TW200538114A - 6-substituted pyridoindolone derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

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TW200538114A
TW200538114A TW094112639A TW94112639A TW200538114A TW 200538114 A TW200538114 A TW 200538114A TW 094112639 A TW094112639 A TW 094112639A TW 94112639 A TW94112639 A TW 94112639A TW 200538114 A TW200538114 A TW 200538114A
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compound
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alkyl
hydrogen atom
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TW094112639A
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Bernard Bourrie
Pierre Casellas
Jean Marie Derocq
Samir Jegham
Yvette Muneaux
Camille Georges Wermuth
Paola Ciapetti
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Sanofi Aventis
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Description

200538114 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於6-經取代之吡啶并啕哚酮衍生物與其製 備物及其治療上的應用。 【先前技術】 法國專利號97 08409中敘述了下式化合物
Γ1 Γ2 其中 -X代表氫或氣原子或甲基或甲氧基； • 代表氫原子或甲基或乙基； -I*2代表甲基或乙基；或者 • ri與I*2共同形成（CH2)3基團；而 • _ Γ3代表任一可視需要以鹵素原子或甲基或甲氧基或嘧吩 取代之苯基。 於”亥專利的敘述中提及式（A)化合物（對與GABAa受體相 關之歐米茄（omega)調節部位具有親和性）可用於治療與 • GABAa文體亞型相關之胺基丁酸傳遞的病況有關之症 狀’如焦慮、睡眠障礙、癲癇等。 國際專利申請案WO 2002/087574及w〇 2〇〇2/〇87575中 敘述了式（A)化合物做為抗癌劑及其與其它抗癌劑併用之 用途。 101059.doc 200538114 國際專利申請案WO 2004/041817描述下式化合物：
其中Ra、Rb、Rc、1及Re為不同數值。這些化合物展現出 抗癌活性。
【發明内容】 本發明提供符合下式之化合物：
其中 -R!代表氫原子、（Cl-C4)烧基、_(CH2)m0H基團、_ (CH^CN基 I]或-(ch^nr^o基團； -R2代表氫原子或（C「C4)烷基； -R3代表經R0、R7、r8取代之苯基； -R4代表 J:k>;r12基團；或 一選自下列各基所組成之群的雜環基 101059.doc 200538114
R5代表氫原子或（C^Cd烷基； R6、R?及彼此各獨立代表氫原子、鹵素原子、（Ci_C4) 烧基、（CVCO烷氧基、羥基、氰基、-(Cil2)nNR9R1〇基 團、或-O_(CH2)mNR9R10基團；
反9及R1G彼此各獨立代表氫原子或（c「c4)烧基； 或者以9及R1G，與其所連結之氮原子共同組成一選自未 經取代或於4-位置經（Cl_C4)烷基取代之吡咯烷基、六 氫峨咬-1-基、嗎啉-4-基或哌嗪-1-基的雜環基；
Rii代表氫原子或（CrCd烷基； R!2代表氫原子、（CKC4)烷基或_(CH2)m-CO-R16基團；
Rn代原子、（Cl-C4)烷基、苯基…NRi7Ri8或 基團； R14代表氫原子、（c「c4)烷基或-NR17R18基團； R"代表氫原子、（Cl-C4)烷基、_NRi9R2()基團、 /οοαα)燒基； R16代表經基、（Cl_C4)烷氧基或-Nr9ri〇基團； 化”及！^8各獨立代表氫原子或（Ci-C4)烷基；Rls亦可代 表_C0R21基團或_S02R22基團；
Rl9及各獨立代表氫原子或（Ci-CO烷基；R2〇亦可代表 (C3_C6)環燒基、（CrD環烧基甲基或_(CH2)mNR9^〇基 團； j 101059.doc 200538114 -r21 代表（CK4)烷基、（C3-C6)環烷基4_(CH2)mNR9Ri〇基 團； -R22代表（CrCd烷基； -m為1、2或3;而 -η為 0、1、2或 3。 式（I)化合物可包含一或多種非對稱碳原子。因此，其可 以對映異構物或非對映異構物型式存在。這些對映異構 物或非對映異構物與其混合物（包含外消旋混合物）可構成 本發明之一部分。 式⑴化合物可以鹼類或酸加成鹽型式存在。此類加成鹽 構成本發明之一部分。 這些鹽類可有利地以醫藥可接受酸類進行製備，但其它 如用以純化或分離式（I)化合物之酸式鹽類亦構成本發明之 一部分。 式（I)化合物亦可以水合物或溶合物型式存在，即以混合 物型式或結合一或多分子水或結合溶劑。此類水合物及溶 合物亦構成本發明之一部分。 於本發明内文中之名詞定義如下： -鹵素原子：氟、氣、溴或碘； -(C^C：4)烷基：包含1至4個碳原子之直線或支鏈飽和脂族 基團。 實例包含曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及 第三-丁基； -((VC4)燒氧基、〇-烧基，其中烧基係如上述定義。 101059.doc 200538114 -(q-C6)環烷基··含3至6個碳原子的環烷基，如環丙基、 環丁基、環戊基或環己基。 於本發明所提供之式（I)化合物中，可提出具如下定義之 較佳化合物： -Ri代表氫原子或（C「C4)烷基； -R2代表氫原子或（CVC4)烧基； -R3代表以R6、R7、R8取代之苯基； • _ R4代表未經取代或以（C「C：4)烷基、苯基或胺基取代之羥 亞胺甲醯基或（C^C：4)烷氧基亞胺甲醯基或呤二唑基； -R5代表氫或（cvc4)烷基； -R6、R?及R8彼此各獨立代表氫或鹵素原子或（Ci_c〇烷 基、（C^C：4)烷氧基、胺基、單曱基胺基或二甲基胺基。 於本發明所提供之式⑴化合物中，亦可提出具如下定義 之較佳化合物： • Rl代表氫原子、甲基、乙基、氰甲基或2-嗎啉|基乙
-及/或R2代表曱基； _及^或R3代表苯基、3_漠苯基、4_演苯基、2_氣苯基、 3-乳本基、‘氣笨基、、氟苯基、‘氟苯基、％甲基苯 基J :甲氧基苯基、3_甲氧基苯基、4-曱氧基苯基、 3氰本基、4-乱苯基、2,4_二氯苯基、3,5_二氟苯基、 2’二甲基笨基、2，心二甲氧基苯基、2_甲基敦苯 土 3氟4甲基苯基、3_甲基+氣苯基、4_(胺甲基）苯 (馬林4-基甲基）苯基或4_(2-嗎啉_4_基_乙氧基）苯 101059.doc -10- 200538114 基； -及/或r4代表： •(經亞胺基）甲基、N-經乙酿亞胺酿基、（乙氧基亞胺 基）甲基、N-乙氧基乙醯亞胺醢基、（異丁氧基亞胺 基）曱基、[(羧基甲氧基）亞胺基]甲基、[(2-乙氧基-2-氧基乙氧基）亞胺基]曱基或[(2-嗎啉-4-基-2-氧基乙氧 基）亞胺基]甲基； • 3-曱基-1，2,4-嘮二唑-5-基、3 -苯基-1，2,4吟二唑-5-基、3-胺基-1，2,4·嘮二唑-5-基、3_(二曱基胺 基）-1，2,4-嘮二唑-5-基、3-[(環丙基羰基）胺 基]-1，2,4-嘮二唑-5-基、3-[(Ν，Ν-二甲基甘胺醯基）胺 基]-1，2,4-嘮二唑-5-基、3[(甲磺醯基）胺基]-1，2,4嘮二 唑-5-基或3·{苯氧基甲基}_1，2,4-。号二唑-5-基； • 5-甲基-1，3,4-嘮二唑-2-基或5-胺基-1，3,4-呤二唑-2-基； 或 • 5-曱基-1，2,4-嘮二唑-3 -基、5 -胺基-1，2,4呤二唑-3-基、％(二曱基胺基）-1,2,417号二嗤-3 -基、5-(環丙胺 基）-1，2,4-嘮二唑-3-基、5-[(環丙基甲基）胺基]-1，2,4-嘮二唑-3-基、5-[(3-嗎啉-4-基-丙基）胺基]-1，2,4-哼二 唑-3-基、5-[[2-{二甲基胺基}乙基]胺基卜；^/-哼二 唑-3-基或5-(乙氧基羰基）号二唑基； -及/或R5代表氫原子； 其可為鹼或酸加成鹽型式，並可為水合物或溶合物型式。 於此後者群組之化合物中，可提出具如下定義之式⑴化 101059.doc -11 - 200538114 合物，其中 _ R]代表氫原子，甲基、乙基、氰甲基或2_嗎啉_4_基乙 基； R2代表甲基； -R3代表苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氣苯基、3-氯苯 基、4-氯苯基、3 -氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、 2-曱氧基苯基、3 -甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3 -氰苯 基、4-氰苯基、2,4-二氯苯基、3,5-二氟苯基、2，4-二甲 基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-甲基-5-氟苯基、 3_氟-4-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-(胺曱基）苯基、 4-(嗎琳-4-基甲基）苯基或4-(2-嗎琳-4-基乙氧基）苯基； -R4代表： •(羥亞胺基）甲基、N-羥乙醯亞胺醯基、（乙氧基亞胺基） 甲基、N-乙氧基乙醯亞胺醢基、（異丁氧基亞胺基）甲 基、[(羧基甲氧基）亞胺基]曱基、[(2-乙氧基-2-氧基乙氧 基）亞胺基]甲基或[(2-嗎琳-4-基-2-氧基乙氧基）亞胺基] 曱基； • 3-曱基-1，2,4-呤二唑-5-基、3-苯基-1，2,4-嘮二唑-5-基' 3-胺基-1，2,4_呤二唑-5-基、3-(二甲基胺基）-1，2,4-嘮二 唑-5-基、3-[(環丙基羰基）胺基]-1，2,4-呤二唑5-基、 3-[(N，N-二甲基甘胺醯基）胺基]-1，2,4-嘮二唑-5-基、 3[(甲磺醯基）胺基]-1，2,4嘮二唑-5-基或3-(苯氧基甲 基）-1，2,4-嘮二唑-5-基； • 5-甲基-1,3,4-11号二嗤-2-基或5-胺基1，3,4-^号二口坐-2-基；或 101059.doc -12- 200538114 • 5_ 甲基 _1，2,4-口 号二唑 _3_ 基、5-胺基 _1，2,4-嘮二唑 _3_ 基、5-(二甲基胺基）-1，2,4-吟二唑-3-基、5-(環丙基胺 基）-1，2,4_嘮二唑_3_基、5_[(環丙基曱基）胺基卜丨。〆啰 二唑-3-基、5_[(弘嗎啉-扣基丙基）胺基]_丨，2,4•嘮二 嗤-3-基、5_[[2_(二甲基胺基）乙基]胺基]-^仁嘮二 °坐基或5_(乙氧基羰基）-1，2,4-哼二唑-3-基； • 代表氫原子； 其可為驗或酸加成鹽型式，並可為水合物或溶合物型式。 於本發明所提供之式（I)化合物中，可特別提出下列化合 物： -6-(3-胺基-呤二唑_5基）_3_(2,4_二氣苯基pi、二甲 基1，9 -一氣- 比咬并[2,3-b] Μ卜朵_2_酮； -3-(2,4-二氣苯基）_1，9-二曱基_2_氧基_2,9_二氫_11^吡啶 并[2,3-b]㈤哚-6-甲醛括； 3 (2,4-一氣笨基）-i，9-二甲基_2_氧基-2,9二氫“仏吡啶并 [2,3-b]吲哚-6-甲醛〇-乙肟； _ 5-[3-(4-氣苯基）-1，9_二甲基-2，、二氫 _1H毗啶并[2,3-b]4| °朵-6-基]-1，2,4-吟二 ti坐-3-胺； -5-[3-(3-氟苯基）-1，9-二甲基-2,9-二氫-出_毗啶并[2,3-1)：^1 哚-6-基]-1，2,4-口号二峻-3-胺； -5·[1，9-二甲基-3-(3-曱苯基）-2,9_二氫-1Η-吡啶并[2,3-b]< 哚-6-基]-1，2,4-呤二唑-3-胺； -3-[4-(胺甲基）苯基]-6-(3-胺基哼二唑_5_基）]，^二 甲基-1，9-二氫-2Η4咬并[2,3.b；N嗓 2,； 101059.doc -13 - 200538114 -5-[l，9-二甲基-3-[4-嗎啉-4-基甲基]苯基]2,9-二氫-1H_^ 口定并[2,3-b]H卜朵-6-基]-1，2,4-崎二唾-3-胺； 5-[3-(2,4- 一 氣本基）-1，9-二甲基-2,9-二氮-1H-P比 σ定并 [2,3 4]吲哚-6-基]-1，3,4_崎二唑-2-胺； - ΝΜ3·[3-(2,4·二氯苯基）-1，9-二甲基-2,9-二氫-1Η-吡唆并 [2,3-b]吲哚-6·基]-1，2,4-呤二唑-5_ 基]-Ν，Ν-二甲基乙 燒-1，2·二胺； 其可為鹼或酸加成鹽型式，並可為水合物或溶合物型式。 下述之保護基團Gp或G，p為一種特定基團，其一方面可 於合成作用時保護反應官能基（如經基或胺），另一方面可 於合成作用結束時再生完整反應官能基。保護基團實例以 及保護與去保護作用的方法見述於”protective Groups in Organic Synthesis，，，格林（Green)等人，第2版（John Wiley & Sons，Inc·，New York，1991) 〇 下述之離去基團一種特定基團，其可容易地藉由因一電 子對離去所導致破壞異裂鍵（hetero lytic bond)而自一分子 中分割。因此，此基團可容易地於如取代反應期間以另一 基團取代。此類離去基團可為如函素，或為經活化經基， 如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、三氟甲基磺酸 鹽、醋酸鹽等。離去基團實例及其製備物之參考文獻見述 於’丨Advanced Organic Chemistry”，J.馬屈（March)，第 3版，
Wiley Interscience，3 10-16 頁，1985 ° 【實施方式】 如本發明，通式（I)化合物可依下述步驟製備。 101059.doc -14- 200538114 ^ ’汉4代表"CRii^N-O-R】2之式（I)化合物 U如下之步驟製備，其中將一種如下式化合物 0
G、中Rl R2、R3、及Rii定義如上述之式（I)化合物）與 式之羥基胺衍生物反應 、 H2N-0-R12 (III) 其中Ru定義如式（I)化合物。 當RU=H，反應係於極性溶劑（如醇，如甲醇或乙醇） 中，介於環境溫度至溶劑之回流溫度間的溫度下進行。/ 田Rn (C^C4)烧基時，反應係於極性溶劑（如乙醇）中， 於鹼（如鹼金族碳酸鹽（如碳酸鉀））存在的條件下，介於環 境溫度與溶劑之回流溫度間的溫度中進行。 依本法之一變化模式，其附帶條件為1及/或1矣H，其 中R4代表-cr11=n_0-r12基團（其中Ri2代表（Ci_c4)烷基 或-(CH2)mCOR10)之式⑴化合物的製備可藉由將其中R4代 表-CRn^N-OH基團之式⑴化合物與式取丨劣^之_化衍生 物反應，其中Hal代表函素原子（較佳為氯或漠），反應係於 鹼（如鹼金族氫化物，如氫化鈉）存在的條件下，於溶劑（如 N，N-二曱基甲醯胺）中及介於環境溫度及溶劑之回流溫度 間之溫度下進行。 101059.doc -15· 200538114 依據本發明，其巾之式⑴化合物可依特徵
Rl3 如下之步驟製備 下式化合物（其中Ri、R2、心及心定義如式⑴化合物且尺代 表氫原子或（Ci_c4)烷基） 〇
R1 (IV)
係與下式之辟衍生物反應（其中R13定義如式⑴化合物） N〆011 II (V) <、nh2 〇 田式（IV)化合物中之!^代表氫原子時，反應係於偶聯劑 存在的條件下（如二環己基碳二醯亞胺、羰基二咪唑、苯 并一唑-1-基-氧-二（二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽或苯并三唑_ 1-基-氧-三吡咯烷基鐫六氟磷酸鹽），於溶劑中（如二氯甲烷 或Ν，Ν·二甲基f醯胺），介於環境溫度至溶劑之回流溫度 間的溫度下進行。 當式（IV)化合物中之Rm(CVC4)烧基時，反應係於驗 (如氫化鈉或乙氧基鈉）及乾燥劑（如 於溶劑（如二氧六環、四氫吱喃或乙醇）中及介於環=度 與溶劑回流溫度間之溫度下進行。 依據此法之一變異模式，其附帶條件為1及/或1矣Η， 101059.doc -16- 200538114 其中R4 = N- NR17R18 (其中R17及/或1118代表（q-Cd院基）之 式（I)化合物的製備可藉由將r4 Ο—N n_^nh2 之式⑴化合物與 (CrC4)烷基鹵反應，該反應係於鹼（如氫化鈉）存在的條件 下，於溶劑（如N，N-二甲基甲醯胺）中及介於環境溫度與溶 劑之回流溫度間的溫度下進行。同樣地，藉由與式 R22COHal或R22S02Hal化合物（其中Hal代表齒素原子）反 應’反應係於驗（如”比ϋ定或二乙胺）存在的條件下，於、、容劑 中（如一乳甲烧或Ν，Ν-—甲基曱酿胺）’在介於環境溫产叙 溶劑之回流溫度間之溫度下進行，可製備 (其中R18= -c〇ks〇2R22)之式⑴化合 ^-<χΐ 物 之式（I)化合物 特定之’依照了述圖解1中的各個步驟亦可製備 N- 101059.doc 200538114 圖解i
«3
R3 Ο
於圖解I中之步驟勾中，將式（IV)之酸與亞硫醯氯反應， 孩反應係於溶劑中（如四氫呋喃），介於0°C至環境溫度的溫 度下進行’可產生相應之酸性氣化物。 ^ ; V驟b)中，將酸性氣化物與氰胺反應，反應可不使用 /合鈉或於溶劑中(如THF)，卩於環境溫度至溶劑之回流溫 :1 度或氰胺溶化溫度下進行，可獲得相應之氛基 其再經由步驟e)中與㈣胺進行反應，該 於溶劑(如吡啶)中，以介於環境溫度至Η。。。間之溫
依據本發明，R o-tTRi4 度H行，可獲得預期之式y)化合物。 * %
N-1S 之式（1)化合物可依特徵如下 之步驟進行製備，即將Ri、 化合物之下式化合物 3、R5及〜定義如式⑴ 101059.doc • 18 - 200538114
(Κ) 進行環化作用。 環化反應通常係於具催化你 Θ 麻化作用用I之酸（如甲苯-4-磺酸） 存在的條件下，於溶劑中 琍如甲苯），介於環境溫度至溶劑 之回流溫度間的溫度下進行， φ 丁所形成之水份以共沸移除。 依據該法之-變異模式，環化之進行係藉由將式（ιχ)化 合物與甲苯_4_相氣反應，該反應係於驗（如三乙胺）存在 的條件下，於溶劑中（如-惫田 ( 氣甲烷）及介於環境溫度及該溶 劑之回流溫度間的溫度下進行。 依據該法之另一變異模式’環化之進行係於氧氯化磷存 在的條件下，依見述於j. 0rg. Chem ussr，1989 , μ (5)，93 5-40中之方法進行。 之式（I)化合物的製備可藉由 將如式⑴化合物之下式化合物 φ 特定言之，R =
E^N-NH-C CX) 與漠化氰反應，該反應係、於溶劑中（如甲醇），介於产" 度與溶劑之回流溫度間的溫度下進行，接著再於驗2 = 101059.doc -19- 200538114 基中水解。 “ 0 丫 CH3 另特定言之，1 Λ 之式⑴化合物的製備可藉 Ν-Ν 由將式（X)化合物與鄰乙酸三乙醋反應，於可催化劑量之 酸（如甲苯-4-磺酸）存在的條件下，介於環境溫度至i5〇t 的溫度間進行。 依據該法之一變異模式，1 _ Λ & /▲认π Ρ加條件為〜及/或反2矣H， 式⑴化合物其中R^iJ 其中〜及/或心代表 之式⑴化合物進行製備 ^,5 (Cl-C收基，或亦可代表·⑶〜或娜〜，可依上 述方法由r4=<
N-N /τΓ 依據木發明，R4 = t N- 0之式（1)化合物可依特徵如下 之方法製備
Rs 0 a)-選擇㈣三氣乙職，於驗存在㈣ 化合物 j座玍下式 (XI) 與下列基團反應 101059.doc -20 - 200538114
並將以此式獲得之式（XII)化合物與式HNRmRm之胺反應 (§所需製備物為R1S= NRi5R2〇之式⑴化合物時）； b)_或與式（R^COhO之酐反應（當所需製備物為Ri5 = (Ci-C4)烧基之式（I)化合物時）； 或與式Hal-Ho烷基之草酸衍生物反應（當所需製備物為 RM^COCKCVCd烷基之式（I)化合物），其中Hal代表齒素 原子。 於步驟a)中之反應係於鹼（如吡啶或冰甲基吡咯烷_2·_) 存在的條件下，於溶劑中（如二氧六環）與介於環境溫度至 該溶劑之回流溫度間的溫度下進行。那時化合物（χπ)與胺 之反應係於溶劑中（如四氳呋喃或Ν，Ν_二甲基甲醯胺）及介 於-78°C至環境溫度間的溫度下進行。 於步驟b)中之反應係於酸（如醋酸）存在的條件下，介於 裱境溫度與該反應混合物之回流溫度間的溫度下進行。 於步驟c)中中之反應係於鹼（如吡啶）存在的條件下，於 溶劑中（如1，2-二氣乙烷）及介於至該溶劑之回流溫度間 的溫度下進行。 其中Ri及/或R2代表（C^C：4)烷基之式⑴化合物的製備亦 可藉由將心及/或R2代表氫原子之式⑴化合物與（Ci_c4)烷 基鹵反應，該反應係於鹼（如氫化鈉）存在的條件下，於溶 101059.doc -21 - 200538114 劑中（如N，N-二甲基甲醯胺）及介於環境溫度至該溶劑之回 流溫度間的溫度下進行。 其中之R!代表-(CH2)m0H基團的式⑴化合物的製備亦可 藉由將RrH之式⑴化合物與乂為如上述之離去基團而知為 〇-保護基團的式X_(CH2)m-〇_Gp化合物進行反應，該反應 係於鹼（如氫化鈉）存在的條件下，於溶劑中（如n，n-二甲 基甲醯胺）介於0°C至溶劑之回流溫度間的溫度下進行，再 φ 接著處理以此方式獲得之化合物以依已知方法移除〇-保護 基團。 其中之I代表-(CHJmCN基團的式⑴化合物亦可藉由將 Hal代表齒素原子之式Hal-(CH2)mCN化合物於鹼（如鹼金族 碳酸鹽，如碳酸鉀）存在的條件下，於溶劑中（如N，N-二甲 基甲醯胺）及介於環境溫度至該溶劑之回流溫度間的溫度 下進行反應。 其中R4代表-(CH2)mNR9R1()基團之式（I)化合物的製備亦 # 可藉由將式⑴化合物（其中R〗==H)與式X-(CH2)mNR9R1()化合 物（其中X代表一如前述之離去基團），於鹼（如鹼金族碳酸 鹽’如碳酸鉀）存在的條件下，於溶劑中（如Ν,Ν—二甲基甲 酿胺）及介於0°C至該溶劑回流溫度間之溫度下進行反應。 再接著將以此方式獲得之式（I)化合物可由反應培養基中 分離並依慣用的方法進行純化，如藉結晶法或色層分析 法。 依常見技術將以此方式所獲得之式⑴化合物分離為游離 鹼或鹽類型式。 101059.doc -22- 200538114 式（II)及（IV)化合物可依見述於法國專利號97 〇84〇9或國 際申請案WO 2004/041817中之方法製備。 依據該法，將一種如下式之2-胺基⑼味
(其中R!、R2及R5定義如式⑴化合物而代表_c〇Rn基團 或（Ci-CU)烧氧基幾基）與下式之酯進行反應
/OH Ηίϊ ^C"f° (νπ) O-Alk 其中R3定義如式（I)化合物而Aik代表CrC4烷基。 該反應係於溶劑中（溶劑為極性溶劑且較佳為鹼性，如 吡啶），介於環境溫度至該溶劑之回流溫度間的溫度下進 行。 亦可以另一步驟製備式（II)或（IV)化合物，其係藉由將 下式之2 -胺基4丨η朵
Rl 101059.doc -23- (VI) 200538114 (其中R!、R2 之酯進行反應
Riv及R5定義如前述）與下 /CH3 "
Ο 一 Aik 其中r3定義係如式⑴化合物而Alk代表ca烷基 該反應係於質子，極性溶财進行，較佳為於酸性培養 基中，介於環境溫度至該溶劑之回流溫度間的溫度下進
行0 式(VIII)化合物之製備係以二甲氧基·N，N_二甲基甲胺， 依類似見述於J. 0rg. Chem. ’ 1982,47,2846 51中之方法 來實行，或以布瑞德克氏（Bredereckls)試劑（第三_ 丁氧基_ 雙（二曱基胺基）甲烷），依照萊畢格司（Liebigs) Ann. Chem·，1980，3，344-57的方法實行。 一般而言，亦可製備下式化合物
其中之取代基R，i、R，2、R，3、R，4&R，5為定義如式⑴化合 物之取代基R〗、R2、R3、R4及的前驅物，再接著使用為 热諳此藝者已知之方法，轉換這些取代基以產生定義如式 (I)化合物之取代基Ri、R2、R3、尺4及r5。 式（XIV)化合物（其中R*4為氰基）可於次磷酸鈉存在的條 件下，藉由雷尼（Raney)鎳的反應轉變為式（π)化合物（其中 101059.doc -24- 200538114
Rn^H)〇 式（）化口物(其中Rn代表(c丨·⑺烷基)之製備亦可藉由 將式（ΧΠΟ化合物（其中R’4=H)與式RnC⑽化合物反應，該 反應係於A1C13存在的條件τ，於溶劑中（如二氯甲燒）及介 於0 C至環境溫度間的溫度下進行。 式(III)化合物已為人所知或可依已知之方法製備。 式（V)化合物已為人所知或可依已知之方法製備。 式（VII)化5物已為人所知或可依見述於w〇 20〇4/(Μ1817中之方法製備。 式（IX)化合物之製備可將下式化合物 0
(其中R!、R2、Rs及R5定義如式⑴化合物）與下式之酸或該 酸的功能性衍生物依常用之醯化法進行反應 HOOC-R14 (其中R〗4定義如式（I)化合物）。 式（X)化合物係由下式化合物製備
其中Ri、R2、R3及定義如式⑴化合物且r代表氫原子或 101059.doc -25 - 200538114 (c〗-c4)烷基。 s R H時，式（iv)之酸本身或其功能性衍生物可與下弋 化合物反應 ' 工 H2N-NH-Pg (XIII) 其中Pg代表-N-保護基團，如第三·丁氧幾基，依慣用之 胜肽偶聯方法，再將所獲得之中間產物化合物依慣用方法 進行去保護作用。 / • 當R=(CVC4)烷基時，式（IV)之酯可與肼，於溶劑中（如 乙醇）及介於環境溫度至該溶劑之回流溫度間的溫度下反 應。 式（XI)化合物之製備可以下式化合物
(其中R!、R’2、UR定義如前述）與羥基胺反應，該反 應係於驗（如三乙胺）存在的條件下，於溶劑中（如乙醇）及 介於環境溫度至該溶劑之回流溫度間的溫度下進行。 式（XIV : R，4=CH)化合物已為人所知並可依見述於觸 2〇(M/〇41817中之方法製備。 依本發明之另—觀點，本發明亦提供式（lx)、（X)、（η) 及（XII)化口物。故些化合物可用以合成式⑴化合物之中間 產物。 因此，本發明可提供下式化合物 101059.doc -26 - 200538114
-Ri代表氫原子、（Ci-C4)烧基、-(CH2)mOH基團、-(CH2)mCN 基團或_(CH2)mNR9R10基團； -I代表氫原子或（C「C4)烷基； -R3代表以r6、r7及r8取代之苯基； -I代表氫原子或（c^cu)烷基； -汉6、R7及Rs彼此各獨立代表氫原子、齒素原子、（Ci_C4) 燒基、（C!_C4)烷氧基、羥基、氰基、_(CH2)nNR9Ri〇基團 或 _〇-(CH2)mNR9R10基團； 1及111()彼此各獨立代表氫原子或（Ci_c4)烷基； -或者R9及R10可與其所連結之氮原子共同組成選自由下 列各基組成之群的雜環基：吡咯烷-i-基、六氫吡啶-h 基、嗎琳-4·基或喊嗪-i-基（未經取代或於4_位置為 (Ci-C4)烷基所取代）； -Ru代表氫原子、（(να)烷基或_NRnRi8基團； -尺”及尺"各獨立代表氫原子或（Ci_c4)烷基，· Ri8亦可代 表-COR21基團或_s〇2R22基團； -h代表（cvq)烧基、（c3_C6)環烷基或-(CH2)mNR9Ri〇基 團； 101059.doc -27- 200538114 -R22代表（CVC4)烷基； -m為1、2或3;而 -η為 0、1、2或 3。 本發明亦提供下式化合物：
-R!代表氫原子、（CrC4)烷基、-(CH2)mOH基團…(CH2)mCN 基團或-(CH2)mNR9Ri〇基團； _ R2代表氫原子或（C^CJ烷基； -R3代表以R6、1及&8取代之苯基，· -Rs代表氫原子或（CVC4)烷基； -&、I及I彼此各獨立代表氫原子、函素原子、（CVC4) • 烧基、（(VC4)烧氧基、經基、氰基、-(CH2)nNR9Rl❶基團 或-〇-(CH2)mNR9R10基團； _心及尺1()彼此各獨立代表氫原子或（Ci_c4)烷基； -或者MR,。可與其所連結之氮原子共同組成選自由下 列各基組成之群的雜環基··咐錢·!-基、六氫蛛b 基、嗎啦_4_基或喊嘻小基（未經取代或於々·位 (Ci-C4)烷基所取代）； … -m為1、2或3 ;而 -η為 〇、1、2或 3。 101059.doc -28- 200538114 本發明亦提供下式化合物：
if〇H
m 其中 -心代表氫原子、（CVC4)烧基、·((：Η2)ιη〇Η基團…(CH2)mCN 基團或-(CH2)mNR9R1〇基團； -R2代表氫原子或（C^Cd烷基； • R3代表以R0、117及汉8取代之苯基； -R5代表氫原子或（c^co烷基； -R6、R7及Rs彼此各獨立代表氫原子、鹵素原子、（Ci_C4) 燒基、（(VC4)烷氧基、羥基、氰基、_(CH2)nNR9Ri〇基團 或·CMCHJmNI^Rio基團； -R9及R1G彼此各獨立代表氫原子或（Ci_C4)烷基； -或者以9及R10可與其所聯結之氮原子共同組成選自由下 列各基組成之群的雜環基：P比U各烧-1 -基、六氫说咬· 1 _ 基、嗎琳-4 -基或17底嗔-1 -基（未經取代或於4 -位置為 (CVC4)烷基所取代）； -m為1、2或3 ;而 -η為 〇、1、2或 3。 本發明亦提供下式化合物 101059.doc -29- 200538114
其中 -Ri代表氫原子、（cvc4)烧基、-(CH2)m〇H基團、-(CH2)mCN 基團或-(CH2)mNR9R10基團； -R2代表氫原子或（CKc4)烧基； -R3代表以1^、117及118取代之苯基； -I代表氫原子或（c^co烷基； _ R6、R7及R8〇彼此各獨立代表氫原子、鹵素原子、（Ci_C4) 烧基、（CVC4)烧氧基、經基、氰基…(CH2)nNR9Ri〇基團 或-〇-(CH2)mNR9R10基團； -R9及R1G彼此各獨立代表氫原子或（Ci_C4)烷基； -或者反9及111()可與其所聯結之氮原子共同組成選自由下 列各基組成之群的雜環基：吡咯烷-丨_基、六氫吡啶-i _ 基、嗎琳-4-基或哌嗪小基（未經取代或於4_位置為 (C1-C4)烧基所取代）； -m為1、2或3 ;而 -η為〇、1、2或 3。 在缺乏任何反面指示下，#DMs〇_d6記錄質子核磁共振 光4( H NMR);參考物置kDMS〇·^，即置於2·5〇沖爪之 四甲基矽。 於NMR中觀測到之訊號陳述如下·· s:單峰；se ••擴大 101059.doc -30- 200538114 的單峰；d :雙重峰；dd :二個雙重峰；t :三重峰；td : 二個三重峰；q:四重峰；m:未解峰（unresolved peak); mt :多重峰。 下列實例中敘述了如本發明某些化合物之製備。這些實 例並非限制本發明範圍，而係僅供作說明本發明之用。例 示之化合物編號符合下表所列者，其說明某些本發明化合 物之化學構造及物理性質。 於下述製備物及實例中，可使用下列縮寫：
DIPEA :二異丙基乙胺 TEA :三乙胺 DMA :二甲基乙醯胺 DMF :二甲基甲醯胺 PE :石油醚 DMFDMA ··二曱基甲醯胺二甲縮醛 NMP : N-Me外匕嘻烧-2-酮 LAH ··氫化鋁鋰 THF :四氫咬口南 乙醚：乙醚 DCM :二氯曱烷 CDI :羰基二咪唑
AcOEt :醋酸乙酯
AcOH :醋酸 dppp : 1，3-參（二苯膦）丙浠 iPrOH :異丙醇 101059.doc -31 - 200538114 布瑞德克氏試劑：第三-丁氧其雔 』軋基雙（二甲基胺基）甲烷 DDQ . 2,3-二氯 _5,6-二氰基 _1，4_ 苯醌 -鱗六氟磷酸
PyBOP :(苯并三峻小基-氧仨吡咯燒 AT :環境溫度 m.p·:溶點 式（VI)化合物之製備 式（VI)化合物可以2種互變異構體存在··
N-甲基-5-溴-1H-呻哚-2-胺，鹽酸鹽。 A) N’-(4-溴苯基）-N-甲醯肼。 將1〇 g 4-溴苯肼鹽酸鹽溶於3〇 ml水中；加入6.2 g • K2C〇3及36 ml甲酸甲酯並接著將該混合物於回流加熱i小 時，再接著置於AT下12小時。濾出所形成之沉澱物再接著 以異丙醇/PE混合物（50/50 ; v/v)沖洗。可產生1〇5 g所欲 化合物。 NMR CDC13 (300 MHz) ： 6.73-6.77 ppm ： m ： 2H ； 7·34-7·41 ppm ·· m ·· 2H ; 8·33 ppm : m ·· 1H。 3)冰甲基氺’-(4-溴苯基）乙醯肼。 將含80 ml LAH之THF溶液加熱至回流，加入1〇·5 g懸浮 於60 ml THF之於步驟A中獲得的化合物，並接著將該混合 101059.doc -32- 200538114 物加熱至回流1 5小時。冷卻反應混合物並接著逐滴加入u ml水及9 ml之IN Na0H。通過矽（Celite，過濾混合物以移 除不溶物再接著以Ac0Et沖洗並使反應混合物揮發至乾 燥。將殘餘物溶於8〇 ml AcOH中，先加入含17 g &{〇3之 80 ml水再接著加入4 ml之乙酸酐並將混合物置於下攪 拌1小時。輕輕倒出液體並將有機相通過MgS〇4加以乾燥 並揮發至乾燥。加入石油醚並接著濾出所形成之結晶體以 _ 產生9 g之所欲化合物。 NMR CDC13 (300 MHz) ： 2.15 ppm ： s ： 3H ； 3.13 ppm ： s · 3H，6.57-6.62 ppm : m : 2H ; 7.32-7.40 ppm : m : 2H。 C)N-甲基-5UH-吲哚-2-胺，鹽酸鹽。 將9 g得自前述步驟之化合物溶於5〇 1>〇(：13再將該溶 液於80°C加熱2小時。回溫至AT後，加入乙醚並濾出所形 成之沉澱物再接著以乙醚沖洗。可產生8·2 g所欲化合物。 NMR CDC13(300 MHz) : 4.31 ppm : s : 3H ; 7.14-7.87 φ Ppm : m ·· 4H ; 10.7。ppm : m : 1H : 12.62 ppm : s : 1H。 製備物1.2 1-甲基-2_(甲基胺基）竣酸甲酯。 A) 4-(2-乙醯基聯胺基）苄酸甲酯。 將5.5 g 4_聯私基+酸甲g旨溶於含2.4 g醋酸納之382 ml
AcOH中並將 >谷液於8〇 °c加熱丨8小時。藉抽吸法過濾以移 除無機物並接著進行揮發作用再將殘餘物溶於最少量玢2〇 中。抽吸過濾後可獲得7·97 g所欲化合物。 B) 4-(2-乙醯基-1,2-二甲基聯胺基）苄酸甲酯。 101059.doc -33- 200538114 將2.95 g之95% NaH懸浮於9〇 mi 〇MF中，再將懸浮液逐 滴與含8· 135 g得自前述步驟之化合物的最少量dMF溶液混 合’並接著於數分鐘後，逐滴加入9·75 ml碘曱烷。混合物 於AT下授拌1小時。將混合物倒入飽和NH4c丨溶液中並以 AcOEt提取。有機相以NaC1沖洗，乾燥並揮發以產生5.4 g 所欲化合物。 C) 1-曱基-2-(甲胺基吲哚-5_羧酸甲酯。 混合5.4 g得自前述步驟之化合物及62 ml氧氣化磷再將 混合物於80°C下加熱2V2小時。混合物揮發後再將殘餘物 溶於AcOEt。以抽吸法濾出所形成之固體，以Ac〇Et沖洗 並乾燥可產生4 g所欲化合物。 NMR MeOD (250 NHz) ： 3.2 ppm ： s ： 3H ； 3.6 ppm ： s : 3H ; 3.9 ppm ： s ： 3H ； 7.3-7.4 ppm ： m ： 2H ； 8.1-8.2 ppm : m : 2H 〇 製備物1.3 2-(曱基胺基）-1Η-啕哚-5-羧酸甲酯。 A) 4-(2-乙醯基-2-甲基聯胺基）节酸曱6旨。 將10 g得自製備物1.2步驟A之化合物溶於60 ml無水DMF 中並將溶液冷卻至0 °C。以小份量逐步加入1.9 g之60% NaH並維持攪拌直到氣體停止產生為止。加入4.5 ml之 CH3I並將混合物於0°C下攪拌20分鐘。將反應混合物倒入 飽和NH4C1溶液中再接著以AcOEt進行提取。有機相以飽 和NaCl溶液沖洗，通過MgS04加以乾燥再接著於矽膠中藉 色層分析進行純化，以AcOEt/環己烧（50/50 ; v/v再接著以 101059.doc -34- 200538114 75/25 ; v/v)洗脫。可產生6.2 g之所欲化合物。 NMR DMSO (300 MHz) : 2.15 ppm : s : 3H ; 3.17 ppm : s : 3H : 3.89 ppm : s : 3H ; 6· 11 ppm : s : 1H ; 6·71 ppm : d : 2H ·· 7.98 ppm ·· d ·· 2H。 B)2-(甲基胺基）-1Η-啕哚-5-羧酸甲酯。 將5.3 g得自前述步驟之化合物溶於30 ml P0C13中並將 該溶液於80°C加熱2小時。於混合物冷卻後，加入乙醚並 攪拌該混合物。濾出所形成之沉澱物再接著以乙醚沖洗可 產生3.2 g所欲化合物。 NMR DMSO (300 MHz) ： 3.08 ppm ： s ： 3H ； 3.85 ppm ： s ·· 3H ； 4.25 ppm · s ·· 2H ; 6.29 ppm ·· d ·· 1H ; 8 ppm ： m : 2H ; 10.78 ppm : s : 1H ; 12.64 ppm : s : 1H o 製備物1.4 1-甲基- 2- (甲基胺基丨ϋ朵-5-甲赌。 Α) Ν·-(4-氰苯基）乙醢肼。 將含5 g 4-氰苯基肼鹽酸鹽之40 ml醋酸溶液與2.7 g醋酸 鈉混合再接著於80°C下加熱20小時。反應混合物於真空下 濃縮，將殘餘物溶於水中並以AcOEt進行提取，有機相以 飽和NaCl溶液沖洗並通過MgS04加以乾燥再將溶劑於真空 下揮發，殘餘物於ΡΕ/AcOEt混合物（90/10 ; v/v)中濕磨再 以抽吸法濾出所形成之沉澱物。其可產生4.8 g所欲化合 物。 !H NMR ： CDC13 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 1.92 ： s ： 3Η ； 6.75 ·· d : 2H ; 7·53 : d : 2H ; 8.25 : s : 1H ; 9.76 : s : 1H。 101059.doc -35- 200538114 B) N’-(4-氰苯基）-N，N’-二甲基乙醯肼。 將含2.8 g 60% NaH之油的50 ml DMF懸浮液於AT下與含 4.8 g由前述步驟獲得之化合物的20 ml DMF溶液混合，並 維持攪拌直到氣體產生結束為止。隨後加入6.8 ml碘甲烷 並接著於AT下維持攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和 NH4C1溶液中並以AcOEt提取，有機相以飽和NaCl溶液沖 洗並通過MgS04加以乾燥並於真空下揮發溶劑。將殘餘物 溶於PE中再以抽吸法濾出所形成之沉澱物。可產生4.5 g所 欲化合物。 1HNMR:CDCl3(300 MHz):S(ppm):2.04:s:3H; 3.03 ： s ： 3H ： 3.21 ： s ： 3H ； 6.70 ： d ： 3H ； 7.57 ： d ： 2H。 C) 1-曱基-2-(曱基胺基）-111_啕哚_5_甲腈。 將含4·0 g由前述步驟獲得之化合物的30 ml P0C13溶液 於7 5 °C加熱1小時3 0分鐘。於冷卻至AT後，以抽吸法滤出 所形成之沉澱物並以乙醚沖洗。其可產生3.4 g所欲化合 物。 製備物1.5 N，l-二甲基-1H-W哚-2-胺。 此化合物係依見述於WO 2004/041817中之步驟製備， m.p.= 249〇C 0 式（VII)或VIII)化合物之製備。 製備物2.1 2-(3-溴苯基）-3-羥基-2-丙烯酸乙S旨（VII)。 101059.doc -36- 200538114 A) 3-溴苯基醋酸乙酯。 將5 g之3-溴苯基醋酸溶於80 ml乙醇中，加入3 mi之濃 縮Ηβ〇4並接著於回流溫度下將溶液加熱2小時。乙醇揮發 後再將殘餘物以飽和K2C〇3溶液進行中和並接著以Ac〇Et 提取再通過MgS〇4乾燥。其可產生5·2 g液態型式之所欲化 合物。 NMR CDC13 (300 MHz) ： 1.18 ppm ： t ： 3H ： 3.50 ppm ： s : 2H ; 4·08 ppm : q : 2H ; 7.09-7.37 ppm : m : 4。 B) 2-(3-溴苯基）-3-經基2-丙烯酸乙酯。 將5.2 g得自前述步驟之化合物溶於7〇 ml甲酸乙酯中， 並以小份量逐步加入1.7 g 60%iNaH。於AT下維持攪拌5 小時。將該混合物倒入1〇〇 ml 1N HC1中再接著以人0〇扮提 取，並將提取物通過MgSCU加以乾燥再接著揮發至乾燥。 其可產生5·8 g油狀型式之所欲化合物。 NMR CDC13(300 MHz) : 1.9 ppm ·· t ·· 3H : 4.20 ppm : q : 2H ·· 7.11-7.42 ppm : m : 5H : 12.06 ppm : d : 1H。 製備物2.2 2-(2,4-二甲基苯基）二甲基胺基-丙烯酸乙酯（νπι)。 Α)卜溴甲基-2,4-二甲基苯。 將5 g(2,4-二甲基苯基）甲醇溶於丨〇〇 mi乙鱗中。將反廉 混合物冷卻至〇°C。將其逐滴與5.2 ml之三溴化磷混合。再 於環境溫度下攪拌一整夜。將反應混合物倒至冰上並以 AcOEt進行提取。有機相以飽和NaCM溶液沖洗。將有機相 通過MgSCU加以乾燥、過濾並揮發至乾燥。其可產生$ 101059.doc -37- 200538114 之所欲化合物。 NMR CDCls (300 MHz) ： 2.28 ppm : s ： 3H ； 2.35 ppm ： s ·· 3H : 4.48 ppm : s ·· 2H ; 6.90-7.22 ppm ·· m ·· 3H。 B) (2,4·二甲基苯基）乙腈。
將7.3 g得自前述步驟之化合物溶於12〇 ml乙醇及3〇 ml 水中。加入4·7 g氰化鉀。混合物於回流溫度下加熱5小 時。乙醇揮發後再將殘餘物溶於水中。以Ac〇Et進行提取 再接著以飽和NaCl溶液沖洗有機相。將有機相通過MgS〇4 乾燥、過濾並揮發至乾燥。其可產生5·3 g所欲化合物。 NMR CDC13 (300 MHz) ： 2.37 ppm ： s ： 6H ； 3.68 ppm ： s : 2H ; 7.00-7.32 ppm : m : 3H。 (2,4-,一甲基苯基）醋酸乙酉旨。 5.3 g得自製備物2.2步驟B之化合物溶於12〇 ml乙醇及7 ml HjO4中。將溶液於回流下加熱1〇天。乙醇揮發後再將 殘餘物溶於飽和κα〇3溶液。將其#Ac0Et進行提取並以 飽和NaC1溶液沖洗有機相。將有機相通過MgS04加以乾 燥、過濾並揮發至乾燥。其可產生6 〇 g黃色油狀物。 NMR CDC13 (300 MHz)： 1.25 ppm ： t ： 3H ； 2.27 ppm ： 6H . 3.56 ppm · s ： 2H ； 4.14 ppm ： q ： 2H ： 6.91-7.27 Ppm ·· m : 3H。 酸乙酯 D) Μ2,4·二甲基苯基）-3-二甲基胺基-丙烯 將6·0 g付自月·』述步驟之化合物溶於9 mi布瑞德克氏試劑 中。該溶液於loot下加熱15/ 石夕膠圓柱上進行純化作用 J、時。將其揮發至乾燥。於 ，以AcOBt/環己烷混合物 101059.doc -38 - 200538114 (10/90 ; v/v)洗脫。其可產生6.7g黃色油狀物。 NMR CDCI3 (300 MHz) · 1.21 ppm ： t · 3H > 2.16 ppm · s : 3H ; 2.29 ppm ·· s : 3H ; 2.60 ppm : s : 6H ; 4·09 ppm ·· q ·· 2H ; 6.90-7.57 ppm ·· m ·· 4H ο 遵循如前述製備物之步驟，可獲得整理於下表中之式 (VII)或（VIII)之中間產物。 表1
製備物 R5、R7、Rs 中間產物(VII)或 (VIII) 特性 2.3 2,4-二 Cl (VII) : Alk=Et (VIII) ： Alk=Me NMR CDCI3 (300 MHz) ： 1.25 ppm ·· t ·· 3H ; 4.25 ppm ·· q ·· 2H ; 7.13-7.44 ppm : m : 4H ; 12.03 ppm ·· m ·· 1H。m.p.= 73〇C 2.4 2,4-二 OMe (VIII) ： Alk=Me NMRDMSO (300 MHz ： 2.62 ppm : s : 6H ; 3.44 ppm * s * 3H ； 3.69 ppm ： s ： 3H ； 3.75 ppm : s : 3H ; 6.40-6.48 ppm : m : 2H ； 6.87 ppm ： d ： 1H ； 7.41 ppm ·· s ·· 1H 0 2.5 Η (VII) ： Alk=Me 見述於J. Am. Chem. Soc·，1974， 96，2127-9 2.6 3-Br (VIII) ： Alk=Me NMRDMSO (300 MHz) ： 2.66 ppm : s : 6H ; 3.50 ppm : s : 3H ; 7.10-7.52 : m : 5H。 2.7 2-C1 (VII) ： Alk=Et ^NMR ： CDC13(300 NHz) ： δ (ppm) ： 1.24 ： t ： 3H ； 4 25 ： q ： 101059.doc -39- 200538114
製備物 R6、R7、Rs 中間產物(VII)或 (VIII) 特性 2H ； 7.15-7.50 ： m ： 4H ； 12.0 ： d : 1H。 2.8 4-C1 (VIII) ： Alk=Me ]HNMR ： CDC13(300 MHz) ： δ (ppm) ： 2.57 ： s ： 6H ； 3.51 ： s ： 3H ; 6.98-7.44 : m ·· 5H 〇 2.9 3-Br (VIII) ： Alk=Et 2.10 4-Br (VIII) ： Alk=Et m.p =97〇C 2.11 3-F (VIII) ： Alk=Me ^NMR ： CDC13(300 MHz)： δ(ρρηι) ·· 2.66 : s ·· 6H ; 3.50 ·· s : 3H ； 6.90-7.31 ： m ： 4H ； 7.52 ： s : 1H。 2.12 4-F (VIII) ·· Alk=Et 2.13 3-Me (VIII) ： Alk=Me !HNMR ： CDC13(300 MHz) ： δ (ppm) : 2,33 : s : 3H : 2.66 : s : 6H ； 3.61 ： s ： 3H ； 7.04-7.25 ： m ·· 4H ; 7.54 : s ·· 1H。 2.14 3-OMe (VII) ： Alk=Et ^NMR ： CDC13(300 MHz) ： δ (ppm) : 1.35 : t ·· 3H ; 3·85 ·· s : 3H ； 4.34 ： q ： 2H ； 6.7-7.0 ： m ： 2H ； 7.2-7.4 ： m ： 3H ； 12.18 ： d ： 1H。 2.15 4-OMe (VII) ： Alk=Et NMR : CDC13(300 MHz) : δ (ppm) : 1.25 : t : 3H ; 3·86 : s : 3H ； 4.33 ： q ： 2H ； 6.92 ： d ： 2H ； 7.23 ： d ： 2H ； 7.28 ： d ： 1H ; 12.08 : d : 1H。 2.16 3-CN (VIII) ： Alk=Et 2.17 4-CN (VIII) ： Alk=Et 2.18 3,5-二 F (VIII) ： Alk=Me 'HNMR ： DNSO-d6(300 MHz) : δ (ppm) : 2.70 ·· s : 6H ; 3.52 ： s ： 3a ； 6.79-7.08 ： m ： 3H ; 7.53 : s : 1H 〇 101059.doc -40- 200538114 製備物 R6、R7、R8 中間產物(VII)或 (VIII) 特性 2.19 2-OMe (VII) ： Alk=Et ]HNMR ； CDC13(300MHz) ： δ (ppm) ： 1.24 ： t ： 3H ； 3.78 ： s ： 3H ; 4.22 ·· q ·· 2H ; 6.85-7.00 ·· m ： 2H ； 7.10- 7.40 ： m ： 2H ； 11.91 : d : 1H。 製備物2.20 3-(—甲胺基）-2-[4-(2-嗎淋-4-基-乙氧基）苯基]丙浠酸乙 酉旨。 A) [4-(2 -嗎琳-4-基乙氧基）苯基]醋酸乙g旨。 將含lg(4-經苯基）醋酸乙g旨之20 ml EtOH溶液與2.5 g K2C03、1·68 g 4-(2-氣乙基）嗎啉鹽酸鹽及〇·〇ι g四丁基碳 化銨混合並接著於回流溫度下加熱5小時。冷卻至AT後， 濾除Κ/Ο3再以EtOH沖洗並於真空下濃縮濾出物。將殘餘 物溶於水中並以AcOEt進行提取，有機相以水沖洗並通 過MgSCU加以乾燥並於真空下揮發溶劑。其可產生15 g無 色油狀型式之所欲化合物。 NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 1.17 : t : 3H，2·44 ·· m ; 4H ; 2·67 ·· t ·· 2H ; 3·53-3·59 : m : 6H ; 4·02_4·09 : m : 4H ; 6.88 : d : 2H ; 7.15 : d : 2H 〇 B) 3-(二甲基胺基）-2· [4-(2 -嗎琳-4-基乙氧基）苯基]丙婦 酸乙酯。 將含1.5 g得自前述步驟化合物之1 mi布瑞德克氏試劑混 合物於100°C加熱一整夜。冷卻至AT後，將其與EtOH混合 再於真空下濃縮。其可產生1.9 g撥色油狀型式之所欲化合 101059.doc -41 · 200538114 物。 式（XIV)、（X)及（XI)化合物之製備。 製備物3.1 3-(2,4 - 一甲氧基本基）-1·甲基-2 -氧基-2,9 -二氫- lH-p比咬 并[2,3-b]Ml ϋ朵-6-甲酸。 Α) 6->臭-3-(2,4-^一甲氧基苯基）-1-甲基-1，9·二氮ρ比σ定并 [2,3_b] W 口朵-2-酉同。 將4 · 0 g得自製備物1 · 1之化合物溶於3 〇 ml醋酸中。該溶 液於100°C加熱15分鐘再接著加入3.6 g得自製備物2.4之化 合物。將混合物於回流溫度加熱2小時3 0分鐘。冷卻反應 混合物後再接著濾除形成之沉澱物。其可產生3 ·3 g所欲化 合物。 NMR DHSO (300 MHz) : 3·58 ppm : a : 3H ; 3·65 ppm : s ： 3H ； 3.80 ppm ： s ： 3H ； 6.53 ppm ： dd ： 1H ； 6.60 ppm ： s ： 1H ； 7.10 ppm ： d ： 1H ； 7.29 ppm ： d ： 1H ； 7.43 ppm · d · 1H ; 8.04 ppm : s : 2H ; 12.21 ppm ·· s : 1H。 B) 3-(2,4·二甲氧基苯基）-1-甲基-2-氧基-2,9-二氫-1H-吡 啶并[2,3-b]呻哚-6-甲腈。 將3.0 g得自前述步驟之化合物溶於7〇 ml NMP中。加入1·3 g CuCN再接著將混合物於200°C下加熱24小時。將反應混 合物倒入水中並以AcOEt提取產物。於矽膠圓柱上藉色層 分析進行純化，先以純AcOEt洗脫再接著以 AcOEt/MeOH(98/2 ; v/v)洗脫。其可產生0.82 g之米色粉 末。 101059.doc -42- 200538114 NMR DMSO (300 MHz) ： 3.66 ppm ： s ： 3H ； 3.70 ppm ： s ： 3H ； 3.80 ppm ： s ： 3H ； 6.55 ppm ： dd ： 1H ； 6.62 ppm ·· d ·· 1H ; 7.13 ppm : d ·· 1H ; 7.55-7.62 ppm ·· m ·· 2H ； 8.10 ppm ： s ： 1H ： 8.37 ppm ： s ： 1H ； 12.53 ppm ： s : 1H。 C) 3-(2,4-二曱氧基苯基）-i_甲基-2_氧基-2,9-二氫-m-吡 唆并[2,3-b]吲味-6-甲酸。 將0.4 g得自前述步驟之化合物溶於3〇 比咬、1〇 mi醋 酸及6 ml水中。加入2.6 g NaH2P〇2&2.0 g雷尼⑧鎳。將混 合物於65°C加熱40小時。趁熱以矽藻土（Celite)將催化劑濾 除，以甲醇沖洗濾出物再揮發至乾燥並將殘餘物溶於 AcOEt中再接著以飽和NaCl溶液沖洗。將其通過MgS〇4加 以乾燥再接著於矽膠圓柱上藉色層分析進行純化，先以 AcOEt洗脫再以AcOEt/MeOH (98/2 ; Wv)洗脫。其可產生 160 mg所欲化合物。 NMR DMSO (300 MHz) ·· 3.67 ppm ·· s ·· 3H ·· 3.70 ppm ·· s : 3H ; 3·80 ppm ·· s : 3H ; 6.55 ppm : d : 1H ; 6.62 ppm : s : 1H : 7.16 ppm : d : 1H ; 7·61 ppm : d : 1H ; 7.75 ppm ： d ： 1H ； 8.13 ppm ： s ： 1H ； 8.43 ppm ： s ： 1H ； 10.00 ppm : s : 1H ; 12.47 ppm : s : 1H。 製備物3.2 3-(2,4-二甲氧基苯基）-1,9-二甲基氧基-2,9-二氫-1H-吡 啶并[2,3-b]4丨哚-6-羧酸乙酯。 A) 3-(2,4-二甲氧基苯基）-1-甲基-2-氧基_2,9_二氫_1H•外匕 -43- 101059.doc 200538114 17定并[2,3-b] 4卜朵-6-緩酸 將5·0 g KOH溶於15 ml H20中再接著加入2.2 g得自製備 物3·1中步驟b之化合物及1.1 ml 35% H2〇2水溶液。混合物 於13〇°C下加熱2天。反應混合物冷卻後接著加入水。以 Ac0Et提取再接著將水相以IN HC1溶液進行酸化。濾、出所 形成之沉澱物，以水沖洗再接著溶於50/5〇Ac〇Et/Me〇H混 合物中。通過MgSCU加以乾燥再接著揮發至乾燥。其可產 生1.1 g粉末型式之所欲化合物。 NMR DMSO (300 MHz) ： 3.67 ppm ： s ： 3H ； 3.70 ppm ： s · 3H，3·80 ppm : s ·· 3H ; 6·54 ppm : d : 1H ; 6·61 ppm ： s ： 1H ； 7.19 ppm ： d ： 1H ： 7.41 ppm ： d ： 1H ： 7.90-7.96 ppm · m · 2H > 8.42ppm: s: 1Ηο B) 3-(2,4-二甲氧基苯基曱基_2_氧基-2，g二氫- lH-p比 啶并[2,3-b；H卜朵-6-羧酸乙酯。 將〇·4 g得自前述步驟之化合物溶於3〇 ml乙醇及〇·5…濃 縮ΗβΟ4中。溶液於回流下加熱5小時。乙醇揮發後將殘餘 物以飽和K2C〇3溶液進行中和再接著以Ac〇Et進行提取。 於矽膠圓柱上以色層分析進行純化，以Ac〇Et洗脫。其可 產生0·21 g粉末型式所欲化合物。 NMR DMSO (300 MHz) ： 1.36 ppm ： t ： 3H ； 3.67 ppm ： s · 3H · 3.70 ppm · s · 3H : 3.80 ppm : s : 3H ; 4·32 ppm : q : 2H ; 6.52-6.56 ppm ： dd ： 1H ； 6.61 ppm ： d ： 1H ； 7.16 ppm ： d ： 1H ； 7.54 ppm ； d ： 1H ； 8.15 ppm ： s ： 1H ； 8.49 ppm : s : 1H，8.83 ppm : d : 1H ; 12.33 ppm ·· s ·· 101059.doc -44- 200538114 1H。 C) 3-(2,4-二甲氧基苯基M，、二甲基_2_氧基_2,9_二 氫-1H-吡啶并[2,3_b]々哚-6-羧酸乙酉旨。 將15 mg之60% NaH懸浮於5 mi DMF中。加入0·1 g得自 製備物3.2步驟B之化合物，接著於氣體產生結束為止後， 再加入0.03 ml CHJ。該混合物於Ατ攪拌i小時。將反應混 合物倒入水中’遽出所形成之白色沉澱物再以水沖洗並接 著將沉殿物溶於AcOEt及少量甲酵中。將其通過MgS〇4加 以乾燥再接著揮發至乾燥。將沉澱物溶於Ac〇Et/PE混合物 (10/90 ; v/v)並滤出。可產生〇」g所欲化合物。 NMR DMSO (300 MHz) ： 1.35 ppm ： t ： 3H ； 3.70 ppm ： s ： 3H ； 3.81 ppm ： s ： 3H ； 3.94 ppm ： s ： 3H ； 3.99 ppm ： s . 3H . 4.32 ppm . q . 2H ； 6.54-6.57 ppm · dd ' 1H ； 6.62 ppm ： d ： 1H ； 7.16 ppm ： d ： 1H ； 7.68 ppm ： d ： 1H ； 7.85-7.89 ppm ： dd ： 1H ； 8.18 ppm ： s ： 1H ； 8.49 ppm ： s : 1H。 製備物3.3 3-(2,4-二甲基苯基）-1-曱基-2-氧基-2,9-二氫-111-咐咬并 [2,3-b]吲哚-6-羧酸曱酯。 將1·3 g得自製備物1·3之化合物溶於1〇 mMAc〇H中， 將溶液加熱至110°C接著再加入1.18 g得自製備物2.2之化 合物並加熱維持於11 0°C —整夜。混合物以AcOEt提取並將 有機相通過M g S Ο4加以乾無’過遽再揮發至乾燥。殘餘物 於矽膠中進行色層分析，以AcOEt/環己烷混合物（75/25 ; 101059.doc -45 - 200538114 v/v)洗脫。可產生1 60 mg所欲化合物。 NMR DMSO (300 MHz) : 2.14 ppm : s : 3H ; 2.31 ppm ·· s : 3H ; 3.70 ppm : s : 3H ; 3.86 ppm : s : 3H : 7.04 ppm : m : 3H ; 7·55 ppm : d : 1H ; 7.85 ppm : dd : 1H ; 8.18 ppm : s ·· 1H ; 8.53 ppm ·· s ·· 1H ; 12.40 ppm ·· s ·· 1H 〇 依前述之製備物3操作，可製備整理於下表中之式（ΙΓ)或 (IV1)中間產物。
表2
製備物 Rfi 、R7、Rs R’4 特性 3.4 Η H -CHO m.p =240〇C 3.5 Η 2,4-二 Cl -COOMe DMSO (300 MHz) ： 3.69 ppm ： s ： 3H ； 3.86 ppm ： s ： 3H ； 7.41-7.48 ppm : m : 2H ; 7.54 ppm ·· d : 1H ； 7.66 ppm ： s ： 1H ； 7.85 ppm : d : 1H ; 8.33 ppm : s ·· 1H ； 8.54 ppm ： s ： 1H ； 12.48 ppm ·· 8 ·· 1H 0 3.6 Me 2,4-二 Me -COOMe m.p=257〇C 3.7 Me H -COOMe m.p =128〇C 3.8 Me 2-Me，5-F -COOMe DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) : 2.15 : s : 3H ; 3.87 ·· s ·· 3H ； 4.03 ： s ： 3H ； 4.20 ： s ： 3H ； 7.02-7.11 ： m ： 2H ； 7.28 ： t ： 1H ； 7.73 ： d ： 1H ； 7.90 ： dd ： 101059.doc -46- 200538114
製備物 Rfi 、R7、Rs R，4 特性 1H ; 8·35 : s ·· 1H ; 8·58 ·· d ·· 1H。 3.9 Me 3-F，4-Me -COOMe DMSO-d6 (300 MHz) δ (ppm)： 2.27 ： s ： 3H ； 3.88 ： s ： 3H ； 4.02 ： s ： 3H ： 4.18 ： s ： 3H ； 7.29 ： t ： 1H ； 7.60-7.72 ： m ： 3H ； 7.89 ： dd ： 1H ； 8.66 ： d ： 1H ： 8.70 : s ·· 1H 〇 3.10 Η H -COOEt DMSO-d6(200MHz) ： δ (ppm) : 1.45 : t : 3H ; 3.6 : s : 3H ； 3.8 ： s ： 3H ； 4.4 ： q ： 2H ； 7.3-7.5 ： m ： 3H ； 7.6 ： d ： 1H ； 7.8-8.0 ： m ： 3H ； 8.6 ： s ： 1H ； 8.7 ·· s : 1H。 3.11 Η 3- Me，4-F -COOMe DMSO-d6(300MHz) ： δ (ppm)： 2.35 ： s ： 3H ； 3.77 ： s ： 3H ； 3.93 ： s ： 3H ； 7.20 ： t ： 1H ； 7.60 : d : 1H ; 7.70-7.77 : m : 2H ； 7.91 ： d ： 1H ； 8.60 ： s ： 1H ； 8.66 : s ·· 1H ; 12.49 ·· s ·· 1H。 3.12 Me 2-C1 COOMe DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) : 3.84 : s : 3H ; 4.00 : s : 3H ； 4.19 ： s ： 3H ； 7.38 ： se ： 3H ； 7.50 ： se ： 1H ； 7.71 ： d ： 1H ； 7.87 ： d ： 1H ； 8.35 ： s ： 1H ; 8.55 : s : 1H。 3.13 Me 4-C1 -COOMe DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm)： 3.87 ： s ： 3H ； 3.97 ： s ： 3H ； 4.12 ： s ： 3H ； 7.42 ： d ： 2H ； 7.63 ： d ： 1H ； 7.84 ： d ： 3H ； 8.57 : s : 1H ; 8.59 ·· s : 1H。 3.14 Me 3-Br -COOMe DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm)： 3.88 ： s ： 3H ； 4.01 ： s ： 3H ； 4.17 ： s ： 3H ； 7.37 ： t ： 1H ； 7.47 ： m ： 1H ； 7.70 ： d ： 1H ； 7.81-7.95 ： m ： 2H ； 8.08 ： d ： 101059.doc -47· 200538114
製備物 R，i 、R7、Rs R，4 特性 1H ; 8.65 ·· d ·· 1H ; 8.72 ·· s ·· 1H。 3.15 Me 4-Br -COOMe m.p.=227〇C 3.16 Me 3-F -COOMe DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm)： 3.88 ： s ： 3H ； 4.03 ： s ： 3H ； 4.18 ： s ： 3H ； 7.08-7.14 ： m ： 1H ； 7.40-7.47 ： m ： 1H ； 7.70-7.75 ： m ： 3H ； 7.90 ： dd ： 1H ； 8.66 : d : 1H ; 8.73 : s : 1H。 3.17 Me 4-F -COOMe DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm)： 3.88 ： s ： 3H ； 4.02 ： s ： 3H ： 4.17 ： s ： 3H ； 7.22 ： t ： 2H ； 7.70 ： d ： 1H ； 7.80-7.95 ： m ： 3H ； 8.62 ·· t ·· 2H。 3.18 Me 3-Me -COOMe DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm): 2.36 ： s ： 3H ； 3.86 ： s ： 3H ； 3.97 ： s ： 3H ； 4.12 ： s ： 3H ； 7.09 ： d ： 1H ； 7.27 ： t ： 1H ； 7.58-7.65 ： m ： 3H ； 8.86 ： d ： 1H ； 8.51 : s : 1H ; 8.57 ·· s : 1H。 3.19 Me 3-OMe -COOMe DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm)： 3.81 ： s ： 3H ； 3.87 ： s ： 3H ； 4.01 ： s ： 3H ； 4.17 ： s ： 3H ； 6.88 ： d ： 1H ； 7.30 ： t ： 1H ； 7.40 ： m ： 2H ； 7.68 ： d ： 1H ； 7.88 ： d ： 1H ； 8.61-8.64 ： m ： 2H。 3.20 Me 4-OMe -COOMe DMSO-d6(MHz) ： δ (ppm) ： 3.79 ： s ： 3H ； 3.88 ： s ： 3H ； 4.02 ： s ： 3H ； 4.17 ： s ： 3H ； 6.95 ： d ： 2H ； 7.68-7.76 ： m ： 3H ； 7.88 ： dd ： 1H ； 8.53 ： s ： 1H ； 8.62 ： s ： 1H。 3.21 Me 3-CN -COOMe DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm)： 3.96 ： s ： 3H ； 4.10 ： s ： 3H ； 4.17 ： s ： 3H ； 7.41 ： d ： 1H ； 101059.doc •48- 200538114
製備物 Rfi R6、R7、Rg Rf4 特性 7.53 ： m ： 1H ； 7.59 ： m ： 1H ； 7.98 ： d ： 1H ； 8.07 ： m ： 2H ； 8.18 : s : 1H ; 8.50 : s : lH〇 3.22 Me 4-CN -COOMe m.p=263〇C 3.23 Me .ocwQ) -COOMe DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm)： 2.6 ： s ： 4H ； 2.72 ： t ： 2H ； 3.59 ： m ： 4H ； 3.93 ： s ： 3H ； 4.01 ： s ： 3H ； 4.15 ： m ： 5H ； 6.96 ： d ： 2H ； 7.68-7.73 ： m ： 3H ； 7.88 ： d ： 1H ； 8.51 ： s ： 1H ； 8.61 ： s ： 1H。 3.24 Me 3,5-二 F -COOMe DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm)： 3.89 ： s ： 3H ； 4.03 ： s ： 3H ； 4.19 ： s ： 3H ； 7.08-7.15 ： m ： 1H ； 7.69-7.74 ： m ： 3H ； 7.92 ： dd ： 1H ； 8.69 ： s ： 1H ； 8.88 ： s ： 1H。 3.25 Me 2-OMe -COOMe DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm)： 3.71 ： s ： 3H ； 3.86 ： s ： 3H ； 3.99 ： s ： 3H ； 4.18 ： s ： 3H ； 6.97 ： t ： 1H ； 7.03 ： d ： 1H ； 7.24 ： d ： 1H ； 7.31 ： t ： 1H ； 7.70 : d : 1H ; 7.86 : d : 1H ; 8.24 : s : 1H ; 8.52 : s ·· 1H。 製備物3·26 3 -(2，4_二氯苯基）-1，9-二甲基-2-氧基_2,9 -二鼠-1Η -p比σ定并 [2,3-b]-吲哚-6-羧酸甲酯。 將含25.47 g得自製備物1.2之化合物及27.4 g得自製備物 2.3(VIII)之化合物的100 ml醋酸混合物於100 °C加熱2小 時。將熱反應混合物倒入5 00 ml水/冰混合物中並以抽吸法 濾除所形成之沉澱物，以水及乙醚沖洗並加以乾燥。可產 101059.doc -49- 200538114 生22 g所欲化合物。 製備物3.27 3-(2,4-二氯苯基pi、二甲基_2_氧基2,9_二氫_出_吡啶并 [2,3-b]啕哚-6-甲駿。 A) 3〆2,4·二氣苯基二甲基_2_氧基-2,9-二氫-1H-吡 σ定并[2,3-b]啕哚-6-甲赌。 將含〇·4 g由製備物1>4獲得之化合物的4 ml醋酸混合物 於100C加熱15分鐘再接著加入〇43 g由製備物2·3(νιιι)獲 得之化合物並將該混合物於丨〇〇〇C加熱3小時。於冷卻至Ατ 後，將反應混合物與水混合並以抽吸法濾出所形成之米色 沉澱物再以水沖洗。將沉澱物溶於Me〇H中並於真空下揮 發溶劑。可產生0.5 g所欲化合物。 !H NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 4.02 ： s ： 3H ； 4.21 ： s ； 3H ； 7.42-7.51 ： m ： 2H ； 7.66-7.70 ： m ： 2H ; 7.83 : d : 1H ; 8.31 : s : 1H : 8·42 : s ·· 1H 〇 B) 3-(2,4-,一 氯本基）-1，9-二甲基-2 -氧基-2,9 -二氫- lH-p 比 啶并[2,3-b]⑼哚-6-曱醛。 將含0·45 g由前述步驟獲得之化合物的30 mW比咬、1 〇 ml醋酸及6 ml水的溶液與3.4 g NaH2P04與1.7 ml雷尼®錦混 合並於65 °C加熱3小時。濾除催化劑並以MeOH沖洗再將滤 液於真空下濃縮。殘餘物溶於水中並以AcOEt提取，有機 相以飽和NaCl溶液沖洗並通過MgS〇4加以乾燥再於真空下 揮發溶劑。殘餘物溶於AcOEt/PE混合物（50/50 ; v/v)再以 抽吸法濾出所形成之沉澱物。可產生〇·2 g所欲化合物。 101059.doc -50- 200538114 製備物3.28 3-(2,4-二甲氧基苯基）-l，9-二甲基·2-氧基-2,9-二氫-1H-吡 咬并[2,3-b；H卜朵-6-魏酸甲酯。 將含1.83 g得自製備物1·2之化合物的9 ml醋酸溶液於 ll〇°C加熱10分鐘再接著加入2 g得自製備物2.4(VIII)之化 合物並將該混合物於1 l〇°C加熱12小時。於冷卻至AT後， 將其與水混合並以抽吸法濾出所形成之沉澱物，先以水再 以PE/丙-2-醇混合物（50/50 ; v/v)沖洗並接著於真空下乾 燥。可產生2.76 g所欲化合物。 lR NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 3.71 ： s ： 3H，3·81 : s : 3H ; 3.86 : s : 3H ; 3·99 : s : 3H ; 4·19 : s · 3H，6·56 : dd : 1H ; 6.62 : d : 1H ; 7.16 : d : 1H ; 7.70 · d . 1H ； 7.87 ： dd ： 1H ； 8.19 ： s ： 1H ； 8.51 ： d ： 1H。 製備物3.29 3-[4-[[雙（4-甲氧基苄基）胺基]甲基]苯基二曱基_2_ 氧基-2,9-二氫-111-吡啶并[2,3讣]，5卜朵_6-羧酸甲酯。 ΑΡ-[4-(胺基曱基）苯基，二甲基-2_氧基j，9_二 氫-1Η-吡啶并[2,3-b]㈤哚-6_羧酸甲酉旨。 將1 g得自製備物3.22之化合物、〇 3 g雷尼⑧錄混合物及 含5 ml濃縮NaOH之50 ml Me〇H的混合物於”乂及“巴 (b㈣之氣壓下加以氫化。《除催化劑並藉由添力σ濃縮腦 使濾'液成為pH 7,再於真空下滚縮。殘餘物溶於水中並將 所形成之沉澱物以抽吸法濾出並乾燥。所獲得之產物溶於 101059.doc -51 - 200538114 10 ml之Μ_中，逐滴混入〇·565 g之亞硫醯氣並於八丁下 擾拌2小時。以真空加以濃縮並乾燥，直接使用所得之化 合物。 B)3-[4七雙（4-甲氧基芊基）胺基]甲基]苯基]]，9_二甲 基-2·氧基-2,9-二氫-1H-吡啶并[2,3吨]4丨哚_6_羧酸甲酯。 含有由前述步驟獲得之化合物、148g K2C〇3及〇·84ι g 4-甲氧基苄基氣的l〇mlDMI^t合物於8(rc加熱18小時。將 反應混合物倒入水中並以抽吸法濾出所形成之沉澱物再加 以乾燥。可產生0.5 g所欲化合物。 製備物3.30 1，9-二曱基-3-[4-(嗎啉-4-基甲基）苯基]_2-氧基·2,9_: 氫-1Η-吡啶并[2,3-b]峭哚-6-羧酸曱酯。 A) 3-(4-甲醯苯基）-i，9-二甲基-2-氧基-2,9二氫-1H-吡啶并 [2,3-b]4丨哚-6-羧酸甲酯。 將1.87 g得自製備物3.22之化合物、7.53 g次填酸納及7 g雷尼錄之190 mlp比咬/AcOH/水混合物（30/10/6 ; v/v/v)於 65°C加熱18小時。以抽吸法濾除催化劑並將濾液於真空下 濃縮’殘餘物溶於水中再將所形成之沉澱物以抽吸法濾出 並加以乾燥。可產生1.6 g所欲化合物，^4.=2301。 B) l，9-二曱基·3·[4-(嗎啉_4·基曱基）苯基]_2_氧基-2,9-二 氫-1Η-吡啶并[2,3-b]蚓哚-6-羧酸甲酯。
將含0.374 g由前述步驟獲得之化合物、〇174 mi嗎琳及 0.255 g三乙醯氧基棚氫北納之5 ml DMF的混合物與lg 4 A 彿石混合並置於AT下攪拌1 8小時。過濾反應混合物並於 101059.doc -52- 200538114 真空下濃縮濾液。殘餘物溶於水中並以抽吸法濾出所形成 之沉澱物，以EtOH沖洗並加以乾燥。這樣可產生〇·29 $所 欲化合物，m.p. = 175°C。 製備物3.31 6-乙醯基-3-(2,‘二氯苯基）」，、二甲基j，…二氫_2h-吡 啶并[2,3-b]M丨哚-2-酮。 入）3-(2,4-二氣苯基）_1，3_二甲基_1，9_二氫_2]9[_吡啶并 [2,3-b] Η卜朵-2-酮。 此化合物係依見述於WO 2004/041 8 17中化合物28之步驟 製備，m.p· = 241°C。 B)6·乙醢基_3-(2,4-二氣苯基）-1,9-二甲基-1，9-二氫吡 咬并[2,3-b]Mh朵·2__。 將含0.5 g由前述步驟中獲得之化合物的2〇 ml無水dcm 溶液冷卻至〇°C，加入〇·75 §氣化鋁及〇·2 ml乙醯基氣再將 混合物置於AT下攪拌3小時。將反應混合物倒至冰上再以 DCM提取’有機相以飽和NaC]^液沖洗後通過Na2S〇4加 以乾燥並於真空下揮發溶劑。如此可產生0·6 g所欲化合 物0 H NMR : DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 2.63 ： s : 3H , 4.02 ： s ： 3H ； 4.20 ： s ： 3H ； 7.43-7.50 ： m ： 2H ； 7.69-7.73 ； m ： 2H ； 7.89 ： dd ： 1H ； 8.38 ： s ： 1H ； 8.62 : s : 1H。 製備物3.32 1，9-二甲基氧基-3_苯基_2,9_二氫_m-吡啶并[2,3_b]叫 101059.doc -53- 200538114 哚-6-碳醯肼。 A) l，9-二甲基-2-氧基-3-苯基-2,9-二氫-1H-吡啶并 [2,3-b]4h朵-6-羧酸。 含1.6 g得自製備物3.7之化合物的75 ml MeOH及18 ml水 溶液與0.8 g LiOH、H20混合再接著於回流加熱3小時。 MeOH於真空下揮發，殘餘物藉添加IN HC1酸化至pH為1 再以抽吸法濾出所形成之沉澱物。將沉澱物溶於於MeOH 中，溶劑於真空下揮發並將殘餘物於PE/AcOEt混合物 (90/10 ; v/v)中濕磨再以抽吸法濾出。其可產生1.5 g所欲 化合物。 !H NMR ： DNSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 4.01 ： s ： 3H ； 4.16 ： s ： 3H ； 7.28-7.42 ： m ： 3H ； 7.62 ： d ： 1H ； 7.77-7.80 : m : 2H : 7.89 : dd : 1H ; 8.50-8.57 : m : 2H。 B) 2-[[l，9-二曱基-2-氧基-2,9-二氫-1H-吡啶并[2,3-b]W 哚-6-基]羰基]肼羧酸第三丁酯。 將含1.5 g由前述步驟中獲得之化合物的40 ml DCM及10 ml DMF溶液與0.66 g肼-羧酸第三丁酯、2.5g PyBOP及0.9 ml DIPEA混合再接著置於AT下攪拌4小時。將反應混合物 倒入飽和NH4C1溶液中並以DCM進行提取，有機相通過 MgS04加以乾燥並使溶劑於真空下揮發。殘餘物於矽膠中 進行色層分析，先以AcOEt洗脫，再以AcOEt/MeOH混合 物（95/5 ; v/v)洗脫。將獲得之產物溶於AcOEt/環己烷混合 物（75/25 ; v/v)中再以抽吸法濾出所形成之沉澱物。可產 生1.9 g所欲化合物。 101059.doc -54- 200538114 ]H NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 1.39 ： s ： 9H ； 4.06 ： s ： 3H ； 4.17 ： s ： 3H ； 7.29-7.42 ： m ： 3H ； 7.67 ： d ： 1H ； 7.76-7.82 ： m ： 3H ； 8.40 ： s ： 1H ； 8.51 ： s ·· 1H ; 8.91 : s : 1H ; 1〇·ΐι : s : 1H 〇 (：)1，9-二甲基-2_氧基-3_苯基_2,9_二氫_1]9[_吡啶[2,3吨]旧 哚-6-碳醯肼。 將含1.9 g由前述步驟獲得之化合物的10〇 ml MeOH及10 ml 6N HC1混合物於80°C加熱2小時。反應混合物於真空下 濃縮後再將殘餘物溶於MeOH中，藉由添加三乙胺使PH為 7並於真空下濃縮。殘餘物於矽膠中進行色層分析，先以 八〇(^1洗脫再以八〇0£"]\^011/28%>1114011混合物（90/10/1; v/v/v)洗脫。可產生所欲化合物。 4 NMR : DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) : 4.00 : s : 3H ； 4.14 ： s ： 3H ； 7.26-7.76 ： m ： 7H ； 8.39 ： s ： 1H ； 8·47 : s : 1H ; 9.68 : s : 1H。 製備物3.33 3-(2,4_二氣苯基）-1，9_二甲基-2-氧基-2,9-二氫-1H-吡啶并 [2,3-b]啕哚-6-碳醯肼。 A) 2-[[3-(2,4-二氣苯基）-1，9 二甲基-2-氧基-2,9-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b]㈤哚-6-基]羰基]肼羧酸第三丁酯。 此化合物係依見述於製備物3.32中步驟B之步驟，由得 自實例5之變異模式的步驟A之化合物開始製備。其可產生 0.33 g所欲化合物。 !H NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 1.44 ： s ： 101059.doc -55- 200538114 2H ； 1H ； 9H ； 4.03 ： s ： 3H ； 4.26 ： s : 3H ： 7.43-7.5〇 ：. • rn · 7.68-7.72 ： m ： 2H ； 7.80-7.82 ： m ： 1H ； 8.23 : • s 8.43 · s : 1H ; 8.86 : s ·· 1H ; 1〇·〇8 : s : 。 B)3-(2,4-二氣苯基）-l，9·二甲基冬氧基_2,9_二氫_ih•峨咬 并[2,3-b]吲哚-6_碳醯肼。 此化合物係依見述於製備物3·32中步驟c之步驟，由广 自前述步驟之化合物開始製備。
iH NMR : DMSO-d6 (300 ΜΗζ) : δ (ppm) ·· 4 〇2 : s : 3H，4.18 : s : 3H ; 7·42-7·50 : m : 2H ; 7.65-7 79 · m · 3H ’ 8·21 · s · 1H，8.38 : d : 1H ; 9.64 : s : 1H。 製備物3.34 3-(2,心二甲氧苯基）-1-甲基_2_氧基_2,9-二氫_ih^a啶并 [2,3-b]吲哚-6-碳醯肼。 3-(2,4-二曱氧苯基）-1-甲基_2_氧基·2,9_二氳_1H_吡啶并 [2,3-b]4卜朵-6-叛酸。 將含0·9 g由製備物3.1中步驟B所獲得之化合物的6㈤丨水 懸浮液與2 g KOH混合再接著與〇·5 ml 35% H2〇2混合；並 將懸浮液於130°C加熱2天。冷卻至AT後，藉由添加濃縮 NaOH進行鹼化，並以AcOEt沖洗水相再藉由添加1N HC1 加以酸化。以抽吸法濾出所形成之沉澱物再以水沖洗。將 沉澱物溶於MeOH中並於真空下揮發溶劑。將沉澱物溶於 丙-2-醇/PE混合物（50/50 ; v/v)濕磨後再藉抽吸法濾出沉澱 物。其可產生0.9 g所欲化合物。 !H NNR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (PPm) ： 3.69-3.80 : 101059.doc -56- 200538114 m ： 9H ； 6.53-6.61 ： m ： 2H ； 7.20 ： d ： 1H ； 7.35 ： d ： 1H ; 7.80 : d : 1H ; 7.94 : s : 1H ; 8.30 : s : 1H。 B) 2-[[3-(2,4-二甲氧基苯基甲基-2·氧基-2,9-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b]喇哚-6-基]羰基]肼羧酸第三丁酯。 此化合物係依見述於製備物3.32中步驟B的步驟，由得 自前述步驟之化合物開始製備。 lH NNR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (PPm) ： 1.43 ： s ： 9H ； 3.68 ： s ： 3H ； 3.71 ： s ： 3H ； 3.81 ： s ： 3H ； ® 6.54-6.63 ： m ： 2H ； 7.18 : d ： 1H ； 7.51 ： d ： 1H ； 7.69- 7.74 ： m ： 1H ； 7.98 ： s ： 1H ； 8.27 ： s ： 1H ； 8.84 ： se ： 1H ; 10.00 : se : 1H ; 12.23 : se : 1H。 C) 3-(2,4-二曱氧基苯基甲基^氧基_2,9_二氫吡 啶并[2,3-b；H卜朵-6-碳醯肼。 將含〇·39 g由前述步驟獲得之化合物的i5 MeOH及1 ml 6N HC1之混合物置於at下攪拌一整夜。將反應混合物 φ 於真空下進行濃縮並將殘餘物溶於三乙胺及吡啶中直到其 溶解’於石夕膠中進行色層分析，以Ac〇Et/Me〇H/28% ΝΗβΗ混合物（90/10/1 ; v/v/v)洗脫。其可產生〇·2 g所欲化 合物。 製備物3.35 3-(2,4-二氣苯基）_N’_羥基-1、二甲基_2_氧基_2,9·二 氫-1Η-吡啶并[2,3_b]吲哚-6•甲脒。 將含1 g得自製備物3·27步驟A之化合物的2〇 ml無水 EtOH懸序液與0·91 g羥基胺鹽酸鹽及182 ml三乙胺混合並 101059.doc -57- 200538114 於回流下加熱3天。冷卻至AT後，將反應混合物與MeOH 及说咬混合並於矽膠中進行色層分析，以AcOEt/MeOH/三 乙胺混合物（90/10/2 ; Wv/v)洗脫。所獲得之產物溶於水中 濕磨再藉抽吸法濾出所形成之沉澱物並以丙-2-醇/pe混合 物沖洗（50/50 ; v/v)。這樣可產生〇.7 g所欲化合物。 lU NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 4.02 ： s ： 3H ； 4.20 ： s ： 3H ； 7.41-7.50 ： m ： 2H ； 7.65-7.68 ： m : 2H ; 7.82 : d : 1H ; 8·30 : s : 1H ; 8.41 : s : 1H。 •式(V)化合物之製備 製備物4.1 羥-N，N-雙（4-甲氧基苄基）脈（v)。 A) 雙（4-曱氧基字基）氰胺。 將含1 g氰胺之50 ml DMF溶液與13.1 g K2C03及6·5 ml 心曱氧基爷氣混合再接著於8〇cC加熱2〇小時，冷卻至at 後’將反應混合物倒至水中，再以八0〇扮進行提取，將有 φ 機相通過MSS〇4加以乾燥並於真空下揮發溶劑。殘餘物於 矽膠中進行色層分析，以Ac〇Et/環己烷混合物（75/25 ; v/v)洗脫。其可產生6·5 g油狀型式所欲化合物。 NMR CDC13 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 3.73 ： s ： 6H ； 3.95 . s : 4H ; 6.82 : d : 4H ; 7·16 : d : 4H。 B) N’HN，N•雙（心甲氧基爷基）脈（V)。 s6.5 g由刖述步驟獲得之化合物的4〇 Et〇H溶液與 3·2 g羥基胺鹽酸鹽及6 4瓜丨三乙胺混合接著置於下攪拌 5小時。反應混合物於真空下濃縮，將殘餘物溶於水中， 101059.doc -58- 200538114 以AcOEt提取並通過MgS04加以乾燥再於真空下揮發溶 劑。其可產生3.6 g所欲化合物。 NMR CDC13 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 3.80 ： s ： 6H ； 4.24 : s ·· 4H ; 6.84 : d : 4H ; 7.16 : d : 4H 〇 備物4.2
Nf-羥基-2-苯氧乙脒製。 將含1 g苯氧基乙腈、2.4 g K2C03及1.2 g羥基胺鹽酸鹽 之60 ml EtOH及10 ml水的混合物於回流加熱3小時。反應 混合物於真空下濃縮後將殘餘物溶於於水中再以AcOEt提 取。有機相以IN HC1溶液提取，水相藉由添加IN NaOH溶 液進行鹼化，以AcOEt提取後通過MgS04乾燥，再於真空 下揮發溶劑，其可產生0.9 g無色油狀結晶型式之所欲化合 物。 JH NMR ： CDC13 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 4.56 ： s ： 2Η ； 4·90 : s : 2H ; 6.95-7.02 : m : 3H ; 7.26-7.32 : m : 2H。 實例1 ··化合物7 3-(2,4-二曱氧基苯基）·1-甲基-2-氧基-2,9-二氫_1H-吡啶 并[2,3-b]W哚-6-甲醛0·乙基-月亏。 將0.3 g得自製備物3·1之化合物溶於20 ml乙醇中，加入 溶於1 ml水中之0.4 g 0-乙基-羥胺鹽酸鹽再將該混合物置 於AT下攪拌2小時。乙醇揮發後將殘餘物溶於水中再接著 以AcOEt進行提取。將其於矽膠中進行色層分析，以 AcOEt提取再接著以AcOEt/MeOH (98/2 ; v/v)提取。可產 生70 mg所欲化合物。 101059.doc -59- 200538114 JH NMR ： DMSO (300 MHz) · 1.26 ppm ^ t * 3H ； 3.66 ppm : s : 3 H : 3.70 ppm : s : 3H ; 3_80 ppm : s : 3H ; 4·ΐ3 ppm ： q ： 2H ； 6.52-6.56 ppm ： dd ： 1H ； 6.60 ppm : d ： 1H ; 7.16 ppm : d : 1H ; 7·48 ppm ·· s : 2H ; 8 ppm : s : 2H ; 8.26 ppm : s ·· 1H : 12.14 ppm : s : 1H。 實例2 :化合物8 3-(2，4_ 一甲乳基苯基）-1-甲基-6-(3 -苯基-1-[1，2·4]口号-唑-5-基）_1，9·二氫-2Η-吡啶并[2,3-b]峭哚-2-酮。 將0.5 g得自製備物3.2中步驟A之化合物溶於10 ml DMF 中，加入0·29 g CDI，再接著將混合物於AT攪拌30分鐘。 加入溶於4 ml DMF中之0.22 g N，-羥基苯甲脒，將混合物 於AT攪拌6小時，再接著加入〇·26 g CDI並將該混合物於 115 C加熱18小時。加水，以乙醚進行提取，接著通過 MgS〇4加以乾燥並於矽膠中進行色層分析，先以人0〇价洗 脫再以AcOEt/MeOH(98/2 ; v/v)洗脫。所獲得之殘餘物於 AcOEt/環己烧混合物（50/50 ; v/v)中濕磨再接著進行過 濾。其可產生0· 1 5 g所欲化合物。 H NMR · DMSO (300 MHz) : 3,69 ppm : s : 3H ; 3.72 ppm ： s ： 3H ； 3.81 ppm ： s ： 3H ； 6.55-6.59 ppm ： dd ： 1H ； 6.63 ppm ： d ： 1H ； 7.18 ppm ： d ： 1H ； 7.55-7.62 ppm ： m ： 3H ： 7.68 ppm ： d ： 1H ； 8.01-8.05 ppm ： dd ： 1H ： 8.10-8.16 ppm ： m ： 2H ； 8.25 ppm ： s ： ih ： 8.73 ppm : d : 1H : 12.48 ppm ·· s : 1H。 實例3 :化合物3 101059.doc -60- 200538114 3-(2,4-二氯苯基）-1-甲基-6-(3-甲基[1，2,4]噚二唑-5-基）_1，9_二氫-2H-吡啶并[2,3-b]啕哚-2-酮。 將0.12 g 60% NaH懸浮於12 ml無水THF中，加入0.32 g 分子篩及〇·22 g N-羥基乙脒再接著將混合物於70°C加熱1.5 小時。加入0.4 g得自製備物3.5之化合物再接著將該混合 物於80°C加熱2小時。加水並以AcOEt進行提取，接著於矽 膠中進行色層分析，先以AcOEt/環己烷（60/40 ; v/v)洗脫 再以純AcOEt洗脫。其可產生120 mg所欲化合物。
]H NMR ： DMSO (300 MHz) ： 2.47 ppm ： s ： 3H ； 3.77 ppm : s : 3H ； 7.49-7.56 ppm : m : 2H ; 7.71-7.75 ppm : m : 2H ; 8.01 ppm : d : 1H ; 8.45 ppm ： s ： 1H ； 8.73 ppm : s : 1H ; 12.64 ppm : s : 1H o 實例4 :化合物2 3-(2,4-二氣苯基）-1，9-二甲基-6-(3-甲基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-l，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b]啕哚-2-酮。 將7 mg 60% NaH懸浮於2 ml DMF中，並先加入50 mg得 自實例3之化合物再加入0.02 ml CH3I，再接著將該混合物 置於AT下攪拌2小時。將反應混合物倒入水中並濾出所形 成之沉澱物。先以水再以AcOEt/環己烷混合物（50/50 ; v/v)沖洗，以產生30 mg所欲化合物。 ]H NMR ： DMSO (300 MHz) ： 2.27 ppm ： s ： 3H ； 4.03 ppm : s : 3H ； 4.22 ppm : s : 3H ; 7.43-7.50 ppm : m : 2H ； 7.69 ppm : s ·· 1H ； 7.84 ppm : d : 1H ; 7.98 ppm : d : 1H ; 8.44 ppm : s : 1H ; 8.69 ppm : 8 : 1H o 101059.doc -61 · 200538114 實例5 :化合物14 6-(3-胺基-1，2,4-嘮二唑-5-基）-3-(2,4二氯苯基）-1,9-二甲 基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2,3b]喇哚-2-酮。 將含3 g分子篩之15 ml乙醇混合物與0.26 g鈉混合並置 於AT下攪拌15分鐘。接著加入0.9 g N”-羥胍半硫酸鹽半水 合物再將該混合物置於AT下攪拌1小時。最後，加入由製 備物3.26中獲得之化合物並將該混合物於回流加熱4天。 於冷卻至AT後，將反應混合物與水混合並以AcOEt提取， 將有機相通過MgSCU加以乾燥並於真空下揮發溶劑。殘餘 物於矽膠中進行色層分析，以AcOEt/環己烷混合物 (75/25 : v/v)洗脫。其可產生〇.〇2 g之所欲產物。 H NMR * DMSO-d^ (300 MHz) · δ (ppm) - 4.04 · s · 3H ; 4.22 ·· s : 3H ; 6·32 : s : 2H ; 7.43-7.51 : m : 2H ; 7.70 ： d ： 1H ； 7.81 ： d ： 1H ； 7.90 ： dd ： 1H ； 8.42 ： s ： 1H ; 8.5 : d ·· 1H o 亦可採用下述步驟A、B、C及D中之步驟製備化合物 14 〇 Α)3-(2,4-二氯苯基）·1，9_ 二甲基-2-氧基-2,9-二氫-lHw比 啶并[2,3-bp?丨哚-6·羧酸。 將含9.5 g由製備物3.26獲得之化合物的1〇〇 mi MeOH混 合物與含5.14 g顆粒狀KOH之90 ml水溶液混合並於回流加 熱18小時。冷卻至AT後再接著使用冰浴，反應混合物藉 添加5N HC1溶液酸化至pH為1，以水稀釋以便於攪拌。以 抽吸法滤出所形成之沉澱物，以水沖洗再加以乾燥。可產 101059.doc -62- 200538114 生9.1 g所欲化合物。 B) 3_(2,4-二氯苯基）二甲基_2_氧基_2,9_二氫_：[11_吡啶 并[2,3-b；H丨哚-6-羰基氣化物。 將含9.1 g得自前述步驟之化解物的1〇〇 ml無水THF懸浮 液以冰浴冷卻，逐滴與含45 ml亞硫醯氯之45 ml THF溶液 混合並於AT中真空下濃縮前先攪拌15分鐘。殘餘物溶於 40 ml DCM中並於真空下揮發溶劑。其可產生所欲化合 物’所得之化合物可直接使用。 C) N-氰基-3_(2,4_二氣苯基二甲基·2_氧基_2，二 氫-1Η·吡啶并[2,3_b]p5K^_8-甲醯胺。 將由刖述步驟所獲得之化合物的100 ml無水THF溶液與 含10 g氰胺之50 ml TNF溶液混合並於氬氣壓*60cC下加 熱。30分鐘後，加入1〇〇 mi THF並於真空下濃縮所產生之 懸浮液。殘餘物溶於2〇〇 ml Et〇H並置於Ατ中攪拌一整夜 再以抽吸法濾出所形成之沉澱物，以Et〇H沖洗並於真空 下乾燥。將所獲得之產物溶於水中並以抽吸法濾出沉澱物 後加以乾燥。其可產生8·3 g所欲化合物。 D) 6-(3-胺基-1，2，仁哼二唑基）_3_(2,4_二氣苯基^丨汐-二 甲基]，9-二氫-2H-吡啶并[2,34]啕哚-2-酮。 將έ 3 g由别述步驟獲得之化合物及〇 · 9 g經基胺鹽酸鹽 之6〇 ml吡啶的混合物於120°C加熱15分鐘。接著加入30 g 鹼性氧化鋁60並將該混合物於真空下濃縮至乾燥。殘餘物 於鹼性氧化鋁60上進行色層分析，先以八⑴玢洗脫再以 AcOEt/MeOH混合物梯度（至97/3 ; v/v)洗脫。如此可產生 101059.doc -63 - 200538114 1 ·2 g所欲化合物。 實例6 :化合物20 3-(2,4-二氣苯基）+ 9-二曱基_2-氧基_2,9·二氣_ih-射 并[2,3-b]⑸哚-6-甲醛肟。 將含0.2 g由製備物3.27獲得之化合物的15如％% Et〇H 溶液與0.18 g羥基胺鹽酸鹽混合並置於at下授掉3小時。 溶劑於真空下揮發後，將殘餘物溶於水中並以抽吸法濾出 所形成之沉澱物。將沉殿物溶於Me0H/吡啶混合物中並將 該溶液於石夕膠中進行色層分析，以DCM/Me〇H混合物 (98/2 ; v/v)洗脫。其可產生0.14 g所欲化合物，m p.= 287-299〇C 0 iH NNR : DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) : 4 〇1 : s ·· 3H ； 4.17 ： s ： 3H ； 5.76 ： s ： 1H ； 7.42-7.49 ： m ： 2H ； 7.53-7.57 ： dd ： 1H ； 7.63-7.69 ： m ： 2H ； 8.06 ： d ： 1H ； 8.19-8.23 : m : 2H。 實例7 :化合物21 3-(2，4 - 一氯本基）-1，9-二甲基-2 -氧基-2,9-二氫·ι H-p比〇定 并[2,3-b]W哚-6-曱駿〇-乙肟。 將含0.2 g由製備物3.27獲得之化合物的15 ml EtOH溶液 與0·25 g 〇-乙基經基胺鹽酸鹽混合並置於at下授拌2〇小 時。反應混合物於真空下濃縮，將殘餘物溶於水甲再以抽 吸法濾出所形成之沉澱物。該沉澱物溶於Ac〇Et/Me〇H混 合物（50/50 : v/v)中並將該溶液於矽膠中進行色層分析， 以AcOEt/環己烷混合物（75/25 ; ν/ν)洗脫。所獲得之產物 101059.doc -64· 200538114 溶於AcOEt/環己燒混合物（5〇/5〇 ; v/v)中再以抽吸法遽出 所形成之沉;殿物。其可產生〇 · 1 g所欲化合物。 ]H NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 1.27 ： t ： 3H , 4.02 . s . 3H ； 4.12-4.22 ： m ： 5H ； 7.42-8.48 ： m ： 8H。 實例8 :化合物22 3-(2,4-二氣苯基）-1，9-二曱基_2-氧基_2,9-二氫-111-吡啶并 [2,3_b]峭哚_6_甲醛〇-異丁基月亏。 將含0·14 g化合物20之4 ml DMF溶液與〇·〇ΐ7 g之含60% 氫化鈉之油相混合再置於AT下攪拌1〇分鐘。接著加入 0.076 ml之溴化異丁烷並將該混合物置於at下授拌一整 夜。將反應混合物倒入飽和ΝΗβΙ溶液中再以Ae〇Et進行 提取，有機相通過MgS〇4加以乾燥再於真空下揮發溶劑。 殘餘物於石夕膠中進行色層分析，以AcOEt/環己垸混合物 (75/25 ; v/v)洗脫。其可產生0.035 g所欲化合物，m p.= 10(M10°C。 1H NMR : DMSO-d^ (300 MHz) : δ (ppm) : 〇·92 : s : 3H ; 0.94 ; s ·· 3H ; 2.02 : m : 1H : 3.88 : d : 2H ; 4.01 : s ·· 3H ; 4·17 : s : 3H ; 7.42-7.50 : m : 2H ; 7.54-7.57 : dd ： 1H ； 7.65-7.69 ： m ： 2H ； 8.10 ： d ： 1H ； 8.26 ： s ： 1H ; 8.30 : s ·· 1H。 實例9 :化合物23 [[[[3-(2,4-二氣苯基）-l，9-二甲基-2-氧基-2,9-二氫 -吡 啶并[2,3-b]㈤哚-6-基]亞甲基]胺基]氧基]醋酸。 101059.doc -65- 200538114 將含〇·3 g由製備物3.27中獲得之化合物的25以96% EtOH溶液與0.426 g 0-(羧甲基）羥基胺半鹽酸鹽混合並置 於AT下攪拌一整夜。反應混合物於真空下濃縮，殘餘物 溶於水中濕磨再以抽吸法濾出所形成之沉澱物。將沉澱物 溶於2N NaOH溶液中，以AcOEt沖洗水相再以6N HCi溶液 酸化至pH為1，所形成之沉澱物藉抽吸法濾出再以Ac〇Et 提取。混合沉澱物及有機相並於真空下揮發溶劑。殘餘物 溶於熱的丙-2 -醇中並以抽吸法趁熱濾出所形成之沉澱物再 以乙醚沖洗。其可產生〇· 135 g所欲化合物。 ]H NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) : 4.01 : s ： 3H ； 4.18 ： s ： 3H ； 4.64 ： s ： 2H ； 7.42-7.49 ： m ： 2H ； 7.55 ： dd ： 1H ； 7.67-7.69 ： m ： 2H ； 8.12 ： d ： 1H ； 8.27 ： s ·· 1H ; 8.37 : s : 1H ; 12.8 : se : 1H 〇 實例10 :化合物26 6·(3-胺基-1，2,4-氧代二唑_5·基）-3_(2,4-二甲氧基苯 _ 基）-1，9-二甲基-l，9-二氫-2H-p比咬并[2,3-b]4卜朵 _2-酮。 A)6-[3-[雙（4-甲氧基苄基）胺基]_1，2,4_氧代二唑_5_基]_ 3_(2,4-二甲氧基苯基二甲基J，…二氫啶并 [2,3-b]吲哚-2-酮。 將含6.3 g分子篩之63 ml無水EtOH混合物與〇·78 g納混 合再接著於溶解後，加入5·6 g由製備物4.1獲得之化合物 並將混合物置於AT中氬氣壓下攪拌2小時。接著加入12 • Ο 由製備物3.28獲得之化合物並將該混合物於回流加熱一整 仪。冷卻至AT後’將反應混合物與DCM及AcOEt混合，濾 i01059.doc -66- 200538114 除分子篩並以DCM沖洗，濾液以1NHC1溶液及2NNaOH溶 液沖洗，有機相通過MSS〇4乾燥並於真空下揮發溶劑。殘 餘物於石夕膠中進行色層分析’以DCM/MeOH混合物 (97/3 ; v/v)洗脫。所獲得之產物溶於Me〇H中溼磨再以抽 吸法濾出所形成之沉澱物，以Me0H沖洗並於真空下加以 乾燥。其可產生0.596 g所欲化合物。 lR NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 3.71 ： m ： 9H ； 3.79 ： s ： 3H ； 3.99 ： s ： 3H ： 4.20 ： s ： 3H ； 4.48 ： s : 4H ; 6·56 ·· m ·· 1H ·· 6·61 ·· s : 1H ; 6.90 ·· d ·· 4H ; 7.14 ： d ： 1H ： 7.23 ： d ： 4H ； 7.79 ： d ： 1H ； 7.91 ： d ： 1H ; 8·24 : s : 1H ; 8·59 : s : 1H 〇 B)6-(3-胺基-1，2,4-氧代二唑-5-基）_3-(2,4-二甲氧基苯 基）-1,9·二甲基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b；H卜朵2-酮。 將含0.593 g於前述步驟中所獲得之化合物的1〇 ml DCM 及2 ml水之溶液與1 g DDQ混合並於回流下加熱一整夜。 冷卻至AT後，將所形成之沉澱物以抽吸法濾出再先以 DCM沖洗並接著以水沖洗。將沉澱物溶於MeOH中並將該 溶液於矽膠中進行色層分析，先以AcOEt洗脫再以 AcOEt/MeOH混合物（90/10 ; v/v)洗脫。所獲得之產物溶於 MeOH再以抽吸法濾出所形成之沉澱物並以MeOH沖洗。 其可產生0.094 g所欲化合物，m.p. = 320-322°C。 !H NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 3.76 ： s ： 3H ； 3.86 ： s ： 3H ； 4.05 ： s ： 3H ； 4.25 ： s ： 3H ； 6.39 ： s ： 2H ； 6.62 ： dd ： 1H ； 6.68 ： d ： 1H ； 7.22 ： d ： 1H ； 101059.doc -67 · 200538114 7.84 . d . 1H ； 7.93 ： dd ： 1H ； 8.26 ： s ： 1H ； 8.57 : s ： 1H。 實例11 :化合物39 3-[4-(胺基甲基）苯基]_6兴3-胺基-号二唑-5_基）· 1，9-二甲基二氫-2H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-酮。 A) 3-[4-[[雙（4-曱氧基苄基）胺基]甲基]苯基]_6_[3_[雙 (4-甲氧基苄基）胺基]_1，2,4_哼二唑-5-基]-1，9-二甲 基-1，9-二氫-2H-吡咬并[2,3_b] W 哚-2-酮。 此化合物係依見述於實例1〇中步驟A之步驟，由得自製 備物3.29及製備物4.1之化合物開始製備。 B) 3-[4_(胺基甲基）苯基]·6-(3胺基_1，2,44二唑·5_ 基Η，9-二甲基]，9-二氫_2Η-吡啶并[2,3-b；H哚-2-酮。 此化合物係依見述於實例10中步驟B之步驟製備。其可 產生0.2 g所欲化合物。 ]H NMR ： DMSO-d6/TFA (200 MHz) ： δ (ppm) ； 3.9 ： s : 2Η ; 4.0 ： s ： 3H ： 4.2 ： s ： 3H ； 7.5 ： d ： 2H ： 7·8_8·0 : m : 4H ; 8.65 ·· d ·· 2H。 實例12 :化合物41 3-(2.4-二氣苯基）_6-[3-(二甲基胺基）-l，2,4-呤二唑-5-基]-1,9-二甲基-1，9-二氫-2H-p比啶并[2,3-b]P?丨哚-2-酮。 將含0.09 g化合物14之3 ml DMF溶液與0.025 g含60%氫 化鈉之油相混合後再與0.04 ml碘甲烷混合並將該混合物置 於AT下攪拌2小時。將水加入反應混合物中並以抽吸法濾 出所形成之沉澱物再以水及丙-2-醇/PE混合物（50/50 ; v/v) 101059.doc -68 - 200538114 沖洗。其可產生0.07 g所欲化合物，ηι·ρ· = 320-324°C。 ]H NMR ： ^b^-d5 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 2.94 · s ： 6H ； 3.80 ： s ： 3H ； 3.82 ： s ： 3H ： 7.32 ： dd ： 1H ； 7.47^7.52 ： m ： 2H ； 7.58 ： d ： 1H ； 7.95 ： s ： 1H ； 8.09 · dd ： 1H ； 8.66 ; d : 1H。 實例13 :化合物42 N-[5-[3-(2,4-二氣苯基）-l，9-二甲基-2-氧基-2,9_ 二 氫-1H-吡啶并[2,3-b]W哚_6-基]-1，2,4-噚二唑-3-基]環丙烷 甲醢胺。 將含0.1 g化合物14之5 mW比咬溶液與0.4 ml環丙烧魏基 氣化物混合並將該混合物於50°C加熱2小時。冷卻至AT後 以AcOEt提取，有機相以水沖洗再通過Na2S04加以乾燥並 於真空下揮發溶劑。殘餘物於矽膠中進行色層分析，以 AcOEt/MeOH混合物（90/10 ; Wv)洗脫。所獲得之產物溶於 AcOEt/環己烧混合物（50/50 ; v/v)中濕磨再以抽吸法濾出所开j 成之沉澱物。其可產生〇·〇65 g所欲化合物，m.p. = 292-295 〇C。 lR NMR : DMS〇.d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 0.86 ： m ： 4H ； 1.99 ： m ： 1H ； 4.03 ： s ： 3H ； 4.23 ： s ： 3H ； 7.43-7.51 ： m ： 2H ； 7.70 : s ： 1H ； 7.86 ： d ： 1H ； 7.96 ： dd : 1H ; 8.45 : s : 1H ; 8.66 : s : 1H ; 11.48 : s : 1H。 實例14 :化合物44 N-[5-[3-(2,4-二氣苯基）-1，9_ 二曱基-2-氧基-2,9-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b]吲哚基卜丨，2,4_噚二唑_3_基]甲烷磺 101059.doc -69- 200538114 醯胺。 將含0.1 g化合物14之10 mW比咬及1 ml DCM溶液與0.08 ml甲烷磺醯氯及〇·〇25 g DMAP混合再接著將該混合物置 於AT下擾拌96小時。將反應混合物倒入水中並以AcOEt提 取，有機相以飽和NaCl溶液沖洗再通過Na2S04乾燥並於真 空下揮發溶劑。殘餘物於矽膠中進行色層分析，以 DCM/MeOH混合物（95/5 ; Wv)洗脫。可產生〇·〇25 g所欲 化合物，m.p.=263-266°C。 NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 3.22 ： s ： 3H ； 4.03 ： s ： 3H ； 4.23 ； s ： 3H ； 7.43-7.51 ： m ： 2H ； 7.69 ： d ： 1H ； 7.84 ： d ： 1H ； 7.95 ： d ： 1H ： 8.47 ： s ： 1H ； 8.64 ： s ： 1H ； 11.82 : s : 1H。 實例15 :化合物49 [3-(2,4-二氣苯基）-1-曱基-6-(3•甲基-1,2,4-11 号二0坐-5· 基）-2·氧基-1，2-二氫- 9Η-ρ比咬并[2,3-b]4卜朵-9-基]乙腈。 將含〇·3 g化合物3、0.195 g K2C03及0.1 ml溴乙腈之20 ml DMF混合物於80°C加熱4天。冷卻至AT後，將反應混合 物倒入飽和NHUC1溶液中並以AcOEt提取，有機相以飽和 NaCl溶液沖洗再通過MgS04乾燥並於真空下揮發溶劑。殘 餘物於矽膠中進行色層分析，以AcOEt/環己烷混合物 (75/25 ; v/v)洗脫。所獲得之產物於環己烷中濕磨再以抽 吸法濾出所形成之沉澱物。其可產生〇·〇9 g所欲化合物。 !H NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 2.43 ： s ： 3H ； 4.02 ： s ： 3H ； 6.01 ： s ： 2H ； 7.45-7.53 ： m ： 2H ； 101059.doc -70- 200538114 ·· d ·· 1H ; 8.09 ·· 7.71 ： d ： 1H ； 8.00 1H ; 8.76 ·· d ·· 1H 〇 實例16 ··化合物5 〇 dd ·· 1H ; 8.52 : s 3-(2,4-二氣苯基甲基-6-(3-甲基-1，2,4·氧代二唑_5 基)-9-(2-嗎啉-4-基乙基”，9_二氫魯吡啶并[2,3*_ 酉同0 將含0.3 g化合物3、〇39 g K2C〇3及〇 263 § 2•氣乙基嗎
淋鹽酸鹽之15 ml DMF混合物於_加熱4天。冷卻至AT 後，將反應混合物倒人飽和NaC1溶液中再以抽吸法遽出所 形成之沉殿物並以水沖洗。將沉澱物溶於Μ·中並於真 空下揮發溶劑。殘餘物於丙☆醇/pE混合物（5〇/5〇; Μ中 濕磨再以抽吸法濾出所形成之沉澱物。其可產生〇.3呂所欲 化合物。 (ppm) ： 2.35-2.42 H NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ m ： 7Η ； 2.73 3H ； 4.75-4.79 1H ； 7.87 ： d ： d : 1H 〇 • t · 2H , 3.42-3.44 ： m ： 4H ； 4.01 ： s • m ： 2H ； 7.43-7.51 ： m ： 2H ； 7.69 ： d 1H , 8.00 ： dd ： 1H ； 8.46 ： s ： 1H ； 8.70 實例I7 :化合物53 3 (2,4- 一氯苯基）-6_(N_羥乙醯亞胺醯基二曱 基-1，9-二氫-2H_吡啶并[2,3-b]$ 哚-2-酮。 將3 〇.28 g得自製備物3.31之化合物的3〇 ml Et〇H溶液 與0.丨5 g羥基胺鹽酸鹽混合再接著與〇·3 g K2C〇3混合並將 4此合物於回流下加熱3小時。冷卻至Ατ後，將反應混合 101059.doc •71 - 200538114 物與水混合再以抽吸法濾出所形成之沉搬物。將沉澱物溶 於DCM/MeOH混合物並於矽膠中進行色層分析，以 DCM/MeOH混合物（98/02 ; v/v)洗脫。其可產生〇13 g所欲 化合物。 'H NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 2.23 ： s ： 3H ； 4.02 · s ： 3H ； 4.17 ： s ： 3H ； 7.43-7.50 ： m ： 2H ； 7.59-7.70 ： m ： 3H ； 8.17 : s ： 1H ； 8.30 ： s ： 1H ； 11.06 ： s : 1H 〇 ’實例18 :化合物55 6-(5-胺基-1，3,4-嘮二唑-2-基）·1，9_二甲基-3-苯基-1，9-二 氫比咬并[2,3-b]M卜朵-2-酮。 將含1.5 g得自製備物3.32之化合物的30 ml無水MeOH溶 液與0.46 g溴化氰混合並將該混合物於回流加熱2小時3〇分 鐘。將反應混合物倒入水中再藉由添加28% NH4OH溶液進 行驗化並以抽吸法濾出所形成之沉澱物。將沉澱物溶於 • MeOH/Ac〇Et/吡啶混合物中，濾、除不溶物並將遽液於石夕膠 中進行色層分析，以AcOEt/MeOH混合物（90/10 ; v/v)洗 脫。其可產生0.5 g所欲化合物，m.p = 308-309°C。 ]H NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 4.03 ： s ： 3H ： 4.18 ： s ： 3H ； 7.13 ： s ： 2H ； 7.29-7.43 ： m ： 3H ； 7·72_7·80 : m : 4H ; 7.40 : s : ih ; 8·54 : m : 1H。 實例19 :化合物58 3-(2,4-二氯苯基）-1,9-二甲基_6兴曱基吟二唑_2_ 基）-1，9-一鼠- 2H-P比咬并[2,3-b] Μ卜朵-2-酮。 101059.doc -72· 200538114 將〇·2 g由製備物3·33獲得之化合物及2 ml鄰乙酸乙酯懸 浮液與具催化作用用量之對—甲苯磺酸混合並將該懸浮液 於140CC加熱一整夜。冷卻至人丁後，所形成之沉澱物以抽 吸法滤出再以水沖洗。將沉澱物溶於丙-2_醇/PE混合物 (50/5 0 ; v/v)中溼磨再藉抽吸法濾出。其可產生〇13 g所欲 化合物，m· ρ· = 3 11_3 16°C。 lU NMR ： DMSO-d6 (3〇〇 MHz) ： δ (ppm) ： 2.58 ： s ： 3H ； 4.03 ： s ： 3H ； 4.22 ： s ： 3H ； 7.43-7.51 ： m ： 2H ； 7.69 ： se ： 1H ； 7.81-7.91 ： m ： 2H ； 8.44 ： s ； 1H ； 8.55 ： se : 1H。 實例2〇 :化合物59 3-(2,4_二氣苯基）-i，9_二甲基冬（5甲基-12，^氧代二 唑-3-基）-l，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-酮。 將含0·4 g得自製備物3.3 5之化合物、1〇 ml乙酸酐及1 ml 醋酸之混合物於回流加熱2小時。冷卻至at後，將所形成 之沉澱物以抽吸法濾出再以AcOEt/MeOH混合物（50/50 ; v/v)沖洗。其可產生0·24 g所欲化合物，m.p. = 306-307°C。 'Η NMR : DMSO-d6 (300 MHz) ： δ (ppm) ： 2.67 ： s ： 3H ; 4.02 ： s ： 3H ； 4.20 ： s ： 3H ； 7.43-7.51 ： m ： 2H ； 7.69 ： d ： 1H ； 7.78 ： d ： 1H ； 7.90 ： dd ： 1H ； 8.41 ： s ： 1H ; 8.55 ·· s : 1H o 實例21 :化合物60 6-(5_胺基-1，2,4-氧代二唑-3-基）_3_(2,4-二氯苯基）_1，9_二 曱基-1，9·二氫-2H-吡啶并[2,3-b；N哚-2-酮。 101059.doc •73- 200538114 八)3-(2,4-二氣苯基）-1，9-二甲基-6-[5-(三氯甲基）_1，2,4-氧 代二唑-3_基]-1，9-二氫_2H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-酮。 將含0.2 g得自之製備物3·35化合物的5 ml無水二氧六環 及〇·6 ml NMP之溶液與0·107 ml三氯乙醯氯混合後再加入 〇·〇82 ml吡啶並至於AT中攪拌！小時。將反應混合物倒入 水中並將所开> 成之沉澱物以抽吸法滤出再先以水及接著以 甲苯和乙醚沖洗。可產生〇·19 g所欲化合物。 B) 胺基]，2,4-氧代二唑-3-基）-3-(2,4-二氣苯 基）-1，9-二曱基-i，9-二氫-2H·吡啶并[2,3-b]W哚 2·酮。 5 ml無水THF冷卻至-78。(：後，將氨打入其中冒泡計5分 鐘再接著加入含〇·19 g由前述步驟獲得之化合物的5 ml THF溶液並將該混合物攪拌2小時，使溫度上升至。將 反應混合物於真空下濃縮，殘餘物溶於水中濕磨所獲得之 產物並將所形成之沉澱物以抽吸法濾出並先以丙_2_醇/pE 混合物（50/50 ; v/v)沖洗再以及乙醚沖洗。其可產生〇〇8 • Ο 所欲化合物，m.p. = 272-275。〇。 ]H NMR ： DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) ： 4.03 ； s . 3H； 4.21 ： s： 3H； 7.43-7.51 ： m ： 2H ； 7.67-7.70： m: 2H ； 7.82-7.86 ： m ： 1H ； 8.26 ： s ： 1H ； 8.37 ： s ： 1H ； 12.90 : se : 1H。 實例22 ·化合物66 3-[3_(2,4-二氣苯基卜以·二甲基2·氧基_2,9·二氮-m•峨 咬并[2,3-b]+朵基^，认氧代二唾士緩酸乙酯。 將含0.17 g得自製備物3.35之化合物的2ml 12-二氣乙烷 101059.doc •74- 200538114 及0· 1 mW比咬之溶液冷卻至0°C，加入0·09 ml乙基草醢氯並 將混合物攪拌30分鐘，使溫度上升至AT。接著於80°C加 熱2小時。於冷卻至AT後，將所形成之沉澱物以抽吸法濾 出。將沉澱物溶於DCM及MeOH中並將該溶液於矽膠中進 行色層分析，以AcOEt/MeOH混合物（95/05 ; v/v)洗脫。其 可產生0.14 g所欲化合物。 下表係說明某些本發明實例及化合物之化學構造及物理 性質。於表中Me係代表甲基。
表3
化合物 Ri R6、R7 R4 特性 1 Η H -CH=N-OH m.p=255〇C 2 Me 2,4-二 Cl ri N- Me m.p.=286〇C 3 Η 2,4-二 Cl Γ N- Me m.p.=279〇C 4 Me 2,4-二 Me Γ N—— Me NMR 5 Me 2,4-二 OMe Me m.p =241〇C 101059.doc -75- 200538114
化合物 Ri R6、R7 R4 特性 6 Η 2,4-二 Me -<n N—— N 、Me m.p =340〇C 7 Η 2,4-二 MeO _CH=N-OEt m.p =295〇C 8 Η 2,4-二 OMe NMR 9 Me H •r N—— hi Mt m.p =233 °C 10 Me 2-Me，5-F •Π N- Me m.p =280〇C 11 Me 3-F，4-Me r N- 、Me m.p=273°C 12 Η H N- M Me NMR 13 Η 2,4-二 Cl 又— N— N NHj m.p =330〇C 14 Me 2,4-二 Cl ( N— 1 m.p =293 °C 15 Me 3-Me，4-F N- Me m.p =130°C 16 Η 3-Me，4-F N- Me m.p =325〇C 17 Η 3- F，4-Me -C! N- 、Me m.p =320〇C 101059.doc -76- 200538114
化合物 Ri R6、R7 R4 特性 18 Η 2-Me，5-F N- I 、Me NMR 19 Me 2,4-二 Cl m.p.=319〇C 20 Me 2,4-二 Cl -CH=N-OH m.p =287-290〇C 21 Me 2,4-二 Cl -CH=N-0-Et 22 Me 2,4-二 Cl -CH=N-0_ CH2CH(CH3)2 m.p =100-110°C 23 Me 2,4-二 Cl -ch=n-o-ch2_cooh 24 Me 2,4-二 Cl -CH=N-0-CH2-C02Et m.p =160°C 25 Me 2,4-二 Cl 一 ch2-c〇-〇 NMR 26 Me 2,4-二 OMe N— N NI^ m.p.=320-322〇C 27 Me 2,4-二 Me N NH2 m.p.=334〇C 28 Me 2-C1 •T N— N 叫 m.p =301 °C 29 Me 4-C1 r N-— m.p =308-310°C 30 Me 3-Br r N-— N NHj m.p =290〇C 31 Me 4-Br V N— NMR 101059.doc -77- 200538114
化合物 Ri R6、R7 R4 特性 32 Me 3-F N· NH2 m.p =309〇C 33 Me 4-F -<n N NHj m.p =307-308〇C 34 Me 3-Me N"~ m.p=295-296〇C 35 Me 3-OMe N· NHj m.p=274-278〇C 36 Me 4_OMe N"~ m.p=18M85〇C 37 Me 3-CN Cl N. NHj m.p.=290-291〇C 38 Me 4-CN ΌΙ NHj NMR 39 Me 4-CH2NH2 ^01 NH^ NMR 40 Me r~\ 4-CH2-N 0 N^’ \ -<a N· NH2 NMR 41 Me 2,4-二 Cl 伐 N(Me)2 m.p=320-324〇C 42 Me 2,4-二 Cl N_\hC〇<| m.p =292-295 °C 101059.doc -78 - 200538114
化合物 Ri R6、R7 R4 特性 43 Me 2,4-二 Cl •a 、NHCOCH2N(Me)2 m.p =260〇C 44 Me 2,4-二 Cl N一 NH-S〇2-Me m.p.=263-266〇C 45 Me 3-F ΪΊ1 N- 、Me NMR 46 Me r~\ -<n N—— Mt NMR 47 Et 2,4-二 Cl -Γ1 N- <! Me NMR 48 Me 3,5-二 F -<n N- <S Mt NMR 49 -CH2CN 2,4-二 Cl -Γ1 N- Me 50 2,4-二 Cl -<：J N- 、Me 51 Me 2,4_二。1 Cl N-^ 、ch2-o-^~^ NMR 52 Me 2-OMe N— N NHj m.p=271-272°C 53 Me 2,4-二 Cl -C=N-OH Me 54 Me 2,4-二 Cl -C=N-0-Et Me- NMR 101059.doc •79- 200538114
化合物 Ri R6、R7 R4 特性 55 Me H < N——Ϊ si m.p=308-309〇C 56 Me 2,4-二 Cl N— /NH, \ m.p=304-305°C 57 H 2,4-二 OMe N——> 广叫 \ NMR 58 Me 2,4-二 Cl N—— rTMe ，N m.p.=311-316〇C 59 Me 2,4-二 Cl N= 0 ch3 m.p.=306-307〇C 60 Me 2,4-二 Cl ) ^nh2 m.p=272-275〇C dec 61 Me 2,4-二 Cl N(Me)2 m.p=287-289〇C 62 Me 2,4-二 Cl 0 NHCHf<^ m.p=279-283〇C 63 Me 2,4-二 Cl •Cl m.p.=228-230〇C 64 Me 2,4-二 Cl r N= 0 ^NH-^ m.p=272-276〇C 65 SSR 119557 Me 2,4-二 Cl — m.p.=145-150〇C 101059.doc • 80 - 200538114
化合物 Ri R6、R7 R4 特性 66 Me 2,4-二 Cl a ^C-O-Et II 0 NMR 67 Me 3-C1 NMR 4 NMR : DMSO-d6 (300 MHz):化合物4 : δ (ppm):
2.15 ： s ： 3H ； 2.32 ： s ： 3H ； 2.41 ： s ： 3H ； 4.02 ： s ： 3H ； 4.22 ： s ： 3H ； 7.01-7.1 ： m ： 3H ； 7.82 ： d ： 1H ； 7.96 : dd : 1H ; 8.28 : s : 1H ; 8.68 : s ·· 1H。 4 NMR : DMSO-d6 (300 MHz):化合物8 : δ (ppm) 3.69 ： s ： 3H ； 3.72 ： s ： 3H ； 3.81 ： s ： 3H ； 6.55-6.59 dd ： 1H ； 6.63 ： d ： 1H ； 7.18 ： d ： 1H ； 7.55-7.62 ： m 3H ； 7.68 ： d ： 1H ； 8.01-8.05 ： dd : 1H ; 8.10-8.16 : m 2H ; 8.25 : s : 1H ; 8.73 ·· d : 1H ; 12.48 ·· s : 1H。 NMR : DMSO-d6 (300 MHz):化合物 12 : δ (ppm) 2.48 ： s ： 3H ； 3.79 ： s ： 3H ； 7.37 ： d ： 1H ； 7.44-7.49 m ： 2H ； 7.69 ： d ： 1H ； 7.72-7.84 ： m ； 2H ； 7.99 ： d 1H ; 8·67 ·· s ·· 1H ; 8.81 ·· s ·· 1H ; 12.6 ·· se : 1H。 4 NMR : DMSO-d6 (3 00 MHz):化合物 18 : δ (ppm) 2.17 ： s ： 3H ； 2.40 ： s ： 3H ； 3.71 ： s ： 3H ； 7-7.25 ： m 2H ； 7.6 ： d ： 1H ； 7.25 d ： 1H ； 7.9 ： d ： 1H ； 8.75 ： s 1H ; 8.65 : s : 1H。 NMR : DMSO-d6 (200 MHz):化合物25:5(??111)·· 3.44 ： se ： 4H ； 3.56 ： se ： 4H ； 4.01 ： s ： 3H ； 4.17 ： s ： 101059.doc •81 · 200538114 3H ； 4.84 ： s ： 2H ； 7.42-7.49 ： m ： 2H ； 7.55 ： dd ： 1H ； 7.66-7.69 ： m ： 2H ； 8.10 ： d ： 1H ； 8.26 ： s ： 1H ： 8.38 ： s : 1H 〇 4 NMR : DMSO-d6 (200 MHz):化合物 31 : δ (ppm): 4.0 ： s ： 3H ； 4.2 ： s ： 3H ； 6.3 ： s ： 2H ； 7.5 ： d ： 2H ； 7.7-8.0 : m : 4H ; 8.65 : d : 2H。 4 NMR : DMSO-d6 (200 MHz):化合物 32 : δ (ppm): 4.04 ： s ： 3H ； 4.20 ： s ： 3H ； 6.33 ： s ： 2H ； 7.12 ： t ：
1H ； 7.44 ： q ： 1H ； 7.70 ： m ： 2H ； 7.80 ： d ： 1H ； 7.90 ： d : 1H ; 8.69 ·· s : 1H ; 8.77 ·· s ·· 1H。 4 NMR : DMSO-d6 (300 MHz) ··化合物38:5(?卩111)·· 4.05 ： s ： 3H ； 4.15 ： s ： 3H ； 6.3 ： s ： 2H ； 7.4 ： d ： 2H ； 7.75-8.0 ·· m : 4H ; 8.6 : d : 2H 〇 !H NMR : DMSO-d6 (300 MHz):化合物 40 : δ (ppm): 3.95 ： s ： 2H ； 3.55-3.7 ： m ： 8H ； 4.1 ： s ： 3H ； 4.2 ： s ： 3H ; 7.55 : d : 2H ; 7.8-7.95 : m : 4H ; 8·6 : d : 2H。 4 NMR : DMSO-d6 (300 MHz) ··化合物43 : δ (ppm): 2.30 ： s ： 6H ； 3.23 ： s ： 2H ； 4.05 ： s ： 3H ； 4.25 ： s ： 3H ； 7.47-7.50 ： m ： 2H ； 7.72 ： s ： 1H ； 7.89 ： d ： 1H ； 7.99 ： s ： 1H ； 8.39 ： s ： 1H ； 8.70 ： s ： 1H ； 10.90 ： s ： 1H。 NMR : DMSO-d6 (300 MHz):化合物 45 : δ (ppm) 2.42 ： s ： 3H ； 4.04 ： s ： 3H ； 4.21 ： s ： 3H ； 7.09-7.15 m ： 1H ； 7.41-7.48 ： q ： 1H ； 7.71-7.75 ： m ： 2H ； 7.83 101059.doc -82- 200538114 d : 1H ; 7.97-8.00 : dd : 1H ; 8·06 : s : 2H。 4 NMR : DMSO-d6 (300 MHz):化合物 46 : δ (ppm)： 2.43 ： s ： 3H ； 2.63 ： t ： 4H ； 2.84 ： t ： 2H ； 3.74 ： t ： 4H ； 4.07 ： s ： 3H ； 4.19 ： t ： 5H ； 7.00 ： d ： 2H ； 7.63 ： d : 3H ; 8.00 : d : 1H ; 8.22 : s : 1H ; 8·47 : s : 1H。 4 NMR : DMSO-d6 (300 MHz):化合物 47 : δ (ppm): 1.47 ： t ： 3H ； 2.42 ： s ： 3H ； 3.99 ： s ： 3H ； 4.72 ： q ： 2H ； 7.43-7.51 ： m ： 2H ； 7.69 ： d ： 1H ； 7.86 ： d ： 1H ；
8·01 : d : 1H ; 8·40 : s : 1H ; 8.71 : s : 1H。 4 NMR : DMSO-d6 (300 MHz):化合物48:5(?卩111): 2.42 ： s ： 3H ； 4.03 ： s ： 3H ； 4.20 ： s ： 38 ； 7.09-7.16 ： m ： 1H ； 7.67-7.72 ： m ： 2H ； 7.82 ： d ： 1H ； 7.97-8.00 ： dd ·· 1H ; 8.81 : s : 1H ; 8.92 ·· s : 1H。 4 NMR : DMSO-d6 (300 MHz):化合物 51 : δ (ppm): 4.04 ： s ： 3H ； 4.24 ： s ： 3H ； 5.35 ： s ： 2H ； 7.01 : t ： 1H ； 7.09 ： d ： 2H ； 7.34 ： t ： 2H ； 7.43-7.52 ： m ： 2H ； 7·70 : s : 1H ; 7.87 ·· d : 1H ; 8.03 ·· dd ·· 1H ; 8.49 : s ·· 1H ; 8.77 ·· s : 1H。 4 NMR : DMSO-d6 (300 MHz):化合物 54 : δ (ppm) 1.28 ： t ： 3H ； 2.26 ： s ： 3H ； 4.02 : s : 3H ; 4.15一4 22 m : 5H ; 7.42-7.47 : m : 2H ; 7.6-7.70 : m : 8 & · 1H ; 8.32 : s : 1H。 NMR : DMSO-d6 (300 MHz):化合物 57 · x γ • 〇 (ppm): 3.67 ·· S ·· 3H ; 3.71 : s : 3H ; 3·80 ·· s ·· 3H ; ^ , 1，〇·54·6.5 7 ·· 101059.doc -83- 200538114 dd · 1H，6.62 · d · 1H ; 7.09 : s : 2H ; 7.17 : d : 1H ; 7.58 : d : 1H ; 7.65-7.69 : dd : 1H ; 8·12 : s : 1H ; 8.21 : s : 1H ; 12.24 : s : 1H。 H NMR : DMSO-d6 (300 MHz):化合物 66 : δ (ppm): 1.37 ： t ： 3H ； 4.02 ： s ： 3H ； 4.21 ： s ： 3H ； 4.47 ： q ： 2H ; 7.44-7.47 : m : 2H ; 7.69 : d : 1H ; 7 82 : d : 1H ; 7·96 : dd : 1H ; 8.48 : s : ih ; 8.64 ·· s : 1H。 NMR : DMSO-d6 (300 MHz):化合物 67 : δ (ppm): 4.0 ： s ： 3H ； 4.2 ： s ： 3H ； 6.33 ： s ： 2H ； 7.45-7.9 ： m ： 6H ; 8.6 ·· s ·· 1H ; 8·7 : s : 1H。 如本發明之式（I)化合物可於試管内對人類乳癌細胞株： MDA-MB-23 1細胞株進行測試，該細胞株係得自美國菌種 中心（American Type Culture Collection)(參照 HTB26) 〇
抗增生作用之評估係依j.M. (Derocq)等人，feBS
Letters，1998，425，419-25 ··將式（I)化合物培養96 小時 後，測量經處理細胞DNA中所攝入之[3H]胸腺嘧啶濃度。 抑制濃度50(IC5〇)定義為可抑制50%細胞增生之濃度。 對於MDA-MB-23 1細胞株而言，如本發明之化合物之 IC5〇通常小於10 μΜ。 式（I)化合物亦於另一人類乳癌細胞株上進行測試，一種 被稱為MDA-Aii ”多重抗藥性"（MDR)細胞株。該細胞株 係見述於E·哥輪伯（Collomo)、C.達塞（Dussert)及Ρ·Μ·馬汀 (Martin)，Cytometry，1991，12(1)，15-25。 敘述該細胞株為”多重抗性，，一詞意指該細胞株通常對常 101059.doc -84- 200538114 用之化學療法藥物不甚敏感，且特定言之為天然來源之抗 有絲分裂劑’如紫杉醇（paclitaxel)、長春新鹼卜卜以丨以加) 或長春驗（vinblastine)。 對多重抗性之MDA-A!細胞株而言，如本發明之化合物 的IC5〇通常小於1〇 μΜ。 因此’根據本發明，式（I)化合物明顯可抑制腫瘤細胞增 生，包含可顯出重抗性多之細胞。因此明顯地如本發明之 化合物具有抗癌活性。 因此，如本發明之另一觀點，本發明係提供藥用產品， 其包括一種式（I)化合物或後者之酸加成鹽（含醫藥可接受 酸）及式（I)化合物之水合物或溶合物。 這些樂用產品擁有治療用途，特定言之為治療或預防由 腫瘤細胞增生所造成或惡化的疾病。 這些可做為腫瘤細胞增生抑制劑之化合物，可用於治療 所有類型、來源之腫瘍，不論其為固體與否、良性或惡 性、原發性或轉移性、癌、肉瘤、腺瘤或腺癌，特定言之 為：乳癌、肺癌、小腸癌、結腸癌及直腸癌、呼吸道癌 症·口咽癌及下咽癌、食道癌、肝癌、胃癌、膽管癌、膽 囊癌、騰臟癌、泌尿道（包含腎、尿道及膀胱）癌症、女性 生殖道（包含子宮、子宮頸及卵巢）癌症、絨毛癌及絨毛膜 上皮癌、男性生殖道（包含攝護腺、精囊及睾丸）癌症、生 殖細胞腫瘤、内分泌腺癌症，包含甲狀腺癌、腦下垂體癌 症及腎上腺癌；皮膚癌症，包含血管瘤、黑色素瘤及肉 瘤，包含卡波西氏（Kaposi’s)瘤、腦、神經、眼睛及腦膜 101059.doc -85· 200538114 腫瘤’包含星狀細胞瘤、膠質瘤、神經膠母細胞瘤、視網 膜胚細胞瘤、神經瘤、神經母細胞瘤、神經鞘瘤 (schwannomas)及腦膜瘤；起因於造血組織惡性腫瘤之腫 瘤’包含白血病、綠色淋巴瘤、漿細胞瘤、蕈樣黴菌病、 T_細胞淋巴瘤或白血病、非-何杰金氏（H〇dg]dn，s)淋巴瘤、 惡性血液病理病況及骨髓瘤。 如本發明之另一觀點，本發明係有關於包括做為活性成 分之如本發明化合物的醫藥組合物。這些醫藥組合物包括 有效畺之至少一種如本發明的化合物，或該化合物之醫藥 可接受鹽類、水合物或溶合物及至少一種醫藥可接受賦形 劑0 該賦形劑係依其醫藥型式及所需之投藥方法選自熟諳此 藝者已知之常用賦形劑。
於供口服、舌下投藥、皮下注射、肌肉注射、靜脈注 射、局部應用、局限應用、氣管内投藥、#内投藥、經皮 或直腸投藥之本發明醫藥組合物中，前述式⑴之活性成分 或其適當鹽類、溶合物或水合物可以單位投藥型式，與常 用之醫藥賦形劑製成混合物，對動物及人類投藥以 治療前述病況或疾病。 S 週富單位投藥型式包括 ^ ^Ί ^ %用、狄膠囊或 硬膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液，舌 内投藥、$总+ , 仅糸、頰 ” 軋&内投藥、眼内或鼻内投藥型式（吸入 — 型式包括局部投藥、經皮投藥、皮下注射、 = 式’直腸投藥型式及植入物。局部應用可採 101059.doc -86- 200538114 用如含本發明化合物之乳膏
如本發明另一觀點， 據常用臨床運用，適用於各病患之 法及该病患之體重與反應來決定。 本發明亦有關於治療上述病理狀況 之方法包括對病患投予有效量之本發明化合物，或其 醫藥可接受鹽類或水合物或溶合物之一。 如本發明之化合物或式化合物可與一（或多種）抗癌活 性成分混合投藥，特定言之為抗腫瘤化合物，如烷基化 劑’如烧基石頁酸鹽（白消安（busuifan))、甲蟯脒σ坐胺 (dacarbazine)、丙卡巴肼（pr〇carbazine)、氮芬子氣 (nitrogen mustards)(氮芥（chl〇rmethine)、美法侖 (melphalan)、苯丁 酸氮芥（chi〇ranibucil))、環鱗醯胺 (cyclophosphamide)或異環磷醯胺（if0Sfamide);亞硝尿 (nitrosoureas) ’ 如卡莫司汀（carrnustine)、洛莫司汀 (lomustine)、 依莫司汀 （semustine) 或鏈佐星 (streptozacin);抗癌性生物鹼，如長春新鹼或長春鹼、太 平洋紫杉醇類（taxanes)，如紫杉醇（paclitaxel)或姐癌易 (taxotere);抗癌性抗生素，如放線菌素（actinomycin) ··嵌 101059.doc -87- 200538114
入劑；抗癌性抗代謝藥物，葉酸拮抗劑（folate antagonists) 或甲氨蝶呤（methotrexate);嘌呤合成抑制劑；嘌呤類似 物，如6- Μ基嗓呤（mercaptopurine)或6-硫代鳥嘌呤 (6_thioguanine);嘴咬合成抑制劑，芳香酶（aromatase)抑 制劑、截瘤達（capecitabine)或喊咬類似物，如氟尿癌咬 (fluorouracil)、吉西他濱（gemcitabine)、阿糖胞苷 (cytarabine)及胞喊咬阿拉伯糖甞（cytosine arabinoside); 布奎那（brequinar);拓樸異構酶抑制劑（topoisomerase inhibitors)，如喜樹驗（camptothecin)或依託泊甘 (etoposide);抗癌性荷爾蒙激動劑及拮抗劑，包含泰莫西 芬（tamoxifen);激酶抑制劑、伊馬替尼（imatinib);生長因 子抑制劑；抗炎藥物，如多硫酸鹽潘他松（pentosan polysulphate)、類固醇、潑尼松（prednisone)、地塞米松 (dexamethasone)或恩環黴素（anthracyclines)，包含多柔比 星（doxorubicin)、博來黴素（bleomycin)、絲裂黴素 (mitomycin)及光輝黴素（mithramycin);抗癌性金屬錯合 物、韵錯合物、川頁始（cisplatin)、卡舶（carboplatin)或奥沙 利始（oxaliplatin) ; α-干擾素（interferon-alpha)，三苯基硫 代填醯胺（triphenyl thiophosphoramide)或六甲蜜胺 (altretamine)； 抗血管生成劑，如貝伐單抗 (bevacizumab);蛋白解體（proteasome)抑制劑，如棚替左 米（bortezomib);沙利竇邁（thalidomide);免疫療法佐劑或 疫苗。 如本發明另一觀點，本發明同樣地有關於治療上述病理 101059.doc -88 - 200538114 狀態之方法，其包括對病患投予有效量之本發明化合物或 其醫藥可接受鹽類或水合物或溶合物之一。
101059.doc -89 -

Claims (1)

  1. 200538114 十、申請專利範圍： 1 · 一種符合下式之化合物，
    其中
    -Ri代表氫原子，（CrC4)烷基；_(CH2)m〇H基 團、-(CH2)mCN基團或-(CH2)mNR9R10基團； -R2代表氫原子或（c「c4)烷基； -R3代表經R6、R7、Rs取代之苯基； -R4代表 基團；或 •干】1 -c=n-o-r12 •選自由下列各基組成之群的雜環基
    -R5代表氫原子或（CrCJ烷基； -R6、R7及R8彼此各獨立代表氫原子；鹵素原子；（C^C4)烷 基；（C〗-C4)烧氧基；羥基；氰基卜(CH2)nNR9Ri〇基團 或-0-(CH2) mNR9R10基團； -R9&r1g彼此各獨立代表氫原子或（Ci-c4)烷基； -或者汉9及111()可與其所聯結之氮原子共同組成選自由下 101059.doc 200538114 列各基組成之群的雜環基··翁燒小基、六氫士定小 土 I林|或哌嗪]_基(未經取代或於4-位置為 (Ci-C4)烧基所取代）； Rn代表氫原子或（Ci_c4)烷基； 12 代表氫原子，（Ci_C4)燒基或 _(CH2)m_c〇_Ri6; Rl3代原子’（Cl_C4)烧基；苯基卜皿nRi8基團或 基團； Ru代表氫原子，·（Cl<4)烷基或_NRnRi8基團； Rl5代表氫原子；（Ci-C4)烷基；_NR19R2〇基團 或-COCKCVC4)烧基； -Rl6代表羥基；（CVC4)烷氧基或·NR9Ri〇基團； -尺”及！^8各獨立代表氫原子或（Ci_C4)烷基；Ru亦可代 表-C〇R21基團或-S02R22基團； -R〗9及R2〇各獨立代表氫原子或（Ci<_c4)烷基；R2G亦可代 表（CyC：6)環烷基；（CrC6)環烷基甲基或-(CH2)mNR9R10基 團； -R2i代表（CrC4)烷基；（CVC6)環烷基或-(CHJmNUo基 團； -尺22代表（Ci-Cd烷基； -m為1、2或3 ;而 -η為 〇、1、2或 3 其係為鹼類或酸加成鹽型式並可為水合物或溶劑合物型 式。 2 · 如睛求項1之化合物， 101059.doc 200538114 其特徵為 -R,代表氫原子、甲基、乙基、氰甲基或2-嗎琳-4-基乙 基； -I代表甲基； -R3代表苯基、3_漠苯基、4_演苯基、2•氯苯基、3-氣 苯基、4-氣苯基、3_氟苯基、心敗苯基、％甲基苯 基/甲氧基苯基、3_甲氧基笨基、心甲氧基苯基、 氰苯基、4-氰苯基、2,4_二氯苯基、3,5_二氟苯基、 2,4-二甲基笨基、2 4_二甲氧臬 〇 m ^ τ乳丞本基、2_甲基巧_氟苯 基、3-氟-4-甲基苯基、3_甲基_4_氟苯基、4·⑽甲基） 苯基、4-(嗎琳-4·基甲基）苯基或4_(2_嗎琳冰基 基）苯基； -R4代表： •(羥亞胺基）甲基、N-羥乙醯亞胺醢基、（ v 〇乳基亞胺 基）甲基、N-乙氧基乙醯亞胺醯基、（里 j氧基亞胺 基）甲基、[(羧基甲氧基）亞胺基]甲基、 土 U2-乙氣 基-2-氧基乙氧基）亞胺基]甲基或[(2_嗎琳_4_義2氧 基乙氧基）亞胺基]甲基； • 3-甲基-1,2,4-嘮二唑_5_基、3-苯基-1，2,4^号二嗤5 基、3_胺基-1，2,4-口号二唑-5-基、3彳-田好 V 一甲基胺 基）-1，2,4-崎二《坐-5-基、3-[(環丙基羰基）胺 基]·1，2,4_,号二吐·5_基、3_[(Ν，Ν•二甲基甘胺醯基）胺 基]-1，2,4-哼二唑-5-基、3[(甲磺醯基）胺基卜124^ 二唑-5-基或3-(苯氧基甲基}-1，2,4-嘮二唑_5•基· 101059.doc 200538114 • 5-甲基-i，3,4-嘮二唑-2-基或5-胺基-1，3,4-哼二唑-2- 基；或 • 5-甲基 _1，2,4-嘮二唑-3-基、5-胺基 _1，2,4_ 呤二唑-3-基、二甲胺基）-i，2,4-口号二唑_3_基、5-(環丙胺 基M，2,4-呤二唑-3-基、5_[(環丙基甲基）胺 基]-1，2,4-唠二唑-3-基、5-[(3-嗎啉_4-基_丙基）胺 基]1，2,4-4 一唑-3-基、5·[[2-二甲基胺基乙基]胺 基]-1，2,4-嘮二唑-3-基或5_(乙氧基羰基）-^4嘮二 唑_3_基； -Rs代表氫原子； 其係為鹼類或酸加成鹽型式並可為水合物或溶劑合物裂 式。 σ 3·如請求項1之式⑴化合物，其係選自 _ 6-(3-胺基嘮二唑二氯苯基）-ΐ，9-二 甲基-1,9-二氫-2Η-吡啶并[2,34]·吲哚_2_s同； _ 3-(2,4·二氣苯基二曱基·2_氧基-2,9_二氫_1H-毗啶 并[2,3-b]M丨哚-6-甲醛肟； _ 3气2,4-二氣苯基）」，、二曱基·2_氧基_2,9二氫“Η-咄啶 并[2,3-b]⑼哚-6-曱醛〇-乙肟； -5-[3-(4-氣苯基）β1，二曱基·2,9·二氫_lH比咬并 [2,34]啕哚 + 基]·1，2,4-呤二唑 _3•胺； -5-[3-(3-氟苯基w，、二甲基_2,9·二氫_ιΗ_，比啶并 [2,3-b] +朵-6-基]·1，2,4^号二唾 胺· -5-[1，9-二曱基-3_(3_曱基苯基）_2，、二氫“Η_，比啶并 101059.doc 200538114 [2,3娜朵心基]似，二嗤W -3-[4-(胺基甲基 土）本基]·6-(3-胺基-1，2,4-噚二唑·5_ 土 甲基十9·二氫-2Η_吡啶并[2,3-b]<哚2-酉同· _ 5Φ，9-二甲基_3-[4·嗎琳|基甲基]苯基二 n比唆并[2，崎㈣+基Κ2,4^二心胺；— 5 [3-(2,4_二氣苯基)]，9二甲基二氫· [叫刚-qK3,4n2_胺； 以 Γ 4. • N，-[3-[3-(H 氣苯基 K9·: f 基 _2,9_二氫 _1h 开[2,3-b]♦朵 _6•基 Η，2,4♦唾 ^ 烷-U-二胺； τ基乙 =係為驗類或酸加成鹽型式並可為水合物或溶劑合物型 :種製備如請求項1至3中任-項之式⑴化合物之方法， 其中R、4代表―〜基團，其特徵A 將下式化合物 II
    :R3 (Π) 其中Ri、R2、Rr Rs及R"定義如請求項】中之 物，與下式經基胺衍生物進行反應 & H2N-0-R12 (III) 其中R】2定義如請求項1中之式（Ϊ)化合物。 5· 一種製備如請求項1至3中任一項之式⑴化人 σ奶的方法， 101059.doc 200538114 其中r4為
    一 N 其特徵為
    將一種下式化合物
    〇 6·
    其中h、R2、R3及R5定義如請求項1之式（I)化合物而R代 表氫原子或（CrC4)烷基，與下式之肟衍生物反應 Γ〇Η /C\ •13
    其中R13定義如請求項1中 種製備如請求項 其中R N 一：N 將一種下式化合物 (V) 之式（I)化合物 1至3任一項中之式（I)化合物之方法 ’其特徵為
    其中 、R2、n3、R β p ^ 3汉5及尺14定羞4 4丄 物，進行環化。 哉如蜎求項1中之式（I)化合 101059.doc 200538114 一種製備如請求項1至 其中r4 =
    3任一項中之式（1)化合物之方法 其特徵為 將一種下式化合物
    (XI) 其中Rl、R2、R3及Rs定義如請求項i中之式⑴化合物，與 a)-選擇性的三氣乙醯氣，於鹼存在的情況下反應， 以產生下式化合物
    並將所獲得之式（XII)化合物與式HNR19R2G之胺反 應（當所需製備物為r15=nr15r2()之式⑴化合物 時）； b) -或式（RuCOhO之酐反應（當所需製備物為Rl5 IC^C4)烷基之式⑴化合物時）； c) -或式^H^CVC4)烷基之草酸衍生物其中Hal代 表鹵素原子反應（當所需製備物為IfCOCKC^C^ 101059.doc 200538114 8· —種下式化合物 烷基之式⑴化合物）。 R
    (K) 其中 -Ri代表氫原子；（CrC4)燒基；_(cH2)m〇H基 團；-(CH2)mCN基團或-(CH2)mNR9R10基團； _ 代表氫原子或（CrCJ烷基； -I代表經R6、R7、R8取代之苯基； -R5代表氫原子或（C^CO烷基； -I、R7及R8彼此各獨立代表氫原子；_素原子； (h-CO烷基；（CrCd烷氧基；羥基；氰基； -(CH2)nNR9R10基團或-0-(CH2) mNR9R10基團； -R9&R1()彼此各獨立代表氫原子或（Ci-c4)烧基； -或者R9&R1()可與其所聯結之氮原子共同組成選自由下 列各基組成之群的雜環基：吡咯烷_丨_基、六氫吡啶 基、嗎啉-4-基或哌嗪-ΐ·基（未經取代或於‘位置為 (C1-C4)烧基所取代）； -Rm代表氫原子、（CVC4)烷基或-Nr17r18; -:^^及！^8各獨立代表氫原子或（Ci_C4)烷基；r18亦可代 表-c〇R21基團或-S〇2R22 ; • R21 代表（(VC4)烧基；（C3_C6^ 烧基或-(CH2)mNR9Ri〇 101059.doc 200538114 基團； -尺22代表（(VC4)烷基； -m為1、2或3 ;而 -η為0、1、2或 3。 9· 一種下式化合物
    其中 -Ri代表氫原子；（CrC4)烷基；-(CH2)mOH基 團；-(CH2)mCN基團或-(CH2)mNR9R10基團； • R2代表氫原子或（CrCO烷基； _ R3代表經R6、R7、R8取代之苯基； -R5代表氫原子或（CVC4)烷基； -R6、R7及Rs彼此各獨立代表氫原子、函素原子、 (C!-C4)烷基、（cvc4)烷氧基、羥基、氰基、- (CH2)nNR9R10基團或-〇_(CH2) mNR9Ri〇基團； -化9及111()彼此各獨立代表氫原子或（Ci_c4)烷基； -或者R9&R】〇可與其所聯結之氮原子共同組成選自由下 列各基組成之群的雜環基··吡咯烷_〗_基、六氫吡啶 基、嗎#-4-基或喊嗪+基（未經取代或於4_位置為 (C】-C4)燒基所取代）； I0I059.doc 200538114 -m為1、2或3 ;而 -η為0、1、2或 3。 10· —種下式化合物
    其中 -Ri代表氫原子；（Crc4)烷基；-(CH2)m〇H基 團；-(CH2)mCN基團或-(CH2)mNR9R10基團； • R2代表氫原子或烷基； -代表經R6、R7、r8取代之苯基； -R5代表氫原子或烷基； R6、R7及彼此各獨立代表氫原子；_素原 子’（C^Cd烧基；（Ci_c4)烷氧基；羥基；氰基，· -(CH2)nNR9R10基團或·〇_((：：Η2) mNR9R⑺基團； R9及RlG彼此各獨立代表氫原子或（C丨-c4)烷基； 或者m丨❶可與其所聯結之氮原子共同組成選自由下 列各基組成之群的雜環基：齡院小基、六氫錢小 二、嗎啦·4-基或蛛r基(未經取代或於4-位置為 (Li-C4)烷基所取代）； -m為1、2或3 ;而 -n為0、1、2或 3。 11· 一種下式化合物 101059.doc 200538114
    中 Ri代表氫原子；（CrC4)烷基；_(CH2)m〇H基 團；-(CH2)mCN基團或-(CH2)mNR9R10基團； R2代表氫原子或（CkCO烷基； R3代表以R6、R7、R8取代之苯基； R5代表氫原子或（CrCd烷基； R6、R?及Rs彼此各獨立代表氫原子；鹵素原子； (<^-0：4)烷基；（CVC4)烷氧基；羥基；氰基； -(CH2)nNR9Ri〇基團或-〇-(CH2) mNR9R10基團； 反9及尺1()彼此各獨立代表氫原子或（Cl_C4)烷基； 或者&及111()可與其所聯結之氮原子共同組成選自由下 列各基組成之群的雜環基：吡咯烷_丨_基、六氫吡咬· I 基、嗎啉-4-基或哌嗪_1_基（未經取代或於4_位置為 (C〗-C4)烷基所取代）； m為1、2或3 ;而 η為 〇、1、2或 3。 12. 13. 種醫藥產印，其特被為其包括一種如請求項1至3中任 -項之式⑴化合物，或該化合物與醫藥可接受酸的加成 鹽’或e亥式（I)化合物之水合物或劑溶合物。 一種醫藥組合4勿，特徵為其包括種如請求項m中任一 101059.doc -11 - 200538114 項之式（i)化合物，或該化合物之醫藥可接受鹽、水合物 或溶劑合物，以及至少一種醫藥可接受賦形劑。 14. 一種如請求項1至3中任一項之式（I)化合物在製備可供治 療及預防由腫瘤細胞增生所造成或惡化的疾病之醫藥產 品之用途。 101059.doc -12- 200538114 七、指定代表圖： * (一)本案指定代表圖為：（無）。 (二)本代表圖之元件符號簡單說明： • 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    101059.doc
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