CN103052625A - 制备3-卤烷基吡唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备具有化学式I的化合物的方法，其中R1是C1-C4卤烷基；R2是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；并且R3是甲基或乙基；该方法包括使具有化学式IV的化合物，其中R1、R2及R3如关于具有化学式I的化合物所定义；与烷基化剂在酰胺存在下反应。

Description

制备3-卤烷基吡唑的方法
本发明涉及经取代吡唑的N-烷基化。具体地，本发明涉及经N-烷基化的经取代吡唑的异构化及经N-烷基化的经取代吡唑的选定异构体的制备。
用于作物保护的杀真菌剂以例如每年数千吨的极大规模生产。鉴于杀真菌剂的生产规模，生产方法的任何改良皆可显著地节约成本。
经N-烷基化的经取代吡唑，例如3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFPE）是制备许多杀真菌剂（包括塞达斯恩（Sedaxane）、异派拉赞（Isopyrazam）及其他杀真菌剂）的有价值的中间体。在DFPE中，吡唑环中仅有一个氮原子经烷基化。
根据WO2006/045504，经取代吡唑的区位选择性N-烷基化可通过使相应的经取代吡唑与磷酸三烷酯或膦酸三烷酯反应来达成。然而，将需要增加非异型异构体（non-isoisomer）的产率以便在商业生产中降低成本及消耗。
在一个第一方面中，本发明提供一种制备具有化学式I的化合物的方法：
Figure BDA00002818062900011
其中R1是C1-C4卤烷基；
R2是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；且
R3是甲基或乙基；
该方法包括使具有化学式IV的化合物：
Figure BDA00002818062900021
其中R1、R2及R3如关于具有化学式I的化合物所定义；
与烷基化剂在酰胺存在下反应。
具有化学式IV的化合物在本文中称为关于具有化学式I的化合物的“异型（iso）”异构体。
以上取代基定义中出现的烷基可以是直链或分支链烷基，并且是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，优选是甲基或乙基。卤素一般是氟、氯、溴或碘，优选是氟。C1-C4卤烷基衍生自所提及的C1-C4烷基且优选是二氟甲基或三氟甲基。
芳基是指芳族烃环系统，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环。芳基的实例是苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基、蒽基、菲基及联苯基。
杂芳基是指包含单环、二环或三环系统的其中至少一个氧、氮或硫原子作为环成员而存在的芳环系统。实例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基及萘啶基。
R2例如可以是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基。这意为烷基、芳基及杂芳基可以带有或可以不带有一或多个相同或不同的取代基。通常至多同时存在三个取代基。取代基的实例是：卤素、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、卤烯基、环烯基、炔基、卤炔基、烷氧基、卤烷氧基、环烷氧基、烯基氧基、卤烯基氧基、炔基氧基、卤烯基氧基、烷基硫基、卤烷基硫基、环烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基羰基、卤烷基羰基、环烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基烷基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基。
优选地可任选的取代基是：C1-C8烷基、卤基-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C8烷基、C2-C8烯基、卤基-C2-C8烯基、C3-C8环-C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤基-C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、卤基-C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C2-C8烯基氧基、卤基-C2-C8烯基氧基、C2-C8炔基氧基、卤基-C2-C8烯基氧基、C1-C8烷基硫基、卤基-C1-C8烷基硫基、C3-C8环烷基硫基、C2-C8烯基硫基、C2-C8炔基硫基、C1-C8烷基羰基、卤基-C1-C8烷基羰基、C3-C8环烷基羰基、C2-C8烯基羰基、C2-C8炔基羰基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、C1-C8烷基氨基及C1-C8二烷基氨基。
更优选地可任选的取代基是：C1-C4烷基、卤基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤基-C2-C4烯基、C3-C6环-C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤基-C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、卤基-C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C4烯基氧基、卤基-C2-C4烯基氧基、C2-C4炔基氧基、卤基-C2-C4烯基氧基、C1-C4烷基硫基、卤基-C1-C4烷基硫基、C3-C6环烷基硫基、C2-C4烯基硫基、C2-C4炔基硫基、C1-C4烷基羰基、卤基-C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、C2-C4烯基羰基、C2-C4炔基羰基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、C1-C4烷基氨基及C1-C4二烷基氨基。
更优选地可任选的取代基是：C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、卤基-C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基及氨基。
可任选地经取代的芳基的典型实例包括：2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3-二溴苯基、2,4-二溴苯基、2,5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,4-二溴苯基、3,5-二溴苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2,3-二氰基苯基、2,4-二氰基苯基、2,5-二氰基苯基、2,6-二氰基苯基、3,4-二氰基苯基、3,5-二氰基苯基、2,3-双(三氟甲基)苯基、2,4-双(三氟甲基)苯基、2,5-双(三氟甲基)苯基、2,6-双(三氟甲基)苯基、3,4-双(三氟甲基)苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、2,3-双(三氟甲氧基)苯基、2,4-双(三氟甲氧基)苯基、2,5-双(三氟甲氧基)苯基、2,6-双(三氟甲氧基)苯基、3,4-双(三氟甲氧基)苯基、3,5-双(三氟甲氧基)苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、5-氯-2-氟苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、5-氟-2-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、5-甲氧基-2-甲基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基及2-甲氧基-5-甲基苯基。
可任选地经取代的杂芳基的典型实例包括：5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基、3-甲基-5-三氟甲基吡唑-1-基、3,5-双-三氟甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、5-乙基-3-三氟甲基吡唑-1-基、5-甲基-3-三氟甲氧基吡唑-1-基、2-甲基-4-三氟甲基咪唑-1-基、4-甲基-2-三氟甲基咪唑-1-基、2,4-双-三氟甲基咪唑-1-基、2,4-二甲基咪唑-1-基、2-乙基-4-三氟甲基咪唑-1-基、2-甲基-4-三氟甲氧基咪唑-1-基、5-甲基-3-三氟甲基[1,2,4]三唑-1-基、3-甲基-5-三氟甲基[1,2,4]三唑-l-基、3,5-双-三氟甲基[1,2,4]三唑-1-基及3,5-二甲基[1,2,4]三唑-1-基、5-乙基-3-三氟甲基[1,2,4]三唑-1-基、5-甲基-3-三氟甲氧基[1,2,4]三唑-1-基。
取决于所提及的碳原子数目，环烷基独立地或作为另一取代基的一部分是例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
取决于所提及的碳原子数目，烷氧基独立地或作为另一取代基的一部分是例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、2-正丁氧基或2-叔丁氧基。
取决于所提及的碳原子数目，烯基独立地或作为另一取代基的一部分是例如乙烯基、烯丙基、丙烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-3-基、己烯-1-基或4-甲基-戊烯-3-基。
取决于所提及的碳原子数目，炔基独立地或作为另一取代基的一部分是例如乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、1-甲基-2-丁炔基、己炔-1-基或1-乙基-2-丁炔基。
优选地，R1是二氟甲基或三氟甲基；
优选地，R2是C1-C8烷基、苯基、或苯基-C1-C8烷基，其中该烷基、苯基及苯基烷基各自可任选地经一或多个（例如1至3个）C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、卤基-C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基及氨基取代。更优选地，R2是C1-C8烷基或C1-C8卤烷基、苯基或苄基，其中该苯基及苄基各自可任选地经卤素（例如1至3个卤素原子）取代。甚至更优选地，R2是C1-C6烷基，例如C1-C4烷基。最优选地，R2是甲基或乙基。
优选地，R3是甲基。
根据本发明的方法优选地适用于制备具有化学式I的化合物，其中R1是二氟甲基或三氟甲基；R2是C1-C6烷基（例如乙基）；且R3是甲基。
根据本发明的方法尤其适用于制备具有化学式I的化合物，其中R1是二氟甲基。
根据本发明的方法尤其非常适用于制备具有化学式I的化合物，其中R1是二氟甲基，R2是乙基，且R3是甲基。
根据本发明的方法还尤其非常适用于制备具有化学式I的化合物，其中R1是三氟甲基；R2是乙基，且R3是甲基。
具有化学式IV的化合物可作为包含具有化学式IV的化合物与具有化学式I的化合物的混合物提供。举例而言，可通过N-烷基化相应的吡唑来产生具有化学式IV的化合物。这一般将产生具有化学式IV的化合物与具有化学式I的化合物的混合物。本发明提供一种增加具有化学式I的化合物在包含具有化学式I的化合物与具有化学式IV的化合物的混合物中的比例的方法。
具有化学式IV的化合物可作为包含具有化学式I的化合物与具有化学式IV的化合物的混合物提供，并且其中所述混合物通过N-烷基化具有化学式II的化合物来制备：
Figure BDA00002818062900071
其中R1及R2如关于具有化学式I的化合物所定义；
例如由此产生包含具有化学式I的化合物与具有化学式IV的化合物的混合物。
在一些情况下有利的是N-烷基化相应的经取代吡唑并且同时（例如同步地）异构化由该烷基化产生的任何具有化学式IV的化合物。该反应可以一步执行。
因此，在一个另外的方面中，本发明提供一种制备具有化学式I的化合物的方法，例如区位选择法：
Figure BDA00002818062900081
其中R1是C1-C4卤烷基；
R2是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；
R3是甲基或乙基；
该方法包括使具有化学式II的化合物：
Figure BDA00002818062900082
其中R1及R2如关于具有化学式I的化合物所定义；
与烷基化剂在酰胺存在下反应。
R1、R2及R3的优选定义与上文所给出的相同。最优选地，R1是二氟甲基，R2是C1-C6烷基（例如乙基），且R3是甲基。
不受理论束缚，认为烷基化剂和酰胺用作催化剂来使具有化学式I的化合物与具有化学式IV的化合物相互转化，由此促使具有化学式I的化合物与具有化学式IV的化合物的比例至热力学平衡。
在一个另外的方面中，本发明提供一种根据方案I使具有化学式IV的化合物与具有化学式I的化合物之间相互转化的方法：
方案I
Figure BDA00002818062900091
其中R1是C1-C4卤烷基；
R2是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；且
R3是甲基或乙基；
使用烷基化剂及酰胺作为相互转化试剂。
R1、R2及R3的优选定义与上文所给出的相同。最优选地，R1是二氟甲基，R2是C1-C6烷基（例如乙基），且R3是甲基。
优选地，酰胺是叔胺，例如具有化学式XX的化合物：
Figure BDA00002818062900101
其中R4是H或C1-C4烷基；
R5是C1-C4烷基；
R6是C1-C4烷基；
或R4与R5一起是C2-C5亚烷基；
或R5与R6一起是C2-C5亚烷基。
更优选地，R4是H或C1-C4烷基；R5是C1-C4烷基；或R4与R5一起是C2-C5亚烷基；且R6是C1-C4烷基。最优选地，酰胺是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。
不受理论束缚，应了解具有化学式I的化合物与具有化学式IV的化合物之间的相互转化经由吡唑鎓阳离子进行。烷基化剂优选是强烷基化剂，例如能够使具有化学式IV的化合物烷基化以形成相应吡唑鎓阳离子（例如具有化学式IVa的化合物）的烷基化剂
Figure BDA00002818062900102
其中R1、R2及R3如关于具有化学式IV的化合物所定义。
烷基化剂与酰胺同时存在于本发明的反应中，例如作为包含烷基化剂与酰胺的混合物。它们可以分开添加或同时添加。当同时添加时，如果希望，它们可以作为盐来添加，例如利用烷基化剂使酰胺烷基化所形成的盐。类似地，酰胺与烷基化剂可以原位地（insitu）形成离子，这些离子从利用烷基化剂使酰胺烷基化而产生，由此产生“离子液体”。换言之，本发明的反应可包含非水相，该非水相含有从利用烷基化剂使酰胺烷基化而产生的分散离子。
烷基化剂可以是能够使酰胺（优选是叔胺）烷基化，例如以形成具有化学式XXa的化合物的烷基化剂
Figure BDA00002818062900111
其中R4、R5及R6如关于具有化学式XX的化合物所定义，且R3是甲基或乙基。
更优选地，烷基化剂是具有化学式III的化合物：
Figure BDA00002818062900112
其中R3是甲基或乙基。
优选地，本发明的反应使用甲基化剂或乙基化剂，更优选地是甲基化剂，例如能够使具有化学式IV的化合物及/或诸如叔胺（例如具有化学式XX的化合物）的酰胺甲基化的甲基化剂。更优选地，甲基化剂是具有化学式III的化合物，其中R3是甲基，例如硫酸二甲酯。
在一个实施例中，烷基化剂是硫酸二甲酯并且酰胺是N,N-二甲基甲酰胺。在另一个实施例中，烷基化剂是硫酸二甲酯并且酰胺是N,N-二甲基乙酰胺。在另一个实施例中，烷基化剂是硫酸二甲酯并且酰胺是N-甲基-2-吡咯烷酮。
根据本发明的反应可在惰性溶剂，优选是无水惰性溶剂中进行。适合的溶剂是例如二甲苯、均三甲苯、叔丁苯、氯苯、1,2-二氯苯、十氢化萘、二丁醚、二戊醚、二苯醚及苯甲醚。根据本发明的反应优选是以纯态(neat)进行，例如没有另外的溶剂。
具有化学式IV的化合物转化为具有化学式I的化合物的反应的温度可在例如50℃至250℃、例如100℃至200℃、例如140℃至180℃的温度进行。优选地，反应在至少100℃、至少120℃、至少140℃、至少160℃进行。本领域内的普通技术人员将能够优化反应以发现最适合的温度。
反应中存在的烷基化剂可以是0.05摩尔当量至5摩尔当量。我们已发现增加烷基化剂的浓度会增加相互转化的速率，然而较大量烷基化剂会影响产率。烷基化剂的量优选是小于1摩尔当量。优选地，烷基化剂是0.2摩尔当量至0.7摩尔当量，最优选是0.3摩尔当量至0.5摩尔当量。当量数相对于具有化学式IV的化合物的摩尔量或相对于具有化学式IV的化合物及具有化学式I的化合物的摩尔量（当两者皆存在时）。
反应中存在的酰胺可以是0.1摩尔当量至10摩尔当量，优选是0.2摩尔当量至2摩尔当量，最优选是0.5摩尔当量至1.5摩尔当量。当量数相对于具有化学式IV的化合物的摩尔量或相对于具有化学式IV的化合物及具有化学式I的化合物的摩尔量（当两者皆存在时）。在一个实施例中，烷基化剂及酰胺以催化量存在。
WO2008/145257描述了使用甲基肼来合成经N-烷基化的经取代吡唑的路径。使用甲基肼而非肼允许合成其中甲基位于所希望的吡唑氮原子上的经N-烷基化的经取代吡唑，由此无需单独的烷基化步骤。本发明现在提供了烷基化步骤，该烷基化步骤允许以高区位选择性合成非异型异构体。这使得涉及肼的路径更加可行。
在一个另外的方面中，本发明提供一种制备具有化学式I的化合物的方法，例如区位选择法：
Figure BDA00002818062900131
其中R1是C1-C4卤烷基；
R2是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；且
R3是甲基或乙基；
该方法包括
a.使具有化学式V的化合物：
Figure BDA00002818062900141
其中R1是C1-C4卤烷基；
R2是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；且
R7是氢、可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；
与肼反应，以产生具有化学式II的化合物：
Figure BDA00002818062900142
其中R1及R2如关于化学式I所定义；及
b.使具有化学式II的化合物与烷基化剂在酰胺存在下反应。
R1、R2及R3的优选定义与上文所给出的相同，且R7优选是氢或C1-C6烷基。最优选地，R1是二氟甲基，R2是C1-C6烷基（例如乙基），R3是甲基并且R7是氢或C1-C6烷基（例如乙基）。优选地，该烷基化剂及酰胺如上所述。
在一个另外的方面中，具有化学式II的化合物的烷基化及异构化可在分开的步骤中进行。因此，在一个另外的方面中，本发明提供一种制备具有化学式I的化合物的方法，例如区位选择法：
Figure BDA00002818062900151
其中R1是C1-C4卤烷基；
R2是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；且
R3是甲基或乙基；
该方法包括
b1.使具有化学式II的化合物：
Figure BDA00002818062900152
其中R1及R2如关于具有化学式I的化合物所定义；与烷基化剂反应以产生包含具有化学式I的化合物与具有化学式IV的化合物的混合物
其中R1、R2及R3如关于具有化学式I的化合物所定义；及
b2.使来自b1.的混合物与烷基化剂在酰胺存在下反应。
R1、R2及R3的优选定义与上文所给出的相同。最优选地，R1是二氟甲基，R2是C1-C6烷基（例如乙基），并且R3是甲基。
步骤b1.中使用的烷基化剂与步骤b2中使用的烷基化剂可以相同或可以不同。用于在步骤b2中使用的优选烷基化剂如上所述。在步骤b1.中使用的烷基化剂可选自已知烷基化剂。适合的烷基化剂包括例如磷酸烷酯、膦酸烷酯、亚磷酸烷酯、硫酸烷酯及碳酸烷酯，例如具有化学式III、XXI、XXII、XXIII的化合物：
Figure BDA00002818062900162
其中
R3是甲基或乙基；
R8是氢、可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基，优选是氢或C1-C6烷基（例如乙基）；并且n是0或1，优选是1。
优选的烷基化试剂是具有化学式III的化合物以及具有化学式XXI的化合物，尤其磷酸烷酯及磺酸烷酯。硫酸二甲酯及磷酸三甲酯是尤其优选的。在一个实施例中，烷基化试剂是硫酸二甲酯，在另一个实施例中，烷基化试剂是磷酸三甲酯。烷基化可在碱存在下进行。适合的碱是例如氢氧化物及碳酸盐，例如碱金属的氢氧化物及碳酸盐。使具有化学式II的化合物烷基化的方法描述于例如WO2006/045504中。
具有化学式II的化合物是已知的或可以类似于文献中已知的方法使用肼来制备。例如，此类化合物可以从它们所基于的3-氧代-羧酸酯借助于两步骤合成（通过与原甲酸三甲酯反应，随后与肼反应）而制备。此类反应描述于（例如）JP-2000-044541中。JP-2001-322983中描述了制备具有化学式II的化合物的另外的合成路径，其中例如从3-氯-4,4,4-三氟-2-甲酰基-2-丁烯酸乙酯起始通过与肼反应来制备3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。还有，WO2006/045504论述了可以用于使用肼从具有化学式V的化合物产生具有化学式II的化合物的程序。具有化学式III的化合物以及具有化学式XX的化合物是可商购的。
在本发明的一个另外的方面中，提供了烷基化剂及酰胺在具有化学式IV的化合物：
Figure BDA00002818062900171
其中R1是C1-C4卤烷基,
R2是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；且
R3是甲基或乙基；
至具有化学式I的化合物的转化中例如作为催化剂的用途：
Figure BDA00002818062900181
其中R1、R2及R3如关于具有化学式IV的化合物所定义。
R1、R2及R3的优选定义与上文所给出的相同。最优选地，R1是二氟甲基，R2是C1-C6烷基（例如乙基），并且R3是甲基。优选地，该烷基化剂及酰胺如上所述。
在一个另外的方面中，提供了例如用于使具有化学式IV的化合物转化成具有化学式I的化合物的催化剂，该催化剂包含烷基化剂及酰胺。优选地，该烷基化剂及酰胺如上所述。这样一种催化剂通常将作为离子液体存在。
在本发明的一个另外的方面中，提供了一种制备具有化学式VI的化合物的方法，例如区位选择法：
Figure BDA00002818062900191
该方法包括使具有化学式VII的化合物：
Figure BDA00002818062900192
与具有化学式VIII的化合物：
Figure BDA00002818062900193
在选自二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺及N-甲基-2-吡咯烷酮的酰胺存在下反应。
具有化学式I的化合物可随后转化为相应酸。此类化合物还可以是产生杀真菌剂的有用的中间体，参见例如WO2008/145257。例如，可通过使具有化学式I的化合物水解将具有化学式I的化合物转化为具有化学式IX的化合物：
Figure BDA00002818062900201
其中R1及R3如关于具有化学式I的化合物所定义。
因此，本发明提供一种制备具有化学式IX的化合物的方法：
Figure BDA00002818062900202
其中R1是C1-C4卤烷基；且
R3是甲基或乙基；
该方法包括
1.根据本发明制备具有化学式I的化合物：
Figure BDA00002818062900203
其中R1及R3如关于具有化学式IX的化合物所定义；且
R2是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；
及
2.使具有化学式I的化合物水解以产生具有化学式IX的化合物。
R1、R2及R3的优选定义与上文所给出的相同。最优选地，R1是二氟甲基，R2是C1-C6烷基（例如乙基），并且R3是甲基。
具有化学式I的化合物的水解可通过进行以下步骤来达成：
i）原位地皂化该化合物从而形成具有化学式I的化合物，这是通过
ii）添加碱以形成具有化学式IX的化合物的阴离子；
ii'）添加酸以形成具有化学式IX的化合物；
例如如WO2008/145257中所述。
在一个另外的方面中，本发明提供了一种制备具有化学式X的化合物的方法：
Figure BDA00002818062900211
其中R1是C1-C4卤烷基；
R3是甲基或乙基；
A是噻吩基、苯基或亚乙基，其各自可任选地经一至三个独立地选自卤素、甲基及甲氧基的基团取代；
B是直接键、环丙烯、稠合的双环[2.2.1]庚烷环或双环[2.2.1]庚烯环；
D是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基、C1-C6卤亚烷基、苯基或可任选地经一至三个独立地选自卤素及三卤基甲基硫基的取代基取代的苯基；
包括根据上文所述的方法提供了具有化学式IX的化合物：
Figure BDA00002818062900221
其中R1是C1-C4卤烷基并且R3是甲基或乙基；
及
使具有化学式IX的化合物或相应酸卤化物与具有化学式XI的化合物反应：
H2N-A-B-D    (XI)
其中A、B及D如关于具有化学式X的化合物所定义。
具有化学式X的化合物优选是具有化学式XII的化合物（异派拉赞）、具有化学式XIII的化合物（塞达斯恩）、具有化学式XIV的化合物、具有化学式XV的化合物（吡噻菌胺（Penthiopyrad））、具有化学式XVI的化合物（必杀芬（Bixafen））、具有化学式XVII的化合物（伏必赛（Fluxapyroxad））、具有化学式XVIII的化合物或具有化学式XIX的化合物：
使具有化学式IX的化合物或相应酸卤化物与具有化学式XI的化合物反应的步骤可根据已知方法进行，例如如WO2004/035589或WO2009/135860中所述。例如，具有化学式IX的化合物可经卤化剂（诸如亚硫酰二氯、草酰氯、光气、SF4、DAST、deoxofluor或亚硫酰二溴）处理以提供酸-卤素，例如酸氯化物，其随后可与具有化学式XI的化合物在适合的碱（例如LiOH、KOH、NaOH、NEt3、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3）存在下，例如在溶剂（诸如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯或DMF）中，例如在-10℃至30℃下进行反应。
异派拉赞、塞达斯恩、吡噻菌胺、伏必赛及必杀芬是已知杀真菌剂。具有化学式XIV的化合物已知于例如WO2007/048556，具有化学式XVIII的化合物已知于例如WO2010/000612，具有化学式XIX的化合物已知于例如WO2008/053044。
我们已发现具有化学式I的化合物以及具有化学式IV的化合物具有不同沸点，可利用其来分离具有化学式I的化合物与具有化学式IV的化合物。因此，该方法可包括通过蒸馏分离具有化学式I的化合物与具有化学式IV的化合物的混合物。例如，异-DFPE的沸点是约95℃/10毫巴，而DFPE的沸点是约120℃/1毫巴。此分离步骤可在完成异构化之后进行或例如当该方法是连续时可与异构化同时进行。具有化学式I的化合物可通过结晶来纯化。
表1展示了本发明的具有化学式I的化合物的实例。
表1：具有化学式I的化合物
Figure BDA00002818062900241
化合物编号 R1 R2 R3
A1 CF2H CH2CH3 CH3
A2 CF2H CH3 CH3
A3 CF2H CH3 CH2CH3
A4 CF2H CH2CH3 CH2CH3
A5 CF3 CH2CH3 CH3
A6 CF3 CH3 CH3
A7 CF3 CH3 CH2CH3
A8 CF3 CH2CH3 CH2CH3
现将通过以下非限制性实例来描述本发明。本领域内的普通技术人员将迅速认识到这些程序中关于反应物以及关于反应条件和技术的适当变体。
本文所提及的所有参考文献皆通过引用以其全文而结合与此。本发明的所有方面及优选特征皆可彼此组合，除非组合明显不可能。
图
图1
图1展示了在根据本发明的条件下，5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（异-DFPE）回复成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFPE）。Y轴将DFPE的量指示为DFPE与异-DFPE的组合量的比例。X轴指示时间。实验细节在实例8中描述。DMF是二甲基甲酰胺，NMP是N-甲基-2-吡咯烷酮，DMA是N,N-二甲基乙酰胺，DMS是硫酸二甲酯。“DMF/DMS0.5当量”意为如实例1中所述的预先形成的DMF/DMS盐，即，通过相对于DFPE与异-DFPE的组合量处理0.5摩尔当量的DMF及0.5摩尔当量的DMS。
图2
图2展示了在根据本发明的条件下，5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（异-DFPE）回复成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFPE）。Y轴将DFPE的量指示为DFPE与异-DFPE的组合量的比例。X轴指示时间。实验细节在实例9中描述。
实例
实例1：
制备酰胺/硫酸二甲酯盐：将硫酸二甲酯（1摩尔当量）及酰胺（1.2摩尔当量）加热至70℃持续1.5小时。一旦冷却，所得溶液即可加以利用。
实例2：
在室温搅拌5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（异-DFPE）（约98%，56.1g，0.27mol）与二甲基甲酰胺（27.1g，0.37mol）的溶液。添加硫酸二甲酯（12.1g，0.10mol）。将所得溶液逐渐加热至160℃并保持4小时。随后将溶液经30分钟逐渐加热至170℃且再保持1.5小时，在≥160℃的总反应时间是6小时。反应物质的定量GC分析指示溶液产率是49.8g的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFPE）及5.4g的异-DFPE。
实例3：
在室温搅拌5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（异-DFPE）（>99%，2.04g，0.01mol）、N,N-二甲基甲酰胺/硫酸二甲酯盐（1.00g，0.005mol）及N,N-二甲基甲酰胺（0.37g，0.005mol）的溶液。将所得溶液逐渐加热至160℃并保持7小时。至3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFPE）的转化是约95.7%。
实例4：
在室温搅拌5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（异-DFPE）（>99%，2.04g，0.01mol）、N-甲基-2-吡咯烷酮/硫酸二甲酯盐（1.12g，0.005mol）及N-甲基-2-吡咯烷酮（0.50g，0.005mol）的溶液。将所得溶液逐渐加热至160℃并保持7小时。至3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFPE）的转化是约93.5%。
实例5：
在室温搅拌5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（异-DFPE）（>99%，2.04g，0.01mol）、N,N-二甲基乙酰胺/硫酸二甲酯盐（1.06g，0.005mol）及N,N-二甲基乙酰胺（0.44g，0.005mol）的溶液。将所得溶液逐渐加热至160℃并保持7小时。至3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFPE）的转化是约82.2%。
实例6：
向5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（异-DFPE）和3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFPE）的147.2g粗混合物（异-DPFE：50.1g；DFPE：85.3g）中添加43.8g N,N-二甲基甲酰胺及12.6g硫酸二甲酯。将所得溶液逐渐加热至160℃并保持4小时。随后将溶液经30分钟逐渐加热至170℃且再保持1.5小时，在≥160℃的总反应时间是6小时。反应物质的定量GC分析指示溶液产率是120.1g的DFPE以及9.1g的异-DFPE。随后将未反应的异-DFPE蒸馏出并且在下一批中再循环。将来自蒸馏残渣的DFPE的粗产物溶解于甲苯中并且无需任何进一步纯化可直接用于下一步骤，例如水解。
实例7：
向1.9g的3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯（NHDFPE）中添加2.5g的N,N-二甲基甲酰胺/硫酸二甲酯盐。将混合物加热至160℃并且搅拌7小时。基于GC分析在反应时间结束时3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFPE）:5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（异-DFPE）的异构体比率是98:2。
实例8：
在多锅反应块（multi-potreactionblock）的每一反应器中置放2.0g（10mmol）5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（异-DPFE）及酰胺/硫酸二甲酯盐。将反应块加热至170℃并且搅拌8小时。定期取样进行GC分析。结果展示于图1中。
实例9：
在多锅反应块的每一反应器中置放2.0g（10mmol）5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（异-DPFE）、DMF/硫酸二甲酯盐（1.0至2.5mmol）及0.7g的DMF（10mmol）。将反应块加热至150℃并且搅拌8小时。定期取样进行GC分析。结果展示于图2中。

Claims (15)

1.一种制备具有化学式I的化合物的方法，
Figure FDA00002818062800011
其中R1是C1-C4卤烷基；
R2是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；且
R3是甲基或乙基；
该方法包括使具有化学式IV的化合物：
Figure FDA00002818062800012
其中R1、R2及R3如关于具有化学式I的化合物所定义；
与烷基化剂在酰胺存在下反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该方法是用于增加具有化学式I的化合物在包含具有化学式I的化合物与具有化学式IV的化合物的混合物中的比例。
3.一种制备具有化学式I的化合物的方法，
Figure FDA00002818062800021
其中R1是C1-C4卤烷基；
R2是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；且
R3是甲基或乙基；
该方法包括使具有化学式II的化合物：
Figure FDA00002818062800022
其中R1及R2如关于具有化学式I的化合物所定义；
与烷基化剂在酰胺存在下反应。
4.一种根据方案I使具有化学式IV的化合物与具有化学式I的化合物之间相互转化的方法，
方案I
Figure FDA00002818062800031
其中R1是C1-C4卤烷基；
R2是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；且
R3是甲基或乙基；
该方法是使用烷基化剂及酰胺作为相互转化试剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该酰胺是叔胺。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中该酰胺是具有化学式XX的化合物：
其中R4是H或C1-C4烷基；
R5是C1-C4烷基；
R6是C1-C4烷基；
或R4与R5一起是C2-C5亚烷基；
或R5与R6一起是C2-C5亚烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该酰胺是二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中该烷基化剂能够使如权利要求1中定义的具有化学式IV的化合物烷基化以形成具有化学式IVa的化合物
其中R1、R2及R3是如权利要求1中关于具有化学式IV的化合物所定义。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该烷基化剂是具有化学式III的化合物：
Figure FDA00002818062800042
其中R3是甲基或乙基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中该方法用于制备具有化学式VI的化合物：
Figure FDA00002818062800051
该方法包括使具有化学式VII的化合物：
与具有化学式VIII的化合物：
Figure FDA00002818062800053
在选自二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮及N,N-二甲基乙酰胺的酰胺存在下反应。
11.一种制备具有化学式I的化合物的方法：
Figure FDA00002818062800061
其中R1是C1-C4卤烷基；
R2是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；且
R3是甲基或乙基；
该方法包括
b1.使具有化学式II的化合物：
Figure FDA00002818062800062
其中R1及R2如关于具有化学式I的化合物所定义；与烷基化剂反应以产生包含具有化学式I的化合物与具有化学式IV的化合物的混合物
Figure FDA00002818062800063
其中R1、R2及R3如关于具有化学式I的化合物所定义；
及
b2.使来自b1.的混合物与烷基化剂在酰胺存在下反应。
12.一种制备具有化学式IX的化合物的方法：
Figure FDA00002818062800071
其中R1是C1-C4卤烷基，且
R3是甲基或乙基；
该方法包括
1.如权利要求1至11中任一项所定义地制备具有化学式I的化合物：
Figure FDA00002818062800072
其中R1及R3如关于具有化学式IX的化合物所定义；且R2是可任选地经取代的烷基、可任选地经取代的芳基或可任选地经取代的杂芳基；及
2.使该具有化学式I的化合物水解以产生该具有化学式IX的化合物。
13.一种制备具有化学式X的化合物的方法：
Figure FDA00002818062800081
其中R1是C1-C4卤烷基；
R3是甲基或乙基；
A是噻吩基、苯基或亚乙基，其各自可任选地经一至三个独立地选自卤素、甲基及甲氧基的基团取代；
B是直接键、环丙烯、稠和的双环[2.2.1]庚烷环或双环
[2.2.1]庚烯环；
D是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基、C1-C6卤亚烷基、苯基或可任选地经一至三个独立地选自卤素及三卤基甲基硫基的取代基取代的苯基；
该方法包括根据如权利要求12中所定义的方法提供具有化学式IX的化合物：
Figure FDA00002818062800091
其中R1是C1-C4卤烷基且R3是甲基或乙基；及
使该具有化学式IX的化合物或相应酸卤化物与具有化学式XI的化合物反应：
H2N-A-B-D   (XI)
其中A、B及D如关于具有化学式X的化合物所定义。
14.根据权利要求13所述的方法，其中该具有化学式X的化合物是具有化学式XII的化合物（异派拉赞）、具有化学式XIII的化合物（塞达斯恩）、具有化学式XIV的化合物、具有化学式XV的化合物（吡噻菌胺）、具有化学式XVI的化合物（必杀芬）、具有化学式XVII的化合物（伏必赛）、具有化学式XVIII的化合物或具有化学式XIX的化合物：
Figure FDA00002818062800101
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中
R1是二氟甲基或三氟甲基；
R2是C1-C6烷基；且
R3是甲基。
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