KR20010049474A - 신규의 아릴피페라지닐알킬-3(2ｈ)-피리다지논 - Google Patents

신규의 아릴피페라지닐알킬-3(2ｈ)-피리다지논 Download PDF

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KR20010049474A
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호세 안두이자
파에스, 파부리카 에스파뇰라 데 프로둑토스 키미코스 이 파르마세우티코스, 에스. 아.
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Abstract

구조식(Ⅰ)의 신규한 아릴피페라지닐알킬-3(2H)-피리다지논과 이들의 제조 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 산과의 부가염들이 기술된다.
여기에서 R1은 메틸 라디칼 또는 페닐 라디칼이고, R2는 수소원자 또는 메틸 라디칼이고, n은 2∼4의 수이며, R3는 나프틸 라디칼 또는 페닐 라디칼이고, 이들은 메톡실, 트리플루오로메틸 및 염소와 같은 라디칼에 의해 치환된다.
이 화합물들은 세로토닌 5HT1A와 5HT2수용체와 도파민 D2수용체들에 대한 친화력을 나타내며, 정신병 치료제로서 유용할 수 있다.

Description

신규의 아릴피페라지닐알킬-3(2Ｈ)-피리다지논{New arylpiperazinylalkyl-3(2H)-pyridazinones}
본 발명은 신규의 아릴피페라지닐알킬-3(2H)-피리다지논과 이들의 부가염들의 제조에 관한 것이다. 신규의 화합물들은 세로토닌 작용성 및 중추신경의 도파민에 민감한 활성을 나타내므로 정신병 치료제로서 유용하다.
정신분열증의 생화학적 근거를 설명하는 가장 널리 인정된 학설은 뇌의 메소림(mesolimb) 시스템 내에서 도파민에 민감한 활성이 증가된다는 것이며, 따라서 고전적인 정신병 치료제의 약물학적인 능력은 D2수용체들에 대한 이들의 친화력과 상호관계가 있다(Science 1976, 1982, 481-483). 또한 5HT2수용체들에 대한 높은 친화력은 부정형의(atypical) 정신병 치료제의 약물학적인 프로필에 유익한 효과를 초래한다는 내용이 제안되었다(J.Pharm, Exp. Ther., 1989, 251, 238-246). 더구나, 5HT1A주동근(agonist)들은 할로페리돌-유발 강경증을 전화시킬 수 있음이 알려졌다(J. Neurol, Transm., 1983, 57, 255). 결과적으로, 부정형의 정신병 치료제로서 주장된 많은 화합물들이 최근에는 5HT1A, 5HT2와 D2수용체들에 대하여 복합친화력을 지닌 것으로 설명되어 있다(Advances in Med. Chem., 3, 1995, 1-55).
지금까지 설명된 정신병 치료제 화합물들은 몇가지의 화학적 계통군(family)에 속하며, 이들은 본 발명의 주제인 3(2H-)피리다지논과는 가끔의 경우에만 서로 관계가 있을뿐 본질적으로 다른 구조이다.
유럽특허 EP 0329168호는 향정신적 활성을 지니고, 1,4-위치에 2치환된 많은 피페라진류를 설명하고 있으며, 여기에서 1-치환체는 아미드 또는 이미드 작용기가 도입된 바이시클릭 헤테로사이클이고, 4-치환체는 다른 헤테로사이클이며, 이들은 본 명세서에서 설명된 것과는 상이한 화합물로서, 알킬-3(2H)-피리다지논 단편은 1-치환체이고, 비-헤테로시클릭의 시클릭 시스템은 4-치환체이다.
J.Med.Chem(1994, 37, 1060-1062)는 D2, D3, 5HT1A와 α1A수용체들에 대하여 높은 친화력을 가지므로써, 흥미있는 정신병치료 특성을 나타내고, 더구나 예상밖의 효과를 야기할 가능성이 낮은, 수많은 페닐피레라진들을 설명하고 있다. 이러한 페닐피페라진들은 피페라진에 결합된 단편들의 면에서 본 명세서에 설명된 것들과는 분명히 구별이 된다.
특허 WO 93/16073호는 정신병 치료에 유용하고, D2와 5HT2수용체 길항성질을 지닌 아릴피페리딘과 아릴피페라진을 특허청구하고 있지만, 상기 화합물들은 피페라진 또는 피페리딘의 4-위치에 헤테로바이시클릭 시스템을 갖는 것으로 특징지워지며, 이는 본 발명에서 설명된 화합물들과는 분명히 구별된다.
특허 ES 9700812호(C.A.: 129:343506)는 5HT1A, 5HT2와 D2수용체들에 대해 높은 친화력을 갖는 수많은 나프틸피페라진들을 기술하고 있는데, 이들은 정신병 치료제로서 잠재적으로 유용하며, 이들의 화학적 구조의 특징은 그 구조내에 프탈아지논을 포함하는 것이며, 이점에서 본 명세서에 설명된 것들과는 구별이 된다.
현존하는 참고문헌 연구에서, Eur.J.Med.Chem. 1992. 27, 107-114에 포함되어 있는 바와 같이, [1,4]-벤조디옥사닐메틸아민 또는 페녹시알킬아민기를 운반하는 많은 1-아미노알킬-3(2H)-피리다지논들이 또한 발견될 수 있으며, 비록 이들이 α-아드레노수용체를 블로킹하고 항고혈압성 활성을 갖고 있는 것으로 설명되어 있지만, 본 명세서에 설명된 것들과는 약물학적으로 구분이 되는데, 이는 본 발명에서 특허청구된 것들이 중추신경계에 대하여 도파민과 세로토닌 수용체들에 대해 친화력을 갖기 때문이다. 더구나 상기 피리다지논들은 벤조디옥사닐메틸아민 또는 페녹시알킬아민 단편의 존재 때문에, 다양하게 치환된 아릴피페라지노알킬 단편을 포함하는 본 발명에서 설명된 것들과는 구조적으로 상이하다.
본 발명에서 기술된 화합물들은 이들에게 약물학적인 특징을 부여하고, 도파민 D2수용체뿐만 아니라, 세로토닌 5HT1A및 5HT2수용체들에 대한 큰 친화력을 이들에게 제공하는 3(2H)-피리다지논 그룹의 존재 때문에, 상술한 문헌상에서 알려진 모든 것들과는 본질적으로 상이하므로, 이들은 부정형의 정신병 치료제로서 유용하다.
본 발명은 구조식(Ⅰ)의 신규한 아릴피페라지닐알킬-3-(2H)-피리다지논과 이들의 약제학적으로 허용가능한 산과의 부가염들의 제조에 관한 것이다.
여기에서 R1은 메틸기 또는 페닐기이고,
R2는 수소원자 또는 메틸기이며,
n은 2∼4의 수이고,
R3는 나프틸 라디칼 또는 페닐 라디칼이며, 이는 메톡실, 염소, 트리플루오로메틸과 같은 라디칼로 치환될 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조는 종래의 방법을 사용하는 여러가지 합성 경로에 따라 실시될 수 있다:
구조식(Ⅱ) 화합물과 구조식(Ⅲ)의 피페라진과의 축합반응
여기에서, R1, R2및 n은 구조식(Ⅰ)에서와 동일한 의미를 가지며, Z는 염소 또는 브롬이다.
이 반응은 20℃와 반응혼합물의 비등점 사이의 온도범위내에서 염기 존재하, 불활성 용매중에서 실시된다.
사용된 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란이다.
사용되는 염기는 K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3와 같은 알칼리카보네이트 또는 비카보네이트이거나 또는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 3차 아민일 수 있다.
반응속도는 반응혼합물에 KI와 같은 알칼리요오드화물을 촉매량 첨가하므로써 증가할 수 있다.
구조식(Ⅲ)의 피페라진은 R3가 페닐 또는 페닐-치환된 것일 경우에, 상업적으로 구입가능하며, R3가 나프틸 또는 나프틸-치환된 것일 경우에는 비스(2-클로로에틸)아민을 편의상 치환된 나프틸아민으로 반응시켜서 제조된다.
상기 축합단계에서 사용된 구조식(Ⅱ)의 화합물들은 구조식(Ⅳ)의 화합물을
(여기에서 R1과 R2는 이미 정의한 바와 같다.)
실온과 100℃ 사이의 온도에서 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 비양자성 용매내에서 NaH와 같은 강염기 존재하에서 알킬디할라이드와 반응시키거나 또는 디메틸포름아미드 내에서 고체 수산화칼륨으로 반응시켜 제조된다.
구조식(Ⅳ)의 화합물들은 상업적으로 구입가능하거나, 적당한 2-벤조일프로피온산을 하이드라진 하이드레이트로 반응시켜 제조한다.
또는, 구조식 (Ⅱ)의 화합물들은 Chimie Therapeutique, 1967, 2, 250-253에 기술된 방법에 따라서 얻어진, 구조식(Ⅴ)의 화합물들에서 히드록실기를 염소 또는 브롬으로 치환하므로써 제조될 수 있다.
상기 치환반응은 염화수소, 브롬화수소와 함께 옥사릴클로라이드 또는 티오닐클로라이드와 같은 유기산할라이드 또는 무기산할라이드로, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매내에서 또는 0℃와 반응혼합물의 비등점 사이의 온도에서 용매로서 산클로라이드를 사용하므로써, 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 처리하여 실행될 수 있다.
약물학적 연구
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 구조식 (Ⅰ)의 신규 화합물들은 SNC 활성을 나타내며, 특히 5HT1A, 5HT2및 D2수용체 레벨에서는 더욱 명확하게 나타낸다.
본 발명에 기술된 화합물들의 결합에 관한 연구는 5HT1A, 5HT2및 D2수용체들에 대한 화합물들의 친화력을 확인하기 위해 실시되었다.
5HT1A수용체
암수의 위스타 쥐들(Wistar rats)로부터 얻은 대뇌피질을 사카로즈 완충용액 0.32M(1:10 g/mL)에서 균질화하고, 900g(10분, 4℃)에서 원심분리 하였다. 상등액을 모으고 48000g(25분, 4℃)에서 원심분리 하였다. 이와 같이 얻은 침전물을 차가운 TRIS 완충용액 50mM(pH7.5, 1:10, g/mL)내에 재현탁시키고, 균질화하여, 37℃에서 15분간 항온처리하고 다시 48000g(25분, 4℃)에서 원심분리 하였다. 최종 침전물을 차가운 SNAYDER 완충용액(1:4, g/mL)내에 재현탁시키고, 균질화하여, 5mL 용기내에서 -70℃로 보관했다.
치환반응을 실행하기 위하여, 방사성 리간드(2nM, 최종농도) 100μL, 치환생성물의 다른 테스트된 농축액 100μL 및 파르길린으로 처리된 SNAYDER 완충용액내의 멤브레인 1:32의 현탁액 750μL이 사용되었다. SNAYDER 50μL를 사용하여 부피가 1mL가 되도록 하였다. 세로토닌(5HT) 10μM은 비-특이적 결합(non-specific binding)을 규정하는데 사용되었다.
5HT2A수용체
암수의 위스타쥐들로부터 얻은 전두엽 앞쪽의 피질을 사카로즈 완충용액 0.25M(1:10g/mL)에서 균질화하고, 1080g(10분, 40℃)에서 원심분리 하였다. 상등액을 따로 두고 펠릿을 동일한 완충용액(1:5,g/mL)내에 재현탁시키고, 동일한 조건하에서 다시 원심분리 하였다. 두가지 상등액의 혼합물을 TRIS 완충용액 50mM(pH 7.7)으로 1:40(g/mL)이 되도록 하고, 35000g(10분, 4℃)에서 원심분리하였다. 이와 같이 얻은 침전물을 차가운 TRIS 완충용액(1:40, g/mL)내에 재현탁하고, 35000g(10분, 40℃)에서 다시 원심분리하였다. 최종의 침전물을 차가운 TRIS 완충용액(1:10, g/mL) 내에 재현탁하고, 균질화하여 5mL 용기내에서 -70℃로 유지하였다.
치환반응을 실시하기 위하여, 방사성 리간드(0.5∼1nM, 최종농도) 100μL, 치환생성물의 다른 테스트된 농축액 100μL와 TRIS 완충액내의 멤브레인 1:50(0.54mg/mL, 15mg 신선한 조직)의 현탁액 750μL이 사용되었다. 부피를 TRIS/10% 에탄올 50μL로 1mL가 되도록 하였다. 메티서지드(Metisergide) 1μM는 비-특이적 결합을 규정하는데 사용되었다. 여과기, 방사성 리간드와 메티서지드 희석은 모두 10% 에탄올과 함께 TRIS 완충용액(v/v)으로 이루어졌다.
D2수용체
암수의 위스타쥐들로부터 얻은 선조체를 TRIS 완충용액 50mM(pH7.7, 1:50g/mL)내에서 균질화하고, 47800g(10분, 4℃)에서 원심분리 하였다. 상등액을 제거하고 펠릿을 동일한 완충용액(1:50, g/mL)내에 재현탁시키고, 37℃에서 10분간 항온처리하고 동일한 조건하에서 다시 원심분리하였다.
이와 같이 얻은 최종 침전물을 NaCl 120mM + KCl 5mM + CaCl22mM + MgCl21mM + 아스코르브산 0.01g/mL를 포함하는 차가운 TRIS 완충용액 50mM(pH7.4, 1:10g/mL)내에 재현탁시키고, 2.5mL 분액을 -70℃으로 보존하였다. 이어서 멤브레인 희석(1:100∼1:300)이 실시되었으며, 단백질의 양은 로우리 방법(Lowry method)에 의해 측정되었다.
치환반응 테스트를 위하여 방사성 리간드(1∼2nM, 최종농도) 100μL, 치환생성물의 다른 테스트된 농축액 100μL, 미리 (염류처리된) TRIS + 파르기린 10㎛내의 멤브레인 1:150(0.39∼0.43 단백질 mg/mL)의 현탁액 750μL가 사용되었다. 부피를 상기 TRIS 50μL로 1mL가 되도록 하였다. 부타클라몰 1μM는 비-특이적 결합을 규정하는데 사용되었으며, 이는 BLANK 시리즈에 첨가되었다(100μL). 여과기, 방사성 리간드 및 부타클라몰 희석은 모두가 TRIS(염류처리) 완충용액 + 파르기린으로 이루어졌다. 시료를 25℃에서 60분간 항온처리하였다.
본 발명에 기술된 생성물들은 3개의 테스트된 수용체들에 대하여 높은(나노몰라 범위의) 친화력을 나타내었으며, 이들은 정신병 치료제로 잠재적으로 유용하다.
다음의 실시예들은 발명의 더욱 상세한 내용을 제공하며, 본 발명은 이 실시예들에 제한되지 않는다.
실시예 1
2-(4-브로모부틸)-6-메틸-3(2H)-피리다지논.
광물성 오일중의 60% NaH 분산액의 소량(0.83g, 20mmol)을 0℃로 냉각된 디메틸포름아미드(30mL)내의 6-메틸-3(2H)-피리다지논(1.3g, 12mmol) 용액에 첨가하였다. 반응혼합물이 실온에 이를때까지 방치하고 1시간 동안 교반을 하였다. 그후에 빙조(ice bath)에서 냉각시키고, 그 후에 1,4-디브로모부탄(4.8mL, 40mmol)을 일시에 첨가하고, 반응혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 잘게 부순 얼음 위에 쏟고, 에틸에테르로 2회 추출하고, 유기 추출물을 무수의 Na2SO4위에서 건조시키고, 농축건고시켰다. 여분의 디브로모부탄을 증류시켜 제거하고, 얻은 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2)로 정제하여, 표제화합물로서 분광데이터를 기초로 확인된 오일(2.3g, 수율:78%)을 얻었다.
실시예 2
2-[4-(4-나프틸피페라진-1-일)-부틸]-6-메틸-3(2H)-피리다지논.
아세토니트릴(50mL)중의 2-(4-브로모부틸)-6-메틸-3(2H)-피리다지논(2.3g, 9.5mmol), 1-나프틸피페라진(1.7g, 8mmol), K2CO3(1.12g, 8mmol) 및 KI(10mg)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 후에, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고; 수용상을 디클로로메탄으로 (2회) 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 무수의 NA2SO4위에서 건조시키고 농축건고하였다. 여기에서 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 96:4)에 의해 정제하여, 2-[4-(4-나프틸피페라진-1-일)-부틸]-6-메틸-3(2H)-피리다지논(2.4g)을 얻었다. 이 생성물을 에탄올에 용해하고 진한 염산을 첨가하여 pH=1로 만들면, 백색의 고체가 얻어지고, 이를 메탄올로 재결정화시켜, 260℃보다 더 높은 용융점(M.P)을 나타내는 표제 화합물의 염산염(Hydrochloride)을 얻었다.
실시예 3
2-(2-히드록시에틸)-6-페닐-3(2H)-피리다지논.
메탄올(0.56g:10mmol) 중의 KOH와 6-페닐-3(2H)-피리다지논 포타슘염(10mmol)(6-페닐-3(2H)-피리다지논(1.72g:10mmol)로부터 제조된) 및 톨루엔(60mL) 중의 2-브로모에탄올(12mmol), TBAB(1.19g:4mmol)과 가루로 된 KOH(11mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 5% NaOH 용액, 10% 염산용액 및 마지막으로 물로 연속적으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수의 Na2SO4위에서 건조시키고, 농축건고하고 여기에서 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 98:2)에 의해 정제하여, 표제 생성물(1.9g)을 얻었다.
실시예 4
2-(2-클로로에틸)-6-페닐-3(2H)-피리다지논.
티오닐클로라이드(15mmol)를 클로로포름(50mL)중의 2-[2-(히드록시에틸)]-6-페닐-3(2H)-피리다지논(2.2g;10mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압에서 제거하고, 여기에서 얻어진 잔류물을 헥산으로 처리하고, 농축건고시키고(2회), 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2)에 의해 정제하여, 오일로서 2-(2-클로로에틸)-6-페닐-3(2H)-피리다지논을 얻었다(1.9g, 수율:75.6%).
실시예 5
2-[2-(4-나프틸피페라진-1-일)-에틸]-6-페닐-3(2H)-피리다지논.
아세토니트릴(50mL)중의 2-(2-클로로에틸)-6-페닐-3(2H)-피리다지논(1.9g, 7.5mmol), 1-나프틸피페라진(1.7g, 8mmol), K2CO3(1.12g, 8mmol) 및 KI(10mg)의 혼합물을 7시간 동안 가열환류했다. 가열이 끝났을때, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분산시키고 ; 수용상을 디클로로메탄으로 (2회) 추출하였다. 유기 추출물을 모으고 무수의 Na2SO4위에서 건조시키고, 농축건고 시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 97:3)에 의하여 정제하여, 2-[2-(4-나프틸피페라진-1-일)-에틸]-6-페닐-3(2H)-피리다지논(2.1g)을 얻었다. 생성물을 에탄올에 용해시키고, 염산을 첨가하고 농축시켜 pH=1로 만들면 백색 고체를 얻는데, 이를 메탄올에서 재결정시켜, 260℃보다 더 높은 M.P(용융점)을 나타내는 표제 화합물의 염산염(hydrochloride)을 얻었다.
표 1에 기입된 화합물들은 유사하게 제조되었다.
본 발명의 화합물들은 도파민 D2수용체 뿐만 아니라 세로토닌 5HT1A및 5HT2수용체들에 대해서도 큰 친화력을 가지며, 정신병 치료제로서 유용하다.

Claims (3)

  1. 구조식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염:
    여기에서 R1은 메틸 라디칼 또는 페닐 라디칼이고,
    R2는 수소원자 또는 메틸 라디칼이고,
    n은 2∼4의 수이고,
    R3는 메톡실, 트리플루오로메틸 및 염소와 같은 라디칼에 의해 치환될 수 있는 나프틸 라디칼 또는 페닐 라디칼이다.
  2. 제 1항에 있어서, 염기와 염으로서 분리된 다음의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    6-페닐-2-[4-(4-나프틸피페라진-1-일)부틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-페닐-2-[3-(4-나프틸피페라진-1-일)프로필]-3(2H)-피리다지논,
    6-메틸-2-[4-(4-나프틸피페라진-1-일)부틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-메틸-2-[3-(4-나프틸피페라진-1-일)프로필]-3(2H)-피리다지논,
    6-메틸-2-[2-(4-나프틸피페라진-1-일)에틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-메틸-2-[4-[4-(6-메톡시-1-나프틸)피페라진-1-일]부틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-페닐-2-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]부틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-페닐-2-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]부틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-페닐-2-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3(2H)-피리다지논,
    6-페닐-2-[2-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]에틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-페닐-2-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]부틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-페닐-2-[3-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]프로필]-3(2H)-피리다지논,
    6-페닐-2-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]에틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-메틸-2-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]부틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-메틸-2-[2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-메틸-2-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]부틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-메틸-2-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3(2H)-피리다지논,
    6-메틸-2-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]부틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-메틸-2-[3-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]프로필]-3(2H)-피리다지논,
    6-메틸-2-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]에틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-페닐-4-메틸-2-[4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]부틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-페닐-4-메틸-2-[4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]부틸]-3(2H)-피리다지논,
    6-페닐-4-메틸-2-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3(2H)-피리다지논, 또는
    6-페닐-4-메틸-2-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]부틸]-3(2H)-피리다지논.
  3. 치료유효량의 제 1항 또는 제 2항에 따른 구조식(1)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 부형제들을 포함하며, 경구 또는 비경구 투여될 수 있는 정신병 치료제.
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