JP7014808B2 - Ampa受容体増強薬 - Google Patents
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Description
R1は、C1~4アルキル及び-(CH2)aORAから選択され、ここで、aは、1、2、3及び4から選択される整数であり、RAは、H又はC1~4アルキルであり;
R2は、-CN、C1~4アルキル、シクロプロピル、-C1~4アルキルOC1~4アルキル及び-(CR3R4)bOHから選択され;
R3及びR4はそれぞれ独立に、H及びC1~4アルキルから選択されるが、ただし、-(CR3R4)bOH基中の少なくとも1個のR3又はR4は、C1~4アルキルであり;
bは、1、2、3及び4から選択される整数であるが;
ただし、R1及びR2は両方一緒には、C1~4アルキルではない]。
1. R2が、-CN、C1~3アルキル、シクロプロピル、-C1~3アルキルOC1~2アルキル及び-(CR3R4)bOHから選択され、ここで、bが、1、2及び3(例えば、1又は2)から選択される整数であり、R3及びR4が、それぞれ独立に、H及びC1~2アルキルから選択されるが、ただし、-(CR3R4)bOH基中の少なくとも1個のR3又はR4が、C1~2アルキルである;
2. R2が、-CN、C1~3アルキル、シクロプロピル、-C1~2アルキルOC1~2アルキル、-CH(R3)OH及び-CH2CH(R3)OHから選択され、ここで、R3が、メチル又はエチルである;
3. R2が、-CN、C1~3アルキル、-C1~2アルキルOC1~2アルキル、-CH(R3)OH及び-CH2CH(R3)OHから選択され、ここで、R3が、メチル又はエチルである;
4. R2が、-CN、C1~3アルキル、シクロプロピル、-C1~2アルキルOCH3及び-CH(CH3)OHから選択される;
5. R2が、-CN、C1~3アルキル、シクロプロピル、メトキシメチル、-CH(CH3)OCH3及び-CH(CH3)OHから選択される;
6. R2が、-CN、C1~3アルキル及びシクロプロピルから選択される;
7. R2が、-CN、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル及び-CH(CH3)OHから選択される;
8. R2が、-CN、メチル、エチル、イソプロピル及び-CH(CH3)OHから選択される;
9. R2が、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択される;及び
10. R2が、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される、
式(I)又は(II)の化合物を提供する。
1. R2が、-CN、シクロプロピル、-C1~3アルキルOC1~2アルキル及び-(CR3R4)bOHから選択され、ここで、bが、1、2及び3から選択される整数(例えば、1又は2)であり、R3及びR4が、それぞれ独立に、H及びC1~2アルキルから選択されるが、ただし、-(CR3R4)bOH基中の少なくとも1個のR3又はR4が、C1~2アルキルである;又は
2. R2が、-CN、シクロプロピル、-C1~2アルキルOC1~2アルキル、-CH(R3)OH及び-CH2CH(R3)OHから選択され、ここで、R3が、メチル又はエチルである;又は
3. R2が、-CN、-C1~2アルキルOC1~2アルキル、-CH(R3)OH及び-CH2CH(R3)OHから選択され、ここで、R3が、メチル又はエチルである;又は
4. R2が、-CN、シクロプロピル、-C1~2アルキルOCH3及び-CH(CH3)OHから選択される;又は
5. R2が、-CN、シクロプロピル、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、メトキシメチル及び2-メトキシエチルから選択される;又は
6. R2が、-CN、シクロプロピル、メトキシメチル及び-CH(CH3)OHから選択される;又は
7. R2が、-CN、メトキシメチル及び-CH(CH3)OHから選択される。
8. R2が、メトキシメチル及び-CH(CH3)OHから選択される、
式(III)の化合物を提供する。
R1が、C1~3アルキル、ヒドロキシメチル及びメトキシメチルから選択され;
R2が、-CN、C1~3アルキル、シクロプロピル、-CH(OH)CH3及びメトキシメチルから選択され;
ただし、R1がC1~3アルキルであるとき、R2が、C1~3アルキル又はシクロプロピルではない、式(I)の化合物を提供する。
R1が、C1~2アルキル及びヒドロキシメチルから選択され;
R2が、-CN、C1~3アルキル、シクロプロピル、-CH(OH)CH3及びメトキシメチルから選択され;
好ましくは、この実施形態では、R1がC1~2アルキルであるとき、R2が、C1~3アルキル又はシクロプロピルではない、式(I)の化合物を提供する。
R1が、メチル、ヒドロキシメチル及びメトキシメチルから選択され;
R2が、-CN、メチル、エチル、N-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシメチル及び-CH(OH)CH3から選択され;
ただし、R1がメチルであるとき、R2が、メチル、エチル、N-プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルではない、式(I)の化合物を提供する。
R1が、メチル、ヒドロキシメチル及びメトキシメチルから選択され;
R2が、-CN、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシメチル及び-CH(OH)CH3から選択され;
ただし、R1がメチルであるとき、R2が、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルではない、式(I)の化合物を提供する。
R1が、メチルであり、R2が、-CN、メトキシメチル及び-CH(OH)CH3から選択されるか;又は
R1が、メトキシメチル又はヒドロキシメチルであり、R2が、メチルである、式(I)の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
本明細書の背景セクションでは、AMPA受容体の増強及びそこから生じると予測される潜在的な治療効果についての情報を提供している。本開示はまた、本発明の詳細な説明の部分であると判断されると理解されたい。
・ 精神病及び精神病性障害、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様疾患、短期反応精神病、小児発症統合失調症、統合失調症的又は統合失調型人格障害等の「統合失調症-スペクトラム」障害、急性精神病、アルコール性精神病、薬物誘導性精神病、自閉症(アスペルガー障害及びレット障害を含む)、せん妄、躁病(急性躁病を含む)、躁うつ病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執症及び妄想性障害、産褥期精神病、及びアルツハイマー病等の神経変性疾患と関連する精神病;
・ 物質関連障害;例えば、物質乱用、物質依存、物質中毒、物質禁断症状、アルコール関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、及びニコチン関連障害、オピオイド関連障害(例えば、オピオイド依存、オピオイド乱用、オピオイド中毒、オピオイド禁断症状又はオピオイド誘導性精神病性障害)から選択される;
・ 神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症;運動ニューロン疾患;運動障害;パーキンソン病;パーキンソン病における認知症;ハンチントン病における認知症;神経遮断薬誘導性パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジア;卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷又は周産期低酸素症後の神経変性;並びに多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症等の脱髄疾患から選択される;
・ うつ病、例えば、双極性うつ病(I型及びII型を含む)、単極性うつ病、単発性又は再発性大うつ病エピソード(精神病性特徴、緊張性特徴、憂うつ特徴、非定型特徴(例えば、嗜眠、過食/肥満、睡眠過剰)又は分娩後発症を伴う、又は伴わない)、季節性情動障害及び気分変調症、うつ病関連不安、精神病性うつ病;並びに
・ 外傷後ストレス症候群、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、薬物誘導性障害(例えば、フェンシクリジン、ケタミン、オピエート、大麻、アンフェタミン、解離性麻酔薬、アンフェタミン、コカイン及び他の精神刺激薬によって誘導される障害);ハンチントン舞踏病;遅発性ジスキネジア;ジストニア;ミオクローヌス;痙縮;肥満;卒中;性機能障害;ナルコレプシー及び睡眠障害から生じる他の状態を含む睡眠障害;片頭痛;三叉神経痛、難聴;耳鳴り、眼損傷、網膜障害、黄斑変性;並びに疼痛(急性及び慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、及び外傷後疼痛を含む)から選択される障害。
背景のセクションに開示のとおり、ケタミンは、うつ病を処置する際に有効であること、及びケタミンの作用は、ケタミンの代謝産物によるAMPA受容体増強に起因し得ることが示されている。したがって、本発明の化合物は、抑うつ障害、特には大うつ病性障害を処置する際に有用であると予測される。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、自殺念慮を処置する際に使用するための化合物である。自殺行動は、全世界で、傷害及び死の主な原因の1つである。自殺念慮、又は希死念慮は多くの場合に、抑うつ障害及び気分障害と関連しているか、又はそれに起因する。したがって、特定の実施形態では、本発明の化合物を、自殺念慮を処置又は予防する際に使用するために提供する。本発明の化合物は、抑うつ障害又は気分障害を有する対象において自殺念慮を処置又は予防する際に使用するための化合物であることがある。抑うつ状態又は気分障害の例は、本明細書に記載のとおりである。
実施形態では、本発明の化合物は、不安障害を処置する際に使用するための化合物である。不安は、持続的で厳しいストレスを個体が感受することで消えない心配又は恐怖の感覚である。不安は典型的には、痙縮、震え、筋肉緊張、頭痛、発汗(例えば、寝汗)、ドライマウス、又は嚥下困難を含む様々な身体的症状を随伴する。一部のヒトはまた、不安なときに、眩暈、早い又は不規則な心拍数、息切れ、呼吸速度の上昇、倦怠、悪心、下痢、又は排尿の頻繁な必要性を報告する。倦怠、イライラした気分、睡眠困難、集中力低下、性的問題、又は悪夢も一般的である。一部のヒトは、ストレスに対してより感受性が高く、したがって、不安障害を発症する可能性が高い。不安発作に圧倒される傾向は、遺伝的素因に、又はある種のストレスに対する以前(例えば、小児期)の曝露により得る。不安はまた、特に慢性疼痛に罹患している患者において、医学的状態、例えば、疼痛によって誘導され得るか、又はそれと関連し得る。
AMPA受容体増強薬は、前臨床モデルにおいて呼吸抑制を処置する際に有用であることが見出されている(Daiら; A brain-targeted ampakine compound protects against opioid-induced respiratory depression. Eur. J. Pharmacol、2017年、809:122~9頁)。したがって、別の実施形態では、本発明の化合物を、対象において呼吸抑制を処置又は予防する際に使用するために提供する。例えば、本発明の化合物は、呼吸抑制を処置する際に使用することができ、その際、呼吸抑制は、対象に対するアルコール、オピエート、オピオイド(例えば、フェンタニール)、又はバルビツレートの作用と関連する。別の実施形態では、本発明の化合物は、中枢性睡眠無呼吸、卒中誘導性中枢性睡眠無呼吸、閉塞性睡眠無呼吸、パーキンソン病から生じる睡眠無呼吸、先天性低換気症候群、乳児突然死症候群、レット症候群、チェーンストークス呼吸、オンディーヌの呪い、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、プラダーウイリー症候群、脊髄損傷、外傷性脳損傷又は溺水と関連する状態と関連する呼吸抑制を処置又は予防する際に使用するための化合物である。
本発明の化合物は、単独で投与することができるか、又は対象に、別の治療薬と一緒に同時投与することができる。本発明の化合物を、疾患を処置する際に有用であることが分かっている1種又は複数の他の活性薬物(例えば、CNS状態等の本明細書に記載の疾患又は状態の1つを処置する際に有用である薬物)と同時投与して用いることができる。
追加の治療薬は、本明細書に記載の状態のいずれかを処置又は予防する際に使用するために好適な任意の治療薬であってよい。例えば、本発明の化合物が、神経性、精神医学的状態、抑うつ障害又は気分障害を処置する際に使用するための化合物である場合、本発明の化合物を、抗うつ薬、抗精神病薬、アルツハイマー病薬及び抗不安薬から選択される1種又は複数の追加の治療薬と共に同時投与することができる。
典型的な抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドン又はロキサピン;
非定型抗精神病薬、例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、アミスルプリド、ジプラシドン、パリペリドン又はビフェプルノックス;
抗コリン作動薬、例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン又はトリヘキシフェニジル;
ニコチンアセチルコリンアゴニスト、例えば、イスプロニクリン、バレニクリン及びMEM3454;
コリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ドネペジル及びガランタミン
抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェンヒドラミン;
ドーパミン作動薬、例えば、アマンタジン;
セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン又はベンラファキシン;
二重セロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン又はレボミルナシプラン;
三重再取り込み阻害薬(セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン再取り込み阻害薬、SNDRI))、例えば、マジンドール、ネファゾドン又はシブトラミン;ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害薬、例えば、レボキセチン;
NK-1受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタント又はマロピタント、
コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニスト、
α-アドレナリン受容体アンタゴニスト;
三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン又はトリミプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン又はデシプラミン;
モノアミンオキシダーゼ阻害薬、例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリン、又はトラニルシプロミン;
非定型抗うつ薬、例えば、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン又はビロキサジン;
他の抗うつ薬、例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン又はトラゾドン;
抗不安薬、例えば、ベンゾジアゼピン(例えば、アルプラゾラム又はロラゼパム等)、バルビツレート(例えば、セコバルビタール、メホバルビタール、ペントバルビタール、ブタバルビタール、フェノバルビタール、又はアモバルビタール);
向知性薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害薬(タクリン、ドネペジル、リバスチグミン又はガランタミン等;
刺激薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤又はペモリン;
気分安定薬、例えば、リチウム、ナトリウムバルプロエート、バルプロ酸、ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラマート又はチアガビン;
NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン、ケタミン及びエスケタミン;
ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム又はプラゼパム;並びに
5-HT1A受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン。
当業者は、当技術分野で知られている方法の適応が本発明の化合物の製造において適用され得ることが分かるであろう。
Aq.=水性 DCM=ジクロロメタン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド DMSO=ジメチルスルホキシド
Et=エチル EtOAc=酢酸エチル
H=時間 HBSS=ハンクス平衡塩溶液
HEPES=4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
Me=メチル min=分
mol=モル CPr=シクロプロピル
iPr=イソプロピル Rt=保持時間
RT=室温 Sat.=飽和
TEMPO=(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシル
THF=テトラヒドロフラン T3P=プロピルホスホン酸無水物
1-[[4-[4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル]メチル]ピロリジン-2-オン、(15)
1-[[4-[5-エチル-4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル]メチル]ピロリジン-2-オン、(16)
1-[[4-[4-(ヒドロキシメチル)-5-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル]メチル]ピロリジン-2-オン、(17)
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1-[[4-[5-(メトキシメチル)-4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル]メチル]ピロリジン-2-オン、(24)
4-メチル-2-[4-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-カルボニトリル、(26)
1-[[4-[5-(1-ヒドロキシエチル)-4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]フェニル]メチル]ピロリジン-2-オン、(31)
AMPAカルシウムイオン流入アッセイ
グルタミン酸受容体媒介性応答を増強する本発明の化合物の能力を、蛍光カルシウム-インジケーター色素を使用して決定した。
化合物のin-vitro固有クリアランスを、ラット及びヒト肝細胞において、次のアッセイを使用して測定した。
例示化合物のうちの数種を、新規物体認識(NOR)アッセイにおいて試験すると、経口投与後に、10mg/kg未満の最小有効用量を示す。
Claims (22)
- R1が、C1~3アルキル及びヒドロキシメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、メチル又はヒドロキシメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、-CN、C1~3アルキル、シクロプロピル、-C1~2アルキルOCH3及び-CH(CH3)OHから選択される、例えば、R2が、メチル、メトキシメチル及び-CH(CH3)OHから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、C1~3アルキル及びヒドロキシメチルから選択され;
R2が、-CN、C1~3アルキル、シクロプロピル、-CH(CH3)OH及びメトキシメチルから選択されるが;
ただし、R1がC1~3アルキルである場合、R2が、C1~3アルキル又はシクロプロピルではない、請求項1に記載の化合物。 - R1が、メチルであり、R2が、-CN、メトキシメチル及び-CH(OH)CH3から選択されるか;又は
R1が、ヒドロキシメチルであり、R2が、メチルである、請求項1に記載の化合物。 - a及びbが独立に、1及び2から選択される整数である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬製剤。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
- AMPA受容体によってモジュレートされる状態を処置する際に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
- 抑うつ障害又は気分障害を処置する際に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
- 処置抵抗性抑うつ障害を処置する際に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
- 認知機能障害を処置する際に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
- 認知機能、シナプス可塑性、又は興奮性/抑制性神経伝達のアンバランスのうちの1つ又は複数における改変と関連する中枢神経系障害を処置する際に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
- 神経又は神経精神障害と関連する認知機能障害を処置する際に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
- 前記障害が、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動障害、抑うつ障害、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病)、神経発生的障害、運動ニューロン疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症)、運動失調、呼吸抑制及び聴力障害から選択される、請求項16又は請求項17に記載の使用のための医薬。
- 統合失調症と関連する認知機能障害を処置する際に使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
- 追加の治療薬と共に対象に同時投与される、請求項11から19のいずれか一項に記載の使用のための医薬。
- 前記追加の治療薬が、抗精神病薬及び抗うつ薬から選択される、請求項20に記載の使用のための医薬。
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