KR20130091740A - ３―할로알킬피라졸의 제조방법 - Google Patents

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KR20130091740A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물의 제조방법으로서,
Figure pct00051

[이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R3는 메틸 또는 에틸임]
하기 화학식(IV)의 화합물을
Figure pct00052

[이 식에서 R1, R2 및 R3 는 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
아미드의 존재하에 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.

Description

３―할로알킬피라졸의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-HALOALKYLPYRAZOLES}
본 발명은 치환 피라졸의 N-알킬화(alkylation)에 관한 것이다. 특히 본 발명은 N-알킬화 치환 피라졸의 이성질체화(isomerisation) 및 N-알킬화 치환 피라졸의 선택적 이성질체의 제조에 관한 것이다.
작물 보호용으로 사용되는 살진균제(Fungicide)는 매우 다량의 규모, 예를 들어 연간 수천톤의 규모로 생산된다. 살진균제 생산 규모를 고려하면, 제조 공정의 개선은 상당한 비용 절감을 의미할 수 있다.
N-알킬화 치환 피라졸, 예를 들어 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(DFPE)는 세닥산(Sedaxane), 이소피라잠(Isopyrazam) 및 기타 물질을 포함한 다수의 살진균제의 제조에 있어서 유용한 중간체이다. DFPE에서, 피라졸 고리의 질소 원자들 중 하나만이 알킬화된다.
WO 2006/045504에 따르면, 치환 피라졸의 위치선택적 N-알킬화는 해당 치환 피라졸을 트리알킬 포스페이트 또는 트리알킬 포스포네이트와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 그러나 상업적인 생산 비용 및 손실량을 줄이기 위해서는 비-이소(non-iso) 이성질체의 수득을 증가시키는 것이 바람직할 것이다.
[과제의 해결 수단]
제1 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물의 제조방법으로서,
Figure pct00001
[이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R3는 메틸 또는 에틸임]
하기 화학식(IV)의 화합물을
Figure pct00002
[이 식에서 R1, R2 및 R3 는 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
아미드의 존재하에 알킬화제(alkylating agent)와 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
화학식(IV)의 화합물은 본 명세서에서 화학식(I)의 화합물에 대한 "이소(iso)"이성질체라고 칭한다.
상술한 치환기 정의에서 보여지는 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이며, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 바람직하게는 불소이다. C1-C4 할로알킬기는 언급된 C1-C4 알킬기로부터 유도되며, 바람직하게는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
아릴은 함께 융합되어 있거나 공유결합으로 연결되어 있는 단일 고리 또는 다중 고리인 방향족 탄화수소 고리계를 의미한다. 아릴기의 예를 들면 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 안트라세닐, 페난트레닐 및 비페닐이 있다.
헤테로아릴은 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자가 고리 멤버로서 존재하는 모노-, 비- 또는 트리사이클릭계를 포함하는 방향족 고리계를 의미한다. 그 예를 들면, 푸릴(furyl), 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤지미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 및 나프티리디닐이 있다.
R2는 예를 들어 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 이는 알킬, 아릴 및 헤테로알킬기가 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기를 가질 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다는 것을 의미한다. 보통은 3개 이하의 치환기가 동시에 존재한다. 치환기의 예를 들면 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 할로알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 알케닐옥시, 할로알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알케닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 시클로알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 알킬카보닐, 할로알킬카보닐, 시클로알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알키닐카보닐, 알콕시알킬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 메르캅토(mercapto), 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노가 있다.
바람직한 임의의 치환기는 C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 할로-C2-C8 알케닐, C3-C8 시클로-C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 할로-C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, 할로-C1-C8 알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C2-C8 알케닐옥시, 할로-C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, 할로-C2-C8 알케닐옥시, C1-C8 알킬티오, 할로-C1-C8 알킬티오, C3-C8 시클로알킬티오, C2-C8 알케닐티오, C2-C8 알키닐티오, C1-C8 알킬카보닐, 할로-C1-C8 알킬카보닐, C3-C8 시클로알킬카보닐, C2-C8 알케닐카보닐, C2-C8 알키닐카보닐, C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 메르캅토, 아미노, C1-C8 알킬아미노 및 C1-C8 디알킬아미노이다.
보다 바람직한 임의의 치환기는 C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 할로-C2-C4 알케닐, C3-C6 시클로-C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 할로-C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, C2-C4 알케닐옥시, 할로-C2-C4 알케닐옥시, C2-C4 알키닐옥시, 할로-C2-C4 알케닐옥시, C1-C4 알킬티오, 할로-C1-C4 알킬티오, C3-C6 시클로알킬티오, C2-C4 알케닐티오, C2-C4 알키닐티오, C1-C4 알킬카보닐, 할로-C1-C4 알킬카보닐, C3-C6 시클로알킬카보닐, C2-C4 알케닐카보닐, C2-C4 알키닐카보닐, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 메르캅토, 아미노, C1-C4 알킬아미노 및 C1-C4 디알킬아미노이다.
보다 바람직한 임의의 치환기는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로 및 아미노이다.
임의로 치환된 아릴의 전형적인 예를 들면 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3-디브로모페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,5-디브로모페닐, 2,6-디브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3,5-디브로모페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,3-디시아노페닐, 2,4-디시아노페닐, 2,5-디시아노페닐, 2,6-디시아노페닐, 3,4-디시아노페닐, 3,5-디시아노페닐, 2,3-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,6-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,3-비스(트리플루오로메톡시)페닐, 2,4-비스(트리플루오로메톡시)페닐, 2,5-비스(트리플루오로메톡시)페닐, 2,6-비스(트리플루오로메톡시)페닐, 3,4-비스(트리플루오로메톡시)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메톡시)페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-5-메틸페닐, 2-클로로-5-메톡시페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 5-클로로-2-메틸페닐, 5-메톡시-2-메틸페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-클로로-2-메톡시페닐 및 2-메톡시-5-메틸페닐이 포함된다.
임의로 치환된 헤테로아릴의 전형적인 예를 들면 5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일, 3-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸-1-일, 3,5-비스-트리플루오로메틸피라졸-1-일, 3,5-디메틸피라졸-1-일, 5-에틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일, 5-메틸-3-트리플루오로메톡시피라졸-1-일, 2-메틸-4-트리플루오로메틸이미다졸-1-일, 4-메틸-2-트리플루오로메틸이미다졸-1-일, 2,4-비스-트리플루오로메틸이미다졸-1-일, 2,4-디메틸이미다졸-1-일, 2-에틸-4-트리플루오로메틸이미다졸-1-일, 2-메틸-4-트리플루오로메톡시이미다졸-1-일, 5-메틸-3-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-메틸-5-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸-1-일, 3,5-비스-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸-1-일 및 3,5-디메틸[1,2,4]트리아졸-1-일, 5-에틸-3-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸-1-일, 5-메틸-3-트리플루오로메톡시[1,2,4]트리아졸-1-일이 포함된다.
그 자체상의 혹은 또 다른 치환기의 일부로서의 시클로알킬은 언급된 탄소 원자의 수에 따라 달라지며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
그 자체상의 혹은 또 다른 치환기의 일부로서의 알콕시는 언급된 탄소 원자의 수에 따라 달라지며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, n-부톡시, 2-n-부톡시 또는 2-tert-부톡시이다.
그 자체상의 혹은 또 다른 치환기의 일부로서의 알케닐은 언급된 탄소 원자의 수에 따라 달라지며, 예를 들어 에테닐, 알릴, 프로펜-1-일, 부텐-2-일, 부텐-3-일, 펜텐-1-일, 펜텐-3-일, 헥센-1-일 또는 4-메틸-펜텐-3-일이다.
그 자체상의 혹은 또 다른 치환기의 일부로서의 알키닐은 언급된 탄소 원자의 수에 따라 달라지며, 예를 들어 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 1-메틸-2-부티닐, 헥신-1-일 또는 1-에틸-2-부티닐이다.
바람직하게, R1은 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
바람직하게 R2는 C1-C8 알킬, 페닐 또는 페닐-C1-C8 알킬이며, 여기에서 알킬, 페닐 및 페닐알킬은 각각 중의 하나 이상, 예컨대 1 내지 3개의 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로 및 아미노와 임의로 치환된다. 보다 바람직하게 R2는 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬, 페닐 또는 벤질이며, 여기에서 페닐 및 벤질은 각각 할로겐, 예컨대 1 내지 3개의 할로겐 원자와 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게 R2는 C1-C6 알킬, 예컨대 C1-C4 알킬이다. 가장 바람직하게 R2는 메틸 또는 에틸이다.
바람직하게 R3은 메틸이다.
본 발명에 따르는 방법은 바람직하게 R1이 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R2가 C1-C6 알킬, 예컨대 에틸이고; R3가 메틸인 화학식(I)의 화합물의 제조에 적합하다.
본 발명에 따르는 방법은 R1이 디플루오로메틸인 화학식(I)의 화합물의 제조에 특히 적합하다.
본 발명에 따르는 방법은 R1이 디플루오로메틸, R2가 에틸, R3가 메틸인 화학식(I)의 화합물의 제조에 특히 매우 적합하다.
본 발명에 따르는 방법은 또한 R1이 트리플루오로메틸, R2가 에틸, R3가 메틸인 화학식(I)의 화합물의 제조에 특히 매우 적합하다.
화학식(IV)의 화합물은 화학식(IV)의 화합물과 화학식(I)의 화합물을 함유하는 혼합물로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 화학식(IV)의 화합물은 해당 피라졸을 N-알킬화함으로써 제조될 수 있다. 이는 일반적으로 화학식(IV)의 화합물과 화학식(I)의 화합물의 혼합물이 되는 결과를 가져온다. 본 발명은 화학식(I)의 화합물과 화학식(IV)의 화합물의 혼합물 중 화학식(I)의 화합물의 비율을 증가시키는 방법을 제공한다.
화학식(IV)의 화합물은 화학식(I)의 화합물과 화학식(IV)의 화합물을 함유하는 혼합물로서 제공될 수 있으며, 상기 혼합물은 하기 화학식(II)의 화합물을
Figure pct00003
[이 식에서 R1 및 R2는 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
N-알킬화함으로써, 예컨대 이로 인하여 화학식(I)의 화합물과 화학식(IV)의 화합물을 함유하는 혼합물을 생성함으로써 제조된다.
일부 경우에, 해당 치환 피라졸을 N-알킬화하고 이와 실질적으로 동일한 시간에, 예컨대 이와 동시에 알킬화로부터 생성되는 화학식(IV)의 화합물을 이성질체화하는 것이 유리할 수 있다. 이 반응은 단일 공정으로 수행될 수 있다.
따라서 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물의 제조방법, 예컨대 위치선택적 제조방법으로서,
Figure pct00004
[이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R3는 메틸 또는 에틸임]
하기 화학식(II)의 화합물을
Figure pct00005
[이 식에서 R1 및 R2는 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
아미드의 존재하에 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
R1, R2 및 R3의 바람직한 정의는 앞서 기술한 바와 같다. 가장 바람직하게 R1은 디플루오로메틸이고, R2는 C1-C6 알킬, 예컨대 에틸이고, R3은 메틸이다.
이론에 의해 한정되는 것은 아니나, 알킬화제 및 아미드는 화학식(I)의 화합물과 화학식(IV)의 화합물을 상호전환(inter-conversion)시키는데 촉매로서 역할을 하며, 그럼으로써 화학식(I)의 화합물 및 화학식(IV)의 화합물의 비율을 열역학적 평형(thermodynamic equilibrium)으로 되도록 촉진하는 것으로 생각된다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 상호전환제(inter-conversion reagent)로서 알킬화제 및 아미드를 사용하여 하기 방식(I)에 따라 화학식(IV)의 화합물과 화학식(I)의 화합물을 상호전환시키는 방법을 제공한다.
Figure pct00006
[이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R3는 메틸 또는 에틸임]
R1, R2 및 R3의 바람직한 정의는 앞서 기술한 바와 같다. 가장 바람직하게 R1은 디플루오로메틸이고, R2는 C1-C6 알킬, 예컨대 에틸이고, R3은 메틸이다.
바람직하게 아미드는 3급 아미드(tertiary amide), 예컨대 하기 화학식(XX)의 화합물이다.
Figure pct00007
이 식에서 R4는 H 또는 C1-C4 알킬이고; R5는 C1-C4 알킬이고; R6은 C1-C4 알킬;
혹은 R4 및 R5는 둘 다 C2-C5 알키엔;
혹은 R5 및 R6은 둘 다 C2-C5 알키엔이다.
보다 바람직하게 R4는 H 또는 C1-C4 알킬이고; R5는 C1-C4 알킬; 혹은 R4 및 R5는 둘 다 C2-C5 알키엔이고; R6은 C1-C4 알킬이다. 가장 바람직하게 아미드는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈이다.
이론에 의해 한정되는 것은 아니나, 화학식(I)과 화학식(IV)의 화합물의 상호전환은 피라졸륨(pyrazolium) 양이온에 의해 진행된다는 것을 이해할 것이다. 알킬화제는 강한 알킬화제인 것, 예컨대 화학식(IV)의 화합물을 알킬화함으로써 해당 피라졸륨 양이온, 예컨대 하기 화학식(IVa)의 화합물을 생성할 수 있는 것이 바람직하다.
Figure pct00008
[이 식에서 R1, R2 및 R3은 화학식(IV)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
알킬화제 및 아미드는 본 발명의 반응에서 예컨대 알킬화제와 아미드를 함유하는 혼합물로서 동시에 존재한다. 이들 물질은 따로따로 또는 동시에 가해질 수 있다. 동시에 가해지는 경우, 원한다면, 예컨대 알킬화제에 의해 아미드를 알킬화함으로써 생성되는 염으로서 가해질 수 있다. 유사하게, 아미드와 알킬화제는 알킬화제에 의해 아미드를 알킬화하고 이로 인하여 "이온성 액체(ionic liquid)"를 생성함으로써 제자리에서(in situ) 이온을 형성할 수 있다. 다시 말해서, 본 발명의 반응은 알킬화제에 의해 아미드를 알킬화함으로써 생성되는 분산 이온을 함유하는 비-수성상(non-aqueous phase)을 포함할 수 있다.
알킬화제는 아미드, 바람직하게 3급 아미드를 알킬화함으로써 예컨대 하기 화학식(XXa)의 화합물을 생성할 수 있는 물질일 수 있다.
Figure pct00009
[이 식에서 R4, R5 및 R6은 화학식(XX)의 화합물에서 정의된 바와 같고, R3은 메틸 또는 에틸임]
보다 바람직하게 알킬화제는 하기 화학식(III)의 화합물이다.
Figure pct00010
[이 식에서 R3은 메틸 또는 에틸임]
본 발명의 반응은 바람직하게 메틸화제 또는 에틸화제, 보다 바람직하게는 메틸화제, 예를 들어 화학식(IV)의 화합물 및/또는 3급 아미드와 같은 아미드, 예컨대 화학식(XX)의 화합물을 메틸화할 수 있는 메틸화제를 사용한다. 보다 바람직하게 메틸화제는 R3가 메틸인 화학식(III)의 화합물, 예컨대 디메틸설페이트이다.
한 구현예에서, 알킬화제는 디메틸설페이트이고 아미드는 N,N-디메틸포름아미드이다. 또 다른 구현예에서, 알킬화제는 디메틸설페이트이고 아미드는 N,N-디메틸아세타미드이다. 또 다른 구현예에서, 알킬화제는 디메틸설페이트이고 아미드는 N-메틸-2-피롤리돈이다.
본 발명에 따르는 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 무수 불활성 용매 속에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 크실렌, 메시틸렌, tert-부틸 벤젠, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 데칼린(Decalin), 디부틸 에테르, 디펜틸 에테르, 디페닐 에테르 및 아니졸(anisole)이다. 본 발명에 따르는 반응은 예컨대 추가적 용매없이 순수하게(neat) 수행되는 것이 바람직하다.
화학식(IV)의 화합물이 화학식(I)의 화합물로 전환되는 반응의 온도는 예컨대, 50 내지 250℃, 예컨대 100 내지 200℃, 예컨대 140 내지 180℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 100℃ 이상, 120℃ 이상, 140℃ 이상, 160℃ 이상에서 수행되는 것이 바람직하다. 당업자는 반응에 가장 적합한 온도를 찾도록 최적화시킬 수 있을 것이다.
알킬화제는 0.05 몰당량 내지 5 몰당량으로 반응 중에 존재할 수 있다. 본 발명자는 알킬화제의 농도가 증가하면 상호전환이 일어나는 속도가 증가하나, 다량의 알킬화제는 수득량에 영향을 미칠 수 있다는 것을 알게 되었다. 알킬화제의 양은 1 몰당량보다 적은 양인 것이 바람직하다. 알킬화제는 바람직하게 0.2 몰당량 내지 0.7 몰당량, 가장 바람직하게는 0.3 몰당량 내지 0.5 몰당량이다. 당량은 화학식(IV)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물과 화학식(I)의 화합물이 둘 다 존재하는 경우 두 화합물의 몰량에 비례한다.
아미드는 0.1 몰당량 내지 10 몰당량, 바람직하게는 0.2 몰당량 내지 2 몰당량, 가장 바람직하게는 0.5 몰당량 내지 1.5 몰당량으로 반응 중에 존재할 수 있다. 당량은 화학식(IV)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물과 화학식(I)의 화합물이 둘 다 존재하는 경우 두 화합물의 몰량에 비례한다. 한 구현예에서, 알킬화제 및 아미드는 촉매량(catalytic amount)으로 존재한다.
WO 2008/145257는 메틸하이드라진(methylhydrazine)을 사용한 N-알킬화 치환 피라졸의 합성 방법을 개시한다. 하이드라진 대신 메틸하이드라진을 사용함으로써 메틸기가 원하는 피라졸 질소 원자에 위치하게 되고, 그럼으로써 별도의 알킬화 단계의 필요성을 배제할 수 있는 N-알킬화 치환 피라졸의 합성을 가능하게 한다. 이제 본 발명은 높은 위치선택성을 가진 비-이소 이성질체의 합성을 가능하게 하는 알킬화 단계를 제공한다. 이는 하이드라진을 사용하는 방법을 보다 실행 가능하게 한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물의 제조방법, 예컨대 위치선택적 제조방법으로서,
Figure pct00011
[이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R3는 메틸 또는 에틸임]
a. 하기 화학식(V)의 화합물을
Figure pct00012
[이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임]
하이드라진과 반응시킴으로써 하기 화학식(II)의 화합물을 생성하는 단계; 및
Figure pct00013
[이 식에서 R1 및 R2는 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
b. 아미드의 존재하에 화학식(II)의 화합물을 알킬화제와 반응시키는 단계;
를 포함하는 제조방법을 제공한다.
R1, R2 및 R3의 바람직한 정의는 앞서 기술한 바와 같고 R7은 바람직하게 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 가장 바람직하게 R1은 디플루오로메틸이고, R2는 C1-C6 알킬, 예컨대 에틸이고, R3은 메틸이고, R7은 수소 또는 C1-C6 알킬, 예컨대 에틸이다. 바람직하게 알킬화제 및 아미드는 앞서 기술한 바와 같다.
또 다른 양태에 있어서, 화학식(II)의 화합물의 알킬화 및 이성질체화는 별도의 단계로 수행될 수 있다. 따라서 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물의 제조방법, 예컨대 위치선택적 제조방법으로서,
Figure pct00014
[이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R3는 메틸 또는 에틸임]
b1. 하기 화학식(II)의 화합물을
Figure pct00015
[이 식에서 R1 및 R2는 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
알킬화제와 반응시킴으로써 화학식(I)의 화합물과 하기 화학식(IV)의 화합물의 혼합물을 생성하는 단계; 및
Figure pct00016
[이 식에서 R1, R2 및 R3은 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
b2. 아미드의 존재하에 b1의 혼합물을 알킬화제와 반응시키는 단계;
를 포함하는 제조방법을 제공한다.
R1, R2 및 R3의 바람직한 정의는 앞서 기술한 바와 같다. 가장 바람직하게 R1은 디플루오로메틸이고, R2는 C1-C6 알킬, 예컨대 에틸이고, R3은 메틸이다.
단계 b1에서 사용되는 알킬화제는 단계 b2에서 사용되는 알킬화제와 같거나 다를 수 있다. 단계 b2에서 사용되는 바람직한 알킬화제는 앞서 기술되어 있다. 단계 b1에서 사용되는 바람직한 알킬화제는 공지된 알킬화제로부터 선택될 수 있다. 적합한 알킬화제는 예를 들어, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 알킬 포스파이트, 알킬 설페이트 및 알킬 카보네이트, 예컨대 하기 화학식(III), (XXI), (XXII) 또는 (XXIII)의 화합물을 포함한다.
Figure pct00017
[이 식에서
R3은 메틸 또는 에틸이고;
R8는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 수소 또는 C1-C6 알킬, 예컨대 에틸이고;
n은 0 또는 1, 바람직하게는 1임]
바람직한 알킬화 시제는 화학식(III) 및 화학식(XXI)의 화합물, 특히 알킬포스페이트 및 알킬설포네이트이다. 특히 디메틸설페이트 및 트리메틸포스페이트가 바람직하다. 한 구현예에서 알킬화 시제는 디메틸설페이트이고, 또 다른 구현예에서 알킬화 시제는 트리메틸포스페이트이다. 알킬화는 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 염기는 예컨대 알칼리금속의 수산화물 및 탄산염이다. 화학식(II)의 화합물의 알킬화 방법은 예를 들어 WO 2006/045504에 개시되어 있다.
화학식(II)의 화합물은 공지되어 있거나, 문헌에 알려진 방법과 유사하게 하이드라진을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 화합물은 3-옥소-카르복실산 에스테르로부터 제조될 수 있으며, 여기에서 이 에스테르를 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시킨 후에 하이드라진과 반응시키는 2-단계 합성에 의해 염기화시킨다. 이러한 반응은 예를 들어 JP-2000-044541에 기술되어 있다. 화학식(II)의 화합물의 제조를 위한 추가적 합성 방법은 JP-2001-322983에 기술되어 있으며, 여기에서 예를 들어, 3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르는 3-클로로-4,4,4-트리플루오로-2-포르밀-2-부테노산 에틸 에스테르를 출발물질로 하여 하이드라진과 반응시킴으로써 제조된다. 또한 WO 2006/045504는 하이드라진을 사용하여 화학식(V)의 화합물로부터 화학식(II)의 화합물을 제조하기 위해 이용될 수 있는 공정을 기술하고 있다. 화학식(III) 및 화학식(XX)의 화합물은 시중에서 구입가능하다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 하기 화학식(IV)의 화합물의
Figure pct00018
[이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R3는 메틸 또는 에틸임]
하기 화학식(I)의 화합물로의 전환에 있어서
Figure pct00019
[이 식에서 R1, R2 및 R3는 화학식(IV)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
예컨대 촉매로서의 알킬화제 및 아미드의 용도를 제공한다.
R1, R2 및 R3의 바람직한 정의는 앞서 기술한 바와 같다. 가장 바람직하게 R1은 디플루오로메틸이고, R2는 C1-C6 알킬, 예컨대 에틸이고, R3은 메틸이다. 바람직하게 알킬화제 및 아미드는 앞서 기술한 바와 같다.
또 다른 양태에 있어서, 예를 들어 화학식(IV)의 화합물의 화학식(I)의 화합물로의 전환을 위해 알킬화제 및 아미드를 함유하는 촉매를 제공한다. 바람직하게 알킬화제 및 아미드는 앞서 기술한 바와 같다. 이러한 촉매는 일반적으로 이온 액체로서 존재할 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 하기 화학식(VI)의 화합물의 제조방법, 예컨대 위치선택적 제조방법으로서,
Figure pct00020
하기 화학식(VII)의 화합물을
Figure pct00021
디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로부터 선택되는 아미드의 존재하에 하기 화학식(VIII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
Figure pct00022
화학식(I)의 화합물은 이후에 해당 산으로 전환될 수 있다. 이러한 화합물도 또한 살진균제의 제조에 있어서 유용한 중간체일 수 있으며, 예컨대 WO 2008/145257을 참조할 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 가수분해에 의해 하기 화학식(IX)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00023
[이 식에서 R1 및 R3는 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
따라서 본 발명은 하기 화학식(IX)의 화합물의 제조방법으로서,
Figure pct00024
[이 식에서 R1 은 C1-C4 할로알킬이고; R3 는 메틸 또는 에틸임]
1. 본 발명에 따라 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계; 및
Figure pct00025
[이 식에서 R1 및 R3는 화학식(IX)의 화합물에서 정의된 바와 같고; R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임]
2. 화학식(I)의 화합물을 가수분해함으로써 화학식(IX)의 화합물을 생성하는 단계;
를 포함하는 제조방법을 제공한다.
R1, R2 및 R3의 바람직한 정의는 앞서 기술한 바와 같다. 가장 바람직하게 R1은 디플루오로메틸이고, R2는 C1-C6 알킬, 예컨대 에틸이고, R3은 메틸이다.
화학식(I)의 화합물의 가수분해는 하기 단계들을 실행함으로써 달성될 수 있다.
예를 들어, WO 2008/145257에 기술되어 있는 바와 같이,
i)하기 단계들에 의해 화학식(1)의 화합물로 형성되도록 화합물을 제자리에서 비누화(saponifying)하는 단계
ii)화학식(IX)의 화합물의 음이온을 생성하기 위해 염기를 가하는 단계;
ii')화학식(IX)의 화합물을 생성하기 위해 산을 가하는 단계;
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식(X)의 화합물의 제조방법으로서,
Figure pct00026
[이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R3는 메틸 또는 에틸이고; A는 각각 할로겐, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환된 티에닐, 페닐 또는 에틸렌이고; B는 직접결합(direct bond) 사이클로프로필렌, 아넬레이트된(annelated) 비사이클로[2,2,1]헵탄- 또는 비사이클로[2,2,1]헵텐 고리이고; D는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬리덴, C1-C6 할로알킬리덴, 페닐, 혹은 할로겐 및 트리할로메틸티오로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐임]
앞서 기술된 방법에 따라 하기 화학식(IX)의 화합물을 제공하는 단계; 및
Figure pct00027
[이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고 R3는 메틸 또는 에틸임]
화학식(IX)의 화합물 또는 해당 산-할라이드를 하기 화학식(XI)의 화합물과 반응시키는 단계;
Figure pct00028
[이 식에서 A, B 및 D는 화학식(X)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
를 포함하는 제조방법을 제공한다.
화학식(X)의 화합물은 바람직하게 하기 화학식(XII)의 화합물(이소피라잠; Isopyrazam), 화학식(XIII)의 화합물(세닥산; Sedaxane), 화학식(XIV)의 화합물, 화학식(XV)의 화합물(펜티오피라드; Penthiopyrad), 화학식(XVI)의 화합물(빅사펜; Bixafen), 화학식(XVII)의 화합물(플룩사피록사드; Fluxapyroxad), 화학식(XVIII)의 화합물 또는 화학식(XIX)의 화합물이다.
Figure pct00029
화학식(IX)의 화합물 또는 해당 산-할라이드를 화학식(XI)의 화합물과 반응시키는 단계는 공지된 방법, 예컨대 WO 2004/035589 또는 WO 2009/135860에 기술된 바와 같은 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식(IX)의 화합물을 할로겐화제, 예컨대 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스겐, SF4, DAST, 데옥소플루오르 또는 티오닐브로마이드로 처리함으로써 산-할로겐, 예컨대 산 클로라이드를 생성한 다음, 예컨대 -10℃ 내지 30℃에서 예컨대 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 DMF와 같은 용매에서 적합한 염기, 예컨대 LiOH, KOH, NaOH, NEt3, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3 또는 K2CO3의 존재하에 화학식(XI)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
이소피라잠, 세닥산, 펜티오피라드, 플룩사피록사드 및 빅사펜은 공지된 살진균제이다. 화학식(XIV)의 화합물은 예컨대 WO 2007/048556로부터 공지되어 있고, 화학식(XVIII)의 화합물은 예컨대 WO 2010/000612로부터 공지되어 있고, 화학식(XIX)의 화합물은 예컨대 WO 2008/053044로부터 공지되어 있다.
본 발명자는 화학식(I)과 화학식(IV)의 화합물이 서로 다른 비등점을 가지고 있어서 이를 이용하여 화학식(I)의 화합물을 화학식(IV)의 화합물로부터 분리할 수 있다는 것을 알게 되었다. 따라서, 본 방법은 화학식(I)과 화학식(IV)의 화합물의 혼합물을 증류(distillation)에 의해 분리하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이소-DFPE는 약 95℃/10mbar의 비등점을 가지는 반면, DFPE는 약 120℃/1mbar의 비등점을 가진다. 이 분리 단계는 이성질체화 단계 완료 후에 수행될 수도 있고, 이성질체화 단계와 동시에, 예컨대 공정이 지속되는 동안 수행될 수도 있다. 화학식(I)의 화합물은 결정화(crystallisation)에 의해 정제될 수 있다.
표 1은 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 예를 보여준다.
표 1: 화학식(I)의 화합물
Figure pct00030
이제 본 발명은 다음의 비한정적 실시예에 의해 기술될 것이다. 당업자는 반응물질에 대해 그리고 반응 조건 및 기술에 대해 공정으로부터 적절한 변경을 신속하게 인지할 것이다.
본 명세서에 언급된 모든 참고문헌은 그 전체적으로 참조로 포함되어 있다. 본 발명의 모든 양태 및 바람직한 특징은 명백하게 불가능한 경우를 제외하고는, 서로 조합될 수 있다.
도 1
도 1은 본 발명에 따르는 조건하에 에틸 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(이소-DFPE)가 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(DFPE)로 전환됨을 보여준다. Y축은 DFPE와 이소-DFPE의 합량에 대한 비율로서 DFPE의 양을 나타낸다. X축은 시간을 나타낸다. 실험 세부사항은 실시예 8에 기술되어 있다. DMF는 디메틸포름아미드이고, NMP는 N-메틸-2-피롤리돈이고, DMA는 N, N-디메틸아세타미드이고, DMS는 디메틸설페이트이다. "DMF/DMS 0.5당량"은 실시예 1에 기술한 바와 같이, 즉, DFPE와 이소-DFPE의 합량에 대해 0.5 몰당량의 DMF 및 0.5 몰당량의 DMS의 처리에 의해 미리 형성된 DMF/DMS염을 의미한다.
도 2
도 2는 본 발명에 따르는 조건하에 에틸 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(이소-DFPE)가 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(DFPE)로 전환됨을 보여준다. Y축은 DFPE와 이소-DFPE의 합량에 대한 비율로서 DFPE의 양을 나타낸다. X축은 시간을 나타낸다. 실험 세부사항은 실시예 9에 기술되어 있다.
실시예
실시예 1:
아미드/디메틸설페이트 염의 제제:디메틸설페이트(1 몰당량)와 아미드(1.2 몰당량)를 1.5시간 동안 70℃로 가열한다. 일단 냉각되면, 이렇게 하여 생성된 용액은 사용가능하다.
실시예 2:
에틸 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(이소-DFPE) (약98%, 56.1g, 0.27몰)와 디메틸포름아미드(27.1g, 0.37몰)의 용액을 실온에서 교반하였다. 디메틸설페이트(12.1g, 0.10몰)를 가하였다. 이렇게 하여 생성된 용액을 점차적으로 160℃로 가열하고 4시간 동안 유지하였다. 그 다음, 용액을 30분에 걸쳐 점차적으로 170℃로 가열하고 추가로 1.5시간 동안 유지시킴으로써 총 반응 시간이 ≥160℃에서 6시간이었다. 반응물질체(reaction mass)의 정량적 GC 분석은 용액이 49.8g의 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(DFPE) 및 5.4g의 이소-DFPE로 수득한다는 것을 시사하였다.
실시예 3:
에틸 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(이소-DFPE) (>99%, 2.04g, 0.01몰), N,N-디메틸포름아미드/디메틸설페이트 염(1.00g, 0.005몰) N,N-디메틸포름아미드(0.37g, 0.005몰)의 용액을 실온에서 교반하였다. 이렇게 하여 생성된 용액을 점차적으로 160℃로 가열하고 7시간 동안 유지하였다. 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(DFPE)로의 전환율은 약 95.7%였다.
실시예 4:
에틸 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(이소-DFPE) (>99%, 2.04g, 0.01몰), N-메틸-2-피롤리돈/디메틸설페이트 염(1.12g, 0.005몰) 및 N-메틸-2-피롤리돈(0.50g, 0.005몰)의 용액을 실온에서 교반하였다. 이렇게 하여 생성된 용액을 점차적으로 160℃로 가열하고 7시간 동안 유지하였다. 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(DFPE)로의 전환율은 약 93.5%였다.
실시예 5:
에틸 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(이소-DFPE) (>99%, 2.04g, 0.01몰), N,N-디메틸아세타미드/디메틸설페이트 염(1.06g, 0.005몰) 및 N,N-디메틸아세타미드(0.44mg, 0.005몰)의 용액을 실온에서 교반하였다. 이렇게 하여 생성된 용액을 점차적으로 160℃로 가열하고 7시간 동안 유지하였다. 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(DFPE)로의 전환율은 약 82.2%였다.
실시예 6:
에틸 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(이소-DFPE) 와 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(DFPE)의 조혼합물(crude mixture)(이소-DPFE:50.1g; DFPE:85.3g) 147.2g에 43.8g의 N,N-디메틸포름아미드 및 12.6g의 디메틸설페이트를 가하였다. 이렇게 하여 생성된 용액을 점차적으로 160℃로 가열하고 4시간 동안 유지하였다. 그 다음, 이 용액을 30분에 걸쳐 점차적으로 170℃로 가열하고 추가로 1.5시간 동안 유지시킴으로써 총 반응 시간이 ≥160℃에서 6시간이었다. 반응물질체의 정량적 GC 분석은 용액이 120.1g의 DFPE 및 9.1g의 이소-DFPE로 수득한다는 것을 시사하였다. 그리고 나서, 미반응 이소-DFPE을 증류시키고 다음 배치로 재순환시켰다. 증류 하부의 DFPE의 조생성물을 톨루엔 속에 용해시켰으며, 이것은 추가적 정제없이 다음 단계, 예컨대 가수분해 단계에 직접 사용될 수 있다.
실시예 7:
1.9g의 에틸 3-디플루오로메틸피라졸-4-카르복실레이트(NHDFPE)에 2.5g의 N,N-디메틸포름아미드/디메틸설페이트 염을 가하였다. 이 혼합물을 160℃로 가열하고 7시간 동안 교반하였다. GC 분석에 의거한 반응시간 종료시 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(DFPE):에틸 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(이소-DFPE)의 이성질체 비는 98:2이었다.
실시예 8:
멀티포트 반응블록(multi-pot reaction block)의 각 반응기 속에 2.0g(10 밀리몰)의 에틸 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(이소-DPFE) 및 아미드/디메틸설페이트 염을 넣었다. 이 반응블록을 170℃로 가열하고 8시간 동안 교반하였다. 샘플을 주기적으로 취하여 GC 분석을 행하였다. 결과는 도 1에 도시되어 있다.
실시예 9:
멀티포트 반응블록의 각 반응기 속에 2.0g(10 밀리몰)의 에틸 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(이소-DPFE), DMF/디메틸설페이트 염(1.0 내지 2.5 밀리몰) 및 0.7g DMF(10밀리몰)을 넣었다. 이 반응블록을 150℃로 가열하고 8시간 동안 교반하였다. 샘플을 주기적으로 취하여 GC 분석을 행하였다. 결과는 도 2에 도시되어 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물의 제조방법으로서,
    Figure pct00031

    [이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R3는 메틸 또는 에틸임]
    하기 화학식(IV)의 화합물을
    Figure pct00032

    [이 식에서 R1, R2 및 R3 는 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
    아미드의 존재하에 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 방법은 화학식(I)의 화합물과 화학식(IV)의 화합물의 혼합물 중 화학식(I)의 화합물의 비율을 증가시키기 위한 제조방법.
  3. 하기 화학식(I)의 화합물의 제조방법으로서,
    Figure pct00033

    [이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R3는 메틸 또는 에틸임]
    하기 화학식(II)의 화합물을
    Figure pct00034

    [이 식에서 R1 및 R2는 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
    아미드의 존재하에 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법.
  4. 하기 방식(I)에 따라 화학식(IV)의 화합물과 화학식(I)의 화합물을 상호전환시키는 방법으로서,
    Figure pct00035

    [이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R3는 메틸 또는 에틸임]
    상호전환제(inter-conversion reagent)로서 알킬화제 및 아미드를 사용하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아미드는 3급 아미드(tertiary amide)인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아미드는 하기 화학식(XX)의 화합물인 방법.
    Figure pct00036

    [이 식에서 R4는 H 또는 C1-C4 알킬이고; R5는 C1-C4 알킬이고; R6은 C1-C4 알킬;
    혹은 R4 및 R5는 둘 다 C2-C5 알켄;
    혹은 R5 및 R6 둘 다 C2-C5 알켄임]
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아미드는 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 N,N-디메틸아세타미드인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알킬화제는 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식(IV)의 화합물을 알킬화함으로써 하기 화학식(IVa)의 화합물을 생성할 수 있는 것인 방법.
    Figure pct00037

    [이 식에서 R1, R2 및 R3은 제1항의 화학식(IV)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알킬화제는 하기 화학식(III)의 화합물인 방법.
    Figure pct00038

    [이 식에서 R3은 메틸 또는 에틸임]
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 하기 화학식(VI)의 화합물의 제조를 위한 것으로,
    Figure pct00039

    하기 화학식(VII)의 화합물을
    Figure pct00040

    디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 N,N-디메틸아세타미드로부터 선택되는 아미드의 존재하에 하기 화학식(VIII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
    Figure pct00041
  11. 하기 화학식(I)의 화합물의 제조방법으로서,
    Figure pct00042

    [이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R3는 메틸 또는 에틸임]
    b1. 하기 화학식(II)의 화합물을
    Figure pct00043

    [이 식에서 R1 및 R2는 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
    알킬화제와 반응시킴으로써 화학식(I)의 화합물과 하기 화학식(IV)의 화합물의 혼합물을 생성하는 단계; 및
    Figure pct00044

    [이 식에서 R1, R2 및 R3은 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
    b2. 아미드의 존재하에 b1의 혼합물을 알킬화제와 반응시키는 단계;
    를 포함하는 제조방법.
  12. 하기 화학식(IX)의 화합물의 제조방법으로서,
    Figure pct00045

    [이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R3는 메틸 또는 에틸임]
    1. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같이, 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    Figure pct00046

    [이 식에서 R1 및 R3는 화학식(IX)의 화합물에서 정의된 바와 같고; R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임]
    2. 화학식(I)의 화합물을 가수분해함으로써 화학식(IX)의 화합물을 생성하는 단계;
    를 포함하는 제조방법.
  13. 하기 화학식(X)의 화합물의 제조방법으로서,
    Figure pct00047

    [이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고; R3는 메틸 또는 에틸이고; A는 각각 할로겐, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환된 티에닐, 페닐 또는 에틸렌이고; B는 직접결합(direct bond) 사이클로프로필렌, 아넬레이트된(annelated) 비사이클로[2,2,1]헵탄- 또는 비사이클로[2,2,1]헵텐 고리이고; D는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬리덴, C1-C6 할로알킬리덴, 페닐, 혹은 할로겐 및 트리할로메틸티오로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐임]
    제12항에 정의된 바와 같은 방법에 따라 하기 화학식(IX)의 화합물을 제공하는 단계; 및
    Figure pct00048

    [이 식에서 R1은 C1-C4 할로알킬이고 R3는 메틸 또는 에틸임]
    화학식(IX)의 화합물 또는 해당 산-할라이드를 하기 화학식(XI)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법.
    Figure pct00049

    [이 식에서 A, B 및 D는 화학식(X)의 화합물에서 정의된 바와 같음]
  14. 제13항에 있어서,
    화학식(X)의 화합물은 하기 화학식(XII)의 화합물(이소피라잠; Isopyrazam), 화학식(XIII)의 화합물(세닥산; Sedaxane), 화학식(XIV)의 화합물, 화학식(XV)의 화합물(펜티오피라드; Penthiopyrad), 화학식(XVI)의 화합물(빅사펜; Bixafen), 화학식(XVII)의 화합물(플룩사피록사드; Fluxapyroxad), 화학식(XVIII)의 화합물 또는 화학식(XIX)의 화합물인 방법.
    Figure pct00050
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R2는 C1-C6 알킬이고; R3는 메틸인 방법.
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