JP2013535493A

JP2013535493A - ３−ハロアルキルピラゾールの調製方法

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Publication number: JP2013535493A
Application number: JP2013523567A
Authority: JP
Inventors: ワンリンファ; バーラットシェスリテシュ
Original assignee: シンジェンタパーティシペーションズアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2010-08-10
Filing date: 2011-08-03
Publication date: 2013-09-12
Anticipated expiration: 2031-08-03
Also published as: CN103052625A; KR101788794B1; US9359304B2; CA2806436A1; PL2603494T3; MX342390B; AU2011288601A1; ZA201300546B; US9926279B2; TWI589563B; EP2603494A1; PT2603494T; AU2011288601B2; TW201211008A; CA3004565A1; HUE031724T2; AR082593A1; KR20130091740A; BR112013004066A2; IL224303A

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、Ｒ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、そしてＲ³は、メチルまたはエチルである）の化合物の調製のための方法であって、式（ＩＶ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）の化合物を、アミドの存在下でアルキル化剤と反応させる工程を包含する方法を提供する。

Description

本発明は、置換ピラゾールのＮ−アルキル化に関する。特に、本発明は、Ｎ−アルキル化置換ピラゾールの異性化およびＮ−アルキル化置換ピラゾールの選択された異性体の調製に関する。

作物保護における使用のための殺真菌剤は、非常に大規模に（例えば、１年に何千トンも）製造されている。殺真菌剤が製造される規模を考慮すると、製造方法のいかなる改善もかなりの費用節減となり得る。

Ｎ−アルキル化置換ピラゾール（例えば、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＤＦＰＥ））は、セダキサン、イソピラザムなどを含む、多くの殺真菌剤の調製における有益な中間体である。ＤＦＰＥにおいては、ピラゾール環中の窒素原子のうちの１個のみがアルキル化されている。

国際公開第２００６／０４５５０４号パンフレットによれば、置換ピラゾールの位置選択的Ｎ−アルキル化は、対応する置換ピラゾールをリン酸トリアルキルまたはホスホン酸トリアルキルと反応させることによって達成され得る。

しかしながら、商業生産における費用および無駄を削減するためには、非イソ異性体の収率を高めることが望ましいであろう。

第１の態様において、本発明は、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、そして
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物の調製のための方法であって、式ＩＶ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
の化合物を、アミドの存在下でアルキル化剤と反応させる工程を包含する方法を提供する。

図１は、５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（イソ−ＤＦＰＥ）が、本発明に従う条件下において、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＤＦＰＥ）に戻ることを示している。Ｙ軸は、ＤＦＰＥの量をＤＦＰＥおよびイソ−ＤＦＰＥの合わせた量に対する割合として示している。Ｘ軸は、時間を示している。実験の詳細は、実施例８で述べられる。ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンであり、ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、ＤＭＳは、硫酸ジメチルである。「ＤＭＦ／ＤＭＳ０．５当量」とは、実施例１に記載されるように、すなわち、ＤＦＰＥおよびイソ−ＤＦＰＥの合わせた量を基準として０．５モル当量のＤＭＦおよび０．５モル当量のＤＭＳの処理によって、予め形成されたＤＭＦ／ＤＭＳ塩を意味する。図２は、５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（イソＤＦＰＥ）が、本発明に従う条件下において、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＤＦＰＥ）に戻ることを示している。Ｙ軸は、ＤＦＰＥの量をＤＦＰＥおよびイソ−ＤＦＰＥの合わせた量に対する割合として示している。Ｘ軸は、時間を示している。実験の詳細は、実施例９で述べられる。

本明細書において、式ＩＶの化合物は、式Ｉの化合物に対して「イソ」異性体と称される。

上記の置換基の定義に現れるアルキル基は、直鎖または分枝であり得、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、好ましくは、メチルまたはエチルである。ハロゲンは、概して、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは、フッ素である。Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル基は、前述のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基に由来し、好ましくは、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。

アリールは、単一の環または互いに縮合しているもしくは共有結合している複数の環であり得る芳香族炭化水素環系をいう。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、アントラセニル、フェナントレニルおよびビフェニルである。

ヘテロアリールは、少なくとも１個の酸素、窒素または硫黄原子が環員として存在する、単環式、二環式または三環式系を含む芳香族環系をいう。例は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルである。

例えばＲ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり得る。これは、当該アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基が、１個以上の同一または異なる置換基を有していても、有していなくてもよいことを意味する。通常、３個以下の置換基が、同時に存在する。置換基の例は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルコキシアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノである。

好ましい必要に応じた置換基は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、ハロ−Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロ−Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、ハロ−Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニルオキシ、ハロ−Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニルオキシ、ハロ−Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルチオ、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルチオ、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルチオ、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニルチオ、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルアミノおよびＣ₁〜Ｃ₈ジアルキルアミノである。

より好ましい必要に応じた置換基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、ハロ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、ハロ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルオキシ、ハロ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニルオキシ、ハロ−Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルチオ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルチオ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノおよびＣ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノである。

より好ましい必要に応じた置換基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびアミノである。

必要に応じて置換されているアリールについての典型的な例としては、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジシアノフェニル、２，４−ジシアノフェニル、２，５−ジシアノフェニル、２，６−ジシアノフェニル、３，４−ジシアノフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，３−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，３−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，５−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，６−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−５−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、５−メトキシ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニルおよび２−メトキシ−５−メチルフェニルが挙げられる。

必要に応じて置換されているヘテロアリールについての典型的な例としては、５−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、３−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、３，５−ビス−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、５−エチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメトキシピラゾール−１−イル、２−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、４−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、２，４−ビス−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル、２−エチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、２−メチル−４−トリフルオロメトキシイミダゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−メチル−５−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３，５−ビス−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾール−１−イルおよび３，５−ジメチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル、５−エチル−３−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメトキシ［１，２，４］トリアゾール−１−イルが挙げられる。

単独でのまたは別の置換基の一部としてのシクロアルキルは、言及された炭素原子の数に応じて、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルである。

単独でのまたは別の置換基の一部としてのアルコキシは、言及された炭素原子の数に応じて、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ｎ−ブトキシ、または２−ｔｅｒｔ−ブトキシである。

単独でのまたは別の置換基の一部としてのアルケニルは、言及された炭素原子の数に応じて、例えば、エテニル、アリル、プロペン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−３−イル、ヘキセン−１−イルまたは４−メチル−ペンテン−３−イルである。

単独でのまたは別の置換基の一部としてのアルキニルは、言及された炭素原子の数に応じて、例えば、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、１−メチル−２−ブチニル、ヘキシン−１−イルまたは１−エチル−２−ブチニルである。

好ましくは、Ｒ¹は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。

好ましくは、Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであり、当該アルキル、フェニルおよびフェニルアルキルは、各々、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびアミノのうちの１個以上（例えば、１〜３個）で必要に応じて置換されている。より好ましくは、Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、当該フェニルおよびベンジルは、各々、ハロゲン（例えば、１〜３個のハロゲン原子）で必要に応じて置換されている。さらにより好ましくは、Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（例えば、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）である。最も好ましくは、Ｒ²は、メチルまたはエチルである。

好ましくは、Ｒ³は、メチルである。

本発明に従う方法は、好ましくは、Ｒ¹がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ²がＣ₁〜Ｃ₆アルキル（例えば、エチル）であり、そしてＲ³がメチルである、式Ｉの化合物の調製に好適である。

本発明に従う方法は、Ｒ¹がジフルオロメチルである、式Ｉの化合物の調製にとりわけ好適である。

本発明に従う方法は、Ｒ¹がジフルオロメチルであり、Ｒ²がエチルであり、そしてＲ³がメチルである、式Ｉの化合物の調製に極めて格別に好適である。

本発明に従う方法はまた、Ｒ¹がトリフルオロメチルであり、Ｒ²がエチルであり、そしてＲ³がメチルである、式Ｉの化合物の調製にも極めて格別に好適である。

式ＩＶの化合物は、式ＩＶの化合物および式Ｉの化合物を含む混合物として提供され得る。例えば、式ＩＶの化合物は、対応するピラゾールをＮ−アルキル化することによって生成され得る。これは、概して、式ＩＶおよび式Ｉの化合物の混合物を結果としてもたらすことになる。本発明は、式Ｉの化合物および式ＩＶの化合物を含む混合物中の式Ｉの化合物の割合を高める方法を提供する。

式ＩＶの化合物は、式Ｉの化合物および式ＩＶの化合物を含む混合物として提供され得、前記混合物は、式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
の化合物をＮ−アルキル化し、例えばそれによって式Ｉの化合物および式ＩＶの化合物を含む混合物を生成することによって、調製される。

場合によっては、対応する置換ピラゾールをＮアルキル化し、実質的にそれと同時に（例えば、同時に）、そのアルキル化から生成された式ＩＶのあらゆる化合物を異性化することが有利であり得る。この反応は、一工程で行われ得る。

したがって、さらなる態様において、本発明は、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物の調製のための方法（例えば、位置選択的方法）であって、式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
の化合物を、アミドの存在下でアルキル化剤と反応させる工程を包含する方法を提供する。

Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の好ましい定義は、上に示された定義と同じである。最も好ましくは、Ｒ¹がジフルオロメチルであり、Ｒ²がＣ₁〜Ｃ₆アルキル（例えば、エチル）であり、そしてＲ³がメチルである。

理論に拘束されるものではないが、アルキル化剤およびアミドは、式Ｉの化合物と式ＩＶの化合物とを相互変換し、それにより式ＩおよびＩＶの化合物の割合を熱力学的平衡へ促す触媒として機能すると考えられる。

さらなる態様において、本発明は、アルキル化剤およびアミドを相互変換試薬として用いて、スキームＩ：

に従い、式ＩＶの化合物と式Ｉの化合物とを相互変換する方法であって、
式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、そして
Ｒ³は、メチルまたはエチルである、
方法を提供する。

好ましくは、アミドは、第三級アミドであり、例えば、式ＸＸ：

（式中、Ｒ⁴は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
Ｒ⁶は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、
またはＲ⁴およびＲ⁵は、共にＣ₂〜Ｃ₅アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）であるか、
またはＲ⁵およびＲ⁶は、共にＣ₂〜Ｃ₅アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）である）
の化合物である。

より好ましくは、Ｒ⁴がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁵がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、またはＲ⁴およびＲ⁵が共にＣ₂〜Ｃ₅アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）であり、そしてＲ⁶がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。最も好ましくは、アミドは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンである。

理論に拘束されるものではないが、式ＩおよびＩＶの化合物の相互変換は、ピラゾリウムカチオンを介して進行すると理解される。アルキル化剤は、好ましくは、強力なアルキル化剤（例えば、式ＩＶの化合物をアルキル化して、対応するピラゾリウムカチオン、例えば、式ＩＶａ

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、式ＩＶの化合物について定義されたとおりである）
の化合物を形成することが可能なアルキル化剤）である。

アルキル化剤およびアミドは、本発明の反応において、例えばアルキル化剤およびアミドを含む混合物として、同時に存在する。それらは、別個にまたは同時に加えられ得る。同時に加えられる場合、所望であれば、それらは（例えば、アルキル化剤によるアミドのアルキル化によって形成された）塩として、加えられ得る。同様に、アミドおよびアルキル化剤は、アルキル化剤によるアミドのアルキル化により生じるイオンをインサイチューで形成し、それにより「イオン液体」を生成し得る。換言すれば、本発明の反応は、アルキル化剤によるアミドのアルキル化により生じた分散したイオンを含有する、非水相を含み得る。

アルキル化剤は、アミド、好ましくは第三級アミドをアルキル化して、例えば、式ＸＸａ

（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、式ＸＸの化合物について定義されたとおりであり、そしてＲ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物を形成することが可能なアルキル化剤であり得る。

より好ましくは、アルキル化剤は、式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物である。

好ましくは、本発明の反応は、メチル化剤またはエチル化剤、より好ましくはメチル化剤（例えば、式ＩＶの化合物をメチル化することが可能なメチル化剤）および／またはアミド（例えば、第三級アミド、例えば、式ＸＸの化合物）を使用する。より好ましくは、メチル化剤は、Ｒ³がメチルである式ＩＩＩの化合物（例えば、硫酸ジメチル）である。

１つの実施形態において、アルキル化剤は、硫酸ジメチルであり、アミドは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。別の実施形態において、アルキル化剤は、硫酸ジメチルであり、アミドは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。別の実施形態において、アルキル化剤は、硫酸ジメチルであり、アミドは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。

本発明に従う反応は、不活性溶媒、好ましくは無水不活性溶媒中で行われ得る。好適な溶媒は、例えば、キシレン、メシチレン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、デカリン、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジフェニルエーテルおよびアニソールである。本発明に従う反応は、好ましくは、無希釈で（例えば、追加的な溶媒なしに）行われる。

式ＩＶの化合物が式Ｉの化合物に変換される反応の温度は、例えば、５０〜２５０℃、例えば、１００〜２００℃、例えば、１４０〜１８０℃の温度で行われ得る。好ましくは、反応は、少なくとも１００℃、少なくとも１２０℃、少なくとも１４０℃、少なくとも１６０℃で行われる。当業者であれば、反応を最適化して最も好適な温度を見出すことができるであろう。

アルキル化剤は、反応において、０．０５モル当量〜５モル当量で存在し得る。我々は、アルキル化剤の濃度を高めることは、相互変換が起こる速度を高めるが、アルキル化剤の量をより多くすると、収率に影響を及ぼし得ることを見出した。アルキル化剤の量は、好ましくは、１モル当量未満である。好ましくは、アルキル化剤は、０．２モル当量〜０．７モル当量、最も好ましくは０．３モル当量〜０．５モル当量である。当量は、式ＩＶの化合物のモル量、または、式ＩＶの化合物および式Ｉの化合物が存在する場合は、その両方のモル量を基準とする。

アミドは、反応において、０．１モル当量〜１０モル当量、好ましくは０．２モル当量〜２モル当量、最も好ましくは０．５モル当量〜１．５モル当量で存在し得る。当量は、式ＩＶの化合物のモル量、または、式ＩＶの化合物および式Ｉの化合物が存在する場合は、その両方のモル量を基準とする。１つの実施形態において、アルキル化剤およびアミドは、触媒量で存在する。

国際公開第２００８／１４５２５７号パンフレットは、メチルヒドラジンを用いるＮ−アルキル化置換ピラゾールへの合成経路について記載している。ヒドラジンではなくメチルヒドラジンを使用することで、所望のピラゾール窒素原子上にメチル基が配置されたＮ−アルキル化置換ピラゾールの合成が可能になり、それにより、別個のアルキル化工程の必要性が回避される。次に、本発明は、高い位置選択性により非イソ異性体の合成を可能にするアルキル化工程を提供する。これは、ヒドラジンが関与する経路をより実行可能にするものである。

さらなる態様において、本発明は、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、そして
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物の調製のための方法（例えば、位置選択的方法）であって、
ａ．式Ｖ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、そして
Ｒ⁷は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールである）
の化合物をヒドラジンと反応させて、式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、式Ｉについて定義されたとおりである）
の化合物を生成する工程と、
ｂ．式ＩＩの化合物を、アミドの存在下でアルキル化剤と反応させる工程と
を包含する方法を提供する。

Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の好ましい定義は、上に示された定義と同じであり、Ｒ⁷は、好ましくは、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。最も好ましくは、Ｒ¹がジフルオロメチルであり、Ｒ²がＣ₁〜Ｃ₆アルキル（例えば、エチル）であり、Ｒ³がメチルであり、そしてＲ⁷が水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル（例えば、エチル）である。好ましくは、アルキル化剤およびアミドは、上に記載されたとおりである。

さらなる態様において、式ＩＩの化合物のアルキル化と異性化とは、別個の工程で行われ得る。したがって、さらなる態様において、本発明は、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、そして
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物の調製のための方法（例えば、位置選択的方法）であって、
ｂ１．式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
の化合物をアルキル化剤と反応させて、式Ｉの化合物および式ＩＶ

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
の化合物を含む混合物を生成する工程と、
ｂ２．ｂ１．からの混合物を、アミドの存在下でアルキル化剤と反応させる工程と
を包含する方法を提供する。

工程ｂ１．で使用されるアルキル化剤は、工程ｂ２．で使用されるアルキル化剤と同じであっても、同じでなくてもよい。工程ｂ２での使用に好ましいアルキル化剤は、上に記載されているものである。工程ｂ１．で使用されるアルキル化剤は、公知のアルキル化剤から選択され得る。好適なアルキル化剤としては、例えば、リン酸アルキル、ホスホン酸アルキル、亜リン酸アルキル、硫酸アルキルおよび炭酸アルキル、例えば、式ＩＩＩ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩまたはＸＸＩＩＩ：

（式中、
Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ⁸は、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリール、好ましくは水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル（例えば、エチル）であり、そして
ｎは、０または１、好ましくは１である）
の化合物が挙げられる。

好ましいアルキル化試薬は、式ＩＩＩおよびＸＸＩの化合物、特に、リン酸アルキルおよびスルホン酸アルキルである。硫酸ジメチルおよびリン酸トリメチルは、特に好ましい。１つの実施形態において、アルキル化試薬は硫酸ジメチルであり、別の実施形態において、アルキル化試薬は、リン酸トリメチルである。アルキル化は、塩基の存在下で行われ得る。好適な塩基は、例えば、水酸化物および炭酸塩（例えば、アルカリ金属の水酸化物および炭酸塩）である。式ＩＩの化合物をアルキル化する方法は、例えば国際公開第２００６／０４５５０４号パンフレットに記載されている。

式ＩＩの化合物は、公知のものであるか、または、文献で公知の方法と同様にして、ヒドラジンを用いて調製され得る。例えば、そのような化合物は、それらのベースとなる３−オキソ−カルボン酸エステルから、オルトギ酸トリメチルとの反応およびその後のヒドラジンとの反応による二段合成によって調製され得る。そのような反応は、例えば特開２０００−０４４５４１号公報に記載されている。式ＩＩの化合物の調製のためのさらなる合成経路は、特開２００１−３２２９８３号公報に記載されており、そこでは、例えば、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルが、３−クロロ−４，４，４−トリフルオロ−２−ホルミル−２−ブテン酸エチルエステルから出発してヒドラジンとの反応によって調製される。国際公開第２００６／０４５５０４号パンフレットは、式ＩＩの化合物を式Ｖの化合物からヒドラジンを用いて生成するために使用され得る手順についても述べている。式ＩＩＩおよびＸＸの化合物は、市販されている。

本発明のさらなる態様において、式ＩＶ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、そして
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物から式Ｉ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、式ＩＶの化合物について定義されたとおりである）
の化合物への変換における、アルキル化剤およびアミドの例えば触媒としての使用が提供される。

Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の好ましい定義は、上に示された定義と同じである。最も好ましくは、Ｒ¹がジフルオロメチルであり、Ｒ²がＣ₁〜Ｃ₆アルキル（例えば、エチル）であり、そしてＲ³がメチルである。好ましくは、アルキル化剤およびアミドは、上に記載されたとおりである。

さらなる態様において、アルキル化剤およびアミドを含む、例えば式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物に変換するための、触媒が提供される。好ましくは、アルキル化剤およびアミドは、上に記載されたとおりである。そのような触媒は、通常、イオン液体として存在する。

本発明のさらなる態様において、式ＶＩ：

の化合物を調製する方法（例えば、位置選択的方法）であって、式ＶＩＩ：

の化合物を、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンから選択されるアミドの存在下で式ＶＩＩＩ：

の化合物と反応させる工程を包含する方法が提供される。

式Ｉの化合物は、その後、対応する酸に変換され得る。そのような化合物もまた、殺真菌剤の製造における有用な中間体であり得る。例えば国際公開第２００８／１４５２５７号パンフレットを参照されたい。例えば、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を加水分解することによって、式ＩＸ：

（式中、Ｒ¹およびＲ³は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
の化合物に変換され得る。

したがって、本発明は、式ＩＸ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、そして
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物の調製のための方法であって、
１．式Ｉ：

（式中、Ｒ¹およびＲ³は、式ＩＸの化合物ついて定義されたとおりであり、そして
Ｒ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールである）
の化合物を、本発明に従って調製する工程と、
２．式Ｉの化合物を加水分解して式ＩＸの化合物を生成する工程と
を包含する方法を提供する。

式Ｉの化合物の加水分解は、例えば国際公開第２００８／１４５２５７号パンフレットに記載されているように、
ｉ）以下の工程によってその化合物をインサイチューで鹸化して式Ｉの化合物の形成に至らしめる工程、
ｉｉ）塩基を加えて式ＩＸの化合物のアニオンを形成する工程、
ｉｉ’）酸を加えて式ＩＸの化合物を形成する工程
を行うことによって達成され得る。

さらなる態様において、本発明は、式Ｘ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
Ａは、チエニル、フェニル、またはエチレンであり、各々、ハロゲン、メチルおよびメトキシから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されており、
Ｂは、直接結合、シクロプロピレン、環付加（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環または環付加ビシクロ［２．２．１］ヘプテン環であり、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキリデン、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキリデン、フェニル、または、ハロゲンおよびトリハロメチルチオから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルである）
の化合物の調製のための方法であって、
式ＩＸ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、そしてＲ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物を、上に記載された方法に従って提供する工程と、
式ＩＸの化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式ＸＩ：

（式中、Ａ、ＢおよびＤは、式Ｘの化合物について定義されたとおりである）
の化合物と反応させる工程と
を包含する方法を提供する。

式Ｘの化合物は、好ましくは、式ＸＩＩの化合物（イソピラザム）、式ＸＩＩＩの化合物（セダキサン）、式ＸＩＶの化合物、式ＸＶの化合物（ペンチオピラド）、式ＸＶＩの化合物（ビキサフェン）、式ＸＶＩＩの化合物（フルキサピロキサド）、式ＸＶＩＩＩの化合物、または式ＸＩＸの化合物：

である。

式ＩＸの化合物または対応する酸ハロゲン化物を式ＸＩの化合物と反応させる工程は、公知の方法に従って（例えば、国際公開第２００４／０３５５８９号パンフレットまたは国際公開第２００９／１３５８６０号パンフレットに記載されているように）実施し得る。例えば、式ＩＸの化合物は、ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、ＳＦ₄、ＤＡＳＴ、デオキソフルオルまたは臭化チオニル）で処理されて酸ハロゲン（例えば、酸塩化物）をもたらし得、次いでこれが、好適な塩基（例えば、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮＥｔ₃、ＮａＨＣＯ₃、ＫＨＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃またはＫ₂ＣＯ₃）の存在下において、例えば溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはＤＭＦ）中で、例えば−１０℃〜３０℃にて、式ＸＩの化合物と反応され得る。

イソピラザム、セダキサン、ペンチオピラド、フルキサピロキサドおよびビキサフェンは、公知の殺真菌剤である。式ＸＩＶの化合物は、例えば国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットから知られており、式ＸＶＩＩＩの化合物は、例えば国際公開第２０１０／０００６１２号パンフレットから知られており、式ＸＩＸの化合物は、例えば国際公開第２００８／０５３０４４号パンフレットから知られている。

我々は、式ＩおよびＩＶの化合物が異なる沸点を有しており、これを、式ＩＶの化合物から式Ｉの化合物を分離するために利用し得ることを見出した。したがって、本方法は、蒸留によって式ＩおよびＩＶの化合物の混合物を分離する工程を包含し得る。例えば、イソ−ＤＦＰＥは、約９５℃／１０ｍｂａｒの沸点を有しており、一方ＤＦＰＥは、約１２０℃／１ｍｂａｒの沸点を有している。この分離工程は、異性化の完了後に行ってもよいし、例えば本方法が連続的である場合、異性化と同時に行ってもよい。式Ｉの化合物は、結晶化により精製され得る。

表１は、本発明の式Ｉの化合物の例を示している。

次に、本発明を、以下の非限定的な実施例を通じて説明する。当業者であれば、それらの手順から、反応物ならびに反応条件および技術の双方に関して、適切な変形例を、即座に認識するであろう。

本明細書で言及された文献は全て、参照によりその全体が援用される。本発明の態様および好ましい特徴は全て、それが明らかに不可能である場合を除いて、互いに組み合わされ得る。

実施例１：
アミド／硫酸ジメチル塩の調製：硫酸ジメチル（１モル当量）およびアミド（１．２モル当量）を、７０℃まで１．５時間にわたって加熱する。結果として生じる溶液は、冷却すれば、使用のために利用可能である。

実施例２：
５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（イソ−ＤＦＰＥ）（約９８％、５６．１ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２７．１ｇ、０．３７ｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。硫酸ジメチル（１２．１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液を１６０℃まで徐々に加熱し、４時間保持した。次いで、この溶液を、３０分かけて１７０℃まで徐々に加熱し、さらに１．５時間、合計６時間の反応時間にわたって≧１６０℃で保持した。反応物質（ｒｅａｃｔｉｏｎｍａｓｓ）の定量ＧＣ分析は、溶液収量が、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＤＦＰＥ）４９．８ｇおよびイソ−ＤＦＰＥ５．４ｇであることを示した。

実施例３：
５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（イソ−ＤＦＰＥ）（＞９９％、２．０４ｇ、０．０１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／硫酸ジメチル塩（１．００ｇ、０．００５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３７ｇ、０．００５ｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。結果として生じた溶液を１６０℃まで徐々に加熱し、７時間保持した。３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＤＦＰＥ）への変換率は、約９５．７％であった。

実施例４：
５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（イソ−ＤＦＰＥ）（＞９９％、２．０４ｇ、０．０１ｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン／硫酸ジメチル塩（１．１２ｇ、０．００５ｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（０．５０ｇ、０．００５ｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。結果として生じた溶液を１６０℃まで徐々に加熱し、７時間保持した。３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＤＦＰＥ）への変換率は、約９３．５％であった。

実施例５：
５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（イソ−ＤＦＰＥ）（＞９９％、２．０４ｇ、０．０１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／硫酸ジメチル塩（１．０６ｇ、０．００５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４４ｍｇ、０．００５ｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。結果として生じた溶液を１６０℃まで徐々に加熱し、７時間保持した。３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＤＦＰＥ）への変換率は、約８２．２％であった。

実施例６：
５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（イソ−ＤＦＰＥ）と３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＤＦＰＥ）との粗混合物（イソ−ＤＰＦＥ：５０．１ｇ；ＤＦＰＥ：８５．３ｇ）１４７．２ｇに、４３．８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１２．６ｇの硫酸ジメチルを加えた。結果として生じた溶液を１６０℃まで徐々に加熱し、４時間保持した。次いで、この溶液を、３０分間かけて１７０℃まで徐々に加熱し、さらに１．５時間、合計６時間の反応時間にわたって≧１６０℃で保持した。反応物質の定量ＧＣ分析は、溶液収量が、ＤＦＰＥ１２０．１ｇおよびイソ−ＤＦＰＥ９．１ｇであることを示した。次いで、未反応のイソ−ＤＦＰＥを蒸留除去し、次のバッチで再利用した。蒸留底部からのＤＦＰＥの粗生成物を、トルエンに溶解させた。これは、何らのさらなる精製なしに、直接次の工程（例えば、加水分解）のために使用され得る。

実施例７：
１．９ｇの３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＮＨＤＦＰＥ）に、２．５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／硫酸ジメチル塩を加えた。この混合物を１６０℃まで加熱し、７時間撹拌した。ＧＣ分析に基づく反応時間の終了時の３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＤＦＰＥ）：５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（イソ−ＤＦＰＥ）の異性体比は、９８：２であった。

実施例８：
マルチポット反応ブロックの各反応器に、２．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（イソ−ＤＰＦＥ）およびアミド／硫酸ジメチル塩を入れた。この反応ブロックを１７０℃まで加熱し、８時間撹拌した。ＧＣ分析のために、定期的に試料を採取した。結果を図１に示す。

実施例９：
マルチポット反応ブロックの各反応器に、２．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（イソ−ＤＰＦＥ）、ＤＭＦ／硫酸ジメチル塩（１．０〜２．５ｍｍｏｌ）、および０．７ｇのＤＭＦ（１０ｍｍｏｌ）を入れた。この反応ブロックを１５０℃まで加熱し、８時間撹拌した。ＧＣ分析のために、定期的に試料を採取した。結果を図２に示す。

Claims

式Ｉ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、そして
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物の調製のための方法であって、式ＩＶ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、前記式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
の化合物を、アミドの存在下でアルキル化剤と反応させる工程を包含する、方法。
前記方法が、式Ｉの化合物および式ＩＶの化合物を含む混合物中の式Ｉの化合物の割合を高めるためのものである、請求項１に記載の方法。
式Ｉ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、そして
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物の調製のための方法であって、式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、前記式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
の化合物を、アミドの存在下でアルキル化剤と反応させる工程を包含する、方法。
アルキル化剤およびアミドを相互変換試薬として用いて、スキームＩ：

に従い、式ＩＶの化合物とスキームＩの化合物とを相互変換する方法であって、
式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、そして
Ｒ³は、メチルまたはエチルである、
方法。
前記アミドが、第三級アミドである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
前記アミドが、式ＸＸ：

（式中、Ｒ⁴は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
Ｒ⁶は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、
またはＲ⁴およびＲ⁵は共に、Ｃ₂〜Ｃ₅アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）であるか、
またはＲ⁵およびＲ⁶は、共にＣ₂〜Ｃ₅アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）である）
の化合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
前記アミドが、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
前記アルキル化剤が、請求項１において定義されたとおりの式ＩＶの化合物をアルキル化して式ＩＶａ

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、請求項１において式ＩＶの化合物について定義されたとおりである）
の化合物を形成することが可能である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
前記アルキル化剤は、式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
前記方法が、式ＶＩ：

の化合物を調製するためのものであり、式ＶＩＩ：

の化合物を、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択されるアミドの存在下で式ＶＩＩＩ：

の化合物と反応させる工程を包含する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
式Ｉ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、そして
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物の調製のための方法であって、
ｂ１．式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、前記式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
の化合物をアルキル化剤と反応させて、式Ｉの化合物および式ＩＶ

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、前記式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
の化合物を含む混合物を生成する工程と、
ｂ２．ｂ１．からの前記混合物を、アミドの存在下でアルキル化剤と反応させる工程と
を包含する、方法。
式ＩＸ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、そして
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物の調製のための方法であって、
１．請求項１〜１１のいずれか一項において定義されたとおりの式Ｉ：

（式中、Ｒ¹およびＲ³は、前記式ＩＸの化合物について定義されたとおりであり、そして
Ｒ²は、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアリールまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールである）
の化合物を調製する工程と、
２．前記式Ｉの化合物を加水分解して、前記式ＩＸの化合物を生成する工程と
を包含する、方法。
式Ｘ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
Ａは、チエニル、フェニル、またはエチレンであり、各々、ハロゲン、メチルおよびメトキシから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されており、
Ｂは、直接結合、シクロプロピレン、環付加ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環または環付加ビシクロ［２．２．１］ヘプテン環であり、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキリデン、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキリデン、フェニル、または、ハロゲンおよびトリハロメチルチオから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルである）
の化合物の調製のための方法であって、
式ＩＸ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり、そしてＲ³は、メチルまたはエチルである）
の化合物を、請求項１２において定義されたとおりの方法に従って提供する工程と、
前記式ＩＸの化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式ＸＩ：

（式中、Ａ、ＢおよびＤは、前記式Ｘの化合物について定義されたとおりである）
の化合物と反応させる工程と
を包含する、方法。
前記式Ｘの化合物が、式ＸＩＩの化合物（イソピラザム）、式ＸＩＩＩの化合物（セダキサン）、式ＸＩＶの化合物、式ＸＶの化合物（ペンチオピラド）、式ＸＶＩの化合物（ビキサフェン）、式ＸＶＩＩの化合物（フルキサピロキサド）、式ＸＶＩＩＩの化合物、または式ＸＩＸの化合物：

である、請求項１３に記載の方法。
Ｒ¹が、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、そして
Ｒ³が、メチルである、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。