JP2010509301A - Edg−1拮抗活性を有する複素環スルホンアミド - Google Patents

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Abstract

【化1】

本発明は、Edg−1拮抗活性を保有し、そして従ってその抗癌活性のために、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である、式(I)、(Ia)及び(Ib)の化学化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関する。本発明は、更に前記化学化合物の製造のための方法、これを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための医薬の製造におけるその使用にも関する。

Description

Edg(内皮分化遺伝子)受容体は、密接に関連する脂質で活性化されたG−タンパク質共役受容体のファミリーに属する。Edg−1、Edg−3、Edg−5、及びEdg−8(更にS1P1、S1P3、S1P2、S1P4、及びS1P5としても知られる)は、スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)に対して特異的な受容体として確認されている。Edg−2、Edg−4、及びEdg−7(更にそれぞれLPA1、LPA2、及びLPA3としても知られる)は、リゾフォスファチジン酸(LPA)に対して特異的な受容体である。SIP受容体のアイソタイプ間で、Edg−1、Edg−3及びEdg−5は、各種の組織中で広く発現し、一方EDG−6の発現は、リンパ組織及び血小板に、そしてEdg−8のそれは、中枢神経系に大部分限定されている。
Edg受容体は、シグナル伝達に対して責任があり、そして細胞の発生、増殖、維持、遊走、分化、可塑性及びアポトーシスを含む細胞過程において重要な役割を演じると考えられている。ある種のEdg受容体は、血管の新規な又は調節解除された形成によって仲介された疾病−例えば、眼球の血管新生によって起こされる疾病、特に網膜症(糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性症);乾癬;及び“苺状血管腫”のような血管細胞芽腫に伴われる。Edg受容体は、更に関節炎、特にリウマチ様関節炎、動脈のアテローム性動脈硬化症、及び器官移植、子宮内膜症又は慢性喘息の後に発生するアテローム性動脈硬化症のような各種の炎症性疾病;そして特に腫瘍性疾病又はリンパ球の相互作用、例えば移植片拒絶、自己免疫性疾病、炎症性疾病、感染性疾病及び癌にも伴われる。別の場合、Edg受容体活性は、これらの疾病の病理及び/又は症候に寄与する。従って、それ自体がEdg受容体の活性を変化させる分子は、このような疾病の治療における治療剤として有用である。
従って、本発明は、以下の式(I):
の化合物を提供する。
環Aは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−分子を含有する場合、この窒素は、Rから選択される基によって所望により置換されていることができ;
は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ヒドラジニル、ウレイド、N,N−ジ(C1−3アルキル)ウレイド、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、Rから選択される基によって所望により置換されていることができ;
nは、0−5であり;ここにおいて、Rの意義は、同一であるか又は異なっていることができ;
は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル又はC2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R19から選択される基によって所望により置換されていることができ;
は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル又はC2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR11によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R20から選択される基によって所望により置換されていることができ;
或いは、別の方法として、R及びRは、これらが接続している炭素と一緒に、C3−6炭素環を形成することができ;
は、C1−6アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR10によって炭素において所望により置換されていることができ;
環Dは、式(I)のイミダゾールに縮合し、そして5−7員の環であり;ここにおいて、前記環が−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R14から選択される基によって所望により置換されていることができ;
は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、C1−6アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは二つのRは、これらが接続している環Dの炭素原子と一緒に、5ないし8員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成することができ;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR15によって炭素において所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリル又はヘテロシクリル環が−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R16から選択される基によって所望により置換されていることができ;
mは、0−5であり;ここにおいて、Rの意義は、同一であるか又は異なっていることができ;
、R、R11及びR15は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R、R、R11及びR15は、一つ又はそれより多いR17によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R18から選択される基によって所望により置換されていることができ;
、R、R13、R14、R16、R18、R19及びR20は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され;
10は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R10は、一つ又はそれより多いR12によって炭素において所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R13から選択される基によって所望により置換されていることができ;
12及びR17は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択される;
前記化合物、又は医薬的に受容可能なその塩であり;但し、前記化合物が、4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フェニルメチル]ベンゼンスルホンアミドではないことを条件とする。
もう一つの態様において、本発明の化合物は、A、D、R、R、R、R、R、m及びnが、式(I)において定義したとおりであるが、但し、Rが、ジフルオロメチルではないことを条件とする式(I)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩に関する。
もう一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式(Ia):
の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩に関し、式中、Rは水素であり、そしてA、D、R、R、R、R、m及びnは、式(I)において定義したとおりである。
もう一つの態様において、本発明の化合物は、Rが水素であり、そしてA、D、R、R、R、R、m及びnが、式(I)において定義したとおりであるが、但し、Rが、ジフルオロメチルではないことを条件とする式(Ia)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩に関する。
もう一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式(Ib):
の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩に関し、式中、Rは水素であり、そしてA、D、R、R、R、R、m及びnは、式(I)において定義したとおりである。
もう一つの態様において、本発明の化合物は、Rが水素であり、そしてA、D、R、R、R、R、m及びnが、式(I)において定義したとおりであるが、但し、Rが、ジフルオロメチルではないことを条件とする式(Ib)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩に関する。
もう一つの態様において、本発明の化合物は、式(I)、(Ia)及び(Ib)のいずれか一つの化合物であって、式中
環Aが、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−分子を含有する場合、この窒素は、Rから選択される基によって所望により置換されていることができ;
は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、Rから選択される基によって所望により置換されていることができ;
nは、0−5であり;ここにおいて、Rの意義は、同一であるか又は異なっていることができ;
は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル又はC2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R19から選択される基によって所望により置換されていることができ;
は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル又はC2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR11によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R20から選択される基によって所望により置換されていることができ;
は、C1−6アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR10によって炭素において所望により置換されていることができ;
環Dは、式(I)のイミダゾールに縮合し、そして5−7員の環であり;ここにおいて、前記環が−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R14から選択される基によって所望により置換されていることができ;
は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、C1−6アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは二つのRは、これらが接続している環Dの炭素原子と一緒に、5ないし8員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成することができ;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR15によって炭素において所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリル又はヘテロシクリル環が−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R16から選択される基によって所望により置換されていることができ;
mは、0−5であり;ここにおいて、Rの意義は、同一であるか又は異なっていることができ;
、R、R11及びR15は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R、R、R11及びR15は、一つ又はそれより多いR17によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R18から選択される基によって所望により置換されていることができ;
、R、R13、R14、R16、R18、R19及びR20は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され;
10は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R10は、一つ又はそれより多いR12によって炭素において所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R13から選択される基によって所望により置換されていることができ;
12及びR17は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択される;
前記化合物、又は医薬的に受容可能なその塩に関し;但し、前記化合物が、4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フェニルメチル]ベンゼンスルホンアミドではないことを条件とする。
本明細書中で、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的である。例えば、“C1−6アルキル”及び“C1−4アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに対して適用される。
所望による置換基が、“一つ又はそれより多い”基から選択される場合、この定義が、規定された基の一つから選択される全ての置換基を、或いは規定された基の二つ又はそれより多くから選択される置換基を含むことは理解されることである。
“ヘテロシクリル”は、4−12個の原子を含有し、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される飽和、部分的に飽和又は不飽和の、単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて、−CH−基は、−C(O)−によって所望により置換されていることができ、環の窒素原子は、C1−6アルキル基を所望により保有し、そして第四化合物を形成することができ、或いは環の窒素及び/又は硫黄原子は、所望により酸化されて、N−オキシド及び又はS−オキシドを形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、N−メチルピロリル、4−ピリドン、1−イソキニロン、2−ピロリドン、4−チアゾリドン、ピリジン−N−オキシド及びキノリン−N−オキシドである。“ヘテロシクリル”のための更なる適した意義は、3,4−ジヒドロ−1,4−オキサジニル;2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル;2,1,3−ベンゾチアジアゾリル;ピラゾリルを含む。本発明の一つの側面において、“ヘテロシクリル”は、5又は6個の原子を含有し、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される飽和、部分的に飽和又は不飽和の、単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、−CH−基は、−C(O)−によって所望により置換されていることができ、そして環の硫黄原子は、所望により酸化されて、S−オキシドを形成することができる。
“カルボシクリル”は、3−12個の原子を含有する飽和、部分的に飽和又は不飽和の単環又は二環式環であり;ここにおいて、−CH−基は、−C(O)−によって所望により置換されていることができる。特に“カルボシクリル”は、5又は6個の原子を含有する単環式環、或いは9又は10個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”のための適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、1−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は1−オキソインダニルを含む。
“C3−6炭素環”は、3−6個の炭素原子を含有する飽和の単環式炭素環であり、ここにおいて、−CH−基は、−C(O)−によって所望により置換されていることができる。“C3−6炭素環”のための適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。“環Dは、式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合し、そして5−7員の環であり”前記の環は、イミダゾールの炭素−炭素二重結合を含み、そして前記の二重結合とは別に、単結合又は二重結合によって接続されたC、N、O又はSから選択される3−5個の更なる環の原子を含んでなる。式(I)のイミダゾールに縮合した環Dの適した例は、1H−ベンゾイミダゾリル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、5H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジニル及び7H−プリニルを含む。
二つのR(m=2)は、これらが接続している環Dの炭素と一緒に、5ないし8員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成する。このような環の例は、ジオキサニル又はジオキソラニル環を含む。
“C1−6アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“C1−6アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−及びt−ブトキシカルボニルを含む。“C1−6アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。“C1−6アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む。“aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“C1−6アルカノイル”の例は、プロピオニル及びアセチルを含む。“N−(C1−6アルキル)アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。“N,N−(C1−6アルキル)アミノ”の例は、ジ−N−メチルアミノ、ジ−(N−エチル)アミノ及びN−エチル−N−メチルアミノを含む。“C2−6アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び1−プロペニルである。“C2−6アルキニル”の例は、エチニル、1−プロピニル及び2−プロピニルである。“N−(C1−6アルキル)スルファモイル”の例は、N−(メチル)スルファモイル及びN−(エチル)スルファモイルである。“N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル”の例は、N,N−(ジメチル)スルファモイル及びN−(メチル)−N−(エチル)スルファモイルである。“N−(C1−6アルキル)カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。“N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“C1−6アルキルスルホニルアミノ”の例は、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ及びt−ブチルスルホニルアミノを含む。“C1−6アルキルスルホニル”の例は、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル及びt−ブチルスルホニルを含む。
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のいくつかの化合物は、キラル中心及び/又は幾何異性中心(E−及びZ−異性体)を有することができ、そして本発明が、Edg−1拮抗活性を保有する全てのこのような光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することは理解されることである。
本発明は、Edg−1拮抗活性を保有する式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物のいずれもの、そして全ての互変異性の形態に関する。
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のある種の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、Edg−1拮抗活性を保有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
可変基の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、本明細書中で先に、又は以下に定義される定義、特許請求の範囲又は態様のいずれかと共に、適宜に使用することができる。
環Aは、カルボシクリルである。
環Aは、ヘテロシクリルであり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、Rから選択される基によって所望により置換されていることができる。
環Aは、ピラゾリル、イミダゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、キノリニル又はチエニルであり、ここにおいて、前記ピラゾリル、イミダゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニル又はピロリルは、Rから選択される基によってNにおいて所望により置換されていることができる。
環Aは、ピラゾリル、イミダゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン、1,3−ベンゾジオキソリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール、キノリニル、チエニル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ここにおいて、前記ピラゾリル、イミダゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニル又はピロリルは、Rから選択される基によってNにおいて所望により置換されていることができる。
は、C1−3アルキルである。
環Aは、アリールである。
環Aは、フェニルである。
環Aは、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルである。
環Aは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピロリルである。
環Aは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はN−メチルピロリルである。
環Aは、C3−6シクロアルキルである。
環Aは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
は、ハロ、シアノ、C1−3アルカノイルアミノ、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシカルボニルである。
は、ハロ、シアノ、カルバモイル、又はC1−3アルキルである。
は、ハロ、シアノ、カルバモイル、又はメチルである。
は、ハロ、シアノ、カルバモイル、C1−3アルコキシ又はC2−6アルケニルである。
は、ハロ又はシアノである。
は、ハロである。
は、ブロモ、クロロ又はフルオロである。
は、クロロである。
nは、0−3である。
nは、1である。
nは、2である。
環Aは、フェニルであり、Rは、ハロ又はシアノから選択され、そしてnは、1又は2である。
は、C1−6アルキルである。
は、C1−6アルキルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;ここにおいて:
は、カルボシクリルである。
は、C1−6アルキルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;ここにおいて:
は、カルボシクリルであり、ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR17によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;ここにおいて:
17は、ハロである。
は、C1−6アルキルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;ここにおいて:
は、カルボシクリルであり、ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR17によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;ここにおいて:
17は、フルオロである。
は、C1−6アルキルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;ここにおいて:
は、ヘテロシクリルである。
は、C1−6アルキルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;ここにおいて:
は、ピリジルである。
は、C1−6アルキルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;ここにおいて:
は、ヘテロシクリルであり、ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR17によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルがNH分子を含有する場合、この窒素は、R19から選択される基によって所望により置換されていることができる。
は、メチルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;ここにおいて:
は、フェニルである。
は、メチルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;ここにおいて:
は、一つ又はそれより多いR17によって炭素において所望により置換されていてもよいフェニルである。
は、メチルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;ここにおいて:
は、一つ又はそれより多いハロによって炭素において所望により置換されていてもよいフェニルである。
は、メチル、エチル、イソプロピル、又はイソブチルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができる。
は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル又はベンジルである。
は、メチルである。
は、水素である。
は、C1−6アルキルである。
は、メチルである。
及びRは、これらが接続している炭素と一緒に選択されて、C3−6炭素環を形成する。
及びRは、これらが接続している炭素と一緒に選択されて、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成する。
は、C1−6アルキルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR10によって炭素において所望により置換されていることができる。
は、メチル、エチル、プロピル又はイソ−ブチルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR10によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、
10は、シクロプロピルである。
は、メチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル、イソ−ブチル又はC3−6シクロアルキルから選択される。
は、C3−6シクロアルキルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR10によって炭素において所望により置換されていることができる。
は、シクロプロピルである。
は、エチルである。
は、ジフルオロメチルではない。
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾール又は3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを形成する。
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾール又は3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを形成する。
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1H−ベンゾイミダゾール、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル及び7H−プリニルを形成する。
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン又はヒドラジン−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2:1)を形成する。
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾール、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン又はヒドラジン−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2:1)を形成する。
は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、C1−6アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは二つのRは、これらが接続している環Dの炭素原子と一緒に、5ないし8員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成することができ;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR15によって炭素において所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリル又はヘテロシクリル環が−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R16から選択される基によって所望により置換されていることができる;
は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、N−メチルモルホリノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、カルボキシ、カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N−モルホリノカルボニル、N,N−ジメチルアミノメチル、N−モルホリノメチル、メトキシカルボニル、メチルメルカプト、メチルスルホニル、ピリジニル及びシクロプロピルである。
は、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はC3−6シクロアルキルであり、ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR15によって炭素において所望により置換されていることができる。
は、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はC3−6シクロアルキルであり、ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いハロによって炭素において所望により置換されていることができる。
は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はC3−6シクロアルキルであり、ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いハロによって炭素において所望により置換されていることができる。
は、ハロ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシである。
は、トリフルオロメチル、メトキシ又はシクロプロピルである。
は、ハロである。
は、クロロ又はフルオロである。
は、ハロであり、そしてmは、1である。
は、ハロであり、そしてmは、2である。
は、C1−6アルキルである。
は、C1−6アルキルであり、ここにおいて、Rは、ハロによって炭素において所望により置換されていることができる。
は、トリフルオロメチルである。
は、C1−6アルコキシである。
は、メトキシである。
mは、0、1又は2である。
mは、0、1、2又は3である。
mは、0である。
mは、1である。
mは、2である。
mは、3である。
本発明の更なる側面において:
環Aが、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、Rから選択される基によって所望により置換されていることができ;
は、ハロ、シアノ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル又はC2−6アルケニルであり;
nは、0、1又は2であり;
は、C1−6アルキルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
は、水素又はC1−6アルキルであるか;
或いはR及びRは、これらが接続している炭素と一緒に選択されて、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成し;
は、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR10によって炭素において所望により置換されていることができ;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾール、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン又は1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを形成し;
は、ハロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル又はC1−6アルコキシであり、ここにおいて、C1−6アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく;そして
mは、0、1又は2である;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物(描写されているような)、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面において:
環Aが、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、Rから選択される基によって所望により置換されていることができ;
は、C1−3アルキルであり;
は、ハロ、シアノ、カルバモイル、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルであり;
nは、1又は2であり;
は、C1−6アルキルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
は、水素であり;
は、C1−6アルキルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR10によって炭素において所望により置換されていることができ;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾール、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン又は1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを形成し;
は、ハロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル又はC1−6アルコキシであり、ここにおいて、C1−6アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく;そして
mは、0、1又は2であり;
及びR10は、式(I)において定義したとおりである;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物(描写されているような)、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面において:
環Aが、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
は、ハロ、シアノ、カルバモイル又はC1−6アルコキシであり;
nは、1又は2であり;
は、C1−6アルキルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
は、水素であり又はC1−6アルキルであるか;
或いはR及びRは、これらが接続している炭素と一緒に選択されて、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成し;
は、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR10によって炭素において所望により置換されていることができ;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾール、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン又はヒドラジン−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2:1)を形成し;
は、ハロ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシであり、ここにおいて、C1−6アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく;そして
mは、0、1又は2である;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物(描写されているような)、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面において:
環Aが、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、Rから選択される基によって所望により置換されていることができ;
は、ハロ、シアノ、カルバモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル又はC1−6アルコキシであり;
nは、1又は2であり;
は、C1−6アルキルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
は、水素又はC1−6アルキルであるか;
或いはR及びRは、これらが接続している炭素と一緒に選択されて、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成し;
は、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR10によって炭素において所望により置換されていることができ;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾール、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン又は1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを形成し;
は、ハロ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシであり、ここにおいて、C1−6アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく;そして
mは、0、1又は2である;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物(描写されているような)、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面において:
環Aが、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、1,3−チアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピロリル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、ジヒドロナフチル、ピリミジニル、ピリジニル−N−オキシド、又は6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジニルから選択され、ここにおいて、前記ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル及び3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニルは、Rから選択される基によって窒素において所望により置換されていることができ;
は、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、C1−6アルキル、C2−6アルキニル C1−6アルコキシ、ヒドラジニル、ウレイド、N,N−ジ(C1−3アルキル)ウレイド、C1−6アルカノイルアミノ、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、Rから選択される基によって所望により置換されていることができ;
nは、0、1、2又は3であり;
は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、フェニルメチル、4−フルオロフェニルメチル及びピリジニルメチルから選択され;
は、水素又はメチルであるか;
或いはR及びRは、これらが接続している炭素と一緒に選択されて、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成し;
は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、イソブチル、及び2,2,2−トリフルオロエチルから選択され;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾール、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン又は5H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジニルを形成し;
は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ハロで炭素において所望により置換されていてもよいメチル、イソブチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モルホリニル−4−メチル、N,N−ジメチルアミノメチル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、エチルカルボキシ、メチルカルボキシ、カルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、モルホリニルカルボニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、メチルチオ、メチルスルホニルから選択され;そして
mは、0、1又は2であるか;
或いはm=2である場合、二つのR5は、一緒にジオキシニル又はジオキソリル環を形成する;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物(描写されているような)、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
従って本発明の更なる側面において:
環Aが、カルボシクリルであり;
は、ハロであり;
nは、1であり;
は、C1−6アルキルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
は、水素又はC1−6アルキルであり;
は、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR10によって炭素において所望により置換されていることができ;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾール、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン又はヒドラジン−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2:1)を形成し;
は、ハロ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシであり、ここにおいて、C1−6アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく;
mは、0、1又は2であり;
は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;そして
10は、カルボシクリルである;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物(描写されているような)、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面において:
環Aが、カルボシクリルであり;
は、ハロであり;
nは、1であり;
は、C1−6アルキルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
は、水素又はC1−6アルキルであり;
は、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR10によって炭素において所望により置換されていることができ;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾール、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、ヒドラジン−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル(2:1)、5H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジニル又は7H−プリニルを形成し;
は、ハロ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシであり、ここにおいて、C1−6アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく、或いは二つのRは、これらが接続している環Dの炭素原子と一緒に、5ないし8員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成することができ;ここにおいて前記5ないし8員の環は、一つ又はそれより多いR15によって炭素において所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリル環が−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R16から選択される基によって所望により置換されていることができ;
mは、0、1又は2であり;
は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;そして
10は、カルボシクリルである;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物(描写されているような)、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
従って本発明の更なる側面において:
環Aが、カルボシクリルであり;
は、ハロであり;
nは、1であり;
は、C1−6アルキルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
は、水素であり;
は、C1−6アルキルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR10によって炭素において所望により置換されていることができ;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾリル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、ヒドラジン−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル(2:1)、5H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジニル及び7H−プリニルを形成し;
は、ハロ又はC1−6アルキルであり、ここにおいて、C1−6アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく;
mは、0、1又は2であり;
は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;そして
10は、カルボシクリルである;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物(描写されているような)、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明のなお更なる側面において:
環Aが、カルボシクリルであり;
は、ハロ又はシアノであり;
nは、1であり;
は、C1−6アルキルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
は、水素であり;
は、C1−6アルキルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR10によって炭素において所望により置換されていることができ;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾリル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、ヒドラジン−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル(2:1)、5H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジニル及び7H−プリニルを形成し;
は、ハロ又はC1−6アルキルであり、ここにおいて、C1−6アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく;
mは、0、1又は2であり;
は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;そして
10は、カルボシクリルである;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物(描写されているような)、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
従って本発明の更なる側面において:
環Aが、フェニルであり;
は、クロロであり;
nは、1であり;
は、メチル、エチル、イソプロピル、又はイソブチルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
は、水素であり;
は、メチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル又はイソ−ブチルから選択され;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾール又は3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン或いはヒドラジン−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル(2:1)を形成し;
は、カルボシクリルであり;そして
mは、0である;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物(描写されているような)、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
従って本発明の更なる側面において:
環Aが、フェニルであり;
は、クロロ、シアノ又はフルオロであり;
nは、0又は1であり;
は、メチル、エチル、イソプロピル、又はイソブチルであり;
は、水素であり;
は、メチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル又はイソ−ブチルから選択され;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾール又は3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン或いはヒドラジン−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2:1)を形成し;そして
mは、0である;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物(描写されているような)、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
従って本発明の更なる側面において:
環Aが、フェニル、ピリミジニル又はピリジニルであり;
は、クロロ、フルオロ、シアノ、カルバモイルであり、又は;
nは、0又は1であり;
は、メチルであり;
は、水素又はメチルであり;
は、メチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル又はイソ−ブチルから選択され;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾール又は3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン或いはヒドラジン−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2:1)を形成し;そして
mは、0である;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物(描写されているような)、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明のなお更なる側面において:
環Aが、フェニル又はピリジニルであり;
は、ハロ、シアノ、カルバモイル又はC1−6アルキルであり;
nは、1又は2であり;
は、メチルであり;
は、水素であり;
は、エチルであり;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)のイミダゾールに縮合した環Dは、1−H−ベンゾイミダゾール、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン又は1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを形成し;
は、トリフルオロメチル、メトキシ又はシクロプロピルであり;そして
mは、1である;
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物(描写されているような)、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明の更なる態様は、実施例145、148、149、150、151、152、158、160、161、173、174、180及び183の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関する。
本発明のもう一つの側面は、式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはin vivoで加水分解可能なそのエステルを調製するための方法を提供し、この方法は:
方法a) 以下の式(II):
の化合物の、以下の式(III):
のアミンとの反応(ここにおいて、可変基は、他に規定しない限り式(I)において定義したとおりである);
及びその後、必要な場合:
i) 式(I)の化合物を、もう一つの式(I)の化合物に転換すること;
ii) いずれもの保護基を除去すること;
iii) 医薬的に受容可能な塩を形成すること;
を含んでなる。
Lは、置換可能な基であり、Lのための適した意義は、例えばハロ、例えばクロロ又はブロモである。
上記の反応のための具体的な反応条件は、以下のとおりである。
方法a) 式(II)及び(III)の化合物は、DCMのような適した溶媒及びトリエチルアミンのような塩基の存在中で一緒に反応させることができる。反応は、温熱条件を必要とすることができる。
式(II)の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の方法によって調製することができる。
式(III)の化合物は、以下のスキーム1:
によって調製することができる。
式(III)の化合物は、更に以下のスキーム2:
によって調製することもできる。
式(2b)の化合物は、更に以下のスキーム2a:
によって調製することもできる。
式(III)の化合物は、更に以下のスキーム3:
によって調製することもできる。
式(III)の化合物は、更に以下のスキーム4:
によって調製することもできる。
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものが、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、或いは上記の方法の前又は直後のいずれかの慣用的な官能基の改変によって産生することができ、そしてこのようなことは本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)をフリーデルクラフツ条件下で使用するアシル基の導入;アルキルハロゲン化物及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)をフリーデルクラフツ条件下で使用するアルキル基の導入;並びにハロゲノ基の導入を含む。改変の特別な例は、例えばニッケル触媒による接触水素化、又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
本明細書中で記述したいくつかの反応において、化合物中のいずれもの感受性の基を保護することが必要/好ましいことであり得ることも更に認識されるものである。保護が必要な又は好ましい事例、及び保護のための適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基を、標準的な慣例に従って使用することができる(例示として、T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1991を参照されたい)。従って、反応物が、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中で記述したいくつかの反応において前記の基を保護することが好ましいことであり得る。
アミノ又はアルキルアミノ基のための適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチル基のようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイル基である。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えばアルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、t−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、或いはルイス酸、例えばトリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のための適した別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる又はヒドラジンによる処理によって除去することができるフタロイル基である。
ヒドロキシ基のための適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えばアルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
カルボキシ基のための適した保護基は、例えばエステル化基、例えば、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるメチル又はエチル基、又は例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるt−ブチル基、或いは例えば、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。
保護基は、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して、合成のいずれもの都合のよい段階で除去することができる。
本発明の化合物は、経口、非経口、頬側、膣、直腸、吸入、送気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内的に、そして関節への注射によって投与することができる。
投与量は、投与の経路、疾病の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに特定の患者のために最も適当であるような個々の投与計画及び投与量レベルを決定する場合、担当医によって通常考慮される他の因子に依存するものである。
感染の治療において使用するための本発明の化合物の有効な量は、温血動物、特にヒトにおける感染の症候を、症候的に軽減し、感染の進行を緩慢にし、又は感染の症候を持つ患者における悪化の危険度を軽減するために十分な量である。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、不活性の医薬的に受容可能な担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体の形態の製剤は、散薬、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、及び座薬を含む。
固体の担体は、一つ又はそれより多い物質であることができ、これらは、更に希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として作用することもできる;これは、更にカプセル化物質であることもできる。
散薬において、担体は、微細に分割された固体であり、これは、微細に分割された活性成分との混合物中にある。錠剤において、活性成分は、適した比率の必要な結合特性を有する担体と混合され、そして所望の形状及び大きさに圧縮される。
座薬組成物を調製するために、まず脂肪酸グリセリド及びココアバターの混合物のような低融点ワックスを溶融し、そして活性成分を、例えば撹拌することによってその中に分散する。次いで溶融した均一な混合物を、都合のよい大きさの金型に注ぎ、そして冷却させ、そして固化させる。
適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター、等を含む。
いくつかの本発明の化合物は、各種の無機及び有機酸並びに塩基との塩を形成することが可能であり、そしてこのような塩も、更に本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、2−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩(p−トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニア塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミンのような有機塩基との塩、並びにアルギニン、リシン、オルニチン等のようなアミノ酸との塩を含む。更に、塩基性窒素含有基は:ハロゲン化メチル、エチル、プロピル、及びブチルのような低級アルキルハロゲン化物;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル;ジアミルのような硫酸ジアルキル;ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジル等のようなアラルキルハロゲン化物のような薬剤により、第四化合物化することができる。他の塩も、生成物を単離又は精製することにおけるように更に有用であるが、非毒性の生理学的に受容可能な塩が好ましい。
塩は、遊離塩基の形態の生成物を1当量又はそれより多い適当な酸と、塩が不溶性である溶媒又は媒体中で、或いは真空中で又は冷凍乾燥によって除去される水のような溶媒中で反応させることによるような慣用的な手段によって、或いは既存の塩のアニオンを、適したイオン交換樹脂上で他のアニオンと交換することによって形成することができる。
式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩を、ヒトを含む哺乳動物の療法的治療(予防的治療を含む)のために使用するために、これは、通常医薬組成物として標準的な医薬的慣例によって処方される。
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、更に本明細書中で言及した一つ又はそれより多い疾病状態の治療において価値のある、一つ又はそれより多い薬理学的薬剤を含有するか、又はそれと同時(同時に又は連続して)投与することもできる。
用語組成物は、活性成分又は医薬的に受容可能なその塩の、医薬的に受容可能な担体との処方を含むことを意図している。例えば本発明は、当技術において既知の手段によって、例えば錠剤、カプセル、水性又は油性溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻腔噴霧剤、座薬、吸入のための微細に分割された粉末又はエアゾール或いはネビュライザー、及び非経口使用(静脈内、筋肉内又は注入を含む)のための滅菌水性若しくは油性溶液、又は懸濁液或いは滅菌乳液の形態に処方することができる。
液体の形態の組成物は、溶液、懸濁液、及び乳液を含む。非経口投与のために適した液体製剤の例として、活性化合物の滅菌水又は水−プロピレングリコール溶液を言及することができる。液体組成物は、更にポリエチレングリコール水溶液中の溶液に処方することもできる。経口投与のための水溶液は、活性成分を水中に溶解し、そして適した着色剤、芳香剤、安定剤、及び増粘剤を所望するように加えることによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁液は、水中の微細に分割された活性成分を、天然 合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び医薬処方技術において既知の他の懸濁剤のような粘性の物質と一緒に分散することによって製造することができる。
医薬組成物は、単位剤形であることができる。このような形態において、組成物は適当な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される。単位剤形は、包装された製剤であることができ、この包装は、個別的な量の製剤、例えば小分けされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の散薬を含有する。単位投与剤形は、更にカプセル、カシェ、又は錠剤それ自体であることもでき、或いはこれは、適当な数のこれらの包装された形態のいずれかであることができる。
本発明の更なる側面によれば、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)又は(Ia)の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本出願人等は、本発明において定義された化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が、有効な抗癌剤であり、この特性がそのEdg−1拮抗特性から生じると信じられることを見出した。従って、本発明の化合物は、Edg−1によって単独で又は部分的に仲介される疾病又は医学的状態の治療において有用であることが予想され、即ち化合物は、このような治療を必要とする温血動物において、Edg−1拮抗効果を産生するために使用することができる。
従って、本発明の化合物は、Edg−1の拮抗効果によって特徴づけられる癌を治療するための方法を提供し、即ち化合物は、Edg−1の拮抗効果によって単独で又は部分的に仲介される抗癌効果を産生するために使用することができる。
従って、本発明の化合物は、いずれもの異常な、好ましくない又は病的血管新生、例えば腫瘍関連血管新生によって特徴づけることができる、各種の血管新生関連疾病を治療するための方法を提供する。化合物は、Edg−1の拮抗作用によって単独で又は部分的に仲介される抗癌効果を産生するために使用することができる。
本発明のこのような化合物は、制約されるものではないが、白血病、多発性骨髄腫、血液系腫瘍又はリンパ腫のような非固形腫瘍、そして更に黒色腫、非小細胞肺癌、神経膠腫、肝細胞(肝臓)細胞腫、神経膠芽腫、甲状腺、胆管、骨、胃、脳/CNS、頭頚部、肝臓、胃、前立腺、乳房、腎臓、精巣、卵巣、皮膚、子宮頚部、肺、筋肉、神経細胞、食道、膀胱、肺、子宮、外陰部、子宮内膜、腎臓、結腸直腸、膵臓、胸膜/腹膜、唾液腺の細胞腫、並びに類表皮癌のような固形腫瘍及びその転移を含む血管新生関連疾病における広い範囲の活性を保有することが予想される。
過剰な血管の成長も、更に多くの非腫瘍性疾患に寄与し、本発明の化合物はこれに対する治療において有用である。これらの非腫瘍性血管新生関連疾病は:アテローム性動脈硬化症、血管腫、血管内皮腫、血管線維種、血管形成異常(例えば遺伝性出血性毛細血管拡張症(HHT)、又はオスラー・ウェバー症候群)、イボ、化膿性肉芽腫、過剰な毛髪成長、カポジ肉腫、瘢痕ケロイド、アレルギー性浮腫、乾癬、機能障害性子宮出血、卵胞嚢胞、卵巣過剰刺激症、子宮内膜症、呼吸促迫症、腹水症、透析患者の腹膜硬化症、腹部手術から起こる癒着形成、肥満症、リウマチ様関節炎、滑膜炎、骨髄炎、パンヌスの成長、骨棘、出血性関節、炎症性及び感染性過程(例えば肝炎、肺炎、糸球体腎炎)、喘息、鼻ポリープ、肝臓再性、肺高血圧症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性症、脳室周囲白質軟化症、血管新生緑内障、角膜移植血管新生、トラコーマ、甲状腺炎、甲状腺肥大、及びリンパ球増殖性疾患を含む。
従って、本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるEdg−1拮抗効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
本発明の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物における病的な血管新生性疾病、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症又は感染症の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、Edg−1拮抗効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式(I)、式(Ia)又は式(Ib)の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、抗癌効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式(I)の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、病的な血管新生性疾病、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症又は感染症を治療する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式(I)の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物におけるEdg−1拮抗効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物における病的な血管新生性疾病、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症又は感染症の治療において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
本明細書中で定義した抗癌治療は、単独の療法として適用することができるか、或いは本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術或いは放射線療法又は化学療法を含むことができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い以下の分類の抗癌剤を含むことができる:
1. アルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば5−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素);抗腫瘍性抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン)のような、腫瘍内科学において使用されるような、抗増殖性/抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ;
2. 抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラン)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール(vorazole)及びエキセメスタン)及びフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂停止剤;
3. 癌細胞の侵襲を阻害する薬剤(例えばびマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
4. 成長因子機能の阻害剤:例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツズマブ[ハーセプチンTM]及び抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えば−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)及び6−アクリルアミド−−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI 1033)のようなEGFRファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、そして例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む;
5. 血管内皮成長因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[アバスチンTM]、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856及びWO98/13354中に開示されているもののような化合物)、及び他の機構によって作用する化合物(例えばリノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンジオスタチン)のようなVEGF受容体型チロシンキナーゼ阻害剤;
6. コンブレタスタチンA4、並びに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213中に開示されている化合物のような血管損傷剤;
7. アンチセンス療法、例えばISIS 2503、抗−rasアンチセンスのような上記に収載した標的に向けられるもの;
8. 例えば、異常p53或いは異常BRCA1又はBRCA2のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなGDEPT(遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む、遺伝子療法的アプローチ;並びに
9. 例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのex−vivo及びin−vivoアプローチ、T細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ;
を含むことができる。
このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ産物は、本明細書中で先に記載したとおりの投与量範囲内の本発明の化合物及びその認可された投与量の範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、S1P1/Edg−1阻害剤としての本発明の化合物の効果を測定するために使用することができる。
I. In vitroのセルベース受容体活性化アッセイ−Transfluorアッセイ
このセルベースアッセイは、GPCR S1P1の活性化を、その同族のリガンドS1Pの存在中で阻害する小分子アンタゴニストの能力を評価するために設計された。アッセイは、最初Norak Bioscience(Xsira Pharmaceutical)によって開発され、そして現在Molecular Devicesによって所有されている技術を使用した。本明細書中で以下Edg−1 Transfluor U2OS WT Clone #37と呼ばれる、Edg−1/S1P1)受容体を過剰発現しているヒト骨肉腫(U2OS)細胞系、並びにベータ−アレスチン/緑色蛍光タンパク質(GFP)構築物を使用した。
高含有率スクリーニング法(Cellomics Arrayscan)を使用して、受容体活性を、S1PによるEdg−1の刺激に反応するベータ−アレスチンGFPの再局在化の評価によって測定した。具体的には、Edg−1 Transfluor U2OS WT Clone #37細胞を、384ウェルのプラスチック底のマイクロタイタープレート(BD Falcon)中にウェル当り40μLの培地中に6250細胞の密度で入れ、そして37℃/5%COで一晩インキュベートした。スクリーニングの前に、化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に、10mMの最終原液濃度に溶解した。次いで化合物を、30%DMSOを含有するEdg−1 Transfluor細胞増殖培地中の30×最終濃度で、Tecan Genesis装置を使用して連続的に希釈した。次いでこれらの30×プレートを6×最終濃度に、投与の直前にEdg−1 Transfluor増殖培地で希釈した。次いで細胞にウェル当り10μLの6×化合物の希釈物又は6%DMSOを投与し、そして室温で15分間プレインキュベートした。細胞プレートにウェル当り10μLの6×S1P Edg−1 Transfluor増殖培地を投与し、次いで37℃/5%COで45分間インキュベートした。ウェル中のDMSOの最終濃度は、1%であり、化合物は1×(3倍、100μM最終濃度から出発して9点のIC50希釈)であり、そして375nM又は750nMのいずれかのS1Pリガンドであった。次いで細胞プレートを、ウェル当り50μLの1×のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)中の5%ホルムアルデヒドを直接加え、そして室温の暗所中で30分間インキュベートすることによって固定した。固定液を除去し、そしてウェル当り50μLの1×DPBSで置換し、その後細胞を10μg/mLの最終濃度のHoechst 33342(Molecular Probes)で室温の暗所で15分間染色した。次いで染色物をプレートから除去し、そしてBioTekのExL405プレート洗浄機を使用してウェル当り50μLの1×DPBSで置換した。次いでプレートを密閉し、そしてCellomics Arrayscanで、GPCRシグナル伝達アルゴリズムを使用して分析した。次いでIDBS ActivityBaseソフトウェアを使用して、EC50値を計算した。
II. In virtoのセルベース受容体活性化アッセイ−Transfluorアッセイ
このセルベースアッセイは、GPCR S1P1の活性化を、その同族のリガンドS1Pの存在中で阻害する小分子アンタゴニストの能力を評価するために設計された。アッセイは、最初Norak Bioscience(Xsira Pharmaceutical)によって開発され、そして現在Molecular Devices(MDS Analytical Technologies)によって所有されている技術を使用した。本明細書中で以下Edg−1 Transfluor U2OS Clone #3と呼ばれる、Edg−1/S1P1)受容体を過剰発現しているヒト骨肉腫(U2OS)細胞系、並びにベータ−アレスチン/緑色蛍光タンパク質(GFP)構築物を使用した。
高含有率スクリーニング法(Molecular Devices Image Express)を使用して、受容体活性を、S1PによるEdg−1の刺激に反応するベータ−アレスチンGFPの再局在化の評価によって測定した。具体的には、Edg−1 Transfluor U2OS Clone #3細胞を、384ウェルのプラスチック底のマイクロタイタープレート(BD Falcon)中にウェル当り44μLの培地中に6250細胞の密度で入れ、そして37℃/5%COで一晩インキュベートした。スクリーニングの前に、化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に、10mMの最終原液濃度に溶解した。次いで化合物を、6%DMSOを含有するEdg−1 Transfluor細胞増殖培地中の10×最終濃度に、BioMek装置を使用して連続的に希釈した。次いで細胞にウェル当り6μLの10×化合物の希釈物又は6%DMSOを投与し、そして室温で15分間プレインキュベートした。細胞プレートにウェル当り10μLの6×S1P Edg−1 Transfluor増殖培地を投与し、次いで37℃/5%COで45分間インキュベートした。ウェル中のDMSOの最終濃度は、1%であり、化合物は1×であり(3倍、3μM最終濃度から出発して9点のIC50希釈)、そして750nMのS1Pリガンドであった。次いで細胞プレートをウェル当り50μLの1×のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)中の5%ホルムアルデヒドを直接加え、そして室温の暗所中で30分間インキュベートすることによって固定した。固定液を除去し、そしてウェル当り50μLの1×DPBSで置換し、その後細胞を10μg/mLの最終濃度のHoechst 33342(Molecular Probes)で室温の暗所で15分間染色した。次いで染色物をプレートから除去し、そしてウェル当り50μLの1×DPBSでBioTekのExL405プレート洗浄機を使用して置換した。次いでプレートを密閉し、そしてMolecular DevicesのImageXpressで、GPCRシグナル伝達アルゴリズムを使用して分析した。次いでEC50値をIDBS ActivityBaseソフトウェアを使用して計算した。
本発明の化合物は、一般的に上記の二つの記載したアッセイの一つ又は他方で試験した場合、<100μMのEC50値を示す。例えば、実施例18の化合物は、0.896μMのEC50値を示し;実施例19の化合物は、10.3μMのEC50値を示し;そして実施例21の化合物は、5.15μMのEC50値を示した。実施例102の化合物の鏡像異性体、4−クロロ−N−[(1S)−1−(1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミドは、これらのアッセイにおいてなんら測定可能な活性を示さず、このときの検出限界は33μMであった。
キラル中心を保有する式(I)の化合物が、個々の鏡像異性体に分割された場合、一般的に鏡像異性体の一つのみが上記のアッセイにおける活性を保有することは理解されるべきである。
阻害パーセント値も、更にIDBSのActivityBaseソフトウェアを使用して計算され、そして以下の実験の部のそれぞれの実施例に対して、実施例1、55、70、101、111、135、175及び184を除き示されている。3.5μMに最も近い投与量における阻害%が、実施例91を除き報告され、1μMにおけるこれに対する阻害%が報告されている。
殆んどの場合、化合物は、最初100μMの最高濃度(ウェル中の最終濃度)から投与した。正確に近似された用量−反応曲線を得るために、ある場合には最高濃度を10μM又はそれより低くまで減少するような、入念な注意が払われた。従って、化合物に対する絶対濃度の差は、対応する希釈系列に対する最高濃度の差を反映している。従って、3.70μMとして記載されている化合物は、100μMの最高濃度から滴定され、3.50μMとして記載されている化合物は、10μMの最高濃度から滴定され、そして3.30μMとして記載されている化合物は、最高濃度としてこれで行われている。1μMとして記載されている実施例91は、最高濃度として3.50μMで滴定されている。
本発明は、ここに以下の非制約的実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記述されない限り:
(i) 温度は、摂氏の度(℃)で与えられる;操作は、室温又は周囲温度、即ち18−25℃の範囲の温度で行った;
(ii) 有機溶液は、無水の硫酸ナトリウムで乾燥した;溶媒の蒸発は、回転蒸発器を減圧下(600−4000パスカル;4.5−30mmHg)で使用して、60℃までの浴温で行った;
(iii) 一般的に、反応の経過はTLCによって追跡され、そして反応時間は、例示のみのために与えられている;
(iv) 最終生成物は、満足なプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを有していた;
(v) 収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な過程開発によって得ることができるものではない;より多い物質が必要な場合、調製を繰り返した;
(vi) 与えられている場合、NMRデータは、主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態であり、他に規定されない限り、溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d)を使用する400MHzで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するパーツパーミリオン(ppm)で与えられている;
(vii) 化学記号はその通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用している;
(viii) 溶媒比は、容積:容積(v/v)項で与えられている;そして
(ix) 質量スペクトルは、直接暴露プローブを使用する化学イオン化(CI)モードで、70電子ボルトの電子エネルギーで行った;示されている場合、イオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝撃(FAB)又はエレクトロスプレー(ESP)によって行った;m/zに対する値が与えられている;一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告されている;そして他に記述されない限り、引用される質量イオンは(M/Z)である;
(x) 合成反応が、先の実施例に記載されたものと類似であると記載された場合、使用される量は、先の実施例で使用されたものとミリモル比当量である;
そして
(xi) 以下の略語:
THF テトラヒドロフラン;
BOC tert−ブトキシカルボニル;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
EtOAc 酢酸エチル;
RT 室温;
DCM ジクロロメタン
DMSO ジメチルスルホキシド
AcOH 酢酸
IBCF クロロギ酸イソブチル
PyBOP ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
LAH 水素化アルミニウムリチウム
TEA トリエチルアミン;及び
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
NaBH(OAC)3 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
(DPPF)PdCl2 塩化ジフェニルホスフィニルパラジウム
(PPhPd テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)
CDI カルボニルジイミダゾール
HATU ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
ローソン(Lawesson’s)試薬 以下の構造:
を有する、p−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィドダイマー
が使用されている。
実施例1
4−クロロ−N−[(1R)−1−(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
[(1R)−1−(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]アミン(中間体1;0.700g、3.70mmol)及びEtN(1.70mL、12.2mmol)を、DCM(30mL)中に溶解した。0℃に冷却した後、塩化4−クロロベンゼンスルホニル(0.820g、3.88mmol)のDCM(5mL)中の溶液を滴下により加え、そして反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物をDCM(70mL)で希釈し、そして水(3×10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、暗褐色の半固体の残渣を得て、これをシリカゲル及びCHCl/MeOH(98:2)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を明るい紫色の固体(1.30g、97%収率)として得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.64−7.57(m,3H),7.26−7.16(m,5H),6.18(d,J=8.3Hz,1H),4.85−4.75(m,1H),4.24−3.99(m,2H),1.56(d,J=6.9Hz,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).M/Z=363。
実施例2−182の化合物を、実施例1のものと類似の方法によって、以下に記載され、そして表7に示すように調製される実施例105−109、実施例114、127、140、148、151、155、160、161、172、173、177、181に使用したものを除き、(商業的に入手可能である式(II)の適当な塩化スルホニル(31頁参照)、及び表1の最後に記載された合成経路を使用して表1に記載された実施例から合成された実施例68−78、実施例80 95、101、102、106、111、128、129、133、134、141、149、152、158、163、164、165、167、168、169、170、171、178及び182を除き、表1にINTとして示された式(III)の適当な中間体アミン(31頁参照)を使用して調製した 実施例187は、表1の直後に記載されているように式(III)の適当な中間体アミン(31頁参照)から調製した。中間体の調製のための方法は、表1に続く。
実施例101は、正常相キラルHPLC(キラルパックAD−H、250×21mm、5μ)の鏡像体分割によって実施例12から、40%メタノール、0.1%ジメチルエチルアミンを使用して産生した。実施例102は、同様に実施例13から、50%ヘキサン、50%(1:1)エタノール:メタノール、改質剤としての0.1%DIEAを使用して産生した。実施例88も、更に実施例88のラセミ版の鏡像体分割によって産生することができる。実施例88のラセミ体は、商業的に入手可能な出発物質としてBoc−DL−Ala−OHを使用することによって、実施例88のために記載したものと類似の方法によって調製された。鏡像体分割は、正常相キラルHPLC(キラルパックAD−H、250×21mm、5μ)で、30%イソプロパノールを改質剤として使用して達成した。実施例173及び174は、以下に概要を記載するようなその合成を行った後の、その対応するラセミ体の鏡像体分割によって産生した。実施例179−181は、所望の異性体に支配的に富んだそれぞれの混合物の分離によって、超臨界流体クロマトグラフィー[SFC](メタノール/CO)によって産生した。実施例183及び184は、記載された方法によって合成されたそのラセミ体の鏡像体分割によって産生した。
実施例68:
4−クロロ−N−{1−[1−エチル−6−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド:
粗製の2−(1−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]−アミノ}エチル)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸エチル(実施例67、12.5mmol)を含有する250mLの丸底フラスコを排気し、そしてN(3×)で再充填した。無水のTHF(30mL)を加え、そして得られた溶液を0℃に冷却した。DIBAL(THF中の1.0M溶液;50mL、50mmol)を滴下により加えた。0℃で1.5時間後、更なるDIBAL(14mL、14mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌させた。反応物をMeOH水溶液で注意深くクエンチ(ガスの発生が停止するまで)し、そして二相性混合物の層を分離した。水層をEtOAc(2×)で抽出し、そして混合した有機物をHO、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(勾配溶出;100%EtOAc中のR=0.27)によって精製して、無色から淡黄色の固体(3.32g、68%)を得た。
上記の方法の実施例76への適用により、実施例78を得た。
実施例69:
4−クロロ−N−{1−[6−(ジフルオロメチル)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例69は、実施例68から2工程で調製した。
工程1: 4−クロロ−N−[1−(1−エチル−6−ホルミル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]ベンゼン−スルホンアミド:
100mLの丸底フラスコに、4−クロロ−N−{1−[1−エチル−6−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド(実施例68;1.18g、3.00mmol)及び活性化されたMnO(85%;1.56g、15.3mmol)を入れた。アセトン(15mL)を加え、そして懸濁液を室温で週末にかけて攪拌させた。混合物を珪藻土のパッドを通して吸引濾過し、そして濾過ケーキをアセトンで徹底的に洗浄した。濾液の濃縮により、表題化合物を泡状物(1.18g、100%)として得た。M/Z=391.H NMR(CDCl)δ ppm 1.46(t,J=7.33Hz,3H) 1.66(d,J=6.82Hz,3H) 4.15−4.26(m,1H) 4.31(m,1H) 4.89(m,1H) 6.35(m,1H) 7.11−7.21(m,2H) 7.63(m,2H) 7.73(m,1H) 7.83(m,1H) 7.90(m,1H) 10.08(s,1H)。
工程2:
4−クロロ−N−{1−[6−(ジフルオロメチル)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド
50mLの丸底フラスコに、4−クロロ−N−[1−(1−エチル−6−ホルミル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]ベンゼン−スルホンアミド(工程1から得た、232mg、0.59mmol)及びCHCl(4mL)を入れた。新しく蒸留したDAST(180μL、1.36mmol)を加え、そして得られた溶液を60℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をCHCl及びHO間に分配した。水層をCHClで抽出し、そして混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(勾配溶出;50:50のヘキサン:EtOAc中のR=0.26)によって精製して、オレンジ色の油状物を得た。CHCl/ヘキサンからの結晶化により、生成物を淡黄色の固体(34mg、14%)として得た。
実施例70
2−(1−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
250mLの丸底フラスコに、2−(1−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸エチル(実施例67、1.76g、4.04mmol)及びジオキサン(10mL)を入れた。NaOH(732mg、18.3mmol)のHO(6mL)中の溶液を加え、そして混合物を50℃に加熱した。5時間後、反応物を冷却させ、そしてHO(20mL)で希釈した。濃塩酸(約3mL)を滴下により加え、無色の固体を沈澱させ、これを吸引濾過によって単離し、HOで洗浄し、そして空気中で乾燥して、表題化合物(1.14g、69%)を得た。M/Z=407.H NMR δ ppm 1.30(t,J=7.20Hz,3H) 1.38(d,J=6.82Hz,3H) 4.28−4.38(m,2H) 4.82−4.91(m,1H) 7.42(m,2H) 7.55(m,1H) 7.68(m,2H) 7.78(m,1H) 8.08(m,1H) 8.62(m,1H) 12.79(s,1H)。
実施例70からの実施例71−73の調製:
実施例71−73を、以下に概要を記載する一般的方法によって、実施例70から調製した。撹拌子を備えた試験管に、2−(1−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]−アミノエチル)−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸(実施例70、0.33mmol)及びPyBOP(0.37mmol)を入れた。ジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.39mmol)及びCHCl(1.0mL)を加え、そして溶液を室温で30分間攪拌させた。次いで所望のアミン(約2当量)を加え、そして混合物を室温で2時間攪拌させた。反応物をHO(10mL)で希釈し、そしてCHCl(2×)で抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして濃縮した。粗製のアミドを逆相HPLC(5−95%、MeCN中の0.1%TFA/HO中の0.1%TFA;Atlantis 19×100カラム;10分の操作)によって精製した。
この方法の実施例76への適用により、実施例77を得た。
実施例74及び75の調製:
実施例74及び75を、4−クロロ−N−[1−(1−エチル−6−ホルミル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド(上記実施例69の工程1において産生)の、適当なアミンによる還元的アミノ化によって、以下に記載する一般的方法によって調製した:
実施例74及び75を調製するための還元的アミノ化のための一般的方法:
25mLの丸底フラスコに、4−クロロ−N−[1−(1−エチル−6−ホルミル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]ベンゼン−スルホンアミド(実施例69、1当量)、対応するアミン(1.5当量)、及びTHF(アルデヒドのmmol当り約4mL)を入れた。NaBH(OAc)(2当量)を加え、そして反応物を室温で一晩攪拌させた。反応物をEtOAc及びHO間に分配し、そして水層を更にEtOAcで抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして濃縮した。粗製の生成物を逆相HPLCによって精製して、所望の化合物を、そのTFA塩として得た。
実施例80
4−クロロ−N−{1−[1−エチル−6−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド
4−クロロ−N−{1−[1−エチル−6−(メチルチオ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド(実施例79、659mg、1.61mmol)を含有する250mLの丸底フラスコを、MeOH(10mL)で処理した。溶液を0℃に冷却し、そして次いでオキソン(2.25g、7.32mmolのオキシダント)及びHOを加えた。混合物を室温まで温まらせた。4時間後、反応物をHO(40mL)で希釈し、そして混合物をCHCl(2×)で抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(勾配溶出;25:75のヘキサン:EtOAc中のR=0.29)によって精製して、無色の固体(459mg、64%)を得た。
実施例95:
4−クロロ−N−[1−(1−エチル−4−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
4−クロロ−N−[1−(4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例94、20mg)のMeOH(1mL)中の溶液を、20モル当量のナトリウムメトキシドで処理した。得られた溶液を5時間還流した。反応混合物を濃縮して、粘性の膠状物を得て、これを逆相HPLCで精製して、4−クロロ−N−[1−(1−エチル−4−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例96:
4−クロロ−N−{1−[9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−8−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例96を、商業的に入手可能な2−アミノ−2−シアノアセトアミドから7工程で調製した:
工程1:
5−アミノ−1−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド
2−アミノ−2−シアノアセトアミド(10g)のCHCN中の溶液に、オルトギ酸トリエチルを加え、そして還流で2時間加熱した。冷却した溶液にエチルアミン(61mL、THF中の2M)を加えた。溶液を一晩攪拌した。沈澱物が形成し、そしてこれを収集して、所望の生成物、5−アミノ−1−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミドを、固体(11g)として得た。M/Z 154。
工程2:
9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン:
5−アミノ−1−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド(2g)のEtOH(71mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸エチル(15.44mL)を、続いてナトリウムエトキシドを加えた。反応混合物を還流で24時間加熱した。粗製の混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、そして次の工程で直接使用した。M/Z 232。
工程3:
6−クロロ−9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン
5−アミノ−1−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド(概略2g)のPOCl(10mL)中の溶液を、還流で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてシリカのクロマトグラフィーを使用して精製して、6−クロロ−9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリンを、固体として得た。M/Z 250。
工程4:
1−[6−クロロ−9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−8−イル]エタノン
6−クロロ−9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン(200mg)のTHF中の溶液に、LDA90.7mL、1.8M)を78℃で加え、そして35分間撹拌してから、N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(252.8uL)を加えた。0.5時間攪拌した後、反応を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を濃縮した。混合物をシリカのクロマトグラフィーを使用して精製して、1−[6−クロロ−9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−8−イル]エタノンを得た。M/z 292。
工程5:
1−[9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−8−イル]エタノール
1−[6−クロロ−9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−8−イル]エタノン(50mg)のEtOAc(1mL)中の溶液に、トリエチルアミンを、続いて炭素上のパラジウム(50mg)を加えた。反応混合物をH(1気圧)下に5時間置いた。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、そして濃縮して、1−[9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−8−イル]エタノール(40mg)を得た。M/Z 260。
工程6:
[(4−クロロフェニル)スルホニル]{1−[9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−8−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル
1−[9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−8−イル]エタノール(30mg)のTHF(1mL)中の溶液に、トリフェニルホスフィン、[(4−クロロフェニル)スルホニル]カルバミン酸tert−ブチル(100mg)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(70uL)を加えた。反応物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてシリカのカラムを使用して精製して、[(4−クロロフェニル)スルホニル]{1−[9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−8−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルを得た。M/Z 533。
工程7:
4−クロロ−N−{1−[9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−8−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド
[(4−クロロフェニル)スルホニル]{1−[9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−8−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルのMeOH中の溶液を、HCl(4mL、ジオキサン中の4N)で処理した。反応混合物を48時間撹拌し、そして濃縮し、そして逆相HPLCで精製して、4−クロロ−N−{1−[9−エチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−8−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド(20mg)を得た。
実施例97、98、103、104及び144を、それぞれアミド出発物質(SM2)2ab、2ac、2e’及び2ad、並びに適当な商業的に入手可能な塩化スルホニルから、実施例97のために以下に示す方法によって直接産生した。実施例103及び144は、超臨界流体クロマトグラフィー(MeOH/CO)による鏡像異性体の分割によって産生した。実施例104は、反応を、以下に記載されるようなマイクロ波中ではなく、室温で行い、そして所望の生成物を未反応の出発物質からカラムクロマトグラフィーによって分離して、所望の生成物を産生したことを除き、同様に2e’及び適当な商業的に入手可能な塩化スルホニルから調製した。
実施例97:
4−クロロ−N−[(1R)−1−(6−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド:
工程1:
(2R)−N−(6−クロロ−4−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ]プロパンアミド
無水のMeOH(20mL)に、N−[(1R)−1−[(6−クロロ−4−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)カルバモイル]エチル]カルバミン酸tert−ブチル(SM2ab、1.3g、3.8mmol)、及びジオキサン中のHCl(20mL、4M溶液)を加えた。反応物を室温で1時間保った。濃縮により溶媒を除去した。残渣にDCM(15mL)を加え、そして混合物を−15℃に冷却した。塩化p−クロロベンゼンスルホニル(0.8g、3.9mmol)及びEtN(1.5mL、11.4mmol)を加えた。反応物を室温まで1時間で温めた。水(10mL)の添加、DCM(2×15mL)による抽出、乾燥(NaSO)、及び濃縮後、生成物を、固体(1.1g、60%収率)として収集した。M/Z 416。
工程2:
4−クロロ−N−[(1R)−1−(6−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド:
磁気撹拌子を備えたマイクロ波試験管に、(2R)−N−(6−クロロ−4−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ]プロパンアミド(0.3g、0.72mmol)を入れ、そしてAcOH(5mL)を加えた。反応物をマイクロ波を使用して150℃で0.5時間加熱した。濃縮によりAcOHを除去し、そして得られた残渣をEtOAc(15mL)中に溶解し、飽和NaHCOで処理し、そしてEtOAc(2×10mL)で抽出した。シリカゲルのクロマトグラフィーの精製により、表題化合物を、白色の固体(0.16g、55%収率)として得た。
実施例141、149及び152は、表1に示したような適当な実施例から、実施例106のために以下に記載したものと類似の方法で産生した。これらの化合物の全ては、更にSC10を使用する、表1に示したような適当な中間体との、直接スルホンアミド化によって、実施例1のために先に記載した標準的なスルホンアミド化法によって産生することもできる。実施例178は、以下に記載する方法を使用して、実施例177から調製した。
実施例106
(R)−5−(N−(1−(1−エチル−6−(トルフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)スルファモイル)ピコリンアミド:
撹拌子を備えた試験管に(R)−6−シアノ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ピリジン−3−スルホンアミド(実施例105、82mg、0.19mmol)及び濃硫酸(1mL)を入れた。得られた混合物を室温で一晩攪拌させた。反応混合物を約20mLの砕氷上に注ぎ、そして得られた混合物を、混合物が塩基性になるまでKCOで処理した。混合物をCHCl(3×)で抽出し、そして混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして無色の固体まで濃縮した。これを真空中で乾燥して、77mg(90%)の分析的に純粋な物質を得た。
表6に記載した塩化スルホニルを、実施例106及び108−110を産生するために使用した。
実施例111
(R)−4−アミノ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(実施例110、1.25g、2.83mmol)を含有する250mLの丸底フラスコに、塩化スズ(II)二水和物(2.72g、12.05mmol)及びEtOAc(15mL)を入れた。得られた混合物を80℃の油浴を使用して加熱した。還流で1時間後、反応物を室温まで冷却させ、そしてHO(25mL)で希釈した。飽和NaHCOを加え、ガスの発生及び固体物質を沈澱させた。得られた混合物を珪藻土のパッドを通して吸引濾過し、そして反応フラスコ及び濾過ケーキをEtOAc及びHOで徹底的に洗浄した。濾液層を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして粘性の油状物まで濃縮した。生成物をCHCl/ヘキサンから沈澱させて、973mg(84%)の無色から淡黄色の固体を得た。
実施例128
R−5−クロロ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−6−ヒドラジニルピリジン−3−スルホンアミド
窒素置換下で、R−5,6−ジクロロ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ピリジン−3−スルホンアミド(実施例48、0.472g、0.00101mol)を、50mL三口丸底フラスコ中のエタノール(15mL)に加え、懸濁物を得た。ヒドラジン水和物(0.102g、0.00204mol;0.1mL)を一度に加えた。還流まで加熱したとき、固体は全て溶解した。還流で90分後、濁りが注目され、そしてある程度の固体が形成した。更に1時間後、LC/MSは、ある程度の出発物質が残っていることを示し、そして更なる0.1mLのヒドラジン水和物を加えた。更に2時間還流した後、反応混合物を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去して、固体を得た。固体を酢酸エチル及び水間に分配し、濾過し、そして有機層を水で二回、次いで飽和塩化ナトリウムで一回洗浄した。MgSOで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色の固体として0.41g(88%)得た。
実施例133:
(R)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−6−エチニルピリジン−3−スルホンアミド
全ての固体反応物即ち、(R)−6−クロロ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ピリジン−3−スルホンアミド(実施例35、200mg、0.46mmols)を、窒素下で反応容器に入れた。この反応混合物に、DMF(0.5mL)及びトリエチルアミン(0.322mL)を加え、これに続いてトリメチルシリルアセチレン(0.30mL)を加えた。得られた混合物を60℃で3時間加熱し、この時点で全ての出発物質が消費された。反応混合物を室温まで冷却し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム(1mL、THF中の1M)を加え、そして得られた混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を濃縮して、THFを除去し、そして次いで酢酸エチル及びヘキサン(20%から100%へ)の勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物(65mg、33.3%)を単離した。
実施例129
R−5−クロロ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ピリジン−3−スルホンアミド:
窒素下で、R−5−クロロ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−6−ヒドラジニルピリジン−3−スルホンアミド(実施例128、0.347mg、0.75mmol)を、50mLの三口丸底フラスコ中の酢酸(9mL)中に溶解し、溶液中の残りは水(3mL)の添加により溶解した。溶液を還流で加熱し、ここで5mLの水中に溶解した硫酸銅(II)五水和物(0.412mg、0.165mmol)の溶液を、滴下漏斗から滴下により加えた。添加の完了後、溶液を更に75分間還流した。溶液を冷却し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル及び希水酸化アンモニウム(1部:水4部)溶液間に分配した。有機層を希水酸化アンモニウム溶液で、次いで50:50(水:飽和EDTA)で洗浄した。次いで有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そしてMgSOで乾燥した。減圧下の溶媒の除去により、褐色がかった半固体を得た。塩化メチレンによる半固体の摩砕により、0.15gのオフホワイト色の固体を濾過によって得た。濾液を減圧下で濃縮し、そして中圧クロマトグラフィー(ジクロロメタン中のエタノール;エタノール中の5%濃水酸化アンモニウム)によるクロマトグラフィーにかけて、更なる0.020gの、混合した合計0.17g(52%)の、9:1の比のR及びS鏡像異性体の混合物から構成される物質を得て、これを更にキラルHPLCによって分割した。
実施例130
N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−4−(モルホリノメチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体9の塩酸塩(0.296g、0.00101mol)を、THF(30mL)中に懸濁し、そして氷−アセトン浴中で冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.528mL、0.00303mol)を懸濁液に一度に入れた。塩化4−(ブロモメチル)ベンゼンスルホニル(0.272g、0.00101mol)をTHF(5mL)中に溶解し、そして混合物に滴下により加えた。反応混合物を30分間氷−アセトン浴中で撹拌し、次いで室温まで温め、そして更に30分間攪拌した。懸濁液を再び氷−アセトン浴中で冷却し、そしてモルホリン(0.528mL、0.00606mol)を一度に加えた。次いで反応混合物を氷−アセトン浴中で冷却しながら30分間撹拌した。室温まで温めた後、反応混合物を6還流した。得られた懸濁液を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機物を水で二回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄した。MgSOで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(エタノール/ジクロロメタン;エタノール中の5%濃NH4OH)によって精製して、所望の生成物を得た。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を、白色の固体として0.17g(理論値の32%)得た。この物質は、約90%のR−鏡像異性体であることが決定された。
実施例134:
3−(アミノメチル)−N−{(1R)−1−[1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]エチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
25mLの丸底フラスコに、3−シアノ−N−{(1R)−1−[1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]エチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(実施例27、37.4mg、0.08mmol)及びTHF(2mL)を加えた。溶液を0℃に冷却し、そしてLAH(0.160mL、0.32mmol)を加えた。赤色に変わった溶液を、室温まで温め、そして5時間攪拌した。氷及びEtOAc(5mL)を反応混合物に加え、そして10分間攪拌した。水相をEtOAc(3mL×2)で抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄した。有機層を濾過し、溶媒を蒸発し、そして得られた固体を準分離用HPLCによって精製して、所望の生成物(11.5mg、30%)を得た。
実施例135
(R)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ピリミジン−5−スルホンアミド
実施例135を、中間体9から以下のように2工程で調製した:
工程1:
(R)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−2−(エチルチオ)ピリミジン−5−スルホンアミド:
50mLの丸底フラスコに、中間体9(323mg、0.90mmol)を入れ、そしてこれにCHCl(5mL)及びトリエチルアミン(650μL、4.66mmol)を加えた。別個の50mLの丸底フラスコに、塩化2−クロロピリミジン−5−スルホニル(217mg、1.02mmol)及びCHCl(3mL)を入れ、そして懸濁液を0℃に冷却した。CHCl及びトリエチルアミンを伴う中間体9の溶液を滴下により加え、続いて更なる2×1mLのCHClで残った試薬を洗浄した。混合物を0℃で攪拌させた。1時間後、エタンチオール(200μL、2.70mmol)を、続いて更なるトリエチルアミン(200μL、合計6.10mmol)を加えた。3時間後、更なる200μLのエタンチオール(合計5.40mmol)を加え、そして反応物を一晩攪拌させた。混合物をCHCl及びHO間に分配し、そして水層をCHClで抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして濃縮した。粗製の泡状物をシリカゲルのクロマトグラフィー(勾配溶出、50:50のヘキサン:EtOAc中のR=0.31)によって精製して、無色の油状物を得て、これは、真空中の静置により結晶化した(99mg、24%)。H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.15(t,J=7.33 Hz,3 H) 1.29(t,J=7.20Hz,3 H) 1.49(d,J=6.82Hz,3H) 2.81−2.91(m,2H) 4.37(m,2H) 4.95(m,1H) 7.44(m,1H) 7.57(m,1H) 7.96(s,1H) 8.58(s,2H) 9.00(m,1H).M/Z=459。
工程2:
(R)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ピリミジン−5−スルホンアミド
(R)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−2−(エチルチオ)ピリミジン−5−スルホンアミド(工程1、79mg、0.17mmol)を含有する50mLの丸底フラスコを、EtOH中のラネーNi(過剰)のスラリー(約5mL)で処理した。得られた混合物を還流で加熱した。2時間後、LC−MSは、所望の分子量への硫化物の完全な転換を示した。混合物を冷却させ、そして珪藻土の短いプラグを通して濾過した。フラスコ及びフィルターをMeOHで洗浄し、そして混合した濾液を固体の残渣まで濃縮した。これをシリカゲルのクロマトグラフィー(勾配溶出;20:80のヘキサン:EtOAc中のR=0.18)によって精製して、無色の油状物を得て、これをCHCN/HO溶液から凍結乾燥して、無色の固体(12mg、17%)を得た。
実施例135は、更に以下の2工程法によって調製することもできる。
工程1:
(R)−2−クロロ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ピリミジン−5−スルホンアミド
1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチルカルバミン酸(R)−tert−ブチル(777mg、2.17mmol)を含有する100mLの丸底フラスコを、4NのHCl/ジオキサン(約8mL)で処理した。室温で1時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発した。残渣をCHCl(10mL)及びNEt(1.50mL、10.8mmol)中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、そして塩化2−クロロピリミジン−5−スルホニル(Beta Pharma,New Haven,CT;513mg、2.41mmol)を一度に加えた。得られた混合物を0℃で攪拌させた。1時間後、反応物をCHCl及びHO間に分配した。水層をCHClで抽出し、そして混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(勾配溶出;60:40のヘキサン:EtOAc中のR=0.20)によって精製して、無色の油状物を得て、これは静置によりゆっくりと固化した(690mg)。M/Z=433。
工程2:
(R)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ピリミジン−5−スルホンアミド:
50mLの丸底フラスコに、(R)−2−クロロ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ピリミジン−5−スルホンアミド(工程1で産生、0.44mmol)、MgO(112mg、2.78mmol)、及び10%Pd/C(92mg)を入れた。フラスコを排気し、そしてH(充填した風船を使用)で再充填し、そして次いでMeOH(2mL)を加えた。得られた混合物を室温の1気圧のH下で攪拌させた。4時間後、反応物をセライトのパッドを通して吸引濾過し、そして反応フラスコ及び濾過ケーキをMeOHで十分に洗浄した。混合した濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(勾配溶出;20:80のヘキサン:EtOAc中のR=0.18)によって精製して、無色の油状物を得た。生成物をCHCl/ヘキサンから沈澱させて、無色の固体(67mg、38%)を得た。
実施例158:
(R)−5−(N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)スルファモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシアミド
工程1:
(R)−5−(N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)スルファモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸:
5−(N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)スルファモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(R)−メチル(実施例40、465mg、1.01mmol)を含有する50mLの丸底に、LiOH(195mg、8.14mmol)を入れた。THF(4mL)及びHO(2mL)を加え、そして得られた混合物を室温で激しく攪拌した。一晩攪拌した後、混合物をHO(5mL)で希釈し、そして濃HCl(約1mL)で処理して、pH約1の混合物を得た。混合物をEtOAc及びHO間に分配し、そして水層をEtOAc(×2)で抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして濃縮して、無色から黄褐色の固体(389mg、87%)を得た。これを、いずれもの更なる精製なしに使用した。
工程2:
(R)−5−(N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)スルファモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシアミド:
(R)−5−(N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)スルファモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(工程1で産生、389mg、0.88mmol)を含有する100mLの丸底フラスコに、HATU(369mg、0.97mmol)を入れた。無水のDMF(3.0mL)を、続いて4−メチルモルホリン(0.15mL、1.4mmol)を加え、そして得られた溶液を室温で攪拌させた。45分後、7NのNH/MeOH(1.0mL、7.0mmol)を、続いて更なるMeOH(1mL)を加えた。混合物を室温で攪拌させた。3時間後、反応物をHO(25mL)で希釈し、そしてEtOAc(×3)で抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(勾配溶出;100%EtOAc中のR=0.22)によって精製して、無色の固体(259mg、67%)を得た。
実施例163:
R)−4−(N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)スルファモイル)ベンズアミド
透明な液体を得るための、20mLの耐圧試験管中の、(R)−4−シアノ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例163、0.21g、0.50mmol)ジオキサン(3mL)。ジオキサン中の4NのHCl(3mL)の添加は、二相系を形成した。試験管を密封し、そして内容物を90℃で16時間加熱し、完全な転換を得た。反応混合物を冷却し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。得られた半固体をアセトニトリル(40mL)中に溶解し、そして粉末の炭酸カリウム(0.077g;1.1当量)加え、懸濁液を30分間還流した。揮発性物質を懸濁液から除去し、そして残渣を酢酸エチル及び無機塩を溶解するために丁度十分な水(水層のpHは概略8)間に分配した。有機層を分離し、そして水で一回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体(0.16g)を得た。これをアセトニトリルから再結晶して、純粋な生成物(0.08g、36.2%)を得た。
実施例164は、以下に記載するように実施例126から調製した。実施例165は、同様に実施例127から調製した。
実施例164:
(R)−3−(N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)スルファモイル)ピリジン1−オキシド
窒素置換下で、酢酸(10mL)中の、(R)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ピリミジン−3−スルホンアミド(実施例126、0.200g、0.5mmol)、そして溶液を85℃に加熱した。滴下漏斗中の酢酸(5mL)を伴う50%過酸化水素(0.046mL、0.75mmol)。この溶液を15分かけて滴下により加え、そして反応混合物を更に75分間攪拌した。反応混合物を冷却し、そして溶媒及び過剰の試薬を減圧下で除去した。得られた残渣を、酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で二回、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。得られたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、白色の半固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(5から20%のエタノール/ジクロロメタン;エタノール中の5容積:容積%の濃水酸化アンモニウム)によって精製して、所望の生成物を、白色の粉末(0.13g、62.8%)として得た。
実施例166:
(R)−4−(クロロメチル)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
100mLの丸底フラスコ中のジオキサン(15mL)中の、1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチルカルバミン酸(R)−tert−ブチル(Bocで保護されたINT9、0.543g、0.00152mol)(透明な溶液を得るためにヒートガンによるある程度の加熱が必要であり、次いでこれを再び室温に冷却した)。ジオキサン中の4NのHCl(5mL)を、一度に加え、二相溶液を形成させた。反応混合物を周囲温度で3時間急速に攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、白色の半固体を得た。少量のエーテルを加え、そして懸濁液を超音波処理にかけた。エーテルを固体からデカントし、そして次いでこの過程を更に二回繰り返した。白色の固体を真空下に置いて、揮発性物質を除去した。次いでこの固体をテトラヒドロフラン(20mL)中に懸濁し、そして反応物を氷/アセトン浴中で冷却した。テトラヒドロフラン(5mL)で希釈したジイソプロピルエチルアミン(1.059mL、6.08mmol)を滴下により加え、濃厚な懸濁液が形成した。塩化4−(ブロモメチル)ベンゼン−1−スルホニル(0.410g、0.00152mol)をテトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、そして滴下漏斗中に入れた。内容物を滴下により加えた後、反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして16時間以上攪拌した。懸濁液を還流で1時間加熱し、固体を溶解させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で二回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去して、半固体を得た。粗製物をヘキサン中の50%酢酸エチルから100%酢酸エチルへの勾配を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物(0.34g、50%)を得た。
実施例167:
(R)−4−(シアノメチル)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド
窒素置換下で、(R)−4−(クロロメチル)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例166、0.22g、0.49mmol)を、アセトニトリル(22mL)中に溶解した シアン化トリメチルシリル(0.132ml、0.99mmol)をシリンジから加え、やや多量のアセトニトリルで洗浄して加えた。次いでフッ化テトラブチルアンモニウム(980ml、0.98mol;THF中の1M)を滴下漏斗から加えた。次いで反応混合物を還流で加熱し、そして3時間撹拌し、出発物質の完全な消費を得た。反応混合物を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル及び水間に分配し、そして有機層を水で、次いで食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をヘキサン中の50%から100%への酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を、白色の固体(0.2g、93.5%)として得た。
実施例168:
(R)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−6−ヒドラジニルピリジン−3−スルホンアミド
(R)−6−クロロ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ピリジン−3−スルホンアミド(実施例35、0.26g;0.0006mol)を、窒素置換下の50mLの三口丸底フラスコ中のエタノール(15mL)中に溶解した。ヒドラジン水和物(0.030g、0.00060mol)を一度に加え、やや多量のエタノールで洗浄して加え、そして反応混合物を還流で加熱し、そして6時間維持した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を2−プロパノールから再結晶して、所望の生成物(0.095g、36.9%)を得た。
実施例169:
6−アミノ−5−クロロ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ピリジン−3−スルホンアミド
5,6−ジクロロ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)ピリジン−3−スルホンアミド(実施例48、0.238g、0.00051mol)、アセトアミド(0.030g、0.00051mol)、炭酸カリウム(0.141g、0.001mol)及び18−クラウン−6(0.013g、0.00005mol)を、5mLのマイクロ波試験管中の1.5mLのアセトニトリルに一緒に加えた。試験管を密封し、そして160℃で3時間7加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で二回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を、100%DCMから、エタノール中の5容量:容量%の濃水酸化アンモニウムを伴うDCM中の15%エタノールへの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を、ベージュ色の固体(0.045g、19.7%)として得た。
実施例170:
6−アミノ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2−イル)エチル)ピリジン−3−スルホンアミド:
6−クロロ−N−{(1R)−1−[1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]エチル}ピリジン−3−スルホンアミド(実施例35、0.221g、0.00051mol)及びアンモニア(1.5mL、10.50mmol;メタノール中の7N)を、5mLのマイクロ波試験管中に取込んだ。最初に、反応物を120℃に加熱し、そして2時間維持し、所望のアミンへの非常に僅かな転換が得られた。140℃への更に2時間の加熱により、転換は改良された。160℃で16時間加熱した後、反応物を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で二回、そして次いで飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を100%ジクロロメタンからジクロロメタン中の15%エタノール;エタノール中の5容量:容量%の濃水酸化アンモニウム)への勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(0.045g、21.4%)を得た。
実施例171:
N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−{(1R)−1−[1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]エチル}ピリジン−3−スルホンアミド(実施例35、0.212g、0.00049mol)を、5mLの耐圧試験管中のジオキサン中に溶解した。5Nの水酸化ナトリウム溶液(1mL;0.005mol)を一度に加え、そして試験管を密封した。150℃で4時間加熱した後、LC/MSは、転換がほとんどないことを示した。反応物を170℃で更に4時間加熱した後、所望の生成物へのある程度の転換が起こった。170℃で更に8時間加熱した後、殆んどの出発物質が消費された。懸濁液を酢酸の添加によって中和し、そして次いで揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を熱エタノールで数回抽出し、固体を濾過して除去した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル及び少量の水間に分配した。有機層を水で、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を100%ジクロロメタンからジクロロメタン中の15%エタノール;エタノール中の5容量:容量%の濃水酸化アンモニウム)への勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(15mg、7%)を得た。
実施例173及び174:
SM2ac’を、以下に記載するように、実施例173及び174に転換した。工程1の生成物を工程2及び工程2’にかけて、それぞれ実施例173及び174のラセミ体を産生し、これを更に、実施例97に記載した条件を使用して、キラルHPLCで分割して、実施例173及び174を得た。
工程1:
2−(6−シアノ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−N−(6−シクロプロピル−4−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド
ジオキサン中の塩化水素(15mL、4Mの溶液)を、N−[−1−[(6−シクロプロピル−4−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)カルバモイル]エチル]カルバミン酸tert−ブチル(SM2ac’、420mg、1.2mmol)に室温で加えた(10分以内に白色の固体が沈澱した)。得られた混合物を室温で2時間撹拌させた。反応混合物を濃縮した。残渣にDCM(20mL)を、続いてトリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol)を氷浴温度で加えた。塩化6−シアノ−ピリジン−3−スルホニル(290mg、1.4mmol)のDCM(5mL)中の溶液を滴下により加えた。反応混合物を室温まで2時間で温まらせた。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥(NaSO)し、濾過し、そして濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中の0−4%MeOHの勾配)によって精製して、表題化合物を、明るい褐色の固体(226mg、46%)として得た。H NMR(301MHz,DMSO−d) δ ppm 9.36(bs,1H),9.10(d,J=2.2Hz,1H),8.85(d,J=7.4Hz,1H),8.42(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),7.71(s,1H),6.53(s,1H),4.14(t,J=7.0Hz,1H),3.19−3.30(m,2 H),1.96−2.08(m,1H),1.31(d,J=6.9Hz,3H),1.18(t,J=7.2Hz,3H),0.93−1.02(m,4H).M/z 414。
工程2:
6−シアノ−ピリジン−3−スルホン酸[1−(6−シクロプロピル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−エチル]−アミド
2−(6−シアノ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−N−(6−シクロプロピル−4−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド(工程1、226mg、0.55mmol)を、THF:MeOH(6:1、7mL)中に溶解し、そしてマイクロ波中で120℃で15時間(5時間間隔)加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルム中の5−10%MeOHで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を、白色の固体(97mg、45%収率)として得た。H NMR(301MHz,DMSO−d)δ ppm 9.14(s,1H),8.85(d,J=2.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.17(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),4.95(q,J=6.9Hz,1H),4.25(q,J=7.6Hz,2H),2.03−2.28(m,1H),1.44(d,J=6.9Hz,3H),1.30(t,J=7.0Hz,3H),0.89−0.98(m,4H).M/z 396。
キラルHPLCによる生成物の鏡像体分割により、実施例173を得た。
工程2’:
5−[1−(6−シクロプロピル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−エチルスルファモイル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド:
2−(6−シアノ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−N−(6−シクロプロピル−4−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド(工程1、220mg、0.54mmol)を、MeOH(4mL)及びアンモニア水中に溶解した。混合物をマイクロ波中で120℃で1時間(5時間間隔)加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルム中の5−10%MeOHの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、続いてエーテル/ヘキサンで摩砕して、表題生成物を、白色の固体(146mg、68%収率)で得た。H NMR(301MHz,DMSO−d)δ ppm 8.94(br.s.,1H),8.86(d,J=2.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.22(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.03(d,J=8.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.43(s,1H),4.88−5.06(m,1H),4.19−4.38(m,2H),2.06−2.23(m,1H),1.37(d,J=6.9Hz,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),0.88−0.94(m,4H).M/z 414。
キラルSFC(メタノール/CO)による生成物の鏡像体分割により、実施例174を得た。
実施例178:
5−({[1−(1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−1−メチルエチル]アミノ}スルホニル)ピリジン−2−カルボキシアミド
6−シアノ−N−(2−(1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(実施例177、142mg、0.38mmols)を、丸底フラスコ中に取込み、そしてこれにジオキサン中の4MのHCl(10mL)を加えた。得られたものを室温で撹拌し、そしてゆっくりしか所望の生成物に転換しないことが見出され、ここで更なるジオキサン中の4MのHCL(10mL)を加え、そして得られたものを週末にかけて攪拌した。合計4日間室温で攪拌した後、反応混合物を濃縮し、そして得られたものを注意深く中和し、そして生成物を酢酸エチル層(3×30mL)中に抽出した。有機物を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた物質をヘキサン中の50%酢酸エチルから酢酸エチル中の15%メタノールへの勾配を使用して精製して、所望の生成物(26mg、17.46%)を得た。
実施例187:
(R)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−1−メチル−1H−ピロール−2−スルホンアミド:
工程1:
1−メチル−1H−ピロール−2−スルフィン酸リチウム:
オーブンで乾燥した100mLの丸底フラスコを、熱いうちに排気し、そしてN下で冷却させた。フラスコに1−メチル−1H−ピロール(1.00mL、11.3mmol)及び無水のTHF(12mL)を入れ、そして得られた溶液を−78℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中の2.5M;5.0mL、12.5mmol)を滴下により加え、そして得られた混合物を−78℃で5分間撹拌させ、そして次いで室温まで温まらせた。室温で一晩攪拌した後、混合物を再び−78℃に冷却し、そしてSO(過剰)を導入した。得られた混合物を−78℃で5分間撹拌させ、そして次いで室温まで温まらせた。室温で5時間後、揮発性成分を減圧下で蒸発した。残渣をエーテルで摩砕し、そして次いで真空中で乾燥して、黄褐色の固体を得た。1.76gの物質を収集した。これをいずれもの更なる精製なしに、直接使用した。
工程2:
(R)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−1−メチル−1H−ピロール−2−スルホンアミド:
50mLの丸底フラスコに、1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチルカルバミン酸(R)−tert−ブチル(Bocで保護されたInt9、236mg、0.66mmol)及び4NのHCl/ジオキサン(3mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌させ、そして次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をCHCl(3mL)及びNEt(500μL、3.6mmol)中に溶解した。その間、別個の25mL丸底フラスコに1−メチル−1H−ピロール−2−スルフィン酸リチウム(189mg、1.25mmol)、CHCl(3mL)、及びHO(3mL)を入れた。この二相性の混合物を激しく撹拌しながら0℃に冷却し、そして次いでN−クロロスクシンイミド(164mg、1.23mmol)を加えた。混合物を激しく乾燥しながら室温まで温まらせた。30分後、反応物を分液フラスコに移し、そして有機層を脱保護されたアミンを含有するフラスコに排出した。この混合物を室温で攪拌させた。室温で一晩攪拌した後、混合物をCHCl及びHO間に分配し、そして水層をCHClで抽出した。混合した有機物を乾燥(MgSO)し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(勾配溶出;60:40のヘキサン:EtOAc中のR=0.19)によって精製して、淡黄色の油状物を得た。生成物をMeOH/HOから沈澱させて、無色の固体(25mg、9%)を得た。M/Z=400.1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.27−1.36(m,6H) 3.77(s,3H) 4.28−4.34(m,1H) 4.36−4.42(m,1H) 4.72(m,1H) 5.94(m,1H) 6.62(m,1H) 6.93(m,1H) 7.48(m,1H) 7.76(m,1H) 8.00(m,1H) 8.42(m,1H)。
5−({[1−(1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−1−メチルエチル]アミノ}スルホニル)ピリジン−2−カルボキシアミド
中間体1
[(1R)−1−(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]アミン
N−エチル−1,2−フェニレンジアミン(出発物質(SM)1h、14.7mmol)及びD−アラニン(2.2g、22.0mmol)を、6NのHCl(15mL)中に取込み、そして混合物を6日間還流した。反応混合物を氷浴中で冷却し、2NのNaOHを使用して塩基性化し、そしてEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮して、暗褐色の粘性の膠状物を得て、これをシリカゲル及びCHCl/MeOH(95:5)を溶出剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体1を、褐色の油状物として81%の収率で得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.78−7.72(m,1H),7.37−7.21(m,3H),4.36−4.17(m,3H),1.81(brs,2H),1.61(d,J=6.9Hz,3H),1.45(t,J=7.1Hz,3H).M/Z=189。
出発物質1h
N−エチル−1,2−フェニレンジアミン
1−エチル−2−ニトロアニリン(5.0g、30.0mmol)のEtOH(100mL)中の溶液に、炭素上の10%パラジウム(1.24g)を加えた。混合物を約3.5kg/cm(50psi)のHガス下のParr装置中で2時間反応させた。混合物を珪藻土を通して濾過した。珪藻土をEtOAcで洗浄し、そして混合した有機溶媒を真空中で濃縮して、生成物を、褐色の油状物(4.0g、100%収率)として得て、これを次の工程で直接使用した。H NMR(300MHz,CDCl)δ 6.72−6.68(m,4H),3.19−3.12(m,5H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).M/Z 136。
表2に示した中間体2−7は、適当な商業的に入手可能なアミノ酸を使用して、中間体1と類似の方法で調製した。
中間体8
1−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチルアミン
中間体8は、中間体1を調製するために使用したものと類似の方法で、しかしN−メチル−1,2−フェニレンジアミン(出発物質Ii)及びBOC−Ala−OHから調製した。H NMR(300MHz,CDCl)1.57(d,3H) 3.79(s,3H) 4.07−4.52(m,1H) 4.81(s,2H) 7.10−7.69(m,3H) 7.57−7.98(m,1H).M/Z 176。
出発物質1i
N−メチル−1,2−フェニレンジアミン
N−メチル−2−ニトロアニリン(3.0g;0.05mol)を、約120mLのエタノールに、透明な黄色の溶液まで溶解した。シクロヘキサン(40mL;0.4mol)及び炭素上の10%パラジウム(2.65g;5mol%)を連続してそれぞれ一度に加えた。得られた懸濁液を還流で加熱し、そして16時間維持した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して熱濾過し、そして濾過ケーキを熱エタノールで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物を赤褐色の油状物として得て、これを後続の工程で直接使用した。H NMR(300MHz,CDCl):δ 2.84(s,3H) 3.32(s,3H) 6.49−6.82(m,3H) 6.78−7.01(m,1H) M/Z=123。
中間体9−16及び25−52は、上記スキーム2に一般的に示したように、適当なアミド出発物質2(SM2)を適当な環化剤と、四つの方法:(1:AcOH;2:ローソン試薬;3:4MのHCl/ジオキサン又は4:ジチオン酸ナトリウム/アルデヒドの一つによって反応させることによって産生した。
方法1:AcOH
中間体11
工程I
[(1R)−1−(1−エチル−7−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
先の工程から得た((1R)−2−{[2−(エチルアミノ)−3−メトキシフェニル]アミノ}−1−メチル−2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチル(SM2c)(2.75mmol)を、AcOH(6mL)中に溶解し、そして65℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物を、白色の粉末(180mg、22%)として得た。表題生成物は、LC−MSによる特徴づけ後、次の工程に持込んだ。
工程II
[(1R)−1−(1−エチル−7−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体11)
[(1R)−1−(1−エチル−7−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(0.18g、0.56mmol)及び4MのHCl/ジオキサン(3mL)を、撹拌子及びゴムの隔膜を備えた丸底フラスコ中に取込んだ。反応混合物を室温で40分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そして真空中で乾燥して、0.148gの表題化合物を得た。M/Z 219。
方法2:ローソン試薬
中間体15
工程I
(2−{[2−(エチルアミノ)ピリジン−3−イル]アミノ}−1−メチル−2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチル(SM2g)
Boc−Ala−OH(0.367g、1.93mmol)を、撹拌子を備えた丸底フラスコに入れ、そしてDCM(2mL)を加えた。得られた均質の溶液に、DIEA(0.34mL、1.93mmol)及びPYBOP(1.0g、1.93mmol)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、そして次いでN−エチルピリジン−2,3−ジアミン(SMIg)(0.24g、1.75mmol)及びDCM(2mL)を含有するもう一つの丸底フラスコにゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃厚なシロップ状物まで濃縮した。酢酸エチルを使用して溶液を再構成し、そして水で、続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(無水)で乾燥し、濾過し、そして固体まで濃縮した。このようにして得た固体の粗製生成物を、ヘキサン中の10%酢酸エチルから100%の酢酸エチルの勾配を、続いて酢酸エチル中の5%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を、オフホワイト色の粉末(0.305mg、60%)の形態で得た。H NMR(MeOH−d):δ 7.96(d,1H),7.84(bs,1H),7.54(d,1H),6.60(dd,1H),5.04(q,1H),3.42(q,2H),1.50(s,9H),1.48(d,3H),1.28(t,3H).M/Z 308。
工程II
[1−(3−エチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)エチル]アミン二塩酸塩(中間体15)
(2−{[2−(エチルアミノ)ピリジン−3−イル]アミノ}−1−メチル−2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.168g、0.54mmol)、ジオキサン(3mL)及びローソン試薬(0.109g、0.27mmol)を、撹拌子を備えたマイクロ波試験管に入れ、そして得られた混合物をマイクロ波中で150℃で2時間加熱した。この得られた混合物を丸底フラスコに取込み、暗褐色の固体まで濃縮し、次いでこれをジオキサン中で再構成し、濾過し、濃縮し、そして4MのHCl/ジオキサン(5mL)を使用するBOC基の脱保護にかけた。粗製の反応混合物を室温で2時間撹拌し、そして減圧下で濃縮して、アミン塩酸塩を得て、これを更なる精製なしに使用した。M/Z 190。
方法3:4MのHCl/ジオキサン
中間体16
[1−(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]アミン塩酸塩
[1−(2−エチルアミノ−フェニルカルバモイル)−1−メチルエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(SM2h)(0.600g、1.86mmol)を、4MのHCl/ジオキサン(5.0mL)中で一晩還流した。溶媒を蒸発して、表題化合物(0.576g)を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。NMR分析のために、少量(0.020g)の粗製の生成物を2NのNaOHを使用して塩基性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、生成物を遊離塩基として得た。
H NMR(遊離塩基)(300MHz,CDCl)δ 7.76−7.73(m,1H),7.36−7.22(m,3H),4.66(q,J=7.1Hz,2H),3.50−3.48(m,2H),1.70(brs,3H),1.57(brs,3H),1.48(t,J=7.1Hz,3H).M/Z 203。
方法3’:エタノール中の2MのHCl及びジオキサン中の4MのHCl
中間体59:
1−(1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル−エチルアミン;塩酸塩
[1−(3−エチルアミノ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(SM2ai、1.93g、6mmol)を、N雰囲気下のジオキサン中の4MのHCl(50mL)及びエタノール中の2.5MのHCl(15mL)中に懸濁し、そして16時間還流した。溶媒を蒸発し、そして得られた固体をエーテルで摩砕し、濾過し、そして真空下で乾燥して、所望の生成物(1.4g、99%)を得た。
方法4:ジチオン酸ナトリウム、アルデヒド
中間体30
(R)−1−(1−エチル−5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチルアミン
工程1:
(R)−[1−(1−エチル−5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル:
(4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−フェニル)エチルアミン(0.23g、1mmol)及びBoc−D−Ala−CHO(SM1ae、0.17g、1mmol)の、EtOH(4mL)中の溶液又は懸濁液を、新しく調製した1MのNa水溶液(3mmol、3mL)で処理した。反応混合物を70℃で5−12時間加熱した後、これを室温まで冷却し、そして5NのNHOH水溶液で滴下により処理した。得られた残渣をEtOAcで二回抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして無水のMgSOで乾燥し、そして濃縮した。次いで得られた生成物を35−80%EtOAc/ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:0.37g(60%)。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ:7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.14(s,1H),7.10(s,1H),4.97(m,1H),4.22(m,2H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),1.48(d,J=6.9Hz,3H),1.38(s,9H).(M/Z=349。
工程2:
(R)−1−(1−エチル−5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチルアミン(中間体30):
(R)−[1−(1−エチル−5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程1、0.34g、0.58mmol)の、ジオキサン中の4MのHCl(5mL、20.0mmol)との反応により、生成物を塩酸塩として得た。収量:0.28g。M/Z 249。
工程2を4MのHCl/ジオキサンの代わりにTFA/DCM(1:1容積/容積)を使用して行った場合、対応するトリフルオロ酢酸塩が得られた(中間体32の場合のように)。
方法5:4NのHCl/ジオキサン及び水酸化ナトリウム、エタノール
中間体53:
(R)−1−(1−エチル−6−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−エタンアミン
粗製の1−(4−(エチルアミノ)−6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバミン酸(R)−tert−ブチルを、最大2.13mmol(SM2ad’、0.719g)含有する100mLの丸底フラスコに、4NのHCl/ジオキサン(6mL)を加え、そして混合物を室温で攪拌させた。2時間後、ジオキサン及び過剰のHClを減圧下で蒸発した。残渣を無水EtOH(8mL)中に溶解し、そして固体のNaOH(406mg、10.2mmol)を加えた。混合物を80℃の油浴に入れた。90分後、更なる440mgのNaOH(合計21.2mmol)を加え、そして加熱を続けた。更に3時間後、反応物を冷却させた。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をCHCl及びHO間に分配した。水層をCHClで抽出し、そして混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして暗赤色の油状物まで濃縮した。この物質を更なる精製なしに使用した。
中間体60は、出発物質2ac’から、以下に記載する方法によって調製した。以下に記載した方法5’の、出発物質2aへに適用により、中間体61を得た。
方法5’(マイクロ波条件)
中間体60:
1−(6−シクロプロピル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1−メチル−エチルアミン:
[1−(6−シクロプロピル−4−エチルアミノ−ピリジン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(SM2ac’、696mg、2.0mmol)に、ジオキサン中の4MのHCl(20mL)をN雰囲気下で加えた。室温で2時間撹拌することを可能にした。溶媒を蒸発によって除去し、そして残渣を真空下で乾燥した。残渣を10%のNaOH水溶液(4mL)及びEtOH(10mL)中に溶解した。混合物を80℃で2時間、マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を水/クロロホルム間に分配し、そしてクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥(NaSO)し、濾過し、そして濃縮して、1−(6−シクロプロピル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−エチルアミンを、明るい褐色の油状物として得た。
中間体9、10及び12−14を、中間体11、15及び16のために先に記載した三つの方法の一つによって、表3に示した特定のアミド出発物質(SM2)を使用して調製した。
中間体17−23は、中間体17のために以下に概要を記載する方法によって産生した。
中間体17
[1−(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロピル]アミン塩酸塩
25mlの丸底フラスコに、上記の[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(出発物質3;0.045g、0.17mmol)及びTHF(5mL)を入れた。溶液を炭酸セシウム(0.25g、0.75mmol)及びヨウ化n−プロピル(18μL、0.19mmol)で処理し、そして室温で一晩攪拌させた。揮発性成分を減圧下で蒸発した。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(40:60のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、40mg(77.65%)の所望の生成物を得た。その後、これを4NのHCl/ジオキサン(1.5mL)中に溶解し、そして溶液を1.5時間撹拌させた。溶媒の蒸発、それに続く高真空下の乾燥により、表題化合物を定量的収率で得た。
出発物質3の調製:
[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
Boc−Ala−OH(1.56g、8.24mmol)及び4−メチルモルホリン(0.91ml、8.24mmol)のDMF(15ml)中の溶液を、−20℃でクロロギ酸イソブチル(1.08ml、8.24mmol)で処理した。−20℃で10分後、o−フェニレンジアミン(0.89g、8.24mmol)を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温めながら(1時間)攪拌させ、そして次いで3時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をEtOAc及びHO間に分配した。EtOAc層を5%のNaHCO及び食塩水で洗浄し、そして乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発し、そして残渣を氷AcOH(15ml)中に溶解した。溶液を65℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(50:50のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、青白色の固体(750mg、38%)を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ 1.40(s,9H),1.47(d,3H),3.17(d,1H),4.86(m,1H),7.13(m,2H),7.49(m,2H).M/Z=261。
表4に示した中間体18−20は、中間体17のものと同様な方法で、中間体18及び19のための出発物質3、そして中間体20のための出発物質4、並びに適当な商業的に入手可能なアルキルハロゲン化物を使用して調製した。
出発物質4(SM4)の調製:
以下の式:
の[(1R)−1−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルを、o−フェニレンジアミンの代わりに1,2−ジアミン−4,5−ジフルオロベンゼンを使用したことを除いて、出発物質3と類似の方法で調製して、SM4を、白色の固体(107mg)として得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ 1.47(s,9H),1.76(t,3H),5.01(m,1H),5.36(d,1H),7.36−7.41(t,2H).M/Z=297。
中間体21
[1−(1−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]アミン
工程I
[2−({(1E)−1−[(1E)−1−アミノプロパ−1−エン−1−イル]ブタ−1,3−ジエン−1−イル}アミノ)−1−メチル−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチル
Boc−Ala−OH(1.56g、8.24mmol)及び4−メチルモルホリン(0.91ml、8.24mmol)の、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、15ml)中の溶液を、−20℃でクロロギ酸イソブチル(1.08ml、8.24mmol)で処理した。−20℃で10分後、o−フェニレンジアミン(0.89g、8.24mmol)を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温めながら(1時間)撹拌させ、そして次いで3時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル及びHO間に分配した。EtOAc層を5%のNaHCO及び食塩水で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発し、そして残渣をEtOAcから再結晶して、[2−({(1E)−1−[(1E)−1−アミノプロパ−1−エン−1−イル]ブタ−1,3−ジエン−1−イル}アミノ)−1−メチル−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチルを得て、これを更なる精製なしに次の工程に持込んだ。M/Z 279。
工程II
(2−{[2−(シクロプロピルアミノ)フェニル]アミノ}−1−メチル−2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチル
工程Iからのアミン、即ち([2−({(1E)−1−[(1E)−1−アミノプロパ−1−エン−1−イル]ブタ−1,3−ジエン−1−イル}アミノ)−1−メチル−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチル、2.07g、7.42mmol)、AcOH((1.20ml、29.68mmol)及びMeOH(12ml)を、100mlの丸底フラスコ中に入れた。[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]−トリメチルシラン(1.78g、29.68mmol)を室温で滴下により加え、そして反応混合物を67−69℃で3時間N雰囲気下で還流した。得られた混合物を回転蒸発器を使用して真空中で濃縮して、[2−({2−[(1−エトキシシクロプロピル)アミノ]フェニル}アミノ)−1−メチル−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチル2.69g)を得た(M/Z 363)。100mlの丸底フラスコに、NaBH(0.56g、14.83mmol)及び無水のTHF(20ml)を入れた。5℃に冷却し、そしてBF・EtO複合体(2011g、14.83mmol)を滴下により加えた後、混合物をN2雰囲気下で1時間5℃で攪拌した。このフラスコに、THF(10ml)中に溶解した粗製の生成物([2−({2−[(1−エトキシシクロプロピル)アミノ]フェニル}アミノ)−1−メチル−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチル)を5−10℃で20分間の時間で滴下により加えた。室温で5時間、還流で2時間攪拌し、そしてTHFを蒸留によって回収した後、混合物を室温に冷却し、そして水(50m)中に注いだ。得られた混合物をEtO(2×50ml)で抽出した。EtO層を水(2×50ml)で洗浄し、そして無水のNaSOで乾燥し、続いて回転蒸発器を使用してEtOを除去して、表題化合物(1.2g)を得た。M/Z 319。
工程III
[1−(1−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体21)
(2−{[2−(シクロプロピルアミノ)フェニル]アミノ}−1−メチル−2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチル(1.2g、7.42mmol)を、4MのHCl/ジオキサン(10mL)中に溶解し、そして室温で1時間撹拌して、BOC基を除去した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして真空中で乾燥して、表題化合物(0.43g)を得た。M/Z 201。
中間体40、41及び43は、中間体40のために以下に記載するように、BOC保護された中間体39から調製した:
中間体43
[(1R)−1−(1−エチル−5−ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]アミン:
工程1:
[(1R)−1−(1−エチル−5−ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
[1−(5−ブロモ−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(Boc保護された中間体39、367mg、1mmol)、ピリジルボロン酸(180mg、1.5mmol)、炭酸カリウム(483mg、3.5mmol)、及び(DPPF)PdCl(42mg、0.05mol)を、隔膜で蓋をした窒素下の試験管中で混合した。ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)を加え、そして混合物を90℃で12時間攪拌した。混合物をジクロロメタン及び水間に分配し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そして物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。H NMR(DMSO−d6):1.32(t,3H),1.38(s,9H),1.52(d,3H),4.30(m,2H),5.05(m,1H),7.47(m,1H),7.57(d,1H),7.65(d,1H),7.94(s,1H),8.09(d,1H),8.53(d,1H),8.92(s,1H)。
工程2:
[(1R)−1−(1−エチル−5−ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)エチル]アミン:
ベンゾイミダゾールカルバミン酸ピリジル(170mg、0.46mmol)を、室温のジオキサン中の4NのHCl(3mL)中で攪拌した。1時間後、溶媒を真空中で除去して、粗製の生成物をHCl塩として得た。M/Z 266。
中間体52:
1−(4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エタンアミン[1−(4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル]アミン
工程1:
4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2−クロロ−N−エチルピリジン−3,4−ジアミン(SM1ac、2g)のオルトギ酸トリエチル(30mL)中の溶液に、HCl(12N、1,3mL)を加えた。反応物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーを使用して精製して、4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(900mg)を得た。M/Z 181。
工程2:
4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルバルデヒド:
4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(500mg)のTHF(14mL)中の溶液に、n−BuLi(2.4mL、ヘキサン中の2.5M)を−78℃で加えた。反応混合物をこの温度で45分間撹拌し、そして次いでDMF(1.10mL、14.3mmol)を加えた。得られた溶液を水でクエンチし、次いでクロロホルム(2×20mL)で抽出した。混合した有機層をNaSOで乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルバルデヒドを、黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した。M/Z 209。
工程3:
N−[(1E)−(4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メチレン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド:
4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルバルデヒド(上記で調製)のジクロロメタン中の溶液を、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(518mg、4.28mmol)及び硫酸銅(4g)で処理した。得られた溶液を18時間室温で攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、そして濃縮して、N−[(1E)−(4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メチレン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(380mg)を得て、これを次の工程で直接使用した。M/Z=312。
工程4:
N−[1−(4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド:
N−[(1E)−(4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メチレン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(上記で調製)のTHF中の溶液を、臭化メチルマグネシウム(2.4mL、THF中の1M)で−78℃で処理した。得られた溶液を一晩撹拌し、そして室温までゆっくりと温めた。反応混合物を塩化アンモニアの飽和溶液中にゆっくりと注ぎ、そしてDCM(2×30mL)で抽出した。混合した有機層をNaSOで乾燥し、そして濃縮して、N−[1−(4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを、黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した。M/Z=328。
工程5:
1−(4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エタンアミン[1−(4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル]アミン
N−[1−(4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(上記で調製)のMeOH(2mL)中の溶液を、塩酸(1.8mL、4M)で処理した。得られた溶液を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、生成物を粘性の膠状物として得た。この物質にMeOH/EtO(容積/容積=1:3、概略10mL)の溶媒混合物を加えた。1−(4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エタンアミン[1−(4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル]アミンが溶液から白色の固体として沈澱した。M/Z=224。
アミド出発物質(SM)2a−2z及び2aa−2ajの調製:
出発物質2a
Boc−D−Ala−OH(1.78g、9.4mmols)を、撹拌子を備えた丸底フラスコに取込み、そしてDCM(10mL)をこれに加えた。得られた均質の溶液に、DIEA(3.3mL、19mmols)及びPYBOP(4.9g、9.4mmols)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、そして次いでN−エチル−4−アミノベンゾトリフルオリド(出発物質1、1.74g、8.5mmol)及びDCM(10mL)を含有するもう一つの丸底フラスコにゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃厚なシロップ状物まで濃縮し、そして真空中で乾燥し、そしてその粗製の形態で次の工程で使用した。M/Z 375。2aのS異性体(出発物質2a’’)並びにラセミ体(出発物質2a’)は、上記の方法によって、そして出発物質1を、商用的に入手可能なBoc−L−Ala−OH及びBoc−DL−Ala−OHと、それぞれ反応させることによって調製した。
出発物質2b−2gは、出発物質2aと同様な方法で、表5に示した適当な出発物質1b−1gから出発して調製した。出発物質2hは、適当な商業的に入手可能なBOC保護されたアミノ酸及び出発物質1hから類似的に調製した。ラセミ体及びL−異性体の産生は、適当なキラリティーのBoc−Ala−OHを使用することによって行った。
出発物質2ah及び2aiは、以下に記載するように調製した。出発物質2wは、2aのために先に記載した方法によってラセミのBoc−Ala−OHを使用して、又は以下の2ahのための2w’を産生するためのBoc−D−ala−OHのいずれかを使用して調製した。
出発物質2ah:
50mLの丸底フラスコに、BOC−D−Ala−OH(480mg、2.54mmol)及びN,N’−カルボニルジイミダゾール(411mg、2.53mmol)を入れた。CHCl(3mL)を加え、そして得られた溶液を室温で攪拌させた。75分後、混合物を粗製のN−エチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3,4−ジアミン(出発物質1aj、WO2002050062に記載されているように調製;446mg、2.17mmol)を含有する別個の50mLの丸底フラスコに移した。更なる4×1mLのCHClを使用して、残った試薬を洗浄して入れ、そして得られた混合物を45℃の油浴に入れた。45℃で60時間撹拌した後、反応物を冷却させた。混合物をCHCl及びHO間に分配し、そして水層をCHClで抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(勾配溶出;40:60のヘキサン:EtOAc中のR=0.33)によって精製して、1−(4−(エチルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチルを、無色から淡黄色の固体(397mg、49%収率)として得た。
出発物質2aiの場合、反応混合物を代わりに60℃で72時間加熱し、そして更なる2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオン酸(822mg、4.04mmol)及びCHCl(8mL)中のCDI(665mg、4.10mmol)を、48時間の終りに加え、そして反応混合物を更に24時間加熱することを続けた。この時間の終りの、2ahのために記載したものと同様な仕上げにより、2aiを得た。
出発物質2ajは、1dから以下に記載するように調製した:
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルプロピオン酸(15.5g、76.4mmol)のDMF(100mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(39.7mL、229.2mmol)を、N雰囲気下の0℃で加えた。5分間攪拌した後、HATU(32g、84mmol)を加えた。この温度で30分間攪拌した後、DMF(100mL)中のN−エチル−ピリジン−2,3−ジアミン(10.5g、76.39mmol)をカニューレで反応混合物に加えた。氷浴を取除き、そして室温で4日間更に攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、NaHCO水溶液、水、食塩水で洗浄し、そしてMgSOで乾燥した。溶液を濾過し、そして蒸発し、そして残渣を80%EtOAc/ヘキサンからEtOAcを溶出剤として使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、6.7g(27.3%)の生成物を得た。
出発物質1a−1z及び1aa−1adは、表6に記載した商業的に入手可能な物質から調製し、そして出発物質1ajは、WO2002050062に記載されているように調製した。
出発物質1aの調製
工程I:
N−エチル−4−ニトロベンゾトリフルオリド
3−クロロ−4−ニトロベンゾトリフルオリド(1g、4.43mmols)及びエチルアミン(THF中の2M、12mL)を、撹拌子を備えたマイクロ波試験管に取込んだ。内容物を撹拌し、密封し、そしてマイクロ波中で100℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を丸底フラスコに移し、そして濃縮して、鮮やかなオレンジ色の固体を得た。固体を酢酸エチル(300mL)及び水(50mL)間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム(無水)で乾燥し、濾過し、そして真空中で乾燥して、1.45g(94.66%)の所望の生成物を得た。
工程II:
N−エチル−4−アミノベンゾトリフルオリド(出発物質1a):
N−エチル−4−ニトロベンゾトリフルオリド(1.94g、8.29mmols)、エタノール(25mL)、10%Pd/C(3g)及びシクロヘキサン(20mL)を、撹拌子及び還流凝縮器を備えた丸底フラスコに取込んだ。得られた混合物を80℃で3時間加熱し、この時点でLC−MSによるモニターに基づき、反応が完結に達したと判断した。反応混合物を室温に冷却し、そして珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体を得て、LC−MSによる特徴づけ後、これを次の反応のために使用した。
出発物質1e−1h、1m、1o、1q−1s、1t、1y、1z、1ae、1af、1agは、上記の出発物質1aのために記載したものと類似の方法で、1fのための工程IIをFe/AcOHによる処理により、そして1m、1oのための工程IIを、以下のようにZn/塩化アンモニウムを使用して行ったことを除き、表6に示したような商業的に入手可能な前駆体から調製した:
Ifの調製における工程II:
−エチルピリジン−3,4−ジアミン(出発物質1f)
−エチル−4−ニトロ−ピリジン−N−オキシド(1.11g、6mmols)、酢酸(30mL、0.2M)及びFe粉末(2g、36mmols)を、撹拌子を備えたフラスコに取込み、そして80℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸を回転蒸発器で蒸発し、アンモニア/メタノール(2M)で中和した。メタノールの蒸発後、得られた物質を酢酸エチル及び50%の水酸化アンモニウム水溶液間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、NaSO(無水)で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物(420mg、51%)を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
N−2−エチル−3−フルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(出発物質1m):
塩化アンモニウム93.57g、66.12mmol)、亜鉛粉末(4.30g、66.12mmol)を、エチル−(2−フルオロ−6−ニトロ−フェニル)アミン(1.21g、6.61mmol)のエタノール(50mL)中の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌させた。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をヘキサン中の0.10%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黒色のゴム状物(0.54g、52%収率)として得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ:6.78(m,1H),6.50−6.43(m,2H),3.04−2.90(m,3H),1.15(t,J=6.9Hz,3H).M/Z 154。
Icの調製
−エチル−3−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(出発物質1c):
N−(2−アミノ−6−メトキシフェニル)アセトアミド(0.68g、3.76mmol)の乾燥THF(50ml)中の溶液を、0℃に冷却し、そしてLAH(15.03mmol)を注意深く加えた。30分間還流した後、混合物を室温に、そして次いで0℃に冷却し、そして最小量のEtOAc及び氷で加水分解した。有機層を濾過によって分離し、そして固体の残渣をEtOAcで洗浄した。EtOAc層を食塩水で洗浄し、そしてNaSOで乾燥し、濾過し、そして蒸発した。生成物を更なる精製なしに次のカップリング工程で使用した。M/Z 166。
N−(2−アミノ−6−メトキシフェニル)アセトアミド
N−(2−ニトロ−6−メトキシフェニル)アセトアミド(1.0g、4.74mmol)を、50mlのAcOH中に溶解し、次いで鉄(1.59g、28.43mmol)を溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を50mlのEtOAcで希釈し、濾過し、そして蒸発した。残渣を酢酸エチル及びHO間に分配した。EtOAc層を1NのNaOHでpH9まで洗浄した。EtOAc層を食塩水で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。溶液を濾過し、そして溶媒を蒸発した。得られた生成物を更なる精製なしにLAH還元に使用した。M/Z 180。
N−(2−ニトロ−6−メトキシフェニル)アセトアミド
2−アミノ−3−ニトロ−6−メトキシベンゼン(0.80g、4.74mmol)を、30mlのトルエン中に溶解し、次いで塩化アセチル(0.74g、9.48mmol)を反応混合物に加えた。混合物を80℃で一晩加熱した。残渣をEtOAc及びHO間に分配した。EtOAc層を食塩水で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。溶液を濾過し、そして溶媒を蒸発した。このようにして得た粗製の生成物をN−(2−アミノ−6−メトキシフェニル)アセトアミドを産生するために次の工程に持込んだ。M/Z 210。
SM1cの場合、以下に示すように更なる工程を行う必要がある:
2−アミノ−3−ニトロ−6−メトキシベンゼン:
250mLの丸底フラスコに、2−アミノ−3−ニトロフェノール(2.04g、13.24mmol)及び50mlの無水のTHFを入れた。炭酸セシウム(18.98g、58.26mmol)を、続いてヨウ化メチル(2.07g、14.56mmol)を溶液に加えた。混合物を6日間室温で攪拌した。得られた混合物を濾過し、そしてDCMで洗浄した。溶媒を回転蒸発器で除去した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(勾配溶出;EtOAc:20%のヘキサン)によって精製して、表題化合物(1.1g、50%)を得た。M/Z 168。
出発物質1bは、表6に記載した商業的に入手可能な前駆体から、Icと同様な方法で製造した。
出発物質1dは、以下に記載する二工程の方法によって調製した:
工程I
N−(2−アミノ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
N−(2−アミノ−ピリジン−3−イル)−アセトアミドを、ピリジン−2,3−ジアミン及び無水酢酸から、Mazzini,C;Lebreton,J;Furstoss,R;Heterocycles;45(6);1161(1997)の方法によって調製した。
工程II
−エチル−ピリジン−2,3−ジアミン(出発物質1d)
−エチル−ピリジン−2,3−ジアミンを、N−(2−アミノ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド及び水素化アルミニウムリチウムから、Mazzini,C;Lebreton,J;Furstoss,R;Heterocycles;45(6);1161(1997)の方法によって調製した。
出発物質1i−1l、1n、1pは、上記出発物質1aのために記載したものと類似の方法で、表6に示した商業的に入手可能な前駆体から出発して調製した。出発物質1iのためには、工程2(アセトアミドの還元)のみが必要であった。
出発物質1jの調製
N−(2,4−ジフルオロ−6−ニトロ−フェニル)−アセトアミド:
2,4−ジフルオロ−6−ニトロ−フェニルアミン(3.0g、17.1mmol)を、無水のTHF中に溶解し、これにピリジン(2.6mL、32.4mmol)を、続いて塩化アセチル(2.63mL、37.0mmol)を加えた。これを室温でN(ガス)の流れ下で一晩攪拌した。翌日、TLCは反応の完結を示した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、そして水/HCl(水溶液)/HO/食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。収量:3.9g(96%)。H NMR(300MHz,CDCl)δ:8.0(brs,1H),7.5−7.6(m,1H),7.23−7.59(m,1H),2.28(s,3H).(M+1)/Z=217.1。
(2,4−ジフルオロ−6−ニトロ−フェニル)−エチル−アミン:
N−(2,4−ジフルオロ−6−ニトロ−フェニル)−アセトアミド(3.56g、16.4mmol)を、無水のTHF中に溶解し、そして0℃に冷却した。得られた混合物に、LAH(2.49g、65.6mmol)をゆっくりと加えた。次いでこれを80℃で30分間還流し、その後、これを数滴のEtOAc及び氷を0℃で加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を珪藻土で濾過した。残渣をEtOAcで洗浄し、そして濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。収量:1.0g(35%)。H NMR(300MHz,CDCl)δ:6.20−6.23(m,2H),4.1(brs,2H),2.92−2.94(m,2H),2.8(brs,1H),1.14(t,J=7.1Hz,3H).(M+1)/Z=173.1。
出発物質1u:
4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
5−クロロ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)アニリンを、シリカゲル上の5%の塩化鉄(III)(6.692g、.2063mmol)、活性炭(3.2g、2×SMの重量)、及び20mLのMeOHと混合した。この反応混合物を撹拌し、そして80℃で10分間加熱した。次いでヒドラジン一水和物(4.01mL、82.51mmol)を、最初発泡を避けるため滴下によりゆっくりと、そして次いで迅速に加えた。反応物を撹拌し、そして更に15分間加熱し、次いで熱濾過した。固体をMeOH及びEtOAcで洗浄した。濾液を混合し、そして濃縮して、1.4276gの生成物を、明るい黄色の固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−D)4.95(s,2H) 5.41(s,2H) 6.63(s,1H) 6.85(s,1H)。
出発物質1v:
6−クロロ−N−エチルピリダジン−3,4−ジアミン
SM1vは、商業的に入手可能な3−クロロフラン−2,5−ジオンから5工程で調製した。
工程1:
4−クロロ−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオン:
3−クロロフラン−2,5−ジオン(10g)のEtOH(200mL)中の溶液に、ヒドラジン一水和物(4mL)を加え、そして10時間還流した。反応混合物を濃縮して、4−クロロ−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオンを得て、これを次の工程で直接使用した。M/Z 146。
工程2:
3,4,6−トリクロロピリダジン:
4−クロロ−1,2−ジヒドロピリダジン−3,6−ジオンの、POCl(100mL)中の溶液を、10時間還流した。反応混合物を濃縮し、そして精製して、3,4,6−トリクロロピリダジンを得て、これを次の工程で直接使用した。M/Z 182。
工程3:
3,6−ジクロロ−N−エチルピリダジン−4−アミン
3,4,6−トリクロロピリダジンに、エチルアミン(35mL、70%水溶液)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を濃縮して、3,6−ジクロロ−N−エチルピリダジン−4−アミンを得て、これを次の工程で直接使用した。M/Z 191。
工程4:
6−クロロ−N−エチル−3−ヒドラジノピリダジン−4−アミン
3,6−ジクロロ−N−エチルピリダジン−4−アミン(3.6g)に、ヒドラジン(16mL)を加えた。反応混合物を2時間還流し、そして水(10mL)で希釈した。沈殿物が形成し、そして収集して、6−クロロ−N−エチル−3−ヒドラジノピリダジン−4−アミンを得て、これを次の工程で直接使用した。M/Z 187。
工程5:
6−クロロ−N−エチルピリダジン−3,4−ジアミン
6−クロロ−N−エチル−3−ヒドラジノピリダジン−4−アミン(500mg)のEtOH中の溶液に、ラネーニッケル(0.2g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に2時間置いた。反応混合物を珪藻土を通して濾過した。有機濾液を濃縮して、6−クロロ−N−エチルピリダジン−3,4−ジアミンを得て、これを次の工程で直接使用した。M/Z 172。
出発物質1wは、以下に記載するように4工程で調製した。
出発物質1w:
−エチル−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2,3−ジアミン:
工程1:
N−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド
窒素雰囲気下で、2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(9.07g;0.05mol)を、100mLの丸底フラスコ中の約30mLのジメチルスルホキシドに加えた。メタンスルホンアミド(5.3g;0.5g;0.06mol)及び炭酸カリウム(325メッシュ粉末;13.9g;0.10mol)を連続してそれぞれ一度に加え、そして更なる約30mLのジメチルスルホキシドで洗浄した。120℃で8時間加熱した後、反応混合物を氷/水上に注ぎ、少量の沈澱を形成させた。水層をエーテルで二回抽出し、透明な黄色の溶液を得た。pH約4までの水層への濃塩酸の注意深い添加により、白色の固体を得た。この固体を濾過によって収集し、そして水で数回洗浄した。フィルター上で乾燥した後、固体を2−プロパノールから再結晶した。M/Z=241(300MHz,クロロホルム−D)δ ppm 3.26(s,3H) 7.38(d,1H) 7.94(m,1H),8.65(s,1H)。
工程2:
N−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド
N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド(4.8g;0.02mol)を、50mLの丸底フラスコ中の約15mLの酢酸中に懸濁した。約110℃への加熱により、殆んどの物質をある程度濁った溶液まで溶解した。硝酸(発煙90%;2.1mL)を滴下漏斗から滴下により加え、直ちに残った固体を溶解させた。添加の完了後、反応物を7時間以上加熱し、そして次いで冷却した。黄色の溶液を氷/水上に注ぎ、固体を形成させた。固体を濾過し、そして濾過ケーキを水で数回洗浄して、白色の固体を得た。固体を2−プロパノールから再結晶させた。濾液の蒸発、及び残渣の再結晶により、第2の収穫物を得た。M/Z=285(300MHz,CDCl)δ ppm 3.58(s,3H) 8.82(m,1H) 8.91(m,1H) 10.10(brs,1H)。
工程3:
N−(3−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド
N−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド(1.1g;0.004mol)を、50mLの丸底フラスコ中の約15mLのメタノール中に懸濁した。アセトニトリル(2mL;0.04mol)、酢酸アンモニウム(0.31g;0.004mol)を、そして次いで炭素上の10%パラジウム(0.22g;5mol%)を、連続してそれぞれ一度に加え、そしてやや多量のメタノールで洗浄して入れた。水素を充填した風船をフラスコに設置し、そしてフラスコを交互に真空下に、そして次いで水素雰囲気下に置いた。三回目のサイクル後、反応物を水素雰囲気下に16時間放置し、その時間後、全ての出発物質は消費された。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、これをメタノールで数回洗浄した。二つの生成物:所望の生成物が、同量のN−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド(アルキル化を伴わない単純な還元の生成物)を伴ってはっきり存在した。中圧クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により、純粋な所望の生成物を得た。M/Z=284(300MHz,CDCl)1.33(t,3H) 1.64(brs,1H) 3.11(s,3H) 3.14−3.25(m,2H) 5.29(brm,1H) 6.46(m,1H) 7.17(s,1H)。
工程4:
−エチル−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2,3−ジアミン
N−(3−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド(0.57g;0.002mol)を、15mLの丸底フラスコに入れた。約1.0mLの濃硫酸の添加により、殆んどの物質を溶解させた。110℃に加熱した後、全部の固体が透明な黄色みがかった溶液まで溶解し、これは時間とともにある程度暗くなった。約45分後、アリコートのLC−MSは、出発物質の完全な消失を示し、そして反応混合物を室温に冷却した。約7gの炭酸ナトリウムを250mLのフラスコ中の約20mLの水に加え;殆んどの固体は溶解した。次いで約125mLのエーテルを上部層として加えた。急速に撹拌された二相系に、反応混合物を分割して注意深く加えた。層を分離し、そして水層をエーテルで二回抽出した。混合した有機層を少量の水で、そして次いで少量の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下の溶媒の除去により、生成物をオフホワイト色の固体として得た。M/Z=206(300MHz,CDCl)δ ppm 1.33(t,3H) 1.77(brs,1H) 3.10−3.22(m,2H) 4.55(brs,2H) 6.90(d,1H) 7.83−7.90(m,1H)。
出発物質1aa:
4−ブロモ−N−エチル−5−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン
工程1:
N−(4−ブロモ−2−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
Ognyanov,V.I.,et.al;J.Med.Chem.;49(12);3719(2006)の方法によって、窒素置換下で、4−ブロモ−3−トリフルオロメチルアニリン(7.2g;0.03mol)を、100mLの丸底フラスコ中の無水酢酸(30mL)に加えた。16時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得て、これをニトロ化工程のためにそのまま使用した。
濃硫酸(32.5mL)を、固体のN−(4−ブロモ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドに加え、そして丸底フラスコを氷浴で冷却した。硝酸(約90%、4.1mL)を滴下漏斗に入れ、そして滴下により加えた。氷温で更に30分間攪拌した後、反応物を室温まで温まらせ、そして更に3時間撹拌した。反応物を氷上に注ぎ、そして固体の重炭酸ナトリウムを、水相がわずかに塩基性と測定されるまで注意深く加えた。反応物を酢酸エチルで三回抽出した。混合した有機層を水で二回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の生成物をメチルシクロヘキサンからの再結晶によって精製した。M/Z=328(300MHz,CDCl)δ ppm 2.33(s,3H) 8.53(s,1H) 9.29(s,1H) 10.22(brs,1H)。
工程2:
4−ブロモ−N−エチル−5−トリフルオロメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン
水素化ホウ素ジルコニウムを、塩化ジルコニウム(11.6g;0.05mol)を500mLの丸底フラスコ中のTHF(200mL)中に溶解し、そして次いで固体の水素化ホウ素ナトリウム(7.6g;0.2mol)を加えることによって調製した。懸濁液を窒素雰囲気下で40時間撹拌した。必要に応じて、必要な体積の上清(名目上0.1モルの水素化ホウ素)を沈降した固体からデカントし、そして滴下漏斗中に濾過した。
窒素置換下で、N−(4−ブロモ−2−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(0.65g:0.002mol)を100mLの丸底フラスコ中の約30のTHF中に溶解した。上清の水素化ホウ素ジルコニウム溶液(0.1Mの水素化ホウ素の20mL;0.002mol)を抜出し、そして次いでシリンジフィルターを通して滴下漏斗中に濾過した。溶液を反応物に滴下により加え、発熱を起こした。反応物を16時間室温で攪拌し、この時点でアリコートはアミド及びニトロ基の両方の還元を明らかにした。揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣に氷及び酢酸エチルを注意深く加えた。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで二回抽出し、そして混合した有機層を水で二回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。M/Z=283(300MHz,CDCl)δ ppm 1.31(t,3H) 3.14(q,2H) 3.61(brs,2H) 6.88(s,1H) 6.94(s,1H)。
出発物質1ab:
6−クロロ−N’−エチル−ピリジン−3,4−ジアミン
工程1:
4−クロロ−5−ニトロピリジン−2−オール
THF(50mL)を−78℃に冷却し、そしてNH(ガス、約30mL)をTHF溶液中に凝縮させた。カリウムtert−ブトキシド(9.3g、79.1mmol)を加え、そして混合物を温め、そして−35℃に保った。別個のフラスコで、4−クロロ−3−ニトロピリジンをTHF(40mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。4−クロロ−3−ニトロピリジン溶液にt−BuOOH(デカン中の5M溶液の7.0mL、35.0mmol)を加えた。溶液をKOt−Bu溶液に30分かけて滴下により加えた。反応物を−35℃で0.5時間撹拌し、そしてこれを−78℃に冷却してから、飽和NHCl溶液(20mL)でゆっくりとクエンチした。混合物を室温に保ち、そして一晩通気させた。混合物を濃縮し、濾過し、そして得られた固体を冷水(3×10mL)で洗浄した。真空乾燥により、表題化合物を、黄色の固体(2.7g、60%収率)として得た。H NMR(300MHz,DMSO−D)δ ppm 5.95(s,1H),8.80(s,1H).M/Z 174(観察されたM−H)。
工程2:
2,4−ジクロロ−5−ニトロ−ピリジン
室温で、4−クロロ−5−ニトロピリジン−2−オール(2.7g、15.6mmol)をトルエン(60mL)中に懸濁し、そしてPOCl(14.2mL、156mmol)を混合物に加えた。反応物を6時間還流し、そして週末にかけて60℃で加熱した。混合物を冷却した後、濃縮により溶媒及び過剰のPOClを除去した。残渣にトルエン(2×20mL)を加え、そして濃縮を再び適用して、過剰のPOClを除去した。残渣を飽和KCO(30mL)にゆっくりと加え、そして混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相の乾燥(NaSO)、短いシリカゲルのパッドを通す濾過(50/50のEtOAc/ヘキサン)、及び濃縮により、表題化合物を、褐色の固体(2.2g、75%収率)として得た。H NMR(300MHz,DMSO−D)δ ppm 8.23(s,1H),9.18(s,1H).M/Z 192。
工程3:
2−クロロ−N−エチル−5−ニトロ−ピリジン−4−アミン
0℃で、2,4−ジクロロ−5−ニトロ−ピリジン(1.7g、8.8mmol)をTHF(10mL)中に溶解し、そしてエチルアミン(20mmol、THF中の2M溶液)をゆっくりと加えた。濃縮により、生成物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−D)δ ppm 1.17(m,3H),3.44(dq,J=6.97,6.78Hz,2H),7.10(s,1H),8.51(s,1H),8.87(s,1H)。
工程4:
6−クロロ−N’−エチル−ピリジン−3,4−ジアミン
MeOH(80mL)中に、工程Cからの2−クロロ−N−エチル−5−ニトロ−ピリジン−4−アミン(1.6g、8.0mmol)を溶解し、そして溶液にFeCl(1.6mmol、シリカゲル中の5%)及び活性炭素(3.0g)を加えた。混合物を72℃に加熱してから、ヒドラジン水和物(4.0mL、80mmol)をゆっくりと加えた。反応物を1時間還流した。混合物を珪藻土の短いパッドを通して濾過し、そして残渣をMeOH(4×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、そして液体の残渣に水(20mL)を加えた。EtOAC(2×15mL)による抽出、乾燥(NaSO)、そして濃縮して、表題化合物を、淡黄色の固体(1.2g、2工程で80%収率)として得た。H NMR(300MHz,DMSO−D)δ ppm 1.19(t,J=7.16Hz,3H),3.10(dt,J=12.25,7.06Hz,2H),4.75(s,2H),5.64(s,1H),6.28(s,1H),7.37(s,1H).M/Z 171。
出発物質1ad:
6−シクロプロピル−N’−エチル−ピリジン−3,4−ジアミン
工程A:
2−シクロプロピル−N−エチル−5−ニトロ−ピリジン−4−アミン
100mLのフラスコに、2−クロロ−N−エチル−5−ニトロ−ピリジン−4−アミン(0.6g、3.0mmol)(SM1abの工程3で産生)、シクロプロピルボロン酸(0.65g、7.5mmol)及びKPO(1.92g、15.0mmol)を入れた。混合物に、溶媒(50mL、トルエン/水=20:1)を加え、そしてNを20分間混合物中で泡立ててから、Pd(PPh(0.85g、0.75mmol)を加えた。反応物を108℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物に水(30mL)を加え、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機相を混合し、乾燥(NaSO)し、そして濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、0−80%勾配)により、表題化合物を、固体(0.3g、45%収率)として得た。H NMR(300MHz,DMSO−D)δ ppm 0.97(s,4H),1.21(s,3H),2.10(s,1H),3.43(s,2H),6.92(s,1H),8.30(s,1H),8.90(s,1H).M/Z 207。
工程2:
6−シクロプロピル−N’−エチル−ピリジン−3,4−ジアミン
表題化合物(0.25g、100%収率)を、SM1abの工程4に記載したプロトコルを使用して調製した。H NMR(300MHz,DMSO−D)δ ppm 0.72(s,2H),0.75(d,J=3.58Hz,2H),1.20(t,J=7.16Hz,3H),1.82(s,1H),3.13(dt,J=12.39,7.09Hz,2H),4.43(s,2H),5.40(s,1H),6.25(s,1H),7.46(s,1H)。
出発物質1ad:
2−クロロ−N−エチルピリジン−3,4−ジアミン
工程1:
N−エチル−3−ニトロピリジン−4−アミン
4−クロロ−3−ニトロピリジン(12g)の溶液に、エチルアミン(150mL、水中の70%)を加え、そして10分間0℃で攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(2×50ml)で抽出した。有機層を濃縮して、N−エチル−3−ニトロピリジン−4−アミンを得て、これを次の工程で直接使用した。M/Z 158。
工程2:
2−クロロ−N−エチルピリジン−3,4−ジアミン
N−エチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(10g)の塩酸(12N、50Ml)中の溶液を90℃に加熱した。この溶液に、二塩化スズ(57g)をゆっくりと加え、そして得られた混合物をこの温度で1時間保った。反応物を室温に冷却し、そして水(10mL)を加えた。沈澱が形成し、そして収集して、2−クロロ−N−エチルピリジン−3,4−ジアミン(12g)を得た。M/Z 161。
出発物質1ah:
Boc−(R)−Ala−アルデヒド:
商業的に入手可能な(R)−(+)−2−(tert−ブトキシ−カルボニルアミン)−1−プロパノール(3.17g、18.13mmol)の乾燥CHCl(46mL)中の0℃のN雰囲気下の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(10g、23.57mmol、二分割で(一回目の添加の2分後に他の部分))加えた。これを0℃−10℃間で45分間、そして更に室温で攪拌した。TLC分析によって示されたような反応の完結(2.5時間)後、混合物をEtOAc(250mL)で希釈した。これに、5NのNaOH(70mL)を加え、そして室温で20分間攪拌した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、そして無水のMgSOで乾燥した。溶液を濾過し、蒸発し、そして乾燥して、生成物を、油性の固体として得た。生成物を冷凍庫中で保存した。収量:2.49g(76%)。H NMR(300MHz,CDCl)δ:9.55(s,1H),5.09(brs,1H),4.25−4.10(m,1H),1.44(s,9H),1.33(d,J=7.14Hz,3H)。
出発物質1ai:
工程1:
N−エチル−2−メトキシ−5−ニトロピリジン−4−アミン
2−クロロ−N−エチル−5−ニトロピリジン−4−アミンを含有する250mLの丸底フラスコに、MeOH(25mL)及びNaOMe(1.12g、20.7mmol)を入れた。混合物を65℃の油浴に入れた。65℃で一晩攪拌した後、反応物を冷却させ、そしてMeOHを減圧下で除去した。残渣をEtOAc及びHO間に分配し、そして水層をEtOAcで抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして淡黄色の固体(827mg、86%)まで濃縮した。
工程2:
N4−エチル−6−メトキシピリジン−3,4−ジアミン
N−エチル−2−メトキシ−5−ニトロピリジン−4−アミン(827mg、4.19mmol)を含有する250mLの丸底フラスコに、塩化スズ(II)二水和物(3.82g、16.93mmol)及びEtOAc(15mL)を入れた。得られた混合物を80℃に加熱した。4時間後、混合物を冷却させ、そしてNaHCO水溶液で処理し、無色の固体が沈澱した。混合物を珪藻土のパッドを通して吸引濾過し、そして反応フラスコ及びフィルターをHO及びEtOAcで徹底的に洗浄した。濾液層を分離し、そして水層を更にEtOAcで抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして暗赤色の固体(465mg、66%)まで濃縮した。
出発物質1aj:
−エチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3,4−ジアミン:
出発物質1ajは、以下の二つの方法で調製することができる:
方法1:
出発物質1ajは、WO2002050062中に概要が記載されているような方法によって調製することができる。
方法2:
別の方法として、これは、以下に記載するように調製することができる:
工程1:
5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル−エチルアミン
2.0MのLDAのTHF/ヘプタン/エチルベンゼン中の溶液(41.77mL、83.54mmol)に、乾燥THF(100mL)中の5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(18.8g、83.54mmol)を、滴下漏斗で25分かけて−78ないし−80℃のN雰囲気下で滴下により加えた。−78℃で2時間撹拌し、続いてTHF(100mL)中のI(21.62g、85.21mmol)を55分かけて滴下により加えた。同じ温度で15分間攪拌した後、溶液を2.0MのNa・5HO(200mL)及びジエチルエーテル(300mL)の混合物中に注いだ。これを10分間攪拌した。相を分離し、そして水相をジエチルエーテルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(NaSO)し、蒸発し、そして真空下で乾燥して、粗製の生成物、5−ブロモ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを28.44g(96.7%回収を得て、H NMRは、88:12(生成物及び不純物)の比を示した。
上記の粗製の生成物5−ブロモ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(28.44g、79.6mmol)及びTHF中の2.0MのCNH(240mL、478mmol)を、密封した試験管中で70−75℃で2日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥(NaSO)した。溶液を濾過し、蒸発し、そして残渣を1−2%EtOAc/ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルのフラッシュカラムによって精製した。収量:15.15g、(2工程で67.2%)。H NMR(300MHz,CDCl)δ:8.41(s,1H),6.80(s,1H),4,96(brs,1H),3.34−3.29(m,2H),1.35(t,J=7.15Hz,3H).M/Z=268.08。
工程2:
−エチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3,4−ジアミン:(出発物質1aj)
オーブン乾燥し磁気撹拌子及びゴム隔膜を備えた、密封した試験管を、N下で冷却した。密封した試験管に、Pddba(5.55g、6mmol、20mol%)、rac−BINAP(7.55g、12.12mmol、40mol%)及びトルエン(200mL)を入れた。混合物を脱ガスし、ゴム隔膜をテフロン(登録商標) ネジ蓋と取替え、そして混合物を油浴中で110℃で30分間加熱した。次いで溶液を室温まで冷却させ、そしてベンゾフェノンイミン(6.61mL、39.5mmol)、トルエン(100mL)中の5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル−エチルアミン(8.16g、30.32mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(3.8g、39.5mmol)を加えた。混合物を脱ガスし、ゴム隔膜をテフロン(登録商標) 蓋と取替え、そして混合物を135−140℃間で16時間加熱した。次いで溶液を室温まで冷却させ、エーテルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮して、イミン付加物を暗緑色−褐色の油状物として、27.24g得た。THF(242mL)中のこの粗製のイミン付加物に、2.0MのHCl水溶液(80mL)を加え、そして室温で20時間撹拌した。溶媒を濃縮し、そして反応混合物をEtOAc(1L)及び2.0MのHCl(120mL)間に分配した。水層を分離し、0℃に冷却し、そしてNaOHでpH=14に塩基性化した。反応混合物をEtOAc(2×500mL)で抽出し、食塩水で洗浄し、そして乾燥(NaSO)した。溶液を濾過し、蒸発し、そして真空下で乾燥して、粗製のジアミンをオフホワイト色の固体として4.09g(64.4%)得た。
もう一つの反応を、Pddba(7.25g、7.92mmol、20mol%)、rac−BINAP(9.86g、15.84mmol)、トルエン(200mL)、ベンゾフェノンイミン(8.64mL、51.5mmol)、トルエン(100mL)中の5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル−エチルアミン(10.66g、39.61mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(4.94g、51.5mmol)で行って、粗製のイミン付加物を36.47g得た。これをTHF(325mL)及び2.0MのHCl(110mL)で処理して、粗製のジアミンを5.13g(63.17%)得た。
上記の粗製のジアミン(9.22g)を混合し、そして35−40%のEtOAc/ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルのフラッシュカラムによって精製して、7.55g(2工程で52%)を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ:7.69(s,1H),6.65(s,1H),5.65(t,J=4.68Hz,1H),5.23(brs,2H),3.21−3.12(m,2H),1.21(t,J=7.15Hz,3H).M/Z=205.0。
塩化スルホニル(SC)の調製
アミノピリジンからの塩化4−置換−3−ピリジルスルホニルの合成のための一般的方法(SC1−SC4):
250mLの丸底フラスコに、水(30mL)を入れ、そして0℃に冷却する。塩化チオニル(6.0mL、82.3mmol)を2時間の時間をかけて滴下により加える。混合物を一晩でゆっくりと室温まで温まらせる。CuCl(72mg、0.73mmol)を加え、そして黄色の溶液を0℃に冷却する。一方、別個の100mL丸底フラスコに3−アミノピリジン誘導体(15.0mmol)及び濃HCl(20mL)を入れる。溶液を0℃に冷却し、そして次いで亜硝酸ナトリウム(1.49g、21.6mmol)のHO(15mL)中の溶液を10分かけて滴下により加える。この混合物を0℃で更に15分間撹拌させ、そして次いで水/塩化チオニル溶液に10分かけて(ジアゾニウム混合物の全体を0℃に保ちながら)滴下により加える。0℃で1時間後、混合物をCHCl(2×)で抽出し、そして混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)し、濾過し、そして濃縮して、塩化スルホニルを得て、これをいずれもの更なる精製なしに使用する。
SC5は、J.Chem.Soc.,1948,1939−1945に記載されているように調製した。
SC6は、以下のように調製した:
塩化ピリジン−4−スルホニル(SC6)
ピリジン−4−チオール(1.101g、0.01mol)を、50mLの三口丸底フラスコ中の濃塩酸(7.5mL)+水(2mL)中に溶解し、そしてドライアイス/アセトン浴中で−10℃に冷却した。塩素ガスを分散管を通して45分間溶液に導入し、−10℃の温度を維持するために、必要に応じてドライアイスをアセトン浴に追加した。塩素ガスの添加が完了した後、炭酸カルシウム(1g)を反応混合物にゆっくりと加えた 次いで反応混合物を約20mLのクロロホルム中に移し、−10℃に冷却した。更なる塩化カルシウム(7g)を分割して加えた。添加が完了した後、有機層を半固体の無機物からデカンとした。次いでゴム状物をクロロホルムで二回(二分割、それぞれ20mL)洗浄した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。このクロロホルム溶液をそのまま使用した。
SC7は、商業的に入手可能な2,6−ジメチルピリジン−4(1H)−オンから、以下に記載するように2工程で調製した:
塩化2,6−ジメチルピリジン−4−スルホニル
工程1:
2,6−ジメチルピリジン−4(1H)−チオン
窒素置換下で、500mLの三口丸底フラスコ中の2,6−ジメチルピリジン−4(1H)−オン(5.00g、0.04060mol)トルエン(150mL)。ローソン試薬(16.8g、0.04mol)を反応に篩い入れ、やや多量のトルエンで洗浄して入れた。懸濁液を還流で加熱し、そして16時間維持した。溶媒をゴム状の黄色の固体からデカントし、次いでこれを更に熱トルエンでなお数回抽出した。残ったゴム状の黄色の固体を困難を伴いながら熱アセトニトリル(約400mL)中に溶解し、そして次いでシリカ上に予備吸収させた。100%ジクロロメタンからジクロロメタン中の20%エタノールへ;エタノール中の5容量:容量%の濃水酸化アンモニウムの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得て、これを熱水からの再結晶によって更に精製して、明るい黄色の結晶(2.1g、37%)を得た。1H NMR(300MHz,MeOH−d)δ ppm 2.32−2.36(m,6H) 7.14−7.17(m,2H) M/z=140。
工程2:
塩化2,6−ジメチルピリジン−4−スルホニル
50mLの三口丸底フラスコ中の、2,6−ジメチルピリジン−4(1H)−チオン(工程1、1.403g、0.01008mol)濃塩酸(7.5mL)及び水(2.0mL)、そしてドライアイス/アセトン浴中で−10℃に冷却した。塩素ガスを分散管を通して約45分間導入し、温度を−10℃±5℃に保つために、必要に応じてドライアイスを追加した。その後、窒素を系を通して15分間分散した。炭酸カルシウム(1g)を反応混合物に加え、そして次いで反応混合物をクロロホルム(20mL、−5℃に予備冷却)中に移した。更なる炭酸カルシウム(7g)を少量ずつ加えた。添加が完了した後、有機層を半固体のゴム状物からデカントし、これを冷クロロホルム(2×20mL)で二回洗浄した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。この濾液を更なる精製なしにそのまま使用した。
SC8は、以下に記載するように調製した:
工程1:
2−メチルピリジン−4(1H)−チオン
20mLの耐圧試験管中の硫化水素ナトリウム水和物(5.49g、97.98mmol)10mLの水を、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム(0.267g、0.98mmol)、4−クロロ−2−メチルピリジン(2.5g、19.60mmol)と共に、マイクロ波照射に140℃で6時間かけた。これは、殆んど透明な黄色の溶液を、試験管の底にある程度の暗色の固体を伴ってもたらした。透明な黄色の液体をデカントし、そして次いで氷浴中で冷却し、固体を沈澱させた。黄色の固体を濾過し、そして次いで少量の氷冷水で洗浄した。フィルター上で空気乾燥した後、この物質をそのままその後の工程で使用した。H NMR(300MHz,MeOH−d)δ ppm 2.34−2.38(m,3H) 7.28−7.35(m,2H) 7.53−7.57(m,1H) M/z=125。
工程2:
塩化2−メチルピリジン−4−スルホニル
50mLの三口丸底フラスコ中の7.5mLの濃塩酸/2mLの水中の2−メチルピリジン−4(1H)−チオン(工程1、1.252g、0.01mol)溶液、そしてドライアイス/アセトン浴中で−10℃に冷却した。塩素ガスを分散管を通して約45分間導入し、反応温度を−10℃±5℃に保つために、必要に応じてドライアイスをアセトン浴に追加した。その後、窒素を系を通して15分間分散した。炭酸カルシウム(1g)を、過剰の発泡を避けるために反応混合物に注意深く加えた。次いで反応混合物を前もって−10℃に冷却したクロロホルム中に移した。更なる炭酸カルシウム(7g)を分割して注意深く加えた。添加を完了した後、有機層を半固体のゴム状物からデカンとした。次いでゴム状物を20mL部分の冷クロロホルムで二回洗浄した。混合したクロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過し、そして更なる精製なしに即時使用した。SC9は、以下に記載するように2工程で調製した:
工程1:
5−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド
5−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸(2.0g、14.5mmol)及びCDI(2.6g、15.9mmol)のTHF(20mL)中の懸濁液に、DMF(10mL)を加えた。反応混合物は10分以内に不透明になった。THF中のメチルアミン(2M、21.8mL)を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌させた。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で、続いて食塩水で洗浄し、乾燥(NaSO)し、濾過し、そして濃縮した。得られた白色の固体を冷エーテルで摩砕して、5を白色の固体として得た。収量:1.2g(55%)。H NMR(301MHz,DMSO−d)δ ppm 8.23−8.34(m,1H),7.89(d,J=2.8Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),6.95(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),5.90(s,2H),2.75(d,J=4.7Hz,3H).(M+1)/Z=152。
工程2:
塩化6−メチルカルバモイル−ピリジン−3−スルホニル
塩化チオニル(4.1mL、56.0mmol)を、水(22mL)に0℃で1時間の時間をかけて、反応温度を5℃より低く維持しながら加えた。反応混合物を20時間かけて18℃まで温まらせた。この混合物に塩化銅(I)(0.17g、0.2mol)を加え、そして得られた黄緑色の溶液を−5℃に冷却した。並行して、5−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド5(1.2g、8.0mmol)を濃HCl(12mL)中に溶解した。この混合物に、1時間の時間をかけて、NaNO(1.0g、14.0mmol)の水(6mL)中の溶液を、反応温度を−5℃に維持しながら滴下により加えた。次いでこのスラリーを、1時間の時間をかけて上記の混合物(塩化チオニル/水の混合物)に、温度を−5ないし0℃に維持しながら滴下により加えた。(注記:ジアゾ化された混合物は、添加を通して−5℃より低く保たなければならない)。添加の進行に伴い、白色の固体が沈殿した。反応混合物を更に1時間0℃より下で攪拌した。沈澱物を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、明るい黄色の固体(0.18g、収率:10%)として得た。
SC10は、WO2007/023186中のSC1のための方法を改良することによって、以下に詳述するように調製した:
塩化6−カルバモイル−ピリジン−3−スルホニル
塩化チオニル(31.4mL、0.47mol)を、水(182mL)に0℃で1時間の時間をかけて、反応温度を5℃より低く維持しながら加えた。反応混合物を20時間の時間をかけて18℃まで温まらせた。この混合物に塩化銅(I)(0.14g、0.001mol)を加え、そして得られた黄緑色の溶液を−5℃に冷却した。並行して、5−アミノ−2−シアノ−ピリジン(10.0g、0.08mol)を濃HCl(98mL)中にゆっくりと溶解し、そして室温で週末にかけて攪拌させた。この混合物に、NaNO(8.2g、0.12mol)の水(50mL)中の溶液を、1時間の時間をかけて、反応温度を−5℃に維持しながら滴下により加えた。次いでこのスラリーを、上記の混合物(塩化チオニル/水の混合物)に1時間の時間をかけて、温度を−5ないし0℃に維持しながら滴下により加えた。(注記:ジアゾ化された混合物は、添加を通して−5℃より低く保たなければならない)。添加の進行に伴い、白色の固体が沈殿した。反応混合物を更に1時間0℃より下で攪拌した。沈澱物を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、明るい黄色の固体(5.1g、収率:27%)として得た。

Claims (15)

  1. 以下の式(I):
    の化合物であって、
    環Aは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−分子を含有する場合、この窒素は、Rから選択される基によって所望により置換されていることができ;
    は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ヒドラジニル、ウレイド、N,N−ジ(C1−3アルキル)ウレイド、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、Rから選択される基によって所望により置換されていることができ;
    nは、0−5であり;ここにおいて、Rの意義は、同一であるか又は異なっていることができ;
    は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル又はC2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R19から選択される基によって所望により置換されていることができ;
    は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル又はC2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR11によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R20から選択される基によって所望により置換されていることができ;
    或いは、別の方法として、R及びRは、これらが接続している炭素と一緒に、C3−6炭素環を形成することができ;
    は、C1−6アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR10によって炭素において所望により置換されていることができ;
    環Dは、式(I)のイミダゾールに縮合し、そして5−7員の環であり;ここにおいて、前記環が−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R14から選択される基によって所望により置換されていることができ;
    は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、C1−6アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは二つのRは、これらが接続している環Dの炭素原子と一緒に、5ないし8員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成することができ;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いR15によって炭素において所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリル又はヘテロシクリル環が−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R16から選択される基によって所望により置換されていることができ;
    mは、0−5であり;ここにおいて、Rの意義は、同一であるか又は異なっていることができ;
    、R、R11及びR15は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R、R、R11及びR15は、一つ又はそれより多いR17によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R18から選択される基によって所望により置換されていることができ;
    、R、R13、R14、R16、R18、R19及びR20は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され;
    10は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R10は、一つ又はそれより多いR12によって炭素において所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−分子を含有する場合、この窒素は、R13から選択される基によって所望により置換されていることができ;
    12及びR17は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択される;
    前記化合物、又は医薬的に受容可能なその塩であって;
    但し、前記化合物が、4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フェニルメチル]ベンゼンスルホンアミドではないことを条件とする、前記化合物。
  2. 以下の式(Ia):
    [式中、Rは水素であり、そしてA、D、R、R、R、R、m及びnは、請求項1において定義したとおりである]
    を有する、請求項1に記載の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩。
  3. 環Aが、フェニル又はピリジニルである、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物。
  4. (R)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
    (R)−6−シアノ−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
    (R)−5−(N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル)スルファモイル)ピコリンアミド;
    (R)−4−シアノ−N−(1−(1−エチル−6−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
    (R)−6−シアノ−N−(1−(1−エチル−6−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
    (R)−6−シアノ−N−(1−(1−エチル−6−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
    (R)−5−(N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)スルファモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシアミド;
    (R)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−2,6−ジメチルピリジン−4−スルホンアミド;
    (R)−N−(1−(1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−2−メチルピリジン−4−スルホンアミド;
    6−シアノ−N−[(1R)−1−(6−シクロプロピル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル]ピリジン−3−スルホンアミド;
    5−({[(1R)−1−(6−シクロプロピル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エチル]アミノ}スルホニル)ピリジン−2−カルボキシアミド;
    4−シアノ−N−{(1R)−1−[1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
    4−シアノ−N−[1−(6−シクロプロピル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド;
    から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩。
  5. 請求項1ないし4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる、医薬組成物。
  6. 医薬として使用するための、請求項1−4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
  7. ヒトのような温血動物におけるEdg−1拮抗効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項1−4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
  8. ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項1−4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
  9. 制約されるものではないが、白血病、多発性骨髄腫、血液系腫瘍又はリンパ腫のような非固形腫瘍、そして更に黒色腫、非小細胞肺癌、神経膠腫、肝細胞細胞腫、神経膠芽腫、甲状腺、胆管、骨、胃、脳/CNS、頭頚部、肝臓、胃、前立腺、乳房、腎臓、精巣、卵巣、皮膚、子宮頚部、肺、筋肉、神経細胞、食道、膀胱、肺、子宮、外陰部、子宮内膜、腎臓、結腸直腸、膵臓、胸膜/腹膜、唾液腺の細胞腫、並びに類表皮癌のような固形腫瘍及びその転移を含む血管新生関連疾病の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1−4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
  10. ヒトのような温血動物におけるEdg−1拮抗効果を産生するための、有効な量の請求項1−4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
  11. ヒトのような温血動物における抗癌効果を産生するための、有効な量の請求項1−4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
  12. 非固形腫瘍、固形腫瘍及びその転移、非小細胞肺癌、神経膠腫、肝細胞(肝臓)細胞腫、神経膠芽腫、甲状腺、胆管、骨、胃、脳/CNS、頭頚部、肝臓、胃、前立腺、乳房、腎臓、精巣、卵巣、皮膚、子宮頚部、肺、筋肉、神経細胞、食道、膀胱、肺、子宮、外陰部、子宮内膜、腎臓、結腸直腸、膵臓、胸膜/腹膜、唾液腺の細胞腫、並びに類表皮癌を含む血管新生関連疾病を治療する、このような治療を必要とする温血動物における、有効な量の請求項1−4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
  13. ヒトのような温血動物におけるEdg−1拮抗効果の産生において使用するための、請求項1−4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
  14. ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための、請求項1−4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
  15. 可変基が、他に規定しない限り、請求項1において定義したとおりである、請求項1に記載の式(I)の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製するための方法であって:
    方法a) 以下の式(II):
    の化合物を、Lが置換可能な基である以下の式(III):
    のアミンと反応させること;
    及びその後、必要な場合:
    i)式(I)の化合物を、もう一つの式(I)の化合物に転換すること;
    ii)いずれもの保護基を除去すること;
    iii)医薬的に受容可能な塩を形成すること;
    を含んでなる、前記方法。
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