JP2009541404A

JP2009541404A - Ａｍｐａ増強剤としてのピラゾールアルカンアミド置換チオフェン

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Publication number: JP2009541404A
Application number: JP2009517024A
Authority: JP
Inventors: ギレン，ケビン・ジエイムズ; ジエイミソン，クレイグ; マクリーン，ジヨン・キナード・フアーガソン; モイア，エリザベス・マーガレツト; ランコビツチ，ゾラン
Original assignee: ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン
Priority date: 2006-07-04
Filing date: 2007-07-02
Publication date: 2009-11-26
Also published as: US7820707B2; CA2655680A1; IL196302A0; KR20090027672A; EP2041124B1; AU2007271469B2; AR061792A1; ZA200810165B; CN101484448A; PE20080378A1; NZ573325A; AU2007271469A1; WO2008003452A1; US20080255086A1; EP2041124A1; CN101484448B; MX2008016494A; TW200817385A

Abstract

本発明は、式（Ｉ）による複素環誘導体（但し、可変因子は明細書中で定義される通りである。）または薬学的に許容可能なこの塩もしくは溶媒和物に関する。また、本発明は、前記複素環誘導体を含む薬学的組成物および療法における、例えばＡＭＰＡレセプターに介在されるシナプス応答の増大が必要とされる精神疾患（統合失調症、鬱病およびアルツハイマー病など）の治療または予防におけるこれらの使用にも関する。

Description

本発明は複素環誘導体、これらの化合物を含む薬学的組成物および治療におけるこれらの使用、特に、ＡＭＰＡレセプターに介在されるシナプス応答の増大が必要とされる精神疾患を治療または予防するための医薬を製造するためのこれらの使用に関する。

Ｌ−グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）に最も多量に位置する興奮性神経伝達物質である。Ｌ−グルタミン酸は認識、気分および運動機能の制御において重要な役割を演じ、これらの過程は精神障害および神経障害においてバランスが取れていない。グルタミン酸塩の生理的作用は、代謝調節型（Ｇタンパク質共役型）レセプターおよびイオンチャネル型（リガンド依存性イオンチャネル型）レセプターの２種類のレセプターファミリーにより介在される。イオンチャネル型レセプターは、細胞外のＬ−グルタミン酸に対する速いシナプス応答の介在を司る。イオンチャネル型グルタミン酸塩レセプターは分子および薬理学的な差異に基づいて３つのサブクラスに分けられ、これらを選択的に活性化すると当初は特定された小分子アゴニスト：ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩）およびカイニン酸塩（２−カルボキシ−３−カルボキシメチル−４−イソプロペニルピロリジン）にちなんで命名されている。脳生理学におけるＡＭＰＡレセプターの重要性は広く認められており、ＡＭＰＡレセプターがＣＮＳでの高速興奮性アミノ酸伝達の大部分を制御し、学習および記憶などの各種生理的過程で役割を演じるシナプス可塑性に寄与することも示されてきた。このため、統合失調症、鬱病およびアルツハイマー病を含む種々の臨床的徴候のための、ＡＭＰＡレセプターの正のアロステリック調節因子の有用性に対する認識が高まってきている。

ＡＭＰＡレセプターのサブユニットは４つの異なる遺伝子（ＧｌｕＲ１から４と呼ばれる）によってコードされており、それぞれが約９００アミノ酸のタンパク質を表す。個々のサブユニットは、Ｌ−グルタミン酸のための（Ｓ１およびＳ２と称される領域によって形成されている）細胞外リガンド結合部位である大きな細胞外Ｎ末端領域からなる。膜貫通領域は、再入ループＭ２と共に３つの膜貫通域Ｍ１、Ｍ３およびＭ４からなる。次いで、これに長い細胞内Ｃ末端領域が続く。４つのＡＭＰＡレセプターサブユニットは全て、所謂「フリップ」および「フロップ」スプライスバリアントを有しており、これらは、Ｓ２細胞外領域に３８アミノ酸をコードするエクソンの選択的スライスにおいて異なっている（１０個未満のアミノ酸が異なる）。ＡＭＰＡレセプターの更なる不均一性はＲＮＡエディティングの結果生じ、最も重要なものはＧｌｕＲ２サブユニットの細孔域（Ｍ２）に位置するＱ／Ｒ部位である。Ｒ変異は天然のＧｌｕＲ２サブユニットの大部分が有していると考えられており、カルシウム透過性の著しい減少で特徴付けられる。更なるＲ／Ｇエディティング部位は、ＧｌｕＲ２、ＧｌｕＲ３およびＧｌｕＲ４のＳ２領域に位置しており、Ｇ型は脱感作からの回復の速度を加速する。

脱感作および不活性化の速度は、グルタミン酸に対するシナプス応答の強度および期間を制御するＡＭＰＡレセプターの重要な機能的特性である。脱感作および不活性化の過程はＡＭＰＡレセプターの正のアロステリック調節因子によって調節されえ、これらの因子はアゴニスト結合部位から離れて結合するが、アゴニストの結合、または、実際には、通門および／または脱感作に関連するレセプターにおけるアゴニスト介在立体構造変化に影響する。結果として、これらの特性を特に目標とし、グルタミン酸作動性の信号伝達低下に関連する多種多様なＣＮＳ障害の治療において治療的可能性を有する薬物を開発する努力が続けられている。これらの障害としては、年齢関連性記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病、精神病、精神病を伴う認知欠陥、注意欠陥障害および注意欠陥多動性障害が挙げられる。

ＡＭＰＡレセプター調節因子として作用する多様な構造的クラスの化合物が知られている（最近の総説については、Ｇ．Ｌｙｎｃｈ、ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年、６巻、８２−８８頁を参照）。例えば、アニラセタムに関連する所謂ベンズアミド化合物（Ａ．Ａｒａｉら、ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００２年、３０巻、１０７５−１０８５頁を参照）、Ｓ−１８６８９などのベンゾチアジアジン誘導体（Ｂ．Ｐｉｒｏｔｔｅ、ＪＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、４１巻、２９４６−２９５９頁）およびビアリールプロピルスルホンアミド誘導体（Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎら、ＪＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、４３巻、４３５４−４３５８頁を参照）がある。もう１つのクラスのＡＭＰＡレセプター調節因子は国際特許出願ＷＯ２００５／０４０１１０およびＷＯ２００５／０７０９１６で開示されており、これらにおいて、グルタミン酸塩の調節因子として有用なものとして種々のヘテロ環化合物が詳述されている。これらの各クラスの化合物は、ＡＭＰＡレセプターの増強について様々な程度を示す。

しかしながら、持続的なＡＭＰＡレセプターの活性化は、発作および痙攣を促進する他の副作用にも関連する（Ｙａｍａｄａ、Ｋ．Ａ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ２０００年、９巻、７６５−７７７頁）。結果として、有益な治療的効果と不必要な神経毒作用との最適な分離を有する更なるＡＭＰＡレセプター調節因子に対する必要性が依然ある。

ＵＳ２００４／１７１６０３Ａ１は、マイコバクテリア感染症の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤であることが示唆されるヘテロ環化合物を開示している。ＷＯ２００５／０３３１０２は、ＡＴＰ利用酵素の阻害と関連した疾患の治療に有用であることが示唆される、ある種のチオフェン系化合物を開示している。ＷＯ２００６／０４４８２６は、抗腫瘍剤として有用な更なるチオフェン系ヘテロ環化合物を開示している。これらの公報はいずれも、ＡＭＰＡレセプターに介在されるシナプス応答の増大が必要とされる精神疾患を治療または予防するために有用な化合物に関するものではない。

国際特許出願ＷＯ２００５／０４０１１０国際特許出願ＷＯ２００５／０７０９１６ＵＳ２００４／１７１６０３Ａ１ＷＯ２００５／０３３１０２ＷＯ２００６／０４４８２６

Ｇ．Ｌｙｎｃｈ、ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年、６巻、８２−８８頁Ａ．Ａｒａｉら、ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００２年、３０巻、１０７５−１０８５頁Ｂ．Ｐｉｒｏｔｔｅ、ＪＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、４１巻、２９４６−２９５９頁Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎら、ＪＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、４３巻、４３５４−４３５８頁Ｙａｍａｄａ、Ｋ．Ａ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ２０００年、９巻、７６５−７７７頁

第１の様態において、本発明は、式Ｉによる複素環誘導体

または薬学的に許容可能なこの塩もしくは溶媒和物に関する
［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキルまたはＣＮであり、前記Ｃ_１−４アルキルは１−３個のハロゲンによって場合により置換されており；
Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシまたはＣ_１−５アシルであり、前記Ｃ_１−４アルキルはＯＨ、Ｃ_１−４アルキルオキシおよびＮＲ^７Ｒ^８から選択される置換基によって場合により置換されているまたはＲ^２はＲ^３と共に、Ｎを場合により含む５から７員の不飽和炭素環を形成しており；
Ｒ^３は、Ｈもしくは（ヒドロキシまたは１−３個のハロゲンによって場合により置換されている）メチルであるまたはＲ^３はＲ^２と共に、Ｎを場合により含む５から７員の不飽和炭素環を形成しており；
Ｒ^４は、ヒドロキシメチル、ＣＯ_２ＨまたはＣＯＮＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｒ^５およびＲ^６は独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルもしくはＣ_３−８シクロアルキルであるまたはＲ^５はＲ^６と共に、ＯおよびＮＲ^１１から選択されるヘテロ原子部分を場合により含む５または６員の不飽和炭素環を形成しており；
Ｒ^７およびＲ^８は独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１−６アルキルはヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシまたは１−３個のハロゲンによって場合により置換されているまたはＲ^７およびＲ^８は、これらが結合しているＮと共に、３−６員の飽和ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^９は、Ｈまたは（ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５およびＹから選択される１−３個の基によって場合により置換されている）Ｃ_１−４アルキル（ここで、ＹはＯ、ＮおよびＳから選択される１−２個のヘテロ原子を含む５−６員のヘテロアリールであるまたは、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２およびＮＲ^１６から選択される１−２個のヘテロ原子部分を場合により含むＣ_３−８シクロアルキルであり、Ｙは、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８から選択される１−２個の置換基によって場合により置換されている。）であり；
またはＲ^９は、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１６から選択されるヘテロ原子部分を含むＣ_３−８シクロアルキルであるまたはＲ^９およびＲ^１０は、これらが結合しているＮと共に、ＯおよびＮＲ^１６から選択されるヘテロ原子部分を場合により含む５−６員の飽和ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^１０はＨもしくはメチルである（但し、Ｒ^９がメチルであるとき、Ｒ^１０はＣ_１−４アルキルでなければならない。）またはＲ^１０およびＲ^９は、これらが結合しているＮと共に、ＯおよびＮＲ^１６から選択されるヘテロ原子部分を場合により含む５−６員の飽和ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^１１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^１２は、ＨもしくはＣ_１−４アルキルであるまたはＲ^１２およびＲ^１３は、これらが結合しているＮと共に、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１９から選択されるヘテロ原子部分を場合により含む５−６員の飽和ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ_２Ｒ^２０もしくはＳＯ_２Ｒ^２０であるまたはＲ^１３およびＲ^１２は、これらが結合しているＮと共に、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１９から選択されるヘテロ原子部分を場合により含む５−６員の飽和ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^１４−Ｒ^１９は、独立にＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２０は、Ｃ_１−４アルキルであり、および
ｍは、１−４であり、
Ｒ^１がＣＦ_３であるとき、Ｒ^２はＲ^３と共に、６員の不飽和炭素環を形成し、およびＲ^５はＲ^６と共に、６員の不飽和炭素環を形成し、Ｒ^４はＣＯＮＨ_２であり得ない。］。

用語Ｃ_１−６アルキルは、本明細書中で使用される場合、１−６個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状のアルキル基を表す。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、第三ブチルおよびネオペンチルである。同様に、用語Ｃ_１−４アルキルは、本明細書中で使用される場合、１−４個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状のアルキル基を表す。

用語Ｃ_３−８シクロアルキルは、本明細書中で使用される場合、３−８個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状の環状アルキル基を表す。このような基の例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよび２−メチルシクロヘキシルである。

用語Ｃ_１−６アルキルオキシは、本明細書中で使用される場合、１−６個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状のアルキルオキシ基を表す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシおよび第三ブチルオキシである。同様に、用語Ｃ_１−４アルキルオキシは、本明細書中で使用される場合、１−４個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状のアルキルオキシ基を表す。

用語Ｃ_３−６シクロアルキルオキシは、本明細書中で使用される場合、３−６個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状の環状アルキルオキシ基を表す。このような基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシおよび２−メチルシクロペンチルオキシである。同様に、用語Ｃ_４−６シクロアルキルオキシは、４−６個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状の環状アルキルオキシ基を表す。

用語Ｃ_１−５アシルは、本明細書中で使用される場合、１−５個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されるアシル基を表す。アシル基は、分岐状、非分岐状、飽和または不飽和の場合もある炭化水素を含むことができる。このような基は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、プロペノイルおよびピバロイルを含む。また、Ｃ_１−５アシルの定義には、ヘミ−マラノイルなどのジカルボン酸から誘導される基も含まれる。

用語ハロゲンは、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。

Ｒ^３と共にＲ^２によって形成され、Ｎを場合により含む５から７員の不飽和炭素環の例は、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、フェニレンおよびピリジニレンを含む。

Ｒ^６と共にＲ^５によって形成され、ＯおよびＮＲ^１１から選択されるヘテロ原子部分を場合により含む６から８員の不飽和炭素環の例は、シクロヘキセニレンおよび１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジニレンを含む。

Ｒ^７およびＲ^８によって、これらが結合している窒素と共に形成され、３から５員の飽和ヘテロ環の例は、アゼチジンおよびピロリジンを含む。

Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリールの例は、フラニル、チエニル、チアゾリルおよびピリジニルを含む。

Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２およびＮＲ^１６（但し、Ｒ^１６は先に定義される意味を有する）から選択されるヘテロ原子部分を含むＣ_３−８シクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびホモピペリジニルを含む。

Ｒ^９およびＲ^１０によって、これらが結合している窒素と共に形成され、ＯおよびＮＲ^１６から選択されるヘテロ原子部分を場合により含む５または６員の飽和ヘテロ環の例は、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。

同様に、Ｒ^１２およびＲ^１３によって、これらが結合している窒素と共に形成され、ＯおよびＮＲ^１９から選択されるヘテロ原子部分を場合により含む５または６員の飽和ヘテロ環の例は、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。

１つの実施形態において、Ｒ^１はイソプロピル、第三ブチル、ＣＮまたはトリフルオロメチルである。更なる実施形態において、Ｒ^１はトリフルオロメチルである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^２はヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシまたはＮＲ^７Ｒ^８によって場合により置換されているメチルであり、但し、Ｒ^７およびＲ^８は先に定義される意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ^２はヒドロキシメチルまたはＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８である。

更なる実施形態において、Ｒ^２はＲ^３と共に、シクロヘキセニレンまたはシクロヘプテニレン環を形成している。

もう１つの実施形態において、Ｒ^４はＣＯＮＲ^９Ｒ^１０であり、但し、Ｒ^９およびＲ^１０は先に定義される意味を有する。

もう１つの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、Ｈ、メチルまたはエチルである。更なる実施形態において、Ｒ^５はＲ^６と共に、Ｏを場合により含む５、６または７員の不飽和炭素環を形成している。

もう１つの実施形態において、Ｒ^７およびＲ^８は独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^９は、Ｈまたは（ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシまたはＮＲ^１２Ｒ^１３によって場合により置換されている）Ｃ_１−４アルキルであり、但し、Ｒ^１２およびＲ^１３は先に定義される意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ^９は、Ｙによって場合により置換されているＣ_１−４アルキルであり、但し、ＹはＯおよびＮＲ^１６から選択される１−２個のヘテロ原子部分を含むＣ_４−６シクロアルキルであり、但し、Ｒ^１６は先に定義される意味を有する。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１０はＨまたはＣ_１−４アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ^１０はＨまたはメチルである。

もう１つの実施形態において、Ｒ^１１はＨまたはメチルである。

もう１つの実施形態において、複素環誘導体は、
２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸アゼチジン−３−イルアミド；
２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロインダゾール−１−イル）アセトアミド−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［２−（４−エチルアミノメチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（２−（４−ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドおよび
２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジメチルアミノメチルピラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−（４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
または薬学的に許容可能なこの塩もしくは溶媒和物から選択される。

本発明の複素環誘導体は、有機化学の技術において良く知られている方法により調製される。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」４版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ社を参照。一連の合成の間、関与する任意の分子上の反応し易いまたは反応性の基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」２版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ社、１９９１年に記載されるものなどの従来の保護基によって達成される。保護基は、都合の良い後の段階において当該技術で良く知られている方法を使用して場合により除去される。

一般式（Ｉ）の複素環誘導体の合成は、下のスキーム１−６中で概略を示されるようにして達成できる。

（８）などの複素環誘導体は、スキーム１中で示されるように調製される。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中においてＮａＨまたは炭酸カリウムなどの塩基を使用し、ピラゾール誘導体（１）をアルキル化することは、アセテート誘導体（２）を提供する。酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用し、ｔ−ブチル基を引続いて除去することは、酸誘導体（３）を提供する。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの有機塩基の存在下において、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）を使用し、酸誘導体（３）をアミノチオフェン誘導体（４）とカップリングすることは、アミド（５）を与える。ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸によってｔ−ブチルエステルを除去し、ＤＩＥＡなどの有機塩基の存在下でアミンと共にＨＡＴＵなどのカップリング試薬によって、生じるカルボン酸中間体（６）を引続いて処理することは、アミド誘導体（７）を提供する。最後に、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸によるＢｏｃ基の脱保護は、アルキルアミド（８）を与える。

ピラゾール誘導体（１）およびアミノチオフェン誘導体（４）は商業的な供給元より入手するか、または文献の手順または当業者に既知の文献の手順を改変することで調製する。例えば、スキーム２中に概略を示すように、アミノチオフェン誘導体（４）はジエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下において、ｔ−ブチルシアノアセテート、シクロヘキサノンおよび硫黄を縮合することで、調製される。

インダゾールアミン構造を構築する代替法は、スキーム３に概要を示す。適切な酸ハロゲン化物、例えばＤＣＭおよびトリエチルアミンの存在下において、アミノチオフェン誘導体（９）を処理することは、ハロゲン化アミド誘導体（１０）を提供する。炭酸カリウムまたはＮａＨなどの塩基の存在下で、アミド（１０）をピラゾール誘導体（１１）と更に反応させることは、付加物（１２）を与える。同様に、ブロモアセトアミド（１０）を工夫して、アミド付加物（１５）を与える。例えば、ＭｅＯＨ中でトリアセトキシボロヒドリドおよび酢酸を使用して（１２）を還元的にアミノ化することは、（１３）を与える。あるいは、例えばＭｅＯＨ中で水素化ホウ素ナトリウムを使用して（１２）を還元することは、アミド（１４）を与える。

（１３ａ）の型のアミン誘導体も、スキーム４中で説明されるように調製される。ＮａＨなどの塩基を使用し、ブロモアセトアミド誘導体（１０）によって３−（トリフルオロメチル）−４−シアノピラゾール（１６）をアルキル化することは、（１７）を提供する。コバルト塩の存在下で水素化ホウ素ナトリウムによって（１７）を還元することは、アミン（１８）を与える。例えば、ＤＣＭ中においてナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下でアセトンを使用し、引続いて還元的にアミノ化することは、アミン（１９）を提供する。

スキーム５中に示されるように、キノリン中で銅と共に加熱すると、酸誘導体（６）が脱カルボキシル化される。例えば、ジクロロエタン中でオキシ塩化リンおよびＤＭＦを使用し、チオフェン（２０）を次いでカルボニル化し、アルデヒド（２１）を提供する。例えば、ＥｔＯＨ中で水素化ホウ素ナトリウムによって（２１）を続いて還元すると、アルコール（２２）が生じる。

（１１）の型のアルデヒド誘導体は、スキーム６中で説明されるように調製できる。セミカルバジド（２４）を使用してピナコールセミカルバゾン（２５）を形成し、ＤＭＦ中でオキシ塩化リンによって続いて処理することは、アルデヒド（１１）を提供する。あるいは、水素化アルミニウムリチウムなどの試薬によって（２６）の型のエステルを還元してアルコール（２７）を与え、二酸化マンガンまたは同様の試薬によって続いて酸化することは、アルデヒド（１１）を提供する。

（３４）などの複素環誘導体は、スキーム７中に示されるようにして調製される。例えば、エタノールアミンを使用し還流において、エステルの交換を達成できる。得られるシアノアセトアミド（２９）を、例えばシクロヘキサノンにより脱水条件下で縮合でき、（３０）を与える。ジエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下において硫黄により環化することで、アミノチオフェン誘導体（３１）を与える。例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下においてＴＨＦ中で臭化ブロムアセチルによってアミノチオフェン誘導体（３１）を処理することは、ブロモアセトアミド誘導体（３２）を提供する。炭酸カリウムなどの塩基の存在下においてブロモアセトアミド（３２）をピラゾール誘導体（１１）と更に反応させることは、付加物（３３）を与える。例えば、ＭｅＯＨ中においてトリアセトキシボロヒドリドおよび酢酸またはＤＣＭ中において炭担持パラジウム、水素および酢酸を使用して、アルデヒド（３３）を還元的にアミノ化することは、アミン（３４）を与える。

（３７）の型の置換ピラゾール誘導体は、スキーム８中で説明されるように調製できる。適切なグリニャール試薬によってアルデヒド（１２ａ）を処理し、例えばデス−マーチンのペルヨージナン試薬を使用して続いて酸化することは、中間体ケトン（３６）を与える。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元的にアミノ化することは、アミン（３７）を供与する。

（４１）の型のピラゾリルアミン誘導体は、スキーム９中で概要が示されるように調製できる。適切な塩基の存在下においてピラゾールアルコール（３８）によりブロモアセトアミド誘導体（１０ａ）を処理することは、中間体（３９）を提供する。アルコールを適切な脱離基に転化し、続いてアミンによって置き換えることは、所望のアルキルアミン誘導体（４１）を与える。

また、本発明は、本発明による複素環誘導体の、例えば立体配置的または幾何的異性のために生じる立体異性的形態の全てを、この範囲内に含む。このような立体異性的形態は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、シスおよびトランス異性体などである。例えば、Ｒ^２が１−ヒドロキシエチルの場合、化合物はエナンチオマーの対として存在する。Ｒ^５が２−メチル−１−シクロペンチルの場合、シスおよびトランスの両方の幾何的異性体が可能である。式Ｉの複素環誘導体またはこの塩ないし溶媒和物の個々の立体異性体の場合、本発明は、前述の立体異性体を実質的に含まない、即ち、５％未満、好ましくは２％未満、特には１％未満の他の立体異性体を伴う。任意の割合の立体異性体の混合物、例えば、２種類のエナンチオマーを実質的に等量含むラセミ的混合物も、本発明の範囲内に含まれる。

キラル化合物については、純粋な立体異性体が得られる非対称合成のための方法が当該技術で良く知られており、例えば、キラル誘導による合成、キラル中間体より出発する合成、エナンチオ選択性酵素的転化、キラル媒体上でのクロマトグラフィーを使用する立体異性体の分離である。このような方法は、ＣｈｉｒａｌｉｔｙＩｎＩｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編、１９９２年；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ社）中に記載されている。幾何的異性体の合成のための同様の方法も、当該技術において良く知られている。

本発明の複素環誘導体は、遊離塩基としての形態で、反応混合物より薬学的に許容可能な塩として単離される。これらの塩も前記遊離塩基を有機または無機酸によって処理することで得られ、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸である。

本発明の複素環誘導体は、溶媒和されているおよび溶媒和されていない両方の形態で存在し、水和された形態を含む。これらの形態も、本発明の範囲内に包含される。

本発明の複素環誘導体は、非晶質な形態としても存在する。多結晶質な形態も可能である。これら全ての物理的形態が、本発明の範囲内に含まれる。

更なる態様において、本発明の複素環誘導体ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、治療において有用である。このようなものとして、本発明の複素環誘導体は、ＡＭＰＡレセプターに介在されるシナプス応答の増大が必要とされる精神疾患を治療または予防するための医薬を製造するために有用である。特に、複素環誘導体は、神経変性障害、認知もしくは記憶機能不全、記憶および学習障害、注意障害、精神的外傷、脳梗塞、てんかん、アルツハイマー病、鬱病、統合失調症、精神障害、不安症、自閉症、神経性剤の結果生じる障害もしくは疾患、薬物乱用、アルコール性精神性障害、パーキンソン病、睡眠障害もしくは睡眠不足の結果生じるナルコレプシーまたは他の病的状態を治療するための医薬を製造するために有用である。本発明は、任意の前述の疾患および障害の治療において使用するための複素環誘導体を更に含む。

本発明は、鬱病またはいずれかの前述の障害に罹っているまたは罹り易い、ヒトを含む哺乳類の治療方法を更に含み、この方法は、本発明による複素環誘導体または薬学的に許容可能なこの塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む。

本発明の複素環誘導体または薬学的に許容可能なこの塩もしくは溶媒和物（本明細書では活性成分とも呼ぶ）の、治療的効果を達成するために必要な量は、特定の化合物、投与の経路、受容者の年齢および状態ならびに治療される特定の障害または疾患によって、もちろん変化する。

いずれかの前述の障害にとって適切な１日当たりの用量は、受容者（例えば、ヒト）の体重１キログラム当たり１日当たり０．００１から５０ｍｇの範囲内、好ましくは体重１キログラム当たり１日当たり０．０１から２０ｍｇの範囲内である。所望の用量は、１日を通して適切な間隔で投与される複数回の分割用量として与えることができる。

活性成分を単独で投与することは可能であるが、これを薬学的組成物として提示することが好ましい。したがって、本発明は、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、ＷｉｌｌｉａｍｓａｎｄＷｉｌｋｉｎｓ社、２０００年（特に、第５部：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているものなどの薬学的に許容可能な賦形剤の１種類以上と混合して、本発明による複素環誘導体を含む薬学的組成物も提供する。適切な賦形剤は、例えば、ｔｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、２版、Ａ．ＷａｄｅおよびＰ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ編、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ社、ロンドン、１９９４年中に記載されている。組成物は、経口、経鼻、局所（頬側、舌下および経皮を含む）、非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）または直腸投与に適しているものを含む。

本発明による複素環誘導体と、薬学的に許容可能な１種類の賦形剤または複数の賦形剤との混合物は、錠剤などの固体用量単位に圧縮する、またはカプセルもしくは坐剤に加工することができる。また、薬学的に許容可能な液体によって、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の注射用調製物、またはスプレー、例えば、鼻もしくは頬側スプレーとして化合物を適用することもできる。用量単位、例えば、錠剤を作製するためには、充填剤、着色剤、ポリマー性バインダーなどの従来の添加剤の使用が意図される。一般的に、任意の薬学的に許容可能な添加剤が使用できる。また、本発明の化合物は、即時および／または持続性放出のためのインプラント、パッチ、ゲルまたは任意の他の調製物中での使用にも適している。

それと共に薬学的組成物を調製および投与できる適切な充填剤としては、ラクトース、スターチ、セルロースおよびこの誘導体など、または適切な量で使用されるこれらの混合物が挙げられる。

本発明は以下の実施例により、更に説明される。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
ａ）（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−酢酸

水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％［ｗ／ｗ］分散液、６３２ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−インダゾール（３．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、数回に分けて加え、混合物を室温で３０分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２．３３ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却させた。水（５０ｍＬ）を加え、生じた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、水（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。

（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＴＦＡ（３０ｍＬ）の溶液に溶解し、生じた混合物を、真空中での濃縮の前に室温で３０分撹拌し、標記の化合物（４．５０ｇ）を与えた。これを更に一切精製することなく、次の工程で直接使用した。

ｂ）２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

シクロヘキサノン（２．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（２．８８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、硫黄（６５０ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）中で撹拌した。ジエチルアミン（２．５ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を除去し、粘性物質として所望の生成物を与えた（５．５ｇ）。この化合物を一切更に精製することなく、直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。

ｃ）２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−酢酸（６３８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に懸濁させ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１．１７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（５３７μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）、続いて２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭを溶離液として使用しシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として標記の化合物（０．９３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、７５％）を与えた。

ｄ）２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の溶液中に溶解し、生じる混合物を、真空中で濃縮する前に室温で３時間撹拌し、淡黄色固体として標記の化合物（８７０ｍｇ）を与えた。これを一切更に精製することなく、次の工程で直接使用した。

ｅ）２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）の溶液中に溶解させた。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（５４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１５．５μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．６μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、無色のオイルでＴＦＡ塩として標記の化合物（５２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、７２％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに１−（２−アミノエチル）−ピペリジンを使用し、実施例１ｅと同様にして、橙／茶色の残渣でＴＦＡ塩として標記の化合物（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、９％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３８．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用し、実施例１ｅと同様にして、淡茶色のオイルとして標記の化合物（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２３％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用し、実施例１ｅと同様にして、白色固体として標記の化合物（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１０％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに３−アミノ−１−プロパノールを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１２％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに３−メトキシプロピルアミンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２９％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに３−アミノ−１，２−プロパンジオールを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３１％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに１−（３−アミノプロピル）イミダゾールを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、９％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸プロピルアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにプロピルアミンを使用し、同様にして、標記の化合物（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、７％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに３−（アミノメチル）ピリジンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１８％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに２−アミノ−１−（４−メチルピペラジニル）エタノン・２ＨＣｌを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１７％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルカルバモイルメチル−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに２−アミノ−Ｎ−メチル−アセトアミド・ＨＣｌを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、３１％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに１−（２−アミノエチル）イミダゾリン−２−オンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１１％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３９．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに１−（２−アミノエチル）チオモルホリンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、３４％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに１−（２−アミノメチル）−１−エチル−ピロリジンを使用し、実施例１ｅと同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（１３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２９％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにＮ−（２−アミノエチル）ピロリジンを使用し、実施例１ｅと同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１８％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにＮ−（２−アミノエチル）モルホリンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、３３％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにＮ−（３−アミノプロピル）モルホリンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２０％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに２−（アミノメチル）ピリジンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１４％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに２−（２−アミノエチル）ピリジンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１７％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにエタノールアミンを使用し、同様にして、標記の化合物（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、２％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノールを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、２５％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１３．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに４−（アミノメチル）ピリジンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、３１％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（［１，４］ジオキサン−２−イルメチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにｃ−［１，４］ジオキサン−２−イルメチルアミンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、４６％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１Δ^６−チオフェン−３−イル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにテトラヒドロ−３−チオフェンアミン−１，１−ジオキシドを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３８％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに３−（２−アミノエチル）ピリジンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（２４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、６４％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イルメチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにＣ−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−メチルアミンを使用し、実施例１ｅと同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（２３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、４８％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチルアミンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、６１％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアミンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、４８％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに（Ｓ）−（＋）−テトラヒドロフルフリルアミンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、５５％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに２−（アミノメチル）−５−メチルピラジンを使用し、実施例１ｅと同様にして、標記の化合物（２４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、６５％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド
ａ）［２−（｛２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンを使用し、実施例１ｅと同様にして、白色固体として標記の化合物（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、４０％）を生じた。

ｂ）２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド

［２−（｛２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液中に溶解し、真空中で濃縮する前に室温で１時間撹拌した。生じる無色のオイルをＤＣＭ（１ｍＬ）中に再溶解し、トリエチルアミン（７．７０μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（２．２０μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。試料を真空中で濃縮し、得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として標記の化合物（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、２５％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）の溶液中に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．２μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製した。生じる残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の溶液中に溶解し、真空中で濃縮する前に室温で３０分撹拌した。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として標記の化合物（１５ｍｇ、０．０２５、４２％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８４．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−アミノ−ブチル）−アミド

Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにＮ−Ｂｏｃ−１，４−ジアミノブタンを使用し、実施例３３と同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、５％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−エチルアミノ−エチル）−アミド

Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−エチル−エチレンジアミン・ＨＣｌを使用し、実施例３３と同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１５％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）アミド

Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジンを使用し、実施例３３と同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１２％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸アゼチジン−３−イルアミド

Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジンを使用し、実施例３３と同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、２５％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（アゼチジン−３−イルメチル）−アミド

Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに３−アミノメチル−１−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジンを使用し、実施例３３と同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２３％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド

Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにＮ−Ｂｏｃ−１，４−ジアミノプロパンを使用し、実施例３３と同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（６ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ、２１％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８４．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルアミド

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８００μＬ）およびＤＭＦ（２００μＬ）の溶液中に溶解した。ポリマー支持カルボジイミド（ローディング１．２２ｍｍｏｌ／ｇ、５３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、続いてエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、９４．０μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、ＢｉｏｔａｇｅＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中にて１２０℃で１５分加熱した。レジンを濾別し、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて真空中で濃縮し、得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、白色固体として標記の化合物（１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、６％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸ジメチルアミド

エチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液）の代わりにジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液）を使用し、実施例４０と同様にして、標記の化合物（１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、６％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセトアミド
ａ）Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセトアミド

２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および銅粉（４５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をキノリン（４ｍＬ）中で懸濁し、生じる混合物を、ＢｉｏｔａｇｅＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中にて２００℃で１０分加熱した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、５ＭＨＣｌでｐＨ１に酸性とし、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を溶離液としてＤＣＭを使用しシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、真っ白ではない白色固体として標記の化合物（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、９５％）を与えた。

ｂ）Ｎ−（３−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセトアミド

オキシ塩化リン（３９９μｌ、４．２８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中のＤＭＦ（３３２μｌ、４．２８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴下により加えた。１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）中のＮ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセトアミド（１．６４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を数回に分けて撹拌しながら加え、混合物を室温で１５分撹拌した。生じる黄色溶液を２０分還流した。室温まで冷却後、混合物を酢酸ナトリウム（１３．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ、水１３０ｍＬ）に加え、この溶液を５０℃で２０分加熱した。室温まで冷却後、溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離させた。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色固体として標記の化合物（１．５２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、８６％）を与えた。

ｃ）Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセトアミド

ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３５９ｍｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−アセトアミド（１．３０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を数回に分けて撹拌しながら加えた。生じる混合物を室温で４０分撹拌した。発泡が止まるまで、酢酸を滴下により加えた。生じる混合物を真空中で濃縮し、真っ白ではない白色固体を与えた。固体をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色固体として標記の化合物（１．２７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、９７％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロインダゾール−１−イル）アセトアミド−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
ａ）２−アミノ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド

テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．７７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、シアノアセトアミド（１．５０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）および硫黄（５６０ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中で撹拌した。ジエチルアミン（２ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。沈殿が形成された。水（１０ｍＬ）を加え、固体を濾過し、水（１０ｍＬ）次いでヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、淡赤色の固体を与えた。固体をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中で撹拌し、次いで濾過して、真っ白ではない白色固体（１．６４ｇ、８．３ｍｍｏｌ、４７％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｂ）２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロインダゾール−１−イル）アセトアミド−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド

２−アミノ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＤＭＦ（３ｍＬ／５０μＬ）中に溶解し、ポリマー支持カルボニルジイミダゾール（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ／ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波装置中において１２０℃で１０分加熱した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、黄色の粘性物質を与えた。分取逆相ＨＰＬＣによって精製することで、白色固体として所望の生成物（７．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、９％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）チオフェン−３−カルボキサミド
ａ）２−アミノチオフェン−３−カルボキサミド

ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン（５．８３ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、２−シアノアセトアミド（８．４ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間加熱し、次いで一晩放置した。反応混合物を真空中で半分まで減少させ、溶液を氷上で冷却して沈殿を生成させた。固体を濾別し、ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、茶色固体（７．１２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、５１％）として生成物を与えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ６．２１（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）。

ｂ）２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）アセトアミド）チオフェン−３−カルボキサミド

２−アミノチオフェン−３−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＤＭＦ（２ｍＬ／５０μＬ）中に溶解し、ポリマー支持カルボニルジイミダゾール（２６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ／ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＢｉｏｔａｇｅＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中において１２０℃で１０分加熱した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、黄色の粘性物質を与えた。分取逆相ＨＰＬＣによって精製することで、所望の生成物（１ｍｇ、２％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−メチル−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）アセトアミド−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ａ）２−アミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド

Ｎ−メチル−４−ピペリドン（２．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、シアノアセトアミド（１．５０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）および硫黄（５６０ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中で撹拌した。ジエチルアミン（２ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。沈殿が形成された。水（１０ｍＬ）を加え、固体を濾過し、水（１０ｍＬ）、ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、赤／橙色の固体（８５０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、２３％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｂ）６−メチル−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）アセトアミド−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド

２−アミノ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミドの代わりに２−アミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）を使用し、実施例４３ｂと同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）アセトアミド−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−カルバモイル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（９．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、シアノアセトアミド（４．２４ｇ、５０ｍｍｏｌ）および硫黄（１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で撹拌した。ジエチルアミン（５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶液中に粘性物質が形成された。水（５０ｍＬ）を加え、固体を濾過し、ヘプタン（１５０ｍＬ）で洗浄し、茶／黄色の固体（１２．０ｇ、４０ｍｍｏｌ、８１％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）アセトアミド−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−カルバモイル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＤＭＦ（３ｍＬ／５０μＬ）中に溶解し、ポリマー支持カルボニルジイミダゾール（３９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ／ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波装置中において１２０℃で１０分加熱した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、黄色の粘性物質として生成物（６７ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ、５３％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｃ）２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）アセトアミド−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートをＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ／２ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固体としてＴＦＡ塩として所望の生成物（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２２％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４−５−ジメチル−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）アセトアミド）チオフェン−３−カルボキサミド
ａ）２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキサミド

２−ブタノン（１．２７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、シアノアセトアミド（１．５０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および硫黄（５６０ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中で撹拌した。ジエチルアミン（２ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）中に抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせて、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を除去して、黄色固体として生成物（４３５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１５％）を与えた。

ｂ）４−５−ジメチル−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）アセトアミド）チオフェン−３−カルボキサミド

２−アミノ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミドの代わりに２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキサミドを使用し、実施例４３ｂと同様にして、標記の化合物（３．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、４％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４−エチル−５−メチル−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）アセトアミド）チオフェン−３−カルボキサミド
ａ）２−アミノ−４−エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボキサミド

２−ペンタノン（１．５２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、シアノアセトアミド（１．５０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および硫黄（５６０ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中で撹拌した。ジエチルアミン（２ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、沈殿を濾別し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、クリーム色の固体として生成物（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、５％）を与えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １．１７（ｔ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｑ，２Ｈ）、５．４８（ｂｓ，２Ｈ）、５．８４（ｂｓ，２Ｈ）。

ｂ）４−エチル−５−メチル−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）アセトアミド）チオフェン−３−カルボキサミド

２−アミノ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミドの代わりに２−アミノ−４−エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボキサミドを使用し、実施例４３ｂと同様にして、標記の化合物（７．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、９％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）プロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
ａ）２−（３−クロロプロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で撹拌した。３−クロロプロピオニルクロリド（１６２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴下により窒素雰囲気下で加えた。撹拌を２時間継続した。２ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）に抽出した。ＤＣＭ層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を除去し、黄色固体として所望の生成物（２９０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、７９％）を与えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １．８６（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、１２．１（ｓ，１Ｈ）。

ｂ）２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）プロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール（５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。ＮａＨ（オイル中６０％［重量／重量］懸濁液、１１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）続いてヨウ化カリウム（２ｍｇ、触媒）を加え、反応混合物を室温で３０分撹拌した。次いで２−（３−クロロプロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中にて１２０℃で４００秒加熱した。水を加え、続いてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水（５×５ｍＬ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を除去し、黄色の粘性物質を与えた。分取逆相ＨＰＬＣによって精製することで、所望の生成物（２２．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２０％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

エチル１−（２−（３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキシレート
ａ）２−（２−ブロモアセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌した。ブロモアセチルブロミドを滴下により窒素雰囲気下で加えた。撹拌を３時間継続した。２ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）に抽出した。ＤＣＭ層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を除去し、クリーム色の固体として所望の生成物（７６０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、９４％）を与えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １．８６（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、５．７（ｓ，２Ｈ）、１２．８（ｓ，１Ｈ）。

ｂ）エチル１−（２−（３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキシレート

ＮａＨ（オイル中６０％［重量／重量］懸濁液、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２−（２−ブロモアセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドを加える前に、反応混合物を室温で６０分撹拌した。反応混合物をマイクロ波装置中にて１２０℃で１０分加熱した。水（５ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、水（５×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、黄色固体として粗反応混合物（４４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を与えた。分取逆相ＨＰＬＣによって精製することで、所望の生成物（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１９％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
ａ）２−（２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ＮａＨ（オイル中６０％［重量／重量］懸濁液、１３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）−４−シアノピラゾール（５２０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２−（２−ブロモアセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（１．０２３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を６５℃で４時間加熱し、次いで放置して室温まで冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、水（５×２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、クリーム色の固体として粗反応混合物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液１：１ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製することで、所望の生成物（６２６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、４９％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｂ）２−（２−（４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（２７０ｍｇ、６８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。触媒量のＣｏＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏを加えた。水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、数回に分けて加えた。反応混合物を一晩撹拌し続けた。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、クリーム色の固体（１２０ｍｇ）として粗反応混合物を与えた。２０ｍｇの粗生成物を精製することにより、分析的に純粋な試料を得た。分取逆相ＨＰＬＣにより、ＴＦＡ塩として所望の生成物（２．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（２−（４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。アセトン（４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）続いてトリアセトキシボロヒドリド（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、濾過して固体を取り除き、分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物（２．８ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１０％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

アセトンの代わりにシクロヘキサノンを使用し、実施例５２と同様にして、標記の化合物のＴＦＡ塩（４．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１４％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
ａ）（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール

エチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５．００ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＡｌＨ_４（９１２ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて注意深く加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を滴下により加え、真空中で濃縮する前に３０分撹拌を続け、真っ白ではない白色固体を与えた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、濾過の前に固体を３０分撹拌した。濾液を濃縮し、この手順を濾過前に４回繰返し、真空中で濃縮後、合わせてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、４：１）により精製し、所望の生成物（２．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、５３％）を与えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ４．６５（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）。

ｂ）３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド

（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（６００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解した。ＭｎＯ_２（７８５ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で５分、マイクロ波装置中において加熱した。反応混合物をディカライトに通して濾過し、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：１）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３４％）を与えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）。

ｃ）２−（２−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＨ（オイル中６０％［重量／重量］懸濁液、５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応混合物を室温で３０分撹拌した。２−（２−ブロモアセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（３８６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで放置して室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、水（５×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、所望の生成物（４７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９６％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｄ）２−（２−（４−（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。ジメチルアミン（１０μＬ、過剰）続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）次いで触媒量の酢酸を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。試料を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物（６．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２４％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（シクロプロピルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ジメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用し、実施例５４ｄと同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（３．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、１１％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（ジエチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ジメチルアミンの代わりにジエチルアミンを使用し、実施例５４ｄと同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（８．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３１％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（エチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ジメチルアミンの代わりにエチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液）を使用し、実施例５４ｄと同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（１１．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、４３％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（（３−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ジメチルアミンの代わりにプロパノールアミンを使用し、実施例５４ｄと同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（２．９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、１０％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ジメチルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを使用し、実施例５４ｄと同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物（８．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、３１％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（４−アゼチジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ジメチルアミンの代わりに塩酸アゼチジンを使用し、実施例５４ｄと同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物を生じた。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーを使用して試料を遊離塩基とし、所望の生成物（０．５ｍｇ、１μｍｏｌ、２．３％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（４−メチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを使用し、実施例５４ｄと同様にして、ＴＦＡ塩として標記の化合物を生じた。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーを使用して試料を遊離塩基とし、所望の生成物（２．８ｍｇ、６．７μｍｏｌ、２．３％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（２−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ_２下で３０分撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として所望の生成物（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２４％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル）−メタノール（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２−（２−ブロモアセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を６０℃で２５分加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却する前に、６０℃での加熱を４時間維持した。全体をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製する前に濾過して、白色固体として所望の生成物（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４１％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（５−ヒドロキシメチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
ａ）（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール

３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−カルボニルクロリド（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物をＮ_２雰囲気下に置き、ＬｉＡｌＨ_４（１９１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加える前に、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、灰色固体を与えた。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、粗反応性生物を室温で３０分撹拌した。生じる固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を与え、これを更に精製することなく次の工程で使用した。

ｂ）２−［２−（５−ヒドロキシメチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノールの代わりに（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノールを使用し、実施例６３と同様にして、標記の化合物（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、５％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（３−シアノインダゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ＤＭＦ（５００μＬ）中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（１１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウムを加え、２−（２−ブロモアセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加える前に、全体を室温で３０分撹拌した。反応混合物を６０℃に加熱し、反応混合物を室温まで冷却する前に、この温度を１．５時間維持し、次いで水（５ｍＬ）で希釈した。有機物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせて、懸濁液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として標記の化合物（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１４％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（エトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＮ_２の雰囲気下で加えた。ヨードエタン（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を６５℃で３時間加熱し、次いで室温で一晩放置した。水（２ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、水（３×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、クリーム色の粘性物質として所望の生成物（６．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３１％）を与えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．２０（ｔ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。

２−（２−（４−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（１．６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中の３Ｍメチルマグネシウムブロミド（１．２４９ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を、−５０℃でアルゴン雰囲気下において滴下により１０分にわたって加えた。反応物を−５０℃において１．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ／水（×２）間で分配する前に飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで反応をクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（×１）および塩水（×１）で洗浄した。真空中で溶媒を除去する前に、有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：２ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、真空中で溶媒を除去して、黄色固体として標記の化合物（０．８ｇ、１．９２１ｍｍｏｌ、４８％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の２−（２−（４−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（１．４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ溶液中の１５重量％デス−マーチンペルヨージナン（９．５１ｇ、６．９９ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで覆い、放置して室温で６時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム五水和物（５．８４ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物に加える前に飽和水性重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）と混合した。ジエチルエーテルを加える前に、反応混合物を放置して４０分撹拌した。水性物を分離し、ジエチルエーテル（×３）で抽出した。有機物を合わせて、ＭｇＳＯ_４上で乾燥する前に水（×２）および塩水（×１）で洗浄した。真空中で溶媒を除去して、真っ白ではない白色固体として標記の化合物（１．２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、８６％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）にＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン（０．７２４ｍＬ、１．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸を加え、混合物をｐＨ４−５に調節した。反応物をマイクロ波照射により１００℃で３０分加熱する前に、２−（２−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびシアノボロ水素化ナトリウム（７．５８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。分取逆相ＨＰＬＣによって精製する前に、反応混合物を水でクエンチした。強カチオン交換カートリッジ（５００ｍｇ）にかける前に、生成物の画分を酢酸によってｐＨ３に酸性化した。ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３によって生成物を溶離する前に、カートリッジをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）によって洗浄した。真空中で溶媒を除去して、標記の化合物（７．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１４％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ｐＨが５となるまで、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の２−アミノエタノール（１０３ｍｇ、１．６８９ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨを加えた。（７．６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加える前に、２−（２−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射により１００℃で２０分加熱した。分取逆相ＨＰＬＣによって精製する前に、反応混合物を濾過した。強カチオン交換カートリッジ（５００ｍｇ）にかける前に、生成物画分をｐＨ４に酸性化した。ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３によって生成物を溶離する前に、カートリッジをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）によって洗浄した。真空中で溶媒を除去して、標記の化合物（８．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１５％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（１−（２−フルオロエチルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ｐＨが５となるまで、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の２−フルオロエタンアミン（１０７ｍｇ、１．６８９ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨを加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．５８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加える前に、２−（２−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射により１００℃で２０分加熱した。分取逆相ＨＰＬＣによって精製する前に、反応混合物を濾過した。強カチオン交換カートリッジ（５００ｍｇ）にかける前に、生成物画分をｐＨ４に酸性化した。ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３によって生成物を溶離する前に、カートリッジをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）によって洗浄した。真空中で溶媒を除去して、標記の化合物（２．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、５％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジメチルアミノメチルピラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
ａ）ピナコロンセミカルバゾン

ピナコロン（１０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）を、水（６０ｍＬ）中のセミカルバジド塩酸塩（１１．１３ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１６．４ｇ、１９９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１７時間、周囲温度で撹拌した。白色沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空下にて５０℃で乾燥し、所望の生成物（１１．０９ｇ、７０．５ｍｍｏｌ、７１％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｂ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド

オキシ塩化リン（１８．２ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を数回に分けＤＭＦ（３０ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ）に＜５℃で加えた。ピナコロンセミカルバゾン（１５．４ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）を１時間にわたり温度を＜５℃に維持しながら加えた。反応混合物が非常に濃厚となったので、追加量のＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で３．５時間加熱し、次いで放置して冷却し、氷中に投入した。水（１３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４０ｇ、１ｍｏｌ）を使用して反応物を中和し、次いで６０℃で５分加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、ｐＨ６に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、シリカ上で濃縮した。溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジエチルエーテル中で粉末化することで、白色固体（１．０２ｇ、６．１ｍｍｏｌ、６％）を与えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、δ １０．０６（ｓ，１Ｈ）δ １０．２５（ｂ，１Ｈ）。

ｃ）２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミル−ピラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ｄ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３２．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０ｍｇ、１．５ｍｏｌ当量）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）と混合し、１０分間、周囲温度で撹拌した。２−（２−ブロモアセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃによって抽出した。溶離液ジエチルエーテル／ＤＣＭを使用し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、７８％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｅ）２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジメチルアミノメチルピラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミルピラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）と混合した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応をＭｅＯＨおよび水によってクエンチし、分取逆相ＨＰＬＣにより直接精製した。クリーム色の生成物をＳＣＸカートリッジに通過させ、窒素雰囲気下で揮発物を吹き飛ばした（２．１ｍｇ、５μｍｏｌ、４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

エタノールアミン（１８９ｍｇ、０．１８６ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６５５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７時間、周囲温度で撹拌した。水（５００μＬ）を加え、混合物を３０分撹拌した。混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。クリーム色の画分をＳＣＸカートリッジに通過させ、ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３によって遊離塩基を溶離した。窒素雰囲気下で揮発物を吹き飛ばし、標記の化合物（５４．８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、４１％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

エチルアミン（１７５ｍｇ、０．２０５ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（１５１ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）の溶液に加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８２４ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７時間撹拌した。水（３００μＬ）を加え、反応物を３０分撹拌した。反応物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。クリーム色の画分をＳＣＸカートリッジに通過させ、ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３によって生成物を溶離した。揮発物を吹き飛ばし、２−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、８％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル）アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミルピラゾール−１−イル）アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１時間、周囲温度で撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃによって抽出した。有機物を合わせて、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用しフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。単離された固体を分取逆相ＨＰＬＣにより更に精製し、ＳＣＸカートリッジに通過させた。窒素によって揮発物を吹き飛ばし、白色固体（２．４ｍｇ、０．６１μｍｏｌ、２％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ−メチル−２−（２−（４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
ａ）２−アミノ−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

シクロヘキサノン（３．７０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、２−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．７０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）および硫黄（１．２１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で撹拌した。ジエチルアミン（５．６０ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で５日間撹拌した。粗材料をシリカ上に直接、前もって吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液０−１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、黄色固体として所望の生成物（１．５１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１９％）を与えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １．６０（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｄ，３Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）。

ｂ）２−（２−ブロモアセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドの代わりに２−アミノ−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドを使用し、実施例５０ａと同様にして、黄色固体として標記の化合物（０．６７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、７１％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｃ）２−（２−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルバルデヒド（３３２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５４ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、続いて２−（２−ブロモアセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（６７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）によって抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、重炭酸ナトリウム溶液（５×１０ｍＬ）によって洗浄した。疎水性濾紙を使用して水性物を分離し、真空中で溶媒を除去して、茶色の泡沫として所望の生成物（０．７３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、８７％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｄ）Ｎ−メチル−２−（２−（４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（２−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（３３８ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）中に溶解し、メチルアミン塩酸塩（２７５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、続いて氷酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６９１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加える前に、生じる混合物を室温で５分撹拌した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応を水によってクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）によって希釈した。相分離させ、水性物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）によって抽出した。有機物を合わせて茶色のオイルとなるまで濃縮し、これをＳＣＸカラム上に乗せ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の２ＮＮＨ_３で溶離した。画分をＴＬＣ（ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）で観察し、合わせて茶色の残渣（１６０ｍｇ）を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液５−１０−２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、黄／茶色のオイルとして所望の生成物（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３０％）を与え、これを放置すると固化した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

メチルアミン塩酸塩の代わりにエタノールアミンを使用し、実施例７６ｄと同様にして、標記の化合物（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、８％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモアセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（４９０ｍｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）によって混合し、３時間、６０℃で加熱した。水およびＥｔＯＡｃ間で、反応物を分配した。有機物を合わせてクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、白色固体として標記の生成物（３６０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、９１％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０３．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

メチルアミン（４５．０ｍｇ、５０μｌ、１．４４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）および酢酸（１００μｌ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２７ｍｇ、２．４８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１７時間撹拌した。水（５００μＬ）によって反応をクエンチし、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。クリーム色の画分をＳＣＸカートリッジに通過させ、ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３によって溶離した。窒素雰囲気下で揮発物を吹き飛ばし、標記の生成物（３３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、３２％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−（４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
ａ）２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル２−シアノアセテート（１０ｇ、９．４１ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（５．４０ｇ、５．３４ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。真空中で濃縮する前に、混合物を約４時間還流した。１００ｇシリカカラム上で０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、混合物を精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、茶色のオイルとして所望の生成物（１０．２ｇ、７９．７ｍｍｏｌ、９０％）を生じた。更に一切精製することなく、次の工程で試料を直接使用した。

ｂ）２−シアノ−２−シクロヘキシリデン−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド

２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（４．６２ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（３．８９ｇ、４．１０ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４３３ｇ、０．４１３ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２．７８ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）中で懸濁し、混合物を加熱して、それ以上は水が回収されなくなるまで（約１．５時間）、ディーン−スターク条件下で還流した。ＥｔＯＡｃ／水の間で分配する前に、混合物を濃縮してトルエンを除去した。有機層を回収し、少量のヘプタンを加える前に、乾燥および濃縮して体積を減らした。沈殿が生じるまでガラスを掻き、濾過により固体を回収した。所望の生成物を３つのバッチ（４．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、５６％）で単離した。更に一切精製することなく、次の工程で試料を直接使用した。

ｃ）２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−シアノ−２−シクロヘキシリデン−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（３．７０ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中に溶解し、硫黄（１．１４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）続いてジエチルアミン（２．６０ｇ、３．６８ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し、３０分還流した。反応混合物を温濾過し、固体をＥｔＯＨで洗浄した。ＥｔＯＨ部分を合わせて乾燥するまで濃縮し、暗色固体として標記の生成物（４．６ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ、１０８％）を生じた。更に一切精製することなく、次の工程で試料を直接使用した。

ｄ）２−（２−ブロモアセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（４．６ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．９５ｇ、６．３３ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、混合物を窒素によってパージし、氷浴中で冷却した。２−ブロモアセチルブロミド（３．８６ｇ、１．６６７ｍＬ、１９．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、滴下により加え、反応をＴＬＣで観察した。３０分後、ＴＬＣはビス−アシル化された材料に対する微かなスポットと共に３：１の生成物：出発材料を示した。追加量の２−ブロモアセチルブロミド（０．９７ｇ、０．４１７ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に３０分継続した。減圧下でＴＨＦを除去する前に、水を加えて混合物をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ／水の間で混合物を分配し、有機層を回収し−追加のＤＣＭを加えて溶解性を助けた。水層を更にＤＣＭで洗浄した。有機物を合わせて乾燥および濃縮し、濃厚で暗色なオイルを与え、これをシリカ上で２０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンによって溶離して精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、明黄色の固体として所望の生成物（２．９６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、４３％）を生じた。更に一切精製することなく、次の工程で試料を直接使用した。

ｅ）２−（２−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（２−ブロモアセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（２．９１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（２．２３ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）、次いで３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．３９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２５分撹拌し、この後に反応混合物を水（約８００ｍＬ）で希釈し、次いでｐＨ１まで５ＮＨＣｌによって酸性化した。酸性化の間に浮遊する固体が得られ、これを濾過により回収した。ＮＭＲ分析は、約６０−７０％純度の所望の生成物を示した。引続いて、ＤＣＭ／エーテルの混合物によって固体を粉末化し、明るいベージュ色の固体を与え、これを濾過によって回収した。母液を濃縮し、同様の過程を使用して第２のバッチを得た。バッチを合わせて、標記の生成物（１．７６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、４９％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４３．５［Ｍ−Ｈ］⁻。

ｆ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−（４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（２−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．４５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を酢酸（１３．５１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）により処理してｐＨ４−５を与え、溶液を室温で２０分撹拌した。ＤＣＭ中のスラリーとして１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、混合物を４バールの水素下で一晩撹拌した。混合物を２０ｍＬの注射器に取り、フラスコの残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、これも注射器に取った。濾過器チップを通して混合物を濾過し、濃縮して、黄色のオイル（約２００ｍｇ）を与えた。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の４％の２ＭＮＨ_３によって溶離することで、シリカ上で精製を達成し、明黄色のガラス状として生成物（７４．２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５８．５［Ｍ−Ｈ］⁻。

２−（２−（４−（（エチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

メチルアミンの代わりにエチルアミンを使用し、実施例８０ｆと同様にして、標記の化合物（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５１％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７２．６［Ｍ−Ｈ］⁻。

２−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（２−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．１６９ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を酢酸（５滴）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５７．２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）によって処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。試料を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、続いて、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにより追加して精製し、標記の化合物（１３．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、４２％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−（４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（２−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１９．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を酢酸（５滴）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）によって処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。試料を濃縮し、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中に再溶解し、濾過し、分取ＬＣＭＳによって精製し、続いて、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにより追加して精製し、標記の化合物（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２９％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（２−ブロモアセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（１．６６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．７５ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５４ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）によって混合し、７０℃で２時間加熱した。冷却して、反応物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機物を塩水によって洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、クロマトグラフィーによる精製（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）用のシリカ上で直接濃縮した。真空中で濃縮して、白色固体（１．６４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、８３％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（１．６６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）および酢酸（２０．９８ｇ、２０ｍＬ、３４９ｍｍｏｌ）中に溶解した。エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、７．６８ｍＬ、１５．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０分撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の炭担時パラジウム（１０％、１．５１ｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）のスラリーを加え、４バール、７２時間、２０℃で混合物を水素添加した。ディカライトに通して触媒を濾過し、ディカライトを水、ＤＣＭおよびＭｅＯＨによって洗浄した。減圧下で全ての揮発物を除去し、重炭酸ナトリウムを使用して水性残渣をｐＨ８に塩基性化した。粗生成物をＥｔＯＡｃによって抽出した。有機物を合わせて塩水によって洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（ＤＣＭ、０−３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよびＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０−２０％の７ＮＮＨ_３）によって精製した。真空中で濃縮して、白色固体（８００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、４５％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
ａ）２−（３−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２６０ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）および２−（３−クロロプロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（４５４ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化カリウム（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、塩水によって洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を除去して、黄色の粘性物質（６７３ｍｇ）を与えた。フラッシュカラムクロマトグラフィー−シリカゲルによって精製し、白色固体として所望の生成物（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２７％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｂ）２−（３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（３−（４−ホルミル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（２：１、３ｍＬ）中に溶解した。メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３．５７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（０．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０２ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空中でＤＣＭを除去し、反応混合物を濾過し、次いで分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を与えた。試料をＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨによって洗浄し、次いでＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３によって溶離して、所望の生成物（６．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１２％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（３−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（３−（４−ホルミル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（２：１、３ｍＬ）中に溶解した。２−フルオロエチルアミン（３．５７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（０．３６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空中でＤＣＭを除去し、反応混合物を濾過し、次いで分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を与えた。試料をＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨによって洗浄し、次いでＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３によって溶離して、所望の生成物（８．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、３２％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（３−（４−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（３−（４−ホルミル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（２：１、３ｍＬ）中に溶解した。２−ヒドロキシエチルアミン（１４．７ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（０．３６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空中でＤＣＭを除去し、反応混合物を濾過し、次いで分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を与えた。試料をＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨによって洗浄し、次いでＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３によって溶離して、所望の生成物（１．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、５％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ−メチル２−（３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
ａ）２−（３−クロロプロパンアミド）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−アミノ−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（２．８２ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）中に完全に溶解した。次いで、炭酸カリウム（２．２２ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。３−クロロプロパノイルクロリド（２．０４ｇ、１．５３６ｍＬ、１６．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（×３）に抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー−シリカゲルによって精製し、０−６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離し、所望の生成物（１．７６ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、４４％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｂ）２−（３−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４３７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および２−（３−クロロプロパンアミド）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（８０１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化カリウム（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７日間放置した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（×３）中に抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、水（×５）、塩水によって洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を除去して、黄色固体として所望の生成物（９７０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、８５％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｃ）Ｎ−メチル２−（３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（３−（４−ホルミル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＤＭＦ（２：１、３ｍＬ）中に溶解した。メチルアミン（１．８１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（０．３６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加える前に、反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空中でＤＣＭを除去し、反応混合物を濾過し、次いで分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を与えた。試料をＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨによって洗浄し、次いでＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３によって溶離して、所望の生成物（５．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２０％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（４−（２−（メチルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
ａ）２−（１−（２−（３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチルメタンスルホネート

２−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（実施例６４、４８０ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１１７ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（１３２ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、反応混合物をＤＣＭ（×３）に抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、次いで塩水によって洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を除去し、所望の生成物（４５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、７９％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｂ）２−（２−（４−（２−（メチルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（１−（２−（３−カルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチルメタンスルホネート（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波装置中にて１２０℃で５分加熱した。真空中でＴＨＦを除去し、反応混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物のギ酸塩（３．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１２％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
ａ）１−（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン

トルエン（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（４３０ｍｇ、０．２８４ｍＬ、２．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃まで加熱し、混合物を放置して室温まで一晩冷却する前に、この温度を８時間維持した。濾過により沈殿（ＤＭＡＰ−ＴＦＡ塩）を除去し、濾液を乾燥するまで濃縮し、明茶色のオイルとして所望の生成物（３３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３７％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｂ）３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン

ブタン−１−オール（２．５ｍＬ）中の１−（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２５９ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一塩酸塩（２４４ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２００℃で３５分加熱した。３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭによって事前に条件を調整された１０ｇＳＰＥカートリッジに反応混合物を乗せ、同一の系によって溶離し、明黄色の固体（１８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、８５％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｃ）２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモアセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（３３．９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９．５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱し、この温度を２時間維持した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、分取逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固体（２．１ｍｇ、５μｍｏｌ、４．６％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ−メチル−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド

２−（２−ブロモアセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドの代わりに２−（２−ブロモアセトアミド）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドを使用し、実施例９１ｃと同様にして、白色固体として標記の化合物（８．１ｍｇ、１９μｍｏｌ、１７％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

生物学的アッセイ
本発明の化合物は、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ社製、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ市、カリフォルニア州）などの（これらに限定されない。）、この分野における標準的な技法を使用するＡＭＰＡ（ＧｌｕＲ１）レセプターの正の調節を通して仲介されるＣａ^２＋の流入を測定する生物学的アッセイを使用して、試験され得る。蛍光プローブを使用する光学読み出しを使用して、細胞内イオン濃度または膜電位のイオンチャネル依存性変化を測定する。このアッセイは、機能的にホモメリックなＧｌｕＲ１（ｉ）ＡＭＰＡレセプターのＣａ^２＋伝導性を利用し、グルタミン酸依存性Ｃａ^２＋の応答を生じさせる。イオンチャネルを通過するＣａ^２＋の流入は、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ内のＦｌｕｏ−３（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ社製、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ市、カリフォルニア州）など（これらに限定されない。）のカルシウム選択的染料を使用して、細胞内のＣａ^２＋レベルの増加を通して間接的に測定される。グルタミン酸の存在下では、ＡＭＰＡレセプターの正の調節剤により、イオンチャネルを通過してＣａ^２＋が流入する結果となり、これは、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ内でカルシウム選択的染料Ｆｌｕｏ−３を使用して、細胞内Ｃａ２＋レベルの増加を介して間接的に測定できる。

ＨＥＫ・ＧｌｕＲ１（ｉ）細胞を、１０％フェタクローンＩＩ、１％非必須アミノ酸および１５０μｇ／ｍＬハイグロマイシンを補ったＤＭＥＭ中において、３７℃／５％ＣＯ２で維持した。アッセイの２４時間前に細胞をトリプシンによって採取し、底が透明な黒色プレートのＣｏｓｔａｒ９６穴に、穴当たり３．５×１０^４の密度で植えつけた。

ハイグロマイシンの存在しない状態で、細胞にＤＭＥＭ培地の５μＭｆｌｕｏ３−ＡＭを負荷し、細胞を３７℃／５％ＣＯ_２で１時間培養した。染料を負荷した後、０．６２５ｍＭのプロベネシド（アニオン交換タンパク質に対する阻害剤）を含む２００μｌの低カルシウム溶液（１０ｍＭｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１６０ｍＭＮａＣｌ、４．５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ_２、１ｍＭＭｇＣｌ_２、１０ｍＭグルコース）によって細胞を１回洗浄し、染料を除去した。次いで、それぞれの穴に、２００μｌの低カルシウム溶液を加えた。Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎにおいて、それぞれの穴に、高カルシウム溶液（１０ｍＭｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１６０ｍＭＮａＣｌ、４．５ｍＭＫＣｌ、２０ｍＭＣａＣｌ_２、１ｍＭＭｇＣｌ_２、１０ｍＭグルコース）中のグルタミン酸＋／−試験化合物を５０μｌ加え、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ上で、その後の応答を観察した。

本発明の化合物は、０．００１μＭから３０μＭの範囲内のＥＣ_５０値を有して、ＡＭＰＡレセプターの正の調節を示す。例えば、実施例６７は、２．２μＭのＥＣ_５０を与えた。

Claims

式Ｉによる複素環誘導体または薬学的に許容可能なこの塩もしくは溶媒和物

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキルまたはＣＮであり、前記Ｃ_１−４アルキルは１−３個のハロゲンによって場合により置換されており；
Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシまたはＣ_１−５アシルであり、前記Ｃ_１−４アルキルはＯＨ、Ｃ_１−４アルキルオキシおよびＮＲ^７Ｒ^８から選択される置換基によって場合により置換されているまたはＲ^２はＲ^３と共に、Ｎを場合により含む５から７員の不飽和炭素環を形成しており；
Ｒ^３は、Ｈもしくは（ヒドロキシまたは１−３個のハロゲンによって場合により置換されている）メチルであるかまたはＲ^３はＲ^２と共に、Ｎを場合により含む５から７員の不飽和炭素環を形成しており；
Ｒ^４は、ヒドロキシメチル、ＣＯ_２ＨまたはＣＯＮＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｒ^５およびＲ^６は独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルもしくはＣ_３−８シクロアルキルであるまたはＲ^５はＲ^６と共に、ＯおよびＮＲ^１１から選択されるヘテロ原子部分を場合により含む５または６員の不飽和炭素環を形成しており；
Ｒ^７およびＲ^８は独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルもしくはＣ_３−８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１−６アルキルはヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシまたは１−３個のハロゲンによって場合により置換されているまたはＲ^７およびＲ^８は、これらが結合しているＮと共に、３−６員の飽和ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^９は、Ｈまたは（ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５およびＹから選択される１−３個の基によって場合により置換されている）Ｃ_１−４アルキル（ここで、Ｙは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１−２個のヘテロ原子を含む５−６員のヘテロアリールであるまたは、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２およびＮＲ^１６から選択される１−２個のヘテロ原子部分を場合により含むＣ_３−８シクロアルキルであり、Ｙは、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８から選択される１−２個の置換基によって場合により置換されている。）であり；または
Ｒ^９は、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１６から選択されるヘテロ原子部分を含むＣ_３−８シクロアルキルであるまたはＲ^９およびＲ^１０は、これらが結合しているＮと共に、ＯおよびＮＲ^１６から選択されるヘテロ原子部分を場合により含む５−６員の飽和ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^１０は、Ｈ、もしくはメチルである（但し、Ｒ^９がメチルであるとき、Ｒ^１０はＣ_１−４アルキルでなければならない。）またはＲ^１０およびＲ^９は、これらが結合しているＮと共に、ＯおよびＮＲ^１６から選択されるヘテロ原子部分を場合により含む５−６員の飽和ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^１１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^１２は、ＨもしくはＣ_１−４アルキルであるまたはＲ^１２およびＲ^１３は、これらが結合しているＮと共に、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１９から選択されるヘテロ原子部分を場合により含む５−６員の飽和ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＯ_２Ｒ^２０もしくはＳＯ_２Ｒ^２０であるまたはＲ^１３およびＲ^１２は、これらが結合しているＮと共に、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１９から選択されるヘテロ原子部分を場合により含む５−６員の飽和ヘテロ環を形成しており；
Ｒ^１４−Ｒ^１９は独立に、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２０は、Ｃ_１−４アルキルであり、および
ｍは、１−４であり、
但し、Ｒ^１がＣＦ_３であるとき、Ｒ^２はＲ^３と共に、６員の不飽和炭素環を形成し、およびＲ^５はＲ^６と共に、６員の不飽和炭素環を形成し、Ｒ^４はＣＯＮＨ_２であり得ない。］。
Ｒ^１が、ＣＦ_３である、請求項１に記載の複素環誘導体。
Ｒ^２が、（ヒドロキシまたはＮＲ^７Ｒ^８によって場合により置換されている）メチルである、請求項１または請求項２に記載の複素環誘導体。
Ｒ^２がＲ^３と共に、５から７員の不飽和炭素環を形成している、請求項１から３のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
Ｒ^４が、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^９およびＲ^１０が、先に定義された意味を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
Ｒ^５がＲ^６と共に、Ｏを場合により含む５から７員の不飽和炭素環を形成している、請求項１から５のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
ｍが、１である、請求項１から５のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；
２−［２−（３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸アゼチジン−３−イルアミド；
２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［２−（４−エチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−（２−（４−ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジメチルアミノメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドおよび
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−（４−（（メチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
から選択される複素環誘導体または薬学的に許容可能なこの塩もしくは溶媒和物。
治療において使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
薬学的に許容可能な助剤と混合して、請求項１から８のいずれか一項に記載の複素環誘導体を含む薬学的組成物。
ＡＭＰＡレセプターに介在されるシナプス応答の増大が必要とされる精神疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の複素環誘導体の使用。