢酸（１．００ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（１．９８ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を、エタノール（９０ｍＬ）中２−ブタノン溶液（２．１５ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）に、室温で加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去し、Ｎ−［１−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−フェニル−ヒドラジンをオレンジ色の粗製油状物として得た（３．２１ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５９ｍＬ、５９．３６ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（５．５２ｍＬ、５９．３６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ−［１−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−フェニル−ヒドラジン（３．２１ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。室温まで加温し、次いで、７５℃まで５時間加熱した。室温まで冷却し、飽和炭酸カリウムの氷冷溶液に注いだ。ＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮した。精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から２０：８０の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出した）、標記の化合物を茶色の固体として得た（６００ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（調製例３３ｍ：３’−［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
カルーセルチューブ（ｃａｒｏｕｓｅｌ ｔｕｂｅ）に、ＤＭＡ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合液中の、炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、２３３３２１６（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、（４−アセトアミドメチルフェニル）ボロン酸（３９３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を入れた。窒素でパージし、窒素下、１２０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、水層を捨てた。濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュシリカクロマトグラフィで精製（２０／８０から１００／００の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出）し、標記の化合物を白色固体として得た（６５０ｍｇ、９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），５．８２（ｂｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，９Ｈ）。
（調製例３４ｍ：Ｎ−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−ベンジル］−アセトアミド）
ＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．５ｍＬ）中の３’−［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）溶液に加え、３時間撹拌し続けた。物質を濃縮乾燥した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃で３時間加熱した。混合物をＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換クロマトグラフィで精製（２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出）し、標記の化合物を黄色の油状物として得た（４５４ｍｇ、９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），５．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
（調製例３５ｍ：｛４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル（ｙ−ｌ）］−フェニル｝−メタノール）
カルーセルチューブ（ｃａｒｏｕｓｅｌ ｔｕｂｅ）に、ＤＭＡ（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の炭酸カリウム（５４５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、（１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピペラジン（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（３０４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を入れた。窒素でパージし、窒素下、１２０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、水層を捨てた。濃縮乾燥した。粗物質をフラッシュシリカクロマトグラフィで精製（２／９８から１２／８８のメタノール：ＤＣＭで溶出）し、標記の化合物を得た（４７４ｍｇ、６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
（調製例３６ｍ：３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
塩化チオニル（０．４ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の｛４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル（ｙ−ｌ）］−フェニル｝−メタノール（４７４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。３時間撹拌した。濃縮して乾燥し、標記の化合物を黄色の物質として得た（５４５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５９／４６０／４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１ｍ：｛４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−メタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−フェニル］−メタノール二塩酸塩（０．１７７ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０６４ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（４ｍＬ）中で混合した。氷酢酸（４２μＬ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５３ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、４．５：９５．５のメタノール（２Ｍアンモニアを含む）：ＤＣＭで溶出した）、白色固体を得た。固体をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム（１当量）を加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を白色固体として得た（０．１７８ｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９。
（実施例２ｍ：｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−メタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−フェニル］−メタノール（０．１７５ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０７１ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（６ｍＬ）中で混合した。氷酢酸（６０μＬ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０６ｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、４．５：９５．５のメタノール（２Ｍアンモニアを含む）：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を黄色の油状物として得た。この油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム（１当量）を加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を白色固体として得た（０．２２４ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例３ｍ：｛４−［４−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−メタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−フェニル］−メタノール（０．１４０ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０７２ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（５ｍＬ）中で混合した。氷酢酸（４８μＬ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６５ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、４．５：９５．５のメタノール（２Ｍアンモニアを含む）：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を黄色固体として得た。この固体をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム（１当量）を加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を白色固体として得た（０．１９３ｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３。
（実施例４ｍ：｛４−［４−（１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−メタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−フェニル］−メタノール二塩酸塩（０．２１０ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１３１ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（５ｍＬ）中で混合した。氷酢酸（５０μＬ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８１ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、４．５：９５．５のメタノール（２Ｍアンモニアを含む）：ＤＣＭで溶出した）、黄色の油状物を得た。油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム（１当量）を加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を黄色固体として得た（０．２４１ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６９。
（実施例５ｍ：３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（３１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で撹拌し、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１３８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１７時間、次いで、５０℃で２０時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製した（２：９８から５：９５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）。油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで、塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、次いで、ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジを用いて遊離塩基を得た。低ｐＨ逆相ＨＰＬＣでさらに精製した。ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、３Ｍアンモニアのメタノールで溶出することで遊離塩基を生成し、濃縮した。固体をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を鮮やかな黄色固体として得た（８０ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６ｍ：Ｎ−｛４−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ４−スルホンアミドメチルベンゼンボロン酸（２９１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、３’−クロロ−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３３９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６ｍｇ、５μｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で、室温で一緒に撹拌した。１２０℃で１７時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却し、ＳＣＸクロマトグラフィを用いて精製し、シリカゲルクロマトグラフィを用いてさらに精製（５：９５から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出）した。アセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液および水を加え、次いで、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た（４１３ｍｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７−９記載の化合物は、基本的に、適切なボロン酸を用いて実施例６について記載した方法で調製した。
Figure 0005210375
（実施例１０ｍ：｛４−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−メタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンボロン酸（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３’−クロロ−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、５μｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で、室温で一緒に撹拌した。１２０℃で６時間、窒素下で加熱した。室温まで冷却し、ＳＣＸクロマトグラフィを用いて精製し、シリカゲルクロマトグラフィを用いてさらに精製（５：９５から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出）した。アセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液および水を加え、次いで、凍結乾燥し、標記の化合物を桃色の粉末として得た（４０５ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１１ｍ：｛２−フルオロ−４−［４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−メタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール（１５１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で、室温、窒素下で一緒に撹拌し、次いで、１２０℃で３時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（２０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から１５：８５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）。真空オーブンで一晩乾燥し、次いで、黄色の粉末をアセトニトリルに溶解した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液および水を加え、次いで、凍結乾燥し、標記の化合物を薄黄色の粉末として得た（２０３ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１２−１５記載の化合物は、基本的に、適切な塩化物およびボロン酸またはエステルを用いて、実施例１１の方法で調製した。
Figure 0005210375
（実施例１６ｍ：｛４−［４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−アセトニトリル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−（シアノメチル）ベンゼンボロン酸（９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で、室温、窒素下で一緒に撹拌し、次いで、１２０℃で３時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（２０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、精製した（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から１５：８５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）。真空オーブンで一晩乾燥し、次いで、低ｐＨ逆相ＨＰＬＣでさらに精製した。ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出することで遊離塩基を生成し、濃縮した。固体をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで、塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を鮮やかな黄色固体として得た（１３６ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７ｍ：２−｛４−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ２−［４−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール（０．２０１ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）次いで、４−メトキシメチルベンゼンボロン酸（１４５ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１５分間脱気した。トリ−ｎ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（７．２ｍｇ、０．０２４９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．４ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を用いて１５０℃で１５分間加熱し、室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで６回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、６：９４のメタノール（２Ｍアンモニアを含む）：ＤＣＭで溶出した）、黄色の油状物を得た。その油状物をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム（１当量）を加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を黄色固体として得た（０．１９１ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８ｍ：Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．２０４ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．７５ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（０．１９３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、次いで、４−アセトアミドメチルベンゼンボロン酸（０．１７２ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１５分間脱気した。トリ−ｎ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（７．４ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ）を加え、２０時間還流した。室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、４．５：９５．５のメタノール（２Ｍアンモニアを含む）：ＤＣＭで溶出した）、黄色固体を得た。固体をメタノールに溶解し、塩化アンモニウム（１当量）を加え、次いで、混合物を１０分間超音波で処理した。溶液をエバポレーションし、標記の化合物を黄色固体として得た（０．１７２ｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４３４。
実施例１９−２１では、基本的に、対応するボロン酸および３’−クロロ−４−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを用いて、実施例１８記載の方法で調製した。
Figure 0005210375
（実施例２２ｍ：｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−メタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．３００ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３１０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．１７０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．９ｍＬ）中で混合した。水を加え（９４０μＬ）、反応物を６時間還流した。
７０℃で１８時間加熱し続けた。４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．０８５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加え、１１５℃で６時間加熱した。常温で、７２時間にわたって撹拌し続けた。ＤＣＭを加え、水で洗浄した。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５０：５０から１００：０の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、１０：９０から２０：８０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）、標記の化合物の遊離塩基を得た（３０６ｍｇ、８３％）。その遊離塩基（０．２６２ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０１μＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（８０１μＬ、０．８０１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た（２８８ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３ｍ：Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．３００ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３１０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、（４−アセトアミドメチルフェニル）ボロン酸（０．２１６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．９ｍＬ）中で混合した。水を加え（９４０μＬ）、反応物を６時間還流した。ＤＣＭを加え、水で洗浄した。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５０：５０から１００：０の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、１０：９０から２０：８０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）、標記の化合物の遊離塩基を得た（３８４ｍｇ、９５％）。その遊離塩基（０．３８１ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０６ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た（４１６ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４ｍ：４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．３００ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３１０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、４−メトキシメチルフェニルボロン酸（０．１８６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．９ｍＬ）中で混合した。水を加え（９４０μＬ）、反応物を６時間還流した。ＤＣＭを加え、水で洗浄した。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用いて、５０：５０から１００：０の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、１０：９０から２０：８０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）、標記の化合物の遊離塩基を得た（２５６ｍｇ、６７％）。その遊離塩基（０．２５４ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７４８μＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（７４８μＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た（２７３ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２５ｍ：｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−アセトニトリル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．３００ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３１０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、（４−シアノメチルフェニル）ボロン酸（０．１８０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．９ｍＬ）中で混合した。水を加え（９４０μＬ）、反応物を６時間還流した。７０℃で１８時間加熱し続けた。ＤＣＭを加え、水で洗浄した。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用いて、５０：５０から１００：０の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、１０：９０から２０：８０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）、標記の化合物の遊離塩基を得た（１９６ｍｇ、５２％）。その遊離塩基（０．１９４ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５７９μＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５７９μＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た（２０１ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２６ｍ：Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．３００ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３１０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、（４−メタンスルホニルアミノメチルフェニル）ボロン酸（０．２５７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．９ｍＬ）中で混合した。水を加え（９４０μＬ）、反応物を６時間還流した。７０℃で１８時間加熱し続けた。（４−メタンスルホニルアミノメチルフェニル）ボロン酸（０．１２９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加え、１１５℃まで６時間加熱した。常温で、７２時間にわたって撹拌し続けた。ＤＣＭを加え、水で洗浄した。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５０：５０から１００：０の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、１０：９０から２０：８０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）、標記の化合物の遊離塩基を得た（３７１ｍｇ、８５％）。その遊離塩基（０．３６７ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９３８μＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（９３８μＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た（３９７ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７ｍ：｛４−［４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−メタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．２９０ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．１４３ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．６ｍＬ）中で混合した。水を加え（７９０μＬ）、反応物を１８時間還流した。４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．０７２ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３．５時間加熱した。ＤＣＭを加え、水で洗浄した。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５０：５０から１００：０の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、１０：９０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）、標記の化合物の遊離塩基を得た（１９８ｍｇ、５７％）。その遊離塩基（０．１９５ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５３１μＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５３１μＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た（２０８ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２８ｍ：Ｎ−｛４−［４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．２９０ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、（４−アセトアミドメチルフェニル）ボロン酸（０．１８２ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．６ｍＬ）中で混合した。水を加え（７９０μＬ）、反応物を１８時間還流した。ＤＣＭを加え、水で洗浄した。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５０：５０から１００：０の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、１０：９０から２０：８０のメタノール：酢酸エチルで溶出した）、標記の化合物の遊離塩基を得た（３６５ｍｇ、９６％）。その遊離塩基（０．３６３ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９０４μＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（９０４μＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間、常温で振とうした。凍結乾燥し、標記の化合物を得た（３９２ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２９ｍ：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（Ｅ）−ブタ−２−エン二酸）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１４６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（窒素で０．５時間脱気した）（２ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、次いで、４−メトキシメチルベンゼンボロン酸（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１５分間脱気した。脱酸素水（１ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００３ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１０分間脱気した。１１５℃で２０時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（５ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（４×５ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用いて、０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を黄色の油状物として得た（１８３ｍｇ、９４％収率）。その油状物をメタノールに溶解し、フマル酸（１当量）を加え、濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、凍結乾燥し、標記の化合物をベージュ色の粉末として得た（５０ｍｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３０ｍ：４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−［４−（チオフェン−２−イルメトキシメチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、次いで、４−［（−２−チエニルメトキシ）メチル］ベンゼンボロン酸（２９８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。水を加え（１ｍＬ）、窒素で３０分間脱気し、次いで、１１０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（５ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を黄色の油状物として得た。その油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を得た（２５８ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３１ｍ：Ｎ−｛４−［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ボロン酸（２７５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で撹拌した。水を加え（１ｍＬ）、１２０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（１０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、３Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）した。
さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、１：９９から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を透明な油状物として得た。その油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を茶色／黄色の粉末として得た（３７８ｍｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２ｍ：Ｎ−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、（４−アセトアミドメチルベンゼン）ボロン酸（１１６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で撹拌した。水を加え（１ｍＬ）、１２０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（５ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、２．５Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を透明な油状物として得た。その油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで、塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、Ｎ−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−アセトアミド塩酸塩を薄茶色の粉末として得た（７３ｍｇ、１６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３３ｍ：３−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−プロパン−１−オール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ボロン酸（１０８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で撹拌した。水を加え（１ｍＬ）、１２０℃で２０時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（１０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）した。高ｐＨ逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、濃縮し、遊離塩基を固体として得た。その油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た（１４７ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３４ｍ：４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−オキサゾール−２−イル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、２−（４−ボロン酸−フェニル）−オキサゾール（１１３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中で撹拌した。水を加え（０．５ｍＬ）、５分間脱気し、次いで、１２０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（５ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。
濾液を濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）した。低ｐＨ逆相ＨＰＬＣでさらに精製した。ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出することで遊離塩基を形成し、濃縮した。白色の固体をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色固体として得た（０．０６０ｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３５ｍ：４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（２６７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、２−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２７４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００５０ｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）、次いで、水（２ｍＬ）を加え、窒素で１０分間脱気した。１２０℃で２０時間加熱し、次いで、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄）した。２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出し、濃縮した。高ｐＨ逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、遊離塩基を油状物として得た。その油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た（２８５ｍｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３６ｍ：Ｎ−（２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３３１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４−スルホニルアミノエチルベンゼンボロン酸（２９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００５０ｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）、次いで、水（２ｍＬ）を加え、窒素で１０分間脱気した。１２０℃で２０時間加熱し、次いで、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄）した。２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出し、濃縮した。ＤＭＳＯ：メタノール（１：１）から再結晶化し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色がかった粉末を得た。粉末をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た（３６５ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３７ｍ：２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００５０ｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）、次いで、水（２ｍＬ）を加え、窒素で１０分間脱気した。１２０℃で２０時間加熱し、次いで、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄した。２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）し、濃縮した。低ｐＨ逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで、ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出することで遊離塩基を形成し、濃縮した。その遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を薄黄色の粉末として得た（１５８ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３８ｍ：２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（３１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００５０ｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）、次いで、水（２ｍＬ）を加え、窒素で５分間脱気した。１２０℃で２０時間加熱し、次いで、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄）した。２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製し（５：９５から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、油状物を得た。その遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を薄黄色の粉末として得た（０．１６５ｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３９ｍ：３’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、次いで、４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチルベンゼンボロン酸（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、次いで、水（１ｍＬ）を加え、窒素で３０分間脱気した。１１０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（５ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１０：９０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を油状物として得た。油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、次いで、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）し、濃縮した。低ｐＨ逆相ＨＰＬＣでさらに精製した。ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出することで遊離塩基を形成し、濃縮した。その固体をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色固体として得た（２７４ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４０ｍ：４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール（１６３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で撹拌した。水を加え（１ｍＬ）、５分間脱気し、次いで、１２０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（５ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、２．５Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）した。ＤＭＳＯ：メタノール（５０：５０、２．４ｍＬ）から再結晶化し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を濾液から回収し、次いで、固体を合わせ、遊離塩基４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを黄色固体として得た（１４７ｍｇ、７１％）。その遊離塩基（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液、次いで、水を加えた。凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た（６５ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４１および４２記載の化合物は、反応物を１日ないし３日間加熱して、基本的に、実施例４０記載の方法で調製した。
Figure 0005210375
（実施例４３ｍ：｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−アセトニトリル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（９２１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９６ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、（４−シアノメチルベンゼン）ボロン酸（５７９ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中で撹拌した。水を加え（３ｍＬ）、５分間脱気し、次いで、１２０℃で２４時間加熱した。ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を黄色固体として得た（１．２４ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。塩酸塩を実施例４１記載の方法で調製し、標記の化合物を得た（９３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例４４ｍ：Ｎ−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（９２１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９６ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、（４−メタンスルホニルアミノメチルベンゼン）ボロン酸（８２５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中で撹拌した。水を加え（３ｍＬ）、１２０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（１５ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、３．５Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を黄色の粉末として得た（１．３４９ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。塩酸塩を実施例４１記載の方法で調製し、標記の化合物を得た（９８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例４５ｍ：４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩 異性体１）
（実施例４６ｍ：４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩 異性体２）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ラセミ２−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、６μｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中で、室温、窒素下で撹拌した。１０分間脱気した。次いで、１２０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）した。低ｐＨ逆相ＨＰＬＣで再度精製し、ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出することで、ラセミ体遊離塩基を形成した。異性体をＳＦＣで、ＡＤ−Ｈカラムを用いて分離し、１０％エタノール（０．２％イソプロピルアミンを含む）を用い、３ｍＬ／分で勾配溶離し、異性体１の遊離塩基を油状物として得て（１７６ｍｇ、３４％）、異性体２の遊離塩基を油状物として得た（１７８ｍｇ、３４％）。異性体１−メタノール中［α］２０ Ｄ −３１．８°（ｃ＝０．５ｇ／１００ｍＬ）。保持時間 異性体１＝１０．４４分。異性体２−メタノール中［α］２０ Ｄ ＋３７．３°（ｃ＝０．５ｇ／１００ｍＬ）。保持時間 異性体２＝１１．４７分。それぞれの遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、それぞれ分けて凍結乾燥し、４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩異性体１を灰白色の粉末として得た（２１９ｍｇ、１０２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩異性体２を灰白色の粉末として得た（１９４ｍｇ、１１４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７ｍ：Ｎ−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。４−アセトアミドフェニルボロン酸（１．２当量、０．３５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１当量、０．０１９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。炭酸カリウム（３．６当量、０．５４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１０時間加熱した。６％７Ｎアンモニア−メタノール／酢酸エチルを用い、順相クロマトグラフィで精製し、Ｎ−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−アセトアミド（０．２５ｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］。この遊離塩基（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１当量、０．６０ｍｍｏｌ、０．６０ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃まで、ドライアイス／アセトン浴中で冷凍した。その溶液を凍結乾燥機に４８時間入れ、標記の化合物の塩を得た（０．２６ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例４８ｍ：｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゼンボロン酸（２３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中で、室温、窒素下で一緒に撹拌し、次いで、１２０℃で５時間加熱した。室温まで冷却し、ＳＣＸクロマトグラフィを用いて精製し、シリカゲルクロマトグラフィを用いてさらに精製（５：９５から１５：８５のメタノール：ＤＣＭで溶出）した。アセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液および水を加え、次いで、凍結乾燥し、標記の化合物を薄黄色の粉末として得た（２５３ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例４９ｍ：４−（３−（４−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）安息香酸メチル塩酸塩）
Figure 0005210375
 マイクロ波管に、３’−クロロ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１５０ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、高分子担持ビス［（ジフェニルホスファニル）メチル］−アミンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０６１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．１当量）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．１７６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２当量）、炭酸ナトリウム（０．１９２ｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．７当量）および３ｍｌのエタノールを入れた。反応物を密封し、マイクロ波照射条件下で、１４０℃で、３０分間加熱した。反応物を冷却し、粗物質を、１０ｍｌメタノールで前洗浄したＳＣＸカラムにアプライした。物質を１０ｍｌのメタノールで洗浄し、生成物を２０ｍｌの２Ｎ−アンモニア／メタノール溶液で溶出した。粗茶色の油状物を、逆相クロマトグラフィ（２８％定組成のアセトニトリル／０．０１Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液、８０ｍｌ／分、８分間、３０×７５ｍｍ Ｃ１８ Ｘｔｅｒｒａカラム使用）で精製し、４−（３−（４−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）安息香酸メチルを白色固体として得た（０．０５１ｇ、２６％収率、ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４０７［Ｍ＋Ｈ］）。その遊離塩基（０．０４５ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）溶液中で、室温で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２９４ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えて黄色の溶液を得ることで、精製した物質を塩酸塩に変換した。５分後，溶液を冷凍し、凍結乾燥し、標記の化合物を白色固体として得た（０．０５６ｇ、１００％収率、ＥＳ＋（ｍ／ｚ）４０７［Ｍ＋Ｈ］）。
（実施例５０ｍ：４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジルアミン二塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（９２１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９６ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、４−ベンジル（カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）ボロン酸（９４０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中で撹拌した。水を加え（３ｍＬ）、５分間脱気し、次いで、１２０℃で２０時間加熱した。室温まで冷却し、水を加え（１０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から１５：８５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、Ｎ−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得た（１．３ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記の油状物（３１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応物を３時間、室温で撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いで、３．５Ｍアンモニアのメタノールで溶出することで遊離塩基を生成し、濃縮し、４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジルアミンを灰白色の固体として得た（２３０ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。二塩酸塩を、実施例４０記載のように生成し、標記の化合物を得た（１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５１ｍ：２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中で、室温、窒素下で２０分間、一緒に撹拌した。２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール（０．５６ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．０４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５８９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（６１４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６３ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、次いで、水（４ｍＬ）を加え、１２０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え（２０ｍＬ）、次いで、ＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、２．５Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から１５：８５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を茶色の固体として得た。固体をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を薄黄色の粉末として得た（６０１ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５２ｍ：Ｎ−（２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−２−オキソ−エチル）−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 標記の化合物を、Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−アセトアミドを用いて、実施例５１記載の方法と同様に調製した（０．２８６ｇ、５９％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５３ｍ：２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（２９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中で、室温、窒素下で２０分間、一緒に撹拌した。２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（３４２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（３９４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２２１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、次いで、水（１．５ｍＬ）を加え、１２０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を油状物として得た。その油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た（３７０ｍｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５４ｍ：｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中で、室温、窒素下で２０分間、一緒に撹拌した。（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタノール（４１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、次いで、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（５２１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加え、次いで、１２０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え（１０ｍＬ）、次いで、ＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を薄茶色の粉末として得た。その粉末をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え、凍結乾燥し、標記の化合物を薄黄色の粉末として得た（３６７ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５５ｍ：２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 標記の化合物を、２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを用いて、実施例５４記載の方法と同様に調製した（０．４０４ｇ、８６％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５６ｍ：３−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−プロピオニトリル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中で、室温で、窒素下で２０分間一緒に撹拌した。３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオニトリル（８４０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．０４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５８９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（６１４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６３ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、次いで水（４ｍＬ）を加え、１２０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え（２０ｍＬ）、次いでＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、そしてＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィによって精製（メタノールで洗浄し次いでメタノール中の２．５Ｍ アンモニアで溶出）した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から１５：８５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、濃縮し、真空オーブンで乾燥し、遊離塩基を黄色の油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加えて凍結乾燥した。ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジを通し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の３Ｍ アンモニアで溶出して遊離塩基を形成し、濃縮した。高ｐＨ逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、濃縮し、真空オーブンで乾燥し、遊離塩基を黄色の油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加えて凍結乾燥し、標記の化合物をベージュ色の粉末として得た（４２５ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５７ｍ：異性体 １−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−プロピオニトリル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中で、室温で窒素下で２０分間一緒に撹拌した。ラセミ体の２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオニトリル（４２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、次いで４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（５２１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、３’−クロロ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００５０ｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加え、１２０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィによって精製（メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の２Ｍ アンモニアで溶出）した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から２０：８０メタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基のラセミ体２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−プロピオニトリルを粉末として得た（４３３ｍｇ、１０７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルクロマトグラフィ：異性体を、ＡＤ−Ｈカラムを用い、ＳＦＣによって３０％ エタノール（０．２％ イソプロピルアミンを含む）の勾配で５ｍＬ／分で溶出させて分離し、異性体１ ２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−プロピオニトリルを固体として得た（１７１ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。旋光度［α］２０ Ｄ ＋６°（ｃ＝０．２２ｇ／１００ｍＬ）（ＤＣＭ中）。キラルカラムでの保持時間＝１．４７分。実施例４０のようにして塩酸塩を調製し、異性体１ ２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−プロピオニトリル塩酸塩を得た（９７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例５８ｍ：異性体２ ２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−プロピオニトリル塩酸塩）
Figure 0005210375
 遊離塩基のラセミ体を調製し、実施例４１のようにしてキラルクロマトグラフィを実施し、異性体２ ２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−プロピオニトリルを固体として得た（１７７ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。旋光度［α］２０ Ｄ −６°（ｃ＝０．２２ｇ／１００ｍＬ）（ＤＣＭ中）。キラルカラムでの保持時間＝１．７９分。
実施例４１のようにして塩酸塩を調製し、２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−プロピオニトリル塩酸塩異性体２を得た（９０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例５９ｍ：ラセミの１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 １−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノン（８２５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で６０分間撹拌し、次いで一部の溶媒を真空下で除去した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水を加え（５０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出液をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（０：１００から３０：７０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）で精製し、ラセミ体遊離塩基を油状物として得た（３９３ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０のようにして塩酸塩を調製し、ラセミの１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノール塩酸塩（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例６０ｍ：異性体１ １−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ラセミの１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノールの異性体を、ＯＪ−Ｈカラムを用い、ＳＦＣによって１０％ メタノール（０．２％ イソプロピルアミンを含む）の勾配で５ｍＬ／分で溶出させて分離し、異性体１を固体として得た（１８１ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。旋光度［α］２０ Ｄ −０．２１４°（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ）（ＤＣＭ中）。キラルカラムでの保持時間＝２．０１分。実施例４０のようにして塩酸塩を調製し、異性体１ １−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノール塩酸塩（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例６１ｍ：異性体２ １−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノール塩酸塩）
Figure 0005210375
 ラセミの１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノールの異性体を、ＯＪ−Ｈカラムを用い、ＳＦＣによって１０％ メタノール（０．２％ イソプロピルアミンを含む）の勾配で５ｍＬ／分で溶出させて分離し、異性体２を固体として得た（１９７ｍｇ、２４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。旋光度［α］２０ Ｄ ＋０．２１０°（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ）（ＤＣＭ中）。キラルカラムでの保持時間＝２．８７分。実施例４０のようにして塩酸塩を調製し、異性体２ １−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−エタノール塩酸塩（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例６２ｍ：Ｎ−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−２−メトキシ−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジルアミン（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した。メトキシ−アセチルクロリド（１当量、０．０５８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。ポリマーに結合したモルホリン（１．１当量、０．２３４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した。ＳＣＸ、次いで逆相クロマトグラフィで精製し、遊離塩基Ｎ−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−２−メトキシ−アセトアミドを得た（０．０５１ｇ、２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ＋Ｈ］。
この遊離塩基（０．０５１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１当量、０．１１４ｍｍｏｌ、０．１１４ｍＬ）を加えた。溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷凍した。この溶液を凍結乾燥機の中に４８時間置き、標記の化合物を得た（０．０５８ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６２と同じ方法を用いて実施例６３−７２を調製した。報告する収率は、アシル化／ＨＣｌ塩形成の２工程に関するものである。
Figure 0005210375
Figure 0005210375
（実施例７３ｍ：ラセミのテトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸 ４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジルアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ラセミのテトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（０．０６７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（０．４５３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジルアミン（０．２４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した。順相クロマトグラフィ（４％ ７Ｎ アンモニア−メタノール／酢酸エチル）で精製し、ラセミのテトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸 ４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジルアミド（０．１０７ｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］。このラセミ体（０．１０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１当量、０．２３ｍｍｏｌ、０．２３ｍＬ）を加えた。この溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷凍した。この溶液を凍結乾燥機の中に４８時間置き、標記の化合物を得た（０．１１０ｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例７４ｍ：３−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−１，１−ジメチル−尿素塩酸塩）
Figure 0005210375
 ４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジルアミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、次いで塩化ジメチルカルバモイル（０．０４ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし（１０ｍＬ）、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）を用いて有機層を切り離した。濃縮し、精製し （シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）。画分を合わせ、遊離塩基を油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換し、水を加え凍結乾燥した。ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の２Ｍ アンモニアで溶出して遊離塩基を形成した。濃縮し、次いでこの油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加えて凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た（１７８ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７５ｍ：１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−３−メチル−尿素塩酸塩）
Figure 0005210375
 ４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジルアミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、室温で窒素下でＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。カルボニルジイミダゾール（９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間、室温で撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出し（２×１０ｍＬ）、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、濃縮し、週末ずっと真空オーブンで乾燥し、遊離塩基を油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加えて凍結乾燥した。標記の化合物を薄黄色の粉末として得た（６６ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例７６ｍ：１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−３−エチル−尿素塩酸塩）
Figure 0005210375
 ４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジルアミン（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。イソシアネート−エタン（１当量、０．０６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５当量、０．００５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１７時間加熱した。溶離液４％ ７Ｎ アンモニア−メタノール／酢酸エチルを用いる順相クロマトグラフィで精製し、１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−３−エチル−尿素（０．２５２ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４９．３［Ｍ＋Ｈ］。（０．２５２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１当量、０．５６ｍｍｏｌ、０．５６ｍＬ）を加えた。溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷凍した。この溶液を凍結乾燥機の中に４８時間置き、標記の化合物を得た（０．２５０ｇ、９７％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４９．３［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例７７ｍ：１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−３−プロピル−尿素塩酸塩）
Figure 0005210375
 標記の化合物を、イソシアネート−プロパンを用いて、基本的に実施例７６と同じ方法を用いて得た（１９％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６３．３［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例７８ｍ：１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−３−メチル−チオ尿素塩酸塩）
Figure 0005210375
 ４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジルアミン（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いでメチルイソチオシアネート（２２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２２．５時間、室温で撹拌した。さらにメチルイソチオシアネート（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出液をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、次いで濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を薄黄色の油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を白色の粉末として得た（９２ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７９ｍ：｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジルアミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸メチル（０．０４ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）を用いて有機層を切り離した。濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を灰白色の粉末として得た（２１３ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８０ｍ：ジメチル−カルバミン酸 ４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジルエステル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−メタノール（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、窒素下で撹拌した。水素化ナトリウム（油中６０％分散物、３２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、次いで塩化ジメチルカルバモイル（０．０４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間、室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出液をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から１５：８５のメタノール：ＤＣＭ溶出した）、遊離塩基を透明な油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た（７９ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８１ｍ：メチル−カルバミン酸 ４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジルエステル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−メタノール（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に、室温で窒素下で溶解した。カルボニルジイミダゾール（９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間、室温で撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出し（２×１０ｍＬ）、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮した。低ｐＨ逆相ＨＰＬＣで精製し、ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の３Ｍ アンモニアで溶出して遊離塩基を形成した。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た（２８ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８２ｍ：３−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（４２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍＬ）中で、室温で２時間撹拌した。真空下で濃縮し、次いでテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、室温で撹拌した。メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、次いで真空下で溶媒を減少させた。水を加え（１０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせたＤＣＭ抽出液をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。濾液を濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１５：８５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、生成物を黄色の油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を暗黄色の粉末として得た（２１０ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例８３ｍ：４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 水素化ナトリウム（０．１７２ｇの、鉱油中６０重量％分散物；２．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のピラゾール（０．１８３ｇ；２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５℃まで冷やし、３０分間撹拌し、冷却浴を取り除き、室温まで加温し、３０分間撹拌した。６ｍＬのＤＭＦ中の３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（０．２５３ｇ；０．５４０ｍｍｏｌ）を加え、２０時間室温で撹拌した。１０％ 酢酸水溶液（９ｍＬ）でクエンチし、メタノール（均一溶液を得るための最小容量）を加え、５ｇ ＳＣＸカラム（Ｖａｒｉａｎ；ＭｅＯＨで前洗浄した）に加えた。メタノール中の２Ｍ アンモニア（１８ｍＬ）でこの粗生成物を溶出し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用い、０−１０％ メタノール／ジクロロメタンで溶出させて精製し、４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを得た（０．１４０ｇ；６１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。高ｐＨ逆相ＨＰＬＣで精製し、濃縮し、純粋な遊離塩基を得た。この遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、１当量の２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を灰白色の粉末として得た（１２６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８４ｍ：４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中、窒素下でイミダゾール（１１６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を撹拌した。水素化ナトリウム（油中６０重量％分散物、７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間、室温で撹拌した。３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１８時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出液をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１５：８５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を透明な油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物をクリーム色の粉末として得た（１１９ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８５ｍ：４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、窒素下で２−メチルイミダゾール（１６４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を撹拌した。水素化ナトリウム（油中６０重量％分散物、７７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、次いで１時間、室温で撹拌した。３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（２３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでヨウ化ナトリウム（７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出液をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、高ｐＨ逆相ＨＰＬＣで精製し、濃縮し、遊離塩基を得た。この遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、１当量の２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を薄茶色の粉末として得た（１２４ｍｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８６ｍ：４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、窒素下で１，２，４−トリアゾール（１３８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を撹拌した。水素化ナトリウム（油中６０重量％分散物、７７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、次いで１時間、室温で撹拌した。３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（２３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでヨウ化ナトリウム（７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出液をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から１５：８５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を白色の粉末として得た（１１８ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７−８８を、適切な複素環および３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩を用いて、基本的に実施例８６に記載したようにして調製した。示した収率は、ベンジルクロリドから最終のＨＣｌ塩までの２工程変換についてのものである。
Figure 0005210375
（実施例８９ｍ：１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−２−オン塩酸塩）
Figure 0005210375
 水素化ナトリウム（０．１７５ｇの、鉱油中６０重量％分散物；２．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のピペリジン−２−オン（０．２７０ｇ；２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５℃まで冷却し、３０分間撹拌し、冷却浴を取り除き、室温まで加温し、３０分間撹拌した。６ｍＬのＤＭＦ中の３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（０．２５３ｇ；０．５４０ｍｍｏｌ）を加え、２０時間、室温で撹拌した。１０％酢酸水溶液（９ｍＬ）でクエンチし、メタノール（均一溶液を得るための最小容量）を加え、５ｇ ＳＣＸカラム（Ｖａｒｉａｎ；ＭｅＯＨで前洗浄した）に加えた。粗生成物をメタノール中の２Ｍ アンモニア（１８ｍＬ）で溶出し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィを用い、０−１０％ メタノール／ＤＣＭで溶出させて精製し、１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−２−オン（０．１８０ｇ；７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。高ｐＨ逆相ＨＰＬＣで精製し、濃縮し、遊離塩基を得た。この遊離塩基をアセトニトリルに溶解し、１当量の２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を褐色粉末として得た（１６４ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９０ｍ：１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−ピロリジン−２−オン塩酸塩）
Figure 0005210375
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、窒素下でピロリジノン（０．１４ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を撹拌した。水素化ナトリウム（油中６０重量％分散物、７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、次いでさらなる無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、室温で３０分間、次いで４０℃で３０分間撹拌した。３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでヨウ化ナトリウム（６９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９０分間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出液をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の３．５Ｍ アンモニアで溶出）した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を薄黄色の油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を桃色の粉末として得た（１４２ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９１ｍ：３−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩）
Figure 0005210375
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中、窒素下でオキサゾリジン−２−オン（１６０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を撹拌した。水素化ナトリウム（油中６０重量％分散物、７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間、室温で撹拌した。３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでヨウ化ナトリウム（６９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出液をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の３．５Ｍ アンモニアで溶出）した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１５：８５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を薄黄色の固体として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を桃色の粉末として得た（１４２ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２−９３を、適切な複素環および３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩を用いて、基本的に実施例９１について記載したようにして調製した。示した収率は、ベンジルクロリドから塩酸塩までの２工程変換についてのものである。
Figure 0005210375
（実施例９４ｍ：Ｎ−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 Ｎ−メチルアセトアミド（１８７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に、室温で窒素下で溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％分散物、１０２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し、次いで３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（９６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で２０時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭで抽出し（４×１０ｍＬ）、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。ＳＣＸ−２クロマトグラフィを用いて精製（メタノール中の３Ｍ アンモニアで溶出）し、さらにシリカゲルクロマトグラフィ（５：９５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）を用いて精製した。透明な油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液および水を加え、次いで凍結乾燥し、標記の化合物を薄黄色の粉末として得た（８７ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例９５ｍ：２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジルオキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−メタノール（１８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に、室温で窒素下で溶解した。水素化ナトリウム（油中６０重量％分散物、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌し、次いで２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミド（５６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０時間撹拌した。反応物を水でクエンチし（５０ｍＬ）、次いでＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、濃縮し、遊離塩基を油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を褐色粉末として得た（９０ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例９６ｍ：２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェノキシ｝−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 ４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェノール（１８２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に室温で窒素下で溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％分散物、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌し、次いでクロロアセトアミド（４９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０時間撹拌した。反応物を水でクエンチし（５０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、ＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通した。精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、５：９５から２０：８０のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、濃縮し、遊離塩基を油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を鮮やかな黄色の粉末として得た（１６４ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例９７ｍ：Ｎ−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 Ｎ−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に、窒素下で溶解した。トリフェニルホスフィン（１７３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、２０分間、室温で撹拌した。メタノール（０．０２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。水を加え（１０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせたＤＣＭ抽出液をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮した。精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１５：８５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を透明な油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た（１２０ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９８ｍ：１−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩）
Figure 0005210375
 スクシンイミド（９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に、窒素下で溶解した。トリフェニルホスフィン（４０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、２０分間、室温で撹拌した。｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−メタノール（３７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。水を加え（１０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出液をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し次いでメタノール中の２Ｍ アンモニアで溶出）した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から５：９５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を薄黄色の油状物として得た。再度、低ｐＨ逆相ＨＰＬＣで精製し、ＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換カートリッジを通し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の３．５Ｍ アンモニアで溶出して遊離塩基を形成した。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を黄色の粉末として得た（１２７ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９９ｍ：４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）
Figure 0005210375
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、窒素下でメタンスルフィン酸ナトリウム（１８８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を撹拌した。３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでヨウ化ナトリウム（６９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出液をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、ＳＣＸ−２（登録商標）クロマトグラフィで精製（メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の３．５Ｍ アンモニアで溶出）した。さらに精製し（シリカゲルクロマトグラフィを用い、０：１００から１５：８５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）、遊離塩基を透明な油状物として得た。この油状物をアセトニトリルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで塩酸塩に変換した。水を加え凍結乾燥し、標記の化合物を白色の粉末として得た（３６ｍｇ、１７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１００ｍ：Ｎ−｛４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 カルーセルチューブに、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、３’−クロロ−４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル、（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（４−アセトアミドメチルフェニル）ボロン酸（１２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を入れた。窒素でパージし、窒素下で、１２０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、水層を捨てた。乾固するまで濃縮した。粗製物質を（２／９８から５／９５のメタノール：ＤＣＭ）で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィ、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、遊離塩基（１０１ｍｇ）を得た。ＨＣｌを加えることで塩酸塩を調製し、この溶液を凍結乾燥して標記の化合物を淡黄色固体として得た（８６ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０１ｍ：Ｎ−｛４−［４−（３，５−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−アセトアミド塩酸塩）
Figure 0005210375
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のＮ−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−ベンジル］−アセトアミド（２１５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（２０８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加えてクエンチした。ＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、水層を捨て、ＩＳＴ ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｏｒ ｆｒｉｔ（登録商標）を通して濾過した。乾固するまで濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、次いでＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換クロマトグラフィで精製（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３で溶出）し、遊離塩基を得た。ＨＣｌを加えることで塩酸塩を調製し、この溶液を凍結乾燥して、標記の化合物を得た（２００ｍｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０２ｍ：４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル塩酸塩）

Figure 0005210375
 水素化ナトリウム（１７３ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３０８ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。窒素下で１時間撹拌し、次いでヨウ化ナトリウム（１６２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（８ｍＬ）中の３’−（４−クロロメチル−フェニル）−４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（４９５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。窒素下で２０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、水層を捨てた。乾固するまで濃縮し、４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−［１，２，３］トリアゾール−イルメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルおよび４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルの混合物を得た。まず分取ＨＰＬＣで精製し、次いでＳＣＸ−２（登録商標）イオン交換クロマトグラフィで精製（ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３で溶出）し、４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３’−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（９８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋ ２分。
ＨＣｌを加えることで塩酸塩を調製し、この溶液を凍結乾燥して、標記の化合物を得た（９８ｍｇ、１８％、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（実施例１０３ｍ：｛４−［４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−アセトニトリル塩酸塩）
Figure 0005210375
 ３’−クロロ−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１７７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、４−（シアノメチル）ベンゼンボロン酸（９３ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００３ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で、室温で窒素下で一緒に撹拌し、次いで１２０℃で４時間加熱した。室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ抽出液をＩＳＴ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ Ｆｒｉｔ（登録商標）に通し、濃縮し、精製した（シリカゲルクロマトグラフィ、０：１００から５：９５のメタノール：ＤＣＭで溶出した）。真空オーブンで一晩乾燥し、次いで黄色の油状物をアセトニトリルに溶解した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液および水を加え、次いで凍結乾燥し、標記の化合物を暗黄色の粉末として得た（１６８ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０４−１０７の化合物を、適切な塩化物およびボロン酸を用いて、基本的に実施例１０３のようにして調製した。
Figure 0005210375
（実施例１０８ｍ：｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−フェニル｝−メタノール）
Figure 0005210375
 標記の化合物を、４−ヒドロキシメチルボロン酸を用いて、基本的にＮ−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミドについて記載したと方法を用いて調製した（０．３８０ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
本発明における５−ＨＴ７受容体拮抗薬は、５−ＨＴ７受容体に相対的に選択的である。本発明における化合物は、他の５−ＨＴ受容体サブタイプ、特に、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体に比べて、５−ＨＴ７受容体に相対的に選択的である。この選択性は、下記の受容体結合解析および受容体拮抗薬活性解析で証明される。
（膜の調製例）
親和性および拮抗薬活性解析のための膜は、基本的に、下記のように調製した。５−ＨＴ７受容体を安定的に発現するＡＶ−１２細胞を、５×Ｔ−１５０フラスコを用いて、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（３：１）５％ＦＢＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、４００ｍｇ／ｍＬジェネティシン、５０ｍｇ／ｍＬトブラマイシン中で、単層に培養した。９０％コンフルエントまで培養した後、培地を除去し、２％ウマ血清、１００ｍｇ／ｍＬ硫酸デキストラン、１ｍｇ／ｍＬヒトインスリン（ｎｕｃｅｌｌｉｎ）、１ｍｇ／ｍＬヒトトランスフェリン（部分的に鉄飽和）、５０ｍｇ／ｍＬトブラマイシン、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍｇ／ｍＬジェネティシン、０．０４％プルロニックＦ６８を含む、Ｈｙｂｒｉｔｅｃｈ培地に交換した。培地を調整するため、細胞を一晩培養した。翌朝、条件培地（〜１５０ｍＬ全量）を除去し、滅菌コンテナーに取っておいた。細胞をトリプシン処理し、条件培地に回収した。未使用の懸濁培地を加え、全量を５００ｍＬ、細胞密度を５×１０５細胞／ｍＬにした。浮遊細胞の量は３週間かけて繰り返し増やし、採取するまで、所望の量および密度にした（約３．５−４．０×１０６細胞／ｍＬ標的細胞密度）。細胞を、１，５００ｇ、４℃で３０分間、遠心分離して採取した。上清をデカンテーションし、細胞ペレットを氷冷したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。細胞懸濁液を５０ ｍＬ遠心分離管に分けて入れ、１，５００ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。上清を除去し、ペレットを秤量し、次いで、ドライアイス上で冷凍した。
膜を調製するため、上記ペレットを氷冷したトリス緩衝液（２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４、２３℃、５ｍＭ ＥＤＴＡ）に再懸濁し、Ｗｈｅａｔｏｎ組織粉砕器でホモジナイズした。続いて、溶解物を２００×ｇ、５分間、４℃で遠心分離し、大きいフラグメントをペレットにし、廃棄した。上清を回収し、４０，０００×ｇ、６０分間、４℃で遠心分離した。得られたペレットを５０ｍＭトリスＨＣｌおよび０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含み、ｐＨ７．４の最後の緩衝液に再懸濁した。膜調製物を、ドライアイス上で即冷凍し、−８０℃で保存した。タンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法で測定した。Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７２：２４８−２５４，１９７６。
ｃＡＭＰ機能解析のため、上記で得た５−ＨＴ７発現細胞を１５０ｃｍ２フラスコで培養し、基本的に下記のように処理した。培地をフラスコから吸引し、細胞を１ｍＬ ＰＢＳで洗浄した。細胞をトリプシン処理し、完全培地に再懸濁した。細胞試料の細胞数を測定し、残りを上記のように３分間遠心分離した。得られた細胞ペレットをＰＢＳに、濃度が１×１０６細胞／ｍＬとなるように再懸濁し、上記のようにｃＡＭＰ解析で直接用いた。
（５−ＨＴ７受容体親和性：放射性リガンド結合解析）
［３Ｈ］５−ＨＴ結合は、Ｋａｈｌら（Ｊ．Ｂｉｏｍｏ．ｌ Ｓｃｒｅｅｎ，２：３３−４０（１９９７）によって報告された解析条件を改良した条件を用い、基本的に下記のように実施した。放射性リガンド結合解析は、９６−穴マイクロタイタープレート中で行い、反応緩衝液（５０ｍＭトリス、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭパージリン、０．１％ アスコルビン酸塩、室温でｐＨ７．４）を含む全量１２５μｌで行った。競合結合は、０．１から１０，０００ｎＭに及ぶ、１１個の試料化合物の濃度で、１ｎＭ［３Ｈ］５−ＨＴの存在下で行った。標識されていない５−ＨＴ（１０μＭ）を、非特異的結合を明確にするために用いた。結合反応は、０．１５μｇの膜ホモジネート（２．５μｇ／μｌ）および０．５ｍｇのシンチレーション近接アッセイのフルオロマイクロスフェアを加えて開始した。反応物を、室温で３時間インキュベートし、次いで、Ｔｒｉｌｕｘ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（登録商標）シンチレーションカウンターで計測し、受容体に結合した放射性リガンドを検出した。コンピュータを使った４パラメーター適合解析（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社、英国、サリー州、ギルフォード）によって結合データを解析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いてＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９−３１０８（１９７３）。
本発明の化合物の結合親和性は、基本的に、上記のように測定し得るものであり、通常、５−ＨＴ７受容体への優れた親和性を有することが見出される。Ｋｉ値は、通常≦５００ｎＭである。好ましい化合物のＫｉ値は≦５０ｎＭである。最も好ましい化合物は、Ｋｉ値≦２０ｎＭを有する化合物である。例示された化合物は、基本的に、上記のように分析し、Ｋｉ値は≦２００ｎＭであることが見出される。実施例１４２記載の化合物は、基本的に、上記のように分析し、Ｋｉ値は、約４４ｎＭであることが見出される。
他のセロトニン受容体サブタイプ並びにアルファ１および２アドレナリン受容体への親和性は、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄサブタイプを含む所望の受容体サブタイプ並びに５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５および５−ＨＴ６受容体サブタイプを安定的に発現する細胞由来の膜を用いて、上記記載の放射性リガンド受容体結合解析を調整することにより、容易に測定できる。Ｋｉ−ｘ／Ｋｉ−５ＨＴ７（Ｋｉ−ｘ値は比較される受容体のＫｉ値）の選択性比は、５−ＨＴ７受容体へのある化合物の相対的な親和性を示す。本発明の化合物の結合親和性は、これらの付加的な受容体タイプについて測定し得るものであり、通常、他のセロトニン受容体に対し、選択性比が≧２．０であると見出される。好ましい化合物の選択性比は、≧１０である。通常、アドレナリン（ａｎｄｒｏｎｅｒｇｉｃ）受容体に対する選択性比は、＞２０−１００であると見出される。例示された化合物を分析すると、他のセロトニン受容体に対する選択性比は≧２、アドレナリン（ａｎｄｒｏｎｅｒｇｉｃ）受容体に対する選択性比は≧２であると見出される。実施例１４２記載の化合物は、基本的に、上記のようにして分析し、下記の選択性プロファイルを有することが見出される。
Figure 0005210375
（機能的拮抗薬解析：ｃＡＭＰ形成の測定）
５−ＨＴ７受容体は、５−ＨＴ７受容体をトランスフェクトされたＣＨＯ細胞におけるセロトニンおよびセロトニン薬のｃＡＭＰ形成刺激能力によって測定される場合には、機能的にＧタンパク質に結合する。（Ｒｕａｔら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＵＳＡ）、９０：８５４７−８５５１，１９９３．）従って、機能的受容体活性は、市販のされている細胞ベースの、均質の、時間分解蛍光解析キット（例えば、Ｃｉｓｂｉｏ−ＵＳ社（マサチューセッツ州、ベッドフォード）製のキット）を用いて、アデニル酸シクラーゼ活性を測定することによって測定し得る。基本的に、製造者が提供した手順および試薬を用いて、約２０，０００のヒト５−ＨＴ７受容体発現ＡＶ−１２細胞（上記に記載）を、結合解析において記載した範囲の用量濃度の試料化合物とともに用いた。５−ＨＴに対するＥＣ−９０用量反応曲線を、競合的拮抗作用を実証するために同時に測定した。ｃＡＭＰ標準曲線も、実験ごとに追加した。解析後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（商標）計器（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、マサチューセッツ州、ウェルズリー）で読み込み、データは標準曲線に正規化し、上記した受容体結合解析結果のデータ解析のため、パーセント阻害に変換した。Ｋｂ値（ｎＭ）を、化合物の拮抗能力評価のため算出した。
本発明の化合物は、基本的に上記のように分析し得るものであり、全般的に、５−ＨＴ７受容体の拮抗薬であると見出される。好ましい化合物は、５−ＨＴ７受容体と完全に拮抗する拮抗薬である。他の好ましい化合物は、パーセント阻害が＞７５％であるものである。さらに他の好ましい化合物は、Ｋｂ値が＜５０ｎＭであるものである。実施例７４記載の化合物は、基本的に、上記のように分析され、約４４ｎＭ（阻害＝約９６％）のＫｂを示す完全に拮抗する拮抗薬であることが見出される。
（硬膜血漿タンパク質溢出（ＰＰＥ）の動物モデル）
硬膜血漿タンパク質溢出モデルは、片頭痛について確立されたモデルである。解析条件下において、硬膜への血漿タンパク質の溢出を減少させる試料化合物の能力は、化合物の片頭痛の兆候となりうる硬膜の炎症を減少または予防する能力を示すものと考えられる（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｗ．ら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，８（１９９７）２２３７−２２４０参照）。
化合物の硬膜血漿タンパク質の溢出を減少または予防する能力を解析するため、オスのＨａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０−３５０ｇ）を、ペントバルビタールナトリウム（６５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、切歯棒（ｉｎｃｉｓｏｒ ｂａｒ ｓｅｔ）を−２．５ｍｍに設定して、定位フレーム（Ｄａｖｉｄ Ｋｏｐｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に固定した。正中線矢状面頭皮切開の後、頭蓋骨に２対の両側穴を開けた（３．２ｍｍ後方、１．８および３．８ｍｍ側方、全ての座標は、ブレグマを基準とししている）。先端部以外が絶縁している２本一組のステンレス鋼刺激電極（Ｒｈｏｄｅｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社）を、両脳半球の穴を通して、９．２ｍｍの深さまで押し下げた。
試料化合物を、投与量１ｍＬ／ｋｇで、大腿静脈まで、静脈内投与した（ｉ．ｖ．）。注射した約８分間後、動物に、フルオレセインイソチオシアネート−ウシ血清アルブミン（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ）を投与した（２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）。ＦＩＴＣ−ＢＳＡはタンパク質溢出のマーカーとして機能する。試料化合物を注射した１０分後、モデルＳ４８ Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒと、ＰＳＩＵ６ 光電隔離ユニット（ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｉｃ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）（Ｇｒａｓｓ−Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ社）で、５分間、電流の強さ１．０ｍＡで、左側の三叉神経節を電気的に刺激した（５Ｈｚ、５ミリ秒パルス 毎２００ミリ秒）。
もう一つの方法として、ラットを一晩絶食させ、試料化合物を２ｍＬ／ｋｇ、強制経口投与した。投与の約５０分後、動物を麻酔し、上記のように定位フレームに固定した。経口投与の５８分後、動物にＦＩＴＣ−ＢＳＡ（２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を投与した。化合物投与の６０分後、動物を上記のように電気的に刺激した。
刺激を終えた５分後、４０ｍＬの生理食塩水を用いて放血により動物を屠殺した。頭蓋の頂点を外し、硬膜膜試料を両脳半球から取り除き、水でリンスし、顕微鏡スライドガラスに平らに広げた。乾燥したら、７０％グリセロール／水溶液とともにカバースリップを組織にかけた。
各試料のＦＩＴＣ−ＢＳＡ量は、回析格子単色光分光器、分光光度計およびコンピュータ駆動試料台を備えた蛍光顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）で定量した。蛍光測定は、 各硬膜試料ごとに、５００μｍ目盛、５×５グリッド、２５点で行い、励起波長は約４９０ｎｍ、発光強度は約５３５ｎｍで測定した。２５個の測定値の平均および標準偏差を測定した。
三叉神経節の電気的刺激によって生じた溢出は、同側の効果（すなわち、三叉神経節が刺激された硬膜の側のみで生じた）であった。これにより、他の（刺激されていない）半分の硬膜を対照として用いることができる。刺激されていない側における溢出量に対する刺激された側からの硬膜の溢出量の割合を計測した。対照動物は生理食塩水のみ投与され、割合は約２．０であった。その一方、刺激された側からの硬膜の溢出を効果的に予防した化合物は、割合は約１．０となった。
本発明の化合物は、基本的に、上記に記載のように解析され得るものであり、通常、硬膜における溢出を顕著に減少させることが見出される。好ましい化合物は、効果的に溢出を予防する化合物である。実施例１２７記載の化合物は、基本的に、上記のように解析され、割合が約１．１６であることが見出される。
（持続痛のホルマリンモデル）
持続痛の「ホルマリンモデル」、特に、炎症性疼痛および神経因性疼痛のホルマリンモデルは周知であり、疼痛阻害および／または鎮痛作用について化合物を分析するのに使用できる（Ｓｈｉｂａｔａ Ｍ．ら、Ｐａｉｎ（１９８９）３８：３４７−３５２；およびＴｊｏｌｓｅｎ Ａ．ら，Ｐａｉｎ（１９９２）５１：５−１７参照）。
体重が２００ｇから２５０ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｓ、インディアナ州、インディアナポリス）を、自由摂食および自由飲水で、試験前７日間、一定の温度（２１−２３℃）および光（１２時間 明／１２時間 暗）に維持した。全ての試験は、一晩絶食後、明周期の間、試験室温を一定温度（２１−２３℃）に維持して行われた。
ラットの後足の背部または足底表面へのホルマリン注射後、疼痛関連行動の測定は、通常、注射した足をなめ、またはすくめている時間を手作業で記録した（Ｓｈｉｂａｔａ Ｍ．ら上記参照）。点数化は、ラットの動きを加速度計によって検出するＪｅｔｔおよびＭｉｃｈｅｌｓｏｎ（Ｊｅｔｔ Ｍ．Ｆ．およびＭｉｃｈｅｌｓｏｎ Ｓ．（１９９６），「Ｔｈｅ ｆｏｒｍａｌｉｎ ｔｅｓｔ ｉｎ ｒａｔ：ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｓｙｓｔｅｍ．」Ｐａｉｎ ６４：１９−２５）の方法に基づき、市販のすくみ部屋（ｓｔａｒｔｌｅ ｃｈａｍｂｅｒ）（Ｍｏｄｅｌ ＳＲ−Ｌａｂ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カリフォルニア州、サンディエゴ）を用いて、自動化してもよい。
動物に、ビヒクルまたは試料化合物のどちらかを投与し、個別に、保持シリンダーに固定した。特定の時点で、ラットを、シリンダーから取り出し、ホルマリン（５０μＬの生理食塩水中５％溶液）を右後足の足底表面に皮下投与し、すぐにシリンダーに戻した。次いで、シリンダーを探知装置のロードセルに置き、反応を継続的に６０分間、１秒ビン（すなわち回収周期）でモニターした。前述のＪｅｔｔおよびＭｉｃｈｅｌｓｏｎによる記載のように、この系によって検出されるホルマリンによって引き起こされる動き、すなわち「事象（ｅｖｅｎｔｓ）」には、患側の足をなめる動き、および、すくめる動きが含まれる。事象の数［１秒ビンの数は、＞２０ロード単位（ベースラインの動き）］を、５分間隔で合計した。ホルマリンの投与により、事象が２段階で生じ、初期段階の事象は、ホルマリン投与後０−５分間（手作業の方法によるホルマリン試験における初期段階に対応）および、後期段階は、それに続く１０−４０分間（手作業の方法によるホルマリン試験における後期段階に対応）に生じた。
データは、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）および、ＪＭＰ統計分析プログラム（ｖ５．１．１ ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ社、ノースカロライナ州、キャリー）を用い両側比較のためにＤｕｎｎｅｔｔの「ｔ」検定で分析した適切な対照によって評価した。差は、ｐ値が０．０５未満である場合、有意であると考えた。データは、平均値と平均値の標準誤差で示した（±ＳＥＭ）。
本発明の化合物は、基本的に、上記のように解析することができ、通常、ビヒクル単独に比べて、事象の数が有意に減少することが見出される。実施例１９記載の化合物は、基本的に、前述のように分析され、初期および後期段階の両方で活性が見出される。
（持続痛のメカニズムにおけるＬ５／Ｌ６神経結紮モデル）
Ｌ５／Ｌ６神経結紮モデル（Ｃｈｕｎｇモデル）は、持続痛、特に、神経因性疼痛においてしっかりと確立されたモデルである。前述のように（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、１９９２）、外科手術時に体重が１５０−２００ｇであるオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ、インディアナ州、インディアナポリス）に外科手術を行った。要約すると、イソフルラン（誘導のために３％、維持のために２％）およびＯ２の混合物を用いたガス麻酔下で、左側のＬ５およびＬ６脊髄神経をきつく結紮することで、神経障害性の損傷を引き起こした。外科手術の後、神経因性疼痛の進行を、徐々に曲げる力を増加させた（０．５−１５ｇ）ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントに対する損傷した足の機械的感応性を、（Ｃｈａｐｌａｎ ら，１９９４）に記載のように測定することで毎日評価した。動物が、機械的な異痛、すなわち２ｇ未満の曲げる力を２日間付与し、それに対して足すくみ挙動反応を示した場合、神経障害であると考えた。試料薬またはビヒクルを、腹腔内に投与し、足すくみの機械的な閾値を、投与後０．５、１、２、３、４および６時間の時点で測定した。足すくみの機械的な閾値の測定は、外科手術前にも行った（術前の対照）。データは、反応を引き起こすのに必要な閾値の力（ｇ）として、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（平均値の標準誤差）として示した。
本発明の化合物は、基本的に、上記のように解析し得るものであり、通常、ビヒクル単独と比較して、反応を引き起こすのに必要な閾値の力を有意に上げることが見出される。実施例１８６記載の化合物は、基本的に、前述のように分析され、活性があることが見出された。
（不安症に関する足の電気ショックストレス誘発によるｃＧＭＰ上昇モデル）
不安症に関する足の電気ショックストレス誘発によるｃＧＭＰ上昇モデルは、確立された不安症モデルであり、足への不可避の電気ショックによるストレスが小脳のｃＧＭＰレベルの上昇を引き起こし、この上昇は、抗不安化合物の前投与によって減少または阻害される（ＳｅｔｈｙおよびＯｉｅｎ（１９９１）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ、第３９巻、３７９−３８２頁）。要約すると、成体のオスのＣＦ−１マウス（２５−３０ｇ Ｈａｒｌａｎ、インディアナ州、インディアナポリス）を、１２時間の明／暗周期で、気温および湿度を制御した環境で飼育した。マウスを、少なくとも３日間環境に馴化させ、全ての試験は、日周的変動の効果を減らすため、午前９：００から昼の１２：００の間に行った。供試マウスに、腹腔内へ１回、試料化合物または対照物を注射し（ビヒクルは、３％ＤＭＳＯ、２０％エマルファーストック、１０％乳酸ストック）、投与約３０分後に、マイクロ波照射ビーム（マイクロ波固定システムモデルＧＡ５０１３；Ｇｅｒｌｉｎｇ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、カリフォルニア州、モデスト）を用い、頭蓋に、０．５秒、高出力設定で焦点を合わせ、屠殺した。この方法は、組織のｃＧＭＰ量を維持する。マイクロ波照射の後、小脳皮質の小片（１０−２０ｍｇ）をすみやかに頭蓋から切り離した。組織を秤量し、次いで、２ｍｌの１．０％ 過塩素酸中でホモジナイズした。組織のホモジネートを３０分間氷上に置き、次いで、沸騰した水浴に５分間置いた。次いで、ホモジネートを、１１，７００ｇ、２０分間で遠心分離した。それから、１ｍＬの上清を、４０μｌのトリエチルアミンおよび２０μｌの無水酢酸でアセチル化し、ボルテックスし、１３，０００ｇ、２０分間、４℃で遠心分離した。アセチル化したマウス小脳試料を、製造者の指示に従い、動物ごとに二重検体で測定するｃＧＭＰ １２５Ｉ フラッシュプレートラジオイムノアッセイテストキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州、ボストン）を用いたラジオイムノアッセイによるｃＧＭＰ解析まで、４℃で保存した。
ストレスマウス群では、注射の３０分後、マウスに対し、１．０ｍＡの足へのショックを１０秒間、モジュール式のショック床を備えたＨａｂｉｔｅｓｔ Ｏｐｅｒａｎｔ ｃａｇｅ（Ｈａｂｉｔｅｓｔ Ｍｏｄｕｌａｒ Ｔｅｓｔ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ペンシルバニア州、アレンタウン）の中で加えた。次いで、マウスを屠殺し、小脳皮質試料を前述のように処理した。
各動物について、ｃＧＭＰレベルを湿組織重量に正規化し、それを群平均および標準誤差を算出するのに用いた（通常、群当たり４−６匹のマウス）。全てのデータは、分散の不均一性の問題を補正するために、対数尺度で解析した。統計解析は、それぞれの処置群をビヒクル投与群と比較するため、ＡＮＯＶＡ、次いで、Ｄｕｎｎｅｔｔの方法を用いて行った。実施例１８９記載の化合物を、基本的に、公知の抗不安薬クロルジアゼポキシド（Ｌｉｂｒｉｕｍ（登録商標））およびアルプラゾラム（Ｘａｎａｘ（登録商標））並びに公知の５−ＨＴ７拮抗薬ＳＢ−２６９９７０を比較化合物として用いて、上記のように分析し、ストレス誘発によるｃＧＭＰの上昇が有意に減少するのを見出した。
Figure 0005210375
 全てのデータは、足ショックストレスを受けていない動物のビヒクル処置群に正規化した（パーセントとして示した）。データは平均値（標準誤差）として示した。
＃ ｐ＜０．０１に対しビヒクル／無ストレス群；＊ｐ＜０．０５に対しビヒクル／ストレス群
本発明の方法で用いられる化合物は、製剤にすることなく直接投与することも可能であるが、通常は、活性成分として少なくとも一つの式Ｉ記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩、および、少なくとも一つの薬理学的に許容できる担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、経口投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与および肺内投与を含む様々な経路で投与できる。このような医薬組成物およびその調製工程は、当該技術において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら、編集、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、１９９５）を参照。
組成物は、好ましくは、単位投薬形態で処方され、各製剤には、約０．１から約２００ｍｇ、さらに通常は、約１．０から約３０ｍｇの活性成分が含まれる。「単位投薬形態」という用語は、単位用量として、ヒト被験者および他の哺乳類に適した物理的に分離した単位を言い、各単位には、少なくとも一つの適切な薬理学的に許容できる担体、希釈剤、および／または賦形剤と合わせて所望の治療効果を生じるように算出される、所定量の活性物質が含まれる。
化合物は、通常、広い用量の範囲で効果がある。例えば、１日あたりの投与量は、通常、約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．１から約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、これらは、単回投与または分けて服用される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置すべき症状、選択した投与経路、実際に投与した化合物（１種または複数種）、個々の患者の年齢、体重および反応ならびに患者の症状の重症度などの関連状況を考慮して、医師によって決定され、従って、上記の用量範囲は、決して本発明の範囲を制限するものではないことは理解されている。場合によっては、上記下限未満の用量レベルで十分であり、他の場合には、さらに高用量で使用されるであろう。
本発明の方法で用いられる化合物の投与における製剤の種類は、使用される特定の化合物、選択した投与経路から求められる薬物動態プロファイルの種類および患者の状態によって、決定されるであろう。

Claims (19)

  1. 次式の化合物
    Figure 0005210375
     （式中、
    ＡおよびＢは、各々独立に、−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｎ＝であるが、ただしＡおよびＢのうちの少なくとも１つは−Ｎ＝であり、
    ｎは１、２または３であり、
    ｍは０、１、２または３であり、
    Ｒ１は
    ｉ）水素、ｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、もしくは１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されたか、あるいは、ヒドロキシおよび１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ｉｉｉ）ヒドロキシで任意に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｖ）Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｖｉ）Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−、ｖｉｉｉ）Ｐｈ１−Ｓ（Ｏ）２−、ｉｘ）Ａｒ１−Ｓ（Ｏ）２−、ｘ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉ）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｉｉ）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｉｖ）ピロリジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−、ｘｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ならびにｘｖｉｉｉ）２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル−からなる群から選択され、
    Ｒ２は、ｉ）水素、ｉｉ）ハロ、ｉｉｉ）ヒドロキシ、ｉｖ）ヒドロキシ、シアノ、もしくは１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−からなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、ハロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択され、
    各Ｒ４は独立に、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）１〜５個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ｉｉｉ）１〜５個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ｉｖ）シクロプロピル−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル−Ｏ−、ｖ）シアノ、ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択されるか、
    あるいは、ｍは１もしくは２であり、１つのＲ４置換基は、ｖｉｉｉ）（ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、およびアミノ）からなる群から選択される置換基でさらに置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｉｘ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ｘ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、ｘｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−メチル−、ｘｉｉｉ）シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−、ｘｉｖ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖ）フルオロ基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、ｘｖｉ）フルオロ基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−メチル−、ｘｖｉｉ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｖｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−Ｃ（Ｏ）−、ｘｉｘ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、ｘｘ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、ｘｘｉ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル−、ｘｘｉｉ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）メトキシ−、ならびにｘｘｉｉｉ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）メトキシメチル−からなる群から選択され、かつ存在する場合には、第２のＲ４置換基はフルオロまたはクロロであり、
    Ｒ６は水素またはメチルであり、
    Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
    Ｐｈ１は、ハロ、１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、および１〜３個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシからなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルであり、
    Ａｒ１は、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール部分であり、これらのうちのいずれも独立にメチルおよびエチルから選択される１もしくは２個の置換基で任意にさらに置換されていてもよい）
    またはその薬理学的に許容できる塩。
  2. 各Ｒ４が、独立に、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）１〜５個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ｉｉｉ）１〜５個のフルオロ置換基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ｉｖ）シクロプロピル−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル−Ｏ−、ｖ）シアノ、ｖｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
  3. ＡおよびＢが各々−Ｎ＝である請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. ｎが１である請求項１から請求項３のいずれか１項記載の化合物。
  5. ｍが１または２である請求項１から請求項４のいずれか１項記載の化合物。
  6. 次式を有する請求項１記載の化合物
    Figure 0005210375
     （式中、
    Ｒ１は、ｉ）水素、ｉｉ）任意にヒドロキシで一置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ｉｉｉ）フェニル、ｉｖ）ベンジル、およびｖ）ピリジルから選択され、
    Ｒ２は、水素および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−から選択され、
    Ｒ３は、水素および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−から選択され、
    Ｒ４は、ｉ）（ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、およびアミノ）からなる群から選択される置換基でさらに置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ｉｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｉｖ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、ｖ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−メチル−、ｖｉ）シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−、ｖｉｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｖｉｉｉ）フルオロ基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、ｉｘ）フルオロ基で任意にさらに置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−メチル−、ｘ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ｘｉ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチル−Ｃ（Ｏ）−、ｘｉｉ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、ｘｉｉｉ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−、ｘｉｖ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル−、ｘｖ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）メトキシ−、ならびにｘｖｉ）（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）メトキシメチル−からなる群から選択され、
    Ｒ５はフルオロまたはクロロであり、
    Ｒ６は水素またはメチルであり、
    Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
    ｐは０または１である）
    またはその薬理学的に許容できる塩。
  7. Ｒ１はメチル、エチルまたはフェニルであり、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３は水素またはメチルであり、ｐは０であり、Ｒ４はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノメチル、メチル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−メチル−およびメチル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−メチル−からなる群から選択される請求項６記載の化合物。
  8. ２−［４−（３’−フェニル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールである請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
  9. Ｎ−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル］−ベンジル｝−アセトアミドである請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
  10. 薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と合わせて請求項１から請求項９のいずれか１項記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
  11. 請求項１から請求項９のいずれか１項記載の化合物を含む、治療に使用するための医薬組成物。
  12. 請求項１から請求項９のいずれか１項記載の化合物を含む、ヒトの片頭痛の治療に用いるための医薬組成物。
  13. 請求項１から請求項９のいずれか１項記載の化合物を含む、ヒトの片頭痛の予防的治療に用いるための医薬組成物。
  14. 請求項１から請求項９のいずれか１項記載の化合物を含む、ヒトの持続痛の治療に用いるための医薬組成物。
  15. 請求項１から請求項９のいずれか１項記載の化合物を含む、ヒトの不安症の治療に用いるための医薬組成物。
  16. 片頭痛の治療薬の製造における請求項１から請求項９のいずれか１項記載の化合物の使用。
  17. 片頭痛の予防的治療薬の製造における請求項１から請求項９のいずれか１項記載の化合物の使用。
  18. 持続痛の治療薬の製造における請求項１から請求項９のいずれか１項記載の化合物の使用。
  19. 不安症の治療薬の製造における請求項１から請求項９のいずれか１項記載の化合物の使用。
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