JP2007533710A - ６−置換ピリドインドロン誘導体、それらの調製及び治療的使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）

の化合物（式中、Ｒ_１＝Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０であり、Ｒ_２＝Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｒ_３＝フェニル（Ｒ_６、Ｒ_７又はＲ_８により置換される。）であり、Ｒ_４＝式（ａ）の基、式（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）

から選択される複素環基であり、Ｒ_５＝Ｈ又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）に関する。本発明はさらに、それらの調製方法及び治療的使用に関する。

Description

本発明は、６−置換ピリドインドロン誘導体、それらの調製及びそれらの治療的使用に関する。

仏国特許第９７ ０８４０９号は、式：

（式中、Ｘは、水素もしくは塩素原子又はメチルもしくはメトキシ基を表し；
ｒ_１は、水素原子又はメチルもしくはエチル基を表し；
ｒ_２は、メチル又はエチル基を表すか；あるいは、
ｒ_１及びｒ_２は、一緒に、（ＣＨ_２）_３基を形成し；
ｒ_３は、フェニル基（ハロゲン原子により、又はメチルもしくはメトキシ基により場合によっては置換されている。）又はチエニル基のいずれかを表す。）の化合物について述べている。

前記特許の記述において、不安症、睡眠障害、てんかんなどの、ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプが関与するＧＡＢＡ性伝達障害に関連する症状の治療に対して、ＧＡＢＡ_Ａ受容体と会合するオメガ調節部位に対する親和性を有する式（Ａ）の化合物を使用できることが述べられている。

国際特許明細書ＷＯ２００２／０８７５７４及びＷＯ２００２／０８７５７５号は、式（Ａ）の化合物の抗癌剤としての使用及びこれらの化合物のその他の抗癌剤との併用について述べている。

国際特許明細書ＷＯ２００４／０４１８１７は、式：

（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅは、様々な意義を有する。）の化合物について述べている。これらの化合物は、抗癌活性を示す。

本発明は、式：

（式中、
Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基；−（ＣＨ_２）_ｍＯＨ基、−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ基；又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
Ｒ_２は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_３は、フェニル（Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８により置換される。）を表し；
Ｒ_４は、

の基；又は

から選択される複素環基を表し；
Ｒ_５は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、ヒドロキシル、シアノ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を互いにそれぞれ独立に表し；
Ｒ_９及びＲ_１０は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を互いにそれぞれ独立に表すか；
あるいは、Ｒ_９及びＲ_１０は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イル（非置換であるか、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基により４位で置換されている。）から選択される複素環基を構成し；
Ｒ_１１は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_１２は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基又は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−Ｒ_１６基を表し；
Ｒ_１３は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、フェニル、−ＮＲ_１７Ｒ_１８基又は

の基を表し；
Ｒ_１４は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基又は−ＮＲ_１７Ｒ_１８基を表し；
Ｒ_１５は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−ＮＲ_１９Ｒ_２０基又は−ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_１６は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ又は−ＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
Ｒ_１７及びＲ_１８は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基をそれぞれ独立に表し；Ｒ_１８はまた、−ＣＯＲ_２１基又は−ＳＯ_２Ｒ_２２基も表し得；
Ｒ_１９及びＲ_２０は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基をそれぞれ独立に表し；Ｒ_２０はまた、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルメチル基又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基も表し得；
Ｒ_２１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
Ｒ_２２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３である。）に従う化合物を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、１又は複数の不斉炭素原子を含み得る。したがって、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体及びそれらの混合物（ラセミ混合物を含む。）は、本発明の一部に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態又は酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は本発明の一部に含まれる。

これらの塩は、有利に、医薬的に許容される酸を用いて調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製又は単離するために有用であるその他の酸の塩も本発明の一部に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態、すなわち１分子もしくは複数分子の、水との、もしくは溶媒との化合又は会合の形態でも存在し得る。このような水和物及び溶媒和物も本発明の一部に含まれる。

本発明に関して、次の用語は以下のように理解されたい。

ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素又はヨウ素。

（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基：１個から４個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。

（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基：Ｏ−アルキル基（ここで、アルキル基は上記で定義するとおりである。）。

（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基などの、３個から６個の炭素原子の環状アルキル基。

本発明が提供する式（Ｉ）の化合物の中でも、以下のように定義される好ましい化合物を挙げることができる：
Ｒ_１が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_２が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_３が、フェニル基（Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８により置換される。）を表し；
Ｒ_４が、ヒドロキシイミドホルミル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシイミドホルミル基又はオキサジアゾリル基（非置換であるか、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニルもしくはアミノ基により置換されている。）を表し；
Ｒ_５が、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８が、水素もしくはハロゲン原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、モノメチルアミノもしくはジメチルアミノ基を互いにそれぞれ独立に表す、化合物。

本発明が提供する式（Ｉ）の化合物の中でも、以下のように定義される好ましい化合物も挙げることができる：
Ｒ_１が、水素原子、メチル、エチル、シアノメチル又は２−モルホリン−４−イルエチルを表し；及び／又は
Ｒ_２がメチルを表し；及び／又は
Ｒ_３が、フェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノシフェニル、４−シアノシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メチル−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル又は４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルを表し；及び／又は
Ｒ_４が、
（ヒドロキシイミノ）メチル基、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル基、（エトキシイミノ）メチル基、Ｎ−エトキシエタンイミドイル基、（イソブトキシイミノ）−メチル基、［（カルボキシメトキシ）イミノ］メチル基、［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イミノ］メチル基又は［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）イミノ］メチル基；
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３［（メチルスルホニル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又は３−（フェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；
５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル又は５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；又は
５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−（シクロプロピルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）−アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は５−（エトキシカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルを表し；及び／又は
Ｒ_５が水素原子を表す、化合物（塩基又は酸付加塩の形態であり、水和物又は溶媒和物の形態である。）。

この後者の群の化合物の中でも、
Ｒ_１が、水素原子、メチル、エチル、シアノメチル又は２−モルホリン−４−イルエチルを表し；
Ｒ_２が、メチルを表し；
Ｒ_３が、フェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノシフェニル、４−シアノシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メチル−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル又は４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルを表し；
Ｒ_４は、（ヒドロキシイミノ）メチル基、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル基、（エトキシイミノ）メチル基、Ｎ−エトキシエタンイミドイル基、（イソブトキシイミノ）−メチル基、［（カルボキシメトキシ）イミノ］メチル基、［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イミノ］メチル基又は［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）イミノ］メチル基；
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３［（メチルスルホニル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又は３−（フェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；
５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル又は５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；又は
５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−（シクロプロピルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）−アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は５−（エトキシカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルを表し；
Ｒ_５が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物（塩基又は酸付加塩の形態であり、水和物又は溶媒和物の形態である。）を挙げることができる。

本発明が提供する式（Ｉ）の化合物の中でも、特に次の化合物を挙げることができる：
塩基又は酸付加塩の形態であり、水和物又は溶媒和物の形態である、
６−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］−インドール−２−オン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボアルデヒドキシム；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボアルデヒドＯ−エチルオキシム；
５−［３−（４−クロロフェニル）−１，９−ジメチル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
５−［３−（３−フルオロフェニル）−１，９−ジメチル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
５−［１，９−ジメチル−３−（３−メチルフェニル）−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
３−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン；
５−［１，９−ジメチル−３−［４−モルホリン−４−イルメチル］フェニル］−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
５−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
Ｎ’−［３−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン。

下記の保護基、Ｇｐ又はＧ’ｐは、まず合成の際に、ヒドロキシ又はアミンなどの反応性の官能基を保護し、次いで合成終了後、元の反応性官能基を再生し得る基である。保護基の例ならびに保護及び脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇｒｅｅｎら、第二版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されている。

下記の「脱離基」は、電子対の離脱による不均一結合の開裂によって分子から容易に切断され得る基である。したがって、この基は、例えば置換反応の際に別の基によって容易に置換され得る。このような脱離基は、例えばハロゲン又は活性化されたヒドロキシル基（例えば、メタンスルホン酸基、ベンゼンスルホン酸基、ｐ−トルエン−スルホン酸基、トリフルオロメタンスルホン酸基、酢酸基など）である。脱離基の例及びそれらの製造法は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ｐｐ．３１０−３１６、１９８５に記載されている。

本発明によると、以下の方法により一般式(Ｉ)の化合物を製造し得る。

本発明によると、式：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_１１は、式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりである。）の化合物を
式：
Ｈ_２Ｎ−Ｏ−Ｒ_１２（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ_１２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりである。）のヒドロキシルアミン誘導体と反応させることを特徴とする方法に従い、
Ｒ_４が−ＣＲ_１１＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_１２基を表す式（Ｉ）の化合物を調製し得る。

Ｒ_１１＝Ｈである場合、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）などの極性溶媒中で、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、この反応を行う。

Ｒ_１１＝（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである場合、例えば、炭酸アルカリ金属、炭酸カリウムなどの塩基存在下で、エタノールなどの極性溶媒中で、周囲温度から溶媒の還流温度の間の温度にてこの反応を行う。

この方法のある変法によると、ただし、Ｒ_１及び／又はＲ_２がＨではないという条件で、例えば、ハロゲン化アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの塩基存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、Ｒ_４が−ＣＲ_１１＝Ｎ−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物を、式：Ｈａｌ−Ｒ_１２（Ｈａｌはハロゲン原子を表し、好ましくは塩素又は臭素である。）のハロゲン化誘導体と反応させることにより、Ｒ_４が−ＣＲ_１１＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_１２（式中、Ｒ_１２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基又は−（ＣＨ_２）ｍＣＯＲ_１６を表す。）を表す式（Ｉ）の化合物を調製し得る。

本発明によると、式：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりであり、Ｒは、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す。）の化合物を、式：

（式中、Ｒ_１３は式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりである。）のオキシム誘導体と反応させることを特徴とする方法に従い、
Ｒ_４＝

である式（Ｉ）の化合物を調製し得る。

式（ＩＶ）の化合物のＲが水素原子を表す場合、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング剤存在下で、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、この反応を行う。

式（ＩＶ）の化合物のＲが（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す場合、ゼオライトなどの乾燥剤存在下、水素化ナトリウム又はナトリウムエトキシドなどの塩基存在下で、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はエタノールなどの溶媒中で、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、この反応を行う。

この方法のある変法によると、ただし、Ｒ_１及び／又はＲ_２がＨではないという条件で、水素化ナトリウムなどの塩基存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、Ｒ_４＝

である式（Ｉ）の化合物を、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルと反応させることにより、Ｒ_４＝

（式中、Ｒ_１７及び／又はＲ_１８は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す。）である式（Ｉ）の化合物を調製し得る。同様に、ピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下で、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、式：Ｒ_２１ＣＯＨａｌ又はＲ_２２ＳＯ_２Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）の化合物と反応させることにより、Ｒ^４＝

（式中、Ｒ_１８＝−ＣＯＲ_２１又は−ＳＯ_２Ｒ_２２である。）である式（Ｉ）の化合物を調製する。

下記のスキームＩで述べる方法の様々な段階に従い、とりわけ、Ｒ^４＝

である式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。

スキームＩの段階ａ）において、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、０℃から周囲温度の間の温度にて、式（ＩＶ）の酸を塩化チオニルと反応させ、対応する酸塩化物を得る。

段階ｂ）において、溶媒なしで、又はＴＨＦなどの溶媒中で、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、又はシアンアミドの融解温度にて、この酸塩化物をシアンアミドと反応させることにより、対応するＮ−シアノカルボキサミド誘導体を得ることができ、段階ｃ）で、ピリジンなどの溶媒中で、周囲温度から１２０℃の間の温度にて、これをヒドロキシルアミンと反応させることにより、式（Ｉ）の予想化合物を得ることができる。

本発明によると、式：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_１４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりである。）の化合物を環化することを特徴とする方法に従い、
Ｒ_４＝

である式（Ｉ）の化合物を調製し得る。

通常、トルエン−４−スルホン酸などの酸の触媒量の存在下で、トルエンなどの溶媒中、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて（形成される水は共沸により除去される。）、環化反応を行う。

この方法のある変法によると、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、式（ＩＸ）の化合物をトルエン−４−スルホニルクロリドと反応させることにより、環化を行う。

この方法の別の変法によると、Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ，ＵＳＳＲ，１９８９，２５（５），９３５−４０に記載のプロセスに従い、オキシ塩化リンの存在下で環化を行う。

とりわけ、メタノールなどの溶媒中で、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、式：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりである。）の化合物を臭化シアンと反応させ、次いで、塩基性溶媒中で加水分解を行うことにより、Ｒ^４＝

である式（Ｉ）の化合物を調製し得る。

特に、また、トルエン−４−スルホン酸などの酸の触媒量の存在下で、周囲温度から１５０℃の間の温度にて、式（Ｘ）の化合物をオルト酢酸トリエチルと反応させることにより、Ｒ^４＝

である式（Ｉ）の化合物も調製し得る。

この方法のある変法によると、ただし、Ｒ_１及び／又はＲ_２がＨではないという条件で、上述の方法に従って、Ｒ^４＝

である式（Ｉ）の化合物から、Ｒ^４＝

（式中、Ｒ_１７及び／又はＲ_１８は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表すか、又は、Ｒ_１８はまた、−ＣＯＲ_２１又は−ＳＯ_２Ｒ_２２も表し得る。）である式（Ｉ）の化合物を調製し得る。

本発明に従い、式

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりである。）の化合物を、
ａ）Ｒ_１５＝ＮＲ_１９Ｒ_２０である式（Ｉ）の化合物の調製が必要である場合は、塩基存在下で塩化トリクロロアセチルと反応させて、式：

の化合物を得て、このようにして得た式（ＸＩＩ）の化合物を、式：ＨＮＲ_１９Ｒ_２０のアミンと反応させるか；又は
ｂ）Ｒ_１５＝（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである式（Ｉ）の化合物の調製が必要である場合は、式：（Ｒ_１５ＣＯ）_２Ｏの無水物と反応させるか；又は、
ｃ）Ｒ_１５＝ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである式（Ｉ）の化合物の調製が必要である場合は、式：

（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）のシュウ酸の誘導体と反応させることを特徴とする方法に従い、
Ｒ_４＝

を表す式（Ｉ）の化合物を調製し得る。

段階ａ）において、ピリジン又はＮ−メチル−ピロリジン−２−オンなどの塩基存在下で、ジオキサンなどの溶媒中、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、反応を行う。次いで、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、−７８℃から周囲温度の間の温度にて、化合物（ＸＩＩ）のアミンとの反応を行う。

段階ｂ）において、酢酸などの酸存在下で、周囲温度から反応混合物の還流温度の間の温度にて反応を行う。

段階ｃ）において、ピリジンなどの塩基存在下で、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、０℃からこの溶媒の還流温度の間の温度にて反応を行う。

Ｒ_１及び／又はＲ_２が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物もまた、水素化ナトリウムなどの塩基存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、Ｒ_１及び／又はＲ_２が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物をハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルと反応させることによって調製し得る。

Ｒ_１が−（ＣＨ_２）_ｍＯＨ基を表す式（Ｉ）の化合物もまた、水素化ナトリウムなどの塩基存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、Ｒ_１＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を、式：Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍＯ−Ｇｐ（式中、Ｘは上記で定義する脱離基であり、ＧｐはＯ−保護基である。）の化合物と反応させ、次いで、このようにして得た化合物を公知の方法に従い処理してＯ−保護基を除去することによって調製し得る。

Ｒ_１が−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ基を表す式（Ｉ）の化合物もまた、炭酸アルカリ金属（例えば炭酸カリウム）などの塩基存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドなどの溶媒中、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、式（Ｉ）Ｈａｌ−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）の化合物を反応させることにより、調製し得る。

Ｒ_１が−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０を表す式（Ｉ）の化合物もまた、炭酸アルカリ金属（例えば炭酸カリウム）などの塩基存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドなどの溶媒中、０℃からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、Ｒ_１＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を、式：Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０（式中、Ｘは、上記で定義する脱離基を表す。）の化合物と反応させることにより、調製し得る。

続いて、例えば結晶化又はクロマトグラフィーなどの従来法により、このようにして得た式（Ｉ）の化合物を反応溶媒から分離し得る。

従来技術により、このようにして得た式（Ｉ）の化合物を遊離塩基又は塩形態で単離する。

仏国特許第９７ ０８４０９号又は国際特許ＷＯ２００４／０４１８１７に記載の方法に従い、式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物を調製し得る。

この方法によると、式：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりであり、Ｒ_ＩＶは、−ＣＯＲ_１１基又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル基を表す。）の２−アミノインドールを、式：

（式中、Ｒ_３は、式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりであり、Ａｌｋは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルを表す。）のエステルと反応させる。

極性のある、好ましくは塩基性の溶媒中（例えばピリジン中）で、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、この反応を行う。

別の方法によって、式：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_ＩＶ及びＲ_５は、上記で定義するとおりである。）の２−アミノインドールを、式：

（式中、Ｒ_３は、式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりであり、Ａｌｋは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルを表す。）のエステルと反応させることにより、式（ＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を調製することも可能である。

極性プロトン性溶媒、好ましくは酸性溶媒中で、周囲温度からこの溶媒の還流温度にて反応を行う。

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，２８４６−５１に記載の方法と同様の方法に従い、ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを用いて、又は、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，３，３４４−５７に従い、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン）を用いて、式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製を行う。

一般的に、式：

（式中、置換基Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’及びＲ_５’は、式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりの置換基、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５の前駆体である。）の化合物を調製し、次いで、当業者にとって公知の方法を用いて、これらの置換基を変換して、式（Ｉ）の化合物に対して望ましい置換基、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５を得ることもできる。

次亜リン酸ナトリウムの存在下でのＲａｎｅｙニッケルの作用により、Ｒ_４’がシアノ基である式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＩＩ）（式中、Ｒ_１１＝Ｈである。）の化合物に変換し得る。

Ｒ_１１が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す式（ＩＩ）の化合物もまた、ＡｌＣｌ_３存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃から周囲温度の間の温度にて、式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ_４’＝Ｈである。）の化合物を式：Ｒ_１１ＣＯＣｌの化合物と反応させることにより調製し得る。

式（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、又は公知の方法に従い調製される。

式（Ｖ）の化合物は、公知であるか、又は公知の方法に従い調製される。

式（ＶＩＩ）の化合物は、公知であるか、又はＷＯ２００４／０４１８１７に記載の方法に従い調製される。

アシル化の従来法に従い、式：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりである。）の化合物を、酸又は、式：ＨＯＯＣ−Ｒ_１４（式中、Ｒ_１４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりである。）の、この酸の官能基誘導体と反応させることにより、式（ＩＸ）の化合物を調製する。

式：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりであり、Ｒは、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す。）の化合物から、式（Ｘ）の化合物を調製する。

Ｒ＝Ｈである場合、ペプチドカップリングの従来法に従い、式（ＩＶ）の酸そのもの又はこの酸の官能基誘導体を式：Ｈ_２Ｎ−ＮＨ−Ｐｇ（ＸＩＩＩ）（式中、Ｐｇは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどのＮ−保護基を表す。）の化合物と反応させ、得られた中間体化合物を従来法に従い脱保護する。

Ｒ＝（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである場合、エタノールなどの溶媒中、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、式（ＩＶ）のエステルをヒドラジンと反応させる。

トリエチルアミンなどの塩基存在下で、エタノールなどの溶媒中、周囲温度からこの溶媒の還流温度の間の温度にて、式：

（式中、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’及びＲ_５’は、上記で定義するとおりである。）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させることにより、式（ＸＩ）の化合物を調製する。

式（ＸＩＶ：Ｒ_４’＝ＣＮ）の化合物は公知であり、ＷＯ２００４／０４１８１７に記載の方法に従い調製される。

本発明の別の態様に従い、本発明はまた、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物も提供する。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として役立つ。

したがって、本発明は、式：

（式中、
Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基；−（ＣＨ_２）_ｍＯＨ基、−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ基又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
Ｒ_２は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_３は、フェニル（Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８により置換される。）を表し；
Ｒ_５は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、ヒドロキシル、シアノ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を互いにそれぞれ独立に表し；
Ｒ_９及びＲ_１０は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を互いにそれぞれ独立に表すか；
あるいは、Ｒ_９及びＲ_１０は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イル（非置換であるか、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基により４位で置換されている。）から選択される複素環基を構成し；
Ｒ_１４は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基又は−ＮＲ_１７Ｒ_１８基を表し；
Ｒ_１７及びＲ_１８は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基をそれぞれ独立に表し；Ｒ_１８はまた、−ＣＯＲ_２１基又は−ＳＯ_２Ｒ_２２基も表し得；
Ｒ_２１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
Ｒ_２２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３である。）の化合物を提供する。

本発明はまた、式：

（式中、
Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｍＯＨ基、−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ基又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
Ｒ_２は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_３は、フェニル（Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８により置換される。）を表し；
Ｒ_５は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、ヒドロキシル、シアノ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を互いにそれぞれ独立に表し；
Ｒ_９及びＲ_１０は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を互いにそれぞれ独立に表すか；
あるいは、Ｒ_９及びＲ_１０は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イル（非置換であるか、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより４位で置換されている。）から選択される複素環基を構成し；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３である。）の化合物も提供する。

本発明はまた、式：

（式中、
Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｍＯＨ基、−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ基又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
Ｒ_２は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_３は、フェニル（Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８により置換される。）を表し；
Ｒ_５は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、ヒドロキシル、シアノ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を互いにそれぞれ独立に表し；
Ｒ_９及びＲ_１０は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を互いにそれぞれ独立に表すか；
あるいは、Ｒ_９及びＲ_１０は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イル（非置換であるか、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより４位で置換されている。）から選択される複素環基を構成し；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３である。）の化合物も提供する。

本発明はまた、式：

（式中、
Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｍＯＨ基、−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ基又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
Ｒ_２は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_３は、フェニル（Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８により置換される。）を表し；
Ｒ_５は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、ヒドロキシル、シアノ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を互いにそれぞれ独立に表し；
Ｒ_９及びＲ_１０は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を互いにそれぞれ独立に表すか；
あるいは、Ｒ_９及びＲ_１０は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イル（非置換であるか、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基により４位で置換されている。）から選択される複素環基を構成し；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２又は３である。）の化合物も提供する。

別段の指示がない限り、プロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ ＮＭＲ）は、ＤＭＳＯ−ｄ_６において記録し、基準は、テトラメチルシランから２．５０ｐｐｍに位置するＤＭＳＯ−ｄ_６に置く。

ＮＭＲにおいて観察されるシグナルを次のように表す：
s：シングレット、ｓｅ：幅広いシングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ，ｅｎｌａｒｇｅｄ）、ｄ：ダブレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔ：トリプレット、ｔｄ：ダブルトリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：非分解ピーク、ｍｔ：マルチプレット。

（実施例）
本発明によるある一定の化合物の製造法を以下の実施例で述べる。これらの実施例は、本発明を限定するものでなく、説明を目的とするものに過ぎない。例示した化合物番号は、後記の表における番号と一致しており、この表において、本発明によるいくつかの化合物の化学構造及び物理特性を示す。

以下の調製及び実施例において、次の略語を用いる：
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＰＥ：石油エーテル
ＤＭＦＤＭＡ：ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＮＭＰ：Ｎ−Ｍｅピロリジン−２−オン、
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｅｔｈｅｒ：ジエチルエーテル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ｄｐｐｐ：１，３−トリス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬：ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）−メタン
ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＡＴ：周囲温度
ｍ．ｐ．：融点。

式（ＶＩ）の化合物の調製
式（ＶＩ）の化合物は、２種類の互変異性体の形態：

で存在し得る。

調製１．１
Ｎ−メチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−アミン、塩酸塩
Ａ）Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ホルミルヒドラジン
４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩１０ｇを水３０ｍＬ中で溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３６．２ｇ及びギ酸メチル３６ｍＬを添加し、次いで、混合物を還流温度で１時間加熱し、次にＡＴで１２時間加熱する。生じた沈殿物をろ別し、イソプロパノール／ＰＥ混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）で洗浄する。これにより、予想化合物１０．５ｇを得る。

ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：６．７３−６．７７ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；７．３４−７．４１ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；８．３３ｐｐｍ：ｍ：１Ｈ。

Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ’−（４−ブロモフェニル）アセトヒドラジン
ＴＨＦ中のＬＡＨ８０ｍＬの溶液を加熱還流し、段階Ａで得た化合物１０．５ｇ（ＴＨＦ６０ｍＬ中の懸濁液）を添加し、次いで混合物を１５時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、次に水１２ｍＬ及び１Ｎ ＮａＯＨ９ｍＬを滴下添加する。混合物をＣｅｌｉｔｅ^（Ｒ）でろ過し、不溶性物質を除去し、次いでＡｃＯＥｔで洗浄し、反応混合物を蒸発乾固させる。残渣をＡｃＯＨ８０ｍＬ中で処理し、水８０ｍＬ中のＫ_２ＣＯ_３１７ｇ、次いで無水酢酸４ｍＬを添加し、混合物をＡＴで１時間撹拌する。デカントし、次いで有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させる。石油エーテルを添加し、次に、生じた結晶をろ別し、予想化合物９ｇを得る。

ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：２．１５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．１３ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；６．５７−６．６２ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；７．３２−７．４０ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ。

Ｃ）Ｎ−メチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−アミン、塩酸塩
先行段階からの化合物９ｇをＰＯＣｌ_３５０ｍＬ中で溶解させ、溶液を８０℃で２時間加熱する。ＡＴに戻した後、エーテルを添加し、生じた沈殿物をろ別し、次いでエーテルで洗浄する。これにより、予想化合物８．２ｇを得る。

ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：４．３１ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；７．１４−７．８７ｐｐｍ：ｍ：４Ｈ；１０．７０ｐｐｍ：ｍ：１Ｈ；１２．６２ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

調製１．２
メチル１−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
Ａ）メチル４−（２−アセチルヒドラジノ）ベンゾアート
酢酸ナトリウム２．４ｇを含有するＡｃＯＨ３８．２ｍＬ中でメチル４−ヒドラジノベンゾアート５．５ｇを溶解させ、溶液を８０℃で１８時間加熱する。吸引ろ過により無機物質を除去し、次いで蒸発を行い、最少量のＥｔ_２Ｏ中で残渣を処理する。吸引ろ過により、予想化合物７．９７ｇを得る。

Ｂ）メチル４−（２−アセチル−１，２−ジメチルヒドラジノ）ベンゾアート
９５％ＮａＨ２．９５ｇをＤＭＦ９０ｍＬ中で懸濁し、懸濁液を先行段階からの化合物８．１３５ｇ（ＤＭＦ最少量中の溶液）と滴下混合し、次に、数分後、ヨウ化メチル９．７５ｍＬを滴下添加する。混合物をＡＴで１時間撹拌する。この混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相をＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、予想化合物５．４ｇを得る。

Ｃ）メチル１−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
先行段階からの化合物５．４ｇ及びオキシ塩化リン６２ｍＬを混合し、混合物を８０℃で２．５時間加熱する。この混合物を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔ中で処理する。生じた固形物を吸引ろ別し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、乾燥させ、予想化合物４ｇを得る。

ＮＭＲ ＭｅＯＤ（２５０ＭＨｚ）：３．２ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．６ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．９ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；７．３−７．４ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；８．１−８．２ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ。

調製１．３
メチル２−（メチルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
Ａ）メチル４−（２−アセチル−２−メチルヒドラジノ）ベンゾアート
調製１．２、段階Ａからの化合物１０ｇを無水ＤＭＦ６０ｍＬ中で溶解させ、溶液を０℃に冷却する。少量取り、６０％ＮａＨ１．９ｇを添加し、ガス発生がおさまるまで撹拌し続ける。ＣＨ_３Ｉ ４．５ｍＬを添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌する。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ、次いでＡｃＯＥｔで抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、次いで、シリカでのクロマトグラフィーにより、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン（５０／５０；ｖ／ｖ、次に、７５／２５；ｖ／ｖ）で溶出して精製する。これにより、予想化合物６．２ｇを得る。

ＮＭＲ ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：２．１５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．１７ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．８９ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；６．１１ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；６．７１ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；７．９８ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ。

Ｂ）メチル２−（メチルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
先行段階からの化合物５．３ｇをＰＯＣｌ_３３０ｍＬ中で溶解させ、溶液を８０℃で２時間加熱する。反応混合物が冷めた後、エーテルを添加し、混合物を撹拌する。生じた沈殿物をろ別し、次いでエーテルで洗浄し、予想化合物３．２ｇを得る。

ＮＭＲ ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：３．０８ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．８５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．２５ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；６．２９ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；１０．７８ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１２．６４ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

調製１．４
１−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−インドール５−カルボニトリル
Ａ）Ｎ’−（４−シアノフェニル）アセトヒドラジド
酢酸４０ｍＬ中の４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩５ｇの溶液を酢酸ナトリウム２．７ｇと混合し、次いで８０℃で２０時間加熱する。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水中で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をＰＥ／ＡｃＯＥｔ混合液（９０／１０；ｖ／ｖ）中で摩砕し、生じた沈殿物を吸引ろ別する。これにより、予想化合物４．８ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．９２：ｓ：３Ｈ；６．７５：ｄ：２Ｈ；７．５３：ｄ：２Ｈ；８．２５：ｓ：１Ｈ；９．７６：ｓ：１Ｈ。

Ｂ）Ｎ’−（４−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトヒドラジド
ＤＭＦ５０ｍＬ中の油中６０％ＮａＨ２．８ｇの懸濁液を、ＡＴにて、ＤＭＦ２０ｍＬ中の先行段階で得た化合物４．８ｇの溶液と滴下混合し、ガス発生が終了するまで撹拌し続ける。続いて、ヨウ化メチル６．８ｍＬを添加し、次いでＡＴで２時間撹拌し続ける。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をＰＥ中で処理し、生じた沈殿物を吸引ろ別する。これにより、予想化合物４．５ｇを得る。

^１ＮＭＲ：ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．０４：ｓ：３Ｈ；３．０３：ｓ：３Ｈ；３．２１：ｓ：３Ｈ；６．７０：ｄ：３Ｈ；７．５７：ｄ：２Ｈ。

Ｃ）１−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＰＯＣｌ_３３０ｍＬ中の先行段階で得た化合物４．０ｇの溶液を７５℃で１時間３０分加熱する。ＡＴまで冷ました後、生じた沈殿物を吸引ろ別し、エーテルで洗浄する。これにより、予想化合物３．４ｇを得る。

調製１．５
Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−アミン
ＷＯ２００４／０４１８１７に記載の手順に従い、この化合物を調製する。ｍ．ｐ．＝２４９℃。

式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物の調製
調製２．１
エチル２−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−２−プロペノアート（ＶＩＩ）
Ａ）エチル３−ブロモフェニルアセテート
３−ブロモフェニル酢酸５ｇをエタノール８０ｍＬ中で溶解させ、濃Ｈ_２ＳＯ_４３ｍＬを添加し、次いで溶液を還流温度で２時間加熱する。エタノールを蒸発させ、残渣をＫ_２ＣＯ_３飽和溶液で中和し、次いで、ＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させる。これにより、液状の予想化合物５．２ｇを得る。

ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：１．１８ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；３．５０ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；４．０８ｐｐｍ：ｑ：２Ｈ；７．０９−７．３７ｐｐｍ：ｍ：４Ｈ。

Ｂ）エチル２−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−２−プロペノアート
先行段階からの化合物５．２ｇをギ酸エチル７０ｍＬ中で溶解させ、少量取り、６０％ＮａＨ１．７ｇを添加する。ＡＴで５時間撹拌し続ける。混合物を１Ｎ ＨＣｌ１００ｍＬに注ぎ、次いでＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、次いで蒸発乾固させる。これにより、油状の予想化合物５．８ｇを得る。

ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：１．９ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；４．２０ｐｐｍ：ｑ：２Ｈ；７．１１−７．４２ｐｐｍ：ｍ：５Ｈ；１２．０６ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ。

調製２．２
エチル２−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ジメチルアミノ−アクリレート（ＶＩＩＩ）
Ａ）１−ブロモメチル−２，４−ジメチルベンゼン
（２，４−ジメチルフェニル）メタノール５ｇをエーテル１００ｍＬ中で溶解させる。反応混合物を０℃に冷却する。この反応混合物を三臭化リン５．２ｍＬと滴下混合する。これを周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を氷上に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させる。これにより、予想化合物７．３ｇを得る。

ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：２．２８ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；２．３５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．４８ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；６．９０−７．２２ｐｐｍ：ｍ：３Ｈ。

Ｂ）（２，４−ジメチルフェニル）アセトニトリル
先行段階からの化合物７．３ｇをエタノール１２０ｍＬ及び水３０ｍＬ中で溶解させる。シアン化カリウム４．７ｇを添加する。混合物を還流温度で５時間加熱する。エタノールを蒸発させ、残渣を水中で処理する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、次いで有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。この有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させる。これにより、予想化合物５．３ｇを得る。

ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：２．３７ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ；３．６８ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；７．００−７．３２ｐｐｍ：ｍ：３Ｈ。

Ｃ）エチル（２，４−ジメチルフェニル）アセテート
化合物２．２、段階Ｂ５．３ｇをエタノール１２０ｍＬ及びＨ_２ＳＯ_４７ｍＬ中で溶解させる。得られた溶液を還流温度で１０日間加熱する。エタノールを蒸発させ、残渣をＫ_２ＣＯ_３飽和溶液中で処理する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。この有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させる。これにより、黄色の油状物質６．０ｇを得る。

ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：１．２５ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；２．２７ｐｐｍ：２ｓ：６Ｈ；３．５６ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；４．１４ｐｐｍ：ｑ：２Ｈ；６．９１−７．２７ｐｐｍ：ｍ：３Ｈ。

Ｄ）エチル２−（２，４−ジメチルフェニル）−３−ジメチルアミノアクリレート
先行段階からの化合物６．０ｇをＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬９ｍＬ中で溶解させる。得られた溶液を１００℃で１５時間加熱する。この溶液を蒸発乾固させる。これをシリカカラム上で、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合液（１０／９０；ｖ／ｖ）で溶出して精製する。これにより、黄色の油状物質６．７ｇを得る。

ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：１．２１ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；２．１６ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；２．２９ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；２．６０ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ；４．０９ｐｐｍ：ｑ：２Ｈ；６．９０−７．５７ｐｐｍ：ｍ：４Ｈ。

上述の調製による手順に従い、下表で挙げる式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体を得る。

調製２．２０
エチル−３−（ジメチルアミノ）−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アクリレート
Ａ）エチル［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アセテート
ＥｔＯＨ２０ｍＬ中のエチル（４−ヒドロキシフェニル）−アセテート１ｇの溶液をＫ_２ＣＯ_３２．５ｇ、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩１．６８ｇ及びヨウ化テトラブチルアンモニウム０．０１ｇと混合し、次いで還流温度で５時間加熱する。ＡＴまで冷ました後、Ｋ_２ＣＯ_３をろ別し、ＥｔＯＨで洗浄し、ろ過液を真空濃縮する。残渣を水中で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。これにより、無色油状の予想化合物１．５ｇを得る。

^１ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１７：ｔ：３Ｈ；２．４４：ｍ：４Ｈ；２．６７：ｔ：２Ｈ；３．５３−３．５９：ｍ：６Ｈ；４．０２−４．０９：ｍ：４Ｈ；６．８８：ｄ：２Ｈ；７．１５：ｄ：２Ｈ。

Ｂ）エチル３−（ジメチルアミノ）−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］アクリレート
Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬１ｍＬ中の先行段階で得た化合物１．５ｇの混合物を１００℃で一晩加熱する。ＡＴまで冷ました後、この混合物をＥｔＯＨと混合し、真空濃縮する。これにより、橙色油状の予想化合物１．９ｇを得る。

式（ＸＩＶ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物の調製
調製３．１
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボアルデヒド
Ａ）６−ブロモ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，９−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
調製１．１からの化合物４．０ｇを酢酸３０ｍＬ中で溶解させる。溶液を１００℃で１５分間加熱し、次いで調製２．４からの化合物３．６ｇを添加する。混合物を還流温度で２時間３０分加熱する。反応混合物を冷却し、次いで生じた沈殿物をろ別する。これにより、予想化合物３．３ｇを得る。

ＮＭＲ ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：３．５８ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．６５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．８０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；６．５３ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；６．６０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；７．１０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．２９ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．４３ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．０４ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；１２．２１ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

Ｂ）３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
先行段階からの化合物３．０ｇをＮＭＰ７０ｍＬ中で溶解させる。ＣｕＣＮ１．３ｇを添加し、次いで混合物を２００℃で２４時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、生成物をＡｃＯＥｔで抽出する。純ＡｃＯＥｔ、次にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出する、シリカカラム上でのクロマトグラフィーにより、抽出物を精製する。これにより、ベージュ色の粉末０．８２ｇを得る。

ＮＭＲ ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：３．６６ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．７０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．８０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；６．５５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；６．６２ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．１３：ｄ：１Ｈ；７．５５−７．６２ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；８．１０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．３７ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１２．５３ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

Ｃ）３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボアルデヒド
先行段階からの化合物０．４ｇをピリジン３０ｍＬ、酢酸１０ｍＬ及び水６ｍＬ中で溶解させる。ＮａＨ_２ＰＯ_２２．６ｇ及びＲａｎｅｙニッケル２．０ｇを添加する。混合物を６５℃で４０時間加熱する。熱い状態でＣｅｌｉｔｅにて触媒をろ別し、ろ過液をメタノールで洗浄し、蒸発乾固させ、残渣をＡｃＯＥｔ中で処理し、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。これをＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、次に、ＡｃＯＥｔ、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。これにより、予想化合物１６０ｍｇを得る。

ＮＭＲ ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：３．６７ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．７０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．８０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；６．５５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；６．６２ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；７．１６ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．６１ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．７５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．１３ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．４３ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．００ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１２．４７ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

調製３．２
エチル３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボキシレート
Ａ）３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボン酸
ＫＯＨ５．０ｇをＨ_２Ｏ１５ｍＬ中で溶解させ、次いで、調製３．１、段階Ｂからの化合物２．２ｇ及び３５％Ｈ_２Ｏ_２水溶液１．１ｍＬを添加する。混合物を１３０℃で２日間加熱する。反応混合物を冷却し、次いで水を添加する。この混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、水相を１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化する。生じた沈殿物をろ別し、水で洗浄し、次いで５０／５０のＡＣＯＥｔ／ＭｅＯＨ混合液中で処理する。これをＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、次に蒸発乾固させる。これにより、粉末状の予想化合物１．１ｇを得る。

ＮＭＲ ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：３．６７ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．７０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．８０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；６．５４ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；６．６１ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；７．１９：ｄ：１Ｈ；７．４１ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．９０−７．９６ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；８．４２ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

Ｂ）エチル３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボキシレート
先行段階からの化合物０．４ｇをエタノール３０ｍＬ及び濃Ｈ_２ＳＯ_４０．５ｍＬ中で溶解させる。溶液を還流温度で５時間加熱する。エタノールを蒸発させ、残渣をＫ_２ＣＯ_３飽和溶液で中和し、次いでＡｃＯＥｔで抽出する。ＡｃＯＥｔで溶出を行うシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより、抽出物を精製する。これにより、粉末状の予想化合物０．２１ｇを得る。

ＮＭＲ ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：１．３６ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；３．６７ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．７０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．８０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．３２ｐｐｍ：ｑ：２Ｈ；６．５２−６．５６ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；６．６１：ｄ：１Ｈ；７．１６ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．５４ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．１５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．４９ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．８３ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；１２．３３ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

Ｃ）エチル３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボキシレート
６０％ＮａＨ１５ｍｇをＤＭＦ５ｍＬ中で懸濁する。調製３．２、段階Ｂからの化合物０．１ｇを添加し、次いで、ガスの発生が終了したら、ＣＨ_３Ｉ０．０３ｍＬを添加する。混合物をＡＴで１時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、生じた白色の沈殿物をろ別し、水で洗浄し、次いでこの沈殿物をＡｃＯＥｔ及び少量のメタノール中で処理する。これをＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、次いで蒸発乾固させる。沈殿物をＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物（１０／９０；ｖ／ｖ）中で処理し、ろ別する。これにより、予想化合物０．１ｇを得る。

ＮＭＲ ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：１．３５ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；３．７０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．８１ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．９４ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．９９ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．３２ｐｐｍ：ｑ：２Ｈ；６．５４−６．５７ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；６．６２ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．１６ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．６８ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．８５−７．８９ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；８．１８ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．４９ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

調製３．３
メチル３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボキシレート
調製１．３からの化合物１．３ｇを氷ＡｃＯＨ１０ｍＬ中で溶解させ、得られた溶液を１１０℃に加熱し、次いで、調製２．２からの化合物１．１８ｇを添加し、１１０℃で一晩加熱し続ける。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させる。残渣をシリカでのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合液（７５／２５；ｖ／ｖ）で溶出する。これにより、予想化合物１００ｍｇを得る。

ＮＭＲ ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：２．１４ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；２．３１ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．７０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．８６ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；７．０４ｐｐｍ：ｍ：３Ｈ；７．５５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．８５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；８．１８ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．５３ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１２．４０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

上記調製３で述べたように操作し、下表で挙げる式（ＩＩ’）又は（ＩＶ’）の中間体を調製する。

調製３．２６
メチル３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボキシレート
酢酸１００ｍＬ中の、調製１．２で得た化合物２５．４７ｇ及び調製２．３（ＶＩＩＩ）で得た化合物２７．４ｇの混合物を１００℃で２時間加熱する。熱い反応混合物を水／氷混合物５００ｍＬに注ぎ、生じた沈殿物を吸引ろ別し、水及びエーテルで洗浄し、乾燥させる。これにより、予想化合物２２ｇを得る。

調製３．２７
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボアルデヒド
Ａ）３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル
酢酸４ｍＬ中の調製１．４で得た化合物０．４ｇの混合物を１００℃で１５分間加熱し、調製２．３（ＶＩＩＩ）で得た化合物０．４３ｇを添加し、混合物を１００℃で３時間加熱する。ＡＴまで冷ました後、反応混合物を水と混合し、生じたベージュ色の沈殿物を吸引ろ別し、水で洗浄する。この沈殿物をＭｅＯＨ中で処理し、溶媒を真空濃縮する。これにより、予想化合物０．５ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．０２：ｓ：３Ｈ；４．２１：ｓ：３Ｈ；７．４２−７．５１：ｍ：２Ｈ；７．６６−７．７０：ｍ：２Ｈ；７．８３ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．３１ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．４２：ｓ：１Ｈ。

Ｂ）３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボアルデヒド
ピリジン３０ｍＬ、酢酸１０ｍＬ及び水６ｍＬ中の先行段階で得た化合物０．４５ｇの溶液を、ＮａＨ_２ＰＯ_２３．４ｇ及びＲａｎｅｙ^（Ｒ）ニッケル１．７ｍＬと混合し、６５℃で３６時間加熱する。触媒をろ別し、ＭｅＯＨで洗浄し、ろ過液を真空濃縮する。残渣を水中で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）中で処理し、生じた沈殿物を吸引ろ別する。これにより、予想化合物０．２ｇを得る。

調製３．２８
メチル３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボキシレート
酢酸９ｍＬ中の調製１．２で得た化合物１．８３ｇの溶液を１１０℃で１０分間加熱し、次いで調製２．４（ＶＩＩＩ）で得た化合物２ｇを添加し、混合物を１１０℃で１２時間加熱する。ＡＴまで冷ました後、これを水と混合し、生じた沈殿物を吸引ろ別し、水で洗浄し、次いでＰＥ／プロパン−２−オール混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）で洗浄し、真空乾燥させる。これにより、予想化合物２．７６ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．７１：ｓ：３Ｈ；３．８１：ｓ：３Ｈ；３．８６：ｓ：３Ｈ；３．９９：ｓ：３Ｈ；４．１９：ｓ：３Ｈ；６．５６：ｄｄ：１Ｈ；６．６２：ｄ：１Ｈ；７．１６：ｄ：１Ｈ；７．７０：ｄ：１Ｈ；７．８７：ｄｄ：１Ｈ；８．１９：ｓ：１Ｈ；８．５１：ｄ：１Ｈ。

調製３．２９
メチル３−［４−［［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−メチル］フェニル］−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボキシレート
Ａ）メチル３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボキシレート
ＭｅＯＨ５０ｍＬ中の、調製３．２２からの化合物１ｇ、Ｒａｎｅｙ^（Ｒ）ニッケル０．３ｇ及び濃ＮａＯＨ５ｍＬの混合物に対して、３０℃にて５０ｂａｒｓの圧力下で水素添加を行う。触媒をろ別し、濃ＨＣｌを添加することによりろ過液のｐＨを７にして、真空濃縮する。残渣を水中で処理し、生じた沈殿物を吸引ろ別し、乾燥させる。得られた生成物をＭｅＯＨ１０ｍＬ中で処理し、塩化チオニル０．５６５ｇと滴下混合し、ＡＴで２時間撹拌し続ける。これを真空濃縮し、乾燥させ、予想化合物をそのまま使用する。

Ｂ）メチル３−［４−［［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−メチル］フェニル］−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボキシレート
ＤＭＦ１０ｍＬ中の、先行段階で得た化合物、Ｋ_２ＣＯ_３１．４８ｇ及び塩化４−メトキシベンジル０．８４１ｇの混合物を８０℃で１８時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、生じた沈殿物を吸引ろ別し乾燥させる。これにより、予想化合物０．５ｇを得る。

調製３．３０
メチル１，９−ジメチル−３−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）フェニル］−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボキシレート
Ａ）メチル３−（４−ホルミルフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボキシレート
ピリジン／ＡｃＯＨ／水の混合液（３０／１０／６；ｖ／ｖ／ｖ）１９０ｍＬ中の、調製３．２２からの化合物１．８７ｇ、次亜リン酸ナトリウム７．５３ｇ及びＲａｎｅｙ^（Ｒ）ニッケル７ｇの混合物を６５℃で１８時間加熱する。触媒を吸引ろ別し、ろ過液を真空濃縮する。残渣を水中で処理し、生じた沈殿物を吸引ろ別し、乾燥させる。これにより、予想化合物１．６ｇを得る。ｍ．ｐ．＝２３０℃。

Ｂ）メチル１，９−ジメチル−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボキシレート
ＤＭＦ５ｍＬ中の、先行段階で得た化合物０．３７４ｇ、モルホリン０．１７４ｍＬ及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム０．２５５ｇの混合物を、４Åゼオライト１ｇと混合し、ＡＴで１８時間撹拌し続ける。反応混合物をろ過し、ろ過液を真空濃縮する。残渣を水中で処理し、生じた沈殿物を吸引ろ別し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させる。これにより、予想化合物０．２９ｇを得る。ｍ．ｐ．＝１７５℃。

調製３．３１
６−アセチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
Ａ）３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
ＷＯ２００４／０４１８１７、化合物２８に記載の手順に従い、この化合物を調製する。ｍ．ｐ．＝２４１℃。

Ｂ）６−アセチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
無水ＤＣＭ２０ｍＬ中の先行段階で得た化合物０．５ｇの溶液を０℃に冷却し、塩化アルミニウム０．７５ｇ及び塩化アセチル０．２ｍＬを添加し、混合物をＡＴで３時間撹拌し続ける。反応混合物を氷上に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。これにより、予想化合物０．６ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．６３：ｓ：３Ｈ；４．０２：ｓ：３Ｈ；４．２０：ｓ：３Ｈ；７．４３−７．５０：ｍ：２Ｈ；７．６９−７．７３：ｍ：２Ｈ；７．８９：ｄｄ：１Ｈ；８．３８：ｓ：１Ｈ；８．６２：ｓ：１Ｈ。

調製３．３２
１，９−ジメチル−２−オキソ−３−フェニル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボヒドラジド
Ａ）１，９−ジメチル−２−オキソ−３−フェニル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ７５ｍＬ及び水１８ｍＬ中の調製３．７からの化合物１．６ｇの溶液をＬｉＯＨ０．８ｇ、Ｈ_２Ｏと混合し、次いで還流温度で３時間加熱する。ＭｅＯＨを真空濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを添加することにより残渣をｐＨ１まで酸性化し、生じた沈殿物を吸引ろ別する。この沈殿物をＭｅＯＨ中で処理し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＰＥ／ＡｃＯＥｔ混合液（９０／１０；ｖ／ｖ）中で摩砕し、吸引ろ別する。これにより、予想化合物１．５ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．０１：ｓ：３Ｈ；４．１６：ｓ：３Ｈ；７．２８−７．４２：ｍ：３Ｈ；７．６２：ｄ：１Ｈ；７．７７−７．８０：ｍ：２Ｈ；７．８９：ｄｄ：１Ｈ；８．５０−８．５７：ｍ：２Ｈ。

Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル２−［［１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート
ＤＣＭ４０ｍＬ及びＤＭＦ１０ｍＬ中の先行段階で得た化合物１．５ｇの溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート０．６６ｇ、ＰｙＢＯＰ２．５ｇ及びＤＩＰＥＡ０．９ｍＬと混合し、次いでＡＴで４時間撹拌し続ける。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ、次いでＡｃＯＥｔ／ＭＥＯＨ混合液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出する。得られた生成物をＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合液（７５／２５；ｖ／ｖ）中で処理し、生じた沈殿物を吸引ろ別する。これにより、予想化合物１．９ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３９：ｓ：９Ｈ；４．０６：ｓ：３Ｈ；４．１７：ｓ：３Ｈ；７．２９−７．４２：ｍ：３Ｈ；７．６７：ｄ：１Ｈ；７．７６−７．８２：ｍ：３Ｈ；８．４０：ｓ：１Ｈ；８．５１：ｓ：１Ｈ；８．９１：ｓ：１Ｈ；１０．１１：ｓ：１Ｈ。

Ｃ）１，９−ジメチル−２−オキソ−３−フェニル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボヒドラジド
ＭｅＯＨ１００ｍＬ及び６Ｎ ＨＣｌ１０ｍＬ中の先行段階で得た化合物１．９ｇの混合物を８０℃で２時間加熱する。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中で処理し、トリエチルアミンを添加することによりｐＨを７にして、真空濃縮する。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ、次いでＡｃＯＥｔ／ＭＥＯＨ／２８％ＮＨ_４ＯＨの混合液（９０／１０／１；ｖ／ｖ／ｖ）で溶出する。これにより予想化合物を得る。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．００：ｓ：３Ｈ；４．１４：ｓ：３Ｈ；７．２６−７．７６：ｍ：７Ｈ；８．３９：ｓ：１Ｈ；８．４７：ｓ：１Ｈ；９．６８：ｓ：１Ｈ。

調製３．３３
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボヒドラジド
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート
実施例５の変法の段階Ａで得た化合物から出発して、調製３．３２の段階Ｂで述べた手順に従いこの化合物を調製する。これにより、予想化合物０．３３ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４４：ｓ：９Ｈ；４．０３：ｓ：３Ｈ；４．２６：ｓ：３Ｈ；７．４３−７．５０：ｍ：２Ｈ；７．６８−７．７２：ｍ：２Ｈ；７．８０−７．８２：ｍ：１Ｈ；８．２３：ｓ：１Ｈ；８．４３：ｓ：１Ｈ；８．８６：ｓ：１Ｈ；１０．０８：ｓ：１Ｈ。

Ｂ）３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボヒドラジド
先行段階からの化合物から出発して、調製３．３２の段階Ｃで述べた手順に従いこの化合物を調製する。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．０２：ｓ：３Ｈ；４．１８：ｓ：３Ｈ；７．４２−７．５０：ｍ：２Ｈ；７．６５−７．７９：ｍ：３Ｈ；８．２１：ｓ：１Ｈ；８．３８：ｄ：１Ｈ；９．６４：ｓ：１Ｈ。

調製３．３４
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボヒドラジド
Ａ）３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボン酸
水６ｍＬ中の調製３．１の段階Ｂで得た化合物０．９ｇの懸濁液を、ＫＯＨ２ｇ、次いで３５％Ｈ_２Ｏ_２０．５ｍＬと混合し、この懸濁液を１３０℃で２日間加熱する。ＡＴまで冷ました後、濃ＮａＯＨを添加することによりアルカリ化し、水相をＡｃＯＥｔで洗浄し、１Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化する。生じた沈殿物を吸引ろ別し、水で洗浄する。この沈殿物をＭｅＯＨ中で処理し、溶媒を真空下で蒸発させる。沈殿物をプロパン−２−オール／ＰＥ混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）中で処理し、摩砕し、沈殿物を吸引ろ別する。これにより、予想化合物０．９ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．６９−３．８０：ｍ：９Ｈ；６．５３−６．６１：ｍ：２Ｈ；７．２０：ｄ：１Ｈ；７．３５：ｄ：１Ｈ；７．８０：ｄ：１Ｈ；７．９４：ｓ：１Ｈ；８．３０：ｓ：１Ｈ。

Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］カルボニル］−ヒドラジンカルボキシレート
先行段階からの化合物から出発して、調製３．３２の段階Ｂで述べた手順に従いこの化合物を調製する。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４３：ｓ：９Ｈ；３．６８：ｓ：３Ｈ；３．７１：ｓ：３Ｈ；３．８１：ｓ：３Ｈ；６．５４−６．６３：ｍ：２Ｈ；７．１８：ｄ：１Ｈ；７．５１：ｄ：１Ｈ；７．６９−７．７４：ｍ：１Ｈ；７．９８：ｓ：１Ｈ；８．２７：ｓ：１Ｈ；８．８４：ｓｅ：１Ｈ；１０．００：ｓｅ：１Ｈ；１２．２３：ｓｅ：１Ｈ。

Ｃ）３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボヒドラジド
ＭｅＯＨ１５ｍＬ及び６Ｎ ＨＣｌ１ｍＬ中の先行段階で得た化合物０．３９ｇの混合物をＡＴで一晩撹拌し続ける。反応混合物を真空濃縮し、残渣をトリエチルアミン及びピリジン中で溶解するまで処理し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ_４ＯＨ混合液（９０／１０／１；ｖ／ｖ／ｖ）で溶出する。これにより、予想化合物０．２ｇを得る。

調製３．３５
３−（２，４−ジクロロシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボキシイミドアミド
無水ＥｔＯＨ２０ｍＬ中の調製３．２７段階Ａからの化合物１ｇの懸濁液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．９１ｇ及びトリエチルアミン１．８２ｍＬと混合し、還流温度で３日間加熱する。ＡＴまで冷ました後、反応混合物をＭｅＯＨ及びピリジンと混合し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／トリエチルアミンの混合液（９０／１０／２；ｖ／ｖ／ｖ）で溶出する。得られた生成物を水中で処理し、摩砕し、生じた沈殿物を吸引ろ別し、プロパン−２−オール／ＰＥ混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）で洗浄する。これにより、予想化合物０．７ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．０２：ｓ：３Ｈ；４．２０：ｓ：３Ｈ；７．４１−７．５０：ｍ：２Ｈ；７．６５−７．６８：ｍ：２Ｈ；７．８２：ｄ：１Ｈ；８．３０：ｓ：１Ｈ；８．４１：ｓ：１Ｈ。

式（Ｖ）の化合物の調製
調製４．１
Ｎ’’−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）グアニジン（Ｖ）
Ａ）ビス（４−メトキシベンジル）シアンアミド
ＤＭＦ５０ｍＬ中のシアンアミド１ｇの溶液をＫ_２ＣＯ_３１３．１ｇ及び塩化４−メトキシベンジル６．５ｍＬと混合し、次いで８０℃で２０時間混合する。ＡＴまで冷ました後、反応混合物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサンの混合液（７５／２５；ｖ／ｖ）で溶出する。これにより、油状の予想化合物６．５ｇを得る。

ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．７３ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ；３．９５：ｓ：４Ｈ；６．８２ｐｐｍ：ｄ：４Ｈ；７．１６：ｄ：４Ｈ。

Ｂ）Ｎ’’−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）グアニジン（Ｖ）
ＥｔＯＨ４０ｍＬ中の先行段階で得た化合物６．５ｇの溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩３．２ｇ及びトリエチルアミン６．４ｍＬと混合し、次いでＡＴで５時間撹拌し続ける。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水中で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。これにより、予想化合物３．６ｇを得る。

ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．８０：ｓ：６Ｈ；４．２４：ｓ：４Ｈ；６．８４：ｄ：４Ｈ；７．１６：ｄ：４Ｈ。

調製４．２
Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェノキシエタンイミドアミド
ＥｔＯＨ６０ｍＬ及び水１０ｍＬ中のフェノキシアセトニトリル１ｇ、Ｋ_２ＣＯ_３２．４ｇ及びヒドロキシルアミン塩酸塩１．２ｇの混合物を還流温度で３時間加熱する。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水中で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を１Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加することにより水相をアルカリ化し、ＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空除去する。これにより、無色油状の予想化合物０．９ｇを得て、これを結晶化させる。

^１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．５６：ｓ：２Ｈ；４．９０：ｓ：２Ｈ；６．９５−７．０２ｐｐｍ：ｍ：３Ｈ；７．２６−７．３２：ｍ：２Ｈ。

化合物７
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボアルデヒドＯ−エチル−オキシム
調製３．１からの化合物０．３ｇをエタノール２０ｍＬ中で溶解させ、水１ｍＬ中に溶解しているＯ−エチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩０．４ｇを添加し、混合物をＡＴで２時間撹拌し続ける。エタノールを蒸発させ、残渣を水中で処理し、次いでＡｃＯＥｔで抽出する。これをシリカでのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ及び次にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出する。これにより、予想化合物７０ｍｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：１．２６ｐｐｍ：ｔ：３Ｈ；３．６６ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．７０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．８０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．１３ｐｐｍ：ｑ：２Ｈ；６．５２−６．５６：ｄｄ：１Ｈ；６．６０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．１６ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．４８ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；８ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；８．２６ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１２．１４ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

化合物８
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−６−（３−フェニル−１−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
調製３．２の段階Ａからの化合物０．５ｇをＤＭＦ１０ｍＬ中で溶解させ、ＣＤＩ０．２９ｇを添加し、次いで混合物をＡＴで３０分間撹拌する。ＤＭＦ４ｍＬ中に溶解しているＮ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド０．２２ｇを添加し、混合物をＡＴで６時間撹拌し、次いでＣＤＩ０．２６ｇを添加し、混合物を１１５℃で１８時間加熱する。水を添加し、エーテルで抽出を行い、その後ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、シリカでのクロマトグラフィーにかけて、ＡｃＯＥｔ、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出する。得られた残渣をＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）中で摩砕し、次いでろ過する。これにより、予想化合物０．１５ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：３．６９ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．７２：ｓ：３Ｈ；３．８１：ｓ：３Ｈ；６．５５−６．５９ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；６．６３ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．１８ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．５５−７．６２ｐｐｍ：ｍ：３Ｈ；７．６８ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．０１−８．０５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ；８．１０−８．１６ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；８．２５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．７３ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；１２．４８ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

化合物３
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
６０％ＮａＨ０．１２ｇを無水ＴＨＦ１２ｍＬ中で懸濁し、モレキュラーシーブ０．３２ｇ、次にＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド０．２２ｇを添加し、次いで混合物を７０℃で１．５時間加熱する。調製３．５からの化合物０．４ｇを添加し、次いで混合物を８０℃で２時間加熱する。水を添加し、ＡｃＯＥｔで抽出を行い、次いでシリカでのクロマトグラフィーにかけて、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン（６０／４０；ｖ／ｖ）、次いで純ＡｃＯＥｔで溶出を行う。これにより、予想化合物１２０ｍｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：２．４７ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．７７ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；７．４９−７．５６ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；７．７１−７．７５ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；８．０１ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．４５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．７３ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１２．６４ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

化合物２
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
６０％ＮａＨ７ｍｇをＤＭＦ２ｍＬ中で懸濁し、実施例３からの化合物５０ｍｇ、次にＣＨ_３Ｉ０．０２ｍＬを添加し、次いで混合物をＡＴで２時間撹拌し続ける。反応混合物を水に注ぎ、次いで生じた沈殿物をろ別する。これを水、次にＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）で洗浄し、予想化合物３０ｍｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ（３００ＭＨｚ）：２．２７ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．０３ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．２２ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；７．４３−７．５０ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ；７．６９ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；７．８４ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．９８ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；８．４４ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．６９ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

化合物１４
６−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
エタノール１５ｍＬ中のモレキュラーシーブ３ｇの混合物を、ナトリウム０．２６ｇと混合し、ＡＴで１５分間撹拌し続ける。その後、ヘミ硫酸Ｎ’’−ヒドロキシグアニジンへミ水和物０．９ｇを添加し、混合物をＡＴで１時間撹拌し続ける。最後に、調製３．２６で得た化合物０．４ｇを添加し、混合物を還流温度で４日間加熱する。ＡＴまで冷ました後、反応混合物を水と混合し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合液（７５／２５；ｖ／ｖ）で溶出する。これにより、予想化合物０．０２ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．０４：ｓ：３Ｈ；４．２２：ｓ：３Ｈ；６．３２：ｓ：２Ｈ；７．４３−７．５１：ｍ：２Ｈ；７．７０：ｄ：１Ｈ；７．８１：ｄ：１Ｈ；７．９０：ｄｄ：１Ｈ；８．４２：ｓ：１Ｈ；８．５：ｄ：１Ｈ。

下記の段階Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤで述べる手順に従い化合物１４を調製することも可能である。

Ａ）３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ１００ｍＬ中の調製３．２６で得た化合物９．５ｇの混合物を、水９０ｍＬ中のＫＯＨ（ペレットとして）５．１４ｇの溶液と混合し、還流温度で１８時間加熱する。ＡＴに冷まし、次いで氷浴で冷却した後、５Ｎ ＨＣｌ溶液を添加することにより、反応混合物をｐＨ１に酸性化し、水で希釈して撹拌する。生じた沈殿物を吸引ろ別し、水で洗浄し、乾燥させる。これにより、予想化合物９．１ｇを得る。

Ｂ）３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボニルクロリド
無水ＴＨＦ１００ｍＬ中の先行段階で得た化合物９．１ｇの懸濁液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ４５ｍＬ中の塩化チオニル４５ｍＬの溶液と滴下混合し、１５分間撹拌し続け、その後、ＡＴで真空濃縮する。残渣をＣＤＭ４０ｍＬ中で処理し、溶媒を真空下で蒸発させる。これにより、予想化合物を得て、そのまま使用する。

Ｃ）Ｎ−シアノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボキサミド
無水ＴＨＦ１００ｍＬ中の先行段階で得た化合物の溶液を、ＴＨＦ５０ｍＬ中のシアンアミド１０ｇの溶液と混合し、アルゴン雰囲気下で６０℃にて加熱する。３０分後、ＴＨＦ１００ｍＬを添加し、生じた懸濁液を真空濃縮する。残渣をＥｔＯＨ２００ｍＬ中で処理し、ＡＴで一晩撹拌し続け、生じた沈殿物を吸引ろ別し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空乾燥を行う。得られた生成物を水中で処理し、沈殿物を吸引ろ別し、乾燥させる。これにより、予想化合物８．３ｇを得る。

Ｄ）６−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
ピリジン６０ｍＬ中の、先行段階で得た化合物３ｇ及びヒドロキシルアミン塩酸塩０．９ｇの混合物を１２０℃で１５分間加熱する。続いて、塩基性アルミナ６０ ３０ｇを添加し、混合物を真空下で蒸発乾固させる。残渣を塩基性アルミナ６０でのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨの混合液（９７／３；ｖ／ｖまで）の勾配を用いて溶出する。これにより、予想化合物１．２ｇを得る。

化合物２０
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボアルデヒドキシム
９６％ＥｔＯＨ１５ｍＬ中の調製３．２７で得た化合物０．２ｇの溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．１８ｇと混合し、ＡＴで３時間撹拌し続ける。溶媒を真空濃縮し、残渣を水中で処理し、生じた沈殿物を吸引ろ別する。この沈殿物をＭｅＯＨ／ピリジン混合液中で溶解させ、この溶液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出する。これにより、予想化合物０．１４ｇを得る。ｍ．ｐ．＝２８７−２９０℃。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．０１：ｓ：３Ｈ；４．１７：ｓ：３Ｈ；５．７６：ｓ：１Ｈ；７．４２−７．４９：ｍ：２Ｈ；７．５３−７．５７：ｄｄ：１Ｈ；７．６３−７．６９：ｍ：２Ｈ；８．０６：ｄ：１Ｈ；８．１９−８．２３：ｍ：２Ｈ。

化合物２１
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボアルデヒドＯ−エチルオキシム
ＥｔＯＨ１５ｍＬ中の調製３．２７で得た化合物０．２ｇの溶液を、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．２５ｇと混合し、ＡＴで２０時間撹拌し続ける。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水中で処理し、生じた沈殿物を吸引ろ別する。この沈殿物をＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）中で処理し、得られた溶液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合液（７５／２５；ｖ／ｖ）で溶出する。得られた生成物をＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）中で処理し、生じた沈殿物を吸引ろ別する。これにより、予想化合物０．１ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２７：ｔ：３Ｈ；４．０２：ｓ：３Ｈ；４．１２−４．２２：ｍ：５Ｈ；７．４２−８．４８：ｍ：８Ｈ。

化合物２２
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボアルデヒドＯ−イソブチルオキシム
ＤＭＦ４ｍＬ中の化合物２０ ０．１４ｇの溶液を油中６０％水素化ナトリウム０．０１７ｇと混合し、ＡＴで１０分間撹拌し続ける。続いて、臭化イソブチル０．０７６ｍＬを添加し、混合物をＡＴで一晩撹拌し続ける。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合液（７５／２５；ｖ／ｖ）で溶出する。これにより、予想化合物０．０３５ｇを得る。ｍ．ｐ．＝１００−１１０℃。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９２：ｓ：３Ｈ；０．９４：ｓ：３Ｈ；２．０２：ｍ：１Ｈ；３．８８：ｄ：２Ｈ；４．０１：ｓ：３Ｈ；４．１７：ｓ：３Ｈ；７．４２−７．５０：ｍ：２Ｈ；７．５４−７．５７：ｄｄ：１Ｈ；７．６５−７．６９：ｍ：２Ｈ；８．１０：ｄ：１Ｈ；８．２６：ｓ：１Ｈ；８．３０：ｓ：１Ｈ。

化合物２３
［［［［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］メチレン］アミノ］オキシ］酢酸
９６％ＥｔＯＨ２５ｍＬ中の調製３．２７で得た化合物０．３ｇの溶液をＯ−（カルボキシメチル）ヒドロキシルアミンヘミ塩酸塩０．４２６ｇと混合し、ＡＴで一晩撹拌し続ける。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水中で処理し、摩砕し、生じた沈殿物を吸引ろ別する。この沈殿物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液中で処理し、水相をＡｃＯＥｔで洗浄し、６Ｎ ＨＣｌ溶液を添加することによりｐＨ１まで酸性化し、生じた沈殿物を吸引ろ別し、ろ過液をＡｃＯＥｔで抽出する。この沈殿物及び有機相を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を熱いプロパン−２−オール中で処理し、生じた沈殿物を熱い状態で吸引ろ別し、エーテルで洗浄する。これにより、予想化合物０．１３５ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．０１：ｓ：３Ｈ；４．１８：ｓ：３Ｈ；４．６４：ｓ：２Ｈ；７．４２−７．４９：ｍ：２Ｈ；７．５５：ｄｄ：１Ｈ；７．６７−７．６９：ｍ：２Ｈ；８．１２：ｄ：１Ｈ；８．２７：ｓ：１Ｈ；８．３７：ｓ：１Ｈ；１２．８：ｓｅ：１Ｈ。

化合物２６
６−（３−アミノ−１，２，４−オキソジアゾール−５−イル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
Ａ）６−［３−［ビス−（４−メトキシベンジル）アミノ］−１，２，４−オキソジアゾール−５−イル］−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
無水ＥｔＯＨ６３ｍＬ中のモレキュラーシーブ６．３ｇの混合物を、ナトリウム０．７８ｇと混合し、次いで、溶解後、調製４．１で得た化合物５．６ｇを添加し、混合物をＡＴにて、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌し続ける。その後、調製３．２８で得た化合物１．２ｇを添加し、混合物を還流温度で一晩加熱する。ＡＴまで冷ました後、反応混合物をＤＣＭ及びＡｃＯＥｔと混合し、モレキュラーシーブをろ別し、ＤＣＭで洗浄し、ろ過液を１Ｎ ＨＣｌ溶液及び２Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液（９７／３；ｖ／ｖ）で溶出する。得られた生成物をＭｅＯＨ中で処理し、摩砕し、生じた沈殿物を吸引ろ別し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥を行う。これにより、予想化合物０．５９６ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．７１：ｍ：９Ｈ；３．７９：ｓ：３Ｈ；３．９９：ｓ：３Ｈ；４．２０：ｓ：３Ｈ；４．４８：ｓ：４Ｈ；６．５６：ｍ：１Ｈ；６．６１：ｓ：１Ｈ；６．９０：ｄ：４Ｈ；７．１４：ｄ：１Ｈ；７．２３：ｄ：４Ｈ；７．７９：ｄ：１Ｈ；７．９１：ｄ：１Ｈ；８．２４：ｓ：１Ｈ；８．５９：ｓ：１Ｈ。

Ｂ）６−（３−アミノ−１，２，４−オキソジアゾール−５−イル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
ＤＣＭ１０ｍＬ及び水２ｍＬ中の先行段階で得た化合物０．５９３ｇの溶液を、ＤＤＱ１ｇと混合し、還流温度で一晩加熱する。ＡＴまで冷ました後、生じた沈殿物を吸引ろ別し、ＤＣＭ、次いで水で洗浄する。この沈殿物をＭｅＯＨ中で溶解させ、生じた溶液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ混合液（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出する。得られた生成物をＭｅＯＨ中で処理し、生じた沈殿物を吸引ろ別し、ＭｅＯＨで洗浄する。これにより、予想化合物０．０９４ｇを得る。ｍ．ｐ．＝３２０−３２２℃。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．７６：ｓ：３Ｈ；３．８６：ｓ：３Ｈ；４．０５：ｓ：３Ｈ；４．２５：ｓ：３Ｈ；６．３９：ｓ：２Ｈ；６．６２：ｄｄ：１Ｈ；６．６８：ｄ：１Ｈ；７．２２：ｄ：１Ｈ；７．８４：ｄ：１Ｈ；７．９３：ｄｄ：１Ｈ；８．２６：ｓ：１Ｈ；８．５７：ｓ：１Ｈ。

化合物３９
３−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
Ａ）３−［４−［［ビス−（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル］フェニル］−６−［３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
調製３．２９からの化合物及び調製４．１からの化合物から出発して、実施例１０の段階Ａで述べた手順に従いこの化合物を調製する。

Ｂ）３−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
実施例１０の段階Ｂで述べた手順に従いこの化合物を調製する。これにより、予想化合物０．２ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６／ＴＦＡ（２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．９：ｓ：２Ｈ；４．０：ｓ：３Ｈ；４．２：ｓ：３Ｈ；７．５：ｄ：２Ｈ；７．８−８．０：ｍ：４Ｈ；８．６５：ｄ：２Ｈ。

化合物４１
３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
ＤＭＦ３ｍＬ中の化合物１４ ０．０９ｇの溶液を、油中６０％水素化ナトリウム０．０２５ｇと混合し、次いでヨウ化メチル０．０４ｍＬと混合し、混合物をＡＴで２時間撹拌し続ける。反応混合物に水を添加し、生じた沈殿物を吸引ろ別し、水、次いでプロパン−２−オール／ＰＥの混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）で洗浄する。これにより、予想化合物０．０７ｇを得る。ｍ．ｐ．＝３２０−３２４℃。

^１Ｈ ＮＭＲ：ピリジン−ｄ_５（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．９４：ｓ：６Ｈ；３．８０：ｓ：３Ｈ；３．８２：ｓ：３Ｈ；７．３２：ｄｄ：１Ｈ；７．４７−７．５２：ｍ：２Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ；７．９５：ｓ：１Ｈ；８．０９：ｄｄ：１Ｈ；８．６６：ｄ：１Ｈ。

化合物４２
Ｎ−［５−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ピリジン５ｍＬ中の化合物１４ ０．１ｇの溶液を、シクロプロパンカルボニルクロリド０．４ｍＬと混合し、混合物を５０℃で２時間加熱する。ＡＴまで冷ました後、これをＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨの混合液（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出する。得られた生成物をＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）中で処理し、摩砕し、生じた沈殿物を吸引ろ別する。これにより、予想化合物０．０６５ｇを得る。ｍ．ｐ．＝２９２−２９５℃。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８６：ｍ：４Ｈ；１．９９：ｍ：１Ｈ；４．０３：ｓ：３Ｈ；４．２３：ｓ：３Ｈ；７．４３−７．５１：ｍ：２Ｈ；７．７０：ｓ：１Ｈ；７．８６：ｄ：１Ｈ；７．９６：ｄｄ：１Ｈ；８．４５：ｓ：１Ｈ；８．６６：ｓ：１Ｈ；１１．４８：ｓ：１Ｈ。

化合物４４
Ｎ−［５−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メタンスルホンアミド
ピリジン１０ｍＬ及びＤＣＭ１ｍＬ中の化合物１４ ０．１ｇの溶液を、塩化メタンスルホニル０．０８ｍＬ及びＤＭＡＰ０．０２５ｇと混合し、次いで、混合物をＡＴで９６時間撹拌し続ける。反応混合物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出する。これにより、予想化合物０．０２５ｇを得る。ｍ．ｐ．＝２６３−２６６℃。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．２２：ｓ：３Ｈ；４．０３：ｓ：３Ｈ；４．２３：ｓ：３Ｈ；７．４３−７．５１：ｍ：２Ｈ；７．６９：ｄ：１Ｈ；７．８４：ｄ：１Ｈ；７．９５：ｄ：１Ｈ；８．４７：ｓ：１Ｈ；８．６４：ｓ：１Ｈ；１１．８２：ｓ：１Ｈ。

化合物４９
［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］アセトニトリル
ＤＭＦ２０ｍＬ中の、化合物３ ０．３ｇ、Ｋ_２ＣＯ_３０．１９５ｇ及びブロモアセトニトリル０．１ｍＬの混合物を８０℃にて４日間加熱する。ＡＴまで冷ました後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合液（７５／２５；ｖ／ｖ）で溶出する。得られた生成物をシクロヘキサン中で摩砕し、生じた沈殿物を吸引ろ別する。これにより、予想化合物０．０９ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４３：ｓ：３Ｈ；４．０２：ｓ：３Ｈ；６．０１：ｓ：２Ｈ；７．４５−７．５３：ｍ：２Ｈ；７．７１：ｄ：１Ｈ；８．００：ｄ：１Ｈ；８．０９：ｄｄ：１Ｈ；８．５２：ｓ：１Ｈ；８．７６：ｄ：１Ｈ。

化合物５０
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキソジアゾール−５−イル）−９−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
ＤＭＦ１５ｍＬ中の、化合物３ ０．３ｇ、Ｋ_２ＣＯ_３０．３９ｇ、２−クロロエチルモルホリン塩酸塩０．２６３ｇの混合物を８０℃にて４日間加熱する。ＡＴまで冷ました後、反応混合物をＮａＣｌ飽和溶液に注ぎ、生じた沈殿物を吸引ろ別し、水で洗浄する。この沈殿物をＭｅＯＨ中で処理し、溶媒を真空下で濃縮する。残渣をプロパン−２−オール／ＰＥ混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）中で摩砕し、生じた沈殿物を吸引ろ別する。これにより、予想化合物０．３ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．３５−２．４２：ｍ：７Ｈ；２．７３：ｔ：２Ｈ；３．４２−３．４４：ｍ：４Ｈ；４．０１：ｓ：３Ｈ；４．７５−５．７９：ｍ：２Ｈ；７．４３−７．５１：ｍ：２Ｈ；７．６９：ｄ：１Ｈ；７．８７：ｄ：１Ｈ；８．００：ｄｄ：１Ｈ；８．４６：ｓ：１Ｈ；８．７０：ｄ：１Ｈ。

化合物５３
３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
ＥｔＯＨ３０ｍＬ中の調製３．３１からの化合物０．２８ｇの溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．１５ｇ、次いでＫ_２ＣＯ_３０．３ｇと混合し、混合物を還流温度で３時間加熱する。ＡＴまで冷ました後、反応混合物を水と混合し、生じた沈殿物を吸引ろ別する。この沈殿物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液中で溶解させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合液（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出する。これにより、予想化合物０．１３ｇを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．２３：ｓ：３Ｈ；４．０２：ｓ：３Ｈ；４．１７：ｓ：３Ｈ；７．４３−７．５０：ｍ：２Ｈ；７．５９−７．７０：ｍ：３Ｈ；８．１７：ｓ：１Ｈ；８．３０：ｓ：１Ｈ；１１．０６：ｓ：１Ｈ。

化合物５５
６−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，９−ジメチル−３−フェニル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
無水ＭｅＨＯ３０ｍＬ中の調製３．３２からの化合物１．５ｇの溶液を臭化シアン０．４６ｇと混合し、混合物を還流温度で２時間３０分加熱する。反応混合物を水に注ぎ、２８％ＮＨ_４ＯＨ溶液を添加することによりアルカリ化し、生じた沈殿物を吸引ろ別する。この沈殿物をＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ／ピリジン混合液中で処理し、不溶性物質をろ別し、ろ過液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ混合液（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出する。これにより、予想化合物０．５ｇを得る。ｍ．ｐ．＝３０８−３０９℃。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．０３：ｓ：３Ｈ；４．１８：ｓ：３Ｈ；７．１３：ｓ：２Ｈ；７．２９−７．４３：ｍ：３Ｈ；７．７２−７．８０：ｍ：４Ｈ；７．４０：ｓ：１Ｈ；８．５４：ｍ：１Ｈ。

化合物５８
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
調製３．３３で得た化合物０．２ｇ及びオルト酢酸トリエチル２ｍＬの懸濁液をパラ−トルエンスルホン酸の触媒量と混合し、この懸濁液を１４０℃で一晩加熱する。ＡＴまで冷ました後、生じた沈殿物を吸引ろ別し、水で洗浄する。この沈殿物をプロパン−２−オール／ＰＥ混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）中で処理し、摩砕し、吸引ろ別する。これにより、予想化合物０．１３ｇを得る。ｍ．ｐ．＝３１１−３１６℃。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．５８：ｓ：３Ｈ；４．０３：ｓ：３Ｈ；４．２２：ｓ：３Ｈ；７．４３−７．５１：ｍ：２Ｈ；７．６９：ｓｅ：１Ｈ；７．８１−７．９１：ｍ：２Ｈ；８．４４：ｓ：１Ｈ；８．５５：ｓｅ：１Ｈ。

化合物５９
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−６−（５−メチル−１，２，４−オキソジアゾール−３−イル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
調製３．３５からの化合物０．４ｇ、無水酢酸１０ｍＬ及び酢酸１ｍＬの混合物を還流温度で２時間加熱する。ＡＴまで冷ました後、生じた沈殿物を吸引ろ別し、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）で洗浄する。これにより、予想化合物０．２４ｇを得る。ｍ．ｐ．＝３０６−３０７℃。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．６７：ｓ：３Ｈ；４．０２：ｓ：３Ｈ；４．２０：ｓ：３Ｈ；７．４３−７．５１：ｍ：２Ｈ；７．６９：ｄ：１Ｈ；７．７８：ｄ：１Ｈ；７．９０：ｄｄ：１Ｈ；８．４１：ｓ：１Ｈ；８．５５：ｓ：１Ｈ。

化合物６０
６−（５−アミノ−１，２，４−オキソジアゾール−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
Ａ）３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−６−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキソジアゾール−３−イル］−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
無水ジオキサン５ｍＬ及びＮＭＰ０．６ｍＬ中の調製３．３５からの化合物０．２ｇの溶液を、塩化トリクロロアセチル０．１０７ｍＬ、次いでピリジン０．０８２ｍＬと混合し、ＡＴで１時間撹拌し続ける。反応混合物を水に注ぎ、生じた沈殿物を吸引ろ別し、水、次いでトルエン、エーテルで洗浄する。これにより、予想化合物０．１９ｇを得る。

Ｂ）６−（５−アミノ−１，２，４−オキソジアゾール−２−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン
無水ＴＨＦ５ｍＬを−７８℃に冷却し、泡を立ててアンモニアを５分間通気し、次いでＴＨＦ５ｍＬ中の先行段階で得た化合物０．１９ｇの溶液を添加し、混合物を２時間撹拌し続け、温度をＡＴに上昇させる。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水中で処理し、得られた生成物を摩砕し、生じた沈殿物を吸引ろ別し、プロパン−２−オール／ＰＥ混合液（５０／５０；ｖ／ｖ）、次いでエーテルで洗浄する。これにより、予想化合物０．０８ｇを得る。ｍ．ｐ．＝２７２−２７５℃。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．０３：ｓ：３Ｈ；４．２１：ｓ：３Ｈ；７．４３−７．５１：ｍ：２Ｈ；７．６７−７．７０：ｍ：２Ｈ；７．８２−７．８６：ｍ：１Ｈ；８．２６：ｓ：１Ｈ；８．３７：ｓ：１Ｈ；１２．９０：ｓｅ：１Ｈ。

化合物６６
エチル３−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，２，４−オキソジアゾール−５−カルボキシレート
１，２−ジクロロエタン２ｍＬ及びピリジン０．１ｍＬ中の調製３．３５からの化合物０．１７ｇの溶液を０℃に冷却し、塩化エチルオキサリル０．０９ｍＬを添加し、混合物を３０分間撹拌し続け、温度をＡＴに上昇させる。その後、この混合物を８０℃で２時間加熱する。ＡＴまで冷ました後、生じた沈殿物を吸引ろ別する。この沈殿物をＤＣＭ及びＭｅＯＨ中で溶解させ、得られた溶液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ混合液（９５／０５；ｖ／ｖ）で溶出する。これにより、予想化合物０．１４ｇを得る。

下表において、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造及び物理特性を示す。この表において、Ｍｅはメチルを表す。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物４：δ（ｐｐｍ）：２．１５：ｓ：３Ｈ；２．３２：ｓ：３Ｈ；２．４１：ｓ：３Ｈ；４．０２：ｓ：３Ｈ；４．２２：ｓ：３Ｈ；７．０１−７．１：ｍ：３Ｈ；７．８２：ｄ：１Ｈ；７．９６：ｄｄ：１Ｈ；８．２８：ｓ：１Ｈ；８．６８：ｓ：１Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物８：δ（ｐｐｍ）：３．６９：ｓ：３Ｈ；３．７２：ｓ：３Ｈ；３．８１：ｓ：３Ｈ；６．５５−６．５９：ｄｄ：１Ｈ；６．６３：ｄ：１Ｈ；７．１８：ｄ：１Ｈ；７．５５−７．６２：ｍ：３Ｈ；７．６８：ｄ：１Ｈ；８．０１−８．０５：ｄｄ：１Ｈ；８．１０−８．１６：ｍ：２Ｈ；８．２５：ｓ：１Ｈ；８．７３：ｄ：１Ｈ；１２．４８：ｓ：１Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物１２：δ（ｐｐｍ）：２．４８：ｓ：３Ｈ；３．７９：ｓ：３Ｈ；７．３７：ｄ：１Ｈ；７．４４−７．４９：ｍ：２Ｈ；７．６９：ｄ：１Ｈ；７．７２−７．８４：ｍ：２Ｈ；７．９９：ｄ：１Ｈ；８．６７：ｓ：１Ｈ；８．８１：ｓ：１Ｈ；１２．６：ｓｅ：１Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物１８：δ（ｐｐｍ）：２．１７：ｓ：３Ｈ；２．４０：ｓ：３Ｈ；３．７１：ｓ：３Ｈ；７−７．２５：ｍ：２Ｈ；７．６：ｄ：１Ｈ；７．２５：ｄ：１Ｈ；７．９：ｄ：１Ｈ；８．７５：ｓ：１Ｈ；８．６５：ｓ：１Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物２５：δ（ｐｐｍ）：３．４４：ｓｅ：４Ｈ；３．５６：ｓｅ：４Ｈ；４．０１：ｓ：３Ｈ；４．１７：ｓ：３Ｈ；４．８４：ｓ：２Ｈ；７．４２−７．４９：ｍ：２Ｈ；７．５５：ｄｄ：１Ｈ；７．６６−７．６９：ｍ：２Ｈ；８．１０：ｄ：１Ｈ；８．２６：ｓ：１Ｈ；８．３８：ｓ：１Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物３１：δ（ｐｐｍ）：４．０：ｓ：３Ｈ；４．２：ｓ：３Ｈ；６．３：ｓ：２Ｈ；７．５：ｄ：２Ｈ；７．７−８．０：ｍ：４Ｈ；８．６５：ｄ：２Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物３２：δ（ｐｐｍ）：４．０４：ｓ：３Ｈ；４．２０：ｓ：３Ｈ；６．３３：ｓ：２Ｈ；７．１２：ｔ：１Ｈ；７．４４：ｑ：１Ｈ；７．７０：ｍ：２Ｈ；７．８０：ｄ：１Ｈ；７．９０：ｄ：１Ｈ；８．６９：ｓ：１Ｈ；８．７７：ｓ：１Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（２００ＭＨｚ）：化合物３８：δ（ｐｐｍ）：４．０５：ｓ：３Ｈ；４．１５：ｓ：３Ｈ；６．３：ｓ：２Ｈ；７．４：ｄ：２Ｈ；７．５５−８．０：ｍ：４Ｈ；８．６：ｄ：２Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６／ＴＦＡ（２００ＭＨｚ）：化合物４０：δ（ｐｐｍ）：；３．９５：ｓ：２Ｈ；３．５５−３．７：ｍ：８Ｈ；４．１：ｓ：３Ｈ；４．２：ｓ：３Ｈ；７．５５：ｄ：２Ｈ；７．８−７．９５：ｍ：４Ｈ；８．６：ｄ：２Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物４３：δ（ｐｐｍ）：２．３０：ｓ：６Ｈ；３．２３：ｓ：２Ｈ；４．０５：ｓ：３Ｈ；４．２５：ｓ：３Ｈ；７．４７−７．５０：ｍ：２Ｈ；７．７２：ｓ：１Ｈ；７．８９：ｄ：１Ｈ；７．９９：ｄ：１Ｈ；８．３９：ｓ：１Ｈ；８．７０：ｓ：１Ｈ；１０．９０：ｓ：１Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物４５：δ（ｐｐｍ）：２．４２：ｓ：３Ｈ；４．０４：ｓ：３Ｈ；４．２１：ｓ：３Ｈ；７．０９−７．１５：ｍ：１Ｈ；７．４１−７．４８：ｑ：１Ｈ；７．７１−７．７５：ｍ：２Ｈ；７．８３：ｄ：１Ｈ；７．９７−８．００：ｄｄ：１Ｈ；８．０６：ｓ：２Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＭｅＯＤ−ｄ_４（３００ＭＨｚ）：化合物４６：δ（ｐｐｍ）：２．４３：ｓ：３Ｈ；２．６３：ｔ：４Ｈ；２．８４：ｔ：２Ｈ；３．７４：ｔ：４Ｈ；４．０７：ｓ：３Ｈ；４．１９：ｔ：５Ｈ；７．００：ｄ：２Ｈ；７．６３：ｄ：３Ｈ；８．００：ｄ：１Ｈ；８．２２：ｓ：１Ｈ；８．４７：ｓ：１Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物４７：δ（ｐｐｍ）：１．４７：ｔ：３Ｈ；２．４２：ｓ：３Ｈ；３．９９：ｓ：３Ｈ；４．７２：ｑ：２Ｈ；７．４３−７．５１：ｍ：２Ｈ；７．６９：ｄ：１Ｈ；７．８６：ｄ：１Ｈ；８．０１：ｄ：１Ｈ；８．４０：ｓ：１Ｈ；８．７１：ｓ：１Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物４８：δ（ｐｐｍ）：２．４２：ｓ：３Ｈ；４．０３：ｓ：３Ｈ；４．２０：ｓ：３Ｈ；７．０９−７．１６：ｍ：１Ｈ；７．６７−７．７２：ｍ：２Ｈ；７．８２：ｄ：１Ｈ；７．９７−８．００：ｄｄ：１Ｈ；８．８１：ｓ：１Ｈ；８．９２：ｓ：１Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物５１：δ（ｐｐｍ）：４．０４：ｓ：３Ｈ；４．２４：ｓ：３Ｈ；５．３５：ｓ：２Ｈ；７．０１：ｔ：１Ｈ；７．０９：ｄ：２Ｈ；７．３４：ｔ：２Ｈ；７．４３−７．５２：ｍ：２Ｈ；７．７０：ｓ：１Ｈ；７．８７：ｄ：１Ｈ；８．０３：ｄｄ：１Ｈ；８．４９：ｓ：１Ｈ；８．７７：ｓ：１Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物５４：δ（ｐｐｍ）：１．２８：ｔ：３Ｈ；２．２６：ｓ：３Ｈ；４．０２：ｓ：３Ｈ；４．１５−４．２２：ｍ：５Ｈ；７．４２−７．４７：ｍ：２Ｈ；７．６０−７．７０：ｍ：３Ｈ；８．２０：ｓ：１Ｈ；８．３２：ｓ：１Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物５７：δ（ｐｐｍ）：３．６７：ｓ：３Ｈ；３．７１：ｓ：３Ｈ；３．８０：ｓ：３Ｈ；６．５４−６．５７：ｄｄ：１Ｈ；６．６２：ｄ：１Ｈ；７．０９：ｓ：２Ｈ；７．１７：ｄ：１Ｈ；７．５８：ｄ：１Ｈ；７．６５−７．６９：ｄｄ：１Ｈ；８．１２：ｓ：１Ｈ；８．２１：ｓ：１Ｈ；１２．２４：ｓ：１Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物６６：δ（ｐｐｍ）：１．３７：ｔ：３Ｈ；４．０２：ｓ：３Ｈ；４．２１：ｓ：３Ｈ；４．４７：ｑ：２Ｈ；７．４４−７．４７：ｍ：２Ｈ；７．６９：ｄ：１Ｈ；７．８２：ｄ：１Ｈ；７．９６：ｄｄ：１Ｈ；８．４８：ｓ：１Ｈ；８．６４：ｓ：１Ｈ。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ_６（３００ＭＨｚ）：化合物６７：δ（ｐｐｍ）：４．０：ｓ：３Ｈ；４．２：ｓ：３Ｈ；６．３３：ｓ：２Ｈ；７．４５−７．９：ｍ：６Ｈ；８．６：ｓ：１Ｈ；８．７：ｓ：１Ｈ。

ヒト乳癌細胞株：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手可能なＭＤＡ−ＭＢ−２３１株（参照番号ＨＴＢ２６）において、本発明による式（Ｉ）の化合物をインビトロで試験した。

Ｊ．Ｍ．Ｄｅｒｏｃｑら（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，４２５，４１９−２５）に従って抗増殖効果を評価する：式（Ｉ）の化合物を９６時間インキュベートした後、処置細胞のＤＮＡにおける［^３Ｈ］チミジンの取込みレベルを測定する。阻害濃度５０（ＩＣ_５０）は、細胞の増殖を５０％阻害する濃度であると定義する。

全般的に、本発明による化合物は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１株に対して、１０μＭ未満のＩＣ_５０を示す。

別のヒト乳癌細胞株、ＭＤＡ−Ａ_１と呼ばれる「多剤耐性」（ＭＤＲ）株においても、式（Ｉ）の化合物を試験した。この株は、Ｅ．Ｃｏｌｌｏｍｂ，Ｃ．Ｄｕｓｓｅｒｔ及びＰ．Ｍ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，１９９１，１２（１）、１５−２５）に記載されている。

この株を説明する「多剤耐性」という用語は、この株が一般的に広く用いられている化学療法剤、特にパクリタキセル、ビンクリスチン又はビンブラスチンなどの天然由来の細胞分裂阻害剤に対して、全体としてあまり感受性がないことを意味する。

多剤耐性ＭＤＡ−Ａ_１株に対して、本発明による化合物のＩＣ_５０は、一般に１０μＭ未満である。

このように、本発明によると、式（Ｉ）の化合物が多剤耐性を示す細胞の増殖を含む腫瘍細胞増殖を阻害することが明らかである。したがって、本発明による化合物が抗癌活性を有することは明らかである。

したがって、本発明の別の態様によると、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される酸との付加塩、又は式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬品を提供する。

これらの医薬品は、治療、特に腫瘍細胞の増殖によって引き起こされるか又は悪化する疾患の治療又は予防に有用である。

これらの化合物は、腫瘍細胞の増殖阻害剤として、固形もしくは非固形の、良性もしくは悪性の、原発性もしくは転移性の、癌腫、肉腫、腺腫又は腺癌、とりわけ、乳癌；肺癌；小腸癌、結腸及び直腸癌；気道、中咽頭癌及び下咽頭癌；食道癌；肝臓癌、胃癌、胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌；腎臓、尿路上皮及び膀胱癌を含む尿道癌；子宮癌、子宮頸癌及び卵巣癌を含む女性生殖器癌、絨毛癌及び栄養膜腫瘍；前立腺癌、精嚢癌及び精巣癌を含む男性生殖器癌、胚芽細胞腫瘍；甲状腺癌、下垂体癌及び副腎癌を含む内分泌腺の癌；血管腫、黒色腫及び肉腫（カポジ肉腫を含む。）を含む皮膚癌；脳腫瘍、神経腫瘍、眼腫瘍及び髄膜腫瘍（星状細胞種、神経膠腫、グリア芽腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫及び髄膜腫を含む。）；白血病、緑色腫、形質細胞腫、キノコ状真菌症、Ｔ細胞リンパ腫又はＴ細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、悪性血液疾患及び骨髄腫を含む造血器悪性腫瘍から生じる腫瘍など、あらゆる起源の全てのタイプの新生物の治療に有用である。

本発明の別の態様によると、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１つの本発明による化合物又は該化合物の医薬的に許容される、塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含有する。

前記賦形剤は、医薬剤形及び所望の投与方法によって、当業者にとって公知の通常の賦形剤から選択される。

従来の医薬賦形剤との混合物として、単位投与形態で、上記疾患又は上記疾病の、予防又は治療のために、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮又は直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の有効成分又はその適切な、塩、溶媒和物もしくは水和物を動物もしくはヒトに投与し得る。

適切な単位投与形態には、錠剤、軟ゼラチンカプセルもしくは硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び経口溶液もしくは懸濁液などの経口経路による形態、舌下、口腔内、気管内、眼内もしくは鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与形態、直腸投与形態及びインプラントが含まれる。局所適用の場合、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏又はローションとして使用し得る。

上記式（Ｉ）の化合物は、治療を受ける哺乳動物の体重１ｋｇあたり、０．００２ｍｇから２０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇから３００ｍｇ／ｋｇの１日量で使用することができる。ヒトにおいて、用量は治療を受ける患者の年齢又は治療の種類：予防又は治療によって、好ましくは０．０２ｍｇ／日から１００００ｍｇ／日、さらに具体的には１ｍｇ／日から３０００ｍｇ／日で変動し得る。

これより多量又は少量の投与が適切である特別な場合があり得、このような投与は、本発明の範囲から逸脱しない。慣行に従い、各患者にとって適切な用量は、投与方法、患者の体重及び応答に応じて医師が決定する。

本発明の別の態様によると、本発明は、本発明による化合物又は医薬的に許容されるその塩、もしくはその水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、上記の疾患の治療方法にも関する。

本発明によると、式（Ｉ）の化合物（１又は複数）は、１種類（又は複数）の抗癌有効成分、特に、アルキルスルホネート（ブスルファン）、ダカルバジン、プロカルバジン、窒素マスタード（クロルメチン、メルファラン、クロラムブシル）、シクロホスファミド又はイホスファミドなどのアルキル化剤；カルムスチン、ロムスチン、セムスチン又はストレプトゾシンなどのニトロソウレア；ビンクリスチン又はビンブラスチンなどの抗腫瘍性アルカロイド；パクリタキセル又はタキソテールなどのタキサン；アクチノマイシンなどの抗腫瘍性抗生物質；挿入剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、葉酸アンタゴニスト又はメトトレキセート；プリン合成阻害剤；メルカプトプリン又は６−チオグアニンなどのプリン類似物質；ピリミジン合成阻害剤、アロマターゼ阻害剤、カペシタビン又はピリミジン類似物質（フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン及びシトシンアラビノシドなど）；ブレキナル；カンプトセシン又はエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；タモキシフェンを含む、抗癌性ホルモンアゴニスト及びアンタゴニスト；キナーゼ阻害剤、イマチニブ；増殖因子阻害剤；ペントサンポリサルフェート、コルチコステロイド、プレドニゾン、デキサメタゾン又はアントラサイクリンなどの抗炎症剤（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン及びミトラマイシン含む。）；抗癌性金属錯体、白金錯体、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン；インターフェロンアルファ、トリフェニルチオホスホルアミド又はアルトレタミン；ベバシズマブなどの抗血管形成剤；ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；サリドマイド；免疫療法補助剤；又はワクチンなどの抗腫瘍性化合物と組み合わせて投与し得る。

本発明は、本発明の別の態様に従い、同様に、本発明による化合物又は医薬的に許容されるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の１つの有効量を患者に投与することを含む、上記で示した病態を治療する方法に関する。

Claims (14)

1. 塩基又は酸付加塩の形態であり、水和物又は溶媒和物の形態である、式：
   

   

   に従う化合物
   （式中、
   Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｍＯＨ基、−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ基、又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
   Ｒ_２は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
   Ｒ_３は、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８により置換されたフェニルを表し；
   Ｒ_４は、
   

   

   の基；又は
   

   

   から選択される複素環基を表し；
   Ｒ_５は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
   Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、ヒドロキシル、シアノ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を互いにそれぞれ独立に表し；
   Ｒ_９及びＲ_１０は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を互いにそれぞれ独立に表すか；
   あるいは、Ｒ_９及びＲ_１０は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イル（非置換であるか、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより４位で置換されている。）から選択される複素環基を構成し；
   Ｒ_１１は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
   Ｒ_１２は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基又は−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ−Ｒ_１６基を表し；
   Ｒ_１３は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、フェニル、−ＮＲ_１７Ｒ_１８基又は
   

   

   の基を表し；
   Ｒ_１４は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基又は−ＮＲ_１７Ｒ_１８基を表し；
   Ｒ_１５は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−ＮＲ_１９Ｒ_２０基又は−ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
   Ｒ_１６は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ又は−ＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
   Ｒ_１７及びＲ_１８は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基をそれぞれ独立に表し；Ｒ_１８はまた、−ＣＯＲ_２１基又は−ＳＯ_２Ｒ_２２基を表してもよく；
   Ｒ_１９及びＲ_２０は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基をそれぞれ独立に表し；Ｒ_２０はまた、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルメチル基又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表してもよく；
   Ｒ_２１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
   Ｒ_２２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
   ｍは、１、２又は３であり；及び
   ｎは、０、１、２又は３である。）。
2. 塩基又は酸付加塩の形態であり、水和物又は溶媒和物の形態である、
   Ｒ_１が、水素原子、メチル、エチル、シアノメチル又は２−モルホリン−４−イルエチルを表し；
   Ｒ_２が、メチルを表し；
   Ｒ_３が、フェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノシフェニル、４−シアノシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メチル−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル又は４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルを表し；
   Ｒ_４は、
   ・（ヒドロキシイミノ）メチル基、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル基、（エトキシイミノ）メチル基、Ｎ−エトキシエタンイミドイル基、（イソブトキシイミノ）−メチル基、［（カルボキシメトキシ）イミノ］メチル基、［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イミノ］メチル基又は［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）イミノ］メチル基；
   ・３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３［（メチルスルホニル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又は３−（フェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；
   ・５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル又は５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；又は
   ５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−（シクロプロピルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）−アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は５−（エトキシカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルを表し；
   Ｒ_５が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. 塩基又は酸付加塩の形態であり、水和物又は溶媒和物の形態である、
   ６−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］−インドール−２−オン；
   ３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボアルデヒドキシム；
   ３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２−オキソ−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−カルボアルデヒドＯ−エチルオキシム；
   ５−［３−（４−クロロフェニル）−１，９−ジメチル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
   ５−［３−（３−フルオロフェニル）−１，９−ジメチル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
   ５−［１，９−ジメチル−３−（３−メチルフェニル）−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
   ３−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，９−ジメチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−２−オン；
   ５−［１，９−ジメチル−３−［４−モルホリン−４−イルメチル］フェニル］−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
   ５−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
   Ｎ’−［３−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，９−ジメチル−２，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
   から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. 式：
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_１１は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりである。）の化合物を、
   式：
   Ｈ_２Ｎ−Ｏ−Ｒ_１２（ＩＩＩ）
   （式中、Ｒ_１２は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりである。）のヒドロキシルアミン誘導体と反応させることを特徴とする、
   Ｒ_４が−ＣＲ_１１＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_１２基を表す、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
5. 式：
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_５は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりであり、Ｒは、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す。）の化合物を、式：
   

   

   （式中、Ｒ_１３は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりである。）のオキシム誘導体と反応させることを特徴とする、
   Ｒ_４＝
   

   

   である、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
6. 式：
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_１４は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりである。）の化合物を環化することを特徴とする、
   Ｒ_４＝
   

   

   である、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
7. Ｒ_４＝
   

   

   である、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって
   式：
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_５は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に対して定義するとおりである。）の化合物を、
   ａ）Ｒ_１５＝ＮＲ_１９Ｒ_２０である式（Ｉ）の化合物の調製が必要である場合は、塩基存在下で塩化トリクロロアセチルと反応させて、式：
   

   

   
   の化合物を得て、このようにして得た式（ＸＩＩ）の化合物を、式：ＨＮＲ_１９Ｒ_２０のアミンと反応させるか；又は、
   ｂ）Ｒ_１５＝（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである式（Ｉ）の化合物の調製が必要である場合は、式：（Ｒ_１５ＣＯ）_２Ｏの無水物と反応させるか；又は、
   ｃ）Ｒ_１５＝ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである式（Ｉ）の化合物の調製が必要である場合は、式：
   

   

   （Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）のシュウ酸の誘導体と反応させることを特徴とする、前記方法。
8. 式：
   

   

   （式中、
   Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｍＯＨ基、−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ基、又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
   Ｒ_２は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
   Ｒ_３は、フェニル（Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８により置換される。）を表し；
   Ｒ_５は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
   Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、ヒドロキシル、シアノ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を互いにそれぞれ独立に表し；
   Ｒ_９及びＲ_１０は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を互いにそれぞれ独立に表すか；
   あるいは、Ｒ_９及びＲ_１０は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イル（非置換であるか、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基により４位で置換されている。）から選択される複素環基を構成し；
   Ｒ_１４は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基又は−ＮＲ_１７Ｒ_１８基を表し；
   Ｒ_１７及びＲ_１８は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基をそれぞれ独立に表し；Ｒ_１８はまた、−ＣＯＲ_２１基又は−ＳＯ_２Ｒ_２２基も表し得；
   Ｒ_２１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
   Ｒ_２２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
   ｍは、１、２又は３であり；及び
   ｎは、０、１、２又は３である。）の化合物。
9. 式：
   

   

   （式中、
   Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｍＯＨ基、−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ基又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
   Ｒ_２は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
   Ｒ_３は、フェニル（Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８により置換される。）を表し；
   Ｒ_５は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
   Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、ヒドロキシル、シアノ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を互いにそれぞれ独立に表し；
   Ｒ_９及びＲ_１０は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を互いにそれぞれ独立に表すか；
   あるいは、Ｒ_９及びＲ_１０は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イル（非置換であるか、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基により４位で置換されている。）から選択される複素環基を構成し；
   ｍは、１、２又は３であり；及び
   ｎは、０、１、２又は３である。）の化合物。
10. 式：
    

    

    （式中、
    Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｍＯＨ基、−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ基又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
    Ｒ_２は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
    Ｒ_３は、フェニル（Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８により置換される。）を表し；
    Ｒ_５は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
    Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、ヒドロキシル、シアノ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を互いにそれぞれ独立に表し；
    Ｒ_９及びＲ_１０は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を互いにそれぞれ独立に表すか；
    あるいは、Ｒ_９及びＲ_１０は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イル（非置換であるか、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基により４位で置換されている。）から選択される複素環基を構成し；
    ｍは、１、２又は３であり；及び
    ｎは、０、１、２又は３である。）の化合物。
11. 式：
    

    

    （式中、
    Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｍＯＨ基、−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ基又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を表し；
    Ｒ_２は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
    Ｒ_３は、フェニル（Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８により置換される。）を表し；
    Ｒ_５は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し；
    Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、ヒドロキシル、シアノ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_９Ｒ_１０基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_９Ｒ_１０基を互いにそれぞれ独立に表し；
    Ｒ_９及びＲ_１０は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を互いにそれぞれ独立に表すか；
    あるいは、Ｒ_９及びＲ_１０は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イル（非置換であるか、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基により４位で置換されている。）から選択される複素環基を構成し；
    ｍは、１、２又は３であり；及び
    ｎは、０、１、２又は３である。）の化合物。
12. 請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は該化合物の医薬的に許容される酸との付加塩あるいは式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする、医薬品。
13. 請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は該化合物の医薬的に許容される、塩、水和物又は溶媒和物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含有することを特徴とする、医薬組成物。
14. 腫瘍細胞の増殖により引き起こされるか又は悪化する疾患の、治療用及び予防用の医薬品を調製するための、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。