TW200827340A - Chemical compounds - Google Patents

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Edward Hennessy
Victor Kamhi
Dan-Yang Li
Paul Lyne
Jamal Carlos Saeh
Qibin Su
Bin Yang
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Description

200827340 九、發明說明： 【先前技術】
Edg (内皮分化基因）受體係歸屬於密切相關脂質活化G_ 蛋白質偶合受體之族群。Edg-1、Edg_3、Edg-5、Edg-6及Edg-8 (亦稱為S1P1、S1P3、S1P2、S1P4及S1P5)係經確認為對神經 鞘胺醇-1-碟酸鹽（SIP)專一之受體。Edg-2、Edg-4及Edg-7 (亦 個別稱為LPA卜LPA2及LPA3)係為對溶血磷酸脂（LPA)專一之 受體。在SIP受體同型物之中，Edg-1、Edg-3及Edg_5係廣泛 地被表現於各種組織中，然而Edg-6之表現係大部份被局限 於淋巴樣組織與血小板，而Edg_8之表現被局限於中樞神經 系統。
Edg文體係負責訊息轉導，且被認為在涉及細胞發展、增 生、維修、潛移 '分化、成形性及細胞凋零之細胞過程中 扮演一項重要角色。某些Edg受體係與藉由血管之全程或不 規則形成所媒介之疾病有關聯-例如關於因眼部新血管生 成作用所造成之疾病，尤其是視網膜病（糖尿病患者之視網 膜病及老化有關聯之斑點變性）；牛皮癖；及血管母細胞 瘤，譬如”草莓標誌”。Edg受體亦與各種炎性疾病有關聯， 譬如關節炎，尤其是風濕性關節炎、動脈粥瘤硬化及在移 植後所發生之動脈粥瘤硬化、子宮内膜組織異位形成或慢 性氣喘；且尤其是腫瘤疾病，或藉由淋巴細胞交互作用， 例如在移植排斥、自身免疫疾病、炎性疾病、傳染性疾病 及癌症中。於Edg受體活性中之改變會助長此等疾病之病理 學及/或徵狀學。因此，本身會改變Edg受體活性之分子， 126212 200827340 了在種疾病之治療上作為治療劑使用。 【發明内容】 因此’本發明係提供式⑴化合物： ^2
(R5)m (I) (環A為碳環基或雜環基；其巾若該雜環基含有勝部份 基團，則該氮可視情況被選自R6之基團取代； R1係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、 胺甲醯基、録、胺㈣基、Cl_6烧基、4_6烯基、Ch快 基、Ch烧氧基、胼基 '脲基、N、N_:(c卜3烧基)腺基、& 烷醯基、Ci·6烷醯氧基、Ν-Αι烷基）胺基、n，n_(Ci-6烷基)2 胺基、Ch烧醯胺基、N-d6烷基）胺甲醯基、Ν,Ν-βυ烷基)2 胺曱醯基’ C! -ό烧基S(0)a，其中a為0至2，Ci_6烧氧羰基、 (N_(ci·6烷基）胺磺醯基、Ν,Ν-Ρη烷基）2胺磺醯基、Cu烷基 磺醯基胺基、碳環基、雜環基；其中R1可視情況在碳上被 一或多個R7取代；且其中若該雜環基含有-NH-部份基團， 則該氮可視情況被選自R8之基團取代； η為0-5 ;其中R1之意義可為相同或不同； R2係選自q-6烷基、C2_6烯基或C2_6炔基、碳環基及雜環 基；其中R2可視情況在碳上被一或多個R9取代；其中若該 雜環基含有NH部份基團，則該氮可視情況被選自R19之基 團取代； 126212 200827340 R3係選自氫、c】-6烷基、c：2·6烯基或A-6炔基、碳環基、 雜環基；其中R3可視情況在碳上被一或多個Rl 1取代；其中 若該雜環基含有ΝΉ部份基團，則該氮可視情況被選自r2〇 之基團取代； 或者，R2與R3可和彼等所連接之碳一起形成^^碳環，· R4係選自C!·6燒基或碳環基；其中R4可視情況在碳上被 一或多個R10取代； 環D係稠合至式（I)咪唑，且為5_7員環；其中若該環含有 -NH-部份基團，則該氮可視情況被選自rM之基團取代； R5為碳上之取代基，且係獨立選自鹵基、硝基、氰基、 羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、酼基、胺磺醯基、烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cl_6烷氧基、〇16烷醯基、 烷醯氧基、N-(Ch烷基）胺基、N，N_(C卜6烷基）2胺基、CH烷 酿胺基、N-(Ch烧基）胺甲醯基、n，n_(Ch烧基）2胺甲醯基， 烷基S(0)a，其中a為〇至2，Ci_6烷氧羰基、雜環基羰基、 N·%·6烷基）胺磺醯基、n，n_(Ci_6烷基h胺磺醯基、〔Η烷基 磺醯基胺基、碳環基或雜環基，或兩個圮可和彼等所連^ 之環D之碳原子一起形成5至8_員碳環基或雜環基環；其中 R、5可視情況在碳上被-或多個Rl5取代；且其中若該雜環基 或雜環基環含有撕部份基團，則該氮可視情況被選自R16 之基團取代； m為0-5 ’丨中R5之意義可為相同或不同； R7’ R9, R11及Ris係獨立選自_基、硝基、氰基、羥基、 胺基、叛基、胺甲醯基、疏基、胺績醯基、q.6燒基、C2-6 126212 200827340 烯基、Q·6炔基、Cm烷氧基、Ci_6烷醯基、CM烷醯氧基、 N-(Cl_6烧基）胺基、Ν,Ν-Α·6烷基）2胺基、&烷醯胺基土、 N-CC〗 — 6烷基）胺甲醯基、烷基h胺甲醯基，烷基 S(〇)a ’其中a為〇至2，（^6烷氧羰基、N_(Ci 6烷基）胺磺醯基、 Ν，Ν-((^_6烧基）2胺磺醯基、Cu烷基磺醯基胺基、碳環基或 雜環基；其中R7, R9, R11及R15可獨立視情況在碳上被一或 多個R1 7取代；且其中若該雜環基含有___部份基團，則該 氮可視情況被選自R18之基團取代； 妒，R8, RU，RH，Rl6, Rl8, Rl9及圮❶係獨立選自Ch燒基、 C!—6烧醯基、Ch烧基續醯基、cw院氧魏基、胺甲酿基、 Ν-Α·6烷基）胺甲醯基、NXq·6烷基）胺曱醯基、苄基、爷 氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基； R1G係選自鹵基、硝基、羥基、胺基、羧基、巯基、胺石黃 醯基、〇ν6烧基、C2-6浠基、C2_6炔基、Ch烧醯基、Ci-6 烷醯氧基、NKCh烷基）胺基、ν，ν-α·6烷基）2胺基、q_6烷 醯胺基、烷基）胺甲醯基、Ν,Ν-βυ烧基）2胺甲醯基， Ch烷基S(0)a，其中a為〇至2，（ν6烷氧羰基、N-(Cb6烷基） 胺磺酸基、Ν,Ν-Α _6烷基）2胺磺醯基、q _6烷基磺醯基胺基、 碳環基或雜環基；其中R10可視情況在碳上被一或多個Rl 2 取代；且其中若該雜環基含有_NH-部份基團，則該氮可視 情況被選自R1 3之基團取代； R12與R17係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、 三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺績醯基、甲 基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、 126212 200827340 乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基_N_乙胺基、乙醯胺 基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯 基、N，N-二乙基胺甲醯基、N-甲基_N•乙基胺曱醯基、甲硫基、 乙硫基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙 基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N•甲基胺磺醯基、诈乙 基胺磺醯基、N，N-二甲基胺磺醯基、N，N_二乙基胺磺醯基或 N-甲基-N-乙基胺磺醯基； 或其藥學上可接受之鹽；其條件是該化合物不為冬甲基 _N-[(1-甲基-1H-苯并咪唑冬基）苯基甲基]苯磺醯胺。 於另一項具體實施例中，本發明化合物係針對式⑴化合 物其中A，D，R1，R2，R3，R4，R5，m及η均如式①中之定義， 及其藥學上可接受之鹽，其條件是R4不為二氟甲基。 於另一項具體實施例中，本發2明化合物係針對式(Ia)化合物
(R5)m (la) 其中R3為氫，且'^，^^，'瓜及㈣如式⑴中之定 義，及其藥學上可接受之鹽。 j^s另 J苜目 ^ 、/、體貝施例中，本發明化合物係針對式化合 ，，其中R3為氫，且人^兄以光瓜及㈣如式①中之 疋及其藥學上可接受之鹽，其條件是R4不為二氟甲基。 於另項具體實施例中，本發明化合物係針對式(Ib)化合物 126212 200827340
(lb) m及n均如式（I)中之定 其中 R3 為氫，且 A，D，Rl，r2, r4, R5 義，及其藥學上可接受之鹽。
於另一項具體實施例中，本發明化合物係針對式⑽化合 ::其中 R3 為氫’且 A，D，Rl，R2，R4，R5，m—__ 定義，及其藥學上可接受之鹽，其條件是R4不為二氟甲基。 於另-項具體實施例中，本發明化合物係針對一式（1)、⑽ 及（lb)之任一個之化合物，其中 環A為碳環基或雜環基；其中若該雜環基含有视·部份 基團，則該氮可視情況被選自R6之基團取代； R1係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、 胺甲醯基、Μ基、料㈣、Cl_6烧基、C2 6稀基、^快 基、Q·6烷氧基、Cl_6烷醯基、Cl_6烷醯氧基、N-(Ci 6烷基） 胺基、N，N-(C卜6烧基h胺基、〇丨_6烧醯胺基、N-% _ 6烧基）胺 甲醯基、Ν,Ν-Α _6烷基先胺甲醯基，q ·6烷基s(〇)a，其中a 為0至2，Ch烷氧羰基、N_(Cl_6烷基）胺磺醯基、N，N_(C卜6 烷基）2胺磺醯基、q — 6烷基磺醯基胺基、碳環基、雜環基； 其中R1可視情況在碳上被一或多個R7取代；且其中若該雜 環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R8之基團 取代； η為0-5 ;其中R1之意義可為相同或不同； 126212 • 11 · 200827340 R2係選自C^6烷基、C：2·6烯基或(^2_6炔基、碳環基及雜環 基，其中R2可視情況在碳上被一或多個R9取代；其中若該 雜環基含有NH部份基團，則該氮可視情況被選自Ri9之基 團取代； R3係選自氫、（^飞烷基、（：2_6烯基或c2_6炔基、碳環基、 雜環基；其中R3可視情況在碳上被一或多個ri 1取代；其中 若忒雜環基含有NH部份基團，則該氮可視情況被選自r2 〇 之基團取代； R4係選自c!·6烷基或碳環基；其中R4可視情況在碳上被 一或多個r1g取代； 環D係稠合至式（I)咪唑，且為5_7員環；其中若該環含有 -NH-部份基團，則該氮可視情況被選自rh之基團取代； 妒為碳上之取代基，且係獨立選自鹵基、硝基、氰基、 羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、q1烷 基、c2-6烯基、（：2·6炔基、Ci 6烷氧基、Ci 6烷醯基、Cl、 (烷醯氧基、N_(Ch烷基）胺基、N，N-(Ch烷基h胺基、Ci_6烷 醯胺基、N-(Ch烧基）胺甲醯基、N，N_(Ci 6烧基h胺甲醯基， 心-6烷基S(0)a，其中a為〇至2，Ci_6烷氧羰基、雜環基羰基、 队％·6烷基）胺磺醯基、n，n_(Ci·6烷基h胺磺醯基、〔η烷基 磺醯基胺基、碳環基或雜環基，或兩個R5可和彼等所連接 之環D之碳原子一起形成5至8_員碳環基或雜環基環；其中 R可視情況在碳上被一或多個Ri5取代；且其中若該雜環美 或雜環基環含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自 之基團取代； 126212 -12- 200827340 m為0-5 ;其中R5之意義可為相同或不同；
R7，R9，Rn及心係獨立選自齒基、硝基、氮基、經基、 胺基、叛基、胺甲醯基、魏基、胺確醯基、烧基、C26 稀基、c2_6炔基、Cb6燒氧基、c卜6烧醯基、㈣氧基、 N-(C卜6烷基）胺基、N，N-(Ch烷基）2胺基、Ch烷醯胺基、 N-(Ch烧基）胺甲醯基、N，N_(C卜6院基h胺甲醯基，烧基 S(0)a’其中&為0至2’€卜6烧氧緩基、邮16烧基)胺彻基、 Ν，Ν-((^-ό烷基h胺磺醯基、cw烷基磺醯基胺基、碳環基或 雜環基；其巾R'於，Rn及Rl5可獨立視情況在石炭上被:或 多個R取代，且其中若該雜環基含有·丽部份基團，則該 氮可視情況被選自R1 8之基團取代； R6, R8, R' R!' R“，Rl8, Rl9及 r20係獨立選自。“烷基、 q-6烷醯基、Cl_6烷基磺醯基、q·6烷氧羰基、胺甲醯基、 N-A·6烷基）胺甲醯基、Ν，Ν·((：ι·ό烷基）胺甲醯基 '苄基、芊 氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基； 土 丁 取代；^中若該雜環基含有_祕部份基團，則該氮可視 情況被選自R1 3之基團取代； R係選自齒基、確基、經基、胺基、叛基、疏基、胺石黃 醯H6烧基、c2_6稀基、C2 6块基、Ci 6烧酿基、ci_6 烷醯氧基、N-(Cl-6烧基)胺基、n，n_(Ci-6院基)2胺基、〔Η烧 酿胺基、N-(Cl .6院基)胺甲醯基、N，N_(Ci 6烧基)2胺甲酿基， Cl-4基_a ’其中3為〇至2 ’ Ci6炫氧幾基、n_(Cb燒基） 胺賴基、n，N_(Ci.6院基)2胺伽基、Ci旧基伽基胺基、 碳環基或雜環基；其中RlG可視情況在碳上被—或多個p 126212 •13- 200827340 R12與R17係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、 三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、甲 基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、 乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基-N-乙胺基、乙醯胺 基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N，N-二甲基胺甲醯 基、N，N-二乙基胺甲醯基、N-曱基-N-乙基胺甲醯基、甲硫基、 乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱烷磺醯基、乙 基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺磺醯基、N-乙 基胺磺醯基、N，N-二甲基胺磺醯基、N，N-二乙基胺磺醯基或 N-甲基乙基胺磺醯基； 或其藥學上可接受之鹽；其條件是化合物不為4_甲基-N_[(1_ 甲基-1H-苯并咪唑-2-基）苯基甲基]苯磺醯胺。 在本專利說明書中，”烷基” 一詞係包括直鏈與分枝鏈烷 基兩者，但對個別烷基譬如”丙基"之指稱係僅專指直鏈變 型。例如，"Ci 6烷基”與”q Μ烷基，，係包括甲基、乙基、丙 基、異丙基及第三-丁基。但是，對個別烷基譬如，，丙基"之 指稱係僅專指直鏈狀變型，而對個別分枝鏈烷基譬如t，異丙 基之扎稱係僅專指分枝鏈變型。類似慣例係適用於其他基 團0 在&用取代基係選自” _或多個”基團之情況中，應明瞭 的是，此定義係包括所有取代基均選自所指定基團之一， 或取代基係選自所指定基團中之兩種或多種。 L雜環基m"為含有4_12個原子之飽和、部份飽和或不飽和 之早或雙壤狀環，#中至少一個原子係選自氮、硫或氧， 126212 200827340 除非另有指明，否則其可經碳或氮連接，其中（Η〗—基團可 視情況被-c(o)-置換，環氮原子可視情況帶有Ci 6烷基，且 形成四級化合物’或環氮及/或硫原子可視情況被氧化而形 成N-氧化物及/或s•氧化物。，，雜環基，，一詞之實例與適當意 義為嗎福啉基 '六氫吡啶基、吡啶基、哌喃基、吡咯基、 異噻唑基、⑼哚基、喳啉基、嘧吩基、丨义苯并二氧伍圜烯 基、嘧二唑基、六氫吡畊基、嘧唑啶基、四氫吡咯基、硫
代馬福啉基、二氫吡咯基、高六氫吡畊基、3,5_二氧六氫吡 啶基、四氫哌喃基、咪唑基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、 異％唑基、N-甲基吡咯基、孓吡啶酮、丨_異喹啉酮、孓四氫 比各酮、4-嘧唑啶酮、吡啶_N_氧化物及喳啉_N_氧化物。關 於雜環基之其他適當意義包括3,4-二氫十^号畊基；-二 氫苯并二氧陸圜烯基；2山3_苯并噻二唑基；吡唑基。於 =發明之一方面，”雜環基”為含有5或6個原子之飽和、部 份飽和或不飽和之單或雙環狀環，其中至少一個原子係選 自氮、硫或氧’除非另有指a月’否則其可經碳或氮連結， :¾基團可視情況被_c(〇)_置換，且環硫原子可視情況被 氧化而形成S-氧化物。 :碳環基"為含有3-12個原子之飽和、部份飽和或不飽和 之:或雙環狀碳環；其中偶·基團可視情況被_c(〇)_置換。 特定言之’”碳環基"為含有5或6個原子之單環狀環，或含 有9或10個原子之雙環狀環。關於"碳環基"之適當咅、義包 括環丙基、環丁基、i，基環戊基、環戊基、環二。 環己基、環己烯基、苯基、莕基、四氫芏 _ " 4奈基、虱茚基或1- 126212 -15- 200827340 酮基氫茚基。 碳環，，為含有3_6個碳原子之飽和單環狀碳環，其中 _CIV基團可視情況被（(〇)_置換。關於，，c[6碳環，，之適當意 義包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。”環d係稠= 式（1)、式（la)或式（Ib)咪唑，且為5_7員環"，該環包含咪唑 之碳-碳雙鍵，且除了該雙鍵之外，包含藉由單或雙鍵接合 之3_5個其他環原子，選自C、N、0或S。經稠合至式①咪 (唑之環D之適當實例，包括1H_苯并咪唑基、ih_咪唑并[4,5七] 吡啶基、1Η4 ϋ坐并[4,5斗比嘴基、3H』米唾并[4,5-〇|峨啶基、 3H-咪唑并[4,5七]吡啶基、5H_咪唑并[4,5_c]嗒啡基及嘌呤基。 兩個R5(m==2)可和彼等所連接之環D之碳一起形成5至8· 員石厌環基或雜環基環。此種環之實例包括二氧陸圜基或二 氧伍圜基環。 Π(^_6燒醯氧基，，之實例為乙醯氧基。，，(：卜6烷氧羰基”之實 例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正-與第三-丁氧羰基。，，(^ _6 I 烧氧基Μ之實例包括甲氧基、乙氧基及丙氧基_6烷醯胺 基之貫例包括甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯基胺基。HQ 6 烧基S(0)a，其中a為〇至2”之實例包括甲硫基、乙硫基、甲 基亞石黃酿基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基及乙基磺醯基。 nCl_6烧酸基’’之實例包括丙醯基與乙醯基。，’N-CCh烷基）胺 基M之實例包括甲胺基與乙胺基。”N，N-(Ci _6烷基胺基，，之 貫例包括二-N-甲胺基、二-(N-乙基）胺基及N·乙基-N-甲胺 基。”C2_6烯基’，之實例為乙烯基、烯丙基及1_丙烯基。”C2_6 快基’’之實例為乙炔基、1_丙炔基及2-丙炔基。"Ν-Α -6烷基） 126212 -16- 200827340 胺磺醯基’’之實例為N-(甲基）胺磺醯基與N-(乙基）胺磺醯基。 πΝ，Ν-((^ _6烷基）2胺磺醯基”之實例為N，N-(二甲基）胺磺醯基 與N_(甲基）-N-(乙基）胺磺醯基。”Ν-((^_6烷基）胺甲醯基”之實 例為甲胺基羰基與乙胺基羰基。"Ν,Ν-Αι烷基）2胺甲醯基，， 之實例為^一甲胺基綠基與甲基乙胺基幾基。’’Ci - 6烧基石黃酸 基胺基”之實例包括甲基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基及 弟二-丁基石黃酷基胺基。nCi _ 6烧基石黃醯基’’之實例包括曱基 石黃醯基、異丙基石黃醯基及第三_丁基石黃酸基。 一些式（I)、式（la)或式（lb)化合物可具有對掌中心及/或幾 何異構中心（E-與Z-異構物），且應明瞭的是，本發明係涵蓋 具有Edg-Ι拮抗活性之所有此種光學、非對映異構物及幾何 異構物。 本發明係關於具有Edg-丨拮抗活性之式①、式（Ia)或式（Ib) 化合物之任何及所有互變異構形式。 亦應明瞭的是，某些式①、式(Ia)或式⑽化合物可以溶 劑：合以及未溶劑化合形式存在，例如水合形式。應明瞭 :本U係涵盍具有Edg]拮抗活性之所有此種溶劑化 環Α為碳環基。 則 環A為雜環基；其中若該雜環基含有 該虱可視情況被選自r6之基團取代。 126212 200827340 % A為吡唑基、咪唑基、3,4_二氫_2Η-1，冬苯并唠畊基、吡 各基、呋喃基、吡啶基、嘧唑基、異呤唑基、3,4-二氫_2Ηί 苯并唠畊基、1，3-笨并二氧伍圜烯基、2，u-笨并嘍二唑、喹 琳基或P塞吩基，其中該吡唑基、咪唑基、3,4-二氫-2H-1，4-苯 并’啡基或吡咯基可視情況在N上被選自R6之基團取代。 環A為吡唑基、咪唑基、3,4_二氫_2Η-1，4_苯并嘮畊基、吡 咯基、呋喃基、吡啶基、嘧唑基、異嘮唑基、3,4_二氫-2HH 苯并巧畊、1，3-苯并二氧伍圜烯基、2，1，3-苯并嘧二唑、，奎琳 基、p塞吩基、環丙基、環戊基或環己基，其中該峨σ坐基、 咪唑基、3,4-二氫-2Η-Μ-苯并崎畊基或吡咯基可視情況在Ν 上被選自R6之基團取代。 R6為（ν3烷基。 環Α為芳基。 環A為苯基。 環A為苯基、吡啶基或嘧啶基。 壞A為苯基、峨σ定基、XJ密咬基或p比π各基。 環Α為苯基、吡啶基、嘧啶基或Ν-甲基吡咯基。 環A為C3_6環烷基。 環A為環丙基、環戊基、環己基。 R1為鹵基、氰基、q·3烷醯胺基、CV3烷基或C!_3烷氧幾 基。 R1為鹵基、氣基、胺甲酿基或Ci 烧基。 R1為_基、氰基、胺甲醯基或甲基。 R1為鹵基、氰基、胺甲醯基、烷氧基或C2_6烯基。 126212 -18- 200827340 R1為鹵基或氰基。 R1為ή基。 R1為溴基、氯基或氟基。 R1為氣基。 η 為 0-3 。 η為1 〇 η為2 〇 環Α為苯基，RM系選自齒基或氰基，且11為1或2。 ( R2為Ci-6烧基。 R2為Ci_6烧基；其中R2可獨立視情況在碳上被一或多個 R9取代；其中： R9為碳環基。 R2為k烧基；其中W可獨立視情況在碳上被—或多個 R9取代；其中： R9為碳環基，其中R9可獨立視情況在碳上被—或多個R17 取代；其中：
C R17為鹵基。 R2為q-6烷基；其中R2可獨立視情況在碳上被一或多個 R9取代；其中： R9為碳環基；其中R9可獨立視情況在碳上被_❹個^ 取代；其中： R17為氟基。 R2為心飞烷基；其中r2可獨立視情況在碳上被一或多個 R9取代；其中： 126212 -19- 200827340 R為雜環基。 ^為匸门烷基；其中R2 J獨立視情況在碳上被一或多個 R9取代；其中： R為P比σ定基。 1 6烧基，其中R可獨立視情況在碳上被一或多個 R9取代；其中： R9為雜環基’其㈣可獨立視情況在碳上被—或多個Ri7
取代，其巾若該雜環基含有_部份基團，則該氮可視情況 被選自R1 9之基團取代。 R2為甲基；其中R2可獨立視情況在碳上被-或多個 代；其中： R9為苯基。 R為甲基’其中R2可獨立視情況在碳上被一或多個圮取 代；其中： R為苯基，視情況在碳上被一或多個Rl 7取代。 R為甲基，其中r2可獨立視情況在碳上被一或多個^取 代；其中： R9為苯基，視情況在碳上被一或多個_基取代。 R2為甲基、乙基、異丙基或異丁基；其中r2可獨立視情 況在碳上被一或多個R9取代。 月 R2為甲基、乙基、異丙基、異丁基或苄基。 R2為曱基。 R3為氫。 R3為Ch烷基。 126212 -20- 200827340 R3為甲基。 R2與R3和彼等所連接之碳一起採用，形成C3_6碳環。 R2與R3和彼等所連接之碳一起採用，形成環丙基或環丁 R4係選自q·6烷基；其中R4可視情況在碳上被—或夕 R10取代。 一夕 況 R4係選自甲基、乙基、丙基或異丁基；其中R4可視情 在破上被一或多個R1 0取代；其中： R1為環丙基。 R4係選自甲基、環丙基甲基、乙基、丙基、異丁基或q 環烷基。 3' 上被一或多個Rl 〇 R4為C；3 _6環烧基；其中r4可視情況在碳 取代。 R4為環丙基。 R4為乙基。 R4不為二氟甲基。 經稠合至式（I)、式（la)或式（lb)咪唑之環!）係形成^沁苯并 咪唑或3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。 經稠合至式（I)、式（la)或式（lb)咪唑之環D係形成μΗ_苯并 咪唑或3Η-咪唑并[4,5-c]吡啶。 經稠合至式（I)、式（la)或式（lb)咪唑之環d係形成1H_苯并 咪唑、1H』米唾并[4,5七>比咬基、1H-0米唾并[4,5_c>比唆基、3沁 味嗤并[4,5-c]吡啶基、3H-咪唑并[4,5七]吡啶基、5H_味唑并[4,5-c] 嗒畊基及7H-嘌呤基。 126212 -21 - 200827340 經稠合至式（I)、式（la)或式（lb)咪唾之王班^ 土 < % D係形成1Η_咪唑 并[4,5-c]吡啶或肼-3Η-咪唑并[4,5-c]吡唆（2 ·· ^。 之環D係形成ι_Η_苯并 經稠合至式（I)、式（la)或式（lb)咪唑 咪唑、3H-咪唑并[4,5七]峨啶、1H-咪唑异「以]u〜士 “ 王开L4,5-c]吡啶或肼-3H- 咪唑并[4,5-c]吡啶（2 : 1)。
R5為石炭上之取代基，且係獨立選自㈣、縣、胺甲酿 基、Ch烧基、Cb6烧氧基、cv6烧醯基、叫Ci 6烧基）胺基、 N，N-(Ci.6烧基)2胺基、Cl-6烧酿胺基，Ci6燒基）胺甲醯基、 N，N_(Ch烧基）2胺甲醯基，Cl_6烧基，其中&為〇至2， q—6烷氧羰基、雜環基羰基、碳環基或雜環基，或兩個r5 可和彼等所連接之環D之碳原子一起形成5至8_員碳環基或 雜環基環；其中R5可視情況在碳上被一或多個Rls取代；且 其中若該雜環基或雜環基環含有-部份基團，則該氮可 視情況被選自R1 6之基團取代； R5為鹵基、甲基、三氟甲基、N_甲基嗎福啉基、甲氧基、 二氟曱氧基、乙氧羰基、羥甲基、二氟甲基、羧基、胺甲 醯基、Ν,Ν-% —烷基h胺甲醯基、乂嗎福啉基羰基、N，N-二 曱胺基甲基、N-嗎福啉基甲基、甲氧羰基、曱基巯基、甲 磺醯基、吡啶基及環丙基。 R為i基、Q·6燒基、Ci 6烷氧基6環烷基，其中R5 可視情況在碳上被一或多個Rl 5取代。 R為_基、Cl·6燒基、CV6烷氧基或c3-6環烷基，其中R5 可視情況在碳上被一或多個_基取代。 R5為Cl-6烷基、ci_6烷氧基或C3_6環烷基，其中R5可視情 126212 -22- 200827340 況在碳上被一或多個鹵基取代。 R5為i基、CV6烷基或（^6烷氧基。 R5為三氟甲基、甲氧基或環丙基。 R5為鹵基。 R5為氣基或氟基。 R5為鹵基，且m為1。 R5為鹵基，且m為2。 R5為q 烧基。 R5為Q ·ό烷基，其中R5可視情況在碳上被商基取代。 K馬二氟甲基。 R5為Ci _ 6烧氧基。 R5為甲氧基。 Π1 為 0, 1 或 2。 m 為 0, 1，2 或 3。 m為〇 〇 m為1 〇 m為2。 m為3。 於本發明之進一步方面，係提供式①、式（Ia)或式（Ib)化 合物（如上文所描緣），其中： % A為碳環基或雜環基，其中若該雜環基含有-__部份 基團，則該氮可視情況被選自R6之基團取代； 以為_基、氰基、胺甲醯基、Ci-6烷氧基、Ci6烷基或c2_6 炔基； 126212 23- 200827340 η為0, 1或2 ; ^為^·6烷基；其中R2可獨立視情況在碳上被一或多個 R9取代； R3為氫或q-6烷基； 或R2與R3和彼等所連接之碳一起採用形成環丙基或環丁 基壞； R係選自Q ·6烧基或eg -6環烧基；其中r4可視情況在碳上 被一或多個R1 0取代； 經稠合至式（I)、式（la)或式（Ib)咪唑之環D係形成μΗ-苯并 味唾、3Η_咪唑并[4,5-b]吡啶或1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶； R為_基、Cle6烷基、C3_6環烷基或（^_6烷氧基，其中(^_6 烧基係視情況在碳上被!|基取代；且 m為〇, 1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽。 於本發明之進一步方面，係提供式①、式（Ia)或式（Ib)化 合物（如上文所描缘），其中： % A為碳環基或雜環基，其中若該雜環基含有_胃-部份 基團，則該氮可視情況被選自R6之基團取代； R為c! _ 3烧基； !^為_基、氰基、胺甲醯基、Ci6烧氧基或CM烧基； n為1或2 ; R2為Cl_6烧基；其中r2可獨立視情況在碳上被一或多個 R9取代； R3為氫； 126212 •24- 200827340 R4係選自Q _6烷基，其中R4可視情況在碳上被一或多個 r1g取代； 經稠合至式（I)、式（la)或式（lb)咪唑之環D係形成1-H-苯并 味唾、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶或1H-味唑并[4,5-c]吡啶； R5為||基、CV6烷基、〇3_6環烷基或Cm烷氧基，其中Cl 6 院基係視情況在碳上被鹵基取代；且 m為〇, 1或2 ; R9與R10均如式（I)中之定義； 或其藥學上可接受之鹽。 於本發明之進一步方面，係提供式①、式（Ia)或式（Ib)化 合物（如上文所描繪），其中： 環A為碳環基或雜環基；
Rl為自基、氰基、胺甲醯基或c1-6烷氧基； η為1或2 ; ^為^飞烷基；其中R2可獨立視情況在碳上被一或多個 R9取代； R3為氫或q-6烷基； 或R與R3和彼等所連接之碳一起採用形成環丙基或環丁 基環； R係選自Cb6烷基或C3-6環烷基；其中R4可視情況在碳上 被一或多個R1 〇取代； ，絰稠合至式（I)、式（la)或式（Jb)咪唑之環D係形成苯并 口米嗤、3H-咪唑并[4,5·咬、1H•咪唾并[4,5_φ比咬或耕-邪 咪唑并[4,5-c]吡啶（2: 1); 126212 -25- 200827340 尺5為_基、q—6烷基或Cl_6烷氧基，其中Ci 6烷基係視情 況在碳上被i基取代；且 m為〇, 1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽。 於本發明之進一步方面，係提供式①、式（Ia)或式（Ib)化 合物（如上文所描繪），其中： % A為碳環基或雜環基；其中若該雜環基含有_胃_部份 基團’則該氮可視情況被選自R6之基團取代； R為i基、氰基、胺甲醯基、Ci6烷基、c26炔基或 炫*氧基； n為1或2 ; 以2為<^_6烷基；其中R2可獨立視情況在碳上被一或多個 R9取代； R為氫或q -6烧基； 或R2與R3和彼等所連接之碳一起採用，形成環丙基或環 丁基環； R係選自Ci-6烷基或C3-6環烷基；其中R4可視情況在碳上 被一或多個Rio取代； 、、二稠合至式（I)、式（la)或式（lb)咪唑之環D係形成i_H-苯并 味唾、3H-咪嗤并[4,5钟比啶或1H-咪唑并[4,5-c]吡啶； R為i基、c^6烷基或q-6烷氧基，其中Ci 6烷基係視情 況在碳上被自基取代；且 m為〇，1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽。 126212 -26- 200827340 於本發明之進一步方面，係提供式①、式（Ia)或式（Ib)化 合物（如上文所描繪），其中： 壤A係選自苯基、環丙基、環戊基、環己基、吡唑基、 咪唑基、呋喃基、吡啶基、1，3_嘧唑基、異噚唑基、噻吩基、 外匕嘻基、3,4-二氫_2H-1，4-苯并噚畊基、2,3-二氫·1，4-苯并二氧 陸圜浠基、2，1，3-苯并ρ塞二吐基、ρ奎琳基、二氫莕基、,咬 基、吡啶基氧化物或6-酮基·1，6-二氫吡啶基，其中該吡唑 基、咪嗤基、咐洛基及3,4-二氫-2Η-1，4-苯并崎畊基可視情況 在氮上被選自R6之基團取代； R1係選自_基、硝基、氰基、胺基、胺甲醯基、6烷 基、炔基Ch烧氧基、耕基、脲基、风队二⑥」烧基） 脲基、C卜6烧醯胺基，q _6烧基S(0)a，其中a為〇至2，碳環 基、雜環基；其中Ri可視情況在碳上被一或多個R7取代·， 且其中若該雜環基含有_>1：^部份基團，則該氮可視情況被 選自R8之基團取代； η 為 0, 1，2 或 3 ; R2係選自甲基、乙基、異丙基、異丁基、苯基曱基、4_ 氟苯基甲基及吡啶基甲基； R3為氫或甲基； 或R2與R3和彼等所連接之碳一起採用，形成環丙基或環 丁基環； R4係選自甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙基甲基、異 丁基及2,2,2-三氟乙基； 經稠合至式（I)、式（Ia)或式（lb)咪唑之環!3係形成丨—H-苯并 126212 -27- 200827340 口米ϋ坐、3H-味唾并s Μ a a , ，_ ]吡°疋、1Η·咪唑并[4,5π]吡啶、1Η-咪唑 弁[4,5七]吡啶、3乩口米口坐Α ·ι L a丄、 坐开[4,5_c]吡义或5H-咪唑并[4,5_c>|:啩基； R係選自氯基、淳美翁 一一 吴基亂基、甲基、異丁基、羥甲基、 二氣甲基、三1^基、嗎㈣基·4_甲基、N，N-二甲胺基甲A、 環丙基、甲氧基、三氟 土 ^ f虱基、羧基、乙基羧基、甲基羧 基、胺甲酿基、N，N二甲基胺甲醯基、嗎福淋基幾基、3_ ㈣基、4_峨咬基、甲硫基、甲續醯基，才見情況在碳上被 鹵基取代；且
m為0, 1或2 ; 或萄m—2時’兩個R5 一起形成二氧陸圜烯基或二氧伍圜 烯基環； 或其藥學上可接受之鹽。 方面，係提供式①、式（Ia)或式 ，其中： 因此，於本發明之進 (lb)化合物（如上文所描 環A為碳環基；
Rl為_基； η為1 ; R2為Crw基；其中R2可獨立視情況在碳上被—或多個 R9取代； r3為氫或CV6烷基； R係選自c^6烷基或c：3·6環烷基；其中R4可視情況在碳上 被一或多個Rl 〇取代； 經稠合至式（I)、式（ia)或式（Ib)咪唑之環D係形成1βΗ-苯并 咪唑、3Η-咪唑并[4,5七]吡啶、1Η_咪唑并[4,5_c]吡啶或肼·犯 126212 -28- 200827340 咪唾并[4,5-c]吡啶（2: 1); R5為iS基、q·6烷基或q—6烷氧基，其中Ci 6烷基係視情 況在碳上被鹵基取代； m為〇，1或2 ; R9為碳環基或雜環基；且 RlG為碳環基； 或其藥學上可接受之鹽。 於本發明之進一步方面，係提供式①、式（Ia)或式（Ib)化 合物（如上文所描繪），其中： 環A為碳環基； R1為_基； η為1 ; R2為Q %烧基；其中R2可獨立視情況在碳上被一或多個 R9取代； R3為氫或q -6烧基； R係選自（^_6烷基或C3_6環烷基；其中R4可視情況在碳上 被一或多個R1 〇取代； 經稠合至式（I)、式（la)或式（Ib)咪唑之環D係形成μΗ-苯并 咪唑、3Η·咪唑并[4,5七风啶基、1Η-咪唑并|；4,5-c]吡啶基、胼 3H米唑并[4,5-c]吡啶基（2 :丨）、5H_咪唑并[4,5_c]嗒畊基或7凡 嘌呤基； R為齒基、c^6烷基或c^6烷氧基，其中Ci 6烷基係視情 况在奴上被齒基取代，或兩個R5可和彼等所連接之環D之 反原子起形成5至8-員碳環基或雜環基環；其中5至8-員環 126212 -29- 200827340 可視情況在碳上被一或多個R!5取代；且其中若該雜環基環 含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自Rl 6之基團取 代； & m為0, 1或2 ; r9為碳環基或雜環基；且 R1()為碳環基； 或其樂學上可接受之鹽。 目此，於本發明之進一步方面，係提供式（I)、式（Ia)或式 (lb)化合物（如上文所描繪），其中： 環A為碳環基； R1為iS基； η為1 ; R為q-6烷基；其中R2可獨立視情況在碳上被一或多個 R9取代； R3為氳； l R4係選自Ch烧基；其中R4可視情況在碳上被—或多個 R10取代； 、，、、二稠合至式（I)、式（Ia)或式（Ib)咪唑之環D係形成苯并 咪唾,、3H-咪唾并[4,5帅比σ定基、㈣唾并[4,5斗比咬基、耕 米坐并[4,5-φ比咬基（2 : 〇、5心米坐并[4,5斗答呼基及別· 嘌呤基； R為南基或(：卜6烷基’其中Ci 6烷基係視情況在碳上被鹵 基取代。 m為〇, 1或2 ; 126212 • 30 - 200827340 R9為碳環基或雜環基；且 R1G為碳環基； 或其藥學上可接受之鹽。 於本發明之又進一步方面，孫裎 /力® 係徒供式（I)、式（ia)或式（Ib) 化合物（如上文所描緣），其中： 環A為碳環基； R為鹵基或氰基； η為1 ;
R2為q -6烷基 R9取代； 其中R2可獨立視情況在碳上被一或多個 R3為氫； R4係選自CV6烷基 R1G取代； 其中R4可視情況在碳上被一或多個
經稠合至式①、式（Ia)或式（Ib)㈣之環D係形成叫苯并 口，、唾、3H-咪唾并[4,5_b风咬基、㈣唾并[4,5_咖卜定基 ^.并队Μ絲(2 : υ、㈣蝴4,5__基及π示口7， R5為齒基或（V6烷基 基取代； 其中q_6烷基係視情況在碳上被鹵 m為〇, 1或2 ; R9為碳環基或雜環基；且 R1Q為碳環基； 或其藥學上可接受之鹽。 因此，於本發明之彳隹 ^ . 之進—步方面，係提供式(I)、式(la)或式 126212 -31 - 200827340 (lb)化合物（如上文所描繪），其中： 環A為苯基； R1為氯基； η為1 ; R2為甲基、乙基、異丙基或異丁基；其中R2可獨立視情 況在碳上被一或多個R9取代； R3為氫； R係選自甲基、環丙基甲基、乙基、丙基或異丁基； 經稠合至式（I)、式（la)或式（lb)咪唑之環D係形成ΐ-Η_苯并 咪唑或3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶、1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶或肼_3Η_ 咪唑并[4,5-c]吡啶（2 : 1); R9為碳環基；且 m為0 ; 或其藥學上可接受之鹽。 因此，於本發明之進一步方面，係提供式①、式（Ia)或式 (lb)化合物（如上文所描繪），其中： 環A為苯基； R1為氯基、氰基或氟基； η為0或1 ; R2為曱基、乙基、異丙基或異丁基； R3為氫； R4係選自甲基、環丙基甲基、乙基、丙基或異丁基； 經稠合至式（I)、式（la)或式（Ib)咪唑之環D係形成ι_Η_笨并 咪唑或3Η-咪唑并[4,5_b]吡啶、ιΗ_咪唑并[4,5_c]吡啶或肼 126212 -32- 200827340 咪唑并[4,5-c]吡啶（2 : i);且 m為0 ; 或其藥學上可接受之鹽。 因此，於本發明之進一步方面，係提供式（I)、式（la)或式 (lb)化合物（如上文所描繪），其中： 環A為苯基、嘧啶基或吡啶基； R1為氯基、氟基、氰基、胺曱醯基或； η為0或1 ; R2為曱基； R3為氫或甲基； R4係選自甲基、環丙基甲基、乙基、丙基或異丁基； 經稠合至式（I)、式（la)或式（Ib)咪唑之環D係形成1-Η-苯并 咪唑或3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶、1Η-咪唑并[4,5-φ比啶或肼-3Η-咪唑并[4,5-c]吡啶（2 : 1);且 m為〇 ; 或其藥學上可接受之鹽。 於本發明之又進一步方面，係提供式①、式（Ia)或式（Ib) 化合物（如上文所描緣），其中： 環A為苯基或p比咬基；
Rl為鹵基、氰基、胺甲醯基或Cl6烷基； n為1或2 ; R2為曱基； R3為氫； R4為乙基； 126212 • 33 · 200827340 經稠合至式（I)、式（la)或式(Ib)咪唑之環D係形成苯并 味嗤、3H-咪唾并[4,5七]峨啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶或1H-咪唑 并[4,5-b>比唆； R5為三氟甲基、曱氧基或環丙基；且 m為1 ; 或其藥學上可接受之鹽。 於本發明之另一方面，本發明之較佳化合物係為實例之 任一種或其藥學上可接受之鹽。 本發明之進一步具體實施例係針對實例145，148，149，15〇, 151’ 152, 158, 160, 161，173, 174, 180 及 183 之化合物或其藥學上 可接受之鹽。 本發明之另一方面係提供一種製備式⑺化合物或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯之方法，此方法（其中除非 另有指明，否則可變基團係如式⑴中之定義）係包括： 才法Θ使式（II)化合物：
與式（III)胺反應
然後，若必要則 126212 -34- 200827340 i) 使式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物； ii) 移除任何保護基； iii) 形成藥學上可接受之鹽。 L為可置換基團，關於L之適當意義為例如_基，例如氯 基或溴基。 關於上述反應之特定反應條件如下。 才法Θ可使式（II)與（III)化合物於適當溶劑譬如DCM，與鹼 譬如三乙胺存在下一起反應。反應可能需要熱條件。
式（II)化合物係為市購可得，或其係為文獻上已知，或其 可藉此項技藝中已知之方法製備。 式（III)化合物可根據圖式1製成：
圖式1
式（III)化合物亦可根據圊式2製成：
R2
1. 酸，例如AcOH，接著為強H+ 2. Lawesson氏試劑，接著為酸 -^ (111) 3. 強 H+ 4. 強H+，接著為鹼水溶液 126212 -35- 200827340
式(2b)化合物亦可根據圖式2a製成:
IR’COCI 2. LAH (2a?) (R5)m (R，CH2 = R4)圖式2a 式（III)化合物亦可柄M m上 j根據囷式3製成 R2 B0C\
(R5)m
(R5)n
IBCF
R CO，H
酸
R
R4I, Cs2C03 (111) 式（III)化合物亦可根據圖式4製成
Boc、 R 、N〆 Hr
、CHO 二硫磺酸鈉 接著為強H+ (III) 圖式4 應明瞭的是，本發明化合物中之某些不同環取代基可藉 由標準芳香族取代反應引進，或藉習用官能基改質而產生， 無論是在上文所提及方法之前或緊接於其後，且其本身係 被包含在本發明之方法方面中。此種反應與改質包括例如 126212 -36- 200827340 取代基利用芳香族取代反應之引進、取代基之還原作用、 取代基之烷基化作用及取代基之氧化作用。關於此種程序 之試劑與反應條件，係為化學技藝上所習知。芳香族取代 反應之特定實例，包括硝基之引進，使用濃硝酸，醯基之 引進，使用例如i化醯與路易士酸（譬如三氯化鋁），於 Friedel Crafts條件下；烷基之引進，使用烷基鹵化物舆路易 士酸（譬如三氯化鋁），於Friedd Crafts條件下；及鹵基之引 進。改質之特定實例包括硝基之還原成胺基，藉由例如以 鎳觸媒之催化氫化作用，或以鐵處理，於鹽酸存在下，並 加熱；烷硫基之氧化成烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。 亦應明瞭的是，在一些本文所提及之反應中，可能必須/ 想要保護化合物中之任何敏感性基團。其中必須或想要保 護之情況，以及用於保護之適當方法，係為熟諳此藝者所 已知。習用保護基可根據標準實務使用（關於說明，可參閱 T.W· Green，有栈合成之保濩基，wuey & §〇ns，。因 此’若反應物包括以下基團，譬如胺基、羧基或羥基，則 一般可能期望在本文所提及之一些反應中保護該基團。 關於胺基或烷胺基之適當保護基係為例如醯基，例如烷 醯基，譬如乙醯基，烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基 或第二-丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如芊氧羰基，或芳醯 基，例如苯甲醯基。關於上文保護基之去除保護條件，將 必須隨著保護基之選擇而改變。因此，例如醯基，譬如烷 醯基或烷氧羰基或芳醯基，可例如以適當鹼，譬如鹼金屬 氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉，藉由水解作用而被移除。 126212 -37- 200827340 或者基言如第二-丁氧羰基，可例如經由以適當酸，譬 ^鹽酸、硫酸或磷酸或三I醋酸處理而被移除，且芳基; 乳碳基，譬如爷氧㈣，可例如藉由以觸媒譬如把/碳之氮 化作用，或經由以路易士酸例如參（三氟醋酸）侧處理而被移 ’于、關於、、及胺基之適當替代保護基係為例如酜醯基，其 可經由以烧基胺，例如：甲胺基丙胺，或以肼處理而被移 除0
關於經基之適當保護基係為例如醯基，例如烧醯基，譬 如乙醯基，芳醯基，例如苯甲醯基，或芳基甲基，例如爷 基。關於上文保護基之去除保護條件，將必須隨著保護基 之選擇而改變。因，匕，例如醯基，譬如烷醯基或芳醯基， 可例如以適當鹼’譬如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或 :，藉水解作用而被移除。或者，芳基甲基譬如苄基，可 藉由以觸媒譬如鈀/碳之氫化作用而被移除。 關於羧基之適當保護基為例如酯化基團，例如甲基或乙 基’其可例如以驗譬如氫氧化鋼，藉水解作用而被料， 或例如第三-丁基’其可例如經由以酸，例如有機酸，壁如 二氣醋酸處理而被移除，或例如节基，其可例如藉由二 媒譬如鈀/碳之氫化作用而被移除。 使用化學技藝上 保護基可在合成中之任何合宜階段下， 所習知之習用技術移除。 吸 胸 ' W靖、陰道、直腸、 :、…舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜腔内、 内、靜脈内、硬膜外、鞘内、觸室内投藥，及藉由注射 126212 -38- 200827340 主關靳中。 :量餘投藥途徑、疾病之嚴重性、病患之年齡與體重 :决疋個別服用法與劑量程度料最適合特定病患時一 般由負責醫辞所考慮之其他因素而定。 本發明化合物供使用於感染療法之有效量，係為足以在 、:血動物特別是人類令於徵候上舒解感染徵候，減缓感染 曰展’或在患有感染徵候之病患申降低變得更壞之危險之 〇 。對：從本發明化合物製備醫藥組合物而t，惰性藥學上 2又之載刻可為無論是固體或液體。固體形式製劑包括 一 #劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及拴劑。 判固劑可為一或多種物質，其亦可充作稀釋劑、矯味 :^劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或片劑崩解劑；其 亦可為包膠物質。 2粉末中，載劑為細分固體，其係與細分活性成份呈混 二1在片劑中，係將活性成份與具有必要黏結性質之載 背’以適當比例混合，並壓實成所要之形狀與大小。 關於製備栓劑組合物，係首先轉㈣ ::::可二豆脂之混合物’並藉 =於其中。然後，將㈣態均句混合物倒入合宜大 、/、中’並使其冷卻與固化。 適當载劑包括碳酸錢、硬脂酸鎮、滑石、乳糖、糖、果 :麵糊精、澱粉、西黃箸樹膠、甲基纖維素、”基纖維 ’、、’ 低溶點壤、可可豆脂等。 126212 -39- 200827340 一些本發明化合物能夠形成與各種無機與有機酸及鹼之 鹽，且此種鹽亦在本發明之範圍内。此種酸加成鹽之實例， 包括醋酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸 鹽、重碳酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺 酸鹽、膽鹼、檸檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、二乙二胺、
乙烷石頁酸鹽、反丁稀二酸鹽、麵胺酸鹽、乙醇酸鹽、半硫 酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴 酸鹽、氫碘酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、 順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、葡甲胺、2-莕磺酸鹽、硝酸 鹽草敲鹽、雙羥萘酸鹽、過硫酸鹽、苯基醋酸鹽、磷酸 ^ 一㈤酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、金雞 鈉酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、磺 胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽（對-甲苯磺酸鹽）、 氟酉文鹽及十一燒酸鹽。驗鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬 如鈉、鋰及鉀鹽，鹼土金屬a，譬如鋁、鈣及鎂鹽，與有 :驗之鹽’譬如二環己基胺鹽、N_甲基則萄糖胺鹽，及 與胺基酸譬如精胺酸、離胺酸、鳥胺酸之鹽等等。鹼性含 氮土團亦可以一些作用劑四級化，譬如：低碳烷基_化物， 馨如甲 ° 土、乙基、丙基及丁基鹵化物；二烷基硫酸鹽，例 如二甲義、一 乙基 一 丁基’ 一戊基硫酸鹽；長鍵鹵化物， 譬如癸基、g扯坡 一 乃桂基、肉豆蔻基及硬脂基_化物；芳烷基鹵 例如溴化苄及其他。無毒性生理學醆 為較佳，惟其他鹽亦可使用，譬如在單離或純化產物^ 可藉由‘用方式形成，譬如經由使產物之自由態 126212 200827340 ㈣式與-或多當量之適當酸反應，在 之溶劑或媒質中，或在譬如水之溶劑中，其係：；：π 错由来乾移除，或藉由以現有鹽之陰離子交換適 六 換樹脂上之另一種陰離子。 又 為了將式(I)、式(la)或式(lb)化合物或其藥學上可接受之 鹽使用於哺乳動物包括人類之治療處理（包括預防治^之 通常係根據標準醫藥實務將其調配為醫藥組合物。 除了本發明化合物以外，本發明之醫藥組合物亦可含有 一或f種在治療本文中所指稱之—或多種疾病狀態上:價 值之藥理劑，或與其共同投藥（同時或相繼地）。 、 、、且口物一阔係意欲包括活性成份或藥學上可接受鹽之配 方，伴隨著藥學上可接受之載劑。例如，本發明可藉此項 技藝中已知之方式，調配成例如片劑、膠囊、水性或油性 溶液、懸浮液、乳化液、乳膏、軟膏、凝膠、鼻喷霧劑、 拴劑、供吸入用之細分粉末或氣溶膠或霧化罐，及供非經 腸使用（包括靜脈内、肌内或灌注）之無菌水性或油性溶液 或懸浮液或無菌乳化液形式。 液體形式絚合物包括溶液、懸浮液及乳化液。可指出活 性化合物之無菌水或水_丙二醇溶液作為適用於非經腸投 藥之液體製劑之一項實例。液體組合物亦可經調配而溶解 在聚乙二醇水溶液中。供口服投藥之水溶液可經由使活性 成份溶解於水中，並按需要添加適當著色劑、矯味劑、安 疋劑及增稠劑而製成。供口服使用之含水懸浮液，可經由 使細分活性成份與黏稠物質一起分散於水中而製成，該物 126212 -41 - 200827340 質譬如天然合成膠質、樹脂、甲基纖維素、緩甲基纖維素 納’及醫藥配方技藝已知之其他懸浮劑。 醫藥組合物可呈單位劑型。在此種形式中，係將組合物 區分成含有適當活性成份量之單位劑量。此單位劑型可為 包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，例如小包片劑、 膠囊及在小玻瓶或安瓿瓶中之粉末。此單位劑型亦可為膠 囊、扁囊劑或片劑本身，或其可為適當數目之任何此等包 裝形式。 根據本發明之進一步方面，係提供如前文定義之式①或 ㈣化合物或其藥學上可接受之鹽’藉由療法供使用於治療 人類或動物身體之方法中。 吾人已發現於本發明中所定義之化合物或其藥學上可接 文之鹽係為有效抗癌劑，咸認該性質係源自其Edg_丨拮抗性 負。因此，預期本發明化合物可用於治療單獨或部份藉由 咖所媒介之疾病或醫療症狀，意即化合物可在需要此種 治療之溫血動物中，用以產生別心丨拮抗作用。 口此，本發明化合物係提供一種治療癌症之方法，其特 徵jEdg-l之拮抗作用，意即該化合物可用以產生單獨或部 份藉由Edg-Ι之拮抗作用所媒介之抗癌作用。 因此，本發明化合物係提供一種治療多種與血管生成有 關^疾病之方法’其特徵可為任何異常的、不期望的或病 理學血管生成’例如腫瘤相關之血管生成。該化合物可用 以產生平獨或部份藉由卿之拮抗作用所媒介之抗癌作 126212 -42- 200827340 預期本發明之此種化合物在#血管生成冑關聯之疾病上 具有廣範圍活性，包括但不限於非固體腫瘤，譬如白血病、 多發性骨髓瘤、血液學惡性病症或淋巴瘤，以及固態腫瘤 及其轉移，譬如黑色素瘤、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、 肝細胞（肝臟）癌瘤、神經膠質母細胞瘤，甲狀腺、膽管、 骨頭、胃、腦部/CNS、頭部與頸部、肝、胃、前列腺、乳 房、腎、睪丸、卵巢、皮膚、子宮頸、肺臟、肌肉、神經 元、食管、膀胱、肺臟、子宮、女陰、子宮内膜、腎臟、 C結腸直腸、胰、胸膜/腹膜、唾液腺之癌瘤，及表皮樣腫瘤。 過度血管生長亦會助長許多本發明化合物可用於治療之 非贅瘤病症。此等非贅瘤之與血管生成有關聯之疾病包 括：動脈粥瘤硬化、血管瘤、血管内皮瘤、血管纖維瘤、 血管畸型（例如遺傳出血性毛細管擴張（HHT)或〇sler_Weber徵 候簇）、疲、釀膿肉芽瘤、過度毛髮生長、卡波西氏肉瘤、 傷疤瘢瘤、過敏性水腫、牛皮癖、機能障礙性子宮出血、 濾泡囊腫、卵巢高刺激作用、子宮内膜組織異位形成、呼 吸困難、水腹、在滲析病患中之腹膜硬結、由於腹部手術 所造成之黏連物形成、肥胖、風濕性關節炎、滑膜炎、骨 髓炎、血管翳生長、骨贅、血友病關節、炎性及感染過程（例 如肝炎、肺炎、絲球體性腎炎）、氣喘、鼻息肉、肝臟再生 作用肺咼jk t早產之視網膜病、糖尿病患者之視網膜 病、與老化有關聯之斑點變性、白血球軟化症、新血管青 光眼、角膜移植新血管生成作用、沙眼、甲狀腺炎、甲狀 腺腫大及淋巴增生病症。 126212 -43- 200827340 因此，根據本發明之此方面，係提供如前文定義之式⑺、 式（la)或式db)化合物，或其藥學上可接受之鹽，作^藥劑 使用。 根據本發明之進一步方面，係提供如前文定義之式①、 式（la)或式（lb)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上 之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生拮 抗作用。 根據本發明之此方面，係提供如前文定義之式①、式勾 或式（lb)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用 送，该藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生抗癌作用。 根據本發明之進一步特徵，係提供如前文定義之式①、 式（la)或式（lb)化合物，或其藥學上可接受之鹽，用於製造 藥劑，在溫血動物譬如人類中用於治療病理學上血管生成 疾病、血栓形成、心梗塞形成、冠狀心臟疾病、動脈硬化、 腫瘤、骨質疏鬆症、發炎或感染。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種在需要治 療之溫血動物譬如人類中產生Edg-1拮抗作用之方法，其包 括對該動物投予有效量之如上文定義之式（1)、式（Ia)或式 (lb)化合物或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種在需要治 療之溫血動物譬如人類中產生抗癌作用之方法，其包括對 該動物投予有效量之如上文定義之式①化合物或其藥學上 可接受之鹽。 根據本發明此方面之另一項特徵，係提供一種在需要治 126212 44- 200827340 血動物譬如人類中，治療病理學血管生成疾病、血 权形成、心梗塞形成、冠狀心臟疾病、動脈硬化、腫瘤 ，骨：疏鬆：1炎或感染之方法’其包括對該動物投予有 效里之如刚文定義之式①化合物或其藥學上可接受之鹽。 人於本發明之進—步方面，係提供—種醫藥組合物，其包 前文定義之式⑺化合物或其藥學上可接受之鹽，;隨
著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，以在溫血動物譬如人類 中用於產生Edg-Ι拮抗作用。 、 人於本發明之進-步方面，係提供_種醫藥組合物，其包 含如前文定義之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨 著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，以在溫血動物譬如人類 中用於產生抗癌作用。 於本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物，其包 含如别文定義之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨 著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，以在溫血動物譬如人類 中用於治療病理學血管生成疾病、金栓形成、心梗塞形成、 冠狀心臟疾病、動脈硬化、腫瘤、骨質疏鬆症、發炎或感 染0 於本文中定義之抗癌治療可以單獨療法應用，或除了本 發明化合物以外，可涉及習用手術或放射療法或化學療 法。此種化學療法可包含一或多種下列種類之抗腫瘤劑： 1· 如使用於醫療腫瘤學中之抗增生/抗贅瘤藥物及其組 合，譬如烷基化劑（例如順氯胺鉑、碳氯胺鉑、環磷醯胺、 氮芥、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、白血福恩 126212 -45- 200827340 (busulphan)及亞硝基脲）；抗代謝物（例如抗葉酸鹽，譬如氟 基嘧啶，例如5-氟尿嘧啶與提佳弗（tegafUr)，瑞提崔斯得 (raltitrexed)、胺甲喋呤、阿拉伯糖胞甞及羥基脲）；抗腫瘤抗 生素（例如蒽環素’例如亞德里亞霉素、博來霉素、多克索 紅菌素、道諾霉素、表紅菌素、依達紅菌素、絲裂霉素-C、 達克汀霉素及光神霉素）；抗有絲分裂劑（例如長春花植物 鹼，例如長春新鹼、長春花鹼、長春花素及威諾賓 (vinorelbine)，與類紅豆杉物質，例如紅豆杉醇與紅豆杉帖里 (taxotere));及拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣 托糖芬（etoposide)與天尼菩（teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、 拓波提肯（topotecan)及喜樹驗）； 2. 細胞抑制劑，譬如抗雌激素（例如他摩西吩（tamoxifen)、 托里米吩(toremifene) ' 瑞洛西吩(raloxifene)、卓洛西吩（droloxifene) 及碳氧吩（iodoxyfene))、雌激素受體向下調節劑（例如弗爾威 斯傳（fUlvestrant))、抗雄激素物質（例如二卡如醯胺 (bicalutamide)、弗如醯胺（flutamide)、尼如隨胺（nilutamide)及環 丙氯地孕酮醋酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH催動劑（例如郭 捨瑞林(goserelin)、留普瑞林(leuprorelin)及布捨瑞林(buserelin))、 孕激素類（例如甲地孕酮醋酸鹽）、芳香酶抑制劑（例如安那 史唆（anastrozole)、列特羅嗤（letrozole)、玻拉 °坐（vorazole)及約克 美斯烧（exemestane))，及5 α-還原酶之抑制劑，譬如菲那史替 來(finasteride); 3. 抑制癌細胞侵襲之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑，例如 馬利制菌素（marimastat)，與尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑 126212 -46- 200827340 受體功能之抑制劑）； 4· 生長因子功能抑制劑，例如此種抑制劑，包括生長因 子抗體、生長因子受體抗體（例如抗_erbb2抗體搓史圖諸馬 伯（trastuzumab)[HerceptinTM]與抗-erbbl 抗體些圖西馬伯 (cetuximab)[C225])、法呢基轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑 及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族群之抑 制劑（例如EGFR族群酪胺酸激酶抑制劑，譬如N-(3-氯基-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-(3-嗎福琳基丙氧基）p奎唾p林-4-胺（吉非、;丁 (尼伯（gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-曱氧基 乙氧基）喳唑啉-4-胺（婀羅提尼伯（erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯 酿胺基-N-(3-氣基-4-敦苯基）-7_(3-嗎福淋基丙氧基）p奎唾琳-4· 胺（CI1033))，例如血小板衍生之生長因子族群抑制劑，與例 如肝細胞生長因子族群之抑制劑； 5. 抗血管生成劑，譬如會抑制血管内皮生長因子作用者 (例如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯（bevacizumab) [AvastinTM]，譬如在國際專利申請案 WO 97/22596, WO 97/30035, C; WO 97/32856及WO 98/13354中所揭示之化合物），及藉由其他 機制發生作用之化合物（例如里諾醯胺（linomide)、整合素αν 说功能之抑制劑及制血管生成素）； 6. 血管傷害劑，譬如風車子制菌素Α4，及在國際專利申 請案 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物； 7. 反有意義療法，例如針對上文所列示標的者，譬如ISIS 2503、抗ras反有意義劑； 126212 -47- 200827340 8· 基因療法途徑，包括例如置換迷行基因譬如迷行ρ53 或迷行BRCA1或BRCA2之途徑，GDEPT (基因導引酶前體藥 物療法）途徑，譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核苷激酶或 細菌硝基還原酶者，及增加病患對化學療法或放射療法之 容許度之途徑，譬如多抗藥性基因療法；及 9·免疫療法途徑，包括例如增加病患腫瘤細胞之致免疫 性之活體外與活體内途徑，譬如以細胞活素譬如間白血球 活素2、間白血球活素4或粒性細胞-巨噬細胞菌落刺激因 子轉移感染，降低T-細胞能之途徑，使用轉染之免疫細胞 譬如細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用細胞活素轉染 之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途徑。 此種共同治療可以同時、相繼或個別服用治療之個別成 份之方式達成。此種組合產物係採用前文所述劑量範圍内 之本發明化合物，與其許可劑量範圍内之另一種具醫藥活 性藥劑。 生物學活性 下文檢測可用以度量本發明化合物作為Sipi/Edgl抑制劑 之作用。 I·活趙外細胞為基礎之受體活化作用檢測· Transfluor檢測 此項以細胞為基礎之檢測係經設計，以評估小分子拮抗 劑，於同源配位體S1P存在下，抑制GPCR S1P1之活化作用 之能力。此檢測係使用首先由Norak生物科技（Xsira醫藥）所 開發’而目前由Molecular Devices所持有之技術。採用人類成 骨質肉瘤（U20S)細胞系，其會過度表現Edg_1/Slpi受體，以 126212 200827340 及/3-遏制素/綠色螢光蛋白質（GFP)構造物，後文稱為Edg-l Transfluor U20S WT 無性繁殖系 #37。
使用高含量篩檢途徑（Cellomics陣列掃描），藉由評估尽遏 制素GFP之再定位作用以回應Edg-Ι被S1P之刺激，度量受體 活性。明確言之，係將Edg-1 Transfluor U20S WT無性繁殖系 #37細胞在每井40微升培養基中，於6250個細胞之密度下， 覆蓋於384井塑膠底微滴定板(BD Falcon)中，並於37°C /5% C02 下培養過夜。在筛檢之前，使化合物溶於100%二曱亞石風 ( (DMSO)中，至最後儲備液濃度為10 mM。然後，將化合物 在30X最後濃度下，於含有30% DMSO之Edg-1 Transfluor細胞 生長培養基中，使用Tecan Genesis儀器，連續性地稀釋。接 著，就在分配之前，將此等30X板以Edg-1 Transfluor生長培養 基稀釋至6X最後濃度。然後，於細胞上每井分配10微升6X 化合物稀釋液或6% DMSO，並在室溫下預培養15分鐘。於 細胞板上每井分配10微升6X SIP Edg-1 Transfluor生長培養基， 接著在37°C /5% C02下培養45分鐘。在DMSO之井中之最後濃 度為1%，化合物為IX (3-倍，9點IC50稀釋液，於100 //M最 後濃度下開始），及無論是375 nM或750 nM S1P配位體。然 後，藉由直接每井添加50微升IX Dulbecco氏磷酸鹽緩衝鹽水 (DPBS)中之5%甲醛，使細胞板固定，並在室溫下，於黑暗 中培養30分鐘。移除固定劑，並以每井50微升IX DPBS替代， 接著在室溫下，於黑暗中，將細胞以10微克/毫升最後濃度 之Hoechst 33342 (分子探測物）染色15分鐘。然後，使用BioTek ExL405板洗滌器，使染色自板移除，並以每井50微升IX 126212 -49- 200827340 DPBS替代。接著，將板密封，並於Cellomics陣列掃描上， 使用GPCR發出信號演算法進行分析。然後，使用IDBS ActivityBase 軟體計算 EC5 〇 值。 II.活體外細胞為基礎之受趙活化作用檢測-Transfluor檢測 此項以細胞為基礎之檢測係經設計，以評估小分子拮抗 劑，於同源配位體S1P存在下，抑制GPCR S1P1之活化作用 之能力。此檢測係使用首先由Norak生物科技（Xsira醫藥）所 開發，而目前由Molecular Devices (MDS分析技術）所持有之技 (術。採用人類成骨質肉瘤（U20S)細胞系，其會過度表現Edg-1/ S1P1受體，以及/3-遏制素/綠色螢光蛋白質（GFP)構造物，後 文稱為Edg_l Transfluor U20S無性繁殖系#3。 使用高含量篩檢途徑（Molecular Devices Image Express)，藉由 評估/5-遏制素GFP之再定位作用以回應Edg-1被SIP之刺激， 度量受體活性。明確言之，係將Edg-1 Tmnsfluor U20S無性繁 殖系#3細胞在每井44微升培養基中，於6250個細胞之密度 下，覆蓋於384井塑膠底微滴定板（BD Falcon)中，並於37°C /5% 1. co2下培養過夜。在篩檢之前，使化合物溶於100%二甲亞 颯（DMSO)中，至最後儲備液濃度為10 mM。然後，將化合 物在10X最後濃度下，於含有6% DMSO之Edg-1 Transfluor細胞 生長培養基中，使用BioMek儀器，連續性地稀釋。然後， 於細胞上每井分配6微升10X化合物稀釋液或6% DMSO，並 在室溫下預培養15分鐘。於細胞板上每井分配10微升6X S1P Edg-1 Tmnsfluor生長培養基，接著在37°C /5% C02下培養45分 鐘。在DMSO之井中之最後濃度為1%，化合物為IX (3-倍，9 126212 -50- 200827340 點IC50稀釋液，於3 //Μ最後濃度下開始），及750 nM SIP配 位體。然後，藉由直接每井添加50微升IX Dulbecco氏磷酸鹽 緩衝鹽水（DPBS)中之5%甲醛，使細胞板固定，並在室溫下， 於黑暗中培養30分鐘。移除固定劑，並以每井50微升IX DPBS替代，接著在室溫下，於黑暗中，將細胞以10微克/ 毫升最後濃度之Hoechst 33342 (分子探測物）染色15分鐘。然 後，使用BioTek ExL405板洗滌器，使染色自板移除，並以每 井50微升IX DPBS替代。接著，將板密封，並於Molecular Devices ( ImageXpress上，使用GPCR發出信號演算法進行分析。然後， 使用IDBS ActivityBase軟體計算EC5 〇值。 當在上文兩個所述檢測之一或另一個中測試時，本發明 化合物一般性地顯示EC5 〇值<100 //M。例如，實例18之化合 物顯示EC5〇值為0.896 //M ;實例19之化合物顯示EC5G值為 10·3 //M ;及實例21之化合物顯示EC5〇值為5·15 //M。實例102 化合物之對掌異構物，4-氯-N-[(1S)-1-(1-乙基-1Η-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-基）乙基]苯磺醯胺，當檢測極限為33 //Μ時，在此等 I 檢測中並未顯示任何可度量活性。 【實施方式】 實例 現在藉由下述非限制性實例說明本發明，其中除非另有 述及，否則： (i) 溫度係以攝氏度數（°C )表示；操作係於室溫或環境溫度 下進行，意即在18-25°C範圍内之溫度下； (ii) 有機溶液係以無水硫酸鈉脫水乾燥；溶劑之蒸發係使用 126212 -51 - 200827340 迴轉式蒸發器，在減壓（600-4000巴斯卡；4.5-30毫米Hg)下， 以至高60。〇之浴溫進行； (叫一般而言，反應過程係藉TLC追蹤，且給予反應時間僅 供說明； (V)隶後產物具有令人滿意之質子核磁共振（NMR)光譜及/ 或質譜數據； (v)給予產率僅供說明，而未必是可藉由費心製程發展所獲 付者；若需要較多物質，則重複製備； 當給予NMR數據時，其係呈主要診斷質子之占值形式， 以相對於作為内標準之四甲基矽烷（TMS)之每百萬份之份 數（ppm)表示，在4〇〇 MHz下測定，使用全氘化二甲亞砜 (DMSO-d0 )作為溶劑，除非另有指出； (vii)化學符號具有其常用意義；使用&單位與符號； (vdi)溶劑比例係以體積：體積（v/v)為觀點表示；及 (lx)質譜係以70電子伏特之電子能，以化學電離模式，使用 直接曝露探針操作；其中所指示之離子化作用係藉由電子 碰撞(EI)、快速原子撞擊(FAB)或電噴霧(Esp)達成；給予關 於m/z之數值；通常僅報告顯示母體質量之離子；且除非^ 有述及，否則所引用之質量係為（mh)+ ; 、 ⑻在將-項合成描述為類似先前實例中所述者之情況中， 所使用之量係為相#於㈣前實例中所使用 例·，及 $桌耳比 (xi)已使用下列縮寫： THF 四氫呋喃； 126212 -52- 200827340 BOC 第三-丁氧羰基； DMF N，N-二甲基甲醯胺； EtOAc 醋酸乙酯； RT 室溫； DCM 二氯甲烷 DMSO 二甲亞颯 AcOH 醋酸 IBCF 氯甲酸異丁酯 PyBOP 六亂填酸苯弁二吐-1-基-氧基-蒼-四鼠1^比洛鱗 LAH 氫化链銘 TEA 三乙胺；及 DIEA 二異丙基乙胺 DIBAL 氫化二異丁基鋁 DAST 三氟化二乙胺基硫 NaBH(OAC)3 三乙醯氧基硼氫化鈉 (DPPF)PdC12 二苯基次膦酸基氯化鈀 (PPh3)4Pd 肆三苯膦1巴（0) CDI 羰基二咪唑 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-Ε9 曱基錄 SFC 超臨界流體層析 Lawesson氏試劑 對-甲氧苯基硫代羰基硫代膦二聚體，具有 下列結構： 126212 -53- 200827340
實例1 4·氣_N-[(1R)-1-(1_乙基-1H-苯斤咪唑_2_基）乙基]苯磺醯胺
ζ i克’ 3·70 t莫耳）與Et3N (1.70耄升，12.2毫莫耳）溶於DCM (30 使[(1R)-1_(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基）乙基]胺（中間物丨；〇 7〇〇 宅升）中。於冷卻至0 C後，逐滴添加氯化4-氣苯磺醯（0.820 克，3_88毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液，並將反應混合物 在至溫下攪;拌過仪。以DCM (70毫升）稀釋反應混合物，並 以水（3 X 10毫升）與鹽水（1〇毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥， 及在真空中濃縮，而得深褐色半固體殘留物，使其藉急驟 式管柱層析純化，使用矽膠與CHCl3/MeOH (98 ·· 2)，而得產 物，為淡紫色固體（1.30克，97%產率）。iH NMR (3〇〇 MHz， C CDC13) (5 7.64-7.57 (m，3H)，7.26-7.16 (m，5H)，6·18 (d，J = 8.3 Hz，1H)， 4.85-4.75 (m，1H)，4.24-3.99 (m，2H)，1.56 (d，J = 6·9 Hz，3H)，1.35 (t，J = 7.1 Hz5 3H). M/Z = 363 實例2-182之化合物係藉由類似實例i之程序製成，使用 式（Π)之適當氯化磺醯（參閱第17頁）（其係為市購可得，惟 在實例 105-109，實例 114, 127, 140, 148, 151，155, 160, 161，172, 173, 177, 181中所使用者除外，其係按下文所述製成，且示於表 7中），與式（III)之適當中間物胺（參閱第17頁），如於表1中 126212 -54 - 200827340 以中間物（INT)所顯示者，惟實例68-78，實例80-95，101，102, 106, 111，128, 129, 133, 134, 141，149, 152, 158, 163, 164, 165, 167, 168, 169, 170, 171，178及182除外，其係自表1中所列示之實例，使 用表1末端所述之合成途徑合成。實例187係如緊接於表i 之後所述，製自式（III)之適當中間物胺（參閱第17頁）。關於 製備中間物之程序係遵照表1。 表1 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 2 )〇 4_氣_义[1-(1-乙基 _1Η-苯并咪唑-2-基）丙基】-苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz) 8.60 (br s，1H)，7·60 (d，J = 8·5 Hz，2H)，7.49-7.43 (m， 2H)，7.33-7.30 (m，2H)， 7.22-7.12 (m，2H)，4.55 (t， J = 7.1 Hz, 1H)，4.25-4· 18 (m，2H)，1.99-1.87 (m， 1H)，1·84·1·70 (m，1H)， 1.27 (t，J = 7·1 Hz，3H)， 0.77 (t，J = 7·1 Hz，3H) 377 2 3 > 0 4-氣-Ν-[1_(1-乙基 _1Η-苯并咪唑-2-基)-2_曱 基_丙基]苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz) 8.59 (d，J = 8.3Hz，lH)，7.50-7.38 (m，4H)，7.20-7.11 (m，4H)，4.31-4.10 (m， 3H)，2.27-2.17 (m，1H)， 1.25 (t，J = 6.9 Hz，3H)， 1.01 (d，J = 6.6 Hz，3H)， 0.70 (d，J = 6·6 Hz，3H) 391 3 126212 55- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 4 4-氣-N_[l_(l-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲 基-丁基]苯確醯胺 1H NMR (300 MHz) 8.63 (br s，1H)，7.58 (d，J = 8.5 Hz，2H)，7.49-7.43 (m， 2H)，7.32 (d，J = 8·8 Hz， 2H)，7.22-7.13 (m，2H)， 4.61-4.56 (m5 1H)? 4.24-4.14 (m，2H)，1.79-1.60 (m，2H)，1.56-1.47 (m， 1H)，1.28 (t，J = 7.1 Hz， 3H), 0.83 (d5 J = 6.6 Hz? 3H)，0.77 (d，J = 6.3 Hz， 3H) 405 4 5 C|ij H 4-氣 _Ν-[1·(1_ 乙基 笨并咪唑-2-基)_2-苯 基-乙基]苯磺醯胺 ^NMR (300 MHz) 8.89 (d，J = 8.5Hz，lH)，7.52-7.46 (m，3H)，7.39-7.34 (m，1H)，7.23-7.05 (m， 9H)，4.79-4.71 (m，1H)， 4.08-3.94 (m? 2H)5 3.30 (dd，J = 12.9, 8·5 Hz，1H)， 3.09 (dd5 J = 12.9, 6.6 Hz, 1H)，0.89 (t，J = 7.1 Hz, 3H) 440 5 6 ClU H 4-氯-N-[(4-氱-苯基）(1· 乙基_1Η-苯并味唾_2-基）甲基l·苯磺醯胺 -—-—-- 1H NMR (300 MHz， CDC13) 7.46-7.42 (m， 1H)，7.46-7.42 (m，2H)， 7.29- 7.22 (m? 2H)? 7.20-7.14 (m5 1H)5 7.04-7.00 (m，2H)，6.93-6.88 (m， 2H)，6.84-6.78 (m，2H)， 4.80 (br s，1H)，3.95-3.82 (m，1H)，3.72-3.59 (m， 1H)，3·38· 3.24 (m，2H)， 1.85 (br s，1H)，0.89 (t，J =7.1 Hz，3H) 457 6 126212 -56- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 7 Cl\ N 4-氣-N-[l-(l_ 乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-吡啶-3-基-乙基]苯-磺 醯胺 ^NMR (300 MHz) 8.91 (d，J = 8.0Hz，lH)，8.33-8.32 (m，2H)，7.58-7.38 (m，5Η)，7.22-7.15 (m， 5H)，4.86-4.79 (m，1H)， 4.17-4.03 (m5 2H)? 3.32-3.26 (m，1H)，3.17-3.10 (m，1H)，0.98 (t，J = 7.1 Hz, 3H) 440 7 8 4-氣-N_[l_(l_ 甲基 _1H-苯并咪唑-2-基)_乙基]-笨磺醯胺 1H NMR (300 MHz， CDC13) 1.62 (d9 3H) 3.47-3.88 (m5 3H) 4.62-5.21 (m5 1H) 6.93-8.05 (m? 8H) 350 8 9 4-氣-N-{(1R)-1-[1-乙基 三氟甲基)_1H-苯并 咪唑-2-基]乙基}苯-磺 醯胺 1H NMR (MeOH-d4) 7.84 (s，1H)，7.7 (d，1H)，7.64 (d，2H)，7.54 (d，1H)，7.30 (d，2H)，4.98 (q，1H)，4.43 (q，2H)，1.57 (d，3H)，1.43 (t，3H) 341 9 10 4-氣-Ν-[1·(6-氣基小乙 基_1Η-苯并咪唑-2-基） 乙基】苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1.45 (t, 3H) 1.68 (d，3H) 4.14 (m，2H) 4.87 (m5 1H) 6.52 (m，1H) 7.21 (d，2H) 7.33 (m，2H) 7.56 (d，1H) 7.66 (d，2H) 398 10 11 °\ 4-氣-N-[(1R)_1-(1_ 乙基 -7-甲氧基_1H-苯并味 唾-2-基）乙基】苯確醯胺 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1.48 (t5 3H) 1.68 (d，3H) 3.97 (s，3H) 4.58 (m，2H) 4.96 (m，1H) 6.84 (d，1H) 7.05 (d，2H) 7.15 (d，1H) 7.34 (m，1H) 7.55 (d? 2H) 9.24 (br d3 1H) 393 11 126212 -57- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 12 4·氣-N_ 丨 1-(1-乙基 _1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）-乙基]-苯磺醢胺 ^NMR (300 MHz) 1.30 (t，3H) 1.40 (d，3H) 4·30 (q，2H) 4.81-4.95 (m，1H) 7.18-7.27 (m，1H) 7.45 (d， 2H) 7.70 (d5 2H) 7.92-8.00 (m，1H) 8.32-8.39 (m，1H) 8.65-8.73 (m，1H) 364 12 13 4-氣-N-[l-(l-乙基-1H· 咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基）乙基】苯磺醢胺 JHNMR (CDC13) 8.8 (s, 1H)，8.3 (d，1H)，7.7 (d， 2H)，7_6 (d，1H)，7.3 (d， 2H)，4.4 (q，2H)，1·6 (d， 3H)，1.4 (t，3H) 364 13 14 O^IK-s^-c, 4-氣-N_[l-(3-乙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基）乙基]苯磺醯胺 1H NMR (MeOH-d4) 8.86 (s，1H)，8.33 (d，1H)，7.75 (d，2H)，7.6 (d，1H)，7.34 (d，2H)，5_01 (m，1H)， 4.45 (q，2H0, 1.66 (d，3H)， 1.6 (t，3H) 364 14 15 4-氣 _Ν-[1-(3-乙基-3Η-咪唑并[4,5-b】吡啶-2-基）乙基]苯磺醯胺 ^NMRCMeOH^) 8.45 (d，1H)，7.88 (d，1H)，7.64 (d，2H)，7.28 (m，2H)， 7.41 (d，2H)，6.01 (d，1H)， 4.86 (m，1H)，4.37 (q， 2H)，1·7 (s，9H)，1.65 (d， 3H)，1.4 (t，3H) 364 15 16 Cc^-1-o-c 4-氣_1^[1-(1_ 乙基-1H-苯并咪唑_2_基）小甲 基·乙基]_苯磺醯胺 !HNMR (300 MHz) 8.62 (br s? 1H)5 7.62-7.57 (m5 3H)，7.45-7.37 (m，3H)， 7.24-7.15 (m，2H)，4.32 (t， J = 7·1 Hz，2H)，1.6 (br s， 6H)，1.38 (d，J = 6.9 Hz， 3H) 377 16 126212 -58 - 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 17 4-氣-N-[l-(l-丙基-1H-苯并咪唑-2-基）乙基】-苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz， CDC13) 0.84 (t? 3H) 1.52 (d，3H) 1.68 (m5 2H) 3.89 (m5 1H) 4.05 (m5 1H) 4.77 (m5 1H) 6.90 (d? 1H) 7.04 (d，2H) 7.18 (m, 3H) 7.49 (d，2H) 7.57 (m，1H) 377 17 18 ϋ (ΓΥ1> 4_氣-N_{1-[1_(環丙基甲 基)-1Η_苯并味峻-2-基] 乙基卜苯績醯胺 1H NMR (300 MHz， CDCI3) 0.25 (m, 2H) 0.47 (m，2H) 0.99 (m，1H) 1.49 (d, 3H) 3.84 (dd? 2H) 4.72 (m5 1H) 6.70 (d, 1H) 6.95 (d，2H) 7.14 (m，3H) 7.41 (d，2H) 7.48 (m，1H) 389 18 19 ----- II XYhH /七 4-氣-Ν·[1-(1-異丁基 •III·苯并咪唑_2_基）乙 基]_苯磺醯胺 ^NMR (300 MHz， CDCI3) 0.89 (d5 3H) 0.90 (d，3H) 1·62 (d，3H) 2.07 (m，1H) 3.77 (q，1H) 4.02 (q，1H) 4.86 (m, 1H) 7.11 (d? 2H) 7.24 (m5 3H) 7.42 (d，1H) 7·57 (d，2H) 7.68 (m5 1H) 391 19 20 F 4_ 氣-N-【(1R)-1-(1-乙基 •S，6_二氟_1H-苯并咪唑 二基）乙基】苯磺醯胺 ^NMR (300 MHz, CDCI3) 1.44 (t5 3H) 1.66 (d，3H) 4.12 (m，1H) 4.24 (m，1H) 4.86 (m，1H) 6.33 (d5 1H) 7.15 (dd，1H) 7.24 (d3 2H) 7.44 (dd5 1H) 7.68 (d，2H) 399 20 126212 '59- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 21 4-氣-N-[l-(l-環丙基 •1H·苯并咪唑：基）乙 基]苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 1.00-1.06 (m，1H) 1.17-1.21 (m? 1H) 1.40 (m，2H) 1.75 (d，3H) 3.27 (m, 1H) 5.24 (m，1H) 7.14 (d，2H)7.39(m，2H)7.55-7.64 (m, 2H) 7.67 (d? 2H) 375 21 22 松。， (R)_4_氣 _N_[H5,6c 氣 小乙基-1H·苯并咪唑 -2-基)-乙基】-苯績酿胺 1H NMR (300 MHz) 8.6 (d，J = 6.5 Hz，1H)，7.9 (s， 1H)，7.7 (s，1H)，7.6 (m， 2H)，7.4 (m，2H)，4.8 (m， 1H)，4.2 (m，2H)，1.4 (d，J =6·8 Hz，3H)，1.3 (t，J = 9·4 Hz，3H) 432 22 23 fV F 4-氣-Ν-{1-[1-(2,2,2-三氟 -乙基)·1Η·苯并咪唑-2-基】-乙基}-苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 1.59 (d? 3H) 3.62-3.78 (m5 2H) 4.52-5.12 (m，3H) 5_57 (d，1H) 7.20 (dd，2H) 7.25-7.36 (m， 4H) 7.60 (dd，2H) 418 23 24 ; 4_氣 _N-[(1R)_1-(1-乙基 -5,6_二甲基-1H-苯并 咪唑-2·基）乙基]苯磺 酿胺 ^NMR (300 MHz) 1.30 (m，6H) 2.30 (d，6H) 4.19 (m，2H) 4.79 (m，1H) 7.25 (d，2H) 7.47 (d，2H) 7.71 (d，2H) 8.51 (d，1H) 391 24 126212 -60- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 25 ° Η N-{(1R)-1-[1-乙基-6-(三 氟甲基）_1H-苯并咪唑 -2-基】乙基}·4_氟基苯 磺醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 7.78 (m? 3H) 7.48 (m，2H) 7.13 (m，1H) 6.98 (t，2H) 4.90 (m，1H) 4.29 (m，1H) 4.12 (m，1H) 1.54 (d，3H) 1.39 (t，3H) 415 9 26 ο Ξ Ο η ‘氰基-N-{(1R)-1-丨 1·乙 基_6·(三氟甲基）-m_苯 并咪唑-2-基]乙基}苯 磺醯胺 1H NMR (300 MHz， CDCI3 ) 7.87 (d? 2H) 7.75 (d，1H) 7·51_7·59 (m，4H) 7.25 (d，1H) 4.95 (m，1H) 4.31 (m，1H) 4_15 (m，1H) 1.58 (d，3H) 1.43 (t，3H) 422 9 27 0 Η 3-氰基-N-{(1R)小[1_ 乙 基-6-(三氟甲基）-m-苯 并咪唑-2-基】乙基卜4-氟基苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.94-7.99 (m? 2H) 7.73 (d, 1H) 7.55 (m, 2H) 7.11 (t，1H) 6.87 (bd，1H) 4.94 (m，1H) 4.32 (m，1H) 4.21 (m，1H) 1_63 (d，3H) 1.48 (t，3H) 440 9 28 rN^Q_ N-{(1R)-1_[1-乙基-6_(三 氟甲基）-1Η-苯并咪唑 •2-基】乙基}環戊烷磺 醯胺 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.92 (d5 1H) 7.70 (m，1H) 7.19 (s，1H) 5.08 (m，1H) 4.30-4.51 (m，2H) 3.36 (m5 1H) 1.90-2.01 (m，4H) 1.81 (d，3H) 1.70-1.75 (m，2H) 1.55 (t， 5H) 389 9 126212 -61 - 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 29 〇X^°H N-{4_[({(1R)_1-[1-乙基 -6_(三氟曱基）·1Η-苯并 咪唑-2-基]乙基}胺基） 磺醢基】-2_甲基苯基} 乙醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 7.83 (d，1H) 7·75 (d，1H) 7.45-7.58 (m，4H) 6.65 (bs，1H) 4.83 (m，1H) 4.18 (m，2H) 2.08 (s，3H) 1.86 (s，3H) 1.73 (d，3H) 1.41 (t5 3H) 468 9 30 F-\^/ OH N-{(1R)-1_[1·乙基-6-(三 氟甲基)-1Η·苯并咪唑 -2-基]乙基}·4-氣基-3-甲苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 7.80 (d，1H) 7.68 (d，2H) 7.57-7.63 (m，2H) 6.87 (t，1H) 4.99 (m，1H) 4.44 (m，1H) 4.30 (m，1H) 2.08 (s，3H) 1.79 (d，3H) 1.56 (t? 3H) 429 9 31 1-乙基-N_{(1R)-1_[1-乙 基冬(三氟甲基）-1Η·苯 并咪唑-2·基]乙基}-5_甲基_1Η-吡唑-4-磺 醯胺 1H NMR (300 MHz， CDC13) 7.98 (d? 1H) 7.84-7·80 (m，3H) 7.40 (s，1H) 5.12 (m5 1H) 4.59 (m5 1H) 4.45 (m，1H) 3.90 (m，2H) 2.57 (s5 3H) 1.90 (d? 3H) 1.67 (t，3H) 1.22 (t，3H) 429 9 126212 62- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 32 ρ：丨卞A N-{(1R)_1-[1-乙基-6-(三 氟甲基）_1H_苯并咪唑 _2_基]乙基}·1，2-二甲 基-1Η_咪唑-5-續醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 7.94 (d，1H) 7.71-7.76 (m5 3H) 5.05 (m，1H) 4.35-4.51 (m，2H) 3.67 (s，3H) 2.39 (s，3H) 1.80 (d9 3H) 1.58 (t? 3H) 415 9 33 丨、^^ N_{(1R)_1-[1_ 乙基-6-(三 氟曱基）-1Η·苯并咪唑 -2-基]乙基}-2,5-二甲 呋喃-3-續醯胺 1H NMR (300 MHz， CDC13) 7.97 (d，1H) 7.75· 7.79 (m，2H) 5.94 (s，1H) 5.06 (m，1H) 4.51 (m，1H) 4.40 (m，1H) 2.50 (s，3H) 1.95 (s? 3H) 1.86 (d5 3H) 1.61 (t，3H) 415 9 34 年!々气 N-{(1R)_1_[1-乙基 _6-(三 氟曱基）_1H-苯并咪唑 •2·基]乙基}-2,3,4-三氟 苯確醯胺 1H NMR (300 MHz， CDC13) 7.92 (d5 1H) 7.73-7.78 (m? 2H) 7.56-7.64 (m，2H) 6.96 (m，1H) 5.25 (m，1H) 4.52 (m，1H) 4.41 (m，1H) 1.86 (d，3H) 1.62 (t，3H) 451 9 35 6·氣-N_{(1R)-1-[1·乙基 -6_(三氟甲基）-1H_苯并 咪唑-2-基]乙基}吡啶 _3_磺醯胺 1H NMR (300 MHz， CDCI3) 8.00 (dd5 1H) 7.71 (d，1H) 7.59-7.64 (m，2H) 7.25-7.36 (m，1H) 7.14 (d， 1H) 4.93 (m5 1H) 4.20-4.38 (m? 2H) 1.70 (d, 3H) 1.48 (t, 3H) 433 9 126212 -63 - 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 36 N-{5-[({(lR)-l-[l-乙基 _6_(三氟甲基）_1H-苯并 咪唑-2-基]乙基}胺基） 磺醯基】-1,3-嘧唑-2-基}乙醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 7.77 (d? 2H) 7.59-7·67 (m，2H) 5.09 (m，1H) 4.38 (m，2H) 2.12 (s，3H) 1.74 (d，3H) 1.55 (t，3H) 461 9 37 N-{(1R)小[1_ 乙基-6-(三 氟甲基）-1Η-苯并咪唑 _2_基]乙基}-3,5-二甲 基異吟唑_4_確醯胺 1H NMR (300 MHz， CDCI3) 8.02 (d? 1H) 7.80-7.84 (m? 2H) 5.08 (m5 1H) 4.41-4.55 (m5 2H) 2.67 (s5 3H) 2.46 (s，3H) 1.85 (d， 3H) 1.65 (t? 3H) 416 9 38 〇 3 rN^0 N-{(1R)-1_[1_ 乙基·6-(三 氟甲基）_1Η-苯并味嗤 -2·基】乙基}環丙垸確 醯胺 1H NMR (300 MHz， CDCI3) 7.92 (d5 1H) 7.75 (s, 1H) 7.67 (d，1H) 6.34 (bd，1H) 5.09 (m，1H) 4.34-4.52 (m? 2H) 2.33 (m，1H) 1·85 (d，3H) 1.59 (t，3H) 1.21 (m，1H) 1.11 (m，1H) 0.97 (m，1H) 0.83 (m，1H) 361 9 126212 64- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 39 F V N-{(1R)小|1-乙基-6-(三 氟甲基)-1Η·苯并咪唑 -2-基]乙基}ττ塞吩-2-績 醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 7.84 (d? 1H) 7.61-7.72 (m，3H) 7_32 (d，1H) 6.88 (d5 1H) 5.06 (m? 1H) 4.45 (m，1H) 4.34 (m，1H) 1.78 (d，3H) 1.57 (t，3H) 403 9 40 F F 5-[({(lR)-l-[l-乙基-6-(三氟甲基）_1H-苯并 咪唑-2-基]乙基}胺基） 磺醯基]-1_甲基_1H-吡 咯_2_羧酸甲酯 1H NMR (300 MHz， CDC13) 7.79 (d，1H) 7.66 (s，1H) 7.62 (d，1H) 7.17 (s，1H) 6.74 (d，1H) 6.31 (bs，1H) 4.96 (m，1H) 4.42 (m，1H) 4.30 (m，1H) 3.69 (s，3H) 3.66 (s，3H) 1.74 (d，3H) 1.53 (t，3H) 458 9 41 N-{(1R)-1-[1_ 乙基-6-(三 氟曱基）-1Η-苯并咪唑 -2-基]乙基}-1，3-二甲 基-ΙΗ-ρ比峻-4-確醜胺 1 H NMR (300 MHz， CDC13) 7.89 (d，1H) 7.69 (s，1H) 7.62 (d，1H) 6.67 (bs，1H) 5.01 (m，1H) 4.43 (m，1H) 4.32 (m，1H) 1.77 (d，3H) 1.51 (t，6H) 1.31 (s，3H) 1.29 (s，3H) 429 9 126212 65- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 42 0 三 r rN^0 N-{(1R)-1-[1-乙基-6_(^ 氟甲基)-1Η·苯并咪峻 -2-基]乙基}_1，2-二甲 基-1Η-咪唑-4-續醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 7.78 (d? 1H) 7.60 (s，1H) 7_54 (d，1H) 7·41 (s，1H) 7_57 (bs，1H) 4·76 (m，1H) 4·18 (m，2H) 3·60 (s，3H) 1.85 (s，3H) 1.65 (d，3H) 1.42 (t，3H) 415 9 43 N-{(1R)-1_[1-乙基-6_(三 氟甲基)-1Η-苯并咪唑 -2_基]乙基}·4_甲基_3,4-二氫_2Η-1，4-苯并噚ρ井 -7-確醯胺 1H NMR (300 MHz) 8.22-8.19 (m，1H)，7.96 (br s，1H)，7.74-7.70 (m， 1H)，7.48-7.46 (m，1H)， 7.00-6.96 (m，1H)，6.86-6.85 (m，1H)，6.68-6.65 (m，1H)，4.82-4.72 (m， 1H)，4.42-4.24 (m，2H)， 4.19-4.11(m，2H)，3.14-3.11 (m，2H)，2.74 (s，3H)， 1.38 (d5 J = 7.14 Hz，3H)， 1.28 (t5 J = 7.14 Hz5 3H) 468 9 44 N-{(1R)-1-[1_ 乙基 (三 氟甲基)-1Η-苯并咪唑 -2-基】乙基}_2,3_二氫 -1，4-苯并二氧陸園烯 -6-確醯胺 1H NMR (300 MHz) 8.38-8.35 (m，1H)，7.97 (br s，1H)，7.71-7.68 (m， 1H)，7.49-7.47 (m，1H)， 7.20-7.17 (m? 1H), 7.08-7.07 (m，1H)，6.85-6.82 (m，1H)，4.86-4.76 (m， 1H)，4.44-4.25 (m，2H)， 4.15-4.09 (m，4H)，1.38 (d， J = 6.87 Hz，3H)，1.30 (t， J = 7.14 Hz，3H) 455 9 126212 66- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 45 N_{(1R)-1-[1-乙基 _6-(三 氟甲基）_1H-苯并咪唑 -2-基】乙基}-1，3-苯并 二氧伍圜烯-5-確醯胺 iHNMRpOO MHz) 8.37 (br s，1H)，7.97 (br s，1H)， 7.72-7.70 (m，lH)，7.50-7.47 (m5 1H), 7.27-7.24 (m，1H)，7.12-7.11 (m， 1H)，6.89-6.86 (m，1H)， 5·98 (d，J = 8.03 Hz，2H)， 4·87·4·78(ιη，1Η)，4·43-4.26 (m，2H)，1.38 (d，J = 6.87 Hz, 3H)，1.30 (t，J = 7.14 Hz5 3H) 441 9 46 N_{(1R)-1-[1-乙基 _6-(三 氟甲基)-m-苯并咪唑 -2-基]乙基}-2，1，3-苯并 嘧二唑-5-續醯胺 1H NMR (300 MHz) 8.96 (br s，1H)，8.07-8.05 (m， 2H)，7.89-7.85 (m，1H)， 7.76 (br s，1H)，7.34-7.18 (m，2H), 5.01-4.91 (m， 1H), 4.37 (q5 J = 7.14 Hz, 2H)，1.46 (d，J = 6.87 Hz， 3H)，1·30 (t，J = 7.14 Hz， 3H) 455 9 47 〇 = σ1、卞 N-{(1R)-I_[l·乙基-6-(三 氟曱基HH-苯并咪唑 -2-基]乙基}τι塞吩-3-碟 醯胺 1H NMR (300 MHz， CDC13) 7.76 (dd, 1H) 7.68 (d，1H) 7.52 (s，1H) 7.48 (d5 1H) 7.12 (dd5 1H) 7.05 (m，1H) 6.11 (bd，1H) 4.82 (m，1H) 4.21 (m，1H) 4.12 (m，1H) 1.58 (d，3H) 1.36 (t，3H) 403 9 48 5,6-二氣 _n_{(1R)-1-[1-乙基-6-(三氟甲基）-1Η-苯并咪唑-2-基]乙基} 吡啶-3-確醯胺 1H NMR (300 MHz， CDC13) 8.41 (d, 1H) 7.88 (d，1H) 7_61 (d，1H) 7.55 (s，1H) 7.51 (d，1H) 6.51 (bd，1H) 4.85 (m，1H) 4.20 (m，2H) 1.64 (d，3H) 1.43 (t5 3H) 467 9 126212 -67- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 49 5_溴基-6-氣·Ν_{(1ϋ)-1- [1-乙基-6-(三氟甲基)_ 1H-苯并咪唑：基】乙 基}p比咬-3-確酿胺 1 H NMR (300 ΜΗζ， CDC13) 8·46 (d，1Η) 8.00 (d，1H) 7.61 (d，1H) 7.54 (s，1H) 7.51 (d，1H) 6.39 (bd，1H) 4.85 (m，1H) 4.19 (m，2H) 1.64 (d，3H) 1_43 (t，3H) 512 9 50 01¾ N_{(1RH_[1-乙基 _6(三 氟甲基)-1Η-苯并咪唑 -2-基]乙基}苯磺醯胺 1 H NMR (300 MHz? CDC13) 7.71-7.77 (m，3H) 7.54-7.58 (m5 2H) 7.24-7.35 (m，3H) 6.21 (bd， 1H) 4.90 (m，1H) 4.30 (m， 1H) 4·19 (m，1H) 1.66 (d， 3H) 1.44 (t5 3H) 397 9 51 A!、卞气 N-{(1R)小[1-乙基 _6_(三 氟曱基)-1Η-苯并咪唑 -2·基】乙基}_2,4,6_三氣 苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz， CDC13) 7.61 (d，1H) 7.53 (s，lH)7.46(d，lH)6.32-6.40 (m，2H) 6_27 (bd， 1H) 5.02 (m，1H) 4.35 (m， 1H) 4.17 (m, 1H) 1.67 (d， 3H) 1.39 (t，3H) 451 9 52 5-氣·Ν_{(1ΙΙ)_1-[1-乙基 _6-(三氟甲基）-m-苯并 咪唑_2_基】乙基}喳啉 -8-績醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 9.17 (dd，1H) 8.49 (dd，1H) 8.12 (d，1H) 7.64 (dd，1H) 7.52 (s，1H) 7.46 (d，3H) 5.17 (m，1H) 4.51 (m5 1H) 4.22 (m，1H) 1.66 (d，3H) 1.48 (t，3H) 483 9 126212 -68 - 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 53 N-{(1R)_1-[1-乙基-6-(三氟甲基）·1Η_苯并 咪唑-2-基]乙基}_3_甲 基-1-丙基-1Η_〃比嗤-4-磺醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 7.87 (d5 1H) 7.67 (s，1H) 7.63 (m，2H) 6·28 (bd5 1H) 4.95 (m，1H) 4.38 (m，1H) 4.30 (m，1H) 3.77 (t? 2H) 2.39 (s? 3H) 1.73 (d，3H) 1.66 (m，2H) 1.51 (t5 3H) 0.81 (t? 3H) 443 9 54 N-{(1R)-1-[1·乙基-6-(三氟曱基）-1Η-苯并 咪唑-2-基】乙基}-5-甲 基-1_丙基-1Η·ρ比吐· _4-磺醯胺 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.71 (d? 1H) 7.49-7.53 (m，3H) 6.17 (bd， 1H) 4.75 (m，1H) 4.16 (m， 2H) 3.49 (m5 2H) 2.28 (s, 3H) 1.60 (d，3H) 1.37 (t， 3H) 1.27 (m，2H) 0.58 (t， 3H) 443 9 55 σ丨、令气 N-{(1R)-1-[1-乙基-6_ (三氟曱基）-1Η_苯并 咪唑-2-基]乙基}環己 烷磺醯胺 ^NMR (300 MHz) 8.06 (s，1H)，7.94-7.92 (m，1H)， 7.81-7.79 (m, 1H), 7.54-7.51 (m5 1H), 4.97-4.90 (m，1H)，4.46 (q，J = 7.14 Hz，2H)，2.72-2.64 (m， 1H)，2.12-1.98 (m，2H)， 1.74 (br s，2H)，1.58 (d，J =6.87 Hz，3H)，1.34 (t5 J =6·87 Hz，3H)，1.29-1.00 (m，6H) 403 9 56 Cl 4-氣 _N-[(lR)-l-(6_氣基 -1-乙基j氟基-1H-苯 并咪唑-2-基）乙基]苯 磺醯胺 !H NMR (300 MHz) 8.6 (s，1H)，7.8 (d，J = 6.6 Hz， 1H)，7.6 (dm，J = 8.5 Hz， 2H)，7.5 (d，J = 10.1 Hz, 1H)，7.4 (dm，J = 8.5 Hz， 2H)，4.8 (br，1H)，4.2 (m， 2H)，1.4 (d，J = 6.8 Hz， 3H)，1_3 (t，J = 7.1 Hz， 3H) 416 25 126212 -69- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 57 4-氣-N-[(1R)_1-(1-乙基 -5,7-二氟-1H-苯并咪唑 -2-基）乙基]苯續醯胺 1H NMR (300 MHz) 8.64 (s，1H)，7.67 (d，J = 8·52 Hz，2H)，7.45 (d，J = 8.52 Hz，2H)，7.0-7.2 (m，2H)， 4.84 (d，J = 6·33 Hz，2H)， 4.2-4.3 (m，1H)，1.31-1.38 (m，6H) 399 26 58 c, / 4-氣-N-[(lR)-l-(5,7-二氣 小乙基-1H-苯并咪唑 -2-基）乙基]苯磺醯胺 !H NMR (300 MHz) 8.68 (s，1H)，7·67 (d，J = 8.49 Hz，2H)，7.55 (d，J = 1.65 Hz，1H)，7.43 (d，J = 8.52 Hz5 2H)5 7.36 (d? J = 1.65 Hz，1H)，4.8 (m，1H)，4.45 (m，2H)，1.33-1.39 (m， 6H) 433 27 59 〇c广 4-氣-N-[(lR)-l-(6_氣基 -1_乙基-5_甲基_1Η·苯 并咪唑-2-基）乙基]苯 磺醯胺 ^NMR (300 MHz) 8.57 (d，J = 8·52 Hz，1H)，7.66 (m，3H)，7.44 (m，3H)， 4.80 (m，1H)，4.2 (m，2H)， 2.38 (s，3H)，1·35 (d，J = 6·87 Hz，3H)，1.26 (t，J = 6·87 Hz，3H) 411 28 60 CI Η0 N—Ss。 F ^ 4-氣-N-[(1R)-1-(1·乙基 -7-氟基-1Η-苯并咪唑 •2-基）乙基】苯續酿胺 1H NMR (300 MHz) 8.60 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.70 (m，2H)，7.48 (m，2H)， 7_35 (d，J = 8.0 Hz，2H)， 7-16-7.00 (m，2H)，4.86 (m，1H)，4.33 (m，2H)， 1.41-1.33 (m，6H) 381 29 126212 70- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 61 Cl i H0 TTw ό7 0 '； 4-氣-N-[(1R)-1-(1乙基 -5,6·二曱氧基-1H-苯 并咪唑-2-基）乙基]苯 磺醯胺 1H NMR (300 MHz) 8.47 (bs，1H)，7·68 (m，2H)， 7.45 (m，2H)，7·04-7·03 (m，2H)，4.76 (m，1H)， 4.18 (m，2H)，3.81 (s，3H)， 3.75 (s，3H)，1.33 (d，J = 6·6 Hz，3H)，1.27 (t，J = 6·9 Hz，3H) 423 30 62 OCc”)分。1 4-氣 _N-[(1R)-1-(1-乙基 -6,7-二氫-1H-[1，4】二氧 陸園烯并_[2,3-f|苯并 咪唑-2_基）-乙基】苯磺 醯胺 1 H NMR (300 MHz) 8.48 (d，J = 8.25 Hz，1H)，7.68 (d5 J = 8.52 Hz5 2H)? 7.46 (d，J = 8.25 Hz，2H)，6.93 (d，J = 3.0 Hz，2H)，4.74 (m，1H)，4,21 (m，6H)， 1.31 (d，J = 6.3 Hz，3H)， 1.22 (t5 J = 6.87 Hz, 3H). 421 31 63 (R)-4·氣-N-[l-(5-乙基 -5H-[1，3]二氧伍圜烯 并[4’，5’： 4,5】-苯并[l，2-d] 咪唑-6-基）-乙基]苯磺 醯胺 1H NMR (300 MHz) 8.48 (br s，1H)，7.70-7.66 (m， 2H)，7·49-7·45 (m，2H)， 7.10 (s，1H)，6.99 (s，1H)， 5.98-5.97 (m,2H)，4-78-4.70 (m，1H)，4.15 (q，J = 7.14 Hz，2H), 1.32 (d，J = 6·87 Hz，3H)，1.23 (t，J = 7.14 Hz，3H) 407 32 64 ’ ΧΧΆ·1Ό~α ; 4-氣-N_{(1R)_1-[1-乙基 -5-(三氟甲氧基)-1Η-苯 并咪唑-2-基]乙基}苯 磺醯胺 1H NMR (300 MHz， CDC13) 1.36 (t5 J = 7.41 Hz, 3H)5 1.56 (d5 J = 6.87 Hz? 3H)? 4.01-4.28 (m? 2H)，4.81 (br s，1H)，6.13 (br s，1H)，7.12-7.29 (m， 4H)，7.47 (寬廣 s，1H)， 7.63 (d5 J = 8.52 Hz, 2H) 447 33 126212 -71 - 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 65 F / 4_氣-化[(111)-1_(1-乙基 _6,7_二氟_111_苯并咪唑 -2-基）乙基]苯項酿胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 1.39 (t? J = 7.14 Hz，3H)，1.57 (d，J = 6.87 Hz，3H)，4.01-4.29 (m， 2H)，4·76 (q，J = 6.60 Hz， 1H)，5.90 (d，J = 9.06 Hz， 1H)，7.01-7.08 (m，1H)， 7.27 (d，J = 8·52 Hz，2H)， 7.25-7.35 (m，與 CDC13 重疊，1H)，7.63 (d，J = 8.52 Hz, 2H) 399 34 66 片松 4·氣-N_[(1R)-1-(1-乙基 •7-甲基_1H-苯并咪唑 •2-基）乙基]苯靖醯胺 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1.30 (t? J = 7.14 Hz，3H)，1.57 (d，J = 6.87 Hz，3H)，2.62 (s，3H), 4.01-4.29 (m, 2H)5 4.78 (q? J = 6.60 Hz? 1H)5 5.97 (寬廣 s，1H)，6.96 (d，J = 7.14 Hz，1H)，7·11 (t，J = 7.71 Hz，1H)，7.18 (d，J = 8.52 Hz5 2H)5 7.44 (d5 J = 7·98 Hz，1H)，7.63 (d，J = 8·52 Hz，2H) 377 35 67 〇 '0 fH3 广 { 2-(1-{[(4-氣苯基)磺醯 基】基}乙基）_1_乙基 -1H-苯并咪唑-6-羧酸 乙酯 1H NMR (CDC13) 1.43 (t， J = 7.20 Hz，6H) 1.65 (d，J =6·82 Hz，3H) 4.12-4.23 (m，1H) 4.24-4.34 (m，1H) 4.42 (q5 J = 7.07 Hz, 2H) 4.82-4.92 (m5 1H) 6.40 (寬廣 s，1H) 7.13-7.20 (m，2H) 7.56-7.65 (m，3H) 8.01 (m，J = 8.59 Hz，1H) 8.05 (m, 1H) 435 36 126212 72- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 68 OH 4·氣-N_{1-[1-乙基-6(經 曱基）_1Η-苯并咪唑_2_ 基】乙基}苯績醯胺 ^NMR 1.29 (t? J = 7.20 Hz, 3H) 1.35 (d? J = 6.82 Hz, 3H) 4.20-4.31 (m? 2H) 4.58 (m5 2H) 4.79-4.90 (m，1H) 5.12 (寬廣 s， 1H) 7.20 (m，1H) 7.44 (m， 1H) 7.46 (m，1H) 7.52 (m， 2H) 7.75 (m? 2H) 8.55 (m? 1H) 392 實例67 69 4-氣 _N-{(lR)-；U[6-(二氟 甲基）小乙基-1H-苯并 咪唑-2_基]乙基}苯磺 醯胺 ^NMR 1.30 (t? J = 6.95 Hz，3H) 1.37 (d，J = 6.82 Hz，3H) 4.32 (m，2H) 4.82-4.92 (m，1H) 7.09 (t, J = 56.0 Hz, 1H) 7·36 (m， 1H) 7.45 (m，2H) 7_62 (m， 1H) 7.70 (m，2H) 7.75 (m， 1H) 8.60 (m5 1H) 412 實例68 70 0 '0 fH3 广 x=/ OH 2-(l-{[(4-氣苯基)磺醯 基】胺基}乙基）-1-乙基 -1H-本并味嗤_6_叛酸 ^NMR 1.30 (t5 J = 7.20 Hz? 3H) 1.38 (d5 J = 6.82 Hz, 3H) 4.28-4.38 (m? 2H) 4.82-4.91 (m? 1H) 7.42 (m，2H) 7.55 (m，1H) 7.68 (m，2H) 7.78 (m，1H) 8.08 (m，1H) 8.62 (m，1H) 12.79 (s，1H) 406 實例67 71 0 ,.0 fH3 广 cli7sA^><。 χ=/ νη2 2-(1-{[(4-氣苯基)磺醯 基】胺基}乙基)-1-乙基 -1H-苯并咪唑·6·羧醯胺 1H NMR) 1.32-1.42 (m， 6H) 4.33 (m, 2H) 4.89 (m, 1H) 7.34 (s5 1H) 7.48-7.57 (m，2H) 7_58 (m，1H) 7.68-7.77 (m，2H) 7.79 (m，1H) 7.93-8.05 (m，1H) 8.12 (s，1H) 8.66 (m，1H) 405 實例67 126212 •73 - 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 72 〇 .〇 9Hs r N— / 氣苯基)績酿 基】胺基}乙基)_1·乙基 _Ν，Ν-二甲基·1Η_苯并 咪唑-6-羧醯胺 !HNMR 1.31 (t? J = 7.20 Hz，3H) 1·40 (d，J = 6.82 Hz，3H) 2·98 (s，6H) 4.35 (m5 2H) 4.84-4.95 (m? 1H) 7.30 (m5 1H) 7.45-7.54 (m，2H) 7.59 (m，1H) 7.67-7.75 (m，3H) 8.71 (m，1H) 433 實例67 73 〇 .〇 ?η3 r 0 4-氣-Ν-{1_[1·乙基-6·(嗎 福啉-4-基羰基）·1Η·苯 并咪唑-2_基]乙基}苯 磺醯胺 1H NMR 1.31 (t，J = 7.20 Hz，3H) 1.40 (d，J = 6.82 Hz, 3H) 3.47 (寬廣 s， 4H) 3.61 (寬廣 s，4H) 4.34 (m? 2H) 4.84-4.95 (m，1H) 7.28 (m，1H) 7.48 (m，2H) 7.59(m，1H) 7.71 (m，3H) 8.70 (m, 1H) 476 實例67 74 / 4-氣-N_((lR)_l_{6-[(二甲 胺基）曱基H-乙基-1H-苯并咪唑-2-基}乙基） 苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz) 1.31-1.44 (m，6H) 2.74 (d， J = 3·77 Hz，6H) 4.31 (m， 2H) 4.39 (m，2H) 4.90 (m， 1H) 7.33 (m，1H) 7.49 (m， 2H) 7_63 (m，1H) 7.71 (m， 3H) 8.70 (m，1H) 9.88 (寬廣s，1H) 420 實例68 75 〇 .〇 9h3 0 4_氣-N_{(1R)_1-[1-乙基 -6-(嗎福琳-4-基甲基）-1H-苯并咪唑_2_基]乙 基}苯確醯胺 1H NMR 1.32-1.42 (m， 6H) 3.14 (m，2H) 3.25 (m， 2H) 3.64 (m，2H) 3.95 (m， 2H) 4.26-4.37 (m5 2H) 4.46 (s? 2H) 4.84-4.95 (m5 1H) 7.33 (m, 1H) 7.46-7.53 (m，2H) 7.62 (m，1H) 7.69-7.76 (m5 3H) 8.65 (m，1H) 10.21 (寬廣 s， 1H) 463 實例68 126212 -74- 200827340
實例 化合物 NMR M/Z 中間物 76 〇 .〇 ?h3 O’ \ 2-(l-{[(4-氣苯基)確醯 基]胺基}乙基）-1-乙基 -1H·苯并咪唑-6-羧酸 甲酯 !HNMR 1.31 (t? J = 7.20 Hz, 3H) 1.38 (d，J = 6·82 Hz，3H)3.85(s，3H)4.25-4·36 (m，2H) 4.86 (m，1H) 7.41-7.49 (m? 2H) 7.61 (m，1H) 7.65-7.72 (m，2H) 7.85 (m，1H) 8.08 (m，1H) 8.62 (d，J = 8.59 Hz, 1H) 420 37 77 0 .0 ?H3 广 0 2-(1-{[(4-氣苯基)磺醯 基】胺基}乙基）-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧醯胺 ^NMR 1.32 (t? J = 7.07 Hz，3H) 1.40 (d，J = 6.82 Hz，3H) 4.35 (m5 2H) 4.86-4.97 (m, 1H) 7.34 (寬廣 s，1H) 7.52 (m， 2H) 7.67 (m，1H) 7·74 (m， 2H) 7.84-7.95 (m? 1H) 8.00 (bs，1H) 8.12 (m，1H) 8.72 (m，1H) 405 實例76 78 〇 .〇 9h3 ^-ΟΗ 4_氣-N-{(1R)-1-[1-乙基 -5-(經曱基)-1Η-苯并味 嗤-2-基】乙基}苯績醯胺 1H NMR 1.29 (t，J = 7.20 Hz5 3H) 1.35 (d5 J = 6.82 Hz5 3H) 4.20-4.31 (m5 2H) 4.58 (m? 2H) 4.79-4.90 (m，1H) 5.12(寬廣 s， 1H) 7.20 (m，1H) 7.44 (m， 1H) 7.46 (m，1H) 7.52 (m， 2H) 7.75 (m，2H) 8.55 (m， 1H) 392 實例76 79 0 ..0 fH3 广 4-氣乙基-6-(曱 硫基）-1Η·苯并味唾-2-基】乙基}苯確醯胺 1H NMR 1.27 (t，J = 7.20 Hz? 3H) 1.34 (d, J = 6.82 Hz5 3H) 2.52 (s5 3H) 4.23 (m，2H) 4.80 (m，1H) 7.10 (m，1H) 7.40 (m，1H) 7.41-7.51 (m5 3H) 7.67-7.76 (m，2H) 8.53 (m，1H) 408 38 126212 -75- 200827340 實例 ^匕合物 NMR M/Z 中間物 80 0、0 fH3 广 4·氣·Ν_{1_[1-乙基 _6-(甲 磺醯基)-1Η-苯并咪唑 -2_基]乙基}苯項醯胺 iHNMR 1.33 (t，J = 7.20 Hz，3H) 1.39 (d，J = 6·82 Hz，3H) 3·22 (s，3H) 4·38 (m，2H) 4·85·4_94 (m，1H) 7.41 (m，2H) 7.66 (m，2H) 7.69 (m，2H) 8.10 (m，1H) 8.65 (m，1H) 440 實例79 81 Q ^NrrBr N-[(lR)-l_(5-溴基 _ι_ 乙 基-1H-苯并咪唑I基） 乙基】-4-氣苯確酿胺 1H NMR 1.27 (t，3H)， 1.33 (d，3H)，4.25 (m， 2H)，4.82 (m，1H)，7.34 (m，1H)，7.46 (dd，3H)， 7.67 (m，2H)，8.61 (d，1H) 441 39 82 ci — /S'—ν’ o/NoH 4-氣·Ν-[(1ΪΙ)-1-(1_ 乙基 _5_吡啶_3_基_1Η_苯并 咪唑_2_基）乙基]苯磺 醯胺 1H NMR 1.31 (t，3H)， 1.38 (d，3H)，4.30 (m， 2H)，4.85 (m，1H)，7·47 (m，2H)，7.58 (m，2H)， 7.69 (d，2H)，7.82 (s，1H)， 8.08 (d，1H)，8.53 (d，1H)， 8.61 (d，1H)，8.91 (s，1H) 440 40 83 4-氣·Ν_[(1Κ)_1_(1_ 乙基 吡啶冬基-1Η-苯并 咪唑-2_基）乙基]苯磺 醯胺 1H NMR 1.31 (t，3H)， 1.38 (d，3H)，4.31 (m， 2H)，4.86 (m，1H)，7.45 (d，2H)，7.65 (m，2H)， 7.69 (s，1H)，7·73 (m，2H)， 7·94 (s，1H)，8.60 (d，3H) 440 41 126212 76- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 84 /SrN o/NoH ^ 4-氣 _N-[(1R)-1_(5_環丙 基-1_乙基-1H-苯并咪 唑_2_基）乙基】苯磺醯 胺 1H NMR (300 MHz) 0.65 (m? 2H) 0.84-0.96 (m5 2H) 1.26 (t，J = 7·16 Hz，3H) 1.32 (d? J = 6.78 Hz, 3H) 1.98 (m，1H) 4.21 (m，2H) 4.73-4.87 (m，1H) 6.95 (m，1H) 7.19 (m，1H) 7.34 (m，1H) 7.47 (m，2H) 7.70 (m，2H) 8.52 (m，1H) 403 42 85 F&cK 汾α 4·氣-N-{(1R)_1_[6-氣基 -1-乙基-5_(三氟曱基）-1H_苯并咪唑-2-基]乙 基}苯磺醯胺 !H NMR (300 MHz) 1.30 (t，3H) 1.41 (d，3H) 4.37 (m，2H) 4.87 (m，1H) 7.38 (d，2H) 7.62 (d，2H) 7.79 (s，1H) 8.09 (s，1H) 8.71 (d，1H) 465 43 86 ci ) (R)-4-氣-Ν_[1-(7·氣基小 乙基_1Η_苯并咪唑-2-基）-乙基】-苯續醯胺 1H NMR (300 MHz) 8.63 (br s，1H)，7.71-7.67 (m， 2H)，7.51-7.43 (m，3H)， 7.26-7.13(m，2H)，4.89-4.83 (m，1H)，4.55-4.39 (m，2H)，1.39-1.35 (m， 6H) 397 44 87 d C'XXK=0 4_氣-N-[(lR)_l-(3-氣基 •5-乙基-5H-咪唑并 [4,5-c】塔喷-6_基）乙基] 苯續醯胺 1H NMR 8.85 (1H，d); 8.23 (1H，s); 7·70 (2H，d)， 7·47 (2H，d)，4·94 (1H， m); 4.31 (2H? m); 1.42 (3H，d), 1.32 (3H5 t) 399 45 126212 •77- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 88 4-氣-N_{(1R)_1_[1-乙基 •6-(三氟甲基）-1Η-咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-基】乙 基}苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 1.35-1.43 (t，3H) 1.54-1.62 (d5 3H) 4.05-4.35 (m, 2H) 4.74-4.86 (s5 1H) 6.18-6.27 (d，1H) 7.14-7.19 (dd5 2H) 7.60-7.67 (dd，2H) 7.80 (s，1H) 8.74 (s，1H) 433 46 89 H fl 4-氣-N-[(1R)小(1_ 乙基 _6-甲基-1Η-苯并咪唑 -2-基）乙基]苯磺醯胺 ^NMR (300 MHz) 1.28 (t，3H) 1.34 (d，3H) 2.43 (s，3H) 4.22 (q，2H) 4.81 (m，1H) 6.98 (d，1H) 7.27 (s，1H) 7_39 (d，1H) 7.49 (d，2H) 7.73 (d，2H) 8.53 (d，1H) 377 47 90 4-氣·Ν-[(1ΙΙ)_1-(1·乙基 -4-氟基-1Η-苯并咪唑 -2-基）乙基]苯確醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 1.33 (t? 3H) 1.56 (d，3H) 3.99-4.07 (m，1H) 4.09-4.18 (m? 1H) 4.71-4.82 (m，1H) 6.07 (d，1H) 6.88-6.96 (m5 1H) 7.00-7.04 (m，1H) 7.14 (m，4H) 7.53 (dd，2H) 382 48 91 (R)_4_ 氣-Ν·[1-(1-乙基 _5,6,7_三氟_1Η·苯并咪 唾-2_基)_乙基]_ 苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz) 8.63 (br s，1H)，7.67-7.64 (m， 2H)，7.46-7.43 (m，3H)， 4.88-4.81 (m，1H)，4·30 (q， J = 7.14 Hz5 2H)5 1.39-1.33 (m, 6H) 417 49 126212 78- 200827340 ΐ例一 化合物 NMR M/Z 中間物 92 ) 0 ΝJ 4-氣-N-{(1R)-1-[1-乙基 _S-(三氟甲基)_1Η-苯并 咪唑_2_基]乙基}苯磺 醯胺 1H NMR (300 ΜΗζ? CDC13) 1.36-1.44 (t，3Η) 1.55-1.61 (d，3H) 1.65 (s， 3H) 4.06-4.31 (m5 2H) 4.78-4.88 (m5 1H) 5.90-5.96 (m，1H) 7.18-7.23 (dd? 2H) 7.32-7.37 (d? 1H) 7.49.7.54 (m5 ih) 7.60-7.65 (dd，2H) 7.87 (s，1H) 432 50 93 f 0 N-{(1R)_1_[5-溴基小乙 基-6-(三氟甲基）-m_苯 并咪唑-2-基]乙基}-4-氣苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1.36-1.44 (t, 3H) 1.60-1.66 (d? 3H) 4.10-4.33 (m5 2H) 4.77-4.89 (m，2H) 6.50 (s，1H) 7.12-7.18 (dd? 2H) 7.56-7.62 (dd，2H) 7.93 (s，1H) 512 51 94 h。 ? 4-氣-N-[l-(4-氣基-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c】 吡啶-2-基）乙基】苯磺 醯胺 1H NMR 8·73 (1H，d); 8·11 (lH，d); 7.67(2H，d)， 7.44 (2H，d)，4.91 (1H， m); 4.33 (2H? m); 1.38 (3H，d)，1.30 (3H，t) 399 52 95 Λ κ,^^Ν NH 4_氣-N_[l-(1-乙基-4-甲 氧基-1H-咪唑并[4,5-c] p比咬-2-基）乙基]苯確 醯胺 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.91 (1H? d)5 7.57 (2H，d)，7.15 (2H，d)，6.86 (1H，d) 5·93 (1H，m)，4.80 (lH，m)，4.11 (3H，s)，4.10 (2H，m)，1.56 (3H，d)， 1.37 (3H，t) 395 實例94 126212 -79- ί 96 化合物 NMR M/Z 中間物 Cl ^NMR^ (1H? s)； 8.84 (lH，d); 7.67(2H，d)，7.44 (2H，d)，4·99 (1H，m); 4·36 (2H，m); 1.44 (3H， d)，1.38 (3H，t) 433 4-氯-Ν_{1_[9_ 乙基-2-(三 -氟基甲基)·9Η-嘌呤-8-基】乙基}苯-確醯胺 97 > ΗΧΧ Cl 4-氯-N-K1R)小(4-氣基 -7-乙基-3,7,9-三氮雙 環[4.3.0】壬-1，3,5,8-四烯 -8-基）乙基]苯磺醯胺 !H NMR (300 MHz) 1.29 (t，J = 7.16 Hz，3H)，1.38 (d，J = 6.78 Hz，3H)，4.28 (m? 2H)5 4.88 (m? 1H)5 7.49 (d，J = 8.67 Hz，2H)， 7·70 (d，J = 8·67 Hz，2H)， 7.78 (s，1H)，8.61 (s，1H)， 8.69 (d，J = 8·67 Hz，1H) 398 ^—— 98 CI 4-氯-N-[(lR)-l-(6-環丙 基-1-乙基-1H·味唾并 [4,5-c】吡啶-2-基）己基] 苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz) 0.92 (m，4H)，1.32 (m，6H), 2.15 (s5 1H)，4.25 (m，2H)， 4.85 (d，J = 6·78 Hz，1H)， 7·43 (s，1H)，7.50 (d，J = 8.48 Hz，2H)，7.72 (d，J = 8.48 Hz，2H)，8.62 (m， 2H) 404 99 F / 4-氣-Ν_{1-[1-乙基-6-(三 氟甲基）-m-苯并咪唑 -2-基]乙基}苯磺醯胺 ^NMR (MeOH-d4) 7.84 (s，1H)，7.7 (d，1H)，7.64 (d，2H)，7_54 (d，1H)，7.30 (d，2H)，4_98 (q，1H)，4.43 (q，2H)，1.57 (d，3H)，1.43 (t，3H) 341 9a 126212 -80- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 100 p ) 0 4_氣-N_{(1S)-1-[1-乙基 +(三氟甲基）-1Η_苯并 咪唑-2-基]乙基}苯磺 醯胺 ^NMRCMeOH^) 7.84 (s，1H)，7·7 (d，1H)，7.64 (d，2H)，7·54 (d，1H)，7.30 (d，2H)，4.98 (q，1H)，4·43 (q，2H)，1.57 (d，3H)，1·43 (t，3H) 341 9b 101 4-氣-N_[(1R)_1-(1_ 乙基 _1H-咪唑并[4,5-b]吡啶 -2·基）乙基】苯磺醯胺 NMR (300 MHz) 1.30 (t，3H) 1.40 (d，3H) 4.30 (q，2H) 4.81-4.95 (m，1H) 7.18-7.27 (m，1H) 7.45 (d， 2H) 7.70 (d? 2H) 7.92-8.00 (m，1H) 8.32-8.39 (m，1H) 8.65-8.73 (m，1H) 364 實例12 102 Η Π^_/ 4-氣 _N_[(1R)_1-(1-乙基 -1H·咪唑并[4,5-c]吡啶 -2-基）乙基】苯磺醯胺 1H NMR (CDC13) 8.8 (s5 1H)，8.3 (d，1H)，7·7 (d， 2H)，7·6 (d5 1H), 7.3 (d， 2H)，4.4 (q，2H)，1.6 (d， 3H)，1.4 (t，3H) 364 實例13 103 4-氰基-N_[(1R)-1-(1-乙 基-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-基）乙基]苯磺醯 胺 1H NMR 8.91 (s，1H)，8.8 (s，1H)，8.30 (d，2H)，7.85 (d，1H)，7.84 (s，1H)，7.6 (d，1H), 4.98 (m，1H), 4.31 (q，2H)，1.44 (d，3H)， 1.31 (t，6H) 355 104 〇^N^NJ/=V-F 4-氟-N-[(1R)_1-(1-乙基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 -2-基）乙基】苯磺醢胺 ^NMRCMeOH^)： 8.7 (s，1H)，8.29 (d，2H)，7.78 (dd，2H)，7.55 (d，1H)， 7.05 (dd，1H)，4.80 (m， 1H)，4.25 (q，2H)，1.44 (d， 3H)，1.33 (t，6H) 348 126212 -81 - 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 105 〇.、〇 9比广 氰基-N-(l-(l_ 乙基 _6_(三氟甲基）_1H_苯并 间咪唑-2-基）乙基）吡 啶-3_確醯胺 ^NMR 1.29 (t? J = 7.07 Hz，3H) 1·48 (d，J = 6·82 Hz，3H) 4.36 (m，2H) 4.93-5.03 (m5 1H) 7.41-7.52 (m，1H) 7.57 (m，1H) 7.84 (m，1H) 7.94 (m，1H) 8.12 (m，1H) 8.81 (m，1H) 9.17 (m5 1H). 423 9 106 0、、.,0 广^ 0 一 F (R)-5-(N_(l_(l-乙基-6-(三氟甲基）_1H-苯并 间味嗤-2-基）乙基）胺 磺醯基）甲基吡啶醯胺 ^NMR 1.30 (t5 J = 7.07 Hz，3H) 1.41 (d，J = 6.82 Hz, 3H) 4.38 (m, 2H) 4.94-5.04 (m5 1H) 7.41 (m，1H) 7.61 (m，1H) 7.76 (m, 1H) 7.92-8.00 (m5 2H) 8.04 (m，1H) 8.18 (m，1H) 8.82 (m，1H) 8.96 (m， 1H). 441 實例105 107 〇. « (R)_N-(1-(1•乙基-6-(三 氟甲基)-1Η-苯并[d】咪 唆·2-基）乙基）-6_氣基 吡啶-3-確醯胺 1H NMR (t，J = 7.07 Hz， 3H) 1.43 (d5 J = 6.57 Hz, 3H) 4.37 (m? 2H) 4.92-5.03 (m, 1H) 7.10-7.20 (m，1H) 7·44_7·54 (m，1H) 7.63 (m，1H) 7.96 (m，1H) 8.13-8.24 (m5 1H) 8.44 (m，1H) 8_88 (m，1H). 416 9 108 〇, p fs r Η3(ΧΤ、Ίί^Ρ (R)-N-(l_(l_ 乙基 _6-(二 氟甲基)-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基）乙基）-6-甲基 吡啶-3_確醯胺 ^NMR 1.29 (t5 J = 7.07 Hz，3H) 1.41 (d，J = 6.82 Hz，3H) 2.30 (s，3H) 4.30-4.41 (m，2H) 4.90 (m，1H) 7.15 (m，1H) 7.46 (m5 1H) 7.64 (m? 1H) 7.85 (m，1H) 7.94 (m，1H) 8.63 (m，1H) 8.70 (m，1H) 412 9 126212 82- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 109 〇.. ,〇 ?h3 r" (R)_N_(1_(1_ 乙基·6_(二 氟曱基)·1Η-苯并[d】咪 唑：基）乙基）-6-甲氧 基吡啶各項醢胺 ^NMR 1.29 (t5 J = 7.07 Hz5 3H) 1.43 (d5 J = 6.82 Hz，3H) 3.69 (s，3H) 4.36 (m，2H) 4.83-4.93 (m，1H) 6.72 (m，1H) 7·44 (m，1H) 7.62 (m，1H) 7.86 (m，1H) 7.94 (m，1H) 8.27 (m，1H) 8.60 (m，1H) 428 9 110 〇' .0 ?h3 广 (R)_N-(1-(1_ 乙基-6_(三 氟甲基)-1Η·苯并[d]咪 唑-2-基）乙基）-4-硝基 苯磺醯胺 ^NMR 1.29 (t, J = 7.16 Hz，3H) 1.45 (d，J = 6_78 Hz5 3H) 4.28-4.43 (m? 2H) 4.87-5.02 (m? 1H) 7.37 (m，1H) 7.56 (m，1H) 7.80 (m5 2H) 7.90 (m? 1H) 8.04 (m，2H) 8.98 (m，1H) 442 9 111 〇。'〇 ?h3 广 η2Ν^8^Ύ^!ρ (R)-4-胺基-N-(l-(l-乙基 -6_(三氟甲基)-m-苯并 [d]咪唾_2_基）乙基）苯 磺醯胺 1 H NMR 1.27-1.37 (m， 6H) 4.34-4.45 (m5 2H) 4.71 (m? 1H) 5.92 (s? 2H) 6.56 (m，2H) 7.44 (m，2H) 7.48 (m，1H) 7.76 (m，1H) 7.87 (m，1H) 7.99 (m，1H) 412 實例110 112 〇、.〇 9H3 广 (R)-N-(l-(l-乙基-6-(三 氟曱基)-1Η_苯并间咪 唑：基）乙基）_4·脲基 苯磺醯胺 ^NMR δ ppm 1.28-1.36 (m, 6H) 4.32-4.43 (m，2H) 4·80 (m，1H) 6.04 (s，2H) 7.50 (m，3H) 7.64 (m，2H) 7_75 (m，1H) 7.98 (m，1H) 8.21 (m，1H) 8.93 (m，1H) 455 9 126212 83- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 113 〇、.〇 9H3 广 (Κ)-4·(3,3-二甲基脲 基)-N-(l-(l-乙基-6-(三氟甲基)-1Η-苯并 [d]咪唑：基）乙基）苯 續醯胺 1H NMR 1.27-1.36 (m， 6H) 2.92 (s，6H) 4·31-4.41 (m，2Η) 4.80 (m，1Η) 7.41-7.51 (m5 1H) 7.54-7.60 (m? 2H) 7.60-7.65 (m，2H) 7_74 (m，1H) 7_96 (m? 1H) 8.22 (m5 1H) 8.61 (m，1H) 483 9 114 〇, ,〇 9h3 (R)-5_ 氰基-Ν-(1·(1_ 乙基 -6-(三氟甲基）_1Η·苯并 [d]咪唑-2-基）乙基）ρ比 啶-2-績醯胺 1H NMR 1.26-1.36 (t，3H) 1·50 (d，J = 6.82 Hz，3H) 4.39 (m, 2H) 4.97-5.07 (m，1H) 7.46 (m，1H) 7.61 (m，1H) 7.88 (m，1H) 7.96-8.03 (m5 1H) 8.29 (m，1H) 8.83 (m，1H) 9.06 (m，1H) 423 9 115 〇'、0 ?H3 r (R)-N_(l-(1-乙基 _6_(三 氟甲基）-m-苯并间咪 嗅-2-基）乙基)-4-甲苯 磺醯胺 ^NMR 1.29 (t5 J = 7.07 Hz，3H) 1.35 (d，J = 6.82 Hz，3H) 2.21 (s，3H) 4.28-4.40 (m? 2H) 4.82 (m，1H) 7.17 (m，2H) 7.43-7.53 (m? 1H) 7.58 (m，2H) 7.69 (m，1H) 7.94 (m，1H) 8.39 (m，1H) 411 9 116 N-{(1R)-1-[1-乙基-6_(三 氟甲基）-1Η-苯并咪唑 •2-基]乙基M-異丁基 苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz， CDC13) δ ppm 7.63 (d, 1H) 7.53 (d，2H) 7.46 (s， 1H) 7.44 (s，1H) 6.89 (d， 2H) 6.07 (br，1H) 4.79 (m， 1H) 4.13-4.26 (m，1H) 3.99-4.11 (m，1H) 2.19 (d， 2H) 1.57 (d? 3H) 1.48-1.60 (m，1H) 1.33 (t，3H) 0.66 (d，3H) 454 9 126212 -84 - 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 117 1 /CN N-{(1R)-1-[1-乙基-6(三 氟甲基)-1Η·苯并咪唑 -2-基I乙基}·3-異氟基 苯磺醯胺 1H NMR (300 ΜΗζ5 CDC13) δ ppm 7.95 (d, 1H) 7.83 (s，1H) 7.62 (m， 2H) 7.54 (d，1H) 7.43 (d， 1H) 7.35 (m，1H) 6.90 (br， 1H) 4.91 (m5 1H) 4.27-4.39 (m，1H) 4.14-4.27 (m，1H) 1.65 (d，3H) 1.46 (t，3H) 422 9 118 Η H V-N F F ; N-{(1R)_1-[1-乙基-6(三 氟甲基)-1Η-苯并咪唑 -2-基]乙基}小異丙基 -5-甲基_1H_p比峻-4-項· 醯胺 1H NMR (300 MHz， CDC13) δ ppm 7.70 (d? 1H) 7.55 (s，1H) 7.51 (d5 1H) 7.46 (s，1H) 6.38 (br， lH)4.80(m，lH)4.09-4.31 (m，2H) 3.96-4.04 (m，1H) 2.31 (s，3H) 1.62 (d，3H) 1.40 (t，3H) 1.19 (d，3H) 0.80 (d，3H) 443 9 119 F F夕 N_{(1R)-1-[1_ 乙基冬(三 氟甲基)·1Η-苯并咪唑 _2-基]乙基卜3,4-二氫 莕-2-績醯胺 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7.65 (d5 1H) 7.47 (s，1H) 7.39 (d， 1H) 6.97-7.11 (m，3H) 6.89 (d，1H) 6.81 (d，1H) 6.18 (br，1H) 4.85 (m，1H) 4.31-4.40 (m5 1H) 4.12-4.25 (m, 1H) 2.60-2.73 (m，1H) 2.46-2.55 (m，3H) 1-70 (d，3H) 1.41 (t，3H) 449 9 120 F / n_{(ir)-i-[i_ 乙基-6•(三 氟曱基）-111_苯并咪唑 -2·基]乙基}-3_氟基苯 確醯胺 1H NMR (300 MHz5 CDCI3) δ ppm 7.63 (d? 1H) 7.44-7.52 (m? 3H) 7.34 (m，1H) 7.15 (m，1H) 6.90 (m，1H) 6.28 (br d， 1H) 4.83 (m5 1H) 4.06-4·31 (m，2H) 1.58 (d，3H) 1.38 (t，3H) 415 9 126212 -85- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 121 >r^^N Η Π \^Ν F F 〉 1-乙基-N-{(1R)-1-[1-乙 基-6-(三氟甲基）-iH-苯 并咪唑-2-基]乙基}-1H_吡嗤-4-績醯胺 1H NMR (300 ΜΗζ5 CDC13) δ ppm 7.86 (d5 1H) 7.71 (s，1H) 7.61 (s， 1H) 7.63 (d，1H) 7_59 (s， 1H) 6.65 (br? d 1H) 4.97 (m5 1H) 4.22-4.40 (m? 2H) 3.84 (q，2H) 1.74 (d，3H) 1.50 (t，3H) 1·21 (t，3H) 415 9 122 松。、 F F ) N-{(1R)_1-[1-乙基-6•(三 氟曱基）-1Η-苯并咪唑 _2_基]乙基卜4_甲氧基 苯績醯胺 1 H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.78 (d9 1H) 7·63_7·68 (m，4H) 6.63 (d，2H) 4.94 (m，1H) 4·39 (m，1H) 4.25 (m，1H) 3.62 (s5 3H) 1.77 (d5 3H) 1.52 (t，3H) 427 9 123 F / 3-氣 _N-{(1R)小[1-乙基 -6·(三氟甲基）_ih-苯并 咪唑-2-基】乙基}苯磺 醯胺 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7.69 (d5 1H) 7.64 (m，2H) 7-60 (s， 1H) 7.55 (d，1H) 7.20 (m， 2H) 6.27 (br，d 1H) 4.91 (m，1H) 4.14-4.40 (m，2H) 1.68 (d，3H) 1.48 (t，3H) 432 9 124 F / N-{(1R)-1_[1·乙基-6-(三 氟曱基)_1H_苯并咪^ _2_基]乙基}-3,4-二甲 氧基苯磺醯胺 1 H NMR (300 MHz， CDCI3) δ ppm 7.72 (d5 1H) 7.60 (s，1H) 7.58 (d， 1H) 7.29 (s，1H) 7.19 (d， 1H) 6.45 (d，1H) 6.25 (br， 1H) 4.89 (m，1H) 4.32 (m， 1H) 4.18 (m，1H) 3.89 (s， 3H) 3.69 (m，3H) 1.70 (d， 3H) 1.47 (t5 3H) 457 9 126212 -86- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 125 F f / N-{(1R)-1-[1-乙基-6-(三 氟甲基)-1Η·苯并咪唑 -2_基]乙基比咬績 醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 8.32 (d? 1H) 7.90 (d，1H) 7.65-7.75 (m，2H) 7.44 (d，1H) 7.22 (m，1H) 7.13 (d，1H) 5.20 (m? 1H) 4.42 (m5 1H) 4.23 (m? 1H) 1.65 (d5 3H) 1.49 (t，3H) 398 9 126 F ρ / (R)_N-(1_(1-乙基-6_(三 氟甲基)-1Η-苯并[d]咪 唑_2·基）乙基）吡啶·3-確醯胺 1H NMR (300 MHz， CDCI3) δ ppm 1.40 (t? 3H) 1.58 (d3 3H) 4.06-4.36 (m，2H) 4.87-4.98 (m，1H) 6.96- 7.05 (m? 1H) 7.14-7.21 (m, 1H) 7.44-7.51 (m，2H) 7.68-7.74 (m，1H) 7.96- 8.02 (m3 1H) 8.51-8.55 (m，1H) 8.98-9.02 (m，1H) 398 9 127 ；γα^-ι-〇 F ρ > (R)-N-(l-(l-乙基-6-(三 氟甲基)-1Η-苯并[d]咪 嗤-2-基）乙基比咬-4-磺醯胺 "HNMR (300 MHz， CDCI3) δ ppm 1.41 (t? 3H) 1.57 (d5 3H) 1.86-1.95 (m，1H) 4.07-4.36 (m，2H) 4.93 (d，1H) 7.46-7.54 (m， 2H) 7.59 (dd5 2H) 7.68-7.74 (m，1H) 8.63 (dd， 2H) 398 9 128 α\ ΗζΝ^ _7 \ ^ 1 R-5-氣-Ν-(1·(1-乙基-6-(三氟曱基)_1Η·苯并 [d]咪唑-2_基）乙基)-6-耕基？比咬-3-續酿胺 1H NMR (300 MHz， MeOH-d4) δ ppm 1.33 (t? 3H) 1.46-1.52 (m，4H) 3.19-3.24 (m，4H) 4.33 (q， 1H) 4.85 (q5 1H) 7.36-7.56 (m，3H) 7.72-7.76 (m，1H) 8.09 (d，1H) 462 實例48 126212 -87 - 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 129 R_5_氣-N-(l_(l-乙基-6-(三氟甲基)_1H-苯并 [d】味嗤-2-基）乙基）p比 啶_3_確醯胺 1H NMR (300 MHz， CDC13) δ ppm 1.39 (t5 3H) 1.58 (d? 3H) 2.50-2.70 (m5 1H) 4.04-4.30 (m5 2H) 4.79-4.92 (m，1H) 6.38 (d， 1H) 7·41_7·51 (m，2H) 7.58-7.64 (m? 1H) 7.79-7.83 (m5 1H) 8.27-8.34 (m，1H) 8.68-8.75 (m，1H) 434 實例128 130 Ν-(1·(1·乙基-6_(三氟甲 基）-m-苯并[d]咪唑-2-基）乙基）-4-(嗎福啉基 甲基)-苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.38 (t? 3H) 1.58 (d? 3H) 2.24-2.32 (m5 4H) 3.27-3.31 (m，2H) 3.61-3.68 (m5 4H) 4.03-4.34 (m5 2H) 4.79-4.92 (m5 1H) 6.20 (d? 1H) 7.20 (d, 2H) 7.43-7.54 (m5 2H) 7.60-7.71 (m，3H) 496 9 131 〇 亏 (R)-N_(l-(1-乙基-6-(三 氟甲基)-1Η-苯并间咪 唑-2-基）乙基)_4-(甲磺 醯基）-苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz， CDCI3) δ ppm 1.36 (t? 3H) 1.54 (d5 2H) 2.75-2.80 (m，3H) 4.03-4.28 (m，2H) 4.79-4.91 (m，1H) 6.58 (d， 1H) 7.40-7.50 (m5 2H) 7.60-7.66 (m5 1H) 7.76 (dd，2H) 7.86 (dd，2H) 475 9 132 0, ,〇 f Ha r" \=Ν \ (R)-N-(l-(l•乙基·6-甲氧 基_1Η-咪唑并[4,5-c]吡 咬-2·基）乙基)-4-象基 苯磺醯胺 1H NMR 1.26 (t，J = 7.07 Hz，3H) 1.31 (d，J = 6.57 Hz5 3H) 3.86 (s3 3H) 4.19 (m，2H) 4.81 (m，1H) 6.87 (ms，1H) 7.30 (m，2H) 7.73-7.82 (m5 2H) 8.41 (m，1H) 8.51 (m，1H). 378 53 126212 -88 - 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 133 F / (R)-N-(l_(l-乙基 _6_(三 氟甲基)_1Η·苯并[d]咪 嗤-2_基）乙基）-6·乙快 基吡啶_3_確醯胺 1H NMR (300 ΜΗζ3 MeOH-d4) δ 8.75 (s, 1Η) 7.96 (d，1H) 7·87 (s5 1H) 7.65 (d5 1H) 7.55 (d5 1H) 7.40 (d，1H)，5.0 (m，1H) 4.44 (m5 2H) 3.96 (s5 1H) 1.59 (d，3H) 1.40 (t，3H). 422 實例35 134 3-(胺基曱基)-N-{(1R)-1_[1·乙基-6-(三氟 甲基)-1Η-苯并咪唑-2-基】乙基}-4-氟基苯磺 釀胺 ^NMR (MeOH-d4) δ 7·95 (m，1H) 7.81 (m，1H) 7.74 (m，1H) 7.65 (d，1H) 7.55 (d，1H) 7.13 (t，1H) 4.95 (m? 1H) 4.44 (m? 2H) 3.99 (m，2H) 1.48 (d，3H) 1.40 (t, 3H). 444 實例27 135 〇. .〇 9h3 (R)-N-(l-(l-乙基-6·(三 氟甲基)-1Η-苯并间咪 唑-2-基）乙基）嘧啶_5_ 磺醯胺 1H NMR 1.30 (t，J = 7-20 Hz，3H) 1.45 (d，J = 6.82 Hz，3H) 4.35-4.45 (m，2H) 5.04 (m，1H) 7.46 (m，1H) 7.59 (m，1H) 7.99 (s，1H) 8.94 (s，2H) 9.10 (m，1H). 399 9 136 4-氣-N-{1-[1-乙基 _6_(: 氟甲基）-1Η-苯并咪唑 -2-基]小甲基乙基^苯 磺醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.85 (d，1H) 7.67 (d，2H) 7.54 (d，1H) 7.53 (s，1H) 7.29 (d，2H) 5.97 (br，1H) 4·35 (q，2H) 1.82 (s? 6H) 1.50 (t5 3H) 446 54 126212 •89- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 137 p / N-[l-(l•乙基_6_三氟甲 基_1H-苯并咪唾-2_ 基)-1-曱基-乙基]-4-氟-苯績醯胺 1H NMR (300 MHz， DMS0-d6) δ · 8.65 (br s5 1H)，7.84 (s，1H)，7.78 (d， J = 8.81 Hz，1H)，7.69_ 7.64 (m，2H)，7.49 (d，J = 8.53 Hz, 1H)，7.23-7.17 (m，2H)，4.46 (q，J = 6.88 Hz，2H)，1·61 (s，6H)，1.39 (t，J = 7·15 Hz，3H) 429 54 138 F , 4-氣基-N-[l-(l-乙基-6_ 三氟甲基·1Η-苯并咪 嗤_2_基）-1-甲基_乙基]- 苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz， DMS0-d6) δ ： 8.95 (br s5 1H)，7.81-7.70 (m，6H)， 7.49 (d，J = 8.52 Hz，1H)， 4·41 (q，J = 6·88 Hz，2H)， 1.64 (s，6H)，1.37 (t，J = 7_15 Hz，3H) 436 54 139 F / N-{(1R)_1-[1-乙基 _6-(三 氟甲基)_1Η-苯并咪唑 -2-基]小甲基-乙基}苯 磺醯胺 1 H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ · 7.36-7.82 (m，8H)，4.45 (q，2H)， 1.76 (s，6H)，1.55 (t，3H) 411 54 140 F / 氣基-Ν-(2·(1-乙基 -6-(三氟甲基)-1Η-苯并 [d]味嗤-2-基）丙-2-基） 竹匕咬-3_確酿胺 1 H NMR (300 MHz， MeOH-d4) δ 8.75 (s5 1H) 8.4 (d，1H) 8.01 (d，1H) 7.76 (d，1H) 7.7 (s，1H) 7.55 (d，1H)，4.55 (m，1H) 4.44 (m，2H) 1·85 (s，6H) 1·8 (s，6H) 1.40 (t，3H) 437 54 126212 90- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 141 F / 5-(Ν-(2-(1-乙基-6_(三氧 曱基）-1Η-苯并[d]咪唑 -2-基）丙-2-基）胺確醜 基）甲基吡啶醯胺 1H NMR (300 ΜΗζ5 MeOH-d4) δ 8.75 (s? 1Η) 8.4 (d，1H) 8.01 (d，1H) 7.76 (d，1H) 7.7 (s，1H) 7.55 (d，1H)，4.55 (m，1H) 4.44 (m，2H) 1.85 (s，6H) 1· (d，3H) 1_40 (t，3H). 455 實例140 142 4-氣-Ν_{1·[1乙基-6· (三氟甲基）-1Η-苯并 咪唑-2-基]環丙基}苯 磺醯胺 1H NMR (300 MHz， MeOH-d4) δ 7.95 (m3 1H) 7.81 (m，1H) 7.74 (m， 1H) 7.65 (d，1H) 7.55 (d， 1H) 7.13 (t，1H) 4.95 (m， 1H) 4.44 (m，2H) 3.99 (m， 2H) 1.48 (d，3H) 1.40 (t， 3H). 444 55 143 F / N_[l-(1•乙基-6_三1甲 基-1H-苯并咪唑-2-基）-環丁基】-4-氟-苯磺 醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.87(brs， 1H)，7.82 (d，J = 8.53 Hz， 1H)，7.76(s，1H)，7.53-7.49 (m，3H)，7.09-7.03 (m，2H)，4.16 (q，J = 7.15 Hz，2H)，2.76-2.68 (m， 2H)，2.42-2.33 (m，2H)， 1.93-1.82 (m,lH)，1.73-1.61 (m，1H)，1·31 (t，J = 7.15 Hz，3H) 441 56 144 〇, ,〇 9h3 (R)-4-氣-Ν·(1-(1-乙基-6-甲氧基-1H-咪唑并 [4,5_〇]贫比唆·2_基）乙基） 苯磺醯胺 1H NMR (MeOH-d4) 1.37 (t，J = 7.20 Hz，3H) 1.49 (d5 J = 6.82 Hz? 3H) 3.94 (s，3H)4.26(m，2H)4.85-4.92 (m，1H) 6.81 (m，1H) 7.32-7.41 (m? 2H) 7.66-7.76 (m，2H) 8.33 (m, J = 1.01 Hz，1H). 394 126212 -91 - 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 145 〇 〇 ch3 ^ F (R)-N-(l-(l-乙基-6-(三 氟曱基）_1H-咪唑并 [4,5-c】p比咬，2-基）乙基)-4-敗基苯確酿胺 !H NMR 1.32 (t? J = 7.20 Hz，3H) 1.39 (d，J = 6.82 Hz，3H) 4.35-4.47 (m，2H) 4.92 (m，1H) 7·23 (m，2H) 7.76 (m? 2H) 8.22 (m? 1H) 8.64 (m5 1H) 8.93 (m5 1H) 416 57 146 〇、' ,〇 ?h3 r (R)-4·氣基-N-(l_(l-乙基 -6-(三氟甲基）-1Η-咪唑 并[4,5_c]p比咬-2-基）乙 基）苯磺醯胺 4 NMR 1.31 (t，J = 7.07 Hz，3H) 1.42 (d，J = 6.82 Hz? 3H) 4.33-4.45 (m5 2H) 4.98 (m5 1H) 7.75-7.85 (m，4H) 8.20 (m，1H) 8.90 (m，1H) 8.97 (m，1H). 423 57 147 0.、..0 SH3 广 F (R)_4-氣-N-(l_(l-乙基 -6_(三氟甲基）·1Η-咪唑 并[4,5-c]p比咬> -2-基）乙 基）苯磺醯胺 1H NMR 1.31 (t，J = 7.20 Hz，3H) 1.41 (d，J = 6.57 Hz5 3H) 4.33-4.45 (m5 2H) 4.91 (m，1H) 7.35-7.45 (m，2H) 7.66 (m，2H) 8.20 (m5 1H) 8.72 (m5 1H) 8.92 (m? 1H). 432 57 148 〇、、,〇巧3广 N \=N p (R)_6-氰基-N_(l_(l_ 乙基 •6-(三氟甲基）-m-咪唑 并[4,5<】吡啶-2-基）乙 基）吡啶-3-績醯胺 1H NMR 1.32 (t，J = 7.07 Hz? 3H) 1.46 (d5 J = 6.82 Hz，3H) 4.36-4.46 (m，2H) 5.05 (m，1H) 8_00 (m，1H) 8.18-8.24 (m，2H) 8·86 (m，1H) 8.87 (m，1H) 9·25 (m，1H). 424 57 126212 92- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 149 0, ,0 ?Η3 Γ" (R)-5-(N-(l-(l-乙基·6· (三氟曱基）-1Η-咪唑 并[4,5-c]吡啶_2_基）乙 基）胺磺醯基）甲基吡 啶醯胺 ^NMR 1.32 (t? J = 7.07 Hz，3H) 1.41 (d，J = 6.57 Hz，3H) 4.37-4.48 (m，2H) 5.03 (m，1H) 7.79 (寬廣 s，1H) 8·01 (m，1H) 8.10 (寬廣 s，1H) 8.16-8.26 (m，2H) 8.81-8.90 (m，2H) 9.05 (m? 1H). 442 實例148 150 〇, ,〇 ?h3 r (R)-4-氰基-N-(l_(l-乙基 •6-甲氧基_1H-咪唑并 [4,5-c】这比唆_2_基）乙基） 苯磺醯胺 1H NMR 1.25 (t，J = 7.20 Hz，3H) 1.37 (d，J = 6.82 Hz? 3H) 3.87 (s5 3H) 4.17 (m，2H) 4·81-4·90 (m，1H) 6.84 (s，1H) 7.79-7.87 (m， 4H) 8.36 (s，1H) 8.83 (m， 1H). 385 53 151 0、.0 ?H3 广 (R)-6_|L 基-N_(l-(1-乙基 -6-曱氧基_1Η_咪唑并 [4,5-c]吡啶-2-基）乙基） π比咬績酿胺 ^NMR 1.25 (t? J = 7.20 Hz，3H) 1.43 (d，J = 6.82 Hz, 3H) 3.87 (s5 3H) 4.18 (m，2H) 4.92 (m，1H) 6.85 (s，1H) 7.98 (m，1H) 8_18 (m3 1H) 8.30 (m, 1H) 8.86 (m5 1H) 9.11 (m? 1H). 386 53 152 ο. ,〇 9h3 Η2Νγ〇τΊ七v。/ π (R)-6-|t 基 _Ν-(1-(1-乙基 -6-甲氧基_1Η-咪唑并 [4,5-c]吡啶-2·基）乙基） p比咬-3-確醯胺 W NMR 1.27 (t，J = 7.07 Hz，3H) 1.37 (d，J = 6.82 Hz，3H)3.86(s，3H)4.16-4.26 (m，2H) 4.92 (m，1H) 6.86 (s，1H) 7.81 (m，1H) 8.02 (m，1H) 8.11 (m, 1H) 8.21 (m5 1H) 8.34 (m5 1H) 8.86 (m5 1H) 8.92 (m, 1H). 404 實例 151 126212 93- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 153 0。。〇V〆 FjaA^F \=N F N-(2-(l-乙基-6_(三氟甲 基）-1Η-咪唑并[4,5-c】吡 咬-2-基）丙_2-基）-4•氟 基苯續醯胺 ^NMR 1.40 (t? J = 7.07 Hz，3H) 1·61 (s，6H) 4·51 (q，J = 7.07 Hz，2H) 7.23 (m，2H) 7.65-7.75 (m，2H) 8.11 (m，1H) 8.71 (m，1H) 9.00 (m，1H). 430 58 154 jy 4-氰基-Ν-(2·(1-乙基 -6-(三氣甲基）-1Η-味峻 并[4,5_c]竹b咬-2-基）丙 -2-基）苯磺醯胺 1H NMR 1.39 (t，J = 7.07 Hz，3H) 1.63 (s，6H) 4.47 (d，J = 7.07Hz，2H)7.73-7.80 (m，2H) 7.81-7.88 (m，2H) 8·11 (m，1H) 9.01 (m，2H). 437 58 155 〇. ,〇\/ 广 6-氰基-N-(2-(l-乙基 冬(三氟甲基）-1Η-咪唑 并[4,5_cp比唆-2-基）丙 !基）吡啶-3_磺醯胺 1H NMR 1.40 (t，J = 7.20 Hz，3H)1.66(s，6H)4.44-4.54 (d5 J = 7.20 Hz, 2H) 8.06 (m，1H) 8.15 (m，1H) 8.23 (m，1H) 8.87 (m，1H) 9.02 (m? 1H) 9.26 (m? 1H). 438 58 156 0、.,.0 9H3 广 R)-N-(l-(l-乙基-6-(三氟 甲基HH-苯并间咪唑 _2·基）乙基)_4_異丙氧 基苯-續醯胺 1H NMR 1.18 (m5 6H) 1.25-1.32 (m5 3H) 1.37 (d5 J = 6.82 Hz5 3H) 4.28-4.40 (m，2H) 4.52 (m，1H) 4.80 (m，1H) 6.76-6.86 (m，2H) 7.45 (m，1H) 7.53-7.60 (m，2H) 7.66-7.76 (m，1H) 7.93 (m，1H) 8.30 (m， 1H). 455 9 126212 94- 200827340 〇、、.·〇 9呔广 —〇JD^ (RM-乙氧基N-(i-(i-乙 基-6-(三氟甲基 并[d】咪唑：基）乙基） 苯績醯胺 NMR 1H NMR 1.24-1.32 (m， 6H) 1·36 (d，J = 6.82 Hz， 3H) 3.85-3.96 (m5 2H) 4.27-4.39 (m5 2H) 4.79 (m，1H) 6.80-6.89 (m，2H) 7.43-7.49 (m, 1H) 7.59 (m，2H) 7.68 (m，1H) 7.93 (m，1H) 8·30 (m，1H). M/Z 441 中間物 9 158 〇 0 fH3 广 JX、Oi^F 0 (R)-5_(N-(1-(1_ 乙基-6-(二氣甲基)-1Η-苯并 [d]咪唑·2-基）乙基）胺 磺醯基)小甲基-1Η-吡 咯-2-羧醯胺 1H NMR 1.29 (t，J = 7.20 Hz，3H) 1·45 (d，J = 6.82 Hz，3H)3.67(s，3H)4_32-4.43 (m，2H) 4.72-4.83 (m，1H) 7.06 (m，1H) 7.12 (寬廣 s，1H) 7.29 (m， 1H) 7.48 (m5 1H) 7.68 (寬廣 s，1H) 7·74 (m， 1H) 7.98 (m，1H) 8.03 (m， 1H). 443 實例40 159 〇, ,0 9Η3 (R)-N_(l-(1-乙基 _6·(三 氟甲基)-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基）乙基）聯苯基 -4-磺醯胺 1H NMR 1.29 (t，J = 7.20 Hz，3H) 1.42 (d，J = 6.82 Hz，3H) 4.30-4.41 (m，2H) 4.84-4.94 (m? 1H) 7.37-7.46 (m，5H) 7.48-7.51 (m，2H) 7_59 (m，2H) 7_65 (m，1H) 7.73 (m，2H) 7.92 (s，1H) 8.58 (m，1H). 473 9 160 (R)-N~(l-(1乙基-6-(二 氟甲基)-1Η-苯并[d]咪 嗤-2-基）乙基）-2,6_二曱 基p比咬-4-確酿胺 1H NMR (300 MHz， CDC13) δ ppm 1.41 (t? 3H) 1.61 (d5 3H) 1.85-1.90 (m，1H) 2.31-2.36 (m，6H) 4.05-4.35 (m? 2H) 4.82-4.95 (m，1H) 6.30-6.37 (m，1H) 7.13-7.17 (m，2H) 7.48-7.56 (m，2H) 7.66-7.71 (m，1H) 427 9 126212 -95- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 161 (R)_N_(1-(1_ 乙基-6-(三 氟甲基）-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基）乙基)-2-甲基 吡唆-4-確醯胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.36 (t? 3H) 1.57 (d3 3H) 2.27-2.31 (m5 3H) 2.72-2.94 (m? 1H) 4.02-4.29 (m? 2H) 4.78-4.90 (m5 1H) 6.32 (d5 1H) 7.23-7.27 (m, 1H) 7.29-7.34 (m, 1H) 7.44-7.53 (m，2H) 7.60-7.66 (m, 1H) 8.39-8.44 (m，1H) 413 9 162 5->臭-Ν-(1-(1·乙基-6-(二 氟甲基）·1Η_苯并[d】咪 唑_2_基）乙基）吡啶-3-磺醯胺 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.45 (t5 3H) 1.62-1.68 (m，3H) 4.10-4.34 (m5 2H) 4.85-4.94 (m, 1H) 5.98-6.18 (m，1H) 7.47-7.57 (m，2H) 7.61-7.67 (m5 1H) 7.96-7.99 (m5 1H) 8.42-8.44 (m，1H) 8.79-8.81 (m，1H) 477 9 163 (R)-4-(N-(l-(l-乙基-6_ (三氟甲基）-1Η-苯并 [d]咪唑-2-基）乙基）-胺 磺醯基）苯甲醯胺 1 H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.30 (t? 3H) 1.44 (d，3H) 4.29 (q， 2H) 4.88 (q? 1H) 7.33-7.39 (m，1H) 7·48_7·54 (m，1H) 7.61-7.71 (m, 3H) 7.72-7.79 (m，2H) 442 實例26 164 (R)-3-(N_(l_(l-乙基-6-(三氟甲基）-1Η-苯并 [d]咪唑-2-基）乙基）胺 磺醯基）吡啶1-氧化物 1H NMR (300 MHz5 MeOH-d4) δ ppm 1.35 (t5 3H) 1.50 (d? 3H) 4.35 (q? 2H) 4.98 (q? 1H) 7.17-7.23 (m，1H) 7.38-7.43 (m，1H) 7.51-7.59 (m5 3H) 7.76-7.78 (m5 1H) 7.99-8.03 (m，1H) 8·41·8·44 (m，1H) 415 實例126 126212 -96- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 165 (R)_4-(N-(1_(1-乙基 _6_ (三氟甲基)-1Η-苯并 [d]咪嗤-2-基）乙基）胺 確醯基）吡啶1-氧化物 1H NMR (300 ΜΗζ， MeOH-d4) δ ppm 1.47 (t5 3H) 1.61 (d，3H) 4.48 (q， 2H) 5.08 (q，1H) 7.52-7.57 (m，1H) 7.62-7.70 (m，2H) 7.89-7.92 (m, 1H) 8.10-8.15 (m, 2H) 416 實例127 166 (R)_4·(氣基甲基)_N-(1-(1-乙基·6_(三氟甲 基）_1Η_苯并间咪唑-2_ 基）乙基）苯續醯胺 1 H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.32 (t5 3H) 1.54 (d5 3H) 2.25-2.44 (m，1H) 3.95-4.24 (m，2H) 4.28 (d，2H) 4.71-4.83 (m， 1H) 6.18 (d，1H) 7.14 (d， 2H) 7.40-7.47 (m，2H) 7.61 (d，2H) 446 9 167 F F (R)-4_(|l 基甲基)_N-(1_ (1_乙基-6-(三氟甲基）_ 1H-苯并[d】咪唑-2·基） 乙基）苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.42 (t? 3H) 1.61 (d5 3H) 2.06-2.16 (m，1H) 3.55-3.59 (m，2H) 4.05-4.35 (m, 2H) 4.81-4.94 (m，1H) 6.35 (d5 1H) 7.20 (d3 2H) 7.49-7.56 (m5 2H) 7.68-7.75 (m5 2H) 437 實例166 168 hv N r \=/ NH2 、 (R)-N-(l_(l-乙基 _6-(三 氟甲基)_1H-苯并[d】咪 嗤-2-基）乙基）·6-耕基 竹匕咬磺醯胺 1 H NMR (300 MHz， MeOH-d4) δ ppm 1.45 (t5 3H) 1.57 (d? 3H) 4.45 (q, 2H) 4.91-4.97 (m，1H) 6.56 (d，1H) 7.50-7.56 (m， 1H) 7.61-7.72 (m，3H) 7.85-7.88 (m5 1H) 8.25-8.28 (m，1H) 429 實例35 126212 -97- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 169 F F 6_胺基-5_ 氣 _Ν_(1-(1·乙 基+(三氟甲基)·1Η_苯 并间咪唑-2-基）乙基） 吡啶-3-績醯胺 1H NMR (300 MHz， MeOH-d4) δ ppm 1.44 (t? 3H) 1.60 (d，3H) 4.43 (q， 2H) 4.91-4.99 (m，1H) 7.49-7.54 (m，1H) 7_62 (d， 1H) 7.67-7.68 (m，1H) 7.69-7.71 (m5 1H) 7.84-7.86 (m，1H) 8.15 (d，1H) 448 實例48 170 F F 6-胺基-Ν-(1·(1-乙基 ·6_(三氟甲基）·1Η_苯并 间咪唾-2_基）乙基）峨 啶_3_續醯胺 1H NMR (300 MHz， MeOH-d4) δ ppm 1.44 (t5 3H) 1.57 (d，3H) 4.44 (q， 2H) 4.92-4.97 (m5 1H) 6.33-6.38 (m5 1H) 7.50-7.55 (m5 1H) 7.59-7.64 (m，1H) 7.69-7.74 (m，1H) 7.85-7.87 (m5 1H) 8.21-8.23 (m5 1H) 415 1例35 171 F F N-(1·(1-乙基冬(三氟甲 基HH_苯并[d]啼嗤_2_ 基）乙基)-6，基-i，6-二 氮〃比咬_3_續酿胺 1H NMR (300 MHz， MeOH-d4) δ ppm 1.47 (t? 3H) 1.62 (d3 3H) 4.43-4.52 (m5 2H) 4.93-5.01 (m5 1H) 6.34-6.40 (m5 1H) 7.52-7.57 (m5 1H) 7.64-7.66 (m，1H) 7.67-7.69 (m，1H) 7.70-7.71 (m5 1H) 7.72-7.76 (m，2H) 415 實例35 126212 98- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 172 。卞 (R)-5_[l_(l-乙基 _6_三氟 甲基_1H_苯并咪唑： 基）-乙基胺磺醯基]_ 吡啶-2-羧酸甲基醯胺 1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 8.99 (br s, 2H)? 8.78 (d? J = 2.2 Hz，1H)，8.65-8.71 (m， 1H)，8.18 (dd，J = 8.3,2.2 Hz，1H)，7·89·7·97 (m， 2H)，7.61 (d，J = 8.5 Hz， 1H)，7.41 (dd，J = 8.5, 1.4 Hz，1H)，4·98 (q，J = 6.7 Hz，1H)，4.33-4.42 (m， 2H)，2.78 (d，J = 4·7 Hz， 3H)，1.43 (d，J = 6.9 Hz， 3H)，1·31 (t，J = 7.2 Hz， 3H). 455 9 173 6_氰基-N_[(1R)小(6-環 丙基_1-乙基-1H·味嗤 并[4,5_c]p比咬_2_基）乙 基】峨啶-3-確醯胺 1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) 9.14 (s，1H)， 8.85 (d，J = 2.2 Hz，1H)， 8.51 (s，1H)，8.17 (dd，J = 8.3, 2·2 Hz，1H)，7·95 (d，J =8.0 Hz，1H)，7.42 (s， 1H)，4.95 (q，J = 6.9 Hz， 1H)，4.25 (q，J = 7.6 Hz， 2H), 2.03-2.28 (m，1H)， 1.44 (d，J = 6·9 Hz，3H)， 1.30 (t，J = 7.0 Hz，3H)， 0.89-0.98 (m5 4H). 396 174 5-({[(lR)_l-(6-環丙基-1-乙基-1H_咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-基）乙基]胺基} 磺醯基)吡啶-2-羧醯胺 1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 8.94 (寬廣 s·，1H)，8.86 (d，J =2.2 Hz，1H)，8.56 (s， 1H)，8.22 (dd，J = 8.3, 2.2 Hz，1H)，8.14 (s，1H)，8·03 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.82 (s，1H)，7.43 (s，1H)， 4.88-5.06 (m，lH)，4.19-4.38 (m5 2H)5 2.06-2.23 (m，1H)，1.37 (d，J = 6.9 Hz? 3H), 1.31 (t5 J = 7.2 Hz，3H)，0.88-0.94 (m， 4H). 414 126212 -99- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 175 〉0 N-[l-(l-乙基-1Η-咪唑 并[4,5-b】吡啶-2-基)小 甲基乙基]-4-氟基苯 續醯胺 ^NMR (300 MHz) 8.63 (寬廣 s·，1H)，8·38 (dd，J =4.68, 1_38 Hz，1H)，7.92 (dd，J = 8.26, 1.65 Hz， 1H)，7.73-7.68 (m，2H)， 7.29-7.21 (m，3H)，4.42 (q， J = 7.15 Hz，2H)，1.60 (s， 6H)，1.40 (t，J = 7.15 Hz， 3H). 362 59 176 > ° 4-氰基-N-[l-(l•乙基 •1Η-咪唑4 [4,5_b】吡啶 -2-基）-1-甲基乙基]苯 磺醯胺 1 H NMR (300 MHz) 8.93 (寬廣 s·，1H)，8.39-8.38 (m? 1H)? 7.90-7.76 (m5 5H)，7.25-7.21 (m，1H)， 4.36 (q，J = 6·88 Hz，2H)， 1.62 (s, 6H)? 1.38 (t? J = 6.88 Hz, 3H). 369 59 177 (V^^^VcN Η »« 6-氣基-Ν·丨1·(1-乙基 _1Η-咪唑并[4,5-b]吡啶 :基）-1-甲基乙基]吡 啶-3-確醯胺 ^NMR (MeOH-d4) δ ppm 8·89 (s，1H)，8.45 (d， 1H)，8.24 (d，1H)，8.0 (d， 1H)，7.91 (d，1H)，7.34 (dd，1H), 4.66 (q，2H)， 1.82 (s，6H)，1.55 (t，3H) 370 59 178 5_({[1-(1-乙基-1H-咪唑 并-[4,5_b]吡啶-2-基)-1_ 甲基乙基]胺基}磺醯 基）吡啶-2-羧醯胺 1H NMR 8·90 (s，1H)， 8.79 (s，1H)，8·40 (d，1H)， 8·2 (m，3H)，8.05 (d，1H)， 7.91 (d，1H), 7.7 (bs，1H)， 7.34 (dd，1H)，4·45 (q， 2H)，1.68 (s，6H)，1.45 (t， 3H) 388 實例177 126212 -100- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 179 f夕 N_{(1R)-H1-乙基-6-(三 氟甲基)-1Η-咪唑并 [4,5-b】p比咬-2-基]乙 基卜4-氟基苯項醯胺 iHNMR (MeOH_d4) 5 ppm 8.7 (s，1H)，8.35 (s， 1H)，7·8 (dd，2H) 7.05 (dd， 2H)，5.01 (q，2H)，4.46 (q， 2H)，1.62 (d，3H)，1_45 (t， 3H) 416 46f 180 F夕 4-氰基-N-{(1R)-1-[1-乙 基-6-(三氟曱基)-1Η-咪 唑并[4,5-b】吡啶-2-基] 乙基}苯績醯胺 1HNMR(MeOH-d4) 5 ppm 8·7 (s，1H)，8.4 (s， 1H)，7.81 (d，2H) 7.59 (d， 1H)，5·05 (q，1H)，4.5 (q， 2H)，1.60 (d，3H)，1.52 (t， 3H) 423 46， 181 F夕 6-氰基-N-{(1R)-1-[1·乙 基-6_(三氟甲基）-1Η-咪 唑并[4,5-b]吡啶-2-基】 乙基}吡啶-3-確醯胺 ^NMR (MeOH-d4) δ ppm 8.85 (s，1H)，8·72 (s， 1H)，8.45 (s，1H)，8.15 (d， 1H) 7.7 (d, 1H)，5.1 (q， 2H)，4.55 (q，2H)，1.63 (d， 3H)，1.55 (t，3H) 424 46， 182 F 夕 N-{(1R)_1-[1-乙基-6-(三 氟甲基)-1Η-苯并咪唑 -2-基】乙基}-6-(甲胺基） 吡啶-3-續醯胺 ^NMR (MeOH-d4) δ ppm 8.2 (s，1H)，7.8 (s， 1H)，7.7 (d，1H)，7.5 (d， 2H)，6.2 (d，1H)，4.4 (q， 2H)，2·7 (s，3H)，1.6 (d, 3H)，1.4 (t，3H) 427 實例35 126212 101 - 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 183 4-氰基-N-[l-(6-環丙基 -1-乙基-1Η·咪唑并 [4,5-c】ρ比唆-2-基）-乙 基】-苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz， DMS0-d6) δ ppm 8.86 (寬廣 s.，1Η)，8.58 (s， 1H)，7·80_7·88 (m，4H)， 7.41 (s，1H)，4.83-4.96 (m， 1H)，4.19-4.28 (m，2H)， 2.07-2.24 (m，1H)，1·38 (d， J = 6·9 Hz，3H)，1.30 (t，J =7.2 Hz, 3H)5 0.87-0.99 (m，4H) 395 60 184 N-[(lR)-l-(6-環丙基-1-乙基_1Η-咪唑并[4,5-c] 口比咬-2-基）乙基】-4-氣 基苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 8.63 (s，1H)，8.53 (寬廣 s·， 1H)，7.77-7.84 (m，1H)， 7.81 (dd，J = 8.8, 5.2 Hz， 1H)，7.44 (s，1H)，7.30 (t， J = 8_8 Hz，2H)，4.84 (q，J =6.8 Hz5 1H)5 4.21-4.31 (m，2H)，2.11-2.20 (m， 1H)，1.27-1.37 (m，6H)， 0.87-0.99 (m，4H) 388 60 185 4-氣基-N-[l-(6-環丙基 1-乙基_1H-咪唑并 [4,5-c】p比咬-2-基）-1-甲 基-乙基]-苯確酿胺 1H NMR (300 MHz， DMS0-d6) δ ppm 8.91 (寬廣 s” 1H)，8_66 (s, 1H)，7·82 (d，2H)，7.74 (d， 2H)，7.31(s，lH)，4.28-4.32 (m，2H)，2.09-2.24 (m，1H)，1.60 (s，6H)，1.37 (t，J = 7·0 Hz，3H)，0.90-0.97 (m，4H) 409 61 186 广ir|~0~F 4-氟 _Ν-[1-(6_環丙基-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c] π比咬-2-基）_1_甲基-乙 基】-苯磺醯胺 1H NMR (300 MHz5 DMS0-d6) δ ppm 8.91 (寬廣 s·，1H)，8.66 (s， 1H)，7.82 (d，2H)，7.74 (d， 2H)，7.31(s，lH)，4.28-4.32 (m，2H)，2.09-2.24 (m，1H)，1.60 (s，6H)，1.37 (t，J = 7.0 Hz，3H)， 0.90-0.97 (m? 4H). 402 61 126212 -102- 200827340 實例 化合物 NMR M/Z 中間物 187 T ; 0 (R)-N-(l_(l_ 乙基 _6_(三 氟甲基)-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基）乙基）-1_甲基 -1H-吡哈-2-橫醯胺 iHNMR 1.27-1.36 (m， 6H) 3.77 (s5 3H) 4.28-4.34 (m，1H) 4.36-4.42 (m，1H) 4.72 (m，1H) 5.94 (m，1H) 6.62 (m，1H) 6.93 (m，1H) 7.48 (m，1H) 7·76 (m，1H) 8.00 (m，1H) 8.42 (m， 1H). 400 9 實例101係於正相對掌性HPLC (對掌性pak，AD-H，250 x 21 毫米，5 //)上，藉由對掌性解析，使用4〇〇/〇甲醇、01〇/〇二甲 C' 基乙胺’自實例12產生。實例102係以類似方式，使用50% 己燒、50% (1 : 1)乙醇：甲醇、〇1〇/〇 diEA作為改質劑，自實 例13產生。實例88亦可藉由實例88之外消旋變型之對掌性 解析產生。實例88之外消旋物係藉由類似關於實例88所述 之方法’利用Boc-DL-Ala-OH作為市購可得之起始物質製 成。對掌性解析係於正相對掌性HPLC (對掌性pak，AD_H，25〇 X 21毫米，5 //)上，使用3〇。/。異丙醇作為改質劑而達成。在 (如下文所概述，進行合成後，實例173與174係藉由其相應 外消旋物之對掌性解析而產生。實例179_181係經由其主要 富含所要異構物之個別混合物，藉由超臨界流體層析[SFq (甲醇/co2)之分離而產生。實例183肖184係藉由其以所述方 法合成之外消旋物之對掌性解析而產生。 實例68 : 4-氣乙基_6_(窥甲基)·1Η_苯并味嗤_2_基】乙基沫續酿胺： 126212 -103 - 200827340
將含有粗製2-(1-{[(4·氯苯基)確醯基胺基}乙基乙基_1Η· 苯并咪°坐-6-緩酸乙酯（實例67，12.5毫莫耳）之250毫升圓底 燒瓶抽氣，並以Ν2逆充填（3χ)。添加無水THF (30毫升），並 使所形成之溶液冷卻至〇°C。逐滴添加DIBAL (在THF中之 1·〇Μ溶液；50毫升，50毫莫耳）。在〇。(：下L5小時後，添加 另外之DIBAL (14毫升，14毫莫耳）。將所形成之溶液在室溫 下擾拌過夜。以MeOH水溶液小心使反應淬滅（直到氣體釋 出停止），並分離兩相混合物之液層。將水層以Et〇Ac萃取 (2x) ’並以& Ο、鹽水洗務合併之有機物質，脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化（梯 度溶離；在100% EtOAc中之Rf= 0.27)，而得無色至淡黃色固 體（3.32 克，68%)。 上述程序之應用至實例76產生實例78。 實例69 : 4-氣_Ν_{1-[6·(·Ζ·敗曱基）-1-乙基-1H-苯并味嗤_2·基]乙基}苯續 醯胺 實例69係以兩個步驟製自實例68 : 步驟1 · 4-氣-N-[l_(l_乙基_6_甲醯基-1H-苯并蜂唾-2·基）乙基]笨 磺醯胺：
126212 -104 - 200827340 於100晕升圓底燒瓶中，裝填4-氯-1^-{1-[1-乙基-6-(技甲 基）-1Η-苯并咪唑_2_基]乙基}苯磺醯胺（實例68，1.18克，3.00 毫莫耳）與活化之]^〇2(85% ; 156克，丨5.3毫莫耳）。添加丙 酮（15毫升），並將此懸浮液在室溫下攪拌度過週末。使混 合物經過矽藻土墊抽氣過濾，並以丙酮充分洗滌濾餅。濃 縮濾液，獲得標題化合物，為泡沫物（U8克，1〇〇%)。M/Z = 391. ^ NMR (CDC13) δ ppm 1.46 (t5 J = 7.33 Hz, 3H) 1.66 (d? J = 6.82
Hz? 3H) 4.15-4.26 (m? 1H) 4.31 (m5 1H) 4.89 (m? 1H) 6.35 (m? 1H) 7.11- 7.21 (m, 2H) 7.63 (m5 2H) 7.73 (m? 1H) 7.83 (m5 1H) 7.90 (m? 1H) 10.08 (s，1H) 步驟2 : 4_氣具UK二氟甲基）小乙基_1H_苯并咪唑_2_基】乙基}苯磺 醢胺 ci
F F ί 於50毫升圓底燒瓶中，裝填·乙基_6•甲醯基_lH_ 苯并咪唑-2-基）乙基]苯磺醯胺（得自步驟i，232毫克，〇·59 毫莫耳）與CHCI3 (4毫升）。添加剛蒸餾之DAST (18〇微升，136 毫莫耳）’並將所形成之溶液在6〇t下加熱過夜。於冷卻時， 使反應混合物在ci^ci2與吒〇之間作分液處理。以CH2Cl2萃 取水層’並以鹽水洗務合併之有機物質，脫水乾燥(學4)， 過遽’及濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化(梯度溶離；在 50 : 50己烧：Et0Ac中之Rf= α26)，為帶橘色油。自ch说/ 126212 -105- 200827340 己烷結晶’獲得產物，為淡黃色固體(34毫克，i4%)。 實例70 2-(1-{[(4-氣苯基)續醯基】胺基丨乙基)小乙基_1H苯并咪唑_6_ 羧酸 〇λ,ο 9h3
於250毫升圓底燒瓶中，裝填2_(H[(4_氯苯基）磺醯基]_胺 ( 基}乙基乙基_1H_苯并咪唑_6_羧酸乙酯（實例π，176克， 4.04毫莫耳）與二氧陸圜（1〇毫升）。添加Na〇H (732毫克，18·3 宅莫耳）在Η2〇 (6毫升）中之溶液，並將混合物加熱至5(Γ(：。 5小時後，使反應物冷卻，並以h2 〇 (20毫升）稀釋。逐滴添 加濃HC1 (〜3毫升），無色固體係沉澱，將其藉抽氣過濾單離， 以吒0洗滌，並風乾，而得標題化合物（114克，69%)。m/Z = 407. 1 H NMR δ ppm 1.30 (t5 J = 7.20 Hz, 3H) 1.38 (d? J = 6.82 Hz, 3H) 4.28-4.38 (m，2H) 4·82-4·91 (m，1H) 7.42 (m，2H) 7.55 (m，1H) 7.68 (m， (2H) 7.78 (m，1H) 8.08 (m，1H) 8.62 (m，1H) 12.79 (s，1H)· 得自實例70之實例71-73之製備： 實例71-73係藉由下文所概述之一般程序，製自實例7〇。 於裝有攪拌棒之試管中，裝填2-(1-{[(4-氣苯基)績醯基]-胺基 乙基）_1_乙基-1H_苯并味唆-6-緩酸（實例70，0.33毫莫耳）與 PyBOP (0.37毫莫耳）。添加二異丙基乙胺（70微升，0.39毫莫 耳）與CT^CIJI.O毫升），並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。然 後添加所要之胺（〜2當量），並將混合物在室溫下攪拌2小 126212 -106- 200827340 時。以H2〇 (10毫升）稀釋反應物，並以ch2C12萃取（2χ)。以 鹽水洗滌合併之有機物質，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃 縮。使粗製隨胺類藉逆相HPLC純化（5_95%在MeCN中之0.1% TFA/ 在 Η2 Ο 中之 0.1% TFA; Atlantis 19 X 100 管柱；進行 1〇 分鐘）。 此程序之應用至實例76，產生實例77。 實例74與75之製備·· 實例74與75係經由下文所述之一般方法，藉由 (1-乙基-6-甲醯基-1H-苯并咪唑·2-基）乙基]苯磺醯胺（於上文 f 實例69之步驟1中產生）以適當胺之還原胺化作用而製成： 關於製備實例74與75之還原胺化作用之一般程序：於25毫 升圓底燒瓶中，裝填4-氣·Ν-[1-(1-乙基-6_甲酸基-1H-苯并咪唾 -2-基）乙基]苯磺醯胺（實例69，1當量）、其相應之胺（1.5當量） 及THF (每毫莫耳醛〜4毫升）。添加NaBH(〇Ac)3 (2當量），並 將反應物在室溫下授拌過夜。使反應物於Et〇Ac與％ 〇之間 作分液處理，並以EtOAc進一步萃取水層。將合併之有機物 ( 質以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgSOJ，過濾，及濃縮。使粗產 物藉逆相HPLC純化，而得所要之化合物，為其TFA鹽。 實例80 4-氣·Ν·{1_[1-乙基-6-(甲確醯基）_1H-苯并味唾_2_基】乙基丨苯罐 醯胺
CI
將含有4-氣-Ν-{1-[1·乙基各(甲硫基）_1H_苯并咪唑_2_基]乙 126212 -107- 200827340 基}苯磺醯胺（實例79，659毫克，1.61毫莫耳）之25〇毫升圓 底燒瓶，以MeOH (10毫升）處理。使溶液冷卻至，然後 添加生氧劑（Oxone) (2·25克，7.32毫莫耳之氧化劑）與h2〇。 使混合物溫熱至室溫。4小時後，以Η2 Ο (40毫升）稀釋反應 物’並以CH2 CL萃取（2x)混合物。將合併之有機物質以鹽水 洗滌，脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及濃縮。使粗製物質藉石夕 膠層析純化（梯度溶離，在25 · 75己烧：EtOAc中之Rf= 0.29)， 而得無色固體（459毫克，64%)。 實例95 : 4_氣具[1-(1·乙基冬甲氧基-1H-味峻并[4,5_十比咬冬基）乙基】苯 磺醯胺
將4_氯-Ν·[1·(4-氯基小乙基-ΙΗ-口米唾并[4,5-c]外1：咬-2_基）乙基] 苯績醯胺（實例94，20 ^:克）在MeOH (1毫升）中之溶液以2〇 莫耳當量甲醇鈉處理。使所形成之溶液回流5小時。濃縮反 應混合物，產生黏稠膠質，使其在逆相HPLC上純化，產生 4-氣-Ν·[1-(1_乙基_4_曱氧基-1H-咪β坐并[4,5-c]外1：咬-2-基）乙基]苯 磺醯胺。 實例96 : 4-氯-Ν-{1-[9-乙基_2_(三氟甲基)_9H-嘌吟-8_基】乙基}苯續醯胺 126212 -108- 200827340
實例96係以7個步驟，製自市購可得之2_胺基冬氰基乙醯 胺： 步驟1 : 5-胺基小乙基-1H-咪唑·4_羧醯胺
於2-胺基-2-氰基乙醯胺（1〇克）在ch3 CN中之溶液内，添加 原曱酸三乙酯，並加熱至回流，歷經2小時。於已冷卻之溶 液中，添加乙胺（61毫升，2M，在THF中）。將溶液攪拌過 夜。沉澱物形成，並收集，產生所要之產物5_胺基小乙基_1Η_ 咪唑-4-羧醯胺，為固體（11克）。Μ/ζ 154· 步驟2 : 9_乙基_2_(三氟甲基）-1，9_二氫-6Η-嘌呤-6-酮：
於5-胺基小乙基]Η_咪唑冬羧醯胺（2克）在EtOH (71毫升） 中之溶液内’添加三氟醋酸乙酯（15 ·44毫升），接著為乙醇 納。將反應混合物加熱至回流，歷經24小時。以飽和氣化 銨水溶液稀釋粗製混合物，並 以EtOAc萃取。濃縮有機層， 126212 200827340 並直接使用於下一步驟中。M/Z 232· 步驟3 : 6-氣基-9-乙基_2-(三氟甲基）_9H-嘌呤
CI N 將5-胺基-1-乙基_ιη·咪唑-4-羧醯胺（大約2克）在P0Cl3 (10毫 升）中之溶液加熱至回流過夜。在真空下濃縮反應混合物’ 並使用矽膠層析純化，產生6-氣基冬乙基-2-(三氟甲基）-9Η-嘌呤，為固體。Μ/Ζ 250. 步驟4 : Η6-氣基_9_乙基_2•(三氟甲基）-9Η-嘌呤-8-基]乙酮
CI
於6-氣基·9-乙基-2-(三氟曱基）-9H-嘌呤（200毫克）在THF中 ^ 之溶液内，在-78°C下添加LDA (90.7毫升，1.8M)，並攪袢35 分鐘，然後添加N-曱氧基-N-甲基乙醯胺（252.8微升）。在授 拌〇·5小時後，以水使反應淬滅，及以EtOAc萃取。濃縮有 機層。將混合物使用矽膠層析純化，而產生1_[6-氣基-9-乙基 -2_(三氟甲基）_9Η·嘌呤各基]乙酮。M/z 292· 步驟5 : Η9-乙基-2-(三氟甲基)-9Η-嘌呤-8-基]乙醇
ΗΟ 126212 • 110- 200827340 於l-[6-氯基冬乙基-2-(三氟甲基）-9H-嘌呤-8-基]乙酮（50毫 克）在EtOAc (1毫升）中之溶液内，添加三乙胺，接著為鈀/ 碳（50毫克）。將反應混合物置於H2(l大氣）下5小時。經過 矽藻土墊過濾反應混合物，及濃縮，而產生1-[9-乙基-2-(三 氟甲基）·9Η·嘌呤-8-基]乙醇（40毫克）。M/Z 260· 步驟6 : [(4-氣苯基）確醯基]{1_[9_乙基-2-(三氟甲基）-9Η_嘌呤-8-基】乙 基}胺基曱酸第三-丁酯
於1-[9-乙基-2·(三氟曱基）-9Η-嘌呤-8-基]乙醇（30毫克）在THF (1毫升）中之溶液内，添加三苯膦、[(4-氣苯基）績醯基]胺基 曱酸第三-丁酯（1〇〇毫克）及偶氮二羧酸二異丙酯（70微升）。 將反應物攪;拌過夜。濃縮反應混合物，並使用石夕膠管柱純 化’而產生[(4-氯苯基）磺醯基]{ΐ-[9-乙基-2-(三氟甲基）-9Η-嘌 呤各基]乙基}胺基甲酸第三_丁酯。Μ/ζ 533· 步驟7 : 4-氣-Ν·{1·[9_乙基_2_(三氟甲基)-9Η-嘌呤_8_基]乙基丨苯磺醯胺
126212 -111- 200827340 將[(4-氣苯基）磺醯基]{1_[9_乙基三氟甲基）_9H•嘌呤各基] 乙基}胺基甲酸第三-丁酯在Me〇H中之溶液以HC1 (4毫升， 4N，在二氧陸圜中）處理。將反應混合物攪拌耶小時，並 》辰縮，且於逆相HPLC上純化，而產生4-氣乙基_2-(三 氟甲基）-9H-嘌呤-8-基]乙基}苯磺醯胺（20毫克）。 實例97、98、103、104及144係藉由下文關於實例π所表 示之方法，直接個別自醢胺起始物質（SM2) 2ab、2ac、2e， 及2ad與適當市購可得之氯化續醯產生。實例i〇3與係藉 由超臨界流體層析（MeOH/C〇2)，經由對掌異構物之解析而 產生。實例104係以類似方式，製自2ef與適當市購可得之氯 化磺醯’惟反應係在室溫下進行，而非如下文所述在微波 中，並將所要之產物自未反應之起始物質，藉管柱層析分 離，以產生所要之產物。 實例97 : 4-氣·Ν·[(1ΪΙ)-1-(6_氣基小乙基-1H-咪唑并[4,5-φ比啶_2_基）乙基j 苯確酿胺：
步驟1 : (211)-队(6_氯基-4-乙胺基比咬-3-基)-2-[(4-氣苯基）績醜基胺基】 丙醯胺 126212 -112- 200827340
於無水MeOH (20毫升）中，添加N—[(1RH_[(6_氯基斗乙胺基_ 比疋3_基）胺甲醯基]乙基]胺基甲酸第三·丁酯（sm 2ab，1.3 克’ 3·8*莫耳）’並添加二氧陸圜中之HC1 (20毫升，4M溶 液）。使反應物在室溫下保持1小時。濃縮，移除溶劑。於 殘邊物中添加DCM (15毫升），並使混合物冷卻至。添 ( 加氯化對-氯苯磺醯(〇·8克，3.9毫莫耳）與Et3N (1.5毫升，11.4 宅莫耳）。使反應物溫熱至室溫，歷經1小時。於添加水（1〇 毫升）後，以DCM(2xl5毫升）萃取，脫水乾燥（^28〇4)，及 濃縮，收集產物，為固體（U克，60%產率）。Μ/ζ 416· 步驟2 : 4-氣_N-[(lR)-l-(6-氣基-1-乙基-1H-咪唑并[4,5_φ比啶_2_基）乙基】 苯磺醯胺：
在裝有磁攪拌棒之微波管件中，放置（2R)-N-(6-氯基-4-乙胺 基-峨σ定-3-基）-2·[(4-氯苯基)績醯基胺基]丙醯胺（〇·3克，0.72毫 莫耳），並添加AcOH (5毫升）。將反應物使用微波在15〇。〇下 加熱0_5小時。濃縮，移除AcOH，並使所形成之殘留物溶於 EtOAc (15毫升）中，以飽和NaHC03處理，且以Et0Ac (2 X 10 毫升）萃取。矽膠層析純化，獲得標題化合物，為白色固體 126212 -113- 200827340 (0.16 克，55% 產率）。 實例⑷、⑽及152係自如们中所指示之適當實例，以 類似下文關於實例106所述之方式產生。所有此等化合物亦 可經由上文關於實例1所述之標準磺醯胺化作用程序，藉由 直接磺醯胺化作用，使用SC 1〇與如表！中所指示之適當中 間物而產生。實例178係使用下文所述之方法，製自實例 177。 實例106 :
I基）乙基）胺 (R)-5-(N-(l_(l-乙基-6_(三敗甲基）_iH_苯并⑷咪唾 續醯基）甲基峨咬醯胺：
0 = F 於裝有攪拌棒之試管中，裝填(R>6-氰基_N_(1-(1_乙基各(三 氟甲基HH-苯并[d]咪唑-2-基）乙基）峨啶-3-績醯胺（實例1〇5， 82毫克’ 〇·ΐ9毫莫耳）與濃硫酸（丨毫升）。將所形成之混合物 在至/JDL下授拌過夜。將反應混合物傾倒至〜2〇毫升碎冰上， 並將所形成之混合物以K2C〇3處理，直到混合物呈鹼性為 止。將混合物以C^Cl2萃取（3x)，並以鹽水洗滌合併之有機 萃液，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮成無色固體。使其 在真空中乾燥，而得77毫克（90%)分析上純之物質。 表6中所列示之氣化磺醯類係用以產生實例106與1〇8_ 110 〇 實例111 : 126212 -114- 200827340 (R)-4-胺基-N-(l-(l-乙基冬(三氟甲基）_1Η-苯并间咪唑_2基）乙 基）苯續醯胺
於含有（R)_N-(1-(1_乙基-6-(三氟甲基）_1H苯并间咪唑_2_基） 乙基）-4-硝基苯磺醯胺（實例no，丨.25克，2·83毫莫耳）之25〇 毫升圓底燒瓶中，裝填氯化錫（II)二水合物（2·72克，12 〇5毫 莫耳）與Et0Ac (15毫升）。將所形成之混合物使用80°C油浴加 熱。於回流下1小時後’使反應物冷卻至室溫，並以H2 〇 (25 耄升）稀釋。添加飽和NaHC〇3，會造成氣體釋出，及固體物 質之沉殿作用。使所形成之混合物經過石夕藻土塾抽氣過滤， 並以EtOAc與H20充分洗滌反應燒瓶與濾餅。分離濾液層， 並以EtOAc萃取水層。以鹽水洗滌合併之有機物質，脫水乾 燥（MgS04)，過濾，及濃縮成黏稠油。產物係自ch2C12/己烷 沉澱，而得973毫克（84%)無色至淡黃色固體。 I 實例128 R-5-氣-Ν-(1·(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基）乙基)-6_ 骄基峨唆-3-確酿胺
於氮沖洗下，在50毫升3頸圓底燒瓶中，將R-5,6-二氯 -N-(l-(l-乙基-6-(三氟甲基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基）乙基）吡啶-3- 126212 -115- 200827340 磺醯胺（實例48，0.472克，0.00101莫耳）添加至乙醇（15毫升） 中，提供懸浮液。以一份添加肼水合物（〇·1〇2克，〇〇〇2〇4莫 耳；0.1毫升）。於加熱至回流時，固體全部溶解。於回流 下90分鐘後，發現混濁，且一些固體形成。再1小時後， LC/MS顯示一些起始物質殘留，並添加另外ο」毫升之耕水 合物。再回流2小時後，使反應混合物冷卻，並於減壓丁移 除溶劑，以提供固體。使固體於醋酸乙酯與水之間作分液 處理’過遽’並將有機層以水洗滌兩次，接著以飽和氯化 鈉一次。在以MgS〇4脫水乾燥後，於減壓下移除溶劑，提供 所要之產物，為白色固體0.41克（88%)。 實例133 : (R)-N-(l-(l-乙基_6_(三氟曱基）-lH-苯并[d]咪嗤-2-基）乙基乙 炔基吡啶-3-續醯胺
將所有固體反應物，意即（R)-6-氣-N-(l-(l-乙基各(三氟甲 基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基）乙基 >比啶-3-磺醯胺（實例35，200毫 克，0.46毫莫耳）在氮氣下裝填於反應容器中。於此反應混 合物中，添加DMF (0.5毫升）與三乙胺（0.322毫升），接著添 加三甲基矽烷基乙炔（〇·3〇毫升）。將所形成之混合物在60。〇 下加熱3小時’此時，所有起始物質已被消耗。使反應混合 物冷卻至室溫，並添加氟化四丁基銨（丨毫升，1Μ，在THF 中），且將所形成之混合物於室溫下攪拌30分鐘。濃縮混合 126212 -116- 200827340 物，以移除THF，然後，使其接受管柱層析，使用醋酸乙 酯與己烷（20%至100%)之梯度液，以單離所要之產物（65毫 克，33.3%)。 實例129
(R_5_氣-Ν·(1·(1·乙基冬(三氟甲基)·1Η-苯并间咪唑_2基）乙基㈣ 啶-3-項醯胺： 於氮氣下，在50毫升3頸圓底燒瓶中，使R_5j批…⑴乙 基心(三氟甲基HH-苯并[d]咪唑_2_基）乙基）_6•肼基吡啶-3_磺 醯胺（實例128, 0.347毫克，〇·75毫莫耳）溶於醋酸(9毫升）中， 藉由添加水（3毫升）保持溶解。將溶液加熱至回流，此時， 自添液漏斗逐滴添加已溶於5毫升水中之硫酸銅贝）五水合 物/奋液（0.412毫克，〇·165毫莫耳）。在添加完成後，使溶液 〇再回流75分鐘。使溶液冷卻，並在真空中移除溶劑。使殘 邊物於醋酸乙酯與稀（1份：4份水）氫氧化銨溶液之間作分 液處理。將有機層以稀氫氧化銨溶液，接著以: (水： 飽和EDTA)溶液洗滌。然後，以飽和氣化鈉溶液洗滌有機層， 並以MgS〇4脫水乾炼。在減壓下移除溶劑，提供褐色半固 體。半固體以二氯甲烷之研製，藉過濾提供〇15克灰白色固 體。於減壓下濃縮濾液，並藉中壓層析法層析（在二氣甲烷 中之乙醇；在乙醇中之5%濃氫氧化銨），獲得另外〇〇2〇克 126212 •117· 200827340 物質，0.017克合併之全部物質（52%)，構成&與8對掌異構物 以9 ·· 1比例之混合物，使其藉對掌性hplc進一步再溶解。 實例130 : N-(l-(l-乙基·6-(三氟甲基>1H_苯并[d]咪唑_2_基）乙基）冬(嗎福
啉基甲基）苯磺醯胺 使中間物9之鹽酸鹽（〇·296克，0.00101莫耳）懸浮於thf (3〇 耄升）中，並在冰-丙酮浴中冷卻。將Ν，Ν_二異丙基乙胺（〇.528 毫升，0.00303莫耳）以一份添加至此懸浮液中。使氯化4_(溴 基甲基）苯石黃醯（0.272克，o.ooioi莫耳）溶於thf (5毫升）中， 並逐滴添加至混合物中。將反應混合物在冰_丙酮浴中攪拌 3〇分鐘，接著溫熱至室溫，並再攪拌30分鐘。使此懸浮液 再一次於冰-丙酮浴中冷卻，並以一份添加嗎福啉（〇·528毫 升，0.00606莫耳）。然後，將反應混合物攪拌3〇分鐘，同時 在冰-丙酮浴中冷卻。於溫熱至室溫後，使反應混合物回流 6小時。使所形成之懸浮液冷卻，並於減壓下移除溶劑。使 殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機物以水洗 滌兩次，並以飽和氣化鈉溶液一次。在以MgS〇4脫水乾燥 後’於減壓下移除溶劑。使所形成之油藉急驟式層析純化 (乙醇/二氣曱烷；在乙醇中之5%濃_4〇11)，而產生所要之 產物。於減壓下移除溶劑，獲得所要之產物，為白色固體 〇·17克（理論值之32%)。此物質係經測定為約9〇% r-對掌異構 物0 126212 •118- 200827340 實例134 : 3_(胺基甲基）_N-{(1R)-1-[1_乙基三氟曱基）_1Η_苯并咪唑_2_ 基】乙基}_4_氟基苯確醯胺
於25毫升圓底燒瓶中，裝填3-氰基具{(1R)小屮乙基冬(三 氟甲基)_1H-苯并咪唾-2-基】乙基}-4-氟基苯確醯胺（實例27， (、37·4毫克，〇·〇8毫莫耳）與THF (2毫升）。使溶液冷卻至叱， 並添加LAH (0.160毫升，0.32毫莫耳）。使已轉變成紅色之溶 液溫熱至室溫，並擾拌5小時。將冰與EtOAc (5毫升）添加至 反應混合物中，並攪拌10分鐘。以EtOAc (3毫升X 2)萃取水 相’並以鹽水洗務合併之有機相。過濾有機層，蒸發溶劑， 並使所形成之固體藉半預備之HPLC純化，而得所要之產物 (11·5 毫克，30%)。 實例135 : t (R)-N-(l-(l-乙基-6_(三氟甲基）-1Η-苯并[d]咪唑_2_基）乙基）嘧咬 -5-磺醯胺
實例135係如下述以兩個步驟製自中間物9 : 步驟1 : (R)_N_(1-(1•乙基-6-(三氟甲基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基）乙基)_2•(乙 硫基）嘧啶_5_確醯胺： 126212 -119- 200827340
S
F fF F 於50广升圓底燒瓶中，裝填中間物9 (323毫克，_毫莫 耳並在其中添加毫升）與三乙胺（65〇微升，屯66 笔莫耳）於另-個5〇毫升圓底燒瓶中，裝填氯化2_氯基口密 口疋-5-½ fe (217耄克，L〇2毫莫耳）與CH2cl2(3毫升），並使此
芯浮液冷卻至〇 C。$添加具有艰❿與三乙胺之中間物 9之溶液，接著為另外之2x1毫升CH2C12,以沖洗殘留試劑。 將此合物在〇 c下攪拌。丨小時後，添加乙硫醇（2〇〇微升，2.7〇 毫莫耳）’接著為另外之三乙胺（總計2〇〇微升，61〇毫莫耳）。 3小時後，添加另外之2〇〇微升乙硫醇（總計5 ·4〇毫莫耳），並 將反應物攪拌過夜。使混合物於(^咏❿與氏〇之間作分液處 理，並以0¾ (¾萃取水層。以鹽水洗滌合併之有機物質 脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及濃縮。使粗製泡沫物藉矽膠層 析純化（梯度溶離；在5〇: 50己烷：EtOAc中之Rf=〇.31)，而 得無色油，其係於真空中，在靜置時結晶（99毫克，24%)。 1H NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t5 J = 7.33 Hz, 3H) 1.29 (t? J =7.20 Hz, 3H) 1.49 (d，J = 6.82 Hz，3H) 2.81-2.91 (m，2H) 4.37 (m，2H) 4.95 (m，1H) 7.44 (m，1H) 7.57 (m，1H) 7.96 (s5 1H) 8.58 (s，2H) 9.00 (m， 1H). M/Z = 459. 步驟2 : (R)-N_(l-(1_乙基-6_(三氟甲基)-1Η-苯并[d】咪唑-2·基）乙基）响啶 -5-確酿胺. 126212 -120- 200827340
將含有⑻-N-(l-(l-乙基各(三氟甲基）-iH-苯并[d]咪唑_2_基、 乙基）-2-(乙硫基 >密咬-5-石黃醯胺（步驟1，79毫克，〇·ΐ7毫莫耳） 之50毫升圓底燒瓶以阮尼Ni (過量）在EtOH (〜5毫升）中之聚 液處理。將所形成之混合物加熱至回流。2小時後，lc_ms 顯示化物元全轉化成所要之分子量。使混合物冷卻，並 經過短矽藻土填充柱過濾。以MeOH洗滌燒瓶與濾器，並使 合併之濾液濃縮成固體殘留物。使其藉矽膠層析純化（梯度 溶離；在20 : 80己烷：EtOAc中之Rf= 0.18)，而得無色油， 使其自0¾ CN/HW溶液凍乾，獲得無色固體（12毫克，17%)。 實例135亦可藉由下述兩步驟程序製成： 步驟1 : (尺)-2_氣-Ν·(1·(1_乙基_6-(三氟甲基)_1Η-苯并问咪唑：基）乙基） ，咬_5_橫酿胺：
瓶以4N HC1/二氧陸圜（〜8毫升）處理。在室溫下攪拌工小時 後，於減壓下蒸發揮發性物質。使殘留物溶於CH2Ci2(i〇毫 升）與NEts (1·50宅升，ι〇·8毫莫耳）中。使混合物冷卻至叱， 亚以一份添加氣化2_氣基嘧啶_5-績醯（Beta pharma，New，抱丫加， 126212 -121 - 200827340 CT，513毫克，2.41宅莫耳）。將所形成之混合物在〇〇c下授 拌。1小時後，使反應物於CH2C12與吒0之間作分液處理。 以CH2 (¾萃取水層’並以鹽水洗滌合併之有機物質，脫水 乾燥（MgS〇4 )，過渡，及濃縮。使粗製物質藉石夕膠層析純化 (梯度溶離；在60 ·· 40己烧：EtOAc中之Rf = 〇.2〇)，而得無色 油，其係在靜置時慢慢固化（690毫克）。M/Z = 433. 步驟2 : (R)-N-(l-(l-乙基-6-(三氟曱基）_1H-苯并[d]咪唑-2-基）乙基）响咬 ( -5-磺醯胺： 〇、.0 ?H3 广
於50毫升圓底燒瓶中，裝填(R)_2_氯-N-(1_(1_乙基·6_(三氟甲 基）-1Η-本并[dp米吐-2-基）乙基）嘴淀-5-續醯胺（於步驟1中產 生 ’ 0.44 毫莫耳）、MgO (112 毫克，2.78 毫莫耳）及！〇〇/〇 pd/C (92 毫克）。將燒瓶抽氣，並以Η2逆充填（使用經充填之氣瓶）， C 然後添加Me0H (2宅升）。將所形成之混合物在室溫及1大氣 壓H2下攪拌。4小時後，使反應物經過矽藻土墊抽氣過濾， 並以MeOH充分洗滌反應燒瓶與濾餅。濃縮合併之遽液，並 使殘留物藉矽膠層析純化（梯度溶離；在2〇 : 8〇己烧：Et〇Ac 中之Rf= 0_18)，而得無色油。產物係自CH2CV己烷沉澱， 而得無色固體（67毫克，38%)。 實例158 : 126212 122- 200827340 (R)_5_(N_(1_(1乙基_6_(三氟甲基）·1Η-苯并间咪唑_2•基）乙基）胺 磺醯基）小曱基-1H-吡咯-2-羧醯胺 步驟1 : (R)-5-(N-(l-(l-乙基·6-(三氟甲基）-lH-苯并间咪唑_2•基）乙基）胺 磺醯基）-1_甲基_1H-吡咯-2-羧酸：
( 於含有（R)-5-(N-(l-(l-乙基-6-(三氟甲基）_1H_苯并[d]咪唑_2_ 基）乙基）胺磺醯基）_1_甲基-1H-吡咯-2_羧酸甲酯（實例40，465 宅克’ 1.01宅莫耳）之50宅升圓底燒概中，裝填JJQH (195毫 克，8.14毫莫耳）。添加ThF(4毫升）與吒〇(2毫升），並將所 形成之混合物在室溫下激烈攪拌。於攪拌過夜後，以H20(5 毫升）稀釋混合物，並以濃HC1 (〜1毫升）處理，而得之 混合物。使混合物於EtOAc與吒0之間作分液處理，並以 EtOAc萃取（2x)水層。以鹽水洗滌合併之有機物質，脫水乾 I 燥（MSS〇4)，過濾，及濃縮，而得無色至黃褐色固體（389毫 克，87%)。 使用之而無需任何進一步純化。 步驟2 : (R)_5-(N-(1-(1-乙基心(三氟甲基）_1H_苯并[d]咪唑士基）乙基）胺 項酿基）-1-甲基-lH-p比洛_2-叛醯胺： 126212 -123- 200827340 〇、.0 9H3 广
於含有（R)-5-(N-(l-(l-乙基·6_(三氟甲基）_m•苯并问咪唑-2 基）乙基）胺磺醯基）-1-甲基-1H_吡咯_2·羧酸（於步驟i中產生， 389耄克’ 0.88耄莫耳）之1〇〇毫升圓底燒瓶中，裝填(369 毫克，0.97毫莫耳）。添加無水DMF (3 〇毫升），接著為4一甲 基嗎福啉（0.15毫升，1_4毫莫耳），並將所形成之溶液在室溫 (:下攪拌。45分鐘後，添加7N NIVMeOH (1·〇毫升，7 〇毫莫 耳）’接著為另外之MeOH (1耄升）。將混合物在室溫下授拌。 3小時後，以HsO (25毫升）稀釋反應物，並以Et〇Ac萃取（3χ)。 以鹽水洗滌合併之有機物質，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及 濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化（梯度溶離；在1〇〇%段以^ 中之Rf = (U2)，而得無色固體（259毫克，67%)。 實例163 : (R)_4_(N_(1-(1-乙基_6-(三氟曱基苯并间咪唑！基）乙基）胺 I 磺醯基）苯甲醯胺
將（RM·氰基-ν-(ηι-乙基各(三氟甲基）_1Η-苯并问咪唑 基）乙基）苯磺醯胺（實例163，〇21克，Ο·%毫莫耳）、二氧巧 圜（3毫升）置於20毫升耐壓管中，以獲得透明溶液。添加二 氧陸圜中之4NHC1(3毫升），造成兩相系統形成。將管件°: 126212 -124- 200827340 封，並將内容物在9〇°C下加熱16小時，而造成完全轉化。 使反應混合物冷卻，並在減壓下移除揮發性物質。使所形 成之半固體溶於乙腈（4〇毫升）中，並添加粉末碳酸鉀（〇 〇77 克，L1當篁），使此懸浮液回流3〇分鐘。自此懸浮液移除 揮發性物質，並使殘留物於醋酸乙酯與正好足量水之間作 分液處理，以溶解無機鹽（水層之pH值大約8)。分離有機層， 並以水洗滌一次，及以飽和氯化鈉溶液一次。在以硫酸鎂 脫水乾炼後’於減壓下移除溶劑，獲得白色固體（〇16克）。 其係自乙腈再結晶，獲得純產物（0·08克，36 2%)。 實例164係如下文所述製自實例126。實例ι65係以類似方 式製自實例127。 實例164 : (R)-3-(N-(Hl-乙基_6_(三氟甲基）_1Εμ苯并间咪唑-2_基）乙基）胺 續酿基）峨咬氧化物
於氮滌氣下，將（R)-N-(l-(l-乙基各(三I甲基）-1Η-苯并间咪 唑-2-基）乙基风啶各磺醯胺（實例126，〇 2〇〇克，〇·5毫莫耳） 置於醋酸（10毫升）中，並將此溶液加熱至85ac。將5〇%過氧 化氫（0.046毫升，〇_75毫莫耳），伴隨著醋酸（5毫升），置於 添液漏斗中。逐滴添加此溶液，歷經15分鐘，並將反應混 合物再攪拌75分鐘。使反應混合物冷卻，並在減壓下移除 溶劑與過量試劑。使所形成之殘留物於醋酸乙酯與水之間 126212 -125- 200827340 作分液處理。將有機層以水洗務兩次，接著以飽和氣化納 溶液。使所形成物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並於減壓下 移除溶劑，以提供白色半固體。使其藉急驟式層析純化（5 至20%乙醇/二氯甲烷；5% v : v濃氫氧化銨在乙醇中），獲 得所要之產物’為白色粉末（0_13克，628%)。 實例166 : (R)_4-(氣基甲基）·Ν_(Η1-乙基_6_(三氟曱基）_1Η-苯并间咪唑_2 基）乙基）苯續醯胺
將二氧陸圜（15毫升）中之（R>1-(1-乙基_6_(三氟甲基卜丨乩苯 开[d]咪唑-2-基）乙基胺基甲酸第三_ 丁酯（B〇c保護之中間物 9，〇·543克，0·00152莫耳）置於1〇〇毫升圓底燒瓶中（以加熱 搶之若干程度加熱係為必須，以獲得透明溶液，然後，使 ί 其冷部回復至室溫）。以一份添加二氧陸圜中之4NHC1 (5毫 升），造成兩相溶液形成。將反應混合物在環境溫度下快速 攪拌3小時。於減壓下移除溶劑，獲得白色半固體。添加少 部份醚，並使此懸浮液接受超音波處理。將醚自固體傾析， 接著將此方法再重複兩次。將白色固體置於真空下，以移 除揮發性物質。然後，使此固體懸浮於四氫呋喃（2〇毫升） 中，並使反應物在冰/丙酮浴中冷卻。逐滴添加已以四氳呋 喃（5毫升）稀釋之二異丙基乙胺（1〇59毫升，6〇8毫莫耳）， 126212 -126- 200827340 形成較濃厚懸浮液。使氯化4-(溴基甲基）苯小磺醯（〇·41〇克， 0-00152莫耳）溶於四氫呋喃（5毫升）中，並置於添液漏斗中。 在逐滴添加内容物後，使反應混合物溫熱至環境溫度，並 攪拌長達16小時。將此懸浮液加熱至回流，歷經1小時，造 成固體/谷解。於減壓下移除溶劑，並使殘留物於醋酸乙酯 與水之間作分液處理。將有機層以水洗滌兩次，接著以飽 和氯化鈉溶液一次。在以硫酸鎂脫水乾燥後，於減壓下移 除溶劑，獲得半固體。使粗製物藉急驟式管柱層析純化， 使用己烧中之5〇〇/0醋酸乙酯至1〇〇%醋酸乙酯之梯度液，獲 得純產物（0.34克，50%)。 實例167 : 氰基甲基）養乙基冬(三氟甲基）·1Η_苯并间咪唑_2_ 基）乙基）苯續醯胺
於氮滌氣下，使（R)冰(氯基甲基）批(1_(1_乙基_6_(三氟甲基）_ 1Η_笨并[d]味嗤_2_基）乙基）苯石黃醯胺（實例166，〇 22克，〇 49 毫莫耳）溶於乙腈（22毫升）中，自注射器添加氰化三甲基矽 烷（〇·132毫升，〇·99毫莫耳），以稍微較多之乙腈洗滌。接著 自添液漏斗添加氟化四丁基銨（980毫升，〇·98莫耳；ιΜ，在 THF中）。然後，將反應混合物加熱至回流，並攪拌3小時， 而造成起始物質完全消耗。使反應混合物冷卻，並於減壓 下移除溶劑。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理， 126212 -127- 200827340 並將有機層以水，接著以鹽水洗滌。在以硫酸鎂脫水乾燥 後’於減壓下移除溶劑，並使殘留物藉急驟式管柱層析純 化’使用50°/〇至1〇〇%醋酸乙酯在己烧中之梯度液，獲得產 物，為白色固體（〇·2克，93.5%)。 實例168 : (R)_N-(1_(1_乙基冬(三氟甲基）·1Η-苯并间咪唑：基）乙基）6肼 基吡啶-3_續醯胺
於氮滌氣下，在50毫升3頸圓底燒瓶中，使(R)各氯^^(1_(1_ 乙基-6-(二氟甲基）_1H-苯并[d]咪唾_2_基）乙基 >比咬_3_績醯胺 (貫例35，0.26克；0.0006莫耳）溶於乙醇（15毫升）中。以一 份添加肼水合物（0·030克，0·00060莫耳），以稍微較多之乙醇 洗；’並將反應混合物加熱至回流，且保持6小時。於減壓 下移除溶劑，並使所形成之殘留物自孓丙醇再結晶，獲得 所要之產物（0.095克，36.9%)。 實例169 : 6-胺基！氣-Ν-(1·(1-乙基各(三氟甲基ΗΗ-苯并丨叫咪唑_2_基）乙 基）峨咬_3_續醯胺
在5毫升微波管件中，將5,6_二氯_Ν·(1_(1_乙基木(三氟甲基)_ 126212 •128- 200827340 1H-本并[d]味嗤-2-基）乙基）p比咬-3-績醯胺（實例48，0.238克， 0.00051莫耳）、乙酸胺（〇 〇30克，0.00051莫耳）、碳酸鉀（〇 141 克，0.001莫耳）及18-冠-6醚（0.013克，0.00005莫耳）一起添加 至1.5毫升乙腈中。將管件密封，並加熱至i6(rc，歷經3小 時。於減壓下移除溶劑，並使所形成之殘留物於醋酸乙酯 與水之間作分液處理。將有機層以水洗滌兩次，接著以飽 和氣化鈉溶液一次。在以硫酸鎂脫水乾燥後，於真空中移 除溶劑。將所形成之殘留物藉急驟式層析純化，使用1〇〇% DCM至DCM中之15%乙醇，具有5%體積··體積乙醇中之濃 氫氧化銨之梯度液’獲得所要之產物，為米黃色固體（〇〇45 克，19.7%) 〇 實例170 : 6_胺基-Ν·(1-(1-己基_6_(三氟甲基）_1H_苯并间咪唑士基）乙基） 竹b-3-項^酿胺：
將6-氣-N-{(1R)-H1-乙基-6_(三氟甲基）_1H•苯并咪唑1基]乙 基}批咬-3-績醯胺（實例35，0.221克，0.00051莫耳）與氨（ι·5 毫升，10.50宅莫耳；7N，在甲醇中）取至5毫升微波管件中。 首先’將反應物加熱至120°C，並保持2小時，而造成極少 量轉化成所要之胺。加熱至140°C，歷經另外2小時，改進 轉化率。在160°C下加熱16小時後，使反應物冷卻，並於減 壓下移除溶劑。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。 126212 -129- 200827340 將有機層以水萃取兩次，接著以飽和氯化鈉溶液。在以硫 酸鎂脫水乾燥後，於真空中移除溶劑。將殘留物藉急驟式 層析純化（使用100%二氣甲烷至二氣甲烷中之15%乙醇之 梯度液；5% V : V濃氫氧化銨在乙醇中），獲得所要之產物 (0.045 克，21.4%)。 實例171 : N-(l-(l-乙基各(三氟甲基）_1Η-苯并[d】咪唑*基）乙基）_6•酮基 -1，6-二氫峨咬_3_績酿胺
在5毫升耐壓管中，使6氯乙基_6_(三氟甲 基）-1Η-苯并咪唑-2-基]乙基}吡啶-3—磺醯胺（實例35，〇·2Π克， 0.00049莫耳）溶於二氧陸圜（1·5毫升）中。以一份添加讯氫氧 化鈉溶液（1毫升；〇·〇〇5莫耳），並將管件密封。在15〇r下加 熱4小時後，LC/MC顯示幾乎無轉化。於將反應物再加熱至 17〇°C，歷經4小時後，一部份轉化成所要之產物已發生。 在170 C下再加熱8小時後，大部份起始物質已消耗。藉由 添加醋酸中和此懸浮液，然後在減壓下移除揮發性物質。 以部份熱乙醇萃取殘留物，濾出固體。於減壓下移除溶劑， 並使殘留物於醋酸乙酯與少部份水之間作分液處理。將有 機層以水，接著以飽和氣化鈉溶液洗滌。在以硫酸鎮脫水 乾燥後，於減壓下移除溶劑。使殘留物急騾式層析純化（使 126212 -130· 200827340 用1〇〇%二氯甲烷至二氣甲烷中之15%乙醇之梯度液；5%v: v濃氫氧化銨在乙醇中），獲得所要之產物（15毫克，7%)。 實例173與174 : 使SM2ac’如下文所述轉化成實例173與174。使步驟1之產 物接受步驟2與步驟2,，以個別產生實例173與174之外消旋 物，使用關於實例97所述之條件，使其在對掌性hplc上進 一步再解析，獲得實例173與實例174。 步驟1 :
C 1(6-氰基-吡啶_3_磺醯基胺基）_N_(6_環丙基冬乙胺基_吡啶各 基）-丙醯胺
將一氧陸圜中之氣化氫（15毫升，4M溶液）在室溫下添加 至N-[_l_[(6-環丙基冬乙胺基-峨啶_3_基）胺甲醯基]乙基]胺基 甲酸第三·丁酯（SM 2ac，，420毫克，I·2毫莫耳）中（在K)分鐘 ί 内，白色固體沉澱）。將所形成之混合物在室溫下攪拌2小 時。濃縮反應混合物。於殘留物中，在冰浴溫度下，添加 DCM (20毫升），接著為三乙胺（1·〇毫升，7·2毫莫耳）。逐滴 添加DCM (5毫升）中之氯化6-氰基4啶-3-磺醯溶液（290毫克 ’ 1·4毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，歷經2小時。以 醋酸乙酯稀釋混合物，以飽和NaHC03水溶液、水及鹽水洗 滌。使有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使殘留 物溶於DCM中，並藉急驟式層析純化（0-4% MeOH在氣仿中 126212 -131 - 200827340 之梯度液）’而得標題化合物，為淡褐色固體（226毫克，46% 產率）。1H NMR (301 MHz，DMSO-d6 )占 ppm 9.36 (bs，1H)，9.10 (d，J =2·2 Hz，1H)，8.85 (d，卜 7·4 Hz，1H)，8.42 (dd，J = 8·3, 2·2 Hz，1H)，8.32 (s，1H)，8.25 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.71 (s，1H)，6·53 (s，1H)，4.14 (t，J = 7.0 Hz，1H)，3.19-3.30 (m，2H)，1.96-2.08 (m，1H)，1.31 (d，J = 6·9 Hz，3H)， U8 (t，J = 7.2 Hz，3H)，0·93-1·02 (m，4H). M/z 414. 步驟2 : 6_氰基比咬-3-項酸[1-(6-環丙基-1_乙基_1H-味嗤并[4,5-c】外b唆 _2_基）_己基]-醯胺
^rCN 使2-(6-氣基-p比咬-3-石黃酿基胺基）-N-(6-環丙基-4-乙胺基-π比 啶冰基）-丙醯胺（步驟1，226毫克，0.55毫莫耳）溶於THF : MeOH (6 : 1，7毫升）中，並於微波中，在i2〇°c下加熱15小 時（5小時間隔）。濃縮反應混合物。使殘留物藉急驟式層析 ί 純化，以氯仿中之5-10% MeOH溶離，而得標題產物，為白 色固體（97 毫克，45% 產率）。iHNMR (301 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9·Η (s，1H)，8.85 (d，J = 2·2 Hz，1H)，8·51 (s，1H)，8,17 (dd，J = 8.3, 2.2 Hz，1H)，7.95 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.42 (s，1H)，4.95 (q，J = 6.9 Hz，1H)， 4.25 (q，J =： 7.6 Hz，2H)，2.03-2.28 (m，1H)，1.44 (d，J = 6.9 Hz，3H)，1·30 (t，J = 7.0 Hz，3HX 0.89-0.98 (m，4H)· M/z 396_ 產物於對掌性HPLC上之對掌性解析獲得實例173。 126212 -132- 200827340 步驟r : 5_[l-(6-環丙基-1-乙基-1H-味嗤并[4,5-c]〃比咬-2-基）-乙基胺確醯 基】-吡啶-2-羧酸醯胺：
使2-(6-鼠基-p比σ定-3-石黃醯基胺基）-N-(6-環丙基-4-乙胺基比 °定_3_基）-丙醯胺（步驟1，220毫克，0.54毫莫耳）溶於MeOH (4 ζ) 毫升）與氨水中。將混合物於微波中在1201下加熱1小時（5 小時間隔）。濃縮反應混合物。使殘留物藉急驟式層析純化， 以氣仿中之5-10% MeOH溶離，接著以醚/己烧研製，而得標 題產物，為白色固體（146毫克，68%產率）。iHNMR(301 MHz， DMSO_d6) (5 ppm 8.94 (寬廣 s，1H)，8·86 (d，J = 2.2 Hz，1H)，8_56 (s， 1H)，8.22 (dd，J = 8·3, 2·2 Hz，1H)，8·14 (s，1H)，8.03 (d，J = 8·3 Hz，1H)， 7.82 (s，1H)，7.43 (s，1H)，4.88-5.06 (m，1H)，4.19-4.38 (m，2H)，2.06-2.23 (m，1H)，1.37 (d，J = 6.9 Hz，3H)，1.31 (t，J = 7·2 Hz，3H)，0.88-0.94 (m， ( 4H). M/z 414. 產物於對掌性SFC (甲醇/C〇2)上之對掌性解析獲得實例 174。 實例178 : 5_({[1-(1-乙基-m_咪唑并[4,5帅比啶_2_基H-甲基乙基】胺基}績 醯基）吡啶：羧醯胺
126212 •133- 200827340 將6-氰基-Ν·㈣-乙基_1H+坐并[4,5帅比咬·2_基）丙_2基㈣ 咬-3-續醯胺（實例177, 142毫克，㈣毫莫耳）取至圓底燒瓶 中，並將二氧陸圜中之4MHC1 (1〇毫升）添加至其中。將所 形成物於室溫下攪拌，且發現僅緩慢地被轉化成所要之產 物，此時添加另外之二氧陸圜中之4M HC1 〇〇毫升），且將 所形成物攪拌度過週末。在室溫下攪拌總計4天後，濃縮反 應混合物’並使所形成物小心地中和，且將產物於醋酸乙 酉旨層（3x30毫升）中萃取。使有機物質以無水硫酸鈉脫水乾 煉，過濾，及濃縮。使所形成之物質純化，使用己烷中之 50%醋酸乙酯至醋酸乙酯中之15%甲醇之梯度液，獲得所要 之產物（26毫克，17.46%)。 實例187 : (R)_N-(1_(1·乙基·6_(三氟甲基）-m-苯并间咪唑_2-基）乙基）小甲 基-1H·峨洛-2-項醯胺： 〇…〇 ?H3广
步驟1 : 1-曱基洛-2-亞確酸裡：
將經烘箱乾燥之1〇〇毫升圓底燒甑趁熱抽氣，並使其在 下冷卻。於燒瓶中裝填1·甲基-1H-吡咯（1·00毫升，113毫莫 耳）與無水THF (12毫升），並使所形成之溶液冷卻至_78它。 逐滴添加n-BuLi (2.5Μ，在己烧中；5.0毫升，12.5毫莫耳）， 126212 -134- 200827340 並將所形成之混合物在-78°C下攪拌5分鐘，然後，使其溫 熱至室溫。於室溫下攪拌過夜後，使混合物冷卻回復至 °c，並引進s〇2 (過量）。將所形成之混合物在_78〇c下攪拌5 分鐘，然後，使其溫熱至室溫。於室溫下5小時後，在減壓 下蒸發揮發性成份。以驗研製殘留物，然後於真空中乾燥， 而得黃褐色固體。收集1.76克物質。將其直接使用，未進行 任何進一步純化。 步驟2 : (R)_N-(l_(l-乙基-6-(三氟甲基）·1Η_苯并[d]咪唑：基）乙基）曱 基-1H_吡洛-2-續醯胺：
於50毫升圓底燒瓶中，裝填（R>1_(1_乙基_6•(三氟曱基）_1H_ 苯并[d]咪唑-2-基）乙基胺基甲酸第三-丁酯（B〇c保護之中間 物9，236毫克，0.66毫莫耳）與4N HC1/二氧陸圜（3毫升）。將 I 所形成之溶液於室溫下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮。使 所形成之殘留物溶於CH2C12(3毫升）與NEt3 (500微升，3.6毫 莫耳）中。此時，於另一個25毫升圓底燒瓶中，裝填丨_甲基 -1H-吡咯-2-亞磺酸鋰（189毫克，1.25毫莫耳）、CH2C12(3毫升） 及吒0 (3毫升）。使此兩相混合物冷卻至〇它，並激烈授拌， 接著添加N-氣基琥珀醯亞胺（164毫克，1·23毫莫耳）。使混合 物溫熱至室溫，並激烈攪拌。30分鐘後，將反應物轉移至 分液漏斗，並將有機層排乾至含有經去除保護胺之燒瓶中。 126212 -135- 200827340 將此混合物於室溫下攪拌。在室溫下攪拌過夜後，使混合 物於CH2C12與H20之間作分液處理，並以CH2C12萃取水層。 使合併之有機物質脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使粗 製物質藉矽膠層析純化（梯度溶離；在60 : 40己烷：EtOAc 中之Rf= 0.19)，而得淡黃色油。產物係自Me〇n/H20沉澱， 而得無色固體（25 毫克，9%)。M/Z = 400. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 1·27·1·36 (m，6H) 3·77 (s，3H) 4.28-4.34 (m，1H) 4·36_4·42 (m，1H) 4.72 (m，1H) 5.94 (m，1H) 6.62 (m，1H) 6.93 (m，1H) 7·48 (m，1H) 7.76 (m，1H) 8.00 (m，1H) 8·42 (m，1H). 5_({[1-(1-乙基-1H-咪唑并[4,5-b】吡啶-2_基）-1-甲基乙基]胺基}磺 醯基）吡啶_2_羧醯胺 中間物1 [(1R)-1_(1-乙基-1H-苯并咪唑-2_基）乙基]胺
使N-乙基-1，2-本一胺（起始物質（SM) lh，14.7毫莫耳）與D-丙胺酸(2.2克，22.0毫莫耳）溶於6N HC1 (15 〇毫升）中，並使 此合物回流6天。使反應混合物在冰浴中冷卻，使用 NaOH鹼化，並以EtOAc(3x5〇毫升）萃取。將有機層以鹽水 (1〇毫升）洗滌，脫水乾燥，及在真空中濃縮’而得深褐色 黏稠膠質。使其藉急驟式管柱層析純化，使用矽膠與CHci3/ MeOH (95: 5)作為溶離劑，而得中間，為褐色油，8i〇/〇 產率。1H NMR (300 MHZ，CDCl3) δ 7.78·7 72 (m，1H)，7 37 7 21 ㈨
3H), 4.36-4.17 (m, 3H), 1.81 (br s, 2H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (t, J 126212 * 136 - 200827340 =7.1 Hz, 3H). M/Z = 189 起始物質lh
N-乙基-1，2_苯二胺 於1-乙基-2-硝基苯胺（5.0克，30.0毫莫耳）在EtOH (100毫升） 中之溶液内，添加10% Pd/碳（1.24克）。使混合物於帕爾裝置 中，在50 psi之H2氣體下反應2小時。經過矽藻土過濾混合 (、物。以Et〇Ac洗滌矽藻土，並在真空中濃縮合併之有機溶劑， 而得產物，為褐色油（4.0克，100%產率），將其直接使用於 下一步驟中。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 6.72-6.68 (m，4H), 3·19-3·12 (m，5H)，1.28 (t，J = 7.1 Hz，3H)· M/Z 136. 表2中所示之中間物2-7係以類似中間物i方式，使用適當 市購可得之胺基酸製成。 表2 中間物 化合物 NMR M/Z 2 [1-(1-乙基-1Η_苯并咪唑 :基）丙基]胺 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H)3 7.26- 7.23 (m, 3H), 4.28-4.05 (m，3H)，1.90-1.42 (m，7H)， 0.99 (t，J = 7.1 Hz，3H) 203 3 rrv^ NH2 ; [Hi-乙基-1H-苯并咪唾 -2-基）-2-甲基丙基】胺 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.75-7.73 (m5 1H)? 7.27-7.23 (m，3H)，4.26 (q，J = 7.1 Hz， 2H)，3.83 (d，J = 3_8 Hz，1H)， 2.21-2.16 (m，1H)，1.80 (br s， 2H), 1.44 (t，J = 7.4 Hz，3H), 1.08 (d，J = 6.9 Hz，3H)，0.93 (d，J = 6.9 Hz，3H)_ 217 126212 -137- 200827340 中間物 化合物 NMR M/Z 4 Cc〆 Η1-乙基_1H-苯并味唑 -2-基）·3-甲基丁胺 1H NMR (300 MHz5 CDC13) δ 7.75 (d9 J = 4.9 Hz5 1H)? 7.26- 7.23 (m, 3H)? 4.29-4.26 (m5 3H)，1.81-1.70 (m，5H)， 1.48 (t，J = 7.1 Hz，3H)，0·98-0.97 (m，6H) 231 5 1·(1_乙基-1Η-苯并咪唑 -2-基）_2_苯基-乙胺 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.81-7.75 (m? 1H)? 7.32-7.12 (m，8H)，4.34-4.29 (m，1H)， 4.15-3.92 (m，2H)，3.35 (dd，J =13.2, 6.6 Hz，1H)，3.19 (dd，J =13.2, 8·0 Hz，1H)，2.16 (br s， 2H)，1.24 (t，J = 7.1 Hz，3H). 265 6 ；aF tfyH2 Hi-乙基-1H-苯并味唾 -2-基）-2-(4-氟苯基）-乙 胺 1H NMR (300 MHz5 CDC13) 5 7.77-7.75 (m5 1H)，7.29-6.92 (m，7H)，4.26-4.00 (m，3H)， 3.31-3.17 (m，2H)，1_79 (br s， 2H)，1.23 (t，J = 7.1 Hz，3H)· 283 7 ύι Κ XI d^V Hi_乙基-ih_苯并味唾 ):吡啶·3·基-乙胺 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 8.72-8.43 (m，2H)，7.74-6.91 (m，6H)，4.26-4.00 (m，3H)， 3.34-3.18 (m，2H)，1.92 (br s， 2H)，1·22 (t，J = 7·1 Hz，3H). ------- 266
ι_σι&·ιΗ-苯并咪唑_2·基）乙胺 中間物8係以如用於製備中間物 1之類似方式 ，但使用Ν- 126212 -138- 200827340
甲基-1，2_苯二胺（起始物質κ)與B〇c_Ala 〇H而製成。lH (300 MHz，CDC13) 1.57 (d，3H) 3.79 (s，3H) 4.07-4.52 (m，1H) 4.81 (s， 2H) 7·10·7·69 (m，3H) 7.57-7.98 (m，1H). M/Z 176· 起始物質li N-甲基-1，2-苯二胺
使N-甲基-2-硝基苯胺（3.0克；0·05莫耳）溶於約12〇毫升乙 醇中，成為透明黃色溶液。以單一部份相繼添加環己烯（4〇 毫升；0.4莫耳）與10%鈀/碳(2·65克；5莫耳％)。將所形成之 懸浮液加熱至回流，並保持16小時。使反應混合物經過矽 澡土墊趁熱過濾，並以數份熱乙醇洗滌濾餅。在減壓下濃 細;慮液，而產生產物，為紅褐色油，將其直接使用於後續 6.82 (m，3H) 6.78-7.01 (m，1H) M/Z = 123. 中間物9-16與25-52係按一般性地於上文圖式2中所指示， 藉由使適當醯胺起始物質2 (SM2)與適當環化作用劑反應， 經由四種方法之一產生：（1: Ac0H; 2: Lawesson氏試劑，3: 4M HC1/ ,一氧陸0或4 ·-—硫石黃酸鋼/酸·。 方法1 : AcOH 中間物11 :
步驟I
[(1R)-1-(1-乙基·7·甲氧基-1H-苯并咪嗤-2-基）乙基】胺基甲酸第 三-丁酯 126212 -139- 200827340
使得自前一步驟之（(1R>2_{[2_(乙胺基）_3_甲氧苯基]胺基卜l 甲基冬酮基乙基）胺基甲酸第三-丁酯（SM 2c) (2.75毫莫耳）溶 於AcOH(6毫升）中，並加熱至6汴，歷經2小時。在減壓下 濃縮反應混合物，並藉急驟式層析純化（在己烷中之30%醋 酸乙酯），而得所要之產物，為白色粉末（180毫克，22%)。 在LC-MS特徵鑒定後，將標題產物帶至不一步驟中。
步驟II
[(1R)-1-(1•乙基-7-甲氧基-1H-苯并咪唑_2_基）乙基】胺鹽酸鹽（中 間物11)
將[(1R)-1-(1-乙基-7-甲氧基-1H-苯并咪唑基）乙基]胺基曱 酸第三-丁酯（〇·18克，〇·56毫莫耳）與4M HC1/二氧陸圜（3毫 C/升）取至裝有攪拌棒與橡膠隔片之圓底燒瓶中。將反應混合 物在室溫下攪拌40分鐘，然後於減壓下濃縮，並在真空中 乾燥’而得0.148克標題化合物。]νΐ/ζ 219. 方法2 : Lawesson氏試劑 中間物15 :
步驟I (2_{[2-(乙胺基）峨啶各基】胺基}_1_甲基_2_酮基乙基）胺基甲酸 第三-丁酯（SM 2g) 126212 -140- 200827340 〇
將BooAla-OH (0.367克，1·93毫莫耳）置於裝有攪拌棒之圓 底燒瓶中，並添加DCM (2毫升）。於所形成之均勻溶液中， 添加DIEA (0.34毫升，1.93毫莫耳）與PyBOP (1·〇克，丨93毫莫 耳）。將所形成之混合物攪拌15分鐘，接著慢慢添加至另一 ( 個含有N2-乙基吡啶J，3-二胺（SM Ig) (0.24克，1.75毫莫耳）與 DCM (2耄升）之圓底燒觀中。將所形成之混合物於室溫下擾 拌過伙。使反應混合物遭縮成濃稠聚液。將溶液使用醋酸 乙酯重製，並以水，接著以鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉（無 水）脫水乾燥，過濾，及濃縮成固體。將如此獲得之固體粗 產物經由管柱層析純化，使用己烷中之1〇0/〇醋酸乙酯至 100%醋酸乙酯，接著為在醋酸乙酯中之5%甲醇之梯度液， 獲得所要之產物，呈灰白色粉末形式（〇 3〇5毫克，6〇%)，lH (丽R (Me〇H_d4) : 5 7·96 (d，1H)，7·84 (bs，1H)，7·54 (d，1H)，6·60 (dd， 1Η)，5.04 (q，1Η)，3.42 (q，2Η)，1·50 (s，9Η)，1·48 (d，3Η)，1·28 (t，3Η)·
M/Z 308 步驟II
[1-(3-乙基·3Η-味唾并[4,5-b]吡啶_2_基）乙基]胺二鹽酸鹽（中間 物15)
126212 141 · 200827340 將（2-{[2-(乙胺基）吡啶_3_基]胺基}-1-曱基-2-酮基乙基）胺基 曱酸第三-丁酯（0.168克，0.54毫莫耳）、二氧陸圜（3毫升）及 Lawesson氏試劑（0.109克，0.27毫莫耳）置於裝有攪拌棒之微 波管件中，並將所形成之混合物於微波中，在15〇°C下加熱 2小時。將此所形成之混合物取至圓底燒瓶中，濃縮成深褐 色固體，然後，將其在二氧陸圜中重製，過濾，濃縮，並 使其接受Boc基團之去除保護，使用4M HC1/二氧陸圜（5毫 升）。將粗製反應混合物於室溫下攪拌2小時，及在減壓下 濃縮，而產生胺鹽酸鹽，使用之而無需進一步純化。M/Z 190. 方法3 : 4M HC1/二氧陸圜 中間物16 : [1-(1-乙基_1H-苯并咪唑-2-基）小甲基乙基]胺鹽酸鹽
使[1-(2_乙胺基-苯胺曱醯基>1·甲基乙基卜胺甲基酸第三_
L 丁醋（SM 2h) (0.600 克，1.86 毫莫耳）在 4M HC1/ 二氧陸圜（5,0 毫 升）中回流過夜。蒸發溶劑，獲得標題化合物⑴·576克），將 其使用於下一步驟中，無需進一步純化。關於分析， 將少量（0.020克）之粗產物使用2Ν NaOH鹼化，並以EtOAc萃 取。在真空中濃縮有機層，而得產物，為自由態鹼。iH NMR (自由態鹼）（300 MHz，CDC13) 6 7.76-7.73 (m，1H)，7.36-7.22 (m，3H)， 4.66 (q，J = 7·1 Ηζ，2Η)，3.50-3.48 (m，2Η)，1·70 (br s5 3Η)，1·57 (br s5 3Η)， 1.48 (t，J = 7.1 Hz，3H)· M/Z 203· 126212 -142- 200827340 方法3’ ·乙醇中之2M HC1與二氧陸圜中之4M HC1 中間物59 ·· 1-(1-乙基-1H-喃嗤并[4,5-b】p比唆_2_基）小甲基·乙胺；鹽酸鹽
使[1-(3-乙胺基4啶冬基胺甲醯基）·!_甲基·乙基]_胺甲基酸 第二-丁酯（SM2ai，1.93克，6毫莫耳）在n2大氣下懸浮於二氧 ( 陸圜中之4M HC1 (50毫升）與乙醇中之2·5Μ HC1 (15毫升）内， 並回流16小時。瘵發溶劑，並以醚研製所形成之固體，過 濾，及在真空下乾燥，獲得所要之產物（14克，99%)。 方法4 :二硫磺酸鈉，醛 中間物30 (RH_(1-乙基_5,6_二曱氧基-1Η-苯并咪嗤基)-乙胺
步驟1 : (R)-[l-(l·乙基-5,6·二甲氧基-1H-苯并咪唾基）-乙基]-胺曱基 酸第三·丁酯：
將（4,5-二甲氧基-2-硝基-苯基）乙胺（〇 23克，1毫莫耳）與 Boc-D-Ala-CHO (SM lae，0.17 克，1 毫莫耳）在 Et〇H (4 毫升）中 126212 -143 - 200827340 之溶液或懸浮液以剛製成之1M Na2S204水溶液（3毫莫耳，3 毫升）處理。將反應混合物於70°C下加熱5-12小時後，使其 冷卻至室溫，並以5N NH4OH水溶液逐滴處理。將所形成之 殘留物以EtOAc萃取兩次。以鹽水洗滌合併之有機層，並以 無水MgS04脫水乾燥，及濃縮。然後，將所形成之產物在矽 膠上藉急驟式層析純化，使用35_80% EtOAc/己烷作為溶離 劑。產量：0·37 克（60%)。iHNMRpOOMHADMSO-cyS : 7.42 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.14 (s，1H)，7.10 (s，1H)，4.97 (m，1H)，4.22 (m，2H)， 3·81 (s，3H)，3·76 (s5 3H)，1.48 (d，J = 6·9 Hz，3H)，1.38 (s，9H)· M/Z = 349. 步驟2 : (R)-l_(l_乙基-5,6-二甲氧基-1H_苯并咪唑_2_基)_乙胺（中間物30):
(R)-[l-(l-乙基-5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基）-乙基]胺曱基 酸第三-丁酯（步驟1，〇·34克，〇·58毫莫耳）與二氧陸圜中之 4Μ HC1 (5毫升’ 20.0毫莫耳）之反應係獲得產物，為鹽酸鹽。 產量·· 〇·28 克。Μ/Ζ 249。當使用 TFA/DCM (1 : 1，ν/ν)取代 4Μ HC1/二氧陸圜進行步驟2時，係獲得其相應之三氟醋酸鹽 (譬如在中間物32之情況中）。 方法5 : 4Ν HC1/二氧陸圜與氫氧化鈉，乙醇 中間物53 : (R)-l_(l-乙基_6·甲氧基·1Η-咪唑并[4,5-φ比啶冬基）乙胺 126212 -144 - 200827340 ?H3广
H2N"\NV A。、 於含有最高2.13毫莫耳之粗製（R)小(冬(乙胺基）_6_曱氧基吡 咬-3-基胺基）-1_酮基丙烷1基胺基甲酸第三_丁酯（SM 2ad，， 0.719克）之loo毫升圓底燒瓶中，裝填4N HC1/二氧陸圜（6毫 升），並將混合物在室溫下攪拌。2小時後，在減壓下蒸發 二氧陸圜與過量HC1。使殘留物溶於無水Et0H (8毫升）中， (、 並添加固體NaOH (406毫克，10.2毫莫耳）。將混合物置於80 C油浴中。90分鐘後，添加另外之44〇毫克Na〇H (總計21·2 耄莫耳），並持續加熱。再3小時後，使反應物冷卻。在減 壓下濃縮混合物，並使殘留物於CH2Cl2與Η2〇之間作分液處 理。以CH2%萃取水層，並以鹽水洗滌合併之有機物質， 脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮成深紅色油。使用此物質 而無需進一步純化。 中間物60係藉由下文所述之方法，製自起始物質2狀，。下 ί 文所述之方法5,之應用至起始物質2a係產生中間物61。 方法5,（微波條件） 中間物60 : H6-環丙基-1·乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基）小甲基乙胺： 於[1-(6-環丙基斗乙胺基啶_3_基胺甲醯基）_乙基胺甲基 酸第三-丁酯（SM 2ac，，696毫克，2.0毫莫耳）中，在&大氣 下，添加二氧陸圜中之4MHC1 (20毫升）。將其在室溫下攪 拌2小時。藉蒸發移除溶劑，並使殘留物於真空下乾燥。使 126212 -145- 200827340 殘留物溶於10%Na〇H水溶液（4毫升）與扮〇11(1〇毫升）中。將 Μ物在’於微波反應器中加熱2小時。濃縮反應混 合物。使殘留物於水/氯仿之間作分液處理，並以氯仿萃取。 使有機層脫水乾燥（NaJO4)，過濾，及濃縮，獲得1(6_環丙 基-1-乙基-1H-哺唑并[4,5-c]P比啶·2_基）_乙胺，為淡褐色油。中 間物9、10及12-14係藉由上文關於中間物丨丨、15及16所述 三種方法之一，使用表3中所指示之特定醯胺起始物質 (SM2)製成。
126212 -146 - 200827340 中間物 結構與名稱 XH NMR M/Z SM2 方法 10 αΧΧΆΗ2 [1-(6-氣基-1-乙基_1H-苯 并咪唑-2-基）乙基】胺 323 2b 1 12 [1-(1-乙基·1Η-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2_基）乙基】胺 190 2d 1 13 C^MNh2 [1-(1-乙基-1H-咪峻并 [4,5-c]吡啶-2-基）乙基]胺 190 2e 2 14 rrV-< nh2 V [1-(3-乙基-3H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-2-基）乙基]胺 !H (NMR (MeOH-d4) ά 9.53 (s，1H)， 8.55 (d，1H)，8·28 (d，1H)，5.10 (q， 1H)，4.65 (q，2H)， 1.70 (d，3H)，1·52 (t，3H) 190 2f 1 25 XcK2 ; [(lR)-l-(6-氣基 _1_ 乙基 _5-氟基-1Η_苯并咪唑-2-基） 乙基]胺 242 2i 3 126212 -147- 200827340 中間物 結構與名稱 XU NMR M/Z SM2 方法 26 1 二 yV [(1R)-1-(1·乙基-5,7-二氟 -1Η-苯并咪唑-2-基）乙 基】胺 225 2j 3 27 1 二 T^) [(lR)-l-(5,7_二氣 _1·乙基 -1Η_苯并咪唑-2·基）乙 基]胺 258 2k 3 28 1 ^ Χ^νη2 ； [(lR)-l-(6-氣基小乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑_2_基） 乙基]胺 238 21 3 29 F , [(1R)-1_(1-乙基-7-氟基 -1H-苯并咪唑-2-基）乙 基]胺 207 2m 3 126212 -148- 200827340 中間物 結構與名稱 χΐΙ NMR M/Z SM2 方法 30 1 , 1 二 1 ; [(1R)-1-(1-乙基 _5,6_ 二甲 氧基-1H-苯并咪唑-2-基） 乙基】胺 ^NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ： 8.89(bs?2H)? 7.36 (s? 1H)5 7.22 (s，1H)，4.95 (bs， 1H), 4.40 (m，2H)， 3.87 (s，3H)，3.82 (s，3H)，1.66 (d，J =6·9 Hz，3H)，1.34 (t，J = 6·9 Hz，3H) 249 4 31 丄 1 / /叫 ; [(1R)-1-(1·乙基-6,7-二氫 _1Η-【1，4]二氧陸圜烯并 [2,3-f]苯并咪唑_2_基）乙 基】胺 248 4 32 〈1 / V^NH2 [(lR)-l-(5-乙基·5Η·[1，3]二 氧伍園烯并[4,5-f]苯并 咪唑-6-基）乙基]胺 !H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 8.52 (br s， 3H)，7.29 (s，1H)， 7·17 (s，1H)，6·03 (s，2H)，4.32-4.16 (m，3H)，1.53 (d，J =6.87 Hz，3H)， 1.29 (t5 J = 6.87 Hz，3H) 233 4 126212 149- 200827340
中間物 結構與名稱 XH NMR Μ/Ζ SM2 方法 33 ； {(1R)-1-[1_乙基-5-(三氟甲 氧基）-1Η-苯并咪唑-2-基]乙基}胺 273 2η 3 34 [(1R)_1-(1-乙基-6,7-二氟 -1H-苯并咪唑-2-基）乙 基]胺 225 2〇 3 35 pc:人 【(1R)-1-(1-乙基》-7-甲基► -1H-苯并咪唑_2_基）乙 基]胺 203 2ρ 3 36 Η2ΝΛ^: 2_[(1R)-1-胺基乙基Η·乙 基-1Η-苯并咪唑-6_羧酸 乙酯 261 2q 1 126212 150- 200827340 中間物 結構與名稱 !H NMR M/Z SM2 方法 37 Ά〇 0 χ 2-[(lR)-l-胺基乙基]-1-乙 基-1H-苯并咪唑-5-羧酸 甲酯 247 2r 1 38 H2N^sv {(1R)_1-[1_ 乙基-6_(甲硫 基）-1Η-苯并咪唑_2_基] 乙基}胺 235 2s 1 39 ΒΌ：:人 ； [(lR)-l-(5->臭基-1·乙基 •1H-苯并咪唑_2_基）乙 基]胺 268 2t 1 40 /) [(1R)-1-(1-乙基► -5-ρ比咬-3-基-1H-苯并咪唑-2-基）乙 基I胺 266 2t 1 126212 -151 - 200827340
126212 152- 200827340
中間物 結構與名稱 XH NMR M/Z SM2 方法 44 Ccv1^ cT , [(lR)-l-(7-氯基-1-乙基 •1H-苯并咪唑-2-基）乙 基]胺 iHNMRpOO MHz，DMSO-d6) δ -8.81 (br s? 3H), 7.68-7.65 (m， 1H)，7.37-7.24 (m， 2H), 4.94-4.84 (m， 1H)，4.68-4.42 (m， 2H)，1.59 (d，J = 6·87 Hz，3H)，1.40 (t，J = 6.87 Hz， 3H). 223 4 45 Ν’γνΧ C1AA/ ΝΗ2 ； [(lR)-l-(3-氣基-5-乙基 -5H-咪唑并[4,5-c]嗒畊-6_ 基）乙基]胺 226 2v 1 46 F {1-[1-乙基_6_(二氟甲基） 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2· 基]乙基}胺 258 2w 1 46， ^C〇^nhz F , {(1R)-1_[1-乙基-6_(三氟甲 基）_1H-咪唑并[4,5_ b]吡 咬_2_基]乙基}胺 258 2W 1 126212 -153 - 200827340 中間物 結構與名稱 XH NMR M/Z SM2 方法 47 XX人 [(1R)-1-(1-乙基》-6-甲基： •1H-苯if咪唑-2-基）乙 基】胺 iHNMRpOO MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.37 (q? 3H) 1.63 (d，3H) 2.47 (s5 3H) 4.36 (m，2H) 4.94 (m， 1H) 7.18 (d，1H) 7.55 (s，1H) 7.60 (d，1H) 8.34 (s， 1H) 8.89 (s5 3H) 203 2x 1 48 ； [(1R)_1-(1-乙基-4_ 氟基 •1H_苯并咪唑-2-基）乙 基]胺 207 2y 1 49 1 v^nh2 FV; [(1R)-1-(1-乙基-5,6,7-三氟 -1H-苯并咪唑-2_基）乙 基]胺 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ·· 8.83 (br s， 3H)? 7.69-7.66 (m5 1H)，4.96-4.86 (m， 1H)，4.48-4.27 (m， 2H)，1.57 (d，J = 6.87 Hz, 3H)5 1.39 (t，J = 6.87 Hz， 3H) 243 4 50 ； {(1R)-1-[1_乙基·5·(三氟曱 基）-1Η_苯并咪唑_2_基] 乙基}胺 257 2z 1 126212 -154- 200827340 中間物 結構與名稱 NMR M/Z SM2 方法 51 ff\ 1 / 2 {(1R)_1_[5·溴基小乙基 -6·(三氟甲基)_1H_苯并 咪唑-2-基]乙基}胺 336 2aa 1 52 CI n^VA 丄 CC产2 ; [1_(4_氣基-1-乙基_1Η-味 唑并[4,5_c]吡啶_2·基）乙 基]胺 225 1 53 (R)_l-(1-乙基-6-甲氧基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基）乙胺 220 2adf 5 54 Γ > {1_[1_乙基-6-(三氟甲基）_ 1H-苯并咪唑-2-基H-甲 基乙基}胺 !HNMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 9.00 (br s, 3H)，8.13 (s，1H)， 7.88 (d，J = 8.26 Hz，1H)，7.60 (d，J =9·91 Hz，1H)， 4.56 (q，J = 6.88 Hz，2H), 1.82 (s， 6H)，1.36 (t，J = 6.88 Hz5 3H) 271 2ae 1，3 126212 -155- 200827340 中間物 結構與名稱 XH NMR M/Z SM2 方法 55 尸； 乙基-6-(三氣甲基）_ 1H-苯并咪唑：基】環丙 基}胺 269 2af 1 56 F {1-[1-乙基-6_(三氟甲基)-1H-苯并咪唑·2-基】環丁 基}胺 !HNMR (300 MHz，DMSO-d6) δ : 9.33 (br s， 3H)，8·16 (s，1H)， 7.91 (d3 J = 8.26 Hz，1H), 7.60 (d，J =7.43 Hz, 1H), 4_46 (q，J = 6.88 Hz，2H)，3.05-2.95 (m，2H)，2.79-2.69 (m? 2H)5 2.43-2.28 (m，1H)，1.99-1.89 (m，1H)，1·40 (t，J =6.88 Hz，3H) 283 2ag 1，3 57 258 2ah 5 58 ,να;^ F ^ 2-(1-乙基-6_(三氟甲基)_ 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基）丙-2_胺 lU NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.38 (t? J = 7.07 Hz, 3H) 1.59 (s，6H) 2.27 (寬 廣 s，2H) 4.84 (q，J =7.07 Hz，2H) 8.16 (s? 1H) 8.98 (s，1H) 272 2ai 5 126212 -156- 200827340 中間物 59 60 結構與名稱
[1-(1-乙基► ·1Η-味唾并 [4,5-b】p比咬-2-基）-1-甲基 乙基】胺
H NMR iHNMRpOO MHz，DMSO-d6) δ : 9.09 (br s， 3H)，8.59 (d，J = 5.23 Hz5 1H)5 8.44 (d，J = 7.15 Hz， 1H)，7·56_7·51 (m， 1H)，4.56 (q，J = 7.15 Hz，2H)，1.84 (s，6H)，1·39 (t，J = 6·87 Hz，3H) Μ/Ζ SM2 方法 204 2aj 3,
NK 230 5, 1_(6_環丙基-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2· 基）-乙胺
1-(6-環丙基-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c】吡啶_2· 基）-1-曱基-乙胺 之方法產 中間物17-23係藉由下文關於中間物17所概$ 生。 中間物17 : [H1-乙基-1H-苯并咪唑_2_基）丙基]胺鹽酸鹽
126212 157- 200827340 於25毫升圓底燒瓶中，裝填上述[^(出-苯并咪唾_2_基）乙 基]胺基甲酸第三-丁酯（起始物質3 ; 〇·045克，〇17毫莫耳） 與THF (5毫升）。將溶液以碳酸鉋（〇·25克，〇·75毫莫耳）與蛾 化正·丙烷（18微升，0.19毫莫耳）處理，並將其在室溫下攪拌 過夜。在減壓下蒸發揮發性成份。使所形成之殘留物藉石夕 膠層析純化（EtOAc/己烷40 : 60)，而得40毫克所要之產物 (77.65%)。隨後，使其溶於4NHC1/二氧陸圜（ι·5毫升）中，並 將溶液擾拌1.5小時。蒸發溶劑，接著在高真空下乾燥，以 定量產率產生標題化合物。 起始物質3之製備： [1·(1Η-苯并咪唑：基）乙基】胺基甲酸第三·丁酯 Η
將Boc-Ala-OH (1.56克，8.24毫莫耳）與4-甲基嗎福啉（〇·91毫 升’ 8_24毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液，在_2〇。〇下，以 I 氯曱酸異丁酯（1·〇8毫升，8.24毫莫耳）處理。於以它下⑺分 鐘後，添加鄰-苯二胺（0.89克，8·24毫莫耳）。將反應混合物 擾拌’同時慢慢溫熱至室溫（1小時），然後攪拌3小時。蒸 發溶劑，並使殘留物於段〇心與112〇之間作分液處理。以5% NaHC〇3與鹽水洗滌EtOAc層，並乾燥。過濾溶液，蒸發溶劑， 並使殘留物溶於冰Ac0H (15毫升）中。將溶液在6η：下加熱1 小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化（EtOAc/己烷 50 · 50) ’而得淡白色固體（75〇毫克，38%)。lH刪反⑻MHz， DMS〇.d6) 5 1.40 (s5 9H)5 1.47 (d? 3H)? 3.17 (d? 1H), 4.86 (m? 1H)5 7.13 126212 -158- 200827340 (m，2H)，7.49 (m，2H). M/Z = 261. 表4中所示之中間物18，係以類似中間物17之方式製 成’使用關於中間物18與19之起始物質3和關於中間物20 之起始物質4及適當市購可得之烷基鹵化物。 起始物質4 (SM4)之製備： [(lR)-l-(5,6-二氟-1沁苯并咪唑基）乙基]胺基甲酸第三_丁酯
(、 以類似起始物質3之方式製成，惟使用1，2-二胺-4,5-二氟苯 代替鄰-苯二胺，獲得SM4，為白色固體（1〇7毫克）。iH nmr (300 MHz, CDC13) : (5 1·47 (s，9H)，1.76 (t，3H)，5.01 (m，1H)，5.36 (d， 1H)，7.36-7.41 (t，2H). M/Z = 297. 表4 中間物 化合物 M/Z 18 ._/n^^nh2 215 Δ {1-[1_(環丙基曱基）-1Η-苯并味嗤_2_基]乙基}胺 19 217 [1-(1-異丁基-1Η-苯并咪唑-2-基）乙篡 126212 -159- 200827340 中間物 化合物 M/Z 20 (lR)-l-(l·乙基·5,6-二氣-1Η-苯弁口米〇坐-2-基）乙胺 225 22 1 ^ V^nh2 ； [(lR)-l-(5,6_二氣-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基）乙基] 胺 257 23 α:^ Fv F {1-[1_(2,2,2-三氟乙基）-1Η-苯并咪唑-2-基]乙基}胺 243 24 广NH2 ; 217 中間物21 : [1-(1-環丙基-1H-苯并咪唑-2-基）乙基]胺
步驟I
[2-({(1Ε)小[(1Ε)-1·胺基丙·1·烯-1-基]丁 -1,3-二烯小基}胺基）_1_甲 基-2-酮基乙基]胺基甲酸第三-丁酯 126212 -160- 200827340
將Boc-Ala_OH (1·56克’ 8.24毫莫耳）與4_曱基嗎福啉（〇 91毫 升，8.24毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（DMF，15毫升）中之溶 液，在-20°C下，以氯甲酸異丁酯（ι·〇8毫升，8.24毫莫耳）處 理。於-20 C下10分鐘後’添加鄰-苯二胺（〇·89克，8.24毫莫 耳）。將反應混合物授拌，同時慢慢溫熱至室溫（1小時）， 然後攪拌3小時。蒸發溶劑，並使殘留物於醋酸乙酯與Η20 之間作分液處理。以5% NaHC03與鹽水洗滌EtOAc層，且以 Na2 S〇4脫水乾燥。過滤溶液’蒸發溶劑，並使殘留物自EtOAc 再結晶，而得[2-({(1Ε)-1-[(1Ε)·1_胺基丙小烯-1-基]丁-i，3-二烯-1-基}胺基）小甲基酮基乙基]胺基甲酸第三-丁 g旨，將其帶至 下一步驟，無需進一步純化。M/Z 279.
步驟II (2-{[2-(環丙胺基）苯基】胺基}·1-曱基-2-酮基乙基）胺基甲酸第 ( 三-丁酯
A 將得自步驟I之胺，意即（[2-({(lE)-l-[(lE)-l-胺基丙小烯小基] 丁 -1,3-二烯-l-基}胺基）-1-曱基-2-酮基乙基]胺基甲酸第三-丁 酯，2.07克，7.42毫莫耳）、AcOH ((1·20毫升，29.68毫莫耳） 及MeOH (12毫升）置於100毫升圓底燒瓶中。於室溫下逐滴 126212 -161 - 200827340 添加[(1_乙氧基環丙基）氧基]_三甲基矽烷（178克，29.68毫莫 耳），並使反應混合物在67-69°C及Ν2大氣下回流3小時。將 所形成之混合物使用迴轉式蒸發器在真空中濃縮，獲得 [2-({2-[(1-乙氧基環丙基）胺基]苯基丨胺基•甲基-2_酮基乙基] 胺基甲酸第三-丁酯（2.69克）（Μ/Ζ 363)。於100毫升圓底燒瓶 中，餵入NaBH4(0.56克，14.83毫莫耳）與無水THF(20毫升）。 於冷卻至5°C，並逐滴添加BF3.Et20複合物（2011克，14.83毫 莫耳）後’將混合物在&大氣及5。(：下攪拌1小時。在5-l〇°C 下，於此燒瓶中，逐滴添加已溶於THf (10毫升）中之粗產物 ([2_({2_[〇乙氧基環丙基）胺基]苯基}胺基)小曱基基乙基] 胺基甲酸第三-丁酯），歷經20分鐘期間。在室溫下攪拌5小 時，於回流下2小時，及藉蒸餾回收Thf後，使混合物冷卻 至室溫，並倒入水（50毫升）中。以與〇 (2X50毫升）萃取所形 成之混合物。以水（2x50毫升）洗滌Et2〇層，且以無水Na2S〇4 脫水乾燥，接著使用迴轉式蒸發器移除Et2〇，獲得標題化 合物（1.2 克）。M/Z 319·
將產物使用於下一環化作用步驟中，無需進一步純化。 步驟III
[H1-環丙基-1H-苯并咪唑-2·基）乙基]胺鹽酸鹽（中間物21)
nh2 .HC1 使（2_{[2-(環丙胺基）苯基]胺基}小甲基_2-酮基乙基）胺基甲 酸第三-丁酯（1_2克，7.42毫莫耳）溶於4M HC1/二氧陸圜（1〇毫 126212 -162- 200827340 升）中，並於室溫下攪拌1小時，以移除Boc基團。在減壓下 濃縮反應混合物，並於真空中乾燥，獲得標題化合物（0.43 克），M/Z201· 中間物40、41及43係如關於下文中間物4〇所述，製自B〇c 保護之中間物39 ·· 中間物43 [(1R)-1-(1-乙基-5-外b咬-3-基-1H-苯并味嗤_2_基）乙基】胺：
步驟1 : [(1R)-1-(1-乙基-5·外fc咬-3-基-1H-苯并味嗤-2-基）乙基]胺基甲酸 第三-丁酯
於氮氣下，將!>(5-漠基-1-乙基-1H-苯并咪唑_2_基）乙基]胺 基曱酸第三-丁酯（Boc保護之中間物39，367毫克，1毫莫耳）、 吡啶基二羥基硼烷（180毫克，1.5毫莫耳）、碳酸鉀（483毫克， 3.5毫莫耳）及（DPPF)PdCl2(42毫克，0.05莫耳）在經隔片封端之 試管中合併。添加二氧陸圜（2毫升）與水（〇·5毫升），並將混 合物在90°C下攪拌12小時。使混合物於二氯甲燒與水之間 126212 -163- 200827340 二氣甲烷萃取水層。以鹽水洗滌合併之 作分液處理，
有機層’且以硫酸鎂脫水乾燥。於真空中移除溶劑，並使 物貝藉心驟式層析純化。1H （DMs〇_d6) : 化犯)，B (s，9H)，1.52 (d，3H)，4.30 (m，2H)，5.05 (m，1H)，7·47 (m，1H)，7.57 (d， 1H)，7.65 (d，1H)，7.94 (s，1H)，8.09 (d，1H)，8·53 (d，1H)，8.92 (s，1H) 步驟2 : [(1R)-1_([乙基^比啶各基_1Η·苯并咪唑_2基）乙基】胺：
於室溫下，將吡啶基苯并咪唑胺基甲酸鹽（170毫克，〇·46 毫莫耳）在二氧陸圜中之4Ν HC1 (3毫升）内攪拌。一小時後， 於真空中移除溶劑，而產生粗產物，為HC1鹽。Μ/Ζ 266· 中間物52 : 1-(4-氣基-1-乙基-1Η·味嗤并[4,5-小比咬-2_基）乙胺[1-(4-氣基-1-乙基_1H_咪唑并[4,5-c]吡啶_2_基）乙基]胺
步驟1 : 4_氣基_1_乙基_1Η·咪唑并[4,5-c]吡啶
126212 -164- 200827340 於2-氯-N4-乙基吡啶-3,4-二胺（SM lac，2克）在原曱酸三乙 酯（30毫升）中之溶液内，添加HC1 (12N，u毫升）。將反應 物在室溫下攪拌12小時。於真空下濃縮反應混合物。將混 合物使用矽膠層析純化，而產生4-氯基-1-乙基-1H·咪唑并 [4,5-c]吡啶(900 毫克）。M/Z 181· 步驟2 : 4_氣基小乙基-1H-咪嗤并[4,5_十比唆-2-幾甲搭：
CI
於4-氯基-1-乙基-1H-11米嗤并[4,5-c]p比咬（500毫克）在THF (14 宅升）中之溶液内’在-78 C下添加n-BuLi (2.4毫升，2.5M，在 己烷中）。將反應混合物在此溫度下攪拌45分鐘，接著添加 DMF (1.10毫升，14.3毫莫耳）。以水使所形成之溶液淬滅， 然後以氣仿（2 X 20宅升）萃取。使合併之有機層以Na2 S〇4脫 水乾燥，及濃縮，而產生粗產物4-氯基-1-乙基-1H-咪唾并 C [4,5-c]吡啶-2-羧甲醛，為黃色固體，將其直接使用於下_步 驟中。M/Z = 209. 步驟3 : Ν-[(1Ε)-(4-氣基-1-乙基_1H_咪唑并[4,5_c】吡啶_2_基）亞甲基】_2_甲 基 丙烷-2-亞磺醯基醯胺：
將4-氯基小乙基-ΙΗ-味σ坐并[4,5-c]峨咬-2-緩甲駿（上文所製 126212 -165- 200827340 備）在二氯甲烷中之溶液，以2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺 (518毫克’ 4.28毫莫耳）與硫酸銅（4克）處理。將所形成之溶 液在室溫下攪拌18小時。以二氣甲烷稀釋反應混合物，過 濾，及濃縮，而產生N-[(1EH4_氯基-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-基）亞甲基]-2-甲基丙烷冬亞磺醯基醯胺（380毫克），將 其直接使用於下一步驟中。M/Z = 312. 步驟4 : Ν-[1-(4·氣基_1_乙基-1H-喃嗤并[4,5-c】峨咬·2·基）乙基】-2-甲基丙 烷-2-亞磺醯基醯胺：
將Ν·[(1Ε)_(4-氣基-1-乙基_1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基）亞甲基]-2-甲基丙烧-2-亞磺酸基醯胺（上文所製備）在THF中之溶液， 在-78°C下以溴化甲基鎂（2.4毫升，1M，在THF中）處理。將 所形成之溶液攪拌過夜，並慢慢溫熱至室溫。將反應混合 ( 物慢慢倒入飽和氯化銨溶液（20毫升）中，並以DCM (2 X 30 毫升）萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮， 而產生N-[l-(4-氣基-1-乙基_1H-味唾并[4,5·φ比咬-2-基）乙基]-2-曱基丙烧-2-亞石黃醯基醯胺，為黃色固體，將其直接使用於 下一步驟中。Μ/Ζ = 328· 步驟5 : 1-(4-氣基-1-乙基-ΙΗ-咪唑并丨4,5-c]吡啶-2-基）乙胺[1_(4_氣基4 乙基-1H_咪唑并吡啶_2_基）乙基]胺 -166- 126212 200827340
將N-[l-(4-氯基小乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基）乙基]·2_甲 基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（上文所製備）在MeOH (2毫升）中之 溶液，以鹽酸鹽酸（1.8毫升，4M)處理。將所形成之溶液攪 拌過夜。濃縮反應混合物，而產生產物，為黏稠膠質。於 此物質中添加MeOH/EbO之溶劑混合物（胃=1 : 3，約1〇毫 ( 升）。1·(4-氯基-1-乙基_1Η·咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基）乙胺[1-(4-氯 基小乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2·基）乙基]胺係自溶液沉澱， 為白色固體。M/Z = 224. 醯胺起始物質（SM) 2a_2z與hadaj之製備： 起始物質2a
F J 將Boc-D-Ala-OH (1·78克，9.4毫莫耳）取至裝有攪拌棒之圓 ( 底燒瓶中，並將DCM (10毫升）添加至其中。於所獲得之均 勻溶液中，添加DIEA(3.3毫升，19毫莫耳）與PyB〇p(49克， 9.4毫莫耳）。將所形成之混合物攪拌15分鐘，接著慢慢添 加至另一個含有N-乙基-4-胺基三氟化甲苯（起始物質i，174 克，8.5毫莫耳）與DCM(10毫升）之圓底燒瓶中。將所形成之 混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮成濃稠漿液， 並在真^中乾燥，及以其粗製形式使用於下一步驟中。籠 375。2aiS異構物（起始物質2a”）以及外消旋物（起始物質 2a，）係按照上述程序，並使起始物質丨個別與市購可得 126212 -167- 200827340
Boc-L-Ala-OH 及 Boc-DL_Ala-OH 反應而製成。 起始物質2b-2g係以類似起始物質2a之方式，自如表5中 所指示之適當起始物質lb-lg開始而製成。起始物質2h係以 類似方式製自適當市購可得之BOC保護之胺基酸與起始物 質lh。外消旋物與L-異構物之產生係受使用適當對掌性之 Boc_Ala_OH 所影響。 起始物質2ah與2ai係按下文所述製成。起始物質2w係無 論是藉由上文關於2a所述之方法，使用外消旋Boc-Ala-OH， 或下文關於2ah，使用Boc-D-Ala-OH製成，以產生2w，。 起始物質2ah :
於5〇毫升圓底燒瓶中，裝填Boc-D_Ala-OH (480毫克，2.54 毫莫耳）與N，N’-羰基二咪唑（411毫克，2.53毫莫耳）。添加 CH2C12(3毫升），並將所形成之溶液在室溫下攪拌。乃分鐘 I 後，將混合物轉移至另一個含有粗製N4 _乙基各(三氟甲基） 吡啶-3,4-二胺（起始物質iaj，按w〇2〇〇2〇5〇〇62中所述製成； 446毫克，2.17毫莫耳）之5〇毫升圓底燒瓶。使用另外之4χ1 毫升CI^Cl2，以沖洗殘留試劑，並將所形成之混合物置於 45°C油浴中。在45°C下攪拌60小時後，使反應物冷卻。使混 合物於CH2%與HsO之間作分液處理，並以萃取水 層。以鹽水洗滌合併之有機物質，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化（梯度溶離；在4〇: 6〇 126212 -168- 200827340 己烷：Et0Ac中之0.33)，而得1-(4-(乙胺基）各(三氟曱基） 外匕淀-3-基胺基）小|同基丙烷_2-基胺基甲酸第三-丁酯，為無色 至淡黃色固體（397毫克，49%產率）。在起始物質2ai之情況 中’反應混合物係替代地在6〇°c下加熱總計72小時，並於 48小時結束時，添加另外之CHC13(8毫升）中之2_(第三_丁氧 羰基胺基）-2·甲基丙酸（822毫克，4 〇4毫莫耳）與CDI (665毫 克’ 4.10宅莫耳），且將反應混合物再持續加熱24小時。於 此段時間結束時，按關於2ah所述之相同處理，係產生2ai。 Γ 起始物質2aj係如下文所述製自id :
於2_第三-丁氧羰基胺基-2_曱基·丙酸（15.5克，76.4毫莫耳） 在DMF (100毫升）中之溶液内，在&大氣及〇它下，添加二異 丙基乙胺（39.7毫升，229.2毫莫耳）。在攪拌5分鐘後，添加 HATU (32克’ 84毫莫耳）。在此溫度下攪拌30分鐘後，將dmf ((100毫升）中之N3-乙基·峨啶-2,3_二胺（10.5克，76.39毫莫耳） 以套管添加至反應混合物中。移除冰浴，及進一步於室溫 下攪拌4天。濃縮反應混合物，以Et〇Ac稀釋，以NaHC〇^h 溶液、水、鹽水洗滌，並以MgS04脫水乾燥。過濾溶液，並 蒸發’並將殘留物於矽膠上急驟式管柱層析純化，使用8〇0/〇 EtOAc/己烷至a〇Ac作為溶離劑，而得產物6·7克(27.3%) 〇 126212 -169· 200827340 表5 SM2 化合物 NMR M/Z SMI 2b 卢W (2-{[4_氣基_2-(乙胺基） 苯基】-胺基}小甲基-2·酮 基乙基）胺基甲酸第三-丁酯 341 lb 2c H Vn^ OMe ((1R)_2_{[2_(乙胺基)-3-甲氧苯基】胺基}_1·甲基·2-酮基乙基）胺基甲酸第三 -丁酯 337 lc 2d ocnC Ν |Η Η 〇ΧΓΝτΥ (2-{[3-(乙胺基）吡啶-2-基] 胺基}-l-甲基-2-酮基乙基） 胺基甲酸第三-丁酯 lU NMR (300 MHz? CDC13) δ ppm 1.45 (s5 12H) 3.87 (s? 2H) 4.20-4.34 (m，1H) 5.06 (s， 1H) 6.76 (d? 2H) 7.00-7.09 (m? 1H) 7.20-7.29 (m，2H) 7.97 (s，1H) 7.51-7.75 (m, 1H) 308 Id 2e (2-{【4-(乙胺基）吡啶_3_基] 胺基}-1·甲基-2-酮基乙基） 胺基甲酸第三-丁酯 ^NMRCCDCls)： δ 8.16 (d，1H)，7.86 (s， 1H)，6.72 (d，1H)，4.05 (m，1H)，3.68 (m，1H), 3.28 (m，2H)，1.50 (s， 9H)，1.41 (d，3H)，1.28 (t，3H) 308 le 2e， α；^τ〇/ ((lR)-2-{[4_(乙胺基）吡啶 _3_ 基]胺基卜1-甲基-2-網基6 基）胺基曱酸第三-丁酯 308 le， 126212 -170- 200827340 SM2 化合物 NMR M/Z SMI 2f a，。/ (2-{[3-(乙胺基）吡啶-4·基】 胺基}-1-甲基-2-酮基乙基） 胺基甲酸第三·丁酯 ^(NMRCCDC^)： δ 8.44 (d? 1H)5 7.85 (d，1H)，7.71 (s，1H)， 4.46 (m，1H)，3.68 (m， 1H)，3.2 (m，2H)，1.44 (s，9H)，1.39 (d，t，6H). 308 If 2g (xVa (2-{[2-(乙胺基）吡啶-3_基] 胺基}-1-甲基-2-嗣基乙基） 胺基甲酸第三-丁酯 !hnmr (MeOH-d4)： δ 7.96 (d5 1H)，7.84 (bs，1H)，7.54 (d，1H)，6.60 (dd，1H)， 5.04 (q，1H)，3.42 (q， 2H)，1.50 (s，9H)，1.48 (d，3H)，1.28 (t，3H). 308 ig 2h (2-{[2-(乙胺基）苯基】胺 基}_1，1_二甲基-2-嗣基乙 基）胺基甲酸第三·丁酯 lU NMR (300 MHz5 CDC13) δ 7.72 (br s5 1H)，7.26-7.13 (m，2H)， 6.69-6.67 (m，2H)，4.89 (br s，1H)，4.56 (br s， 1H)，3.16-3.11 (m，2H)， 1.58 (s，6H)，1.46 (s， 9H)，1.27 (t，J = 7.1 Hz，3H). 321 1H 2i 〇JL ^ NHBoc [1-(4-氣基_2-乙胺基-5-氟-苯基胺甲醯基）·乙基]-胺 甲基酸第三-丁酯 lU NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ ： 9.3 (s5 1H)，7.3 (d，J = 10.4 Hz, 1H)? 7.2 (d5 J = 6.3 Hz，1H)，6.7 (d，J = 7.4 Hz，1H)，4.9 (t，J = 4_9 Hz，1H)，3.0 (m，2H)， 1.3 (s，9H)，1.2 (t，J = 7.1 Hz，3H)· li 126212 171 - 200827340 SM2 化合物 NMR M/Z SMI 2j i^NHBoc l H ((lR)-2-{[2-(乙胺基）_3,5_二 氟苯基】胺基}-l_甲基-2-酮 基乙基）胺基甲酸第三-丁酯 lH NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ ： 8.64 (s? 1Η)，7·67 (d，J = 8·52 Hz，2H)，7·45 (d，J = 8.52 Hz, 2H), 7.0-7.2 (m，2H)，4.84 (d，J = 6.33 Hz, 2H)? 4.2-4.3 (m，1H)，1.3M.38 (m， 6H) 399 ij 2k S^NHBoc Cl Η (R)-[l_(3,5_二氣 _2-乙胺基-苯胺甲醯基）-乙基】-胺甲 基酸第三-丁醋 lR NMR (300 MHz5 CDC13) δ : 8·90 (s， 1H)，8.33 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.0 (d，J = 2.1 Hz，1H)，4·95 (m，1H)， 4.33 (m，1H)，3.07 (m， 1H)，2.89 (m，2H)， 1.37-1.46 (m，12H)， 1.21 (t，J = 7.1 Hz, 3H). 375 lk 21 又^HBoc Η3〇γ^ΗΝ^ Η ((lR)_2-{[4-氣基-2·(乙胺 基)-5-甲基苯基]胺基}-1-甲基-2-酮基乙基）胺基甲 酸第三-丁酯 lU NMR (300 MHz5 CDCI3) δ : 7·65 (s， 1H)，7.14 (s，1H)，6.68 (s，1H)，4·95 (d，J = 6.8 Hz，1H)，3.96 (br s， 2H)，3.0 (m，2H)，2.24 (s，3H)，1.39-1.49 (m， 12H)，1.25 (t，J = 7.1 Hz, 3H). 355 11 2m 〇! NHBoc PCX l H ((lR)-2-{[2-(乙胺基 >3-氟苯 基]胺基}-1_曱基-2-酮基乙 基）胺基甲酸第三-丁酯 325 lm 126212 •172- 200827340 SM2 化合物 NMR M/Z SMI 2n Ji ^NHBoc H R)-[l_(2-乙胺基-5-三氣甲 氧基-苯胺甲醯基)-乙基】-胺甲基酸第三-丁酯 lU NMR (300 MHz, CDC13? ppm) δ 1.26 (t，J = 7·14 Hz，3H)， 1.40-1.48 (m，12H), 3.09-3.17 (m5 2H)? 3.99 (br s，1H)，4.22 (五重 峰，J = 6·87 Hz，1H)， 4.99 (d? J = 6.03 Hz5 1H)5 6.64 (d5 J = 7.13 Hz，1H)，6.96 (dd，J = 2.46, 8.79 Hz，1H)， 7.33 (d，J = 2.19, Hz， 1H)，7.99 (s，1H) 391 In 2〇 l^NHBoc l H (R)-[l-(2-乙胺基·3,4_二氟· 苯胺曱醯基）-乙基]-胺甲 基酸第三-丁 S旨 ^NMR (300 MHz5 CDC13, ppm) δ 1.17-1.21 (m，6H), 1.48 (s，9H)，3.07-3.10 (m， 2H)，4.06-4.12 (m，1H)， 4.20-4.29 (m, 1H)5 4.97 (寬廣 s，1H)， 6.69-6.79 (m，1H)， 7.68-7.76 (m? 1H)? 8.27 (br s，1H) 343 lo 2p X^NHBoc 9^ξ (R)-[l-(2-乙胺基-3-甲基·苯 胺甲醯基）-乙基]•胺甲基 酸第三-丁酯 322 ip 2q 0JL ^ NHBoc ίΎΝΗ \/〇丫 〇 Η 4-{[Ν-(第三-丁氧羰基）-D· 丙胺醯基】胺基}-3-(乙胺 基）苯甲酸乙酯 379 iq 126212 •173- 200827340 SM2 化合物 NMR M/Z SM1 2r 〇JL 〇 NHBoc H 3_{[N·(第三-丁氧羰基)-D-丙胺醯基】胺基}-4-(乙胺 基）苯甲酸甲酯 365 lr 2s NHBoc χγΝΗ Η ((lR)-2_{[2-(乙胺基）-4-(甲 硫基）苯基]胺基}-l-甲基 -2-酮基乙基）胺基甲酸第 三-丁酯 353 Is 2t 〇 Ξ ^V〇 人 Γ^ΥΝ κ ((1R)_2_{[4_溴基-2-(乙胺基） 苯基]胺基}·1·甲基-2-酮基乙基）胺基甲酸第三 -丁酯 It 2u αΑΑΝ 人t、nhb〇c {(lR)-2-{[(2-胺基-5-氯基 _4_(三氟甲基）苯基]胺 基}_1·甲基-2-酮基乙基} 胺基甲酸第三-丁酯 lu 126212 -174- 200827340 SM2 化合物 NMR M/Z SM1 2v X H唧。\ Cl ((lR)_2-{[6-氣基-4_(乙胺基） 塔p井-3-基】胺基}-l_甲基-2-酮基乙基）胺基甲酸第三 -丁酯 343 lv 2w N NH 〇VyY (2-{[3-(乙胺基）_5-(三氟甲 基）吡啶-2-基]胺基}-1-曱 基-2-酮基乙基）胺基甲酸 第三-丁酯 378 lw 2w， f丫 fT k ((1R)_2_{[3_(乙胺基）-5-(三 氟甲基）吡啶-2-基】胺基}-1-甲基-2-酮基乙基）胺基 甲酸第三-丁酯 378 lw 2x H V"NH Η ((lR)-2-{[2-(乙胺基)-4-甲基 苯基]胺基}-l-甲基-2-酮基乙基）胺基甲酸第三 -丁酯 321 lx 126212 -175- 200827340 f SM2 化合物 NMR M/Z SMI 2y Y 〇丫人0 Η ((lR)-2-{[2-(乙胺基)_6氟苯 基】胺基}-1-甲基-2-酮基乙 基）胺基甲酸第三-丁酯 326 iy 2z ^^ΝΗ° k ((lR)-2-{[2-(乙胺基）-5_(三 氟甲基）苯基】胺基}-1-曱 基-2-酮基乙基）胺基甲酸 第三-丁酯 JHNMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (t5 3H) 1·47 (s，9H) 3.12-3.27 (m5 2H) 4.17-4.27 (m, 1H) 4.59 (br s，1H) 5.06 (d，1H) 6.68 (d，1H) 7.36 (m， 1H) 7_45 (m，1H) 7.79 (s，1H) 376 lz 2aa F k ((lR)-2-{[5-溪基-2_(乙胺 基)-4-(三氟甲基）苯基】胺 基卜1-甲基-2-網基乙基）胺 基甲酸第三-丁酯 455 laa 2ab CI^^N 0 N_[(1R)小[(6-氣基-4-乙胺 基-吡啶-3-基）胺甲醯基] 乙基]胺基甲酸第三-丁酯 343 lab 126212 -176- 200827340 SM2 化合物 NMR M/Z SMI 2ac N_[(1R)_1_[(6_環丙基-4·乙 胺基吡啶-3-基）胺甲醯 基】乙基]胺基甲酸第三-丁酯 348 lac 2ac? (2·{[6-環丙基冰(乙胺基） 口比咬-3_基】胺基}-1-甲基_2_ 酮基乙基）胺基甲酸第三 -丁酯 lU NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm ' 9·56 (s，1Η)，8.20 (bs， 1H)，8.00 (s，1H)，7.12 (s，1H)，6.55 (s，1H)， 4.04 (m，1H)，3.62 (m， 2H)，2.10 (m，1H)，1.40 (s，9H)，1.30-1.14 (m， 10H). 348 lac1 2ad 、J〇C W又。冬 (2-{[4·(乙胺基)_6_曱氧基 吡啶-3·基】胺基}小甲基-2-酮基乙基）胺基甲酸第三 -丁酯 338 lai 2adf (R)-l-(4-(乙胺基）-6-甲氧基 p比咬-3-基胺基）-1-酮基丙 烷·2_基胺基甲酸第三-丁酯 338 laif 126212 -177- 200827340 SM2 化合物 NMR M/Z SMI 2ae [l-(2_乙胺基-4_三氟甲基 苯胺甲醯基）-1-甲基 基]-胺甲基酸第三_丁 Sl WNMRPOO MHz， DMSO-d6) δ ： 9.24 (s5 1Η)，7·34 (s，1Η), 7.03 (d，J = 7·98 Hz，1H)， 6.81 (d, J = 7.98 Hz? 1H)，6.74 (s，1H)，5.36 (t，J = 3·58 Hz，1H)， 3.15-3.06 (m3 2H)? 1.40 (s，9H)，1.35 (s，6H)， 1.19 (t，J = 6.87 Hz， 3H) 389 la 2af [1-({[2-(乙胺基）-4-(三氟甲 基）苯基]胺基}羰基）環丙 基]胺基甲酸第三-丁酯 387 la 2ag [1-({[2-(乙胺基）-4-(三氟甲 基）苯基]胺基}羰基）環丁 基]胺基甲酸第三·丁酯 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.12 (s? 1H)，7·79 (s，1H)，7_12 (d，J = 6·88 Hz，1H)， 6·84 (d，J = 8.26 Hz， 1H)，6.76 (s，1H), 5.14 (t，J = 3·58 Hz，1H)， 3.14-3.05 (m，2H)， 2·56-2·53 (m，2H)， 2.13-2.04 (m，2H)， 1.92-1.70 (m5 2H)5 1.41 (s，9H)，1.18 (t，J = 7·15 Hz，3H) 401 la 126212 178- 200827340 SM2 化合物 NMR M/Z SMI 2ah 1-(4-(乙胺基)-6-(三氟甲 基）吡啶-3_基胺基)_i-酮基 丙烧-2-基胺基甲酸第三_ 丁酯 !H NMR (400 ΜΗζ5 DMSO-D6) δ ppm 1·17 (t，J = 7·20 Hz， 4H) 1.27 (d，J = 7.07 Hz，3H) 1.39 (s，9H) 3.19-3.28 (m，2H) 3.99-4.10 (m? 1H) 6.05 (m，1H) 6.95 (m，1H) 7.30 (m, 1H) 8.04-8.13 (m，1H) 9·48 (m，1H). 376 laj 2ai 1-(4-(乙胺基）-6-(三氟甲 基）吡啶-3-基胺基)-2-甲基 -1_酮基丙烷-2_基胺基甲 酸第三-丁酯 390 laj 2aj 丫 X k (2_{[3-(乙胺基）吡啶·2-基】 胺基}-1，1-二甲基-2-酮基 乙基）胺基甲酸第三-丁酯 lH NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ ： 9.48 (寬廣3，1印，7.59-7.58 (m，1H)，7.27 (寬 廣 s，1H), 7.10-7.06 (m5 1H), 6.03-6.90 (m，1H)， 5.23-5.19 (m，1H)， 3-08-3.04 (m，2H)，1.41 (s，9H)，1.35 (s，6H)， 1.18 (t，J = 7.15 Hz， 3H). 322 Id 126212 179- 200827340 SM2 化合物 NMR M/Z SMI 2ak [1-(6-環丙基-4·乙胺基_ 吡啶-3-基胺甲醢基）-1·甲 基-乙基]-胺甲基酸第二-丁酯 ^NMR (301 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 (s，1Η)，7.72 (s，1Η)， 7.55 (寬廣 s，1H)， 6.48 (s? 2H)5 3.20-3.30 (m，2H)，1.90-2.11 (m， 1H)，1·41 (s，9H)，1·35 (s，6H)，1.19 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.01-1.07 (m， 4H) 362 lac 起始物質la-lz與laa-lad係製自表6中所列示之市購可得 物質，且起始物質laj係按W02002050062中所述製成。 表6
SMI 化合物 NMR M/Z 先質 la f jPTNH2 N2-乙基-4_(三氟甲 基）苯-1，2-二胺 204 F lb 4-氣-N2-乙苯-1，2-二胺 170 ^^n〇2 1 T C|/x^NH2 lc OMe N2-乙基-3-甲氧基 苯-1，2-二胺 166 Y^nh2 OH 126212 180- 200827340 SMI 化合物 NMR M/Z 先質 Id γ%^ΝΗ2 N3-乙基吡啶_2,3-二胺 137 0 /NH2 、nh2 le n^WNH2 ιΧ k N4-乙基吡啶-3,4-二胺 ^NMRCMeOH-d4)： δ 7.67 (s5 1H)5 7.66 (d，1H)，6.35 (d，1H)，3.26 (q， 2H)，1.22 (t，3H). 137 〇 rN〇2 ^Cl If ^-/ΝΗ2 N3-乙基吡啶-3,4-二胺 ^NMR (MeOH-d4): δ 7.55 (d，1H)， 7.5 (s，1H)，6.55 (d， 1H)，3·1 (t，2H)，1.3 (t5 3H). 137 。-CC ig cu H N2-乙基吡啶·2,3-二胺 iH NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 7.35 (dd，1H)，6·65 (dd， 1H)，6.32 (dd，1H)， 5.46 (t，1H)，4.65 (s5 2H)，3.32 (m，2H)， 1.15 (t，3H) 137 0 N〇2 kC| lh α: k N-乙苯-1，2_二胺 4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 6.72-6.68 (m，4H)，3.19-3.12 (m，5H)，1.28 (t，J = 7.1 Hz，3H) 136 c ^νο2 k 126212 181 - 200827340
SMI 化合物 NMR M/Z 先質 li FYYNH2 c丨人人广 5_氣-N-乙基-4-氣基 苯-1，2-二胺 WNMRPOO MHz， DMSO-d6) 5 ： 6.5 (d，J = 11·3 Hz，1H)， 6.3 (d5 J = 7.1 Hz, 1H)，5.0 (s，2H)，4.5 (t，J = 5.0 Hz，1H)， 3.0 (m，2H)，1.2 (t，J =7 Hz5 3H) H lj 1 H N2-乙基-3,5-二氣苯 -1，2-二胺 ^NMR (300 MHz? CDC13) 5 ·· 6.20-6.23 (m，2H)， 4.1 (br s，2H)， 2.92-2.94 (m，2H)， 2.8 (br s5 1H), 1.14 (t，J = 7.1 Hz，3H) 172 取2 F lk ci、/^nh2 il H 3,5-二氣-N2-乙苯 1，2_ 二胺 iH NMR (300 MHz， CDCI3) δ ： 6.74 (d5 J = 2.19 Hz，1H)， 6.57(d，J = 2.19 Hz， 1H)，4.1 (br s，2H)， 3.1 (br s，1H)， 2.89-2.96 (m5 2H)? 1.14 (t，J = 7.1 Hz， 3H) 204 Cl 11 H3。丫^nh2 Η 5-氣-N_乙基-4-甲苯 -1,2-二胺 ^NMR (300 MHz, CDCI3) δ : 6.6 (s， 1H)，6.55 (s，1H)， 3.2 (br s，2H)，3.10 (m，3H)，2.2 (s，3H)， 1.28 (t，J = 6.87 Hz， 3H) 184 H3Cs^/N02 c丨人^nh2 lm αΝΗ2 y^NHEt F N2-乙基-3-氟基苯 -1，2-二胺 iH NMR (300 MHz， CDCI3) δ ： 6.78 (m，1H)，6.50-6.43 (m，2H)，3.04-2.90 (m，3H)，1.15 (t，J = 6_9 Hz，3H) 154 pc F 126212 -182 - 200827340 SMI 化合物 NMR M/Z 先質 In F3COV^^NH2 H N1-乙基-4-(三氟甲 氧基）苯-1，2-二胺 1H NMR (300 MHz， CDCI3, ppm) <5 1.32 (t，J = 9·06 Hz， 3H)，3.13 (q，J = 7·14 Hz，2H)，3·43 (br s，2H)，6.54-6.71 (m? 3H) 220 F3COV^^Sy^ N02 lo jOC’2 l H N2-乙基-3,4-二氟苯 -1，2_ 二胺 4 NMR (300 MHz， CDCI3 5 ppm) δ 1·17 (t，J = 7·14 Hz， 3H)，1.58 (br s，1H)， 3.09 (q5 J = 7.17 Hz5 2H)，3.64 (br s，2H)， 6.32-6.39 (m，1H)， 6.58-6.67 (m，1H) 172 冷:。2 F ip 9c：x N2-乙基-3-曱苯-1，2-二胺 150 9C Iq i〇\ 4-胺基-3-(乙胺基） 苯甲酸乙酯 1H NMR δ ppm 1-20-1.28 (m，6H) 3.05 (m5 2H) 4.15-4.23 (m, 2H) 4.53 (m，1H) 5,38 (s，2H) 6.53 (m，1H) 6.96 (m，1H) 7.14 (m， 1H). 208 lr k 3_胺基-4_(乙胺基） 苯甲酸甲酯 Bioorg· Med· Chem. 2005, 13, 1587 194 〇 ^^nh2 126212 -183 - 200827340 SMI 化合物 NMR M/Z 先質 Is j〇(NH2 k N2-乙基-4-(甲硫基） 苯-1，2-二胺 1H NMR δ ppm 1·19 (t，J = 7.20， 3H) 2.32 (s? 3H) 2.97-3.07 (m，2H) 4.44 (寬廣 s，1H) 4.55 (寬廣 s，2H) 6.36 (m，1H) 6.40-6.44 (m，1H) 6.46-6.50 (m，1H) 182 、jCC It Br^^^NH2 4-溴-N1-乙苯-1，2-二胺 iH NMR 1.18 (t， 3H)，1.85 (s，3H)， 2·99 (四 i 峰， 2H)，4.46 (br s，2H)， 4.81 (寬廣 s)，6.29 (d，1H)，6.56 (dd， 1H)，6.65 (d，1H). Br ^N〇2 lu Ρ^ΤΎΝΗ2 c丨人〆^νη2 4-氣基-5·(三氟甲 基）苯-1,2-二胺 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 4.95 (s，2H) 5.41 (s， 2H) 6.63 (s，1H) 6.85 (s，1H) f^YYn〇2 ci 人^^nh2 lv Η Γ2 Cl 6-氣-N4 -乙基塔夂井 _3,4_ 二胺 172 C'^NH v- 〇 lw f：t^nh N3·乙基-5-(三氟甲 基）吡啶-2,3-二胺 ^NMR (300 MHz5 CDC13) δ ppm 1.33 (t，3H) 1.77 (br s， 1H) 3.10-3.22 (m， 2H) 4.55 (br s? 2H) 6.90 (d，1H) 7.83-7.90 (m，1H) 206 、人h2 126212 -184- 200827340
C
126212 -185 - 200827340 SMI 化合物 NMR M/Z 先質 lac 6·環丙基-N4 -乙基 吡啶-3,4-二胺 1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.72 (s，2Η)，0·75 (d，J = 3·58 Hz，2H)， 1.20 (t，J = 7.16 Hz， 3H)，1.82 (s，1H)， 3.13 (dt, J = 12.39, 7·09 Hz，2H)，4.43 (s5 2H)，5.40 (s，1H)， 6.25 (s，1H)，7.46 (s， 1H). o2n Cl 6 lad ΗΝ^ 2·氣-Ν4 -乙基ρ比咬 3,4-二胺 161 Cl lae 1 1 k (4,5-二甲氧基-2-硝 基-苯基）-乙基-胺 !H NMR (300 MHz, MeOH-d3) δ (〜90% 純）：8.47 (bs，1H)，7.44 (s， 1H)，6.37 (s，1H)， 3.91 (s，3H)，3.73 (s， 3H)，3,42 (m，2H)， 1.25 (t，J = 7.14 Hz， 3H). 226 1 〇 人^Br 1 laf ^°'Y^：:^/N〇2 NH k 乙基-(7-确基-2,3-二 氫-苯并[1，4]二氧陸 圜烯-6_基）-胺 4 NMR (300 MHz， CDC13) δ ： 7.88 (br s，1H)，7.73 (m， 1H)，6.22 (m，1H)， 4.33 (m5 2H)5 4.22 (m，2H)，3.25 (m， 2H)，1.33 (t，J = 7.14 Hz，3H). 224 〇 n〇2 、b「 126212 -186- 200827340 SM1 化合物 NMR M/Z 先質 lag 0^^^N02 0 人Anh k 乙基-(6-硝基-苯并 [1，3]二氧伍圜烯-5-基胺 1H NMR (300 MHz， CDC13) δ ： 8.69 (br s，1H)，7.59 (s，1H)， 6.28 (s，1H)，5.98 (s， 2H), 3.33-3.29 (m? 2H)，1.36 (t，J = 7.14 Hz，3H)· 210 ^〇A^Br lai Ν，γΝΗ2 \〇^^Ν k N-乙基-2-甲氧基-5_ 胺基p比唆-4-胺 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t，J = 7.20 Hz， 3H) 3.05 (dd5 J = 7.07, 5.31 Hz，2H) 3.64 (s，3H) 3.72 (s， 1H)4.11 (寬廣 s， 2H) 5.32 (m? 1H) 5.70 (s，1H) 7.20 (s， 1H). 167 Ν^γΝ〇2 laj n^wnh2 Ν4-乙基-6-(三氟甲 基）〃比唆-3,4-二胺 237 n^wno2 F F 起始物質la之製備 步驟I : N-乙基·4·墙基二氣化甲苯
將三氟化3-氯基-4-硝基苯（1克，4.43毫莫耳）與乙胺（2Μ， 在THF中，12毫升）取至裝有攪拌棒之微波管件中。將内含 126212 -187- 200827340 物攪拌，密封，並於微波中，在loot下加熱2小時。然後， 將反應混合物轉移至圓底燒瓶，及濃縮，獲得鮮明橘色固 體。使固體於醋酸乙酯（300毫升）與水（5〇毫升）之間作分液 處理。以鹽水洗條有機層，以硫酸納脫水乾燥（無水），過 濾，並在真空中乾燥，獲得1_45克（94.66%)所要之產物。 步驟II : N_乙基_4_胺基三氟化甲苯（起始物質la) ··
將N-乙基-4-硝基三氟化甲苯（丨.94克，8.29毫莫耳）、乙醇（25 毫升）、10% Pd/C (3克）及環己烷(20毫升）取至裝有攪拌棒與 回流冷凝管之圓底燒瓶中。以LC_MS監測為基準，當判斷 反應已達到完成時，將所形成之混合物加熱至8〇它，歷經3 小時。使反應混合物冷卻至室溫，並經過矽藻土墊過濾。 在真空中濃縮濾液，獲得灰白色固體，在LC_MS特徵鑒定 後’將其使用於下一反應。 起始物質 le-lh、lm、1〇、lq-ls、lt、ly、lz、lae、Uf、 lag係以類似上文關於起始物質la所述之方式，自如表6中 所才曰示之市購可得先質開始而製成，惟關於之步驟Η係經 由以Fe/AcOH處理，且關於lm、1〇之步驟π係使用Ζη/氯化 銨進行，如下述： 在If製備中之步驟11: N3-乙基吡啶_3,4_二胺（起始物質埤 126212 200827340 將N3-乙基斗硝基_吡啶_；^_氧化物（U1克，6毫莫耳卜醋酸 (3〇毫升，0_2M)及Fe粉末（2克，36毫莫耳）取至裝有攪拌棒 之燒瓶中，並加熱至8(TC，歷經4小時。使反應混合物冷卻， 並使醋酸於迴轉式蒸發器上蒸發，以氨/甲醇（2M)中和。在 蒸發甲醇後’使所形成之物質於醋酸乙酯與5〇%氫氧化銨 水溶液之間作分液處理。以鹽水洗滌有機層，以Na2S〇〆無 水）脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得標題化合物（42〇 耄克’ 51%)，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。 N-2-乙基-3-氟·苯-1，2-二胺（起始物質im): 將氣化銨（3.57克，66.12毫莫耳）、鋅粉(4·3〇克，66.12毫莫 耳）添加至乙基-(2-氣基-6-硝基-苯基）胺（ι·2ΐ克，6.61毫莫耳） 在乙醇（50毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌過夜。 經過矽藻土墊片過濾反應混合物，並以乙醇洗滌。濃縮濾 液。使殘留物藉急驟式層析純化，以〇·1〇% EtOAc在己烷中 之梯度液溶離，獲得產物，為黑色膠質（〇·54克，52%產率）。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 6.78 (m5 1Η)? 6.50-6.43 (m? 2Η)5 3.04-2.90 (m，3Η)，1.15 (t，J = 6.9 Ηζ，3Η)· Μ/Ζ 154.
Ic之製備 N2 -乙基_3_甲氧基苯_1，2_二胺（起始物質ic): ^γΝΗ2
6MeH 使N-(2-胺基-6-甲氧苯基）乙醯胺（0.68克，3.76毫莫耳）在無 水THF (50毫升）中之溶液冷卻至〇°C，並小心添加LAH (15.03 126212 -189- 200827340 毫莫耳）。在回流30分鐘後，使混合物冷卻至室溫，接著至 0°C ’並以最少量之EtOAc與冰水解。藉過濾分離有機層， 且以EtOAc洗滌固體殘留物。以鹽水洗滌Et〇Ac層，並以 NaaSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。將產物使用於下一偶合 步驟中’無需進一步純化。166. N-(2-胺基-6-曱氧苯基）乙醯胺
使N-(2-硝基-6-甲氧苯基）乙醯胺（1〇克，4·74毫莫耳）溶於5〇 毫升AcOH中，接著，將鐵（1·59克，28·43毫莫耳）添加至溶 液中。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以5〇毫升Et〇Ac 稀釋混合物，過濾，並蒸發。使殘留物於醋酸乙酯與玛〇 之間作分液處理。以INNaOH洗滌EtOAc層，直到pH9為止。 以鹽水洗滌EtOAc層，並以N^SO4脫水乾燥。過濾溶液，及 蒸發溶劑。將所形成之產物使用於LAH還原，無需進一步 純化。M/Z 180. N-(2_確基-6_甲氧苯基）乙醯胺
使2_胺基斗硝基_6·甲氧基苯（〇·8〇克，4·74毫莫耳）溶於3〇 毫升曱苯中，接著，將氣化乙醯（〇·74克，9·48毫莫耳）添加 至反應混合物中。將混合物在8(rc下加熱過夜。使殘留物 126212 -190- 200827340 於EtOAc與H2〇之間作分液處理。以鹽水洗滌Et〇Ac層，並 以N&2 SO#脫水乾燥。過濾溶液，及蒸發溶劑。將如此獲得 之粗產物帶至下一步驟，以產生N_(2_胺基_6_甲氧苯基）乙醯 胺。M/Z 210· 在SM lc之情況中，另一個步驟必須如下文所示進行： 2-胺基各硝基_6_甲氧基苯： r V1-, C OMe 於250毫升圓底燒瓶中，餵入2-胺基_3_硝基酚（2 〇4克，13·24 毫莫耳）與50毫升無水THF。將碳酸鉋（18·98克，58·26毫莫耳） 添加至溶液中，接著為碘化甲烷（2·〇7克，14·56毫莫耳）。將 混合物在室溫下攪拌6天。過濾所形成之混合物，並以 洗滌。於迴轉式蒸發器上移除溶劑。使粗製物質藉矽膠層 析純化（梯度溶離；EtOAc ··己烷20%)，而得標題化合物Q丄 克，50%)。M/Z 168· I 起始物質化係以類似Ic之方式，自表6中所列示之市睛了 得先質開始而製成。 起始物質Id係藉由下文所述之兩步驟程序製成：
步驟I Ν_(2·胺基-吡啶-3·基）乙醯胺
126212 -191 - 200827340 N-(2-胺基H3-基）_乙醯胺係按照他如成c ; Leb_，；； FUr_，R;雜環；傳；1161(1997)之方法，製自吡啶_23_二 胺與醋酸酐。
步驟II N3 _乙基比咬-2,3-二胺（起始物質ld)
ocnC n’'nh2 C 3 N 乙基 p比疋 2,3·一 胺係按照 Mazzini，C ; Lebreton，J ; Furstoss， R ;雜環；必⑹；1161(1997)之方法，製自N_(2-胺基4啶斗基）_ 乙酿胺與氮化紹。 起始物質li-11、ιη、lp係以類似上文關於起始物質以所 述之方式，自如表6中所指示之市購可得先質開始而製成。 關於起始物質li，僅步驟2 (乙醯胺之還原作用）為必要。 起始物質lj之製備 N-(2,4-二氟-6-頌基-苯基）-乙醯胺： ( F^p^N〇2 y^NHXH3 F ϊΓ Ο 使2,4-二氟-6-硝基-苯胺（3.0克，17·1毫莫耳）溶於無水ΤΗρ 中，於其中添加吡啶（2·6毫升，32.4毫莫耳），接著為氯化乙 醯（2.63毫升，37.0毫莫耳）。將其在室溫及Ν2(氣體)流下攪拌 過夜。隔天，TLC顯示反應完成。濃縮反應混合物，以Et〇Ac 稀釋，並以水/HC1 (水溶液)/¾ 0/鹽水洗滌，於SO4下脫水乾 燥，及濃縮。使殘留物於矽膠上接受急驟層析。產量：3 9 126212 -192- 200827340 克（96%)。iH NMR (300 MHz，CDC13) 5 : 8.0 (br s，1H)，7.5-7.6 (m， 1H)，7.23-7.59 (m，1H)，2.28 (s，3H). (M+l)/Z = 217.1. 步驟2 : (2,4-一氣_6-頌基-苯基）-乙基-胺：
l H 使N-(2,4_二氟各硝基-苯基）-乙醯胺（3.56克，16.4毫莫耳）溶 於無水THF中，並冷卻至(Tc。於所形成之混合物中，慢慢 添加LAH (2.49克，65.6毫莫耳）。接著，使其在80°C下回流30 分鐘’然後，於0°C下藉由添加數滴EtOAc與冰使反應淬滅。 接著在矽藻土上過濾此混合物。將殘留物以Et〇Ac洗滌，及 濃縮，並使其在矽膠上接受急驟式層析。產量：1〇克（35%)。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 6.20-6.23 (m3 2Η)5 4.1 (br s, 2H)? 2.92-2.94 (m，2H)，2·8 (br s，1H)，1.14 (t，J = 7·1 Hz，3H)· (M+l)/Z = 173.1. 起始物質lu : 4-氣基-5-(三氟曱基）苯el，2_二胺 F 火ΐΓ^ΓΝΗ2 c丨人认Νη2 將5-氯基-2-硝基-4-(三氟甲基）苯胺與於矽膠上之5%氯化 鐵（ΠΙ)(6·692克，0·2063毫莫耳）、活性碳（3 2克，& sm之重量） 及20 $升MeOH合併。將此反應混合物授拌，並在贼下加 熱ίο分鐘。接著’首先慢慢逐滴添加胼單水合物(4〇1毫升， 82_51毫莫耳），以避免起泡，然後快速添加。將反應物攪拌， 126212 -193 - 200827340 並再加熱15分鐘’接著熱過濾。以MeOH與EtOAc洗滌固體。 合併濾液，及濃縮’而產生1.4276克產物，為淡黃色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 4.95 (s5 2H) 5.41 (s5 2H) 6.63 (s5 1H) 6.85 (s，1H)· 起始物質lv : 6-氣-N4-乙基嗒啩-3,4_二胺
N
Cl SMlv係以5個步驟製自市購可得之3_氣基呋喃_2,5_二酮。 步驟1 : 4-氮基-1，2-二氫嗒畊_3,6_二酮：
0 於1氯基呋喃-2,5_二酮（10克）在Et〇H (2〇〇毫升）中之溶液 2外加胼單水合物（4毫升），並回流10小時。濃縮反應混 一 以產生4-氣基-1，2-—氣塔p井_3,6·二酮，將其直接使用 於下—步驟中。Μ/Ζ 146. 步驟2 : 3,4,6·三氣嗒畊··
CI
CI 氣基-1，2-一氫σ合口井·3,6-一 _在POCI3中之溶液（1〇〇毫升） 回/成10小時。濃縮反應混合物，及純化，而產生3,4,6-三氯 126212 -194- 200827340 M/Z 182. 嗒畊，將其直接使用於下一步驟中 步驟3 : 3,6-二氣-N_乙基塔_ -4-胺
Cl Η
Cl 於3,4,6-三氣嗒畊中，添加乙胺（35毫升，70%水溶液）。將 反應混合物攪拌2小時，並以醋酸乙酯萃取。濃縮合併之有 機層，而產生3,6-二氯-N-乙基嗒畊-4-胺，將其直接使用於下 一步驟中。M/Z 191. 步驟4 : 6_氣乙基-3-月井基塔呼_4_胺
於3,6-二氯乙基嗒畊-4-胺（3·6克）中，添加肼（16毫升）。 使反應混合物回流2小時，並以水（1〇毫升）稀釋。形成沉殿 物，並收集’而產生6-氣乙基-3-耕基塔呼-4-胺，將盆直 接使用於下一步驟中。Μ/Ζ 187. 步驟5 : 6-氣-Ν4-乙基嗒畊_3,4·二胺
於6-氯乙基-3-肼基嗒畊-4-胺（500毫克）在Et〇H中之溶液 内，添加阮尼鎳（0·2克）。將反應混合物於氫大氣下放置2 126212 -195- 200827340 小時。經過矽藻土過濾反應混合物。濃縮有機濾液，而產 生6-氯-N4_6基嗒畊-3,4-二胺，將其直接使用於下一步驟 中。M/Z 172. 起始物質lw係如下文所述以4個步驟製成。 起始物質lw : N3 _乙基-5-三氟甲基-峨咬_2,3_二胺：
步驟1 : N-(5-三氟甲基吡啶_2·基）曱烧績醯胺
F F
在氮大氣下，於1〇〇毫升圓底燒瓶中，將2_氯基_5_三氟曱 ( 基〜比。疋（9.07克；〇·〇5莫耳）添加至約3〇毫升二甲亞職中。以 單一部份相繼添加甲烷磺醯胺（5.3克；〇·5克；〇〇6莫耳）與碳 酸钟（325網目粉末；ΐ3·9克；〇·ι〇莫耳），並以另外3〇毫升二 甲亞颯洗務。在加熱至12〇。〇，歷經8小時後，將反應混合 物傾倒在冰/水上，造成少量沉澱物形成。將水相以醚萃取 兩次’留下透明黃色溶液。將濃鹽酸小心添加至水層中， 直到pH 4為止，提供白色固體。藉過濾收集此固體，並以 數份水洗滌’於濾器上乾燥後，使固體自2-丙醇再結晶。 = 241 (300 MHz，氣仿-d) ά ppm 3.26 (s5 3H) 7.38 (d，1H) 7.94 (m， 126212 -196- 200827340 1H)，8.65 (s，1H) 步驟2 : N (3硝基二氟甲基^比咬_2•基)_甲燒確醜胺
F I 〆〆〇 、人N，〒\\ Η Ο 於5〇毫升圓底燒瓶中，使Ν似敦甲基+定_2_基)_甲燒績 醯胺(4.8克;0·02莫耳)懸浮於約15毫升醋酸中。加熱至請 °C ’造成大部份物質溶解成猶微混濁溶液。自添液漏斗逐 滴添加硝’酸（發煙9m冑升），立即造成固體之其餘部份 溶解。在添加完成後，將反應物加熱長達7小時，然後冷卻。 將黃色溶液傾倒在冰/水上，造成固體形成。過濾固體，並 以數份水洗滌濾餅，獲得白色固體。使固體自2_丙醇再結 晶。濾液之蒸發及殘留物之再結晶作用，提供第二份收取 產物。M/Z = 285 (300 MHz，CDC13) 5 ppm 3 58 (s，3H) 8 82 (m, 1H) 8.91 (m5 1H) 10.10 (br s5 1H) 步驟3 : N-(3-乙胺基-5-三氟甲基·吡啶-2-基）-甲烷續醯胺
F
於50毫升圓底燒瓶中，使N-(3-硝基_5_三氟甲基_峨啶么基）_ 甲烷磺醯胺（1.1克；0.004莫耳）懸浮於約15毫升甲醇中。以 單一部份相繼添加乙腈（2毫升；0.04莫耳）、醋酸銨（〇·3ΐ克； 126212 -197- 200827340 0.004莫耳），接著為10%鈀/碳（0.22克；5莫耳％)，並以稍微 較多之甲醇洗滌。將經氫充填之氣瓶連接至燒瓶，並將燒 瓶交替置於真空下，接著在氫大氣下。第三循環後，將反 應物於鼠大氣下留置16小時’於此段時間後’所有起始物 質均被消耗。經過石夕藻土塾片過渡反應混合物，將其以少 部份甲醇洗鲦。1正實為兩種產物：所要之產物伴隨著同樣 量之Ν-(3·胺基-5-三氟甲基-峨啶-2-基）-甲烷磺醯胺（單純還原 而未烷基化之產物）。中壓層析（醋酸乙酯/己烷）提供純之 所要產物。Μ/Ζ = 284 (300 MHz，CDC13) 1.33 (t，3Η) 1.64 (br s，1Η) 3·11 (s，3H) 3.14-3.25 (m5 2H) 5_29 (br m，1H) 6·46 (m，1H) 7.17 (s，1H) 步驟4 : N3-乙基-5-三氟甲基-咐咬-2,3·二胺
() 將N_(3_乙胺基三氟曱基^比啶-2-基）-甲烷磺醯胺（〇·57 克，0.002莫耳）添加至15毫升圓底燒瓶中。添加約1〇毫升 濃硫酸，造成許多物質溶解。於加熱至n(rc時，全部固體 >谷解成透明帶黃色溶液，其係隨著時間稍微變深。約45分 鐘後’液份之LC/MS顯示起始物質完全消失，並使反應混合 物冷部至室溫。在25〇毫升燒瓶中，將約7克碳酸鈉添加至 約20笔升水中；大部份固體溶解。接著添加約125毫升醚， 作為上層。小心分次添加反應混合物，以快速攪拌兩相系 統。分離液層，並將水相以醚萃取兩次。將合併之有機層 126212 200827340 以少部份水’接著以少部份飽和氯化鈉溶液洗滌。在以硫 酸鎮脫水乾燥時，於減壓下移除溶劑，提供產物，為灰白 色固體。M/Z = 206 (300 MHz，CDC13) 5 ppm 1.33 (t，3H) 1.77 (br s; 1H) 3·10-3·22 (m，2H) 4.55 (br s，2H) 6.90 (d，1H) 7.83-7.90 (m，1H) 起始物質laa : 4-溴-N1 -乙基-S-三氟甲基-苯_i，2_二胺 Βγ\ύ^^νη2
步驟1 : Ν_(4-溴基_2_硝基_5_三氟甲基-苯基）_乙醯胺
按照 Ognyanov，V· I.等人；J· 49(12) ; 3719(2006)之 方法’於氮滌氣下，在100毫升圓底燒瓶中，將4_溴基-3_三 氟甲基苯胺（7.2克；0.03莫耳）添加至醋酸酐（30毫升）中。在 室溫下攪拌16小時後，於減壓下移除溶劑，獲得白色固體， 將其以本身使用於硝化步驟中。 將濃硫酸（32.5毫升）添加至固體队(4_溴基_3_三氟曱基_苯 基）_乙醯胺中，並使圓底燒瓶在冰浴中冷卻。將硝酸（約 90/。，4.1毫升）置於添液漏斗中，並逐滴添加。於冰溫度下 再攪拌30分鐘後，使反應物溫熱至室溫，並再攪拌3小時。 將反應物傾倒在冰上，並小心添加固態碳酸氫鈉，直到水 126212 -199- 200827340 相經度量呈稍微鹼性為止。將反應物以醋酸乙酯萃取三 -人。將合併之有機層以水洗滌雨次，並以飽和氯化鈉溶液 一次。在以硫酸鎂脫水乾燥後，於減壓下移除溶劑，使所 形成之粗產物自曱基環己烷藉再結晶純化。M/Z = 328 (300 MHz, CDC13) δ ppm 2.33 (s? 3H) 8.53 (s? 1H) 9.29 (s? 1H) 10.22 (br s, 1H) 步驟2 : 4-演-Ν1 -乙基_5_三氟甲基_苯+2-二胺
Br、/^/NH2
棚氫化錯係藉由在500毫升圓底燒瓶中，使氣化锆（116 克；〇_05莫耳）溶解於THF (200毫升）中，接著添加固體硼氫 化納（7.6克；〇·2莫耳）而製成。將此懸浮液在氮大氣下攪拌 40小時。按需要而定，將所需要體積之上層清液（額定上， 〇·ΐ莫耳濃度硼氫化物）自沉降之固體傾析，並過濾至添液 漏斗中。 於氮滌氣下，在1〇〇毫升圓底燒瓶中，使Ν_(4_溴基·2_硝基 -5-二氟甲基-苯基）_乙醯胺（〇·65克；〇 〇〇2莫耳）溶於約3〇毫升 THF中。抽取上層硼氫化錘溶液（2〇毫升，〇1Μ硼氫化物； 0.002莫耳），然後經過注射濾器過濾進入添液漏斗中。將溶 液逐滴添加至反應物中，造成放熱。將反應物在室溫下攪 拌16小時，此時，液份顯現出醯胺與硝基基團兩者之還原 作用。在減壓下移除揮發性物質。將冰與醋酸乙酯小心添 126212 -200- 200827340 加至所形成之殘留物中。分離液層，並以醋酸乙酯萃取水 相兩次，且將合併之有機層以水洗滌兩次，及以飽和氯化 鈉溶液一次。在以硫酸鎂脫水乾燥後，於減壓下移除溶劑， 以提供所要之化合物，將其採用於下一步驟中，無需進一 步純化。M/Z = 283 (300 MHz，CDC13) δ ppm 1.31 (t，3H) 3.14 (q，2H) 3·61 (br s，2H) 6.88 (s，1H) 6.94 (s，1H) 起始物質lab : 6-氣-Ν’-乙基-吡啶-3,4-二胺
步驟1 : 4_氣基_5_硝基吡啶-2·醇
使THF (50毫升）冷卻至_78°C，並使NH3 (氣體，約30毫升） 凝結至THF溶液中。添加第三_丁醇鉀（9·3克，791毫莫耳）， 並溫熱混合物，且保持在_35°C下。在另一個燒瓶中，使4_ 氯基-3-硝基吡啶溶於thf (4〇毫升）中，並冷卻至。於4_ 氯基-3-硝基吡啶溶液中，添加t_Bu〇〇H (7 〇毫升，在癸烧中 之5M溶液，35.0毫莫耳）。將溶液逐滴添加至K〇t_Bu溶液中， 歷經30分鐘。將反應物在_35艽下攪拌〇·5小時，並使其冷卻 至-78 C，然後以飽和NI^Cl溶液(20毫升）慢慢使反應淬滅。 使混合物保持在室溫下，並使其通氣過夜。濃縮混合物， 126212 -201 - 200827340 過濾，並以冷水（3 χ l〇毫升）洗滌所形成之固體。真空乾燥， 獲得標題化合物，為黃色固體（2_7克，60%產率）。1H NMR (300 MHz，DMSad6) (5 ppm 5.95 (s，1Η)，8.80 (s，1Η)· Μ/Ζ 174 (M-Η 發現 值）· 步驟2 : 2,4-一氣-5·確基比咬
於室溫下，使4-氯基-5-硝基吡啶-2-醇（2.7克，15.6毫莫耳） 懸浮於甲苯（60毫升）中，並將P〇Cl3(14.2毫升，156毫莫耳） 添加至混合物中。使反應物回流6小時，並在6(TC下加熱度 過週末。使混合物冷卻下降後，濃縮，移除溶劑與過量 POCI3。於殘留物中添加甲苯（2 χ 20毫升），並再施加濃縮， 以移除過量POCI3。將殘留物慢慢添加至飽和K2CO3(30毫升） 中，並以EtOAc (2 χ 20毫升）萃取混合物。使有機相脫水乾 燥（NadO4)，經過短矽膠墊（50/50 EtOAc/己烷）過濾，及濃縮， 獲得標題化合物，為褐色固體（2.2克，75%產率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (s5 1H), 9.18 (s, 1H). M/Z 192. 步驟3 : 2·氣-N-乙基_5·石肖基比唆-4_胺
於〇 C下’使2,4-二氣-5-硝基-ϊτ比唆（1.7克，8·8毫莫耳）溶於 126212 -202· 200827340 THF (1〇毫升）中’並慢慢添加乙胺（20毫莫耳，在THF中之2M /谷液）。；辰細，獲得產物。1H丽& (3〇〇 MHz，DMS〇_d6)占即⑺117 ㈣ 3H)，3·44 (dq，卜 6·97, 6.78 Hz，2H)，7.10 (s，1H)，8.51 (s，1H)，8·87 (s5 1H). 步驟4 : 6·氣-N’_乙基比咬_3,4_二胺
在MeOH (80毫升）中，使得自步驟c之2_氯-N-乙基-5-硝基-吡啶-4-胺（1.6克，8·0毫莫耳）溶解，並於此溶液中添加以邙 (1·6宅莫耳’ 5。/〇 ’在矽膠中）與活性碳（3 〇克）。將混合物加 熱至72 C，然後丨艾慢添加肼水合物（4 〇毫升，毫莫耳）。 使反應物回流1小時。經過矽藻土短墊片過濾混合物，並以 MeOH (4 X 20毫升）洗滌殘留物。濃縮濾液，並於液體殘留 物中添加水（20毫升）。以Et0Ac (2 χ 15毫升）萃取，脫水乾燥 (Na〗SO4) ’及、濃縮’獲得標題化合物，為淡黃色固體（12克， 80%產率’歷經兩個步驟）。ihnmr (3⑻丽2, DMS〇_d6) 5 ppm 1·19 (t，J = 7.16 Hz，3H)，3.10 (dt，J = 12_25, 7·06 Hz，2H)，4.75 (s，2H)， 5.64 (s，1H)，6.28 (s，1H)，7·37 (s，1H). M/Z 171. 起始物質lad : 6-環丙基乙基-吡啶-3,4-二胺 126212 -203 - 200827340
步驟A : 2-環丙基乙基_5_硝基比啶-4_胺
於100毫升燒瓶中，添加2_氯·Ν_乙基-5-硝基^比啶-4-胺（0.6 克，3.0毫莫耳）（在SM lab之步驟3中產生）、環丙基二羥基 删烧（0.65克，7.5毫莫耳）及K3P〇4 (1.92克，15.0毫莫耳）。於 混合物中添加溶劑（5〇毫升，甲苯/水=2〇 :丨），並使n2起泡 進入混合物中，歷經20分鐘，然後添加pd(pph3 )4(〇·85克，〇.75 毫莫耳）。將反應物加熱至1〇8它過夜。在冷卻後，於混合 物中添加水（30毫升），並以Et〇Ac (3 χ 2〇毫升）萃取。合併有 機相’脫水乾爍（Na〗 SO# ) ’及濃縮。石夕膠層析（Et〇Ac/己烧， 0-80%梯度液），獲得標題化合物，為固體（〇 3克，衫％產率）。 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 〇·97 (s，4H)，1.21 (s，3H)，2.10 (s 1H)，3.43 (s，2H)，6·92 (s，1H)，8.30 (s，1H)，8·90 (s，1H)· M/Z 207. 步驟2 : 6-環丙基-Ν’-乙基-吡啶-3,4-二胺 126212 -204- 200827340
標題化合物（〇·25克，100%產率）係使用SM lab之步驟4中 所述之擬案製成。iH NMR (300 MHz, DMSO_d6) δ ppm 0.72 〇, 2Η)，0·75 (d，J = 3.58 Ηζ，2Η)，1·20 (t，J = 7.16 Ηζ，3Η)，1.82 (s，1Η)，3·13 (dt，J = 12.39, 7.09 Hz，2H)，4_43 (s，2H)，5.40 (s，1H)，6·25 (s，1H)，7.46 (s，1H). ( 起始物質lad : 2·氣-N4 -乙基p比α定-3,4-二胺
步驟1 : N_乙基-3-硝基吡啶-4-胺
於4-氣基-3-硝基峨°定（12克）之溶液中， 70%，在水中），並在〇°C下攪拌1〇分鐘。 毫升）萃取反應混合物。濃縮有機層，而 ^比咬_4_胺，將其直接使用於下一步驟中 步驟2 : 2-氣-N4 ·乙基外1;淀-3,4·二胺 70%， ’添加乙胺（150毫升， 。以二氯甲烷（2 X 50 而產生Ν-乙基-3-硝基 ° Μ/Ζ 158. 126212 -205 - 200827340
PC HN^ 將N-乙基_3_硝基吡啶斗胺（1〇克）在鹽酸（i2N，％毫升）中 之溶液加熱至90°C。於此溶液中慢慢添加二氯化亞錫（57 克），並使所形成之混合物在此溫度下保持丨小時。使反應 物冷卻至室溫，並添加水（10毫升）。形成沉澱物，並收集， 而產生2-氣-N4-乙基吡啶·3,4·二胺（12克）。Μ/ζ 161· 起始物質lah :
Boe_(R)-Ala-搭：
boc— ㈡丫 CHO 於市購可得之（R)-(+)-2-(第三-丁氧基-幾基胺）小丙醇（3.17 克’ 18.13宅莫耳）在無水CH2 C12 (46毫升）中之溶液内，在〇 C及N；2大氣下，添加Dess-Martin過峨烧（1〇克，23.57毫莫耳， 以兩部份（一部份，2分鐘後，另一部份））。將其在〇°c _i〇°c 之間攪拌45分鐘，並進一步在室溫下。在藉Tlc分析顯示 反應完成時（2.5小時），以EtOAc (250毫升）稀釋混合物。於其 中添加5N NaOH (70毫升），並在室溫下攪拌20分鐘。分離有 機層，以水、鹽水洗滌，及以無水MgS04脫水乾燥。過濾溶 液，蒸發，並乾燥，而得產物，為油性固體。將產物儲存 於冷凍庫中。產量：2.49 克（76%)。iH NMR (300 MHz，CDC13) δ : 9.55 (s，1Η)，5·09 (br s，1Η)，4.25-4.10 (m，1Η)，1.44 (s，9Η)，1.33 (d， J = 7.14 Hz，3H)· 起始物質lai : 126212 -206- 200827340 步驟1 : N_乙基_2_甲氣基-5-蛾基峨咬-4-胺
於含有2-氣-N-乙基-5-硝基吡啶-4-胺之250毫升圓底燒瓶 中，裝填MeOH (25毫升）與NaOMe (1.12克，20.7毫莫耳）。將 混合物置於65°C油浴中。在65°C下攪拌過夜後，使反應物冷 卻，並在減壓下移除MeOH。使殘留物於EtOAc與Η2 Ο之間 作分液處理，並以EtOAc萃取水層。以鹽水洗滌合併之有機 物質，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮成淡黃色固體（827 毫克，86%)。 步驟2 : N4_乙基_6_甲氧基π比咬-3,4-二胺
於含有N-乙基-2-甲氧基-5_硝基吡啶-4·胺（827毫克，4.19毫 莫耳）之250毫升圓底燒瓶中，裝填氣化錫（II)二水合物（3.82 克，16.93毫莫耳）與EtOAc (15毫升）。將所形成之混合物加 熱至80°C。4小時後，使混合物冷卻，並以NaHC03水溶液處 理，無色固體沉澱。使混合物經過矽藻土墊抽氣過濾，並 將反應燒瓶與濾器以H20及EtOAc充份洗滌。分離濾液層， 並以EtOAc進一步萃取水層。以鹽水洗務合併之有機物質， 脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮成深紅色固體（465毫克， 126212 -207- 200827340 66%)。 氣化磺醯類（SC)之製備： 關於得自胺基吡啶類之4-取代-3-吡啶基氯化續醯類 (SC1-SC4)之合成之一般程序··於250毫升圓底燒瓶中，裝填 水（30毫升），並冷卻至〇°c。逐滴添加二氯化亞硫醯（6·〇毫升， 82.3毫莫耳）’歷經2小時期間。使混合物慢慢溫熱至室溫 過夜。添加CuCl(72毫克，0·73毫莫耳），並使黃色溶液冷卻 至0 C。此時，於另一個100毫升圓底燒瓶中，裝填3-胺基外匕 啶衍生物（15.0毫莫耳）與濃HC1 (20毫升）。使溶液冷卻至〇°c， 接著逐滴添加亞硝酸鈉（1.49克，21·6毫莫耳）在H2〇 (15毫升） 中之溶液，歷經10分鐘。將此混合物於〇°C下再攪拌15分鐘， 然後逐滴添加（保存重氮混合物之整體在〇°C下）至水/二氯 化亞硫醯溶液中，歷經10分鐘。於〇。〇下1小時後，以ch2 Cl2 萃取（2x)混合物，並將合併之有機物質以鹽水洗滌，脫水乾 燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮，而得氣化磺醯，將其使用而無 需進行任何進一步純化。 SC5 係按 J· C/zew· 5bc·，1948, 1939-1945 中所述製成。SC6 係按 下述製成： 氣化吡啶-4-確醯（SC6)
於50毫升3頸圓底燒瓶中，使吡啶冬硫醇（u〇i克，〇·〇ΐ 莫耳）溶於濃鹽酸（7.5毫升）+水(2毫升）内，並在乾冰/丙酮 浴中冷卻至-10°C。使氣氣經過喷射管件引進溶液中，歷經 126212 -208- 200827340 45分鐘’將乾冰按需要添加至丙酮浴中，以保持溫度為_ι〇 C。一旦氣氣添加完成，立即將碳酸妈（丨克）慢慢添加至反 應混合物中。然後，將反應混合物轉移至約2〇毫升氣仿， 冷卻至-10°C。分次添加更多氯化鈣（7克）。在添加完成後， 將有機層自半固體無機物質傾析。接著，將膠質以氯仿（兩 份’各20毫升）洗滌兩次。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾 燥。將此氯仿溶液以本身使用。 SC7係如下文所述，以兩個步驟製自市購可得之2,6•二甲 基被唆_4(1H)-酉同： 氣化2,6-一甲基p比咬_4_項酿
步驟1 : 2,6-二甲基吡啶-4(1H)·硫酮
於氮務氣下’將2,6-二甲基吡啶_4(1H)_酮（5.00克，0.04060莫 耳）甲本（150毫升）置於5〇〇宅升3頸圓底燒瓶中。將Lawesson 氏试劑（16.8克，0.04莫耳）篩分至反應物中，以稍微較多之 甲笨洗務’將此懸浮液加熱至回流，並保持16小時。將溶 劑自膠黏黃色固體傾析，然後，將其以少數較多部份之熱 甲苯進一步萃取。殘留膠黏黃色固體係困難地溶於熱乙腈 (約400毫升）中，接著，預吸附於矽膠上。急驟式層析，使 用100%二氯甲烷至20%乙醇在二氯甲烷中；5〇/0 v ·· v濃氫氧 126212 -209- 200827340 化銨在乙醇中之梯度液，獲得所要之產物，使其自熱水藉 再結晶而進一步純化，提供淡黃色晶體（2.1克，37%)。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2.32-2.36 (m? 6H) 7.14-7.17 (m5 2H) M/z = 140 步驟2 : 氣化2,6-二曱基吡啶-4-績醯
將2,6-二曱基吡啶·4(1Η)-硫酮（步驟1，1.403克，0.01008莫 耳）、濃鹽酸（7.5毫升）及水（2.0毫升）置於50毫升3頸圓底燒 瓶中，並在乾冰/丙酮浴中冷卻至_l〇°C。經過噴射管件引進 氣氣，歷經約45分鐘，按需要添加乾冰，以保持溫度_1〇。〇 +/-5°C。然後，使氮經過系統噴射15分鐘。將碳酸鈣（1克） 添加至反應混合物中，接著，將反應混合物轉移至氯仿（20 毫升，預先冷卻至-5°C )。以少量分次添加更多碳酸鈣（7克）。 I 在添加完成後’將有機層自半固體膠質傾析，將其以冷氯 仿（2 X 20毫升）洗滌兩次。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾 燥，及過濾。將濾液以本身使用，無需進一步純化。 SC8係如下文所述製成： 步驟1 : 2-甲基吡啶-4(1H)-硫酮
126212 -210. 200827340 1〇毫升水，伴 將氫硫化鈉水合物（5.49克，97.98毫莫耳）， 莫耳），置於20毫升 19.60毫莫耳）接受14〇 P逍者卞基二乙基漠化錢（0.267克，〇·98毫莫耳） 耐壓管中。使4-氯基-2-甲基吡啶(2·5克，19.60臺 °(：微波照射6小時。其會造成大部份透明黃色溶液，伴隨著 一些暗色固體於管件底部下。將透明黃色液體傾析，接著 在冰浴中冷卻，造成固體沉澱。過濾黃色固體，然後以少 部份之冰冷水洗務。於濾器上風乾後，將此物質以本身使 用於後續步驟中。1H NMR (300 MHz，Me0H_d4) δ ppm 2 34_2 38 (m，3H) 7.28-7.35 (m，2H) 7.53-7.57 (m，1H) M/z = 125 步驟2 : 氣化2-甲基吡啶_4-磺醯
將7·5毫升濃鹽酸/2毫升水溶液中之2-甲基吡啶-Mm)-硫 酮（步驟1，1.252克，0.01莫耳）置於50毫升3頸圓底燒瓶内， I 並在乾冰/丙酮浴中冷卻至_1〇它。使氯氣經過喷射管件引進 约45分鐘，將乾冰按需要添加至丙酮浴中，以保持反應溫 度-10°C +/-5°C。然後，使氮經過系統喷射15分鐘。將碳酸約 (1克）小心添加至反應混合物中，以避免過度起泡。接著， 將反應混合物轉移至先前冷卻至-l〇°C之氯仿。小心分次添 加更多碳酸鈣（7克）。在添加完成後，將有機層自半固體膠 質傾析。然後’將膝質以毫升液份之冷氯仿洗滌兩次。 使合併之氣仿層以硫酸鈉脫水乾燥，並過濾，且立即使用 126212 -211 - 200827340 無需進一步純化。SC9係如下文所述以兩個步驟製成： 步驟1 : 5-胺基-吡啶-2-羧酸甲基醯胺
於5-胺基-吡啶-2-羧酸（2·0克，14.5毫莫耳）與cdi (2.6克， 15.9毫莫耳）在THF (20毫升）中之懸浮液内，添加DMF (1〇毫 升）。反應混合物在10分鐘内變得混濁。添加Xfjp中之甲胺 (2M，21.8毫升），並將反應混合物在室溫下授拌過夜。濃 縮反應混合物。將殘留物以醋酸乙酯稀釋，以水，接著以 鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及濃縮。以冷醚研製 所獲得之白色固體，而得5，為白色固體。產量：12克（55%)。 1H NMR (301 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 8.23-8.34 (m，1H)，7.89 (d，J = 2.8 Hz，1H)，7.69 (d，J = 8.5 Hz，1H)，6.95 (dd，J = 8·5, 2.8 Hz，1H)，5·90 (s， 2H)，2.75 (d，J = 4·7 Hz，3H)· (M+l)/Z = 152. I 步驟2 : 氣化6-甲基胺甲醯基-it比咬-3_續醯
於〇 C下，將二氣化亞硫醯（4.1毫升，56 0毫莫耳）添加至 水（22毫升）中，歷經1小時期間，保持反應溫度低於5。〇。 使反應混合物溫熱至18。(：，歷經2〇小時期間。於此混合物 中添加氣化銅（I) (0.17克，0.2莫耳），並使所形成之黃綠色 126212 -212- 200827340 溶液冷部至。以平行方式，使孓胺基比啶冬羧酸甲基醯 胺5(1.2克，8.〇毫莫耳）溶於濃Ηα(12毫升）中。於此混合物 中逐滴添加NaNOdl.O克，14·〇毫莫耳）在水（6毫升）中之溶 液，歷經1小時期間，保持反應溫度於-5°C下。接著，將此 漿液逐滴添加至上述混合物（二氣化亞硫醯/水混合物）中， 歷經1小時期間，保持溫度在_5與〇ΐ之間（注意：重氮化混 合物在整個添加中應保持低於_5。〇。當進行添加時，白色 固體沉澱。將反應混合物低於再攪拌一小時。藉過濾收 集沉澱物，以冷水洗滌，及在真空下乾燥，而得標題化合 物’為淡黃色固體（0.18克，產率：1〇%)。 scio係如下文詳述，藉由修改wo 2〇〇7/〇23186中關於父工 之程序製成： 氣化6-胺甲醯基比咬-3-續醯 V5 nh2 於〇 C下，將二氣化亞硫醯（31.4毫升，0·47莫耳）添加至水 (182毫升）中，歷經1小時期間，保持反應溫度低於沈。使 反應混合物溫熱至18 C ’歷經20小時期間。於此混合物中 添加氯化銅（I) (0.14克，0.001莫耳），並使所形成之黃綠色溶 液冷卻至-5C。以平行方式，使5-胺基_2_氰基吡啶（100克， 〇·〇8莫耳）慢慢溶於濃HC1(98毫升）中，並將其在室溫下攪拌 度過週末。於此混合物中逐滴添加NaN〇2(8_2克，〇12莫耳） 在水（50毫升）中之溶液，歷經1小時期間，保持反應溫度於 126212 •213- 200827340 -5 C下。接著，將此漿液逐滴添加至上述混合物（二氯化亞 硫醯/水混合物）中，歷經1小時期間，保持溫度在與〇。〇 之間（注意：重氮化混合物在整個添加中應保持低於_5。^ )。 §進行V加時，白色固體沉澱。將反應混合物低於再檀 拌小時。藉過濾收集沉澱物，以冷水洗滌，及在真空下 乾爍，而得標題化合物，為淡黃色固體（51克，產率：27%)。
126212 -214- 200827340 sc# 結構 NMR M/Z 5 ^CN 〇’0 氯化5-氰基吡啶-2-石黃酿 6 ^γ、α 氯化吡啶冬磺醯 7 -- 了 氯化2,6-二甲基吡 σ定-4_石黃酉藍 8 〇、、//〇 rY、 1 氣化2-甲基吡啶斗 石黃酿 9 V w γΝΗ 氯化6-甲基胺甲醯 基-T?比^定-3_續酸 1 H NMR (301 MHz5 CDC13) δ ppm 9.16 (t，J = 1.5 Hz，1H)，8·47 (d，J = 1.4 Hz，2H)，7.99 (寬廣 s，1H)，3.09 (d，J = 5.2 Hz，3H)_ 10 \〇 νη2 氯化6-胺曱醯基- 峨σ定-3-續醯 ^ NMR (301 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s，1H)，8.48 (s，2H)，7.82 (bs，1H)，5.87 (bs，1H) 126212 -215 -

Claims (1)

  1. 200827340 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物：
    環A為碳環基或雜環基；其中若該雜環基含有_nh_部份 基團’則該氮可視情況被選自R6之基團取代； R1係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、 胺曱醯基、髄基、胺磺醯基、c^6烷基、c2 6烯基、c2^ 炔基、C卜6烷氧基、肼基、脲基、n、N_二（C卜3烷基)脲基、 Ch烧醯基、Cu烷醯氧基、烷基）胺基、n,n_(Ci_6 烷基）2胺基、C! _6烧醯胺基、Ν-Α _6燒基）胺甲醯基、n，n_(Ch 烧基)2胺甲醯基，Cm烷基S(0)a，其中a為〇至2，（^_6烷氧 羰基、Ν-^6烷基）胺磺醯基、烷基）2胺磺醯基、 Ci - 6烧基％醯基胺基、碳環基、雜環基；其中r1可視情況 在碳上被一或多個R7取代；且其中若該雜環基含有·部 份基團，則該氮可視情況被選自R8之基團取代； η為0-5 ;其中R1之意義可為相同或不同； R2係選自Ci_6烷基、C：2·6烯基或c2-6炔基、碳環基及雜 環基；其中R2可視情況在碳上被一或多個R9取代；其中若 該雜環基含有ΝΉ部份基團，則該氮可視情況被選自Rl 9之 基團取代； R3係選自氫、Q-6烷基、Ch6烯基或C2_6炔基、碳環基、 126212 200827340 雜環基；其中R3可視情況在破上被一或多個Rl i取代；其 中若該雜環基含有NH部份基團，則該氮可視情況被選自 R2G之基團取代； 或者，R2與R3可和彼等所連接之碳一起形成。、碳環； R4係選自Cu烷基或碳環基；其中R4可視情況在碳上被 一或多個R10取代；
    1 環D係稠合至式（1)咪唑，且為孓7員環；其中若該環含 有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自rM之基團取代，· 圮為碳上之取代基，且係獨立選自鹵基、硝基、氰基、 踁基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Cl、烷 基、c2_6烯基、c2_6快基、Ci 6院氧基、&烧醯基、c卜& 烷醯氧基、N%·6烷基）胺基、n，n_((V6烷基）2胺基、Ch 烷酸胺基、n-(Ci_6烧基）胺甲醯基、啊Ci_6烧基）2胺甲酿 基’ Ch烧基S(〇)a，其巾&為〇至2，Ch燒氧幾基、雜環基 羰基、n-(cv6烧基）胺確醯基、祕(Ci 6烧基)2胺石黃酿基、 烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基，或兩個R5可和彼 等：連接之環D之碳原子一起形成5至8員碳環基或雜環 基％ ’其中R5可視情況在碳上被_或多個r15取代；且盆 中若該雜環基或雜環基環含有·隱部份基團，㈣氮可視 情況被選自R1 6之基團取代； m為0-5 ;其中R5之意義可炎4 “我了為相同或不同； 、自幽基、硝基、氰基、羥基、 胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、 乂 肤石買醯基、Ch烷基、C2_6 婦基、C2-6炔基、Ch烷氧基、c ^ ^ 烷醯基、〇ν6烷醯氧基、 126212 200827340 ISKCu烷基）胺基、n’n-Ch烷基）2胺基、q_6烷醯胺基、 Ν-((^-6烷基）胺甲醯基、Ν，Ν-((ν6烷基）2胺甲醯基，Ci6烷基 S(〇)a，其中a為0至2，Ch烷氧羰基、n_(Ch烷基）胺磺醯 基、Ν，Ν-((^·6烷基）2胺磺醯基、（V6烷基磺醯基胺基、碳環 基或雜環基；其中R7，R9，R11及R15可獨立視情況在碳上被 一或多個R17取代；且其中若該雜環基含有部份基團， 則該氮可視情況被選自R18之基團取代； R6, R8, R13, R14, R16, R18,圮9及圮〇係獨立選自Ci 6烷 基、C! _ 6烧醯基、Ci - 6烧基績醯基、q _ 6烧氧幾基、胺甲酷 基、Ν-Α ·6烷基）胺甲醯基、Ν,Ν-Α _6烷基）胺曱醯基、苄基、 芊氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基； R10係選自鹵基、硝基、羥基、胺基、羧基、巯基、胺 磺醯基、Cb6烷基、C2-6烯基、（：2-6炔基、c1-6烷醯基、Ch 烷醯氧基、N-(q·6烷基）胺基、N，N_(Ch烷基）2胺基、 烧Si& fee基、N-(Ci - 6烧基）胺甲酿基、Ν，Ν-((^ · 6烧基）2胺甲酿 基’ Ch烧基S(0)a ’其中a為0至2，Ch烷氧羰基、n-(Ch 烧基）胺磺醯基、Ν，Ν-((^-6烷基h胺磺醯基、（^义烷基確醯 基胺基、碳環基或雜環基；其中rig可視情況在碳上被一 或多個R12取代；且其中若該雜環基含有__-部份基團， 則該氮可視情況被選自R1 3之基團取代； R與R7係選自鹵基、石肖基、氰基、經基、三氟曱氧基、 三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、甲 基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、 乙胺基、二曱胺基、二乙胺基、Ν-甲基·Ν_乙胺基、乙醯胺 126212 200827340 基、队甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、n，N-二甲基胺甲 醜基、N，N-二乙基胺甲醯基、N_甲基_N_乙基胺甲醯基、甲 硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱烷磺醯 基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺磺醯基、 N-乙基胺磺醯基、N，N•二甲基胺磺醯基、n，n•二乙基胺磺醯 基或N-甲基_N•乙基胺磺醯基； 或其藥學上可接受之鹽；其條件是該化合物不為4•甲基 ·Ν-[(1-甲基·1H_苯并咪唑_2_基）苯基甲基苯磺醯胺。 2·如請求項1之式①化合物，其具有式（Ia)
    (R5)m (la) 其中R3為氫，且A，D，R1，R2，R4，R5，m及n均如請求項丨中之 定義’及其藥學上可接受之鹽。 3·如請求項丨或2之化合物，其中環a為苯基或吡啶基。 4·如請求項1之式（I)化合物，其係選自 (R>N-(1_(1-乙基-6-(三氟甲基)-1Η-咪唑并[4,5纠吡啶基）乙 基）-4-氟基苯磺醯胺； (R)-6-氰基-N-(l-(l-乙基-6-(三氟甲基）_1H咪唑并[4,5_c]吡啶 -2-基）乙基 >比咬-3-石黃酸胺； (R)-5-(N-(l-(l-乙基-6-(三氟曱基）_1H_咪唑并[4,5_c]吡啶_2·基） 乙基）胺磺醯基）甲基吡啶醯胺； (RH-氰基-N-(l-(l-乙基各甲氧基_1H_咪唑并[4>c]吡啶！ 126212 -4- 200827340 基）乙基）苯橫醯胺； (R)-6-氰基-N-(l-(l-乙基-6-曱氧基喃嗤并[4,5_小比咬士 基）乙基）吡啶-3-磺醯胺； (R)-6-氰基-N-(l-(l-乙基-6-曱氧基-1H-咪唾并[4,5-小比σ定_2_ 基）乙基）吡啶-3-磺醯胺； (R)-5-(N-(l-(l-乙基-6-(二敗甲基）-lH-苯并[d]咪α坐-2-基）乙基） 胺石黃酿基）-1-甲基-1Η·ρ比洛-2-叛酿胺； (R)-N-(l-(l-乙基-6-(三I甲基）_1Η·苯并[d] 口米嗤_2_基）乙 基）-2,6_二甲基吡啶-4-磺醯胺； (R)-N-(l-(l-乙基·6-(三氟曱基）-1Η-苯并[d]咪嗤-2-基）乙基)_2· 甲基吡啶-4-磺醯胺； 6-氰基·Ν-[(1Ε>1-(6-環丙基-1-乙基-1H-咪嗤并[4,5-φ比咬·2_ 基）乙基]吡啶-3-磺醯胺； 5_({[(1R)小(6-環丙基小乙基-1Η-咪唑并[4,5姊比啶_2•基）乙 基]胺基}續醯基）吡啶-2-羧醯胺； 4-氰基-N_{(1R)-1-[1-乙基_6_(三氟甲基咪唑并[七5七]吡 啶-2-基]乙基}苯磺醯胺； 4-氰基-N-[l-(6-環丙基小乙基咪唑并[4,5_c风啶_2_基）· 乙基]-苯磺醯胺；及其藥學上可接受之鹽。 5. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之式① 化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載 劑、稀釋劑或賦形劑。 6. 如請求項卜2及4中任一項之式①化合物或其藥學上可接 受之鹽’其係作為藥劑使用。 126212 200827340 7·種如明求項Μ中任一項之式①化合物或其藥學上可接 文之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人 類中用於產生Edg-1拮抗作用。 8. /種求項M中任一項之式（I)化合物或其藥學上可接 又之鹽於藥劑製造上之用*，該藥劑係在溫血動物譬如人 類中用於產生抗癌作用。 9·:種如請，項M中任-項之式（I)化合物或其藥學上可接 又之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療與血管生 成有關聯之疾病，包括但不限於非固態腫瘤，譬如白血 病性骨髓瘤、血液學惡性病症或淋巴瘤，以及固態 ^ /、轉移，譬如黑色素瘤、非小細胞肺癌、神經膠質 瘤、肝細胞癌、神經膠質母細胞瘤，甲狀腺、膽管、骨頭、 月、腦部/CNS、頭部與頸部、肝、胃、前列腺、乳房、腎、 睪丸、卵巢、皮膚、子宮頸、肺臟、肌肉、神經元、食 膀胱、肺臟、子宮、女陰、子 于呂内膜、腎贓、結腸直腸、 凶、腹膜、唾液腺之癌瘤，及表皮樣腫瘤。 10· 一種醫藥組合物，1 合物或其藥學上叮技 /求項M中任一項之式⑴化 上可接受之鹽，伴隨著藥學上 劑、稀釋劑哎驗π W ^ 稷又之載 卿枯抗作;^劑，以在溫血㈣譬如人類中用於產生 11·-種醫樂組合物’其包含如請 合物或其荜舉μ 項之式（I)化 劑、稀釋劑吱_ 接又之载 一 Η形劑，以在溫血動物譬如 抗癌作用。 八頰〒用於產生 126212 200827340 12. —種製備如請求項1之式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之 方法，其中除非另有指明，否則變數係如請求項1中之定 義，該方法包括 才法Θ使式（II)化合物：
    與式（III)胺反應：
    其中L為可置換基團， 然後，若必要則： i) 使式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物； ii) 移除任何保護基； iii) 形成藥學上可接受之鹽。 126212 200827340 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 126212
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