KR20070002094A - 6-치환된 피리도인돌론 유도체, 이의 제조 방법 및 치료적용도 - Google Patents

6-치환된 피리도인돌론 유도체, 이의 제조 방법 및 치료적용도 Download PDF

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KR20070002094A
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사미르 제그함
이브떼 뮈노이스
까밀-조지 베르무스
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이의 제조 방법 및 치료적 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006084848103-PCT00133
식 중,
- R1은 H, C1-C4 알킬, -(CH2)mOH, -(CH2)mCN, 또는 (CH2)mNR9R10이고;
- R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
- R3은 R6, R7 또는 R8로 치환된 페닐이고;
- R4는 화학식
Figure 112006084848103-PCT00134
의 기, 화학식
Figure 112006084848103-PCT00135
로부터 선택된 헤테로시클릭기이고,
- R5는 H 또는 C1-C4 알킬을 나타낸다.
피리도인돌론, 히드록실아민, 옥심, 종양 세포

Description

6-치환된 피리도인돌론 유도체, 이의 제조 방법 및 치료적 용도 {6-SUBSTITUTED PYRIDOINDOLONE DERIVATIVES, PRODUCTION AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 6-치환된 피리도인돌론 유도체, 이의 제조 방법 및 치료적 용도에 관한 것이다.
프랑스 특허 제97 08409호는 하기 화합물을 기술한다.
Figure 112006084848103-PCT00001
식 중,
- x는 수소 또는 염소 원자 또는 메틸 또는 메톡시기를 나타내고;
- r1은 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸기를 나타내고;
- r2는 메틸 또는 에틸기를 나타내고;
- r1 및 r2는 함께 (CH2)3기를 형성하고;
- r3은 할로겐 원자 또는 메틸 또는 메톡시기, 또는 티에닐기에 의해 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다.
본 특허 명세서에서, GABAA 수용체와 관련된 오메가 조절 부위에 대해 친화성을 갖는 화학식 A의 화합물은 GABAA 수용체 서브타입과 관련된 GABA에 의한 전달 장애와 관련된 상태, 예컨대 불안증, 수면 장애, 간질 등의 치료에 사용될 수 있는 것으로 언급된다.
국제 특허 출원 WO 2002/087574 및 동 WO 2002/087575가 항암제 및 다른 항암제와의 조합물로서의 화학식 A의 화합물의 용도를 기술한다.
국제 특허 출원 WO 2004/041817은 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re가 상이한 값을 갖는 화학식 B의 화합물을 기술한다.
Figure 112006084848103-PCT00002
이들 화합물은 항암 활성을 보인다.
본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
Figure 112006084848103-PCT00003
식 중,
- R1은 수소 원자; (C1-C4)알킬기; -(CH2)mOH기; -(CH2)mCN기; 또는 (CH2)mNR9R10기를 나타내고;
- R2는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R3은 R6, R7, R8로 치환된 페닐을 나타내고;
- R4는
·
Figure 112006084848103-PCT00004
기; 또는
·
Figure 112006084848103-PCT00005
로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
- R5는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R6, R7 및 R8은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알콕시기; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)nNR9R10기; 또는 -O-(CH2)mNR9R10 기를 나타내고;
- R9 및 R10은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
- R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환되거나 4번 위치에서 (C1-C4)알킬에 의해 치환된 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 피페라진-1-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
- R11은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R12는 수소 원자; (C1-C4)알킬기; 또는 -(CH2)m-CO-R16기를 나타내고;
- R13은 수소 원자; (C1-C4)알킬기; 페닐; -NR17R18기; 또는
Figure 112006084848103-PCT00006
기를 나타내고;
- R14는 수소 원자; (C1-C4)알킬기; 또는 -NR17R18기를 나타내고;
- R15는 수소 원자; (C1-C4)알킬기; -NR19R20기; 또는 -COO(C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R16은 히드록실기; (C1-C4)알콕시; 또는 -NR9R10기를 나타내고;
- R17 및 R18은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고; R18은 또한 -COR21기; 또는 -SO2R22기를 나타낼 수 있고;
- R19 및 R20은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고; R20은 또한 (C3-C6)시클로알킬기, (C3-C6)시클로알킬메틸기 또는 -(CH2)mNR9R10기를 나타낼 수 있고;
- R21은 (C1-C4)알킬기; (C3-C6)시클로알킬기; 또는 -(CH2)mNR9R10기를 나타내고;
- R22는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- m은 1, 2 또는 3이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산으로 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제 또는 단리하기 위한 다른 유용한 산의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 수소화물 또는 용매화물 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 결합 또는 조합의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수소화 물 및 용매화물도 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명의 문맥에서, 하기 용어는 다음과 같이 이해된다:
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;
- (C1-C4)알킬기: 탄소수 1 내지 4의 선형 또는 분지 포화된 지방족기. 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 및 tert-부틸기를 포함하고;
- (C1-C4)알콕시기: O-알킬 라디칼 (식 중, 알킬기는 상기 정의한 바와 같음);
- (C3-C6)시클로알킬기: 탄소수 3 내지 6의 시클릭알킬기, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중에서, 다음과 같이 정의된 바람직한 화합물을 언급할 수 있다:
- R1은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R2는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R3은 R6, R7, R8에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내고;
- R4는 히드록시이미도포르밀 또는 (C1-C4)알콕시이미도포르밀기 또는 비치환되거나 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 아미노기에 의해 치환된 옥사디아졸릴 라디칼을 나타내고;
- R5는 수소 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R6, R7 및 R8은, 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노, 모노메틸아미노 또는 디메틸아미노기를 나타낸다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중에서, 또한 다음과 같이 정의된, 염기 또는 산 부가염 형태, 및 수소화물 또는 용매화물 형태의 바람직한 화합물을 언급할 수 있다:
- R1은 수소 원자, 메틸, 에틸, 시아노메틸 또는 2-모르폴린-4-일에틸을 나타내고/거나;
- R2는 메틸을 나타내고/거나;
- R3은 페닐, 3-브로모페닐, 4 브로모페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-메틸-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-메틸-4-플루오로페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 4-(모르폴린-4-일메틸)페닐 또는 4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐을 나타내고/거나;
- R4는:
· (히드록시이미노)메틸기, N-히드록시에탄이미도일기, (에톡시이미노)메틸기, N-에톡시에탄이미도일기, (이소부톡시이미노)메틸기, [(카르복시메톡시)이미 노]메틸기, [(2-에톡시-2-옥소에톡시)이미노]메틸기 또는 [(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)이미노]메틸기;
· 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-[(메틸술포닐)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일 또는 3-(페녹시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일;
· 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일; 또는
· 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-(시클로프로필아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-[(시클로프로필메틸)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 5-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일을 나타내고/거나;
- R5는 수소 원자를 나타낸다.
후반부의 화합물 중에서,
- R1은 수소 원자, 메틸, 에틸, 시아노메틸 또는 2-모르폴린-4-일에틸을 나타내고;
- R2는 메틸을 나타내고;
- R3은 페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-메틸-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-메틸-4-플루오로페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 4-(모르폴린-4-일메틸)페닐 또는 4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐을 나타내고;
- R4는:
· (히드록시이미노)메틸기, N-히드록시에탄이미도일기, (에톡시이미노)메틸기, N-에톡시에탄이미도일기, (이소부톡시이미노)메틸기, [(카르복시메톡시)이미노]메틸기, [(2-에톡시-2-옥소에톡시)이미노]메틸기 또는 [(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)이미노]메틸기;
· 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-[(메틸술포닐)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일 또는 3-(페녹시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일;
· 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일; 또는
· 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-(디 메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-(시클로프로필아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-[(시클로프로필메틸)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 5-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일을 나타내고;
- R5는 수소 원자를 나타내는
염기 또는 산 부가염 형태, 및 수소화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 염기 또는 산 부가염 형태, 및 수소화물 또는 용매화물 형태의 하기 화합물을 언급할 수 있다:
- 6-(3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
- 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르브알데히드 옥심;
- 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르브알데히드 O-에틸옥심;
- 5-[3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
- 5-[3-(3-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
- 5-[1,9-디메틸-3-(3-메틸페닐)-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
- 3-[4-(아미노메틸)페닐]-6-(3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
- 5-[1,9-디메틸-3-[4-모르폴린-4-일메틸)페닐]-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
- 5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
- N'-[3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민.
보호기 Gp 또는 G'p는 합성 동안 반응성 관능기, 예컨대 히드록실기 또는 아민기를 보호할 수 있고, 합성 종결시 온전한 반응성 관능기를 재생할 수 있는 기이다. 보호기 및 보호화와 탈보호화 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons Inc., New York)]에 제시되어 있다.
하기의 이탈기는 전자쌍의 이탈에 의한 불균형 결합의 분리에 의해 분자로부터 용이하게 절단될 수 있는 기이다. 따라서, 이러한 기는, 예를 들어 치환 반응 동안 다른 기에 의해 용이하게 치환될 수 있다. 이러한 종류의 이탈기는, 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예는 또한 문헌 ["Advanced in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p.310-16, 1985]을 참조한다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따라, R4가 -CR11=N-O-R12기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 히드록실아민 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 한다.
Figure 112006084848103-PCT00007
(식 중, R1, R2, R3, R5 및 R11은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
Figure 112006084848103-PCT00008
(식 중, R12는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
R11이 H인 경우, 상기 반응은 극성 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
R11이 (C1-C4)알킬인 경우, 상기 반응은 극성 용매, 예컨대 에탄올 중에 염 기, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트, 탄산칼륨의 존재하에, 예를 들어 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
이러한 방법의 한 변형에 따라, R1 및/또는 R2가 H가 아닌 한, R4가 -CR11=N-O-R12기 (식 중, R12는 (C1-C4)알킬기 또는 -(CH2)mCOR16기를 나타냄)인 화학식 I의 화합물은 염기, 예컨대 알칼리 금속 수소화물, 소듐 히드라이드의 존재하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 R4가 CR11=N-OH기인 화학식 I의 화합물을 화학식 Hal-R12 (식 중, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타냄)의 할로겐화된 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따라,
Figure 112006084848103-PCT00009
인 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 옥심 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006084848103-PCT00010
(식 중, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, R 은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타냄)
Figure 112006084848103-PCT00011
(식 중, R13은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
화학식 IV의 화합물 내의 R이 수소 원자를 나타낼 경우, 상기 반응은 커플화제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
화학식 IV의 화합물 내의 R이 (C1-C4)알킬기를 나타내는 경우, 상기 반응은 염기, 예컨대 소듐 히드라이드 또는 소듐 에톡시드의 존재하에 건조제, 예컨대 제올라이트의 존재하에 용매, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 에탄올 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
이러한 방법의 한 변형에 따라, R1 및/또는 R2가 H가 아닌 한,
Figure 112006084848103-PCT00012
(식 중, R17 및/또는 R18은 (C1-C4)알킬을 나타냄)인 화학식 I의 화합물은 염기, 예컨대 소듐 히드라이드의 존재하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서
Figure 112006084848103-PCT00013
인 화학식 I의 화합물을 (C1-C4)알킬 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 유사하게, 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에, 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 R21COHal 또는 R22SO2Hal (식 중, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)의 화합물과 반응시켜서,
Figure 112006084848103-PCT00014
(식 중, R18은 -COR21 또는 -SO2R22임)인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
특히, 하기 반응식 I에 기술된 다양한 단계의 방법에 따라
Figure 112006084848103-PCT00015
인 화학식 I의 화합물도 제조할 수 있다.
Figure 112006084848103-PCT00016
반응식 I의 단계 a)에서, 화학식 IV의 산을 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에 0℃ 내지 주변 온도에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 산 클로라이드를 수득하였다.
단계 b)에서, 무용매 또는 용매, 예컨대 THF 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도 또는 시안아미드의 용융점에서 산 클로라이드와 시안아미드를 반응시켜 상응하는 N-시아노카르복스아미드 유도체를 수득할 수 있고, 단계 c)에서 용매, 예컨대 피리딘 중에 주변 온도 내지 120℃의 온도에서 히드록실아민과 반응시켜 목적 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명에 따라,
Figure 112006084848103-PCT00017
인 화학식 I의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 고리화시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006084848103-PCT00018
(식 중, R1, R2, R3, R5 및 R14는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
고리 반응은, 일반적으로 촉매량의 산, 예컨대 톨루엔-4-술폰산의 존재하에 용매, 예컨대 톨루엔 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행하고, 형성된 물은 공비로 제거한다.
상기 방법의 한 변형에 따라, 고리화는 화학식 IX의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 톨루엔-4-술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 방법의 다른 변형에 따라, 고리화는 문헌 [J. Org. Chem. USSR, 1989, 25 (5), 935-40]에 기술된 방법에 따라 인 옥시클로라이드의 존재하에 수행된다.
특히,
Figure 112006084848103-PCT00019
인 화학식 I의 화합물은 화학식 X의 화합물을 용매, 예컨대 메탄올 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 시아노젠 브로마이드와 반응시킨 다음 염기성 매질 중에 가수분해하여 제조할 수 있다.
Figure 112006084848103-PCT00020
(식 중, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
특히, 또한
Figure 112006084848103-PCT00021
인 화학식 I의 화합물은 화학식 X의 화합물을 촉매량의 산, 예컨대 톨루엔-4-술폰산의 존재하에 주변 온도 내지 150℃의 온도에서 트리에틸 오르토아세테이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 방법의 한 변형에 따라, R1 및/또는 R2가 H가 아닌 한,
Figure 112006084848103-PCT00022
(식 중, R17 및/또는 R18은 (C1-C4)알킬을 나타내거나, 또는 R18은 -COR21 또는 -SO2R22를 나타냄)인 화학식 I의 화합물은
Figure 112006084848103-PCT00023
인 화학식 I의 화합물로부터 상기 기술한 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따라,
Figure 112006084848103-PCT00024
인 화학식 I의 화합물은 화학식 XI의 화합물과
a) - 별법으로, 제조시 R15가 -NR19R20인 화학식 I의 화합물을 필요로 할 경우, 염기의 존재하에 트리클로로아세틸 클로라이드를 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 수득하고 이를 화학식 HNR19R20의 아민과 반응시키거나; 또는
b) - 제조시 R15가 (C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물을 필요로 할 경우, 화학식(R15CO)2O의 무수물을 반응시키거나; 또는
c) - 제조시 R15가 COO(C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물을 필요로 할 경우, 화학식 (C1-C4)알킬 (식 중, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)의 옥살산 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006084848103-PCT00026
(식 중, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
Figure 112006084848103-PCT00027
단계 a)에서, 상기 반응은 염기, 예컨대 피리딘 또는 N-메틸 피롤리딘-2-온의 존재하에 용매, 예컨대 디옥산 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다. 이어서, 화합물 XII를 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸 포름아미드 중에 -78℃ 내지 주변 온도에서 아민과 반응시킨다.
단계 b)에서, 상기 반응은 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 주변 온도 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행된다.
단계 c)에서, 상기 반응은 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
R1 및/또는 R2가 (C1-C4)알킬기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한 염기, 예컨대 소듐 히드라이드의 존재하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 R1 및/또는 R2가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 (C1-C4)알킬 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 -(CH2)mOH기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한, 염기, 예컨대 소듐 히드라이드의 존재하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸 포름아미드 중에 0℃내지 용매의 환류 온도에서 R1=H인 화학식 I의 화합물을 화학식 X-(CH2)m-O-Gp의 화합물 (식 중, X는 상기 정의한 바와 같은 이탈기이고 Gp는 O-보호기임)과 반응시키고 이렇게 수득한 화합물을 공지된 방법에 따라 처리하여 O-보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
R1이 -(CH2)mCN기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한 염기, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸 포름아미드 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 I의 화합물을 화학식 Hal-(CH2)mCN (식 중, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 -(CH2)mNR9R10기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한, 염기, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 R1=H인 화학식 I의 화합물을 화학식 X-(CH2)mNR9R10 (식 중, X는 상기 정의한 이탈기를 나타냄)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
이어서, 이로써 수득한 화학식 I의 화합물을 반응 매질로부터 분리시키고 통상의 방법, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피로 정제시킬 수 있다.
이렇게 수득한 화학식 I의 화합물은 통상의 기술에 따라 유리-염기 또는 염 형태로 단리된다.
화학식 II 및 IV의 화합물은 프랑스 특허 제97 08409호 또는 국제 특허 출원 WO 2004/041817에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
이러한 방법에 따라, 화학식 VI의 2-아미노인돌을 화학식 VII의 에스테르와 반응시킨다.
Figure 112006084848103-PCT00028
(식 중, R1, R2 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, RIV는 -COR11기 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐기를 나타냄)
Figure 112006084848103-PCT00029
(식 중, R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Alk는 C1-C4알킬을 나타냄)
상기 반응은 극성이고 바람직하게는 염기성인 용매, 예를 들어 피리딘 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
또한 다른 방법으로 화학식 VI의 2-아미노인돌을 화학식 VIII의 에스테르와 반응시켜 화학식 II 또는 IV의 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 VI>
Figure 112006084848103-PCT00030
(식 중, R1, R2, RIV 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)
Figure 112006084848103-PCT00031
(식 중, R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Alk는 C1-C4 알킬을 나타냄)
상기 반응은 양성, 극성 용매, 바람직하게는 산성 매질 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
화학식 VIII의 화합물의 제조는 문헌 [J. Org. Chem., 1982, 47, 2846-51]에 기술된 방법에 따라 디메톡시-N,N-디메틸메탄아민에 의해, 또는 문헌 [Liebigs Ann. Chem., 1980, 3, 344-57]에 따른 브레데렉 (Bredereck's) 시약 (tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄)으로 수행된다.
일반적으로, 치환체 R'1, R'2, R'3, R'4 및 R'5가 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 치환체 R1, R2, R3, R4 및 R5의 전구체인 화학식 XIV의 화합물을 제조한 다음, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 이 치환체를 전환시켜 화학식 I의 화합물에 대해 목적하는 치환체 R1, R2, R3, R4 및 R5를 수득할 수도 있다.
Figure 112006084848103-PCT00032
R'4가 시아노기인 화학식 XIV의 화합물은 차아인산나트륨의 존재하에 라니 (Raney) 니켈의 작용에 의해 R11=H인 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다.
R11이 (C1-C4)알킬을 나타내는 화학식 II의 화합물은, 또한 AlCl3의 존재하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 0℃ 내지 주변 온도에서 R'4=H인 화학식 XIV의 화합물을 화학식 R11COCl의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조된다.
화학식 V의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조된다.
화학식 VII의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 국제 특허 출원 WO 2004/041817에 기술된 방법에 따라 제조된다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 X의 화합물을 아실화의 통상의 방법에 따라 화학식 HCOO-R14 (식 중, R14는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)의 산, 또는 이러한 산의 관능성 유도체와 반응시켜 제조한다.
<화학식 X>
Figure 112006084848103-PCT00033
(식 중, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같음)
화학식 X의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 제조된다.
<화학식 IV>
Figure 112006084848103-PCT00034
(식 중, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, R은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬을 나타냄)
R=H인 경우, 화학식 IV의 산 자체 또는 이러한 산의 관능성 유도체는 펩티드 커플링의 통상의 방법에 따라 화학식 XIII의 화합물과 반응하고, 수득한 중간 화합물은 통상의 방법에 따라 탈보호된다.
H2N-NH-Pg
(식 중, Pg는 N-보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐을 나타냄)
R=(C1-C4)알킬인 경우, 화학식 IV의 에스테르는 용매, 예컨대 에탄올 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 히드라진과 반응한다.
화학식 XI의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 에탄올 중에 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 XIV의 화합물과 히드록실아민을 반응시켜 제조할 수 있다.
<화학식 XIV>
Figure 112006084848103-PCT00035
(식 중, R'1, R'2, R'3 및 R'5는 상기 정의한 바와 같음)
화학식 XIV (R'4=CN)의 화합물은 공지되어 있고, 국제 특허 출원 WO 2004/041817에 기술된 방법에 따라 제조된다.
다른 국면에 따라, 본 발명은 또한 화학식 IX, X, XI 및 XII의 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성 중간체로서 사용된다.
따라서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물을 제공한다.
<화학식 IX>
Figure 112006084848103-PCT00036
식 중,
- R1은 수소 원자; (C1-C4)알킬기; -(CH2)mOH기; -(CH2)mCN기; 또는 (CH2)mNR9R10기를 나타내고;
- R2는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R3은 R6, R7, R8에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
- R5는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고 ;
- R6, R7 및 R8은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알콕시기; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)nNR9R10기; 또는 -O-(CH2)mNR9R10기를 나타내고;
- R9 및 R10은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
- R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환되거나 4번 위치에서 (C1-C4)알킬에 의해 치환된 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 피 페라진-1-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
- R14는 수소 원자; (C1-C4)알킬기; 또는 -NR17R18기를 나타내고;
- R17 및 R18은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고; R18은 또한 -COR21기; 또는 -SO2R22기를 나타낼 수 있고;
- R21은 (C1-C4)알킬기; (C3-C6)시클로알킬기; 또는 -(CH2)mNR9R10기를 나타내고;
- R22는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- m은 1, 2 또는 3이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 화학식 X의 화합물을 제공한다.
<화학식 X>
Figure 112006084848103-PCT00037
식 중,
- R1은 수소 원자; (C1-C4)알킬기; -(CH2)mOH기; -(CH2)mCN기; 또는 (CH2)mNR9R10기를 나타내고;
- R2는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R3은 R6, R7, R8에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
- R5는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R6, R7 및 R8은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알콕시기; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)nNR9R10기; 또는 -O-(CH2)mNR9R10기를 나타내고;
- R9 및 R10은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
- R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 비치환되거나 4번 위치에서 (C1-C4)알킬에 의해 치환된 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 피페라진-1-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
- m은 1, 2 또는 3이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 화학식 XI의 화합물을 제공한다.
<화학식 XI>
Figure 112006084848103-PCT00038
식 중,
- R1은 수소 원자; (C1-C4)알킬기; -(CH2)mOH기; -(CH2)mCN기; 또는 -(CH2)mNR9R10기를 나타내고;
- R2는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R3은 R6, R7, R8에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
- R5는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R6, R7 및 R8은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알콕시기; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)nNR9R10기; 또는 -O-(CH2)mNR9R10기를 나타내고;
- R9 및 R10은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
- R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환되거나 4번 위치에서 (C1-C4)알킬에 의해 치환된 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 피 페라진-1-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
- m은 1, 2 또는 3이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 화학식 XII의 화합물을 제공한다.
<화학식 XII>
Figure 112006084848103-PCT00039
식 중,
- R1은 수소 원자; (C1-C4)알킬기; -(CH2)mOH기; -(CH2)mCN기; 또는 (CH2)mNR9R10기를 나타내고;
- R2는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R3은 R6, R7, R8에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
- R5은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
- R6, R7 및 R8은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알콕시기; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)nNR9R10기; 또는 -O-(CH2)mNR9R10기를 나타내고;
- R9 및 R10은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
- R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환되거나 4번 위치에서 (C1-C4)알킬에 의해 치환된 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 피페라진-1-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
- m은 1, 2 또는 3이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3이다.
달리 나타내지 않으면, 양성자 핵자기 공명 (1H NMR)은 DMSO-d6에 기록하였고; 기준은 테트라메틸실란으로부터 2.50 ppm에 위치하는 DMSO-d6에 위치한다.
NMR에서 관찰한 신호는 s: 단일항; se: 확장된 단일항; d: 이중항; dd: 중복 이중항; t: 삼중항; td: 중복 삼중항; q: 사중항; m: 분할되지 않은 피크; mt: 다중항으로 표현하였다.
본 발명에 따른 특정 화합물의 제조는 이하 실시예에 기술한다. 이들 실시예는 본 발명을 기술하기 위한 것이고 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 예시된 화합물의 번호는 하기 표에 나타낸 것들을 의미하고, 이는 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학적 구조 및 물리학적 성질을 예시한다.
하기 제조예 및 실시예에서, 다음과 같은 약어가 사용된다:
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
TEA: 트리에틸아민
DMA: 디메틸아세트아미드
DMF: 디메틸포름아미드
PE: 석유 에테르
DMFDMA: 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
NMP: N-Me 피롤리딘-2-온
LAH: 리튬 알루미늄 히드라이드
THF: 테트라히드로푸란
Ether: 디에틸 에테르
DCM: 디클로로메탄
CDI: 카르보닐디이미다졸
AcOEt: 에틸 아세테이트
AcOH: 아세트산
dppp: 1,3-트리스(디페닐포스피노)프로판
iPrOH: 이소프로필 알코올
브레데렉 시약: tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄
DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
AT: 주변 온도
m.p.: 용융점
화학식 VI의 화합물의 제조
화학식 VI의 화합물은 2-호변이성질체 형태로 존재할 수 있다:
Figure 112006084848103-PCT00040
제조예 1.1
N-메틸-5-브로모-1H-인돌-2-아민, 히드로클로라이드
A) N'-(4-브로모페닐)-N-포르밀히드라진
4-브로모페닐히드라진 히드로클로라이드 10 g을 물 30 ml 중에 용해시키고; K2CO3 6.2 g 및 메틸 포르메이트 36 ml를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하고, 이어서 주변 온도에서 12시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과한 다음, 이소프로판올/PE 혼합물 (50/50; v/v)로 세척하였다. 이로써 목적 화합물 10.5 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00041
B) N-메틸-N'-(4-브로모페닐)아세토히드라진.
THF 중 LAH 용액 80 ml를 가열 환류하고, THF 현탁액 60 ml 중에 단계 A에서 수득한 화합물 10.5 g을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 환류로 15시간 동안 가열하였 다. 상기 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 12 ml 및 1N NaOH 9 ml를 적가하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 상에서 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음, AcOEt로 세척하고 반응 혼합물을 무수상태로 증발시켰다. 잔류물을 AcOH 80 ml 중에 용해시키고, 물 80 ml 중 K2CO3 17 g, 이어서 아세트산 무수물 4 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 경사분리한 다음, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 무수상태로 증발시켰다. 페트롤륨 에테르를 첨가한 다음, 형성된 결정체를 여과하여 목적 화합물 9 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00042
C) N-메틸-5-브로모-1H-인돌-2-아민, 히드로클로라이드.
전 단계의 화합물 9 g을 POCl3 50 ml 중에 용해시키고, 상기 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 돌려놓은 후에, 에테르를 첨가하고 형성된 침전물을 여과한 다음, 에테르로 세척하였다. 이로써 목적 화합물 8.2 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00043
제조예 1.2
메틸 1-메틸-2-(메틸아미노)-1H-인돌-5-카르복실레이트.
A) 메틸 4-(2-아세틸히드라지노)벤조에이트.
메틸 4-히드라지노벤조에이트 5.5 g을 아세트산나트륨 2.4 g을 함유하는 AcOH 38.2 ml 중에 용해시키고, 상기 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 무기 물질을 흡입 여과로 제거한 다음, 증발시키고 잔류물을 최소량의 Et2O 중에 용해시켰다. 흡입 여과하여 목적 화합물 7.97 g을 수득하였다.
B) 메틸 4-(2-아세틸-1,2-디메틸히드라지노)벤조에이트.
95% NaH 2.95 g을 DMF 90 ml 중에 현탁시키고, 상기 현탁액을 최소량의 DMF 용액 중 전 단계의 화합물 8.135 g과 함께 적가 혼합한 다음, 수 분 후에 메틸 요오다이드 9.75 ml를 적가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 NaCl로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 목적 화합물 5.4 g을 수득하였다.
C) 메틸 1-메틸-2-(메틸아미노)-1H-인돌-5-카르복실레이트.
전 단계의 화합물 5.4 g 및 인 옥시클로라이드 62 ml를 혼합하고, 상기 혼합물을 80℃에서 2½ 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 AcOEt 중에 용해시켰다. 형성된 고형물을 흡입하여 여과하고, AcOEt로 세척하고 건조시켜 목적 화합물 4 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00044
제조예 1.3
메틸 2-(메틸아미노)-1H-인돌-5-카르복실레이트.
A) 메틸 4-(2-아세틸-2-메틸히드라지노)벤조에이트.
제조예 1.2, 단계 A의 화합물 10 g을 무수 DMF 60 ml 중에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 작은 분획에, 60% NaH 1.9 g을 첨가하고, 기체 분출이 멈출 때까지 교반하였다. CH3I 4.5 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액에 부은 다음, AcOEt로 추출하였다. 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, AcOEt/시클로헥산 (50/50; v/v, 이어서 75/25; v/v)으로 용리하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 목적 화합물 6.2 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00045
B) 메틸 2-(메틸아미노)-1H-인돌-5-카르복실레이트.
전 단계의 화합물 5.3 g을 POCl3 30 ml 중에 용해시키고 상기 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 에테르를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하였다. 형성된 침전물을 여과한 다음, 에테르로 세척하여 목적 화합물 3.2 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00046
제조예 1.4
1-메틸-2-(메틸아미노)-1H-인돌-5-카르보니트릴.
A) N'-(4-시아노페닐)아세토히드라지드.
아세트산 40 ml 중 4-시아노페닐히드라진 히드로클로라이드 5 g의 용액을 아세트산나트륨 2.7 g과 혼합한 다음, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합 물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 PE/AcOEt 혼합물 (90/10; v/v) 중에 연화처리하고, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 이로써 목적 화합물 4.8 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00047
B) N'-(4-시아노페닐)-N,N'-디메틸아세토히드라지드.
DMF 오일 50 ml 중 60% NaH 2.8 g의 현탁액을 DMF 20 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 4.8 g의 용액과 주변 온도에서 적가 혼합하고 기체 분출이 끝날 때까지 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 6.8 ml를 첨가한 다음, 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액에 붓고, AcOEt로 추출하고, 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 PE 중에 용해시키고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 이로써 목적 화합물 4.5 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00048
C) 1-메틸-2-(메틸아미노)-1H-인돌-5-카르보니트릴.
POCl3 30 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 4.0 g의 용액을 75℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 에테르로 세척하였다. 이로써 목적 화합물 3.4 g을 수득하였다.
제조예 1.5
N,1-디메틸-1H-인돌-2-아민.
이 화합물은 국제 특허 출원 WO 2004/041817에 기술된 절차에 따라 제조하였다. m.p.= 249℃.
화학식 VII 또는 VIII의 화합물의 제조예
제조예 2.1
에틸 2-(3-브로모페닐)-3-히드록시-2-프로페노에이트 (VII).
A) 에틸 3-브로모페닐아세테이트.
3-브로모페닐아세트산 5 g을 에탄올 80 ml 중에 용해시키고, 농축된 H2SO4 3 ml를 첨가한 다음, 상기 용액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 에탄올을 증발시키고 잔류물을 포화된 K2CO3 용액으로 중성화시킨 다음, AcOEt로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이로써 액체 형태의 목적 화합물 5.2 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00049
B) 에틸 2-(3-브로모페닐)-3-히드록시-2-프로페노에이트.
전 단계의 화합물 5.2 g을 에틸 포르메이트 70 ml 중에 조금씩 용해시키고, 60% NaH 1.7 g을 첨가하였다. 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N HCl 100 ml에 부은 다음, AcOEt로 추출하고, 추출물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 무수상태로 증발시켰다. 이로써 오일 형태의 목적 화합물 5.8 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00050
제조예 2.2
에틸 2-(2,4-디메틸페닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트 (VIII).
A) 1-브로모메틸-2,4-디메틸벤젠.
(2,4-디메틸페닐)메탄올 5 g을 에테르 100 ml 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 인 트리브로마이드 5.2 ml를 적가 혼합하였다. 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 무수상태로 증발시켰다. 이로써 목적 화합물 7.3 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00051
B) (2,4-디메틸페닐)아세토니트릴.
전 단계의 화합물 7.3 g을 에탄올 120 ml 및 물 30 ml 중에 용해시켰다. 시안화칼륨 4.7 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 상기 에탄올을 증발시키고 잔류물을 물 중에 용해시켰다. AcOEt로 추출한 다음, 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 무수상태로 증발시켰다. 이로써 목적 화합물 5.3 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00052
C) 에틸 (2,4-디메틸페닐)아세테이트.
제조예 2.2, 단계 B의 화합물 5.3 g을 에탄올 120 ml 및 H2SO4 7 ml 중에 용해시켰다. 상기 용액을 환류에서 10일 동안 가열하였다. 상기 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 포화된 K2CO3 용액 중에 용해시켰다. AcOEt로 추출하고, 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 무수상태로 증발시켰다. 이로써 황색 오일 6.0 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00053
D) 에틸 2-(2,4-디메틸페닐)-3-디메틸아미노아크릴레이트.
전 단계의 화합물 6.0 g을 브레데렉 시약 9 ml 중에 용해시켰다. 상기 용액을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 무수상태로 증발시켰다. AcOEt/시클로헥산 혼합물 (10/90; v/v)로 용리하는 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 이로써 황색 오일 6.7 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00054
상기 기술된 제조예의 절차에 따라, 하기 표에 도입된 화학식 VII 또는 VIII의 중간체를 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00055
Figure 112006084848103-PCT00056
제조예 2.20
에틸 3-(디메틸아미노)-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]아크릴레이트.
A) 에틸 [4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]아세테이트.
EtOH 20 ml 중 에틸 (4-히드록시페닐)아세테이트 1 g의 용액을 K2CO3 2.5 g, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 1.68 g 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 0.01 g을 첨가한 다음, 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, K2CO3를 여과하고 EtOH로 세척하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 이로써 무색 오일 형태의 목적 화합물 1.5 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00057
B) 에틸 3-(디메틸아미노)-2-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]아크릴레이트.
브레데렉 시약 1 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 1.5 g의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, EtOH과 혼합하고 진공하에 농축시켰다. 이로써 오렌지색 오일의 목적 화합물 1.9 g을 수득하였다.
화학식 XIV , X 및 XI의 화합물의 제조.
제조예 3.1
3-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르브알데히드.
A) 6-브로모-3-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸-1,9-디히드로피리도[2,3-b]인돌-2-온.
제조예 1.1의 화합물 4.0 g을 아세트산 30 ml 중에 용해시켰다. 상기 용액을 100℃에서 15분 동안 가열한 다음, 제조예 2.4의 화합물 3.6 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 2시간 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 형성된 침전물을 여과하였다. 이로써 목적 화합물 3.3 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00058
B) 3-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보니트릴.
전 단계의 화합물 3.0 g을 NMP 70 ml 중에 용해시켰다. CuCN 1.3 g을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 200℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 생성물을 AcOEt로 추출하였다. 순수한 AcOEt 이어서 AcOEt/MeOH (98/2; v/v)로 용리하는 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 베이지색 분말 0.82 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00059
C) 3-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르브알데히드.
전 단계의 화합물 0.4 g을 피리딘 30 ml, 아세트산 10 ml 및 물 6 ml 중에 용해시켰다. NaH2PO2 2.6 g 및 라니 니켈 2.0 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 40시간 동안 가열하였다. 촉매를 셀라이트 상에 고온에서 여과하고, 여액을 메탄올로 세척하고 무수상태로 증발시키고, 잔류물을 AcOEt 중에 용해시킨 다음, 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 다음, AcOEt, 이어서 AcOEt/MeOH (98/2; v/v)로 용리하는 실리카 컬럼 상에 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 목적 화합물 160 mg을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00060
제조예 3.2
에틸 3-(2,4-디메톡시페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실레이트.
A) 3-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실산.
KOH 5.0 g을 H2O 15 ml 중에 용해시킨 다음, 제조예 3.1, 단계 B의 화합물 2.2 g, 35% H2O2 수용액 1.1 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 물을 첨가하였다. AcOEt로 추출한 다음, 수성상을 1N HCl 용액으로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음 50/50 AcOEt/MeOH 혼합물 중에 용해시켰다. MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 무수상태로 증발시켰다. 이로써 분말 형태의 목적 화합물 1.1 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00061
B) 에틸 3-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실레이트.
전 단계의 화합물 0.4 g을 에탄올 30 ml 및 농축 H2SO4 0.5 ml 중에 용해시켰다. 상기 용액을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 포화된 K2CO3 용액으로 중성화한 다음, AcOEt로 추출하였다. AcOEt로 용리하는 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 분말 형태의 목적 화합물 0.21 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00062
C) 에틸 3-(2,4-디메톡시페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실레이트.
60% NaH 15 mg을 DMF 5 ml 중에 현탁시켰다. 제조예 3.2, 단계 B의 화합물 0.1 g을 첨가한 다음, 기체 분출이 끝날 때 CH3I 0.03 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 형성된 백색 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음, 침전물을 AcOEt 및 소량의 메탄올 중에 용해시켰다. MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 무수상태로 증발시켰다. 침전물을 AcOEt/PE 혼합물 (10/90; v/v) 중에 용해시키고 여과하였다. 이로써 목적 화합물 0.1 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00063
제조예 3.3
메틸 3-(2,4-디메틸페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실레이트.
제조예 1.3의 화합물 1.3 g을 빙초산 10 ml 중에 용해시키고, 상기 용액을 110℃로 가열한 다음, 제조예 2.2의 화합물 1.18 g을 첨가하고 110℃를 유지하면서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 무수상태로 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/시클로헥산 혼합물 (75/25; v/v)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 목적 화합물 100 mg을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00064
상기 제조예 3에 기술한 바와 같이, 하기 표에 도입된 화학식 II' 또는 IV'의 중간체를 제조하였다.
Figure 112006084848103-PCT00065
Figure 112006084848103-PCT00066
Figure 112006084848103-PCT00067
Figure 112006084848103-PCT00068
제조예 3.26
메틸 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실레이트.
아세트산 100 ml 중 제조예 1.2에서 수득한 화합물 25.47 g 및 제조예 2.3에서 수득한 화합물 (VIII) 27.4 g의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 고온의 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물 500 ml에 붓고, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고, 물 및 에테르로 세척하고 건조시켰다. 이로써 목적 화합물 22 g을 수득하였다.
제조예 3.27
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르브알데히드.
A) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보니트릴.
아세트산 4 ml 중 제조예 1.4에서 수득한 화합물 0.4 g의 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열한 다음, 제조예 2.3에서 수득한 화합물 (VIII) 0.43 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 형성된 베이지색 침전물을 흡입하여 여과하고 물로 세척하였다. 침전물을 MeOH 중에 용해시키고, 상기 용매를 감압하에 농축시켰다. 이로써 목적 화합물 0.5 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00069
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르브알데히드.
피리딘 30 ml, 아세트산 10 ml 및 물 6 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 0.45 g의 용액을 NaH2PO2 3.4 g 및 라니(등록상표) 니켈 1.7 ml와 혼합하고 65℃에서 36시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과하고 MeOH로 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/PE 혼합물 (50/50; v/v) 중에 용해시키고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 이로써 목적 화합물 0.2 g을 수득하였다.
제조예 3.28
메틸 3-(2,4-디메톡시페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실레이트.
아세트산 9 ml 중 제조예 1.2에서 수득한 화합물 1.83 g의 용액을 110℃에서 10분 동안 가열한 다음, 제조예 2.4에서 수득한 화합물 (VIII) 2 g을 첨가하고 상기 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 물과 혼합하고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고, 물 이어서 PE/프로판-2-올 혼합물 (50/50; v/v)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켰다. 이로써 목적 화합물 2.76 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00070
제조예 3.29
메틸 3-[4-[[비스(4-메톡시벤질)아미노]메틸]페닐]-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실레이트.
A) 메틸 3-[4-(아미노메틸)페닐]-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실레이트.
MeOH 50 ml 중 제조예 3.22의 화합물 1 g, 라니 (등록상표) 니켈 0.3 g 및 농축 NaOH 5 ml의 혼합물을 50 bar의 압력하에 30℃에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고 농축 HCl을 첨가하여 여액의 pH를 7로 하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 건조시켰다. 수득한 생성물을 MeOH 10 ml 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 0.565 g을 적가 혼합하고 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축하고 건조시켜 목적 화합물을 그 자체로 사용하였다.
B) 메틸 3-[4-[[비스(4-메톡시벤질)아미노]메틸]페닐]-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3 b]인돌-6-카르복실레이트.
DMF 10 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물, K2CO3 1.48 g 및 4-메톡시벤질 클로라이드 0.841 g의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 건조하였다. 이로써 목적 화합물 0.5 g을 수득하였다.
제조예 3.30
메틸 1,9-디메틸-3-[4-(모르폴린-4-일-메틸)페닐]-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]-인돌-6-카르복실레이트.
A) 메틸 3-(4-포르밀페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실레이트.
피리딘/AcOH/물 혼합물 (30/10/6; v/v/v) 190 ml 중 제조예 3.22의 화합물 1.87 g, 차아인산나트륨 7.53 g 및 라니 (등록상표) 니켈 7 g의 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 촉매를 흡입하여 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 건조시켰다. 이로써 목적 화합물 1.6 g을 수득하였다. m.p.= 230℃.
B) 메틸 1,9-디메틸-3-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실레이트.
DMF 5 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 0.374 g, 모르폴린 0.174 ml 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 0.255 g의 혼합물을 4Å 제올라이트 1 g과 혼합하고 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고, EtOH로 세척하고 건조시켰다. 이로써 목적 화합물 0.29 g을 수득하였다. m.p.= 175℃.
제조예 3.31
6-아세틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
A) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
이 화합물은 국제 특허 출원 WO 2004/041817, 화합물 28에 기술된 절차에 따라 제조하였다. m.p.= 241℃.
B) 6-아세틸-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
무수 DCM 20 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 0.5 g의 용액을 0℃로 냉각시키고, 알루미늄 클로라이드 0.75 g 및 아세틸 클로라이드 0.2 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 DCM으로 추출하고, 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 이로써 목적 화합물 0.6 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00071
제조예 3.32
1,9-디메틸-2-옥소-3-페닐-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보히드라지드.
A) 1,9-디메틸-2-옥소-3-페닐-2,9-디히드로-1H-피리도 [2,3-b]인돌-6-카르복실산.
MeOH 75 ml 및 물 18 ml 중 제조예 3.7의 화합물 1.6 g의 용액을 LiOH 0.8 g, 물과 혼합한 다음, 환류에서 3시간 동안 가열하였다. MeOH를 진공하에 농축시키고, 1N HCl을 첨가하여 잔류물의 pH를 1로 산성화하고, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 침전물을 MeOH 중에 용해시키고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 PE/AcOEt 혼합물 (90/10; v/v)로 연화처리하고 흡입하여 여과하였다. 이로써 목적 화합물 1.5 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00072
B) tert-부틸 2-[[1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]카르보닐]히드라진카르복실레이트.
DCM 40 ml 및 DMF 10 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 1.5 g의 용액을 tert-부틸 히드라진 카르복실레이트 0.66 g, PyBOP 2.5 g 및 DIPEA 0.9 ml와 혼합하고 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액에 붓고 DCM으로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt 및 이어서 AcOEt/MeOH 혼합물 (95/5; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수득한 생성물을 AcOEt/시클로헥산 혼합물 (75/25; v/v) 중에 용해시키고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 이로써 목적 화합물 1.9 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00073
C) 1,9-디메틸-2-옥소-3-페닐-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보히드라지드.
MeOH 100 ml 및 6N HCl 10 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 1.9 g의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고 트리에틸아민을 첨가하여 pH를 7로 하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt 이어서 AcOEt/MeOH/28% NH4OH 혼합물 (90/10/1; v/v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00074
제조예 3.33
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보히드라지드.
A) tert-부틸 2-[[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]카르보닐]히드라진카르복실레이트.
이 화합물은 실시예 5의 변형 단계 A에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 제조예 3.32의 단계 B에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 이로써 목적 화합물 0.33 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00075
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보히드라지드.
이 화합물은 전 단계의 화합물로부터 출발하여, 제조예 3.32의 단계 C에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112006084848103-PCT00076
제조예 3.34
3-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보히드라지드.
A) 3-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실산.
물 6 ml 중 제조예 3.1의 단계 B에서 수득한 화합물 0.9 g의 현탁액을 KOH 2 g 이어서 35% H2O2 0.5 ml와 혼합하고, 상기 현탁액을 130℃에서 2일 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 농축 NaOH를 첨가하여 염기성화시키고, 수성상을 AcOEt로 세척하고 1N HCl을 첨가하여 산성화하였다. 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 물로 세척하였다. 침전물을 MeOH 중에 용해시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 침전물을 프로판-2-올/PE 혼합물 (50/50; v/v) 중에 용해시키고 연화처리하고 침전물을 흡입하여 여과하였다. 이로써 목적 화합물 0.9 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00077
B) tert-부틸 2-[[3-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]카르보닐]히드라진카르복실레이트.
이 화합물은 전 단계의 화합물로부터 출발하여, 제조예 3.32의 단계 B에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112006084848103-PCT00078
C) 3-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보히드라지드.
MeOH 15 ml 및 6N HCl 1 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 0.39 g의 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물울 진공하에 농축시키고, 잔류물이 용해될 때까지 트리에틸아민 및 피리딘 중에 용해시키고, AcOEt/MeOH/28% NH4OH 혼합물 (90/10/1; v/v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 목적 화합물 0.2 g을 수득하였다.
제조예 3.35
3-(2,4-디클로로페닐)-N'-히드록시-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복시미드아미드.
무수 EtOH 20 ml 중 제조예 3.27, 단계 A의 화합물 1 g의 현탁액을 히드록실아민 히드로클로라이드 0.91 g 및 트리에틸아민 1.82 ml와 혼합하고, 환류에서 3일 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 MeOH 및 피리딘과 혼합하고, AcOEt/MeOH/트리에틸아민 혼합물 (90/10/2; v/v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수득한 생성물을 물 중에 용해시키고 연화처리하고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 프로판-2-올/PE 혼합물 (50/50; v/v)로 세척하였다. 이로써 목적 화합물 0.7 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00079
화학식 V의 화합물의 제조.
제조예 4.1
N"-히드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)구아니딘 (V).
A) 비스(4-메톡시벤질)시안아미드.
DMF 50 ml 중 시안아미드 1 g의 용액을 K2CO3 13.1 g 및 4-메톡시벤질 클로라이드 6.5 ml와 혼합한 다음, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, AcOEt로 추출하고 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/시클로헥산 혼합물 (75/25; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 오일 형태의 목적 화합물 6.5 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00080
B) N"-히드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)구아니딘 (V).
EtOH 40 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 6.5 g의 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드 3.2 g 및 트리에틸아민 6.4 ml와 혼합한 다음, 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, AcOEt로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 이로써 목적 화합물 3.6 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00081
제조예 4.2
N'-히드록시-2-페녹시에탄이미드아미드.
EtOH 60 ml 및 물 10 ml 중 페녹시아세토니트릴 1 g, K2CO3 2.4 g 및 히드록실아민 히드로클로라이드 1.2 g의 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 1N HCl 용액으로 추출하고, 1N NaOH 용액을 첨가하여 수성상을 염기성화하고, AcOEt로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 이로써 무색의 결정성 오일 형태의 목적 화합물 0.9 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00082
실시예 1: 화합물 7
3-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르브알데히드 O-에틸 옥심.
제조예 3.1의 화합물 0.3 g을 에탄올 20 ml 중에 용해시키고; 물 1 ml 중에 용해시킨 O-에틸 히드록실아민 히드로클로라이드 0.4 g을 첨가하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고 잔류물을 물 중에 용해시킨 다음, AcOEt로 추출하였다. AcOEt 이어서 AcOEt/MeOH (98/2; v/v)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 목적 화합물 70 mg을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00083
실시예 2: 화합물 8
3-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸-6-(3-페닐-1-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
제조예 3.2, 단계 A의 화합물 0.5 g을 DMF 10 ml 중에 용해시키고; CDI 0.29 g을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. DMF 4 ml 중에 용해시킨 N'-히드록시벤젠카르복시미드아미드 0.22 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 6시간 동안 교반한 다음, CDI 0.26 g을 첨가하고 상기 혼합물을 115℃에서 18시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 에테르로 추출한 후에 MgSO4 상에서 건조시키고 AcOEt 이어서 AcOEt/MeOH (98/2; v/v)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 수득한 잔류물을 AcOEt/시클로헥산 혼합물 (50/50; v/v) 상에서 연화처리한 다음 여과하였다. 이로써 목적 화합물 0.15 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00084
실시예 3: 화합물 3
3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
60% NaH 0.12 g을 무수 THF 12 ml 중에 현탁시키고; 분자체 0.32 g, 이어서 N-히드록시에탄이미드아미드 0.22 g을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 70℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 제조예 3.5의 화합물 0.4 g을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, AcOEt로 추출한 다음, AcOEt/시클로헥산 (60/40; v/v) 이어서 순수 AcOEt로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 목적 화합물 120 mg을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00085
실시예 4: 화합물 2
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
60% NaH 7 mg을 DMF 2 ml 중에 현탁시키고, 실시예 3의 화합물 50 mg, 이어서 CH3I 0.02 ml를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 형성된 침전물을 여과하였다. 물 이어서 AcOEt/시클로헥산 혼합물 (50/50; v/v)로 세척하여 목적 화합물 30 mg을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00086
실시예 5: 화합물 14
6-(3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
에탄올 15 ml 중 분자체 3 g의 혼합물을 나트륨 0.26 g과 혼합하고 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, N"-히드록시구아니딘 헤미술페이트 헤미히드레이트 0.9 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 마지막으로, 제조예 3.26에서 수득한 화합물 0.4 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 4일 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 혼합하고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/시클로헥산 혼합물 (75/25; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 목적 화합물 0.02 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00087
또한, 하기 단계 A, B, C 및 D에 기술된 절차에 따라 화합물 14를 제조할 수 있다.
A) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복실산.
MeOH 100 ml 중 제조예 3.26에서 수득한 화합물 9.5 g의 혼합물을 물 90 ml 중 펠렛의 KOH 5.14 g의 용액과 혼합하고 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 다음, 빙조에서 5N HCl 용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 1로 산성화시키고, 물로 희석하여 교반하였다. 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 이로써 목적 화합물 9.1 g을 수득하였다.
B) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르보닐 클로라이드.
무수 THF 100 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 9.1 g의 현탁액을 빙조로 냉각시키고, THF 45 ml 중 티오닐 클로라이드 45 ml의 용액과 적가 혼합하고 15분 동안 교반한 후에 진공하에 주변 온도에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 40 ml 중에 용해시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 이로써 그 자체로 사용되는 목적 화합물을 수득하였다.
C) N-시아노-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르복스아미드.
무수 THF 100 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물의 용액을 THF 50 ml 중 시안아미드 10 g의 용액과 혼합하고 아르곤 분위기하에 60℃에서 가열하였다. 30분 후에, THF 100 ml를 첨가하고 생성된 현탁액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH 200 ml 중에 용해시키고 주변 온도에서 밤새 교반하고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고, EtOH로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 수득한 생성물을 물 중에 용해시키고 침전물을 흡입하여 여과하고 건조시켰다. 이로써 목적 화합물 8.3 g을 수득하였다.
D) 6-(3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
피리딘 60 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 3 g 및 히드록실아민 히드로클로라이드 0.9 g의 혼합물을 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 염기성 알루미나 60 30 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공하에 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt 이어서 혼합물 AcOEt/MeOH (97/3로; v/v)로 용리하는 염기성 알루미나 60 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 목적 화합물 1.2 g을 수득하였다.
실시예 6: 화합물 20
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르브알데히드 옥심.
96% EtOH 15 ml 중 제조예 3.27에서 수득한 화합물 0.2 g의 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드 0.18 g과 혼합하고 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시키고 잔류물을 물 중에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 침전물을 MeOH/피리딘 혼합물 중에 용해시키고, 이 용액을 DCM/MeOH 혼합물 (98/2; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 목적 화합물 0.14 g을 수득하였다. m.p.= 287-290℃.
Figure 112006084848103-PCT00088
실시예 7: 화합물 21
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르브알데히드 O-에틸옥심.
EtOH 15 ml 중 제조예 3.27에서 수득한 화합물 0.2 g의 용액을 O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드 0.25 g과 혼합하고 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 침전물을 AcOEt/MeOH 혼합물 (50/50; v/v) 중에 용해시키고 이 용액을 AcOEt/시클로헥산 혼합물 (75/25; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수득한 생성물을 AcOEt/시클로헥산 혼합물 (50/50; v/v) 중에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 이로써 목적 화합물 0.1 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00089
실시예 8: 화합물 22
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르브알데히드 O-이소부틸옥심.
DMF 4 ml 중 화합물 20 0.14 g의 용액을 오일 중 60% 소듐 히드라이드 0.017 g과 혼합하고, 주변 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이소부틸 브로마이드 0.076 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/시클로헥산 혼합물 (75/25; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 목적 화합물 0.035 g을 수득하였다. m.p.= 100-110℃.
Figure 112006084848103-PCT00090
실시예 9: 화합물 23
[[[[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]메틸렌]아미노]옥시]아세트산.
96% EtOH 25 ml 중 제조예 3.27에서 수득한 화합물 0.3 g의 용액을 O-(카르복시메틸)히드록실아민 헤미히드로클로라이드 0.426 g과 혼합하고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고 연화처리하고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 침전물을 2N NaOH 용액 중에 용해시키고, 수성상을 AcOEt로 세척하고, 6N HCl 용액을 첨가하여 pH를 1로 산성화시키고, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 여액을 AcOEt로 추출하였다. 침전물 및 유기상을 합하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 고온의 프로판-2-올 중에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡입하여 고온으로 여과하고 에테르로 세척하였다. 이로써 목적 화합물 0.135 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00091
실시예 10: 화합물 26
6-(3-아미노-1,2,4-옥소디아졸-5-일)-3-(2,4-디메톡시페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
A) 6-[3-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-1,2,4-옥소디아졸-5-일]-3-(2,4-디메톡시페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
무수 EtOH 63 ml 중 분자체 6.3 g의 혼합물을 나트륨 0.78 g과 혼합한 다음, 용해시키고, 제조예 4.1에서 수득한 화합물 5.6 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 아르곤하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 제조예 3.28에서 수득한 화합물 1.2 g을 첨가하고 상기 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 DCM 및 AcOEt과 혼합하고, 상기 분자체를 여과하고 DCM으로 세척하고, 여액을 1N HCl 용액 및 2N NaOH 용액으로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 (97/3; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수득한 생성물을 MeOH 중에 용해시키고 연화처리하고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고, MeOH로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 이로써 목적 화합물 0.596 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00092
B) 6-(3-아미노-1,2,4-옥소디아졸-5-일)-3-(2,4-디메톡시페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
DCM 10 ml 및 물 2 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 0.593 g의 용액을 DDQ 1 g과 혼합하고 환류에서 밤새 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 DCM 이어서 물로 세척하였다. 침전물을 MeOH 중에 용해시키고, 상기 용액을 AcOEt 이어서 AcOEt/MeOH 혼합물 (90/10; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수득한 생성물을 MeOH 중에 용해시키고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 MeOH로 세척하였다. 이로써 목적 화합물 0.094 g을 수득하였다. m.p.= 320-322℃.
Figure 112006084848103-PCT00093
실시예 11: 화합물 39
3-[4-(아미노메틸)페닐]-6-(3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
A) 3-[4-[[비스(4-메톡시벤질)아미노]메틸]페닐]-6-[3-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
이 화합물은 제조예 3.29의 화합물 및 제조예 4.1의 화합물로부터 출발하여, 실시예 10의 단계 A에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
B) 3-[4-(아미노메틸)페닐]-6-(3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
이 화합물은 실시예 10의 단계 B에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 이로써 목적 화합물 0.2 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00094
실시예 12: 화합물 41
3-(2,4-디클로로페닐)-6-[3-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
DMF 3 ml 중 화합물 14 0.09 g의 용액을 오일 중 60% 소듐 히드라이드 0.025 g, 이어서 메틸 요오다이드 0.04 ml과 혼합하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 물 이어서 프로판-2-올/PE 혼합물 (50/50; v/v)로 세척하였다. 이로써 목적 화합물 0.07 g을 수득하였다. m.p.= 320-324℃.
Figure 112006084848103-PCT00095
실시예 13: 화합물 42
N-[5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]시클로프로판카르복스아미드.
피리딘 5 ml 중 화합물 14 0.1 g의 용액을 시클로프로판카르보닐 클로라이드 0.4 ml와 혼합하고, 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, AcOEt로 추출하고 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/MeOH 혼합물 (90/10; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수득한 잔류물을 AcOEt/시클로헥산 혼합물 (50/50; v/v) 중에 용해시키고, 연화처리하고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 이로써 목적 화합물 0.065 g을 수득하였다. m.p.= 292-295℃.
Figure 112006084848103-PCT00096
실시예 14: 화합물 44
N-[5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메탄술폰아미드.
피리딘 10 ml 및 DCM 1 ml 중 화합물 14 0.1 g의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 0.08 ml 및 DMAP 0.025 g과 혼합한 다음, 상기 혼합물을 주변 온도에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물 (95/5; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 목적 화합물 0.025 g을 수득하였다. m.p.= 263-266℃.
Figure 112006084848103-PCT00097
실시예 15: 화합물 49
[3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-옥소-1,2-디히드로-9H-피리도[2,3-b]인돌-9-일]아세토니트릴.
DMF 20 ml 중 화합물 3 0.3 g, K2CO3 0.195 g 및 브로모아세토니트릴 0.1 ml의 혼합물을 80℃에서 4일 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액에 붓고 AcOEt로 추출하고, 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/시클로헥산 혼합물 (75/25; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수득한 생성물을 시클로헥산 중에서 연화처리하고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 이로써 목적 화합물 0.09 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00098
실시예 16: 화합물 50
3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥소디아졸-5-일)-9-(2-모르폴린-4-일에틸)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
DMF 15 ml 중 화합물 3 0.3 g, K2CO3 0.39 g 및 2-클로로에틸모르폴린 히드로클로라이드 0.263 g의 혼합물을 80℃에서 4일 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 포화된 NaCl 용액에 붓고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 물로 세척하였다. 침전물을 MeOH 중에 용해시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 프로판-2-올/PE 혼합물 (50/50; v/v) 중에 연화처리하고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 이로써 목적 화합물 0.3 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00099
실시예 17: 화합물 53
3-(2,4-디클로로페닐)-6-(N-히드록시에탄이미도일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
EtOH 30 ml 중 제조예 3.31의 화합물 0.28 g의 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드 0.15 g 이어서 K2CO3 0.3 g과 혼합하고, 상기 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 침전물을 DCM/MeOH 혼합물 중에 용해시키고, DCM/MeOH 혼합물 (98/02; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 목적 화합물 0.13 g을 수득하였다.
Figure 112006084848103-PCT00100
실시예 18: 화합물 55
6-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,9-디메틸-3-페닐-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
무수 MeOH 30 ml 중 제조예 3.32의 화합물 1.5 g의 용액을 시아노겐 브로마이드 0.46 g과 혼합하고, 상기 혼합물을 환류에서 2시간 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 28% NH4OH 용액을 첨가하여 염기성화시키고, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 침전물을 MeOH/AcOEt/피리딘 혼합물 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 AcOEt/MeOH 혼합물 (90/10; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 목적 화합물 0.5 g을 수득하였다. m.p.= 308-309℃.
Figure 112006084848103-PCT00101
실시예 19: 화합물 58
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
제조예 3.33에서 수득한 화합물 0.2 g 및 트리에틸 오르토아세테이트 2 ml의 현탁액을 촉매량의 파라-톨루엔술폰산과 혼합하고, 현탁액을 140℃에서 밤새 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 물로 세척하였다. 침전물을 프로판-2-올/PE 혼합물 (50/50; v/v) 중에 용해시키고, 연화처리하고 흡입하여 여과하였다. 이로써 목적 화합물 0.13 g을 수득하였다. m.p.= 311-316℃.
Figure 112006084848103-PCT00102
실시예 20: 화합물 59
3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥소디아졸-3-일)-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
아세트산 무수물 10 ml 및 아세트산 1 ml 중 제조예 3.35의 화합물 0.4 g의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 AcOEt/MeOH 혼합물 (50/50; v/v)로 세척하였다. 이로써 목적 화합물 0.24 g을 수득하였다. m.p.= 306-307℃.
Figure 112006084848103-PCT00103
실시예 21: 화합물 60
6-(5-아미노-1,2,4-옥소디아졸-3-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
A) 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-6-[5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥소디아졸-3-일]-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
무수 디옥산 5 ml 및 NMP 0.6 ml 중 제조예 3.35의 화합물 0.2 g의 용액을 트리클로로아세틸 클로라이드 중 0.107 ml 및 피리딘 0.082 ml와 혼합하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 물 이어서 톨루엔 및 에테르로 세척하였다. 이로써 목적 화합물 0.19 g을 수득하였다.
B) 6-(5-아미노-1,2,4-옥소디아졸-3-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온.
무수 THF 5 ml를 -78℃로 냉각시키고, 암모니아를 5분 동안 버블링한 다음, THF 5 ml 중 전 단계에서 수득한 화합물 0.19 g의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, 주변 온도로 승온시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 수득한 생성물을 연화처리하고 형성된 침전물을 흡입하여 여과하고 프로판-2-올/PE 혼합물 (50/50; v/v) 이어서 에테르로 세척하였다. 이로써 목적 화합물 0.08 g을 수득하였다. m.p.= 272-275℃.
Figure 112006084848103-PCT00104
실시예 22: 화합물 66
에틸 3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,2,4-옥소디아졸-5-카르복실레이트.
1,2-디클로로에탄 2 ml 및 피리딘 0.1 ml 중 제조예 3.35의 화합물 0.17 g의 용액을 0℃로 냉각시키고, 에틸옥살릴 클로라이드 0.09 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 주변 온도로 승온시켰다. 이어서, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 형성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 침전물을 DCM 및 MeOH 중에 용해시키고, 상기 용액을 AcOEt/MeOH 혼합물 (95/05; v/v)로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 목적 화합물 0.14 g을 수득하였다.
하기 표는 본 발명에 따른 화합물의 일부 예의 화학적 구조 및 물리적 특성을 예시한다. 이러한 표에서, Me는 메틸을 나타낸다.
Figure 112006084848103-PCT00105
Figure 112006084848103-PCT00106
Figure 112006084848103-PCT00107
Figure 112006084848103-PCT00108
Figure 112006084848103-PCT00109
Figure 112006084848103-PCT00110
Figure 112006084848103-PCT00111
Figure 112006084848103-PCT00112
Figure 112006084848103-PCT00113
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 인간 유방암 세포주: MDA-MB-231 세포주(American Type Culture Collection으로부터 입수; 참고번호 HTB26)에서 시험관내 시험하였다.
문헌 [J.M. Derocq 등, FEBS Letters, 1998, 425, 419-425]에 따라 항증식 효과를 평가하였으며, 화학식 I 화합물을 96시간 동안 인큐베이션한 후 [3H]티미딘이 처리된 세포의 DNA에 혼입되는 정도를 측정하였다. 억제 농도 50(IC50)은 세포 증식을 50% 억제하는 농도로 정의된다.
본 발명에 따른 화합물은 MDA-MB-231 세포주에 대하여 일반적으로 10 μM 미만의 IC50을 나타낸다.
또한, 화학식 I 화합물을 또 다른 인간 유방암 세포주인 "다중 약물 내성(MDR)" 세포주 (MDA-A1로 지칭됨)에서 시험하였다. 이 세포주는 문헌 [E. Collomb, C. Dussert 및 P.M. Martin in Cytometry, 1991, 12(1), 15-25]에 기술되어 있다.
이 세포주를 기술하는 용어 "다중 내성"은 일반적으로 상기 세포주가 통상적으로 사용되는 화학요법 약물, 특히, 천연 항유사분열제, 예컨대 파클리탁셀, 빈크리스틴 또는 빈블라스틴에 그다지 민감하지 않다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 MDA-A1 다중 내성 세포주에 대하여 일반적으로 10 μM 미만의 IC50을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따르면, 화학식 I 화합물은 다중 내성을 나타내는 세포를 비롯한 종양 세포의 증식을 억제하는 것이 분명하다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물이 항암 활성을 갖는 것이 분명하다.
따라서, 본 발명의 다른 국면에 따르면, 본 발명은 화학식 I 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 화학식 I 화합물의 수화물 또는 용매화물형태를 포함하는 약제에 관한 것이다.
상기 약제는 치료학, 특히, 종양 세포의 증식에 의해 유발되거나 악화된 질병의 치료나 예방에 유용하다.
종양 세포 증식의 억제제로서, 상기 화합물은 고형 또는 비고형, 양성 또는 악성, 일차 또는 전이성, 암종, 육종, 샘종 또는 샘암종, 특히: 유방암; 폐암; 소장암, 결장암 및 직장암; 구인두 및 하인두의 기도암; 식도암; 간암, 위암, 담도암, 담낭암, 췌장암; 신장, 요로상피 및 방광을 비롯한 요도암; 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 융모막암종 및 영양막암을 비롯한 여성 생식기암; 전립선암, 정낭암, 고환암, 배아 세포 종양을 비롯한 남성 생식기암; 갑상선암, 뇌하수체암 및 부신암을 비롯한 내분비선암; 혈관종, 흑색종 및 육종 (카포시 육종을 포함함)을 비롯한 피부암; 별아교세포종, 신경아교종, 아교모세포종, 망막모세포종, 신경집종, 신경모세포종, 신경초종 및 수막종을 비롯한 뇌, 신경, 눈 및 수막 종양; 백혈병, 녹색종, 형질세포종, 균상식육종, T-세포 림프종 또는 백혈병, 비호지킨 림프종, 악성 혈액병 및 골수종을 비롯한 조혈 악성 종양으로부터 유래된 모든 유형의 종양의 치료에 유용하다.
본 발명의 다른 국면에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 제형 및 목적하는 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 일반적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 환부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물은 통상의 제약상 부형제와의 혼합물로서 상기 장애 또는 질병의 예방이나 치료를 위해 동물 및 인간에게 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 구강 경로, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 또는 비내, 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식체를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 국소 적용에 사용될 수 있다.
상기 화학식 I 화합물은 치료되는 포유동물의 체중 kg 당 0.002 내지 2000 mg/일의 용량, 바람직하게는 0.1 내지 300 mg/kg/일의 용량으로 사용될 수 있다. 인간에서, 상기 용량은 치료될 대상의 연령 또는 치료 형태(예방 또는 치료)에 따라 바람직하게는 0.02 내지 10000 mg/일, 더 바람직하게는 1 내지 3000 mg으로 변할 수 있다.
보다 높거나 보다 낮은 용량이 적당한 특정 경우가 있을 수 있는데, 그러한 용량은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다. 일반적으로, 각 환자에게 적당한 용량은 투여 방법 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
또 다른 국면에 따르면, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 중 하나의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I 화합물은 하나(또는 그 이상)의 항암 활성 성분(들), 특히, 항종양 화합물, 예컨대 알킬술포네이트 (부술판), 다카르바진, 프로카르바진, 질소 머스타드 (클로르메틴, 멜파란, 클로르암부실), 시클로포스파미드 또는 이포스파미드와 같은 알킬화제; 니트로소우레아, 예컨대 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴 또는 스트렙토조신; 항신생물 알카로이드, 예컨대 빈크리스틴 또는 빈블라스틴; 탁산, 예컨대 파클리탁셀 또는 탁소테레; 항신생물 항생제, 예컨대 악티노마이신; 중격제, 항신생물 대사길항물질, 폴레이트 길항제 또는 메토트렉세이트; 퓨린 합성 억제제; 퓨린 유사체, 예컨대 머캅토퓨린 또는 6-티오구아닌; 피리미딘 합성 억제제, 아로마테이스 억제제, 카페시타빈, 또는 피리미딘 유사체, 예컨대 플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈 및 시토신 아라비노시드; 브레퀴나르; 토포이소머라제 억제제, 예컨대 캄프토테신 또는 에토포시드; 타목시펜을 비롯한 항암 호르몬 효능제 및 길항제; 키나제 억제제, 이마티닙; 성장 인자 억제제; 항염증제, 예컨대 펜토산 폴리술페이트, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 덱사메타손 또는 안트라시클린, 예를 들면 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신 및 미트라마이신; 항암 금속 착체, 백금 착체, 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴; 인터페론-알파, 트리페닐 티오포스포아미드 또는 알트레타민; 항혈관형성제, 예컨대 베바시주마브; 프로테아좀 억제제, 예컨대 보르테조미브; 탈리도미드; 면역요법 보조제; 또는 백신과 함께 투여될 수 있다.
또 다른 국면에 따르면, 본 발명은 유사하게 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 중 하나의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 염기 또는 산 부가염 형태, 수화물 또는 용매화물 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112006084848103-PCT00114
    식 중,
    - R1은 수소 원자; (C1-C4)알킬기; -(CH2)mOH기; -(CH2)mCN기; 또는 (CH2)mNR9R10기를 나타내고;
    - R2는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - R3은 R6, R7, R8로 치환된 페닐을 나타내고;
    - R4는
    ·
    Figure 112006084848103-PCT00115
    기; 또는
    ·
    Figure 112006084848103-PCT00116
    로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
    - R5는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - R6, R7 및 R8은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알콕시기; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)nNR9R10기; 또는 -O-(CH2)mNR9R10기를 나타내고;
    - R9 및 R10은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
    - R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환되거나 4번 위치에서 (C1-C4)알킬에 의해 치환된 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 피페라진-1-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
    - R11은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - R12는 수소 원자; (C1-C4)알킬기; 또는 -(CH2)m-CO-R16기를 나타내고;
    - R13은 수소 원자; (C1-C4)알킬기; 페닐; -NR17R18기; 또는
    Figure 112006084848103-PCT00117
    기를 나타내고;
    - R14는 수소 원자; (C1-C4)알킬기; 또는 -NR17R18기를 나타내고;
    - R15는 수소 원자; (C1-C4)알킬기; -NR19R20기; 또는 -COO(C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - R16은 히드록실기; (C1-C4)알콕시; 또는 -NR9R10기를 나타내고;
    - R17 및 R18은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고; R18은 또한 -COR21기; 또는 -SO2R22기를 나타낼 수 있고;
    - R19 및 R20은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고; R20은 또한 (C3-C6)시클로알킬기, (C3-C6)시클로알킬메틸기 또는 -(CH2)mNR9R10기를 나타낼 수 있고;
    - R21은 (C1-C4)알킬기; (C3-C6)시클로알킬기; 또는 -(CH2)mNR9R10기를 나타내고;
    - R22는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - m은 1, 2 또는 3이고;
    - n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    - R1이 수소 원자, 메틸, 에틸, 시아노메틸 또는 2-모르폴린-4-일에틸을 나타내고;
    - R2가 메틸을 나타내고;
    - R3이 페닐, 3-브로모페닐, 4 브로모페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4- 클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-메틸-5-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-메틸-4-플루오로페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 4-(모르폴린-4-일메틸)페닐 또는 4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐을 나타내고;
    - R4가:
    · (히드록시이미노)메틸기, N-히드록시에탄이미도일기, (에톡시이미노)메틸기, N-에톡시에탄이미도일기, (이소부톡시이미노)메틸기, [(카르복시메톡시)이미노]메틸기, [(2-에톡시-2-옥소에톡시)이미노]메틸기 또는 [(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)이미노]메틸기;
    · 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-[(메틸술포닐)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일 또는 3-(페녹시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일;
    · 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일; 또는
    · 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-(시클로프로필아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3- 일, 5-[(시클로프로필메틸)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 5-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일을 나타내고;
    - R5가 수소 원자를 나타내는 것
    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염기 또는 산 부가염 형태, 수화물 또는 용매화물 형태.
  3. 제1항에 있어서,
    - 6-(3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르브알데히드 옥심;
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2-옥소-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-카르브알데히드 O-에틸옥심;
    - 5-[3-(4-클로로페닐)-1,9-디메틸-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
    - 5-[3-(3-플루오로페닐)-1,9-디메틸-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
    - 5-[1,9-디메틸-3-(3-메틸페닐)-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]- 1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
    - 3-[4-(아미노메틸)페닐]-6-(3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,9-디메틸-1,9-디히드로-2H-피리도[2,3-b]인돌-2-온;
    - 5-[1,9-디메틸-3-[4-모르폴린-4-일메틸)페닐]-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
    - 5-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    - N'-[3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,9-디메틸-2,9-디히드로-1H-피리도[2,3-b]인돌-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민
    으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물, 이의 염기 또는 산 부가염 형태, 수화물 또는 용매화물 형태.
  4. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 히드록실아민 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는, R4가 -CR11=N-O-R12기를 나타내는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006084848103-PCT00118
    (식 중, R1, R2, R3, R5 및 R11은 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure 112006084848103-PCT00119
    (식 중, R12는 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
  5. 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 옥심 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112006084848103-PCT00120
    인, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112006084848103-PCT00121
    (식 중, R1, R2, R3 및 R5는 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, R은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타냄)
    <화학식 V>
    Figure 112006084848103-PCT00122
    (식 중, R13은 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
  6. 화학식 IX의 화합물을 고리화시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112006084848103-PCT00123
    인, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IX>
    Figure 112006084848103-PCT00124
    (식 중, R1, R2, R3, R5 및 R14는 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
  7. 화학식 XI의 화합물과
    a) - 별법으로, 제조시 R15가 -NR19R20인 화학식 I의 화합물을 필요로 할 경우, 염기의 존재하에 트리클로로아세틸 클로라이드를 반응시켜 화학식 XII의 화합 물을 수득하고 이를 화학식 HNR19R20의 아민과 반응시키거나; 또는
    b) - 제조시 R15가 (C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물을 필요로 할 경우, 화학식(R15CO)2O의 무수물을 반응시키거나; 또는
    c) - 제조시 R15가 COO(C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물을 필요로 할 경우, 화학식
    Figure 112006084848103-PCT00125
    (C1-C4)알킬 (식 중, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)의 옥살산 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    Figure 112006084848103-PCT00126
    인, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XI>
    Figure 112006084848103-PCT00127
    (식 중, R1, R2, R3 및 R5는 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
    <화학식 XII>
    Figure 112006084848103-PCT00128
  8. 화학식 IX의 화합물.
    <화학식 IX>
    Figure 112006084848103-PCT00129
    식 중,
    - R1은 수소 원자; (C1-C4)알킬기; -(CH2)mOH기; -(CH2)mCN기; 또는 (CH2)mNR9R10기를 나타내고;
    - R2는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - R3은 R6, R7, R8에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
    - R5는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고 ;
    - R6, R7 및 R8은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알콕시기; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)nNR9R10기; 또는 -O-(CH2)mNR9R10 기를 나타내고;
    - R9 및 R10은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
    - R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환되거나 4번 위치에서 (C1-C4)알킬에 의해 치환된 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 피페라진-1-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
    - R14는 수소 원자; (C1-C4)알킬기; 또는 -NR17R18기를 나타내고;
    - R17 및 R18은, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고; R18은 또한 -COR21기; 또는 -SO2R22기를 나타낼 수 있고;
    - R21은 (C1-C4)알킬기; (C3-C6)시클로알킬기; 또는 -(CH2)mNR9R10기를 나타내고;
    - R22는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - m은 1, 2 또는 3이고;
    - n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  9. 화학식 X의 화합물.
    <화학식 X>
    Figure 112006084848103-PCT00130
    식 중,
    - R1은 수소 원자; (C1-C4)알킬기; -(CH2)mOH기; -(CH2)mCN기; 또는 (CH2)mNR9R10기를 나타내고;
    - R2는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - R3은 R6, R7, R8에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
    - R5는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - R6, R7 및 R8은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알콕시기; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)nNR9R10기; 또는 -O-(CH2)mNR9R10기를 나타내고;
    - R9 및 R10은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
    - R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 비치환되거나 4번 위치에서 (C1-C4)알킬에 의해 치환된 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 피 페라진-1-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
    - m은 1, 2 또는 3이고;
    - n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  10. 화학식 XI의 화합물.
    <화학식 XI>
    Figure 112006084848103-PCT00131
    식 중,
    - R1은 수소 원자; (C1-C4)알킬기; -(CH2)mOH기; -(CH2)mCN기; 또는 -(CH2)mNR9R10기를 나타내고;
    - R2는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - R3은 R6, R7, R8에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
    - R5는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - R6, R7 및 R8은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알콕시기; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)nNR9R10기; 또는 -O-(CH2)mNR9R10기를 나타내고;
    - R9 및 R10은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
    - R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환되거나 4번 위치에서 (C1-C4)알킬에 의해 치환된 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 피페라진-1-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
    - m은 1, 2 또는 3이고;
    - n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  11. 화학식 XII의 화합물.
    <화학식 XII>
    Figure 112006084848103-PCT00132
    식 중,
    - R1은 수소 원자; (C1-C4)알킬기; -(CH2)mOH기; -(CH2)mCN기; 또는 (CH2)mNR9R10기를 나타내고;
    - R2는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - R3은 R6, R7, R8에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
    - R5은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
    - R6, R7 및 R8은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; (C1-C4)알킬기; (C1-C4)알콕시기; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)nNR9R10기; 또는 -O-(CH2)mNR9R10기를 나타내고;
    - R9 및 R10은, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내거나; 또는
    - R9 및 R10은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환되거나 4번 위치에서 (C1-C4)알킬에 의해 치환된 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 피페라진-1-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 구성하고;
    - m은 1, 2 또는 3이고;
    - n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  14. 종양 세포의 증식에 의해 유발되거나 악화된 질병을 치료 및 예방하기 위한 약제 제조에서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
KR1020067024310A 2004-04-21 2005-04-20 6-치환된 피리도인돌론 유도체, 이의 제조 방법 및 치료적용도 KR20070002094A (ko)

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FR0404251 2004-04-21

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