NO316271B1 - Nye indol- og indazolforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstillingog farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem - Google Patents

Nye indol- og indazolforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstillingog farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem Download PDF

Info

Publication number
NO316271B1
NO316271B1 NO19984033A NO984033A NO316271B1 NO 316271 B1 NO316271 B1 NO 316271B1 NO 19984033 A NO19984033 A NO 19984033A NO 984033 A NO984033 A NO 984033A NO 316271 B1 NO316271 B1 NO 316271B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
compound
compounds
branched
Prior art date
Application number
NO19984033A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984033D0 (no
NO984033L (no
Inventor
Gilbert Lavielle
Olivier Muller
Christine Vayssettes-Courchay
Jean-Jacques Descombes
Tony Verbeuren
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO984033D0 publication Critical patent/NO984033D0/no
Publication of NO984033L publication Critical patent/NO984033L/no
Publication of NO316271B1 publication Critical patent/NO316271B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelsen vedrører nye indol- og inda-zolforbindelser, en fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament
Mange mdolforbindelser har blitt beskrevet i litteraturen En rekke av dem har blitt studert for sin 5-HT1D-5-HT-!. lignende agonistegenskaper Eksempelvis kan nevnes patentsøk-nadene WO 97/11675, WO 97/06159, WO 96/04269 og GB 2289465
Patent EP 135 781 beskriver mdazolforbindelser som sentralanalgetika som har nevroleptiske egenskaper
Serotonin (5-HT)-reseptorer har blitt underdelt i sju hovedf amilier, hvor 5-HT].-reseptor familien danner en hete-rogengruppe der en rekke reseptorer ikke har blitt skik-kelig karakterisert.
Sumatriptan, et anti-migrenemiddel, mterreagerer med 5-HTj-reseptorer som har blitt beskrevet å være type 5-HTiB, 5-HTid eller 5-HTi-iignende (Sumner et al , Brit J
Pharmacol , 105, 603, 1992, Olesen, La Recherche, 23., 160, 1992) . Selektivitet av sumatriptan for disse 5-HTm, 5-HT id eller 5-HTi-iignende-reseptorer har blitt foreslått som hovedgrunnen for dens anti-migreneaktivitet (Macon et al., J Med Chem , 37, 2509, 1994), hvor selektivt vasokon-stnksjon av det halsvaskulære lag er involvert {Saxena et al TIPS, 10, 200, 1989) Slike reseptorer, som er tilstede i det venøse systemet, er også funnet i hjernen, og deres aktivering eller lnhibenng kan være utgangspunkt for visse forstyrrelser i sentralnervesystemet {Clitherow et al , J Med Chem, 37, 2253, 1994)
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen har en ny struktur med fortrinn spesielt av nærværet av en ammert sidekjede som substituerer det heterocykliske nitrogenatomet og av en tnazolstruktur som substituerer den aromatiske kjernen. Denne strukturen fremskaffer overraskende forbindelsene av oppfinnelsen med en høy selektivitet for 5-HT1B, 5-HT1D eller 5-HTi-iignende-resep-torene De er således i stand til å bli anvendt som et venotomsk middel i behandlingen av venøs utilstrekkelighet og av assosierte forstyrrelser, og også i behandlingen av migrene og tilstander forbundet med den forstyrrelsen, "duster headaches", smerte, migrene forbundet med vaskulære forstyrrelser, og i hypertensjon, sterkt fedme og spiseforstyrrelser
Aktiviteten til forbindelser av oppfinnelsen har blitt evaluert i en farmakologisk test som måler deres potensial for å kontrahere saphena venen isolert fra en hund eller kanin, som beskrevet av Humphrey et al. {Br J Pharmacol , 94, 1123, 1988)
Foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel
(I)
hvor
- n er 0 eller 1,
- A representerer en a-bmding eller en lineær eller forgrenet (Ci-C8)alkylengruppe, - X representerer et nitrogenatom eller en C-R2-gruppe hvor R2 representerer et hydrogenatom,
- Ri representerer et hydrogenatom,
- Gi representerer en C-bundet pyrrolidmyl- eller piperidylgruppe, hver av disse gruppene er eventuelt substituert på N-atomet med en lineær eller forgrenet (Ci-C6) - alkylgruppe, eller en aryl (Ci-Cg) alkylgruppe,
eller Gi representerer en gruppe
hvor
R3 og R4 hver uavhengig av den andre representerer en lineær eller forgrenet (Ci- Cs)alkylgruppe, eller, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, danner en gruppe
hvor B representerer en o-binding eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylengruppe og R5 representerer pyrimidinyl, pyridmyl eller aryl eventuelt substituert med en substituert valgt fra (Ci-C6) alkoksy eller (d-C6) trihaloalkyl,
og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base,
det er underforstått at
"arylgruppe" er forstått å bety en gruppe valgt fra
fenyl og naftyl
Blant de farmasøytiske akseptable syrer kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyro-druesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vin-syre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfon-syre, kampforsyre, oksalsyre, etc
Blant de farmasøytiske akseptable baser kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler natriumhydroksyd, kaliumhydrok-syd, trietylamin, tert-butylamin, etc
Fordelaktig vedrører foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formel (I) hvor triazolyl- eller triazolylmetylgruppen er bundet til 6-stillingen av indol- eller indazolgruppen
Et ytterligere fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvor triazolyl- eller triazolylmetylgruppen er bundet til 5-stillingen av indol- eller indazolgruppen
De foretrukne forbindelsene av oppfinnelsen er de der n er 0
Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis forbindelser med formel (I) hvor X representerer en CR2-gruppe hvor R2 er et hydrogenatom
Andre foretrukne forbindelser med formel (I) er de der X representerer et nitrogenatom
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I) hvor, i substituenten A-Gi, A representerer en o-bmdmg eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylengruppe, og Gi representerer en C-bundet pyrrolidinylgruppe (for eksempel 3-pyrrolidmyl), piperidylgruppe (for eksempel 4-piperidyl) eller 1-piperazmylgruppe, disse gruppene er substituert eller usubstituert Blant substituentene for pyrrolidinyl og piperidyl kan de følgende grupper fordelaktig nevnes: lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl eller en aryl (Ci-C6) alkylgruppe Pyrrolidinyl- og piperidylgruppene er eventuelt substituerte på nitrogenatornet
Et ytterligere foretrukket aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvor A representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylengruppe og Gi representerer en gruppe
hvor R3 og R4 hver uavhengig av den andre representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe Mer spesielt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I) hvor triazolyl- eller triazolylmetylgruppe er bundet til 6-stillingen av indol- eller indazolgruppen, X representerer en -CH-gruppe eller et nitrogenatom, Ri representerer et hydrogenatom, A representerer en a-bindmg eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylengruppe, mens Gi representerer en C-bundet pyrrolidinyl- eller piperidinylgruppe eventuelt substituert på N-atomet med en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe eller en aryl-(Ci-C6) - alkylgruppe eller Gi representerer en 1-piperazinylgruppe substituert på nitrogenatomet i 4-stillingen med pyrimidmyl, pyridinyl eller aryl eventuelt substituert med en substituert valgt fra (Ci-Cs) alkoksy eller (Ci-C6) trihaloalkyl, eller A representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylengruppe mens Gi representerer en gruppe
hvor R3 og R4 hver uavhengig av den andre representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at ♦ når i den ønskede forbindelse med formel (I) , X representerer en C-R2-gruppe, anvendes det som startmateriale en forbindelse med formel (II/a)
hvor Rx og R2 er som definert for formel (I) , og Y representerer en nitrogengruppe hvis, i den ønskede forbindelsen med formel (I), n er 0, eller Y representerer en hydroksymetylgruppe hvis, i den ønskede forbindelsen med formel (I), n er l,
som kondenseres,
- enten med en forbindelse med formel (III/a)
hvor A og d er som definert for formel (I) og Z representerer et halogenatom eller en formylgruppe,
for å gi en forbindelse med formel (IV)
hvor A, Y, Gi, Ri og R2 er som definert over,
som underkastes en oksidas]onsreaks]on for å gi en forbindelse med formel (V/a)
hvor A, Y, Gi, Ri og R2 er som definert over,
og Gi-gruppen, når den representerer en pyrrolidinyl-, piperidyl- eller piperazinylgruppe, er, hvis ønsket, substituert på nitrogenatomet i et basisk medium eller ved en reduktiv ammeringsreaksjon med en karbonylforbindelse
- eller med en forbindelse med formel (III-b), i et basisk medium
hvor A er som definert over,
for å gi en forbindelse med formel (IV)
hvor Y, A, Ri og R2 er som definert over,
som, etter brominering og oksidering, kondenseres med en forbindelse med formel GiH, Gi er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (V/a), som definert over,
eller,
når, i den ønskede forbindelsen med formel (I), X
representerer et nitrogenatom, anvendes det som startmaterial en forbindelse med formel (II/b)
hvor Y og RL er som definert over,
som kondenseres,
- enten med en forbindelse med formel (III/c), i et basisk medium
hvor A og Gi er som definert over, og Hal representerer et halogenatom, for å gi en forbindelse med formel (V/b)
hvor A, Y, Gi og Ri er som definert over,
og Gi-gruppen, når den representerer en pyrrolidinyl-, piperidyl- eller piperazinylgruppe, er, hvis ønsket,
substituert på nitrogenatomet i et basisk medium eller ved en reduktiv ammeringsreaksjon med en karbonylforbindelse,
- eller med en forbindelse med formel (III/b) som definert over, for å gi en forbindelse med formel (VI)
hvor> Y, A og Ri er som definert over,
som, etter brominering, kondenseres med en forbindelse med
formel HGi, Gi er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (V/b) som definert tidligere, hvilke forbindelser med formel (V/a) og (V/b) utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (V)
hvor X, Y, A, Ri og Gi er som definert for formel (I) , og Y er som definert tidligere, som, ved reduksjon av Y-gruppen (når Y representerer en hydroksymetylgruppe, etter konversjon til en azidoforbin-delse), gir en forbindelse med formel (VII)*
hvor n, X, A, Gi og Ri er som definert tidligere,
som kondenseres med N,N-dimetylformamidazin, i et surt medium, for å gi forbindelsene med formel (I),
som eventuelt renses i overensstemmelse med en konven-sjonell renseteknikk, - konverteres, når passende, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, - det er underforstått at når Y inneholder en hydroksy-gruppe, kan den være beskyttet eller avbeskyttet av-hengig av reagenser som anvendes
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger som omfatter som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytiske akseptable eksipienter eller bærerer
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen, kan de nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral eller nasal administrasjon, tabletter eller drops, sublmgvale tabletter, gelatinkapsler, pastil-ler, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler, etc
Den nyttige doseringen varierer i henhold til pasientens alderen og vekten, naturen og alvorligheten av forstyrrelsen, og admmistrasjonsruten, som kan være nasal, rektal, parenteral eller oral Enhetsdosen strekker generelt fra 1 til 500 mg for behandling i form av 1 til 3 administrasjoner per 24 timer
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen Strukturene av forbindelsene beskrevet har blitt bekreftet ved vanlige spektroskopiske teknikker
EKSEMPEL 1: 1(N-tert-butyloksykarbonyl-pyrrolidin-3-yl-metyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)indol
Trinn a 1-(N-tert-butyloksykarbonyl-pyrrolidin-3-ylmetyl)-6-nitro-2,3-dihydroindol
91,5 mmol (19,4 g) natriumtriacetoksyborhydrid tilsettes langsomt, ved 20°C, til en løsning av 60,8 mmol (12,1 g) 1-(tert-butyloksykarbonyl)-3-formylpyrrolidin, 60,8 mmol (10 g) 6-nitroindolm og 60,8 mmol (3,65 g) eddiksyre i 100 ml diklormetan Etter 2 timers røring, fortynnes reaksjonsblandingen med etylacetat Den organiske fasen vaskes med vann inntil pH=8, og den vandige fasen ekstraheres da med diklormetan Etter fjerning av løsningsmidlet med inn-dampmg oppnås det forventede produktet
Trinn b 1-(N-tert-butyloksykarbonyl-pyrrolidin-3-ylmetyl)-6-nitroindol
100 g magandioksid tilsettes til en løsning av 63,4 mmol {20 g) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinnet en liter toluen Reaksjonsblandmgen varmes med refluks i 2 timer Etter avkjøling filtreres mmeralsaltene fra og filtratet konsentreres Residuet renses ved kromatografi på silikalgel ved å bruke diklormetan/metanolblandmg (99/1) som eluent for å oppnå det forventede produktet
Trinn c 6-amino-l-(N-tert-butyloksykarbonyl-pyrrolidin-3-ylmetyl)indol
En løsning av 28,1 mmol {9,7 g) av forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet i 350 ml etanol røres i 15 minutter i nærværet av 4,7 g palladium-på-kull under hydrogen atmos-færisk trykk Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres for å gi det forventede produktet
Trinn d 1-{N-tert-butyloksykarbonyl-pyrrolidin-3-ylmetyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)indol
En løsning av 24,8 mmol av forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet, 24,6 mmol N,N-dimetylformamidazm (oppnådd i overensstemmelse med prosessen beskrevet i J Med Chem , 1967, 1664) og 300 mg para-toluensulfonsyre i 100 ml toluen reflukseres i 12 timer Etter avkjøling vaskes den organiske fasen med vann, og den vandige fasen ekstraheres med diklormetan De ulike organiske fasene kombineres og konsentreres, og residuet renses ved kromatografi på silikagel ved å bruke diklormetan/metanol/- ammoniakkblanding (95/5/0,5) som eluent for å gi det forventede produktet
EKSEMPEL 2; 1-(dimetylaminoetyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-dihydroklorid
Det forventede produktet oppnås i henhold til prosessen beskrevet i eksempel 1, trinn d, ved å starte fra 6-amino-1-(2-dimetylaminoetyl)indol beskrevet i Søknad WO 95/32967 Det tilsvarende dihydrokloridet oppnås ved virkningen av en titrert løsning av saltsyre i etanol
Smeltepunkt 254-256°C
EKSEMPEL 3: 1- (l-benzylpipend-4-yl) - 6- ([1,2,4] triazol-4-yl)indol-dihydroklorid
Trinn a l- (l-benzylpiperid-4-yl) -6-nitro-2, 3-dihydromdol
Det forventede produktet oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn a, ved å erstatte 1-(tert-butyloksykarbonyl)-3-formylpyrrolidm med N-benzyl-4-piperidon
Trinn b 1- (l-benzylpiperid-4-yl) -6-nitromdol
Det forventede produktet oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn b, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet Trinn c 6-amino-l-(l-benzylpiperid-4-yl)indol
Det forventede produktet oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i det foregående eksempel 1, trinn c, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet
Trinn d 1-(l-benzylpiperid-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)indoldiklorhydrat
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn d, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet, etterfulgt av behandling med basen med en titrert løsning av saltsyre i etanol
Elementanalyse
Funnet 66,97% C, 6,03% H, 17,62% N, 9,05% Cl, Beregenet 67,08% C, 6,14% H, 17,78% N, 9,00% Cl
EKSEMPEL 4; 1-[3-(4-benzylplperid-l-yl)propyl]-6-([1,2,4]-triazol-4-yl)indol-dihydroklorid
Trinn a 1- (3-hydroksypropyl) -6-nitromdol
0,13 mol kalium-tert-butylat og 0,13 mol 3-brompropanol tilsettes til en løsning av 0,11 mol 6-nitromdol i 400 ml dimetylformamid Reaksjonsblandingen varmes ved 80°C i 3 timer Etter avkjøling tilsettes 300 ml av en 10% kalium-karbonatløsning og blanding fortynnes med etylacetat Etter dekantering ekstraheres den vandige fasen med diklormetan, og de kombinerte organiske fasene konsentreres deretter og renses ved kromatografi på silikagel for å gi det forventede produktet
Trinn b 1- (3-brompropyl) - 6-nitromdol
0,12 mol karbontetrabromid, og deretter en løsning av 0,12 mol med trifenylfosfin løst i 100 ml diklormetan, tilsettes til en løsning av 0,1 mol med forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet i 300 ml diklormetan Etter 4 timers røring ved romtemperatur konsentreres reaksjonsblandingen og renses ved kromatografi på silikagel for å gi den forventede forbindelsen
Trinn c 1-[3-(4-benzylpiperid-l-yl)-propyl]-6-nitroindol
12 mmol trietylamm og 12 mmol 4-benzylpiperidin tilsettes til en løsning av 10 mmol av forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet i 30 ml dietylketon. Reaksjonsblandingen røres i 6 timer ved romtemperatur Etter hydrolyse fortynnes blandingen med etylacetat og ekstraheres De organiske fasene konsentreres og renses ved kromatografi på silikagel for å gi den forventede forbindelsen
Trinn d 6-amino-l-[3-(4-benzylpiperid-l-yl)propyl]-indol
Det forventede produktet oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn c, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet
Trinn e 1- [3-(4-benzylpiperid-l-yl)propyl]-6-([1,2,4]tri-azol-4-yl)indol-dihydroklorid
Det forventede produktet oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn d, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet Det tilsvarende dihydrokloridet oppnås ved virkningen av en titrert løsning av saltsyre i etanol
EKSEMPEL 5: 1-{3-[4-(5-metoksypyrimidln-4-yl)piperazin-l-yl] propyl} - 6- ([1,2,4]-triazol-4-yl)indol-dihydroklorid
Trinn a l-{3-[4-(5-metoksypyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl] propyl} -6-nitromdol
Det forventede produktet oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, trinn c, ved å erstatte 4-benzylpiperidin med 4-(5-metoksypyrimidin-4-yl)piperazin
Trinn b 6-amino-l{3 - [4- (5-metoksypyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propyl}-indol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn c, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet
Trinn c l-{3-[4-(5-metoksypyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]propyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)mdol-dihydroklorid
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn d, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet Det tilsvarende hydrokloridet oppnås ved virkningen av en titrert løsning av saltsyre i etanol
Smeltepunkt 130-132°C
EKSEMPEL 6: 1-(2-dimetylaminoetyl)-6-([1,2,4] triazol-4-yl)-indazoldihydroklorid
Trinn a 1-(2-dimetylaminoetyl)-6-nitroindazol
0,11 mol kalium-tert-butylat tilsettes til en løsning av 0,11 mol {20 g) 6-nitroindazol i 400 ml tetrahydrofuran Etter total oppløsning tilsettes en løsning av 0,24 mol {27
g) 2-kloretyl-N,N-dimetylamin i 3 00 ml toluen Reaksjons-mediumet varmes ved refluks i 3 timer Etter avkjøling
tilsettes 300 ml av en 10% natriumkarbonatløsning Blandingen fortynnes med etylacetat og dekanteres, og den vandige fasen ekstraheres med diklormetan Etter kon-sentrering av de organiske fasene renses residuet ved kromatografi på silikagel ved å bruke diklormetan-/metanol-blanding (98/2) som eluent for å gi den forventede forbindelsen
Trinn b 6-amino-l- (2-dimetylaminoetyl) mdazol
Det forventede produktet oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn c, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet
Trinn c 1-(2-dimetylaminoetyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)indazoldihydroklorid
Det forventede produktet oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1,( trinn d, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet Det tilsvarende dihydrokiondet oppnås ved virkningen av en titrert løsning med saltsyre i etanol
EKSEMPEL 7; l-{3- [4-(5-metoksypyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]propyl}-6-([1,2,4]-triazol-4-yl)indazol
Trinn a 1-(3-hydroksypropyl)-6-nitroindazol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, trinn a, ved å erstatte 6-nitroindol med 6-nitromdazol, og etter separasjon av de resulterende posisjonsisomerene Trinn b 1-(3-brompropyl)-6-nitroindazol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, trinn b, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet
Trinn c l-{3-[4-(5-metoksypyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]propyl]-6-nitroindazol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, trinn c, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet, ved å erstatte 4-benzylpiperidm med 4-(5-metoksypyrimidin-4-yl)piperazin
Trinn d 6-ammo-l- {3- [4- (5-metoksypyrimidin-4-yl) pipera-zin-1-yl] propyl}-indazol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn c, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet
Trinn e l-{3-[4-(5-metoksypyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]-propyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)indazol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l, trinn d, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet
Elementanalyse
Funnet 55,01% C, 6,09% H, 21,93% N, 13,38% Cl, Beregenet 54,66% C, 5,98% H, 22,17% N, 14,03% Cl
EKSEMPEL 8: 1-(l-metylpiperid-4-yl)-6-{[1,2#4]triazol-4-yl)indol-dihydroklorid
Trinn a 1-(l-metylpiperid-4-yl)-6-nitro-2,3-dihydroindol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn a, ved å erstatte 1-(tert-butyloksykarbonyl)-3-formylpyrrolidm med N-metyl-4-piperidon
Trinn b 1-{l-metylpiperid-4-yl)-6-nitroindol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn b, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet Trinn c 6-amino-l-(l-metylpiperid-4-yl)indol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn c, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet
Trinn d 1-(l-metylpiperid-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-mdol-dihydroklorid
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn d, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet Den resulterende basen konverteres deretter til et salt med en titrert løsning av saltsyre i etanol
Smeltepunkt 195-198°C
EKSEMPEL 9: l-{3-[4-(2-fenyletyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-dihydroklorid
Trinn a l-{3-[4-(2-fenyletyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-nitroindol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, trinn c, ved å erstatte 4-benzylpiperidm med N-{2-fenyletyl)piperazin
Trinn b 6-amino-l-{3- [4- (2-fenyletyl)piperazm-l-yl] - propyl}indol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn c, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet
Trinn c 1-{3-[4-(2-fenyletyl)piperazin-1-yl]propyl}-6-{[1,2,4]triazol-4-yl)-indol-dihydroklorid
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn d, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet Den resulterende basen konverteres deretter til et salt med en titrert løsning av saltsyre i etanol
Smeltepunkt >270°C
EKSEMPEL 10: 1-(pyrrolidin-3-ylmetyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)indol-dihydroklorid
En løsning av 30 mmol av forbindelsen beskrevet i eksempel 1 i 3 00 ml etylacetat behandles i 4 minutter ved -10°C med en strøm av saltsyre Det resulterende presipitatet filtreres fra og renses med eter for å gi tittelproduktet Smeltepunkt 206°C
EKSEMPEL 15; 1-(4-piperidyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)indol-dihydroklorid
Trinn a 6-nitro-l-(l-karbetoksy-4-piperidyl)indol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn a, ved å erstatte 1-(tert-butyloksykarbonyl)-3-formylpyrrolidin med N-karbetoksy-4-piperidon.
Trinn b l-(l-karbetoksy-4-piperidyl)-6-([1,2,4] triazol-4-yl) mdol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l, trinnene c og d, ved å bruke forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet som startmateriale
Trinn c 1- (4-piperidyl) -6- ( [1,2,4] triazol-4-yl) mdol-dihydroklorid
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, ved å bruke forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet som startmateriale og en vandig løsning av saltsyre
Elementanalyse
Funnet 57,42% C, 5,55% H, 21,45% N, 14,01% Cl, Beregenet 57,48% C, 5,89% H, 22,35% N,( 14,29% Cl
EKSEMPEL 18; 1-[1-(3-fenylpropyl)piperid-4-yl)-6-{[1,2,4]-tri azol-4-y1)indol-dihydroklorid
Trinn a 6-nitro-l-[1-(3-fenyl-2-propenyl)piperid-4-yl)indol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn a, ved å erstatte 1-(tert-butyloksykarbonyl)-3-formylpyrrolidin med kanelaldehyd, og ved å bruke forbindelsen beskrevet i eksempel 15, trinn a, som startmateriale
Trinn b l-[1-(3-fenylpropyl)piperid-4-yl]-6-([1,2,4]-triazol-4-yl)indol-dihydroklorid
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, Trinnene c og d, ved å bruke forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet som startmateriale Det tilsvarende dihydrokloridet oppnås ved virkningen av en titrert løsning av saltsyre i etanol Elementanalyse
Funnet 62,78% C, 6,34% H, 15,19% N, 15,64% Cl, Beregenet 62,88% C, 6,39% H, 15,28% N, 15,47% Cl
EKSEMPEL 30; l-{3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]propyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-dihydroklorid
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, ved å erstatte 4-benzylpiperidm med 1-(2-pyridyl)piperazin i trinn c Elementanalyse
Funnet. 53,05% C, 5,65% H, 19,88% N, 21,08% Cl; Beregenet 53,18% C, 5,68% H, 19,73% N, 21,41% Cl
EKSEMPEL 57; 1-(l-benzylpiperid-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-yImetyl)indol-dihydroklorid
Trinn a 1-(l-benzylpiperid-4-yl)-6-hydroksymetylindol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l, trinn a, ved å erstatte 1-(tert-butyloksykarbonyl)-3-formylpyrrolidin med N-benzylpiperidon og ved å bruke 6-hydroksymetylindol (fremstilt fra den tilsvarende karboksylsyre) som startmateriale
Trinn b [1-(l-benzylpiperid-4-yl)-6-indolyl]metyl-metan-sulfonat
14.5 mmol (2 ml) trietylamin og, dråpevis, 14,5 mmol (1,12 ml) mesylklorid tilsettes i en løsning av 12 mmol (3,85 g) av forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet i 50 ml diklormetan Reaksjonsblandmgen røres i 5 timer ved romtemperatur Etter hydrolyse og ekstraksjon med diklormetan, vaskes den organiske fasen med 0,1 N vandig saltsyre-løsning, tørkes og konsentreres for å gi den forventede forbindelsen
Trinn c 6-(azidometyl)-1-(l-benzylpiperid-4-yl)indol
21.6 mmol natriumazid tilsettes til en løsning med 10,8 mmol av forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet i 20 ml dimetylsulfoksyd Reaksjonsblandmgen røres i l time ved romtemperatur Etter hydrolyse ekstraheres reaksjons-mediumet med etylacetat, og den organiske fasen tørkes og konsentreres for å gi det forventede produktet Trinn d 6-aminometyl-l(l-benzylpiperid-4-yl)indol
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn c, v^d å bruke forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet som startmateriale
Trinn e 1-{l-benzylpiperid-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-ylmetyl)indol-dihydroklorid
Det forventede produktet oppnås i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn d, ved å bruke forbindelsen beskrevet i det foregående trinnet som startmateriale
Smeltepunkt >270°C (dek )
På samme måte oppnås forbindelsen i eksempel 65
EKSEMPEL 65; l-{3-[4-(5-metoksypyrimid-4-yl)piperazin-1-yl]propyl}-6-([1,2,4]triazol-4-ylmetyl)indazol-dihydro-klorid
Elementanalyse
Funnet 50,47% C, 5,50% H, 25,23% N, 15,61% Cl, Beregenet 51,22% C, 5,54% H, 25,61% N, 14,40% Cl
Forbindelsene i eksempler 72 til 74 oppnås ved å bruke fremgangsmåte tilsvarende de beskrevet i de foregående eksempler, ved å erstatte 6-nitroindol med 5-nitromdol.
EKSEMPEL 72; 1-{3-[4-(5-metoksypyrimidin-4-yl)piperazm-l-yl]propyl}-5-([1,2,4]triazol-4-yl)indol-dihydroklorid Elementanalyse
Funnet 53,72% C, 5,67% H, 21,96% N, 14,15% Cl, Beregenet 53,77% C, 5,74% H, 22,80% N, 14,43% Cl
EKSEMPEL 74; l-{3-[4-(3-Trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]-propyl}-5-([1,2,4]-triazol-4-yl)indol-dihydroklorid
Elementanalyse
Funnet 55,29% C, 5,31% H, 15,59% N, 12,82% Cl, Beregenet 54,66% C, 5,16% H, 15,93% N, 13,34% Cl
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL A: Kontraksjon av saphena vene
Testene utføres på saphena vener fra hunder {10-25 kg) eller kaniner (2-3 kg) som har blitt anaestisert med pentobarbital {30 mg/kg i v ) Saphena venene fjernes raskt og kuttes i ringer Ringene monteres mellom to kroker i kar opprettholdt ved 37°C inneholdende fysiologisk saltløsnmg (sammensetning i mM NaCl 118,3, KC1 4,7, CaCl2 2,5, MgS04 I, 2, KH2P04 1,2, Na HCO3 25,0, Ca-EDTA 0,026 og glukose II, 1)
En blanding av 95% 02-5% C02 bobbles gjennom den fysio-logiske saltløsningen Den lavere kroken består av et fiksert punkt mens den øvre kroken er forbundet ved en isometrisk kraftsensor Vevene underkastes en basisk spenning på 1,5 gram (hund) og på 1 gram (kanin) De testfarmakologiske substansene fremstilles rett før anvendelse, de løses 1 vann eller 1 dimetylsulfoksid
Etter å bli fremstilt, settes preparatene til hvil 1 60 minutter, renseoperasjoner utføres hvert 30 minutter Organet plasseres deretter 1 nærværet av fenoksybenzamin (5 x 10"<8>M) 1 20 minutter Det midlet elmmeres ved en rekke etterfølgende vaskeoperasjoner 1 løpet av 45 minutter Etter gjenjustering av basespenningen, frembringes kontraksjon av KC1 (100 mM) Etter vasking og retur til baselinjen, induseres kontraksjon med 5-hydroksytryptamin
(10"<5>M)
Etter vasking og retur til baselinjen, produseres en dose/responskurve for de farmakologiske substansene ved tilsettingen av kumulative doser (10"<9> til 10"<4>M)
Testen muliggjør at 50% effektiv konsentrasjon (EC50) av forbindelsene av oppfinnelsen kan bestemmes
ECbo beregnes på følgende måte først konverteres spenningsverdiene til prosent relativ av maksimum effekt indusert med KCl Den effektive konsentrasjonen 50% (EC5t>) bestemmes med ikke-lineær regresjon ifølge modellen om lov av massevirkning av Michaelis-Menten
Resultater
Forbindelsene fra eksemplene 5 og 6 kontraherer saphena venen hos kanin ved EC50-verdier på henholdsvis 0,3 0 uM og 0,12 uM, og med maksimum responser på henholdsvis 75% og 87%
På saphena venen fra hunder er EC50 av forbindelsen fra Eksempel 6 0,17 uM og maksimum responsen er 47% Forbindelsen i eksempel 5 gjenfører en maksimum kontraksjon på 6% ved en konsentrasjon på 100 uM
De følgende resultater ble oppnådd for andre forbindelser av den foreliggende oppfinnelse
Tabell Farmakologiske data
Som det kan observeres ifølge tabellresultatene er en vid variasjon av forbindelser av den foreliggende oppfinnelse aktive (EC50 i området 0,09 uM til 10 pM) med maksimum respons som når 90% for eksempler 6, 2 og 10
EKSEMPEL B; Farmasøytiske sammensetninger
Formulering for preparasjon av l 000 tabletter er bestående av 10 mg med aktiv ingrediens

Claims (13)

1 Forbindelser med formel (I) hvor - n er 0 eller 1, - A representerer en a-binding eller en lineær eller forgrenet (Ci-C8) alkylengruppe, - X representerer et nitrogenatom eller en C-R2-gruppe hvor R2 representerer et hydrogenatom, Ri representerer et hydrogenatom, - Gi representerer en C-bundet pyrrolidinyl- eller piperidylgruppe, hver av disse gruppene er eventuelt substituert på N-atomet med en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe, eller en aryl(Ci-C6)alkylgruppe, eller Gi representerer en gruppe hvor R3 og R4 hver uavhengig av den andre representerer en lineær eller forgrenet {Ci-C6)alkylgruppe, eller, sammen med nitrogenatomet som bærer dem, danner en gruppe hvor B representerer en a-bindmg eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylengruppe og R5 representerer pyrimidinyl, pyridmyl eller aryl eventuelt substituert med en substituert valgt fra (Cj-Ce) alkoksy eller (Ci-C6) trihaloalkyl, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, det er underforstått at "arylgruppe" er forstått å bety en gruppe valgt fra fenyl og naftyl
2 Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori triazolyl- eller triazolylmetylgruppen er bundet til 6-stil-1ingen på indol- eller indazolgruppen, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base
3 Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori triazolyl- eller triazolylmetylgruppen er bundet til 5-stillingen i mdol- eller indazolgruppen, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base
4 Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori n=0, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base
5 Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori X representerer en C-R2-gruppe hvor R3 representerer et hydrogenatom, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base
6 Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori X representerer et nitrogenatom, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base
7 Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori A representerer en o-bindmg eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylengruppe, og Gt representerer en C-bundet pyrrolidinyl- eller piperidylgruppe, hver av disse gruppene er eventuelt substituert på N-atomet med en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, eller en aryl (Ci-C6) alkylgruppe, eller Gi representerer en gruppe hvor B representerer en o-bmding eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylengruppe, og R5 representerer pyrimidmyl, pyridinyl eller aryl eventuelt substituert med en substituent valgt fra (Ci-C6)alkoksy eller (Ci-C6)trihaloalkyl, og addisjonssalter derav med en farma-søytisk akseptabel syre eller base
8 Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori A representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylengruppe og Gi representerer en gruppe hvor R3 og R4 hver uavhengig av det andre representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base
9 Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori triazolyl- eller triazolylmetylgruppen er bundet til 6-stillingen av indol- eller indazolgruppen, X representerer en -CH-gruppe eller et nitrogenatom, Rx representerer et hydrogenatom, A representerer en a-binding eller en lineær eller forgrenet {Ci-C6) alkylengruppe mens Gi representerer en C-bundet pyrrolidinyl- eller piperidinylgruppe eventuelt substituert på N-atomet med en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, eller en aryl (Ci-C6) alkylgruppe, eller Gi representerer en 1-piperazinylgruppe eventuelt substituert på nitrogenatomet i 4-stillingen med pyrimidinyl, pyridinyl eller aryl eventuelt substituert med en substituent valgt fra (Ci-C6) alkoksy eller (Ci-C6) trihaloalkyl, eller A representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylengruppe mens Gi representerer en gruppe hvor R3 og R4 hver uavhengig av den andre representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base
10 Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er 1-(dimetyl-aminoetyl)-6-{[1,2,4]triazol-4-yl)indazol, 1-(dimetyl-aminoetyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)indazol, 1-{3-[4-(5-metoksypyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propyl}-6-([1,2,4]-triazol-4-yl)indol, 1-{3-[4-(5-metoksypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]propyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)indazol, og deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre
11 Fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at, ♦ når i den ønskede forbindelse med formel (I), X representerer en C-R2-gruppe, anvendes det som startmateriale en forbindelse med formel (II/a) hvor Ri og R2 er som definert for formel (I) , og Y representerer en nitrogengruppe hvis, i den ønskede forbindelsen med formel (I), n er 0, eller Y representerer en hydroksymetylgruppe hvis, i den ønskede forbindelsen med formel (I) , n er 1, som kondenseres, enten med en forbindelse med formel (III/a) hvor A og Gi er som definert for formel (I) og Z representerer et halogenatom eller en formylgruppe, for å gi en forbindelse med formel (IV) hvor A, Y, Gi, Ri og R2 er som definert over, som underkastes en oksidas]onsreaksjon for å gi en forbindelse med formel (v/a) hvor A, Y, Gi, Ri og R2 er som definert over, og Gi-gruppen, når den representerer en pyrrolidinyl-, piperidyl- eller piperazinylgruppe, er, hvis ønsket, substituert på nitrogenatomet i et basisk medium eller ved en reduktiv amineringsreaksjon med en karbonylforbindelse - eller med en forbindelse med formel (Ill-b), i et basisk medium hvor A er som definert over, for å gi en forbindelse med formel (IV) hvor Y, A, Ri og R2 er som definert over, som, etter brominering og oksidering, kondenseres med en forbindelse med formel GiH, Gi er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (V/a), som definert over, eller, ♦ når, i den ønskede forbindelsen med formel (I), X representerer et nitrogenatom, anvendes det som startmaterial en forbindelse med formel (Il/b) hvor Y og Ri er som definert over, som kondenseres, - enten med en forbindelse med formel (Ill/c), i et basisk medium hvor A og Gi er som definert over, og Hal representerer et halogenatom, for å gi en forbindelse med formel (V/b) hvor A, Y, Gi og Ri er som definert over, og Gi-gruppen, når den representerer en pyrrolidinyl-, piperidyl- eller piperazinylgruppe, er, hvis ønsket, substituert på nitrogenatomet i et basisk medium eller ved en reduktiv amineringsreaksjon med en karbonylforbindelse, - eller med en forbindelse med formel (III/b) som definert over, for å gi en forbindelse med formel (VI) hvor Y, A og Ri er som definert over, som, etter brommering, kondenseres med en forbindelse med formel HGi, Gi er som definert for formel (I) , for å gi en forbindelse med formel (V/b) som definert tidligere, hvilke forbindelser med formel (V/a) og (V/b) utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (V) hvor X, Y, A, Ri og Gi er som definert for formel (I) , og Y er som definert tidligere, som, ved reduksjon av Y-gruppen (når Y representerer en hydroksymetylgruppe, etter konversjon til en azidoforbin-delse), gir en forbindelse med formel (VII) hvor n, X, A, Gi og Ri er som definert tidligere, som kondenseres med N,N-dimetylformamidazin, i et surt medium, for å gi forbindelsene med formel (I), som eventuelt renses i overensstemmelse med en konven- sjonell renseteknikk, og - konverteres, når passende, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, - det er underforstått at når Y inneholder en hydroksy-gruppe, kan det være beskyttet eller avbeskyttet av-hengig av reagenser som anvendes
12 Farmasøytiske sammensetninger, hvilke omfatter som aktiv ingrediens minst en forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1 til 10, alene eller i kombinasjon med en eller flere merte, ikke-toksiske, farmasøytiske akseptable eksipienter eller bæerestoffer
13 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-10 for fremstilling av et medikament egnet for behandling av venøs utilstrekkelighet og assosierte forstyrrelser og/eller behandling av migrene og migrene forbundet med vaskulære sykdommer
NO19984033A 1997-09-03 1998-09-02 Nye indol- og indazolforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstillingog farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem NO316271B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9710939A FR2767827A1 (fr) 1997-09-03 1997-09-03 Nouveaux derives de l'indole et de l'indazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984033D0 NO984033D0 (no) 1998-09-02
NO984033L NO984033L (no) 1999-03-04
NO316271B1 true NO316271B1 (no) 2004-01-05

Family

ID=9510710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984033A NO316271B1 (no) 1997-09-03 1998-09-02 Nye indol- og indazolforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstillingog farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6020336A (no)
EP (1) EP0902027B1 (no)
JP (1) JPH11130773A (no)
CN (2) CN1087741C (no)
AT (1) ATE203531T1 (no)
AU (1) AU736602B2 (no)
BR (1) BR9803318A (no)
CA (1) CA2246485C (no)
DE (1) DE69801196T2 (no)
DK (1) DK0902027T5 (no)
ES (1) ES2162404T3 (no)
FR (1) FR2767827A1 (no)
GR (1) GR3036678T3 (no)
HK (1) HK1019738A1 (no)
HU (1) HUP9801977A1 (no)
NO (1) NO316271B1 (no)
NZ (1) NZ331683A (no)
PL (1) PL328323A1 (no)
PT (1) PT902027E (no)
ZA (1) ZA988072B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU779073B2 (en) * 1998-12-23 2005-01-06 Nps Allelix Corp. Indole and indolizidine derivatives for the treatment of migraine
YU54202A (sh) * 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
MXPA02010222A (es) 2000-04-18 2003-05-23 Agouron Pharma Pirazoles para inhibir proteina cinasa.
US7332494B2 (en) 2000-08-14 2008-02-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
US20070105841A1 (en) * 2000-08-14 2007-05-10 Breitenbucher J G Method for treating allergies using substituted pyrazoles
AU8125501A (en) 2000-08-14 2002-02-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted pyrazoles
FR2829134B1 (fr) 2001-08-28 2006-11-24 Atofina Procede de preparation de (meth) acrylates d'alkylimidazolidone
US20030073672A1 (en) * 2001-09-05 2003-04-17 Breitenbucher J. Guy Method for treating allergies using substituted pyrazoles
WO2012086735A1 (ja) * 2010-12-22 2012-06-28 大正製薬株式会社 縮合複素環化合物
CN102617548A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 北京赛林泰医药技术有限公司 作为gpr受体激动剂的双环杂芳基化合物及其组合物和应用
US9951038B2 (en) 2012-12-27 2018-04-24 Purdue Pharma L.P. Quinazolin-4(3H)-one-type piperidine compounds and uses thereof
WO2014102588A2 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Indole and indoline-type piperidine compounds and uses thereof
US20150252051A1 (en) * 2014-03-10 2015-09-10 Innov17 Llc Retinoic acid receptor-related orphan receptor modulators and uses thereof
US20150252022A1 (en) * 2014-03-10 2015-09-10 Innov17 Llc Retinoic acid receptor-related orphan receptor modulators and uses thereof
WO2018106667A1 (en) * 2016-12-05 2018-06-14 Microbiotix, Inc. Broad-spectrum inhibitors of filoviruses

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
TW203049B (no) * 1990-04-13 1993-04-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd
EP0597112A4 (en) * 1992-03-27 1994-06-22 Kyoto Pharma Ind Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor.
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
GB9402016D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2289465A (en) * 1994-05-19 1995-11-22 Merck Sharp & Dohme Five-membered heteroaromatic 5-HT receptor agonists
AU694226B2 (en) * 1994-05-19 1998-07-16 Merck Sharp & Dohme Limited Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives ofindol-3-ylalkyl as 5-HT1D-alpha agonists
EP0804434A1 (en) * 1994-08-02 1997-11-05 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
ZA965837B (en) * 1995-07-11 1997-01-31 Merck & Co Inc A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt
WO1997006159A1 (en) * 1995-08-07 1997-02-20 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE203531T1 (de) 2001-08-15
GR3036678T3 (en) 2001-12-31
EP0902027B1 (fr) 2001-07-25
NZ331683A (en) 2000-01-28
FR2767827A1 (fr) 1999-02-26
ZA988072B (en) 1999-03-09
CN1218052A (zh) 1999-06-02
HU9801977D0 (en) 1998-10-28
US6046205A (en) 2000-04-04
DE69801196T2 (de) 2002-03-14
US6020336A (en) 2000-02-01
EP0902027A1 (fr) 1999-03-17
HUP9801977A1 (hu) 2000-11-28
DK0902027T5 (da) 2001-12-03
NO984033D0 (no) 1998-09-02
CN1087741C (zh) 2002-07-17
CA2246485C (fr) 2004-04-20
CA2246485A1 (fr) 1999-03-03
HK1019738A1 (en) 2000-02-25
BR9803318A (pt) 2000-02-08
ES2162404T3 (es) 2001-12-16
PL328323A1 (en) 1999-03-15
JPH11130773A (ja) 1999-05-18
PT902027E (pt) 2001-11-30
DK0902027T3 (da) 2001-10-15
NO984033L (no) 1999-03-04
AU8306898A (en) 1999-03-18
DE69801196D1 (de) 2001-08-30
AU736602B2 (en) 2001-08-02
CN1510034A (zh) 2004-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316271B1 (no) Nye indol- og indazolforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstillingog farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem
USRE34299E (en) 1-(4&#39;-fluorophenyl)-3,5-substituted indoles useful in the treatment of psychic disorders and pharmaceutical compositions thereof
US5278185A (en) Piperidine, Tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5576336A (en) Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
JP2000512296A (ja) セロトニン再取込み阻害
KR20130082183A (ko) 이소인돌론 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체 증강제로서 이들의 용도
AU646679B2 (en) Novel 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives
NZ265055A (en) 3-(tetra(or hexa)hydro-pyridin-3-yl-methyl)-1h-indole derivatives, compounds, preparative process and medicaments
JPH04253976A (ja) 新規インドール誘導体
AU765317B2 (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
KR20030062440A (ko) 5-하이드록시트립트아민-6 리간드로서의헤테로사이클릴알킬인돌 또는 헤테로사이클릴아자인돌화합물
Andersen et al. Selective, centrally acting serotonin 5-HT2 antagonists. 2. Substituted 3-(4-fluorophenyl)-1H-indoles
KR100792186B1 (ko) 4-페닐-1-피페라지닐, -피페리디닐 및 -테트라히드로피리딜유도체
JP3004727B2 (ja) ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体
CA2470214A1 (en) 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP2000212162A (ja) 新規なシアノ―インド―ルのセロトニン再取り込みインヒビタ―化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物
JPS6130674B2 (no)
US5698573A (en) Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists
TW589303B (en) Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists
CZ20004780A3 (cs) Substituované 4-,5-,6-, nebo 7-indolové nebo indolinové deriváty
EA014022B1 (ru) Соединения 1h-индол-пиридинкарбоксамида и 1н-индол-пиперидинкарбоксамида, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
US6313141B1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
Mawer et al. Indole derivatives as dopamine D 4 antagonists
CA1187079A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b] indole derivatives and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees