PT902027E

PT902027E - Novos derivados do indol e do indazol, processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT902027E
Application number: PT98402154T
Authority: PT
Inventors: Gilbert Lavielle; Jean-Jacques Descombes; Tony Verbeuren; Olivier Muller; Christine Vayssettes-Courchay
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 1997-09-03
Filing date: 1998-09-01
Publication date: 2001-11-30
Also published as: CA2246485A1; ZA988072B; ES2162404T3; EP0902027A1; HK1019738A1; NZ331683A; AU736602B2; CA2246485C; HUP9801977A1; DE69801196D1; GR3036678T3; AU8306898A; CN1087741C; BR9803318A; HU9801977D0; NO316271B1; FR2767827A1; US6020336A; DE69801196T2; DK0902027T3

Description

75i

Descrição “Novos derivados do indol e do indazol, processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que os contêm” A presente invenção diz respeito a novos derivados do indol e do indazol, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm.

Foram já descritos na literatura numerosos derivados do indol. Alguns deles foram estudados quanto às sua propriedades 5-HTiD - 5-HTi-nke agonistas. A título de exemplo, pode-se citar os pedidos de patente de invenção WO 97/11675, WO 97/06159, WO 96/04269, GB 2289465. Outros foram estudados quanto ao seu poder inibidor da síntese de tromboxano A2 e das suas propriedades anti-histamínicas, em particular no pedido de patente de invenção EP 597112. A patente de invenção EP 135 781 descreve, por sua vez, derivados do indazol como analgésicos centrais tendo propnedades neurolépticas.

Os receptores da serotonina (5-HT) foram subdivididos em sete famílias principais cuja família dos receptores 5-HTi forma um grupo heterogéneo no qual alguns receptores não se encontram ainda bem caracterizados. O sumtriptano, agente anti-enxaqueca, interactua com os receptores 5-HTi que foram descritos como sendo os tipos 5-HT1B, 5-HTiD ou 5-HT|.iike (Sumner et al., Brit. J. Pharmacol. 105, 603, 1992, Olesen, La Recherche, 23, 160, 1992). A selectividade do sumatriptano para esses receptores 5-HTlB 1D Hikc foi proposta como a razão principal da sua actividade anti-enxaqueca (Macon et al., J. Med. Chem. 32, 2509, 1994), na qual a vasoconstricçâo selectiva do leito vascular carotidiano se encontra implicada (Saxena et al. T.I.P.S., J0, 200, 1989). Tais receptores, presentes ao nível do sistema venoso, encontram-se igualmente no

cérebro e a sua activação ou inibição pode estar na origem de certas doenças do sistema nervoso central (Clitherow et al., J. Med. Chem 37, 2253, 1994).

Os compostos dc acordo com a prescníc invenção possuem uma estrutura original devida, em particular, à presença de uma cadeia lateral aminada que substitui o azoto heterocíclico e de um motivo triazol que substitui o núcleo aromático. Esta estrutura confere aos derivados da invenção, de maneira surpreendente, uma grande selectividade para os receptores 5-HTiB, 5-HT1D ou 5-HT,.like. Eles são, por consequência, susceptíveis de ser utilizados como agente veinotónico no tratamento da insuficiência venosa e de doenças associadas, mas igualmente no tratamento da enxaqueca e de condições associadas a essa doença, das “cluster headaches”, da dor, da enxaqueca associada às doenças vasculares assim como na hipertensão, na obesidade e nas perturbações alimentares. A actividade dos compostos de acordo com a presente invenção foi avaliada num ensaio farmacológico que mede o seu potencial de contracção na veia safena isolada do cão ou do coelho conforme descrito por Humphrey et al. (Br. J Pharmacol. 94, 1123, 1988). A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral (I).

(I) R, na qual: - o símbolo n representa um número igual a 0 ou 1, - o símbolo A representa uma ligação σ ou um grupo alquileno (C,-C8) de cadeia linear ou ramificada ou um grupo alcenileno (Cj-Ce) de cadeia linear ou ramificada, - o símbolo X representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral C-R2 na qual o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CpQ) de cadeia linear nu ramificada, - o símbolo Rt representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, - o símbolo G] representa um grupo pirrolidinilo ou piperidilo, encontrando-se cada um desses grupos eventualmente substituído num qualquer dos vértices do anel por um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquilo (C3-C7), alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, nitrilo, carboxi, alcoxi (CrC6)-carbonilo de cadeia linear ou ramificada, carbamoílo (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), fenilo eventualmente substituído, e/ou benzilo eventualmente substituído), arilo eventualmente substituído, arilaquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, heteroarilo eventualmente substituído, ou heteroarilalquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, entendendo-se que esses grupos pirrolidina e piperidina se podem encontrar ligados ao grupo representado pelo símbolo A por um qualquer dos átomos do anel, ou então, o símbolo Gi representa um grupo de fórmula geral Λ

—N \ na qual: os símbolos R3 e R4 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (C|-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, arilalquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, arilo eventualmente substituído, ou formam em conjunto com o átomo de azoto que os comporta um grupo de tòrmula geral: -Í0N-B-R, na qual o símbolo B representa uma ligação σ ou um grupo alquileno (C\-Cs) de cadeia linear ou ramificada, e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), arilo eventualmente substituído, arilalquilo (C(-Có) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, heteroarilo eventualmente substituído ou heteroarilalquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, os seus enatiómeros, diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Por grupo arilo, entende-se um grupo escolhido de entre fenilo e naftilo.

Por grupo heteroarilo entende-se um grupo escolhido de entre furilo, tienilo, pindilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo e pirimidinilo. O termo eventualmente substituído que afecta as expressões fenilo, benzilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo significa que os grupos em questão são substituídos por um ou mais átomos de halogéneo e/ou um grupo alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi e/ou tri-halogenolalquilo (Ci-Có) de cadeia linear ou ramificada.

De entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfónico, acético, 75i trifluoroacético, láctico, pinívico, malónico, succínico, glutárico, fúmárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metano-sulfónico, canfórico, oxálico, etc...

Πβ antro ip Κπραρ V MO OUOVJ cicCxtciv soo o |j<jnLu uc V1S13. i3JTn.3Ccu.tico, podc-se citar a título não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a terc.-butilamina, etc...

De maneira vantajosa, a presente invenção diz respeito aos derivados de fórmula geral (I) nos quais o grupo triazolilo ou triazolilmetilo se encontra ligado na posição 6 do núcleo indol ou indazol.

Um outro aspecto vantajoso da presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I) em que o grupo triazolilo ou triazolilmetilo se encontra ligado na posição 5 do núcleo mdol ou indazol.

Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles em que símbolo n representa o número 0. A invenção diz respeito de preferência, aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo de fórmula geral CR2, no qual o símbolo R2 representa de preferência um átomo de hidrogénio.

Outros compostos preferidos de fórmula geral (I) são aqueles em que o símbolo X representa um átomo de azoto.

Nos compostos de fórmula geral (I), o símbolo Ri representa de preferência um átomo de hidrogénio.

De maneira preferida, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I) na qual no substitumte A-Gl5 o símbolo A representa uma ligação σ ou um grupo alquileno (CrC6) de cadeia linear ou ramificada e 0 símbolo G| representa um grupo pirrolidinilo (por exemplo 3-pirrolidinilo), piperidilo (por exemplo 4-piperidilo) ou 1-piperazinilo, encontrando-se os referidos grupos substituídos ou não. De entre os substituintes preferidos, pode-se citar, com αηΐη sn"i1a1niiilr\ ι/ontorrom r\ c rrnmAc almnlrt (Γ.-C* Λ Ac* f>nA& ia linoor r»i i ramifi/^a/^a ’ ^ --’1----- v — i —υ/--------------~--—------------ (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, heteroarilo, e/ou heteroarilalquilo (Ci-Cé) de cadeia linear ou ramificada. Os grupos pirrolidinilo e piperidilo encontram-se vantajosamente substituídos no átomo de azoto.

Um outro aspecto preferido da presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um grupo alquileno (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada e o símbolo Gi representa um grupo de fórmula geral

—N / \ na qual os símbolos R3 e R4 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CpCô) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, arilalquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, arilo eventualmente substituído. De maneira vantajosa, os símbolos R3 e R3 representam, cada um, um grupo alquilo (Cj-C6) de cadeia linear ou ramificada.

De maneira mais vantajosa, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I) na qual o grupo triazolilo ou triazolilmentilo se encontra ligado na posição 6 do núcleo índol ou indazol, o símbolo X representa um grupo de fórmula -CH- ou um átomo de azoto, o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, o símbolo A representa uma ligação σ ou um grupo alquileno (Q-Ce) de cadeia linear ou ramificada enquanto o símbolo Gi representa um grupo pirrolidinilo

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ou piperidinilo eventual mente substituídos num qualquer dos vértices do anel por um grupo alquilo (CpC6) de cadeia linear ou ramificada, arilo eventualmente suhstitiuHn, anlalquilo (C, C0) dc cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, heteroarilo eventualmente substituído ou heteroarilalquilo (Q-Cé) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, ou o símbolo Gi representa um grupo 1-piperazinilo eventualmente substituído no átomo de azoto em posição 4 por um grupo alquilo (CpCg) de cadeia linear ou ramificada, arilo eventualmente substituído, arilalquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, heteroarilo eventualmente substituído, ou heteroarilalquilo (C.-C6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, ou então o símbolo A representa um grupo alquileno (C]-C6) de cadeia linear ou ramificada enquanto que o símbolo Gj representa um grupo de fórmula geral Λ

—N

X na qual os símbolos R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada. A presente invenção abrange igualmente o processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterízado ♦ quando no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter, o símbolo X representa um grupo de fórmula geral C-R2, de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula geral (Il/a):

Η Ν

R (Π/a) na qual os símbolos Ri e R2 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Y representa um grupo nitro se no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter o símbolo n representar o número 0, ou um grupo hidroximetilo se no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter, o símbolo n representa o número 1, que se condensa, - ou com um derivado de fórmula geral (III/a): Z-A-G, (III/a) na qual os símbolos A e Gj têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo formilo, para se obter um composto de fórmula geral (IV): A-G,

R (IV) na qual os símbolos A, Y, Gj, Ri e R2 têm os significados definidos antes, que se submete a uma reacção de oxidação para se obter um composto de fórmula geral (V/a):

A-G

R, (V/a) na qual os símbolos A, Y, Gi, Ri e R2 têm os significados definidos antes, de que o grupo representado pelo símbolo Gi, quando representa um grupo pirrolidinilo, piperidilo ou piperazinilo, pode ser substituído no átomo de azoto, em meio alcalino ou por uma reacção de aminação redutora num derivado carbonilado, - ou com um derivado de fórmula geral (III/a), em meio básico:

Br-A-OH (IlI/b) na qual o símbolo A tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral (IV’):

A-OH

R na qual os símbolos Y, A, Ri e R2 têm os significados definidos antes, que, após bromação e oxidação, se condensa com um derivado de fórmula geral GiH, na qual o símbolo Gi tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (V/a), tal como definida anteriormente, ou então, ♦ quando no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter, o símbolo X representa um átomo de azoto, de se utilizar como matéria prima um composto de fórmula geral (Il/b):

Η Ν Υ

Ν (ΠΛ>)

R na qual os símbolos YeR| têm significado definidos antes, que se condensa, - ou com um derivado de fórmula geral (III/c), em meio alcalino:

Hal-A-G, (III/c) na qual os símbolos AeG] têm os significados definidos antes, e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral (V/b):

A - G

(V/b) R, na qual os símbolos A, Y, Gi e R têm os significados definidos antes, de que o grupo representado pelo símbolo Gi, quando representar um grupo pirrolidinilo, piperidilo ou piperazinilo, pode ser substituído no átomo de azoto, em meio básico ou mediante uma reacção de aminação redutora com um derivado carbonilado, - ou com um derivado de fórmula geral (IlI/b) tal como definida anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (VI):

1

Y-+0

y-KD

A-OH (VI) na qual os símbolos Y, A e Rj têm os significados definidos antes, que, após bromação, se condensa com um derivado de fórmula geral HGj, na qual o símbolo Gi tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (V/b) tal como definida anteriormente, compostos de fórmula gerais (V/a) e (V/b) que formam a totalidade dos compostos de fórmula geral (V): A-G, (V) na qual os símbolos X, Y, A, Rj e Gt têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), e o símbolo Y tem os significados definidos antes, que, mediante redução do grupo representado pelo símbolo Y (quando o símbolo Y representa um grupo hidroximetilo após passagem por um intermediário de tipo azido), conduz a um composto de fórmula geral (VII): A-G, H.N - (OU —(VH) na qual os símbolos η, X, A, G! e R( têm os significados definidos antes,

* 12 que se condensa com Ν,Ν-dimetilformamida-azina, em meio ácido, para se obter os compostos de fórmula geral (I), - que se purifica cvcntualniciitc Jc acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separa eventualmente os enantiómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - e que se transforma, neste último caso, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, - entendendo-se que quando o símbolo Y contém um grupo hidroxi, este último pode ser protegido e desprotegido em função dos reagentes utilizados. A presente invenção abrange igualmente as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de fórmula geral (I) sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. De entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, pode-se citar mais particularmente as que são convenientes para a administração por via oral, parentérica, nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc... A posologia útil, varia conforme a idade e o peso do paciente, a natureza e a gravidade a afecção, assim como a via de administração. Esta última pode ser nasal, rectal, parentérica ou oral. De uma maneira geral, a posologia unitária encontra-se compreendida entre 1 e 500 mg para um tratamento em 1 a 3 tomas por 24 horas. 13

Os exemplos seguintes ilustram a invenção e não a limitam de modo algum. As estruturas dos compostos descritos foram confirmadas pelas técnicas especrroscópicas habituais. EXEMPLO 1 : l-(N-terc.-butiloxicarbonil-pirro!idin-3-ilmetH)-6-([l,2,41triazol--4-il)-indol

Estádio a : l-(N-terc.-butiloxicarbonil-pirrolidin-3-ilmetil)~6-nitro-2,3-di-hidroin-dol A uma solução de 60,8 mmol (12,1 g) de l-(terc.-butiloxicarbonil)-3--formilpirrolidma, de 60,8 mmol (10 g) de 6-nitroindolina e de 60,8 mmol (3,65 g) de ácido acético em 100 ml de diclorometano, adiciona-se, lentamente à temperatura de 20°C, 91,5 mmol (19,4 g) de triacetoxiboro-hidreto de sódio sólido. Decorridas 2 horas de agitação, dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água até pH = 8 e extrai-se em seguida a fase aquosa com diclorometano. Após evaporação do solvente obtém-se o produto pretendido.

Estádio b : l-(N-terc.-butiloxicarbonil-pirrolidin-3-ilmetil)-6-nitroindol A uma solução de 63,4 mmol (20 g) do composto obtido no estádio anterior em 1 1 de tolueno, adiciona-se 100 g de dióxido de Manganês. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, filtra-se os sais minerais e concentra-se o filtrado. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol a 99/1, para se obter o produto pretendido.

Estádio c: 6-Amino-(N-terc.-butiloxicarbonil-pirrolidin-3-ilmetil)-indol

Agita-se durante 15 minutos sob pressão atmosférica de hidrogénio uma solução de 28,1 mmol (9,7 g) do composto descrito no estádio anterior em 350 ml de etanol, na presença 4,7 de paládio sobre carvão. Filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado para se obter o composto pretendido.

Estádio d : i-(N-terc.-òuiiioxicarboniÍ-pirrolictin-3-ilmetil)-6-(l1,2,4]triazol-4-il)--indol

Leva-se a refluxo durante 12 horas uma solução de 24,8 mmol do composto descrito no estádio anterior, de 24,6 mmol de Ν,Ν-dimetilformamida-azina (obtida de acordo com o processo decrito em J. Med. Chem., 1967, 1664) e de 300 mg de ácido paratolueno-sulfónico em 100 ml de tolueno. Após arrefecimento, lava-se a fase orgânica com água e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Concentra-se as diferentes fases orgânicas reunidas e purifica-se o resíduo mediante cromatografía sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco, 95/5/0,5, para se obter o composto desejado. EXEMPLO 2 : l-(Dimetilaminoetil)-6-([l ,2,4jtriazol-4-il)-indol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio d, a partir do 6-ammo-l-(2-dimetilaminoetil)-indol descrito no pedido de patente de invenção WO 95/32967. Obtém-se o dicloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. Ponto de fiisão : 254-256°C EXEMPLO 3 : l-(-Benzilpiperid-4-il)-6-fl,2,4J-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Estádio a : 1-(1 -Benzilpiperid-4-il)-6-nitro-2,3-di-hidroindol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituído a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3-formilpirrodilina pela N-benzil-4-piperidona.

Estádio b : l-(l-Benzilpiperid-4-il)-6-nitroindol 15

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Estádio c: 6-Amino-l-(l-benzilpiperid-4-il)-indol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio c, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Estádio d: I-(l-Benzilpiperid-4-il)-6-([ 1,2,4-]triazol--t-il)-indol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio d, a partir do composto descrito no estádio anterior, seguido por um tratamento da base com uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 4 : l-[3-(4-Benzilpiperid-l-il)propil]-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Estádio a : l-(3-Hidroxipropil)-6-nitroindol A uma solução de 0,11 mol de 6-mtroindol em 400 ml de dimetilformamida adiciona-se 0,13 mol de terc.-butilato de potássio e 0,13 mol de 3-bromopropanol. Aquece-se o meio reaccional à temperatura de 80°C durante 3 horas. Após arrefecimento, adiciona-se 300 ml de uma solução de carbonato de potássio a 10% e dilui-se o meio com acetato de etilo. Após decantação, extrai-se a fase aquosa com diclorometano e depois concentra-se e purifica-se as fases orgânicas reunidas mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter o produto pretendido. Estádio b : l-(3-Bromopropil)-6-nitroindol A uma solução de 0,1 mol do composto descrito no estádio anterior em 300 ml de diclorometano, adiciona-se 0,12 mol de tetrabrometo de carbono e depois uma solução de 0,12 mol de trifemlfosfína em solução em 100 ml de diclorometano. Decorridas 4 horas de agitação à temperatura ambiente, concentra-se e purifica-se o meio reaccional mediante cromatografía sobre gel de sílica para se obter o composto pretendido.

Esiádio c : i-/ J- (4-Benziipipend-1 -il)-propil]-6-nitroindol A uma solução de 10 mmol do composto descrito no estádio anterior em 30 ml de dietilcetona adiciona-se 12 mmol de trietilamina e 12 mmol de 4--benzilpipendina. Agita-se o meio reaccional durante 6 horas à temperatura ambiente. Após hidrólise, dilui-se o meio com acetato de etilo e extrai-se. Concentra-se as fases orgânicas e purifíca-se mediante cromatografía sobre gel de sílica para se obter o composto pretendido.

Estádio d: 6-Amino-1-[3-(4-benzilpiperid-1 -il)-propil]-indol

Estádio e : l-[3-(4-Benzilpiperid-l-il)-propil]-6-([l,2,4]triazol-4-il)-indol, diclori-drato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio d, a partir do composto descrito no estádio anterior. Obtém-se o dicloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 5 : l-{3-[4-(5-Metoxipirimidin-4-il)-piperuzin-l-ilj-propiIj-6-([ 1,2,4J--triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Estádio a: l-{3-[4-(5-Metoxipirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-propil}-6-nitroindol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descnto no exemplo 4, estádio c, mas substituindo a 4-benzilpiperidina pela 4-(5-metoxipiri-midin-4-il)-piperazina. 17

7íS

Estádio b: 6-{3-[4-(5-metoxipirimidin-4-il)-pipcrazin-l-ilJ-propil}-indol

Estádio c : l~{3-[4-(5-Metoxipirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propil}-6-([ 1,2,4}-tria-zol-4-il)-indol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio d, a partir do composto descrito no estádio anterior. Obtém-se o clondrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol.

Ponto de fiisão : 130-132 X2 EXEMPLO 6: l-(Dimetilaminoetil)-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indazol, dicloridrato

Estádio a: l-(2-Dimetilaminoetil)-6-nitroindazol A uma solução de 0,11 mol (20 g) de 6-nitroindazol em 400 ml de tetra--hidroíurano adiciona-se 0,11 mol de terc.-butilato de potássio. Após dissolução total, adiciona-se uma solução de 0,24 mol (27 g) de 2-cloroetil-N,N-dimetilamina em 300 ml de tolueno. Aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, adiciona-se 300 ml de uma solução de carbonato de sódio a 10%. Dilui-se o meio com acetato de etilo, decanta-se e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Após concentração das fases orgânicas, purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol, 98/2, para se obter o composto pretendido.

Estádio b : 6-Amino-l-(2-dimetiíaminoetil)-indazol

Estádio c : l-(2-Dimetilaminoetil)-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indazoL diclorídrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio d, a partir do composto descrito no estádio anterior. Obtém-se o diclorídrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 7 : l-{3-[4-(5-Metoxipirimidin-4-il)-piperazin-l-ilJ-propil}-6-([lt2,4J--triazol-4-il)-indazol

Estádio a : l-(3-Hidroxipropil)-6-nitroindazol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, estádio a, mas substituindo o 6-nitroindol pelo 6-nitroindazol, e após separação dos isómeros de posição formada.

Estádio b: l-(3-Bromopropil)-6-nitroindazol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, estádio b, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Estádio c: l-{3-[4-(5-Metoxipirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-propil]-6-nitroindazol Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, estádio c, a partir do composto descrito no estádio anterior, mediante substituição da 4-benzilpiperidina pela 4-(5-metoxipirimidin-4-il)-piperazina.

Estádio d: 6-Amino-1-{3-[4-(5-metoxipinmidin-4-il)-piperazin- 1-il]-propil}-indazol Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio c, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Estádio e : I-{3-[4-(5-Metoxipirimidm-4-il)~piperazin-I-il]-propil}-6-([l,2,4]-tria- zol-4-il)-indazol „7>ί

Obtém-se ο produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio d, a partir do composto descrito no estádio anterior. tXtMPLU ff : l-(l-Metilpiperid-4-il)-b-(ll,2,4J-triazol-4-il)-indol, dicloridraío

Estádio a: l-(l-Metilpiperid-4-il)-6-nitro-2,3-di-hidroindol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3-formilpirrolidi-na pela N-metil-4-piperidona.

Estádio b: l-(l-Metilpiperid-4-il)-6-nitroindol

Estádio c: 6-Amino-l-(l-Metilpiperid-4-il)-indol

Estádio d: l-(l-Metilpiperid-4-il)-6-([l,2,4J-triazol-4-il)-indol, dicloridraío

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio d, a partir do composto descrito no estádio anterior.

Salifica-se então a base obtida com uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol.

Ponto de fusão : 195-198°C. EXEMPLO 9 : l-{3-[4-(2-Feniletil)-piperazin-l-il]-propil}-6-([l,2,4]-triazol-4-il)--indoly dicloridraío

Estádio a : l-{3-[4-(2-Feniletil)-piperazin-I-il]-propil}-6-nitroindol 20 20

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, estádio c, mas substituindo a 4-benzilpiperidma pela N-(2-feniletil)--piperazina

Estádio b : 6-Amino-J {3-[4-(2-feniletil)-piperazina-J-il]-propil}-indol

Estádio b : l-{3-[4-(2-Feniletil)-piperazina-l-il]-propil}-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-in-dol, dicloridrato

Ponto de fusão : >270°C. EXEMPLO 10: l-(Pirrolidin-3-ilmetil)-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Trata-se durante 4 minutos à temperatura de -10°C com uma corrente de ácido clorídrico uma solução de 30 mmol do composto descrito no exemplo 1 em 300 ml de acetato de etilo. Filtra-se o precipitado obtido e lava-se com éter para se obter o composto do título.

Ponto de fiisão : 206 °C. EXEMPLO 11 : l-[(N-Etilpirrolidin-3-il)-nietilJ-6-(fl,2,4/-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Estádio a : l-[(Pirrolidin-3-i/)-metil]-6-nitroindol 21

7íS

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 10, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no exemplo i, estádio b.

Estádio b: I-[(N-Etilpirrolidin-3-il)-metilj-6-nitroindol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-formilpirrolidina pelo acetaldeído, e utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior.

Estádio c : J-[(N-Etilpirrolidin-3-il)-metil]-6-([ 1,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios c e d, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior. Obtém-se o dicloridrato correspondente por acçào de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 12 : l-{[N-(Ciclo-hexilmetil)-pirrolidin-3-il]-metil}-6-([1,2,4J-triazol--4-il)-indol, dicloridrato

Estádio a: l-{[N-(Ciclo-hexilmetil)-pirrolidin-3-il]-metil}-6-nitroindol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3-formilpirrolidina pelo ciclo-hexanocarboxaldeído e utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio a do exemplo 11.

Estádio b : 1 -{[N-(Ciclo-hexilmetil)-pirrolidin-3-il]-metil}-6-([1,2,4]-triazol-4-ilJ--indol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios c e d, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior. Obtém-se o dicloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. rvn/nr /i t * £js\ínrii i^t/ u *-{['>-{2-iurunuuu)-pirruiiúin-5-Uj-meiii}-0-([ 1,/,4 i-trmzol-4-il)- -indol, dicloridrato

Estádio a: l-{(N-(Furilmetil)-pirrolidin-3-il]-metil}-6-nitroindol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3--formilpirrolidina pelo 2-furíuraldeído e utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio a do exemplo 11.

Estádio b : l-{(N-(2-Furilmetil)-pirrolidin-3-il]-metil}-6-([ 1,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descnto no exemplo 1, estádios c e d, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior. Obtém-se o dicloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 14 : l-{[N-(2-Piridilmetil)-pirrolidin-3-il]-metil}-6-([l,2,4]-triazol-4--il)-indol, dicloridrato

Estádio a: 6-Nitro-{(N-(2-piridilmetil)-pirrolidin-3-il]-metil}-indol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3-formilpirrolidi-na pelo 2-piridinacarboxaldeído e utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio a do exemplo 11.

Estádio b : l-{[N-(2-Piridilmetil)-pirrolidin-3-il]-metil}-6-([ 1,2,4]-triazol-4-il)-in- dol, dicloridrato 23

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios c e d, mas utilizando como produto de partida o composto descriio no esiádio anterior. Obtém-se o dicíoridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 15: l-(4-Piperidil)-6-(fl,2,4J-triazol-4-il)-indol\ dicloridrato Estádio a : 6-Nitro-l-(l-carbetoxi-4-piperidil)-indol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3--formilpirrolidma pela N-carbetoxi-4-piperidina.

Estádio b : l-(l-Carbetoxi,4-piperidil)-6-([I,2,4]-triazol~4-il]-indol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios c e d, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior.

Estádio c : I-(4-Piperidil)-6-(fI,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Obtém-se o produto obtido de acordo com o processo descrito no exemplo 10, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior, e uma solução aquosa de ácido clorídrico. EXEMPLO 16 : l-[l-(2-Piridilmetil)-piperid-4-il]-6-([l,2,4j-triuzol-4-il)-indol, dicloridrato

Estádio a : 6-Nitro-l-[l-(piridilmetil)-4-piperid-4-il]-indol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3--formilpirrolidina pelo 2-piridinacarboxaldeído e utilizando como produto de partida o composto descrito no exemplo 15, estádio a.

Estádio b : l-[l-(2-Piridilmetil)-piperid-4-il]-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, diclori-drato

Obtem-sc u piuuuio pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios c e d, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior. Obtém-se o dicloridrato correspondente obtido por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 17 : l-[l-(2-Furilmetil)-piperid-4-ill-6-([l>2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Estádio a: I-[l-(2-Funlmetil)-piperid-4-ií]-6-nitroindol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3-formilpirrolidi-na pelo 2-furfuraldeído e utilizando como produto de partida do composto descrito no exemplo 15, estádio a.

Estádio b : I-[I-(2-Furilmetil)-piperid-4-il]-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios c e d, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior. Obtém-se o dicloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 18 : l-fl-(3-Fenilpropil)-piperid-4-il)-6-(/l,2f4/-triazol-4-il)-indolf dicloridrato

Estádio a : 6-Nitro-l-[l-(3-feni/-2-propenil)-piperid-4-il)-indol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3- 25 -formilpiiTolidina pelo aldeído cinâmico e utilizando como produto de partida o composto descrito no exemplo 15, estádio a.

Estádio b : l-[l-(3-Fenilpropil)-piperid-4-HJ-6-([Ί ,2,4]-triazol-4-il)-indol, diclori-drato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios c e d, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior. Obtém-se o diclondrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 19 : l-[l-(Ciclo-hexilmetil)-piperid-4-ilJ-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Estádio a : l-[ 1 -(Ciclo-hexilmetil)-piperid-4-il]-6-nitroindol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxícarbonil)-3--formilpirrolidma pelo ciclo-hexanocarboxaldeído e utilizando como produto de partida o composto descrito no exemplo 15, estádio a.

Estádio b : l-[1 -(C.iclo-hexilmetil)-piperid-4-il]-6([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios c e d, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior. Obtém-se o dicloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 20 : l-f3-(2-Metilpiperid-l-il)-propilJ-6-(f 1,2,4J-triazol-4-il)-indol, di cloridrato 26

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela 4- -metilpipendina. EXEMPLO 21 : l-(3-(4-MetilpÍperid-l-il)-propil]-6-(fl,2,4J-triazol-4-il)-indol, di-cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela 2- -metilpiperidina. EXEMPLO 22 : 1-(3-(2,6-Dimetilpiperid-l-il)-propilJ-6-(fl,2,4J-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela 2,6- -dimetilpiperidina. EXEMPLO 23 : 1-(3-(3,5-Dimetilpiperid-l-il)-propil]-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela 3,5- -dimetilpipendina. EXEMPLO 24: l-(2-(Benzilamino)-etilJ-6-(fl,2,4J-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas substituindo, no estádio a, o 3-bromopropanol pelo 2-bromoetanol, e no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela benzilamma. EXEMPLO 25 : l-[3-(Benzilamino)-propil]-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, diclori drato

27

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela benzilamina. EXEMPLO 26 : i-f3-(Feniiamino)-propilf~6-(fl,2,4J-triazo/-4-il)-indoldiclori-druttí

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela anilina. EXEMPLO 27 : l-[3-(Ciclo-hexilamino)-propilJ-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, di-cloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela ciclo--hexilamina. EXEMPLO 28 : l-[3-(l-Piperazinil)-propil]-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, diclori-draío

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela piperazina, em grande excesso. EXEMPLO 29 : l-[3-(4-Fenilpiperazin-J-il)-propil]-6-([l,2,4J-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela 4--fenilpiperazma. EXEMPLO 30 : l-{3-[4-(2-Piridil)-piperazin-l-il]-propil}-6-([l,2,4]-triazol~4-il)--indol, dicloridrato

28 ?s4

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela 1- -(2-piridil)-piperazina. EXEMPLO 31 : l-[3-(4-Metilpiperazin-1 -il)-propilJ-6-([1,2,4J-triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela 1- -metilpiperazina. EXEMPLO 32 : l-[3-(4-Ciclo-hexilpiperazin-l-il)-propil]-6-(l1,2,4J-triazoI-4-il)--indol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela ciclo- -hexilpiperazina. EXEMPLO 33 : l-{3-[4-(2-Piridilmetil)-piperuzin-l-il]-propil}-6-([l,2,4j-triazol-4--il)-indol, dicloridrato

Estádio a : 6-Nitro-1-{3-[4-(2-piridilmetil)-piperazin- 1-il]-propil}-indol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descnto no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarboml)-3--formilpirrolidina pelo 2-piridinacarboxaldeído e utilizando como produto de partida o 6-nitro-l-[(l-piperazinil)-propil]-indol (isolado no decurso do processo de preparação do composto descrito no exemplo 28).

Estádio b : 1 -{3-[4-(2-Piridilmetil)-piperazin-l-il]-propil}-6-([ 1,2,4]-triazol-4-il)- -indol, dicloridrato 29

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios c e d, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no esiádiu anienor. Obtém-se o dicloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 34 : l-{3-l4-(3-Trifluorometilfenil)-piperazin-l-il)-popril}-6-([l,2,4]--triazol-4-il)-indol, dicloridraío

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela l-(3--trifluorometi 1 fen il )-piperazina. EXEMPLO 35 : l-[N-(terc.-butiloxicarbonilpirrolidin-3-il)-metilJ-6-([l,2,4J-tria-Zol-4-il)-indol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios a, c e d, mas substituindo a 6-nitroindolina pelo 6--nitroindazol. EXEMPLO 36: l-(3-Pirrolidinilmetil)-6-([l,2,4J-triazol-4-il)-Índazol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 10, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no exemplo 35. EXEMPLO 37 : l-{[N-(Ciclo-hexilmetil)-pirrolidin-3-il]-metilj-6-([l,2,4]-triazol--4-il)-indazol, dicloridrato

Estádio a: 6-Nitro-(3-pirrolidinilmetil)-indazol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 10, mas utilizando como produto de partida o l-[N-(terc.-butiloxicarbonil-

pirrolidin-3-il)-metil]-6-nitroindazol, isolado no decurso do processo de preparação do composto descrito no exemplo 35.

Estádio b: l-{[X-(Ciclu-rit;,\i!rneiii)-pirroiidin-3-ilJ-metil}-6-nitro-indazol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3--formilpirrolidina pelo ciclo-hexanocarboxaldeído e utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior.

Estádio c : l-{[N-(Ciclo-hexilmetil)-pirrolidin-3-il]-metil}-6-([l,2,4]-triazol-4-il)--indazol, dicloridrato

Obtém-se o dicloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 38 : l-{[N-(2-Piridilmetil)-pirro{idin-3-il]-metil}-6-([l,2,4]-triuzol-4--il)-indol, dicloridrato

Estádio a: 6-Nitro-l-{[N-(2-piridilmetil)-pirrolidin-3-il]-melil}-indazol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3--formilpirrolidina pelo 2-piridinacarboxaldeído e utilizando como produto de partida o composto descrito no exemplo 37, estádio a.

Estádio b : l-{[N-(2-Piridilmetil)-pirrolidin-3-il]-metil}-6-([l,2,4]-triazol-4-il)- -indazol, dicloridrato

31 / W

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios c e d, mas utilizando como produto de partida o composto ---_____ii j: - . iivJ WDICIUIVJ CUllCllUl.

Obtém-se o dicloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 39: l- (4-Piperidil) -6-([lf2,4J-triazol-4-il)-indazol, dicloridrato

Estádio a : 6-Nitro-1-(I-carbetoxi-4-piperidil)-indazol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3--formilpirrolidina pela N-carbetoxi-4-piperidona, e utilizando como produto de partida o 6-nitromdazol.

Estádio b : I- (1 -Carbetoxi-4-piperidil)-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indazol

Estádio c : l-(4-Piperidil-6-([I,2,4j-triazol-4-il)-indazol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 10, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior e uma solução aquosa de ácido clorídrico. EXEMPLO 40 : l-(lV-Benzilpiperid-4-il)-6-([l,2,4J-triazol-4-il)-indazol, dicloridrato

Estádio a : l-(N-Benzilpiperid-4-il)-6-nitromdazol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3-

-formilpirrolidina pela N-benzil-4-piperidona, e utilizando como produto de partida o 6-nitroindazol.

Estádio b . I- (N-Btnzi ípiperid-4-ii)-ó-([ i ,2,-tj-irtazoi-4-ii)-mdazol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios c e d, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio antenor.

Obtém-se o dicloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 41 : l-[N-(2-Furilmetil)-piperid-4-ilJ-6-([l,2,4J-triazol-4-il)-indazol, dicloridrato

Estádio a : l- [N-(2-Furilmetil)-piperid-4-il]-6-nitroindazol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3--formilpirrolidina pelo 2-furfuraldeido, e utilizando como produto de partida o composto descrito no exemplo 39, estádio a.

Estádio b : 1- [N-(2-Fnrilnietil)-piperid-4-il]-6-([l,2,4]-iriazol-4-il)-indazol, dicloridrato

Obtém-se o dicloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 42 : l-(N-ntetilpiperidin-4-il)-6-(f 1,2,4J-triazol-4-il)-indazol, diclori drato

%

33

Estádio a: l-(N-Metilpiperid-4-il)-6‘nitroindazol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a í-(terc.-butiloxicarbonil)-3--formilpirrolidina pela N-metil-4-piperidona.

Estádio a : l-(N-metilpiperid-4-il)-6-([I,2,4j-triazol-4-il)-indazol, dicloridrato

Obtém-se o dicloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. EXEMPLO 43 : l-[Benzilamino)-propil]-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indazolt dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas utilizando como produto de partida o 6-nitroindazol e substituindo, no estádio c, a 4-benzilpipendina pela benzilamina e utilizando como agente redutor, no estádio d, a hidrazina na presença de níquel. EXEMPLO 44 : l-[3-(Piperazinil)-propil]-6-([l,2,4J-triazol-4-il)-indazol, dicloridrato

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas utilizando como produto de partida o 6-nitroindazol e substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidma pela piperazma, em grande excesso. EXEMPLO 45 : I-{3-f4-(2-Feniletil)-piperazin-l-ilJ-propilj-6-(ll,2,4J-triazol-4-il)- -indazol, dicloridrato

34

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas utilizando como produto de partida o 6-nitroindazol e substituindo, no oçtádio c, a 4-ber.z:!p:pcr;d.r.a pela 4-(2-fcmIeui)-piperazina. EXEMPLO 46 : l-{3-[4-(3-TrifluorometilfenH)-piperuzin-l-ilJ-propilj-6-([l,2,4j--triazol-4-il) -induzol, dicloridruto

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas utilizando como produto de partida o 6-nitroindazol e substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela 1 -(3-trifluorometilfeml)-piperazina. EXEMPLO 47: l-[3-(4-Metilpiperazin-l-il)-propilJ-6-(fl,2,4J-triazol-4-il)-indazol, dicloridruto

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas utilizando como produto de partida o 6-nitroindazol e substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela 1 -metilpiperazina. EXEMPLO 48 : l-[3-(4-Ciclo-hexilpiperazin-l-il)-propil]-6-([ 1,2,4]-triuzol-4-U)--indazol, dicloridruto

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4, mas utilizando como produto de partida o 6-nitroindazol e substituindo, no estádio c, a 4-benzilpiperidina pela ciclo-hexilpiperazina.

Obtém-se os compostos dos exemplos 49 a 56 de acordo com os processos descritos nos exemplos anteriores, mas utilizando como produto de partida o 3--metil-6-nitroindol. EXEMPLO 49 : l-(Dimetiluminoetil)-3-metil-6-(fl,2,4J-triuzol-4-il)-indol, diclori druto 35 EXEMPLO 50 : 3-Metil-l-[(pirrolidin-3-il)-metil]-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, di-cloridrato EXEMPLO Si : 3-Metii-l-(l-metilpiperid-4-il)-6-([l,2,4J-triazol-4-il)-indol, diclo-ridrato EXEMPLO 52 : l-(l-Benzilpiperid-4-il)-3-metil-6-([l,2,4J-triazol-4-il)-indol, di-cloridrato EXEMPLO 53 : l-[3-(4-Benzilpiperid-l-il)-propil/-3-metíl-6-([l,2,4]-triazol-4-il)~ -indol, dicloridrato EXEMPLO 54 : l-(3-[4-(5-Metoxipirimidin-4-U)-piperazin-l-ilJ-propil}-3-metil-6--([1,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato EXEMPLO 55 : 3-Metil-l-[3-[4-(2-feniletil)-piperazin-l-il]-propil}-6-([l,2,4j-tria-Zol-4-il)-indol, dicloridrato EXEMPLO 56: l-[3-(4-Metilpiperazin-l-il)-propilJ-3-metil-6-([l,2,4J-triazol-4-U)--indol, dicloridrato EXEMPLO 57 : l-(l-Benzilpiperid-4-il)-6-([l,2,4]-triazol-4-ilmetil)-indol, dicloridrato

Estádio a : 1-(1 -Benzilpiperid-4-il)-6-hidroximetilindol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio a, mas substituindo a l-(terc.-butiloxicarbonil)-3--formilpirrolidina pela N-benzilpiperidona e utilizando como produto de partida o 6--hidroximetilindol (preparado a partir do ácido carboxílico correspondente).

Estádio b : Metano-sidfonato de /l-(I-benzilpiperid-4-il)-6-indol]-metilo A uma solução de 12 mmol (3,85 g) do composto descrito no estádio anterior em 50 ml de diclorometano, adiciona-se 14,5 mmol (2 ml) de trietilamina e, gota a

36

gota, 14,5 mmol (1,12 ml) de cloreto de mesilo. Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante 5 horas. Após hidrólise e extracção com diclorometano. lava-se: orgânica com uma solução aquo&a ue ácido cioridrico de U,1 N, seca-se e concentra-se para se obter o composto pretendido.

Estádio c: 6-(Azidometil)-l-(l-benzilpiperid-4-il)-indol A uma solução de 10,8 mmol do composto descrito no estádio anterior em 20 ml de dimetilsulfóxido, adiciona-se 21,6 mmol de azideto de sódio. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Após hidrólise, extrai-se o meio reaccional com acetato de etilo, seca-se a fase orgânica e concentra-se para se obter o composto pretendido.

Estádio d: 6-Aminometil-1 -(1 -benzilpiperid-4-il)-indol

Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descnto no exemplo 1, estádio c, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior.

Estádio e : l-(l-Benzilpiperid-4-il)-6-([I,2,4]-triazol-4-il-metil)-indol, dicloridrato Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descnto no exemplo 1, estádio d, mas utilizando como produto de partida o composto descrito no estádio anterior.

Ponto de bisão: >270X2 (déc.)

Do mesmo modo obtiveram-se os compostos dos exemplos 58 a 65. EXEMPLO 58 : l-(l-Metilpiperid-4-il)-6-({ 1,2,4]-triazol-4-il-metil)-indol, dicloridrato EXEMPLO 59 : l-[3-(4-Benzilpiperid-l-il)-propil-6-([ 1,2,4j-triazol-4-il-metil)- indol, diclori-drato EXEMPLO 60 : l-{3-[4-(2-Feniletil)-piperuzin-l-il]-propil}-6-([1,2,4J-triazol-4-il- -metil)-indol, dicloridrato EXEMPLO 61 : I-{3-[4-(5-Metoxipirimidin-4-il)-piperazin-l-ilJ-propil-6-([ 1,2,4}--triazol-4-il-metil)-indol, dicloridrato EXEMPLO 62 : l-{[N-(2-Piridilmetil)-pirrolidin-3-il]-metil}-6-([l,2,4]-triazol-4-il--metil)-indol, dicloridrato EXEMPLO 63 : l-(DimetilaminoetU)-6-(ll,2,4J-triazol-4-il-metil)-indol, dicloridrato EXEMPLO 64 : l-{3-[4-(2-Feniletil)-piperazin-l-il]-propil}-6-([ 1,2,4j-triazol-4-il--metil)-indol, dicloridrato EXEMPLO 65 : l-{3-[4-(5-Metoxipirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-propil}-6-([l,2,4J--triazol-4-il-metil)-indol, dicloridrato

Utilizando processos análogos aos descritos nos exemplos anteriores e substituindo os substratos 6-nitroindol e 6-nitroindazol pelos 5-nitroindol e 5--nitroindazol, obtém-se os compostos dos exemplos 66 a 79. EXEMPLO 66: l-(Dimetilaminoetil)-5-(/1,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato EXEMPLO 67: l-(Pirrolidin-3-ilmetil)-5-([l,2,4J-triazol-4-il)-indol, dicloridrato EXEMPLO 68: l-(l-Metilpiperid-4-il)-5-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato EXEMPLO 69 : l-[l-(2-Piridilmetil)-piperid-4-ilJ-5-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato EXEMPLO 70: l-(l-Benzilpiperid-4-il)-5-([l,2,4J-triazol-4-il)-indol, dicloridrato EXEMPLO 71: l-[3-(4-Benzilpiperid-l-il)-propilJ-5-(ll,2,4/-triuzol-4-il)-indol, di cloridrato EXEMPLO 72 : l-{3-[4-(5-Metaxipirimidin-4-il)-piperazin-l-il/-propil}-5-(/1,2,4J--triazol-4-il) -indol, dicloridrato EXEMPLO 73 : l-{3-f4-(2-Feniletil)-piperazin-l-il/-propilj-5-([l,2,4J-triazol-4-il)--indol, dicloridrato EXEMPLO 74 : l-{3-[4-(3-Trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-([l,2,4]--triazol-4-il)-indol, dicloridrato EXEMPLO 75:l-(5-Dimetilaminoetil)-5-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato EXEMPLO 76 : l-(l-Metilpiperid-4-il)-5-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato EXEMPLO 77: l-[3-(4-Benzilpiperid-l-il)-propil]-5-(ll,2,4l-triazol-4-il)-indol, dicloridrato EXEMPLO 78 : l-{3-[4-(2-Feniletil)-piperazin-l-ilJ-propil}-5-(f 1,2,4J-triazol-4-il)--indol, dicloridrato EXEMPLO 79 : l-{3-[4-(5-Metoxipirimidin-4-il)-piperazin-l-ilJ-propil}-5-(fl,2,4J--triazol-4-il)-indol, dicloridrato

Do mesmo, mas utilizando como produto de partida o 4-nitroindol, obtiveram-se os compostos dos exemplos 80 a 85. EXEMPLO 80: l-(Dimetilaminoetil)-4-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato EXEMPLO 81: l-(Pirrolidin-3-ilmetil)-4-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, dicloridrato EXEMPLO 82 : l-(l-Metilpiperidin-4-i/)-4-(/l,2,4J-triazol-4-il)-indol, dicloridrato EXEMPLO 83 : l-[3-(4-Benzilpiperid-l-iI)-propilJ-4-(/l,2,4J-triazol-4-H)-indol, dicloridrato EXEMPLO 84 : l-{3-[4-(5-Metoxipirimidin-4-il)-piperazin-l-ilj-propil}-4-([l,2,4]--triazol-4-U) -indol, dicloridrato 39 «

EXEMPLO 85 : l-{3-[4-(2-Feniletil)-piperazin-l-il]-propil}-4-([ 1,2,4]-triazol-4-il)~ -indol, dicloridrato

Do mesmo mcdc, mas utilizando comu piouuio de panida o 7-nitroindazoÍ, obitveram-se os compostos do exemplos 86 a 90. EXEMPLO 86: l-(Dimetilaminoetil)~7-([1,2,4J-triazol-4-il)-indazol, dicloridrato EXEMPLO 87:1 -(1 -Metilpiperid-4-il)-7-(j 1,2,4J-triazol-4-il)-indazol, dicloridrato EXEMPLO 88 : l-[3-(4-Benz.ilpiperid-l-il)-propil]-7-([l,2,4J-triuzol-4-il)-induzol, dicloridrato EXEMPLO 89: l-{3-l4-(2-Feniletil)-piperazin-l-ilj-propilf-7-([ 1,2,4J-triazol-4-il)--indazol, dicloridrato EXEMPLO 90: l-{3-[4-(5-Metoxipirimidin-4~il)-piperazin-l-il]-propil}-7-([l,2,4J--triazol-4-il) -indazol, dicloridrato * Λ' 40 7£f

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO EXEMPLO A : Contracção da veia safena

Efeciuaiam-se as experiências sobre veias satenas de cães (10-25 kg) ou de coelhos (2-3 kg) anestesiados com pentobarbital (30 mg/kg i.v). Recolhem-se rapidamente as veias safenas e cortam-se em anéis. Montam-se estes anéis entre dois ganchos em cubas termostatizadas à temperatura de 37°C contendo soro fisiológico (composição em mM : NaCl 118,3 ; KC1 4,7 ; CaCl2 2,5 , MgS04 1,2 ; KH2P04 1,2 ; NaHC03 25,0 ; Ca-EDTA 0,026 e glicose 11,1).

Faz-se borbulhar o soro fisiológico com uma mistura de 95% de 02 - 5% de C02. O gancho inferior constitui o ponto fixo enquanto que o superior se encontra ligado a um sensor de força isométrica. Submete-se os tecidos a uma tensão de base de 1,5 gramas (cão) e de 1 grama (coelho). Prepara-se as substâncias farmacológicas estudas imediatamente antes da utilização; solubilizam-se em água ou em sulfóxido de dimetilo.

Após a montagem, deixa-se as preparações em repouso durante 60 minutos, realizando-se lavagens de 30 em 30 minutos. Coloca-se então o órgão na presença de fenoxibenzamma (5 x 10'8M) durante 20 minutos. Elimina-se este reagente mediante diversas lavagens sucessivas durante 45 minutos. Após reajustamento da tensão de base, provoca-se uma contracção pelo KC1 (100 mM). Após lavagem e regresso à linha de base, induz-se uma contracção por intermédio da 5--hidroxitriptamina (10"5M).

Após lavagem e regresso à linha de base, efectua-se uma curva dose-resposta às substâncias farmacológicas por adição de doses cumulativas (10'9 a 10~*M). Φ4> *

Lisboa,

41

Esta experiência permite calcular a concentração eficaz 50% (CE50) dos compostos da invenção.

Calcula-se esta CE50 pela maneira seguinte : converte-se em primeiro lugar os valores da tensão em percentagens em relação ao efeito máximo induzido pelo KC1. Determina-se a concentração eficaz 50% (CEj0) por regressão não linear de acordo com o modelo da lei da acção de massa de Michaelis-Menten.

Resultados

Os compostos dos exemplos 5 e 6 contraem a veia safena de coelho com CE50 de 0,30 μΜ e 0,12 μΜ, respectivamente, e respostas máximas de 75 % e 87 %, respectivamente.

Na veia safena de cão, a CE50 do composto do exemplo 6 é de 0,17 μΜ e a resposta máxima de 47%. O composto do exemplo 5 provoca uma contracção máxima de 6% para uma concentração de 100 μΜ. EXEMPLO B: Composições farmacêuticas Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 10 mg:

Composto do exemplo 5..................................................................lOg

Hidroxipropilcelulose.......................................................................2 g

Amido de trigo.............................................................................10 g

Lactose....................................................................................100 g

Estearato de magnésio.....................................................................3 g

Talco..........................................................................................3 g 26 deTJulho de 2001 if4 O Agente Oficial da Propriedade' Industrial JOSÉ DE/SÀMP^ AÍO.P.l.

Rua do Salitre, I95C r/c-Drt. 1269-063 LISBOA

Claims

'7% Reivindicações 1 Compostos de fórmula geral (I): A-G, N 0) R, ria qual: - o símbolo n representa um número igual a 0 ou 1, - o símbolo A representa uma ligação σ ou um grupo alquileno (CrC$) de cadeia linear ou ramificada ou um grupo alcenileno (C2-C8) de cadeia linear ou ramificada, - o símbolo X representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral C-R2 na qual o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Q) de cadeia linear ou ramificada, - o símbolo Rt representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, - o símbolo Gi representa um grupo pirrolidinilo ou piperidilo, encontrando-se cada um desses grupos eventualmente substituído num qualquer dos vértices do anel por um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, nitrilo, carboxi, alcoxi (Ci-C6)-carbonilo de cadeia linear ou ramificada, carbamoílo (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C7-C7), fenilo eventualmente substituído, e/ou benzilo eventualmente substituído), arilo eventualmente substituído, arilaquilo (CpCe) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, heteroarilo eventualmente substituído, ou heteroarilalquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, entendendo-se que esses grupos pirrolidina e piperidina se podem encontrar ligados ao grupo representado pelo símbolo A por um qualquer dos átomos do anel, ou euíàu, u síniuulu Gi representa um grupo de formula geral Λ

na qual: os símbolos R3 e R4 representam, cada um, mdependentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, arialquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, arilo eventualmente substituído, ou formam em conjunto com o átomo de azoto que os comporta um grupo de fórmula geral: -/>b-r5 na qual o símbolo B representa uma ligação σ ou um grupo alquileno (Cj-Cô) de cadeia linear ou ramificada e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Q-Q) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), arilo eventualmente substituído, arilalquilo (C,-C6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, heteroarilo eventualmente substituído ou heteroarilalquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, os seus enatiómeros, diastereoisimeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que:

- por grupo anlo, entende-se um grupo escolhido de entre o grupo fenilo e naftilo, - por grupo heteroarilo, entende-se um grupo escolhido de entre fúrilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo e pirimidinilo, - e que o termo eventualmente substituído que afecta as expressões fenilo, benzilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo significa que os grupos em questão se encontram substituídos por um ou mais átomos de halogéneo e/ou grupos alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Cj-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi e/ou tri-halogenoalquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada.
2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tais que o grupo triazolilo ou triazolilmetilo se encontra ligado na posição 6 do núcleo indol ou indazol, os seus enantiómeros, diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
3. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação l tais que o grupo triazolilo ou triazolilmetilo se encontra ligado na posição 5 do núcleo indol ou indazol, os seus enantiómeros, diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tais que n = 0, os seus enantiómeros, diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
5. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tais que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral C-R2, na qual o símbolo R? representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (Q-Có) de cadeia linear ou

ramificada, os seus enantiómeros, diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
6. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tais que o símbolo X representa um átomo de azoto, os seus enantiómeros, diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
7. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 nos quais o símbolo A representa uma ligação σ ou um grupo alquileno (CpCé) de cadeia linear ou ramificada e o símbolo Gi representa um grupo pirrolidinilo ou piperidinilo, encontrando-se cada um desses grupos eventualmente substituído num qualquer dos vértices do anel ou de um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, mtnlo, carboxi, alcoxi (Ci-C6)-carbonilo de cadeia linear ou ramificada, carbamoílo (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), femlo eventualmente substituído, e/ou benzilo eventualmente substituído), arilo eventualmente substituído, arialquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente subtituído, heteroarilo eventualmente substituído ou heteroarilalquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, ou então o símbolo Gi representa um grupo de fórmula geral — N N-B-R. \_/ na qual o símbolo B representa uma ligação σ ou um grupo alquileno (C|-C6) de cadeia linear ou ramificada e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci*C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), arilo eventualmente substituído, arilalquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, heteroarilo eventualmente substituído ou heteroarilalquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, os seus enantiómeros, diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
8. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo A representa um grupo alquileno (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada e o símbolo representa um grupo de fórmula geral / —N na qual os símbolos R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, arilalquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, arilo eventualmente substituído, os seus enantiómeros, diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
9. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o grupo triazolilo ou triazolilmetilo se encontra ligado na posição 6 do núcleo indol ou indazol, 0 símbolo X representa um grupo -CH- ou um átomo de azoto, o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, o símbolo A representa uma ligação σ ou um grupo alquileno (CrC6) de cadeia linear ou ramificada enquanto que o símbolo G) representa um grupo pirrolidinilo ou piperidinilo eventualmente substituídos num qualquer dos vértices do anel por um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, arilo eventualmente substituído, arilalquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, heteroarilo eventualmente substituído ou heteroarilalquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído ou o símbolo Gi representa um grupo 1-piperazinilo eventualmente substituído no átomo de azoto na posição 4 por um grupo alquilo (Cr -C6) de cadeia linear ou ramificada, anlo eventualmente substituído, arilalquilo (Cp -C6) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, heteroarilo eventualmente substituído ou heteroarilalquilo (Ci-C6) de cadeia lmear ou ramificada eventualmente substituído, ou então o símbolo A representa um grupo alquileno (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada enquanto que o símbolo Gi representa um grupo de fórmula geral \ —N na qual os símbolos R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, os seus enantiómeros, diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
10. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o l-(dimetilaminoetil)-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
11. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o l-(dimetilaminoetil)-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indazol, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
12. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o l-{3-[4-(5-metoxipirimidin-4-il)-piperazin-il]-propil}-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-indol, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
13. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o l-{3-[4-(5-metoxipirimidin-4-il)-piperazin-il]-propil}-6-([l,2,4]-triazol-4-il)-inda-zol, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
14. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) caracterizado pelo facto, ♦ quando no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter, o símbolo X representa um grupo de fórmula geral C-R2, de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula geral (Il/a): H

R na qual os símbolos R[ e R2 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Y representa um grupo nitro se no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter o símbolo n representar o número 0, ou um grupo hidroximetilo se no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter, o símbolo n representa o número 1, 7Í*. que se condensa, - ou com um derivado de fórmula geral (IlI/a): Z-A-G, (IlI/a) na qual os símbolos A e Gi têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo formilo, para se obter um composto de fórmula geral (IV): A-G,

(IV) na qual os símbolos A, Y, Gi, Ri e R2 têm os significados definidos antes, que se submete a uma reacção de oxidação para se obter um composto de fórmula geral (V/a): A-G. t 1 N Y

(V/a) Ri na qual os símbolos A, Y, Gi, Ri e R2 têm os significados definidos antes, de que o grupo representado pelo símbolo Gt, quando representa um grupo pirrolidinilo, piperidilo ou piperazinilo, pode ser substituído no átomo de azoto, em meio alcalino ou por uma reacção de aminação redutora num derivado carbonilado, - ou com um derivado de fórmula geral (IlI/a), em meio básico: Br-A-OH (Ill/b) na qual o símbolo A tem os significados definidos antes, (IV) para se obter um composto de fórmula geral (IV’): A-OH

na qual os símbolos Y, A, Rf e R2 têm os significados definidos antes, que, após bromação e oxidação, se condensa com um derivado de fórmula geral G^, na qual o símbolo Gi tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (V/a), tal como definida anteriormente, ou então, ♦ quando no composto de fórmula geral (I) que se pretende obter, o símbolo X representa um átomo de azoto, de se utilizar como matéria prima um composto de fórmula geral (Il/b):

(H/b) na qual os símbolos Y e Rj têm significado definidos antes, que se condensa, - ou com um derivado de fórmula geral (III/c), em meio alcalino: Hal-A-G, (III/c) na qual os símbolos A e G| têm os significados definidos antes, e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral (V/b): 10

A-G. / 1 Y_rO í ,N (v/b) R1 na qual os símbolos A, Y, Gi e Ri têm os significados definidos antes, de que o grupo representado pelo símbolo G(, quando representar um grupo pirrolidinilo, piperidilo ou piperazinilo, pode ser substituído no átomo de azoto, em meio básico ou mediante uma reacção de aminação redutora com um derivado carbonilado, - ou com um derivado de fórmula geral (ΙΙΙ/b) tal como definido anteriormente, para se obter um composto de fórmula-geral (VI): A-OH

(VI) na qual os símbolos Y, A e Ri têm os significados definidos antes, que, após bromação, se condensa com um derivado de fórmula geral HGj, na qual o símbolo G| tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (V/b) tal como definida anteriormente, compostos de fórmula gerais (V/a) e (V/b) que formam a totalidade dos compostos de fórmula geral (V): A-G. / 1 Y-

(V) X Ri 11 11

na qual os símbolos X, Y, A, e Gj têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Y tem os significados definidos antes, que, medianie redução do grupo representado peio simòoio Y (quando o símbolo Y representa um grupo hidroximetilo, após passagem por um intermediário de tipo azido), conduz a um composto de fórmula geral (VII): A-G,

R na qual os símbolos η, X, A, Gi e Ri têm os significados definidos antes, que se condensa com Ν,Ν-dimetilformamida-azina, em meio ácido, para se obter os compostos de fórmula geral (I), - que se purifica eventualmente de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separa eventualmente os enantiómeros de acordo com uma técmca clássica de separação, - e que se transforma, neste último caso, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, - entendendo-se que quando o símbolo Y contém um grupo hidroxi, este último pode ser protegido e desprotegido em função dos reagentes utilizados.
15. Composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
16. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 15, que contêm pelo menos um principio activo de acordo com uma qualquer das 12 reivindicações 1 a 13, úteis no tratamento da insuficiência venosa e das doenças associadas e/ou no tratamento da enxaqueca e da enxaqueca associada às doenças vosculaics.

Lisboa, 26 de Jí/lho de 2001 /Jf 0 A9®nte Oficial da Proprledade^lndustrial

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