DE69801196T2

DE69801196T2 - Indol- und Indazol-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69801196T2
Application number: DE69801196T
Authority: DE
Inventors: Jean-Jacques Descombes; Gilbert Lavielle; Olivier Muller; Christine Vayssettes-Courchay; Tony Verbeuren
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1997-09-03
Filing date: 1998-09-01
Publication date: 2002-03-14
Anticipated expiration: 2018-09-02
Also published as: ATE203531T1; GR3036678T3; EP0902027B1; NZ331683A; FR2767827A1; ZA988072B; CN1218052A; HU9801977D0; US6046205A; US6020336A; EP0902027A1; HUP9801977A1; DK0902027T5; NO984033D0; CN1087741C; CA2246485C; NO316271B1; CA2246485A1; HK1019738A1; BR9803318A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indol- und Indazolderivate, das Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
In der Literatur wurde bereits eine Vielzahl von Indolderivaten beschrieben. Gewisse unter ihnen wurden bezüglich ihrer agonistischen Wirkungen bezüglich 5.HT1D - 5-HT&sub1;-artig untersucht. Beispielsweise kann man die Anmeldungen WO 97/11675, WO 97/06159, WO 96/04269 und GB 2289465 nennen.
Andere sind bezüglich ihrer Fähigkeit, die Synthese von Thromboxan A&sub2; und ihrer antihistaminischen Wirkungen untersucht worden, insbesondere in der Anmeldung EP 597112. Das Patent EP 135 781 beschreibt seinerseits Indazolderivate als zentral wirksame Analgetika mit neuroleptischen Wirkungen.
Die Serotoninrezeptoren (5-HT) wurden in sieben Hauptfamilien unterteilt, von welchen die Familie der Rezeptoren 5-HT&sub1; eine heterogene Gruppe bildet, in der bestimmte Rezeptoren noch nicht gut charakterisiert worden sind.
Sumatriptan, ein Anti-Migränemittel, tritt mit den Rezeptoren 5-HT&sub1;, welche als die Typen 5-HT&sub1;B, 5-HT&sub1;D oder 5-HT&sub1;-artig beschrieben worden sind (Sumner et al., Brit. J. Pharmacol., 105 (1992), 604, Olesen, La Recherche, 23 (1992), 160) in Wechselwirkung. Die Selektivität von Sumatriptan für die Rezeptoren 5-HT&sub1;B, 1D, 1-artig wurde als Hauptgrund für seine Anti-Migränewirkung angegeben (Macon et al., J. Med. Chem., 37 (1994), 2509), bei der die selektive Gefäßverengung des Halsschlagaderbettes beteiligt ist (Saxena et al., T.I.P.S., 10 (1989), 200). Solche Rezeptoren, die im Bereich des Venensystems vorhanden sind, finden sich auch im Gehirn und ihre Aktivierung oder Inhibierung kann der Ursprung von bestimmten Erkrankungen des Zentralnervensystems ein (Clitherow et al., J. Med. Chem., 37 (1994), 2253).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine einzigartige Struktur insbesondere als Folge der Anwesenheit einer aminierten Seitenkette, die den heterocyclischen Stickstoff substituiert, und eines Triazolrestes, der den aromatischen Kern substituiert. Diese Struktur verleiht den erfindungsgemäßen Verbindungen in überraschender Weise eine große Selektivität für die Rezeptoren 5-HT&sub1;B, 5-HT&sub1;D oder 5-HT&sub1;-artig. Sie sind daher dafür geeignet, als venentonische Mittel bei der Behandlung von Veneninsuffizienzen und damit verbundenen Erkrankungen eingesetzt zu werden, jedoch auch für die Behandlung der Migräne und mit dieser Erkrankung verbundenen Zuständen, von "Cluster-Kopfschmerzen", Schmerzen, der Migräne, die mit Gefäßerkrankungen verknüpft ist sowie der Hypertonie, der Fettsucht und von Ernährungsstörungen.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei einem pharmakologischen Test bewertet, welcher ihre Fähigkeit mißt, die Kontraktion der vom Hund oder dem Kaninchen isolierten Vena saphena zu bewirken, wie es von Humphrey et al. beschrieben worden ist (Br. J. Pharmacol., 94 (1988), 1123).
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Derivate der Formel (I):
in der:
- n 0 oder 1 bedeutet,
- A eine σ-Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub8;)-Alkylengruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub2;-C&sub8;)-Alkenylengruppe darstellt,
- ein Stickstoffatom oder eine Gruppe C-R&sub2; darstellt, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeutet,
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt,
- G&sub1; eine Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe darstellt, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls an einem der Ringatome substituiert sein kann durch eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe, Nitrilgruppe, Carboxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe (die gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycioalkylgruppen, gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen und/oder gegebenenfalls substituierte Benzylgruppen substituiert sein kann), gegebenenfalls substituierte Arylgruppe" gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe oder gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C&sub1; -C&sub6;)-alkylgruppe substituiert ist,
mit der Maßgabe, daß die Pyrrolidin- und Piperidingruppen über irgendeines der Ringatome an A gebunden sein können,
oder G&sub1; eine Gruppe
darstellt, in der:
R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub3;-C&sub4;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppen bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Gruppe:
bilden, in der B eine σ-Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylengruppe und R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Aryl-(C&sub1;- C&sub6;)-alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe oder geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe bedeuten,
deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Unter einer Arylgruppe versteht man eine aus Phenyl und Naphthyl ausgewählte Gruppe.
Unter einer Heteroarylgruppe ist eine Gruppe zu verstehen, die aus Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl und Pyrimidinyl ausgewählt ist.
Der Begriff gegebenenfalls substituiert bezüglich der Begriffe Phenyl, Benzyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl bedeutet, daß die betreffenden Gruppen durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen und/oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Trihalogenalkylgruppen substituiert sind.
Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, Oxalsäure, etc...
Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriuumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
In vorteilhafter Weise betrifft die vorliegende Erfindung die Derivate der Formel (I), in der die Triazolyl- oder Triazolylmethylgruppe in der 6-Stellung des Indol- oder Indazolringes gebunden ist.
Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), bei denen die Triazolyl- oder Triazolylmethylgruppe in der 6-Stellung des Indol- oder Indazolkerns gebunden ist.
Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind jene, bei denen n den Wert 0 besitzt.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Verbindungen der Formel (I), in der X eine Gruppe CR&sub2; darstellt, worin R&sub2; vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei denen X ein Stickstoffatom darstellt.
Bei den Verbindungen der Formel (I) bedeutet R&sub1; vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), bei denen in dem Substituenten A-G&sub1; A eine σ-Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylengruppe darstellt und G&sub1; eine Pyrrolidinylgruppe (beispielsweise eine 3-Pyrrolidinylgruppe), eine Piperidylgruppe (beispielsweise eine 4-Piperidylgruppe) oder eine 1-Piperazinylgruppe darstellt, wobei diese Gruppen gegebenenfalls substituiert sind. Als bevorzugte Substituenten kann man in vorteilhafter Weise die geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen, Heteroarylgruppen und/oder die geradkettigen oder verzweigten Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)- alkylgruppen nennen. Die Pyrrilidinyl- und Piperidylgruppen sind vorzugsweise am Stickstoffatom substituiert.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), in der A eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylengruppe und G&sub1; eine Gruppe
bedeuten, in der R&sub3; und R&sub4; unabhängig Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte gegebenenfalls substituierte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppen bedeuten. In vorteilhafter Weise stellen R&sub3; und R&sub4; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe dar.
In weiter bevorzugter Weise betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), in der die Triazolyl- oder Triazolylmethylgruppe in der 6-Stellung des Indol- oder Indazolkerns gebunden ist, X eine Gruppe -CH- oder ein Stickstoffatom, R&sub1; ein Wasserstoffatom, A eine σ-Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylengruppe bedeuten, während G&sub1; eine Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe darstellt, die gegebenenfalls an irgendeinem der Ringatome durch eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte gegebenenfalls substituierte Aryl-(C&sub1;- C&sub6;)-alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe oder geradkettige oder verzweigte gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe substituiert ist, oder G&sub1; eine 1-Piperazinylgruppe darstellt, die gegebenenfalls am Stickstoffatom in der 4-Stellung durch eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte gegebenenfalls substituierte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe substituiert ist, oder A eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylengruppe darstellt, während G&sub1; eine Gruppe
bedeutet, in der R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen bedeuten.
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) X eine Gruppe C-R&sub2; darstellt, man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II/a) verwendet:
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Nitrogruppe darstellt, wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) n den Wert 0 besitzt, oder eine Hydroxymethylgruppe darstellt, wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) n den Wert 1 besitzt,
welche man
- entweder mit einem Derivat der Formel (III / a):
Z-A-G&sub1; (III/a)
in der A und G&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Halogenatom oder eine Formylgruppe darstellt, kondensiert zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV):
in der A, Y, G&sub1;, R&sub1;, R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer Oxidationsreaktion unterwirft zur Bildung einer Verbindung der Formel (V/a):
in der A, Y, G&sub1;, R&sub1;, R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Gruppe G&sub1;, wenn sie eine Pyrrolidinyl-, Piperidyl- oder Piperazinylgruppe bedeutet, am Stickstoffatom in basischem Medium oder durch reduzierende Aminierung an einem Carbonylderivat substituiert werden kann,
- oder mit einem Derivat der Formel (III/b) in basischem Medium kondensiert:
Br-A-OH (III/b)
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV'):
in der Y, A, R&sub1;, R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche nach der Bromierung und Oxidation mit einem Derivat der Formel GIH kondensiert wird, worin G&sub1; die für die Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung einer Verbindung der Formel (V/a), wie sie oben definiert worden ist,
oder
- wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) X ein Stickstoffatom bedeutet, man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (II/b) verwendet:
in der Y und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche
- entweder mit einem Derivat der Formel (III/c) in basischem Medium kondensiert wird:
Hal-A-G&sub1; (III/c)
in der A und G&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt,
zur Bildung einer Verbindung der Formel (V/b):
in der A, Y, G&sub1; und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
deren Gruppe G&sub1;, wenn sie eine Pyrrolidinyl-, Piperidyi- oder Piperazinylgruppe bedeutet, am Stickstoffatom in basischem Medium oder durch eine reduzierende Aminierungsreaktion an einem Carbonylderivat substituiert werden kann,
- oder mit einem Derivat der Formel (III/b), wie sie oben definiert worden ist, kondensiert wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (VI):
in der Y, A und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche nach der Bromierung mit einem Derivat der Formel HG&sub1; kondensiert wird, worin G&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung einer Verbindung der Formel (V/b), wie sie oben definiert worden ist,
welche Verbindungen der Formeln (V/a) und (V/b) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (V) bilden:
in der X, Y, A, R&sub1; und G&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, welche durch Reduktion der Gruppe Y (wenn Y eine Hydroxymethylgruppe darstellt, über ein Zwischenprodukt vom Azido-Typ) zu einer Verbindung der Formel (VII) führt:
in der n, X, A, G&sub1; und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche mit N,N-Dimethylformamid-azin in saurem Medium kondensiert wird zur Bildung der Verbindungen der Formel (I),
- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt,
- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Enantiomeren trennt,
- und die man gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt,
- wobei es sich versteht, daß, wenn Y eine Hydroxygruppe enthält, diese letztere in Abhängigkeit von der Art der eingesetzten Reagenzien geschützt und wieder von der Schutzgruppe befreit werden kann.
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die zur Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele etc...
Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann nasal, rektal, parenteral oder oral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 1 und 500 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken. Die Strukturen der beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektroskopischen Techniken bestätigt.

BEISPIEL 1: 1-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-pyrrolidin-3-ylmethyl)-6-([1,2,4]- triazol-4-yl)-indol

Stufe a: 1-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-pyrrolidin-3-ylmethyl)-6-nitro-2,3-dihydroindol

Man gibt zu einer Lösung von 60, 8 mMol (12,1 g) 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidin in 60,8 mMol (10 g) 6-Nitroindolin und 60,8 mMol (3,65 g) Essigsäure in 100 ml Dichlormethan langsam bei 20ºC 91,5 mMol (19,4 g) festes Natriumtriacetoxyborhydrid. Nach 2-stündigem Rühren verdünnt man die Reaktionsmischung mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 8 und extrahiert die wäßrige Phase anschließend mit Dichlormethan. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das erwartete Produkt.

Stufe b: 1-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-pyrrolidin-3-ylmethyl)-6-nitroindol

Man gibt zu einer Lösung von 63,4 mMol (20 g) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 1 l Toluol 100 g Mangandioxid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, filtriert die anorganischen Anteile ab und engt das Filtrat ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (99/1) als Elutionsmittel unter Erhalt des erwarteten Produkts.

Stufe c: 6-Amino-1-(1-tert.-butyloxycarbonyl-pyrrolidin-3-ylmethyl)-indol

Man rührt eine Lösung von 28,1 mMol (9,7 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 350 ml Ethanol in Gegenwart von 4,7 g Palladium-auf-Kohlenstoff während 15 Minuten unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck. Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat ein unter Erhalt der erwarteten Verbindung.

Stufe d: 1 -(N-tert.-Butyloxycarbonyl-pyrrolidin-3-ylmethyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol

Man erhitzt eine Lösung von 24,8 mMol der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung, 24,6 mMol N,N-Dimethylformamid-azin (erhalten nach dem in J. Med. Chem (1967), 1664 beschriebenen Verfahren) und 300 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Toluol während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wäscht man die organische Phase mit Wasser und extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Man engt die verschiedenen vereinigten organischen Phasen ein, reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (95/5/ 0,5) und erhält die gewünschte Verbindung.

BEISPIEL 2: 1-(Dimethylaminoethyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe d, beschriebenen Verfahren ausgehend von 6-Amino-1-(2-dimethylaminoethyl)-indol, welches in der Anmeldung WO 95/32967 beschrieben ist. Man erhält das entsprechende Dihydrochlorid durch Behandeln mit einer titrierten Lösung von Chlorwaserstoffsäure in Ethanol.
Schmelzpunkt: 254-256ºC

BEISPIEL 3: 1-(1-Benzylpiperid-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Stufe a: 1-(1-Benzylpiperid-4-yl)-6-nitro-2,3-dihydroindol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbony1)-3-formylpyrrolidins durch N-Benzyl-4-piperidon.

Stufe b: 1-(1-Benzylpiperid-4-yl)-6-nitroindol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe b, beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.

Stufe c: 6-Amino-1-(1-benzylpiperid-4-yl)-indol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe c, beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.

Stufe d: 1-(1-Benzylpiperid-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochiorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe d, beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung gefolgt von einer Behandlung der Base mit einer titrierten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol.

BEISPIEL 4: 1-[3-(4-Benzylpiperid-1-yl)propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Stufe a: 1-(3-Hydroxypropyl)-6-nitroindol

Man gibt zu einer Lösung von 0,11 Mol 6-Nitroindol in 400 ml Dimethylformamid 0,13 Mol Kalium-tert.-butylat und 0,13 Mol 3-Brompropanol. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 3 Stunden auf 80ºC, gibt nach dem Abkühlen 300 ml einer 10%-igen Kaliumcarbonatlösung zu und verdünnt mit Ethylacetat. Nach dem Dekantieren extrahiert man die wäßrige Phase mit Dichlormethan, engt die vereinigten organischen Phasen ein und reinigt durch Chromatographie über Kieselgel unter Erhalt des erwarteten Produkts.

Stufe b: 1-(3-Brompropyl)-6-nitroindol

Man gibt zu einer Lösung von 0,1 Mol der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 300 ml Dichlormethan 0,12 Mol Tetrabromkohlenstoff und dann eine Lösung von 0,12 Mol Triphenylphosphin in Lösung in 100 ml Dichlormethan. Nach dem Rühren während 4 Stunden bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium ein und reinigt es durch Chromatographie über Kieselgel unter Erhalt der erwarteten Verbindung.

Stufe c: 1-[3-(4-Benzylpiperid-1-yl)propyl]-6-nitroindol

Man gibt zu einer Lösung von 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 30 ml Diethylketon 12 mMol Triethylamin und 12 mMol 4-Benzylpiperidin. Man rührt das Reaktionsmedium während 6 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert, verdünnt das Medium mit Ethylacetat und extrahiert. Man engt die organischen Phasen ein und reinigt sie durch Chromatographie über Kieselgel unter Erhalt der erwarteten Verbindung.

Stufe d: 6-Amino-1-[3-(4-benzylpiperid-1-yl)-propyl]-indol

Stufe e: 1-[3-(4-Benzylpiperid-1-yl)-propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe d, beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung. Man erhält das entsprechende Dihydrochlorid durch Behandeln mit einer titrierten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol.

BEISPIEL 5: 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propyl}-6- ([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Stufe a: 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6-nitroindol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4, Stufe c, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch 4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin.

Stufe b: 6-Amino-1-{3-[4-(5-methoxypyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]-propyl}-indol

Stufe c: 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6-((1,2, 4]triazol-4- yl)-indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe d, beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid durch Einwirkung einer titrierten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol.
Schmelzpunkt: 130-132ºC

BEISPIEL 6: 1-(Dimethylaminoethyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

Stufe a: 1-(2-Dimethylaminoethyl)-6-nitroindazol

Man gibt zu einer Lösung von 0,11 Mol (20 g) 6-Nitroindazol in 400 ml Tetrahydrofuran 0,111 Mol Kalium-tert.-butylat. Nach der vollständigen Auflösung gibt man eine Lösung von 0,24 Mol (27 g) 2-Chlorethyl-N,N-dimethylamin in 300 ml Toluol zu und erhitzt das Reaktionsmedium während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man 300 ml einer 10%-igen Natriumcarbonatlösung zu, verdünnt das Medium mit Ethylacetat, dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Nach dem Einengen der organischen Phasen reinigt man den Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2) als Elutionsmittel und erhält die erwartete Verbindung.

Stufe b: 6-Amino-1-(2-dimethylaminoethyl)-indazol

Stufe c: 1-(2-Dimethylaminoethyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe d, beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung. Man erhält das entsprechende Dihydrochlorid durch Einwirkung einer titrierten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol.

BEISPIEL 7: 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]propyl}-6-i([1,2,4- triazol-4-yl)-indazol

Stufe a: 1-(3-Hyclroxypropyl)-6-nitroindazol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 6-Nitroindols durch 6-Nitroindazol und nach der Trennung der gebildeten Stellungsisomeren.

Stufe b: 1-(3-Brompropyl)-6-nitroindazol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4, Stufe b, beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.

Stufe c: 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6-nitroindazol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4, Stufe c, beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch 4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin.

Stufe d: 6-Amino-1-{3-[4-(5-methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-indazol

Stufe e: 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6-([1,2,4]triazol-4- yl)-indazol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe d, beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.

BEISPIEL 8: 1-(1-Methylpiperid-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihyd rochlorid

Stufe a: 1-(1-Methylpiperid-4-yl)-6-nitro-2,3-dihydroindol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidins durch N-Methyl-4-piperidon.

Stufe b: 1-(1-Methylpiperid-4-yl)-6-nitroindol

Stufe c: 6-Amino-1-(1-methylptperid-4-yl)-indol

Stufe d: 1-(1-Methylpiperid-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe d, beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
Die erhaltene Base wird dann mit einer trierten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol in das Salz überführt.
Schmelzpunkt: 195-198ºC

BEISPIEL 9: 1-{3-(4-(2-Phenylethyl)piperazin-1-yl]-propyl}-6-([1,2,4]triazol-4- yl)-indol-Dihydrochlorid

Stufe a: 1-{3-[4-(2-Phenylethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6-nitroindol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4, Stufe c, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch N-(2-Phenylethyl)-piperazin.

Stufe b: 6-Amino-1-{3-[4-(2-phenylethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-indol

Stufe c: 1-{3-[4-(2-Phenylethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe d, beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
Die erhaltene Base wird anschließend mit einer titrierten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol in das Salz überführt.
Schmelzpunkt: > 270ºC

BEISPIEL 10: 1-(Pyrrolidin-3-ylmethyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Man behandelt eine Lösung von 30 mMol der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung in 300 ml Ethylacetat während 4 Minuten bei -10ºC mit einem Chlorwasserstoffstrom. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gespült unter Bildung der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 206ºC

BEISPIEL 11: 1-[(N-Ethylpyrrolidin-3-yl)-methyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

Stufe a: 1-[(Pyrrolidin-3-yl)-methyl]-6-nitroindol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in Beispiel 1, Stufe b, beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

Stufe b: 1-[(N-Ethylpyrrolidin-3-yl)-methyl]-6-nitroindol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidins durch Acetaldehyd und unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

Stufe c: 1-[(N-Ethylpyrroltdln-3-yl)-methyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochiorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufen c und d, beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt. Man erhält das entsprechende Dihydrochlorid durch Einwirkung einer titrierten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol.

BEISPIEL 12: 1-{[N-(Cyclohexylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Stufe a: 1-{[N-(Cyclohexylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-6-nitroindol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidins durch Cyclohexan-carboxyaldehyd und unter Verwendung der in der Stufe a des Beispiels 11 beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

Stufe b: 1-{[N-(Cyclohexylmethyl)-3-yl]-methyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

BEISPIEL 13: 1-{[N-(2-Furylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-methyl}-6-([1,2,4]triazol-4- yl)-indol-Dihydrochlorid

Stufe a: 1-{[N-(Furylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-6-nitroindol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidins durch 2-Furfuraldehyd und unter Verwendung des in der Stufe a des Beispiels 11 beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

Stufe b: 1-{[N-(2-Furylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

BEISPIEL 14: 1-{[N-(2-Pyridylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-methyl}-6-([1,2,4]triazol- 4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Stufe a: 6-Nitro-1-{[N-(2-pyridylmethyl)-pyrrolidin-3-yl)-methyl}-indol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidins durch 2-Pyridincarboxaldehyd und unter Anwendung der in der Stufe a des Beispiels 11 beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

Stufe b: 1-{[N-(2-Pyridylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-6-([1,2,4]triazol-4-y1)-indol- Dihydrochlorid

BEISPIEL 15: 1-(4-Piperidyl)-6-([1,2,4]triazot-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Stufe a: 6-Nitro-1-(1-carbethoxy-4-piperidyl)-indol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.- Butyloxycarbonyl)-3-formyl-pyrrolidins durch N-Carbethoxy-4-piperidon.

Stufe b: 1-(1-Carbethoxy-4-piperidyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufen c und d, beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

Stufe c: 1-(4-Piperidyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt und einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure.

BEISPIEL 16: 1-[1-(2-Pyridylmethyl)-piperid-4-yl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

Stufe a: 6-Nitro-1-[1-(2-pyridylmethyl)-4-piperid-4-yl]-indol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1. Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidins durch 2-Pyridincarboxaldehyd und unter Verwendung der in Beispiel 15, Stufe a, beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

Stufe b: 1-[1-(2-Pyridylmethyl)-piperid-4-yl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 17: 1-[1-(2-Furylmethyl)-piperid-4-yl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochiorid

Stufe a: 1-[1-(2-Furyimethyl)-piperid-4-yl]-6-nitroindol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidins durch 2-Furfuraldehyd und unter Verwendung der in Beispiel 15, Stufe a, beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

Stufe b: 1-[1-(2-Furylmethyl)-piperid-4-yl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 18: 1-[1-(3-Phenylpropyl)-piperid-4-yl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

Stufe a: 6-Nitro-1-[1-(3-Phenyl-2-propenyl)-piperid-4-yl]-indol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbony1)-3-formylpyrrolidins durch Zimtaldehyd und unter Verwendung der in Beispiel 15, Stufe a, beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

Stufe b: 1-[1-(3-Phenylpropyl)-piperid-4-yl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 19: 1-[1-(Cyclohexylmethyl)piperid-4-yl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

Stufe a: 1-[1-(Cyclohexylmethyl)-piperid-4-yl]-6-nitroindol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbony1)-3-formylpyrrolidins durch Cyclohexancarboxaldehyd und unter Verwendung der in Beispiel 15, Stufe a, beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

Stufe b: 1-[1-(Cyclohexylmethy)-piperid-4-yl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 20: 1-[3-(2-Methylpiperid-1-yl)-propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch 2-Methylpiperidin in der Stufe c.

BEISPIEL 21: 1-[3-(4-Methylpiperid-1-yl)-propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch 4-Methylpiperidin in der Stufe c.

BEISPIEL 22: 1-[3-(2,6-Dimethylpiperid-1-yl)-propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch 2,6-Dimethylpiperidin in der Stufe c.

BEISPIEL 23: 1-[3-(3,5-Dimethylpiperid-1-yl)-propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch 3,5-Dimethylpiperidin in der Stufe c.

BEISPIEL 24: 1-[2-(Benzylamino)-ethyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 3-Brompropanols durch 2-Bromethanol in der Stufe a und des 4-Benzylpiperidins durch Benzylamin in der Stufe c.

BEISPIEL 25: 1-[3-(Benzylamino)-propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch Benzylamin in der Stufe c.

BEISPIEL 26: 1-[3-(Phenylamino)-propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch Anilin in der Stufe c.

BEISPIEL 27: 1-[3-(Cyclohexylamino)-propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch Cyclohexylamin in der Stufe c.

BEISPIEL 28: 1-[3-(1-Piperazinyl)-propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch einen großen Überschuß Piperazin in der Stufe c.

BEISPIEL 29: 1-[3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch 4-Phenylpiperazin in der Stufe c.

BEISPIEL 30: 1-{3-[4-(Pyridyl)-piperazin-1-yl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochiorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch 1-(2-Pyridyl)-piperazin in der Stufe c.

BEISPIEL 31: 1-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch 1-Methylpiperazin in der Stufe c.

BEISPIEL 32: 1-[3-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)- indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch Cyclohexylpiperazin in der Stufe c.

BEISPIEL 33: 1-{3-[4-(2-Pyridylmethyl)piperazin-1-yl]-propyl}-6-([1,2,4]triazol- 4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Stufe a: 6-Nitro-1-{3-[4-(2-pyridylmethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-indol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidins durch 2-Pyridincarboxaldehyd und unter Verwendung von 6-Nitro-1-[(1-piperazinyl)-propyl]-indol (welches man im Verlaufe des Herstellungsverfahrens der Verbindung des Beispiels 28 isoliert hat) als Ausgangsprodukt.

Stufe b: 1-{3-[4-(2-Pyridylmethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl-indol- Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufen c und d, beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt. Man erhält das entsprechende Dihydrochlorid durch Einwirkung einer titrierten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol.

BEISPIEL 34: 1-{3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6- ([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch 1-(3-Trifluormethylphenyl)- piperazin in der Stufe c.

BEISPIEL 35: 1-[N-(tert.-Butyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl)-methyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufen a, c und d, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 6-Nitroindolins durch 6-Nitroindazol.

BEISPIEL 36: 1-(3-Pyrrolidinmethyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in Beispiel 35 beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

BEISPIEL 37: 1-{[N-(Cyclohexylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-methyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

Stufe a: 6-Nitro-1-(3-pyrrolidtnylmethyl)-indazol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-[N-(tert.-Butyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl)- methyl]-6-nitroindazol, welches man bei dem Verfahren zur Herstellung der in Beispiels 35 beschriebenen Verbindung isoliert hat, als Ausgangsprodukt.

Stufe b: 1-{[N-(Cyclohexylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-6-nitroindazol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidons durch Cyclohexancarboxaldehyd und unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

Stufe c: 1-{[N-(Cyclohexylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 38: 1-{[N-(2-Pyridylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-methyl}-6-([1,2,4]triazol- 4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

Stufe a: 6-Nitro-1-{[N-(2-pyridylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-indazol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidins durch 3-Pyridincarboxaldehyd und unter Verwendung der in Beispiel 37, Stufe a, beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

Stufe b: 1-{[N-(2-Pyridylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 39: 1-(4-Piperidyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochiorid

Stufe a: 6-Nitro-1-(1-carbethoxy-4-piperidyl)-indazol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidins durch N-Carbethoxy-4-piperidon und unter Verwendung von 6-Nitroindazol als Ausgangsprodukt.

Stufe b: 1-(1-Carbethoxy-4-piperidyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol

Stufe c: 1-(4-Piperidyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt und einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung.

BEISPIEL 40: 1-(N-Benzylpiperid-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

Stufe a: 1-(N-Benzylpiperid-4-yl)-6-niotroindazol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidins durch N-Benzyl-4-piperidon und unter Verwendung von 6-Nitroindazol als Ausgangsprodukt.

Stufe b: 1-(N-Benzylpiperid-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 41: 1-[N-(2-Furylmethyl)-piperid-4-yl]-6-([1,2,4]triozol-4-yl)-indazol- Dihydrochlorid

Stufe a: 1-[N-(2-Furylmethyl)-piperid-4-yl]-6-nitroindazol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidins durch 2-Fufuraldehyd und unter Verwendung der in Beispiel 39, Stufe a, beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

Stufe b: 1-[N-(2-Furylmethyl)-piperid-4-yl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 42: 1-(N-Methylpiperidin-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

Stufe a: 1-(N-Methylpiperid-4-yl)-6-nitroindazol

Stufe b: 1-(N-Methylpiperid-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)indazol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 43: 1-[3-(Benzylamino)-propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 6-Nitroindazol als Ausgangsprodukt und unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch Benzylamin in der Stufe c und als Reduktionsmittel in der Stufe d Hydrazin in Gegenwart von Nickel.

BEISPIEL 44: 1-[3-(1-Piperazinyl)propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 6-Nitroindazol als Ausgangsprodukt und unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch einen großen Überschuß Piperazin in der Stufe c.

BEISPIEL 45: 1-{3-[4-(2-Phenylethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6-([1,2,4]triazol-4- yl)-indazol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 6-Nitroindazol als Ausgangsprodukt und unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch 4-(2-Phenylethyl)-piperazin in der Stufe c.

BEISPIEL 46: 1-{3-[4-(2-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6- ([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 6-Nitroindazol als Ausgangsprodukt und unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch 1-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin in der Stufe c.

BEISPIEL 47: 1-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl]-propyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 6-Nitroindazol als Ausgangsprodukt und unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch 1-Methylpiperazin in der Stufe c.

BEISPIEL 48: 1-[3-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-propyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)- indazol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 6-Nitroindazol als Ausgangsprodukt und unter Ersatz des 4-Benzylpiperidins durch Cyclohexylpiperazin in der Stufe c.
Man erhält die Verbindungen der Beispiele 49 bis 56 mit Hilfe der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen unter Verwendung von 3- Methyl-6-nitroindol als Ausgangsprodukt.

BEISPIEL 49: 1-(Dimethylaminoethyl)-3-methyl-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

BEISPIEL 50: 3-Methyl-1-[(pyrrolidin-3-yl)-methyl]-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

BEISPIEL 51: 3-Methyl-1-(1-methylpiperid-4-yl)-6-(1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

BEISPIEL 52: 1-(1-Benzylpiperid-4-yl)-3-methyl-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

BEISPIEL 53: 1-[3-(4-Benzylpiperid-1-yl)propyl]-3-methyl-6-([1,2,4]triazol-4- yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 54: 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]- propyl}-3-methyl-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 55: 3-Methyl-1{3-[4-(2-phenylethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6- ([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 56: 1-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl]-3-methyl-6-([1,2,4]triazol-4- yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 57: 1-(1-Benzylpiperid-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

Stufe a: 1-(1-Benzylpipertd-4-yl)-6-hydroxymethylindol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-formylpyrrolidins durch N-Benzylpiperidon und unter Verwendung von 6-Hydroxymethylindol (welches man ausgehend von der entsprechenden Carbonsäure hergestellt hat) als Ausgangsprodukt.

Stufe b: [1-(1-Benzylptperid-4-yl)-6-indolyl)-methyl-methansulfonat

Man gibt zu einer Lösung von 12 mMol (3,85 g) der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 50 ml Dichlormethan 14,5 mMol (2 ml) Triethylamin und tropfenweise 14,5 mMol (1,12 ml) Mesylchlorid. Man rührt das Reaktionsmedium während 5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Hydrolyse und der Extraktion mit Dichlormethan wäscht man die organische Phase mit einer wäßrigen 0,1 N Chlorwasserstoffsäure, trocknet, engt ein und erhält die erwartete Verbindung.

Stufe c: 6-(Azidomethyl)-1-(1-benzylpiperid-4-yl)-indol

Man gibt zu einer Lösung von 10,8 mMol der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 20 ml Dimethylsulfoxid 21,6 mMol Natriumazid und rührt die Reaktionsmischung während 1. Stunde bei Raumtemperatur. Nach der Hydrolyse extrahiert man das Reaktionsmedium mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase, engt ein und erhält die erwartete Verbindung.

Stufe d: 6-Aminomethyl-1-(1-benzylpiperid-4-yl)-indol

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe c, beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.

Stufe e: 1-(1-Benzylplperid-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-ylmethyl)-indol-Dihydrochlorid

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1, Stufe d, beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung als Ausgangsprodukt.
Schmelzpunkt: > 270ºC (Zers.)
In gleicher Weise erhält man die Verbindungen der Beispiele 58 bis 65.

BEISPIEL 58: 1-(1-Methylpiperid-4-yl)-6-([1,2,4]triazol-4-ylmethyl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 59: 1-[3-(4-Benzylpiperid-1-yl)-propyl]-6-([1,2,4)triazol-4-ylmethyl)- indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 60: 1-{3-[4-(2-Phenylethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6-([1,2,4]triazol-4- ylmethyl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 61: 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6- ([1,2,4]triazol-4-ylmethyl)-indol-Dihydrochiorid

BEISPIEL 62: 1-{[N-(2-Pyridylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-6-([1,2,4]triazol- 4-ylmethyl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 63: 1-(Dimethylaminoethyl)-6-([1,2,4)triazol-4-ylmethyl)-indazol- Dihydrochlorid

BEISPIEL 64 : 1-{3-[4-(2-Phenylethyl)-piperazin-1-yl]-propyl-6-([1,2,4]triazol-4- ylmethyl)-indazol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 65: 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6- ([1,2,4]triazol-4-ylmethyl)-indazol-Dihydrochlorid

Unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie den in den obigen Beispielen beschriebenen und unter Ersatz von 6-Nitroindol und 6-Nitroindazol durch 5- Nitroindol bzw. 5-Nitroindazol erhält man die Verbindungen der Beispiele 66 bis 79.

BEISPIEL 66: 1-(Dimethylaminoethyl)-5-([1,2,4)triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 67: 1-(Pyrrolidin-3-ylmethyl)-5-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 68: 1-(1-Methylpiperid-4-yl)-5-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 69: 1-[1-(2-Pyridylmethyl)-piperid-4-yl]-5-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

BEISPIEL 70: 1-(1-Benzylpiperid-4-yl)-5-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 71: 1-[3-(4-Benzylpiperid-1-yl)-propyl]-5-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

BEISPIEL 72: 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-5- ([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 73: 1-{3-[4-(2-Phenylethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-5-([1,2,4]triazol-4- yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 74: 1-{3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-proypl}-5- ([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 75: 1-(Dimethylaminoethyl)-5-([1,2,4)triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 76: 1-(1-Methylpiperid-4-yl)-5-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 77: 1-[3-(4-Benzylpiperid-1-yl)- propyl]-5-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol- Dihydrochlorid

BEISPIEL 78: 1-{3-[4-(2-Phenylethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-5-([1,2,4]triazol-4- yl)-indazol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 79: 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-5- ([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

In gleicher Weise erhält man ausgehend von 4-Nitroindol die Verbindungen der Beispiele 80 bis 85.

BEISPIEL 80: 1-(Dimethylaminoethyl)-4-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 81: 1-(Pyrrolidin-3-ylmethyl)-4-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochiorid

BEISPIEL 82: 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-4-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochiorid

BEISPIEL 83: 1-[3-(4-Benzylpiperid-1-yl)-propyl]-4-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol- Dihydrochlorid

BEISPIEL 84: 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-4- ([1,2,4]triazol-4-yl)-indol-Dihydrochiorid

BEISPIEL 85: 1-{13-[4-(2-Phenylethyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-4-([1,2,4]triazol-4- yl)-indol-Dihydrochlorid

In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von 7-Nitroindazol die Verbindungen der Beispiele 86 bis 90.

BEISPIEL 86: 1-(Dimethylaminoethyl)-7-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 87: 1-(1-Methylpiperid-4-yl))-7-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 88: 1-[3-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-propyl]-7-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 89: 1-{3-[4-(2-Phenylethyl)-piperazin-1-yl] propyl}-7-([1,2,4]triazol-4- yl)-indazol-Dihydrochlorid

BEISPIEL 90: 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}- ([1,2,4)triazol-4-yl)-indazol-Dihydrochlorid

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN

BEISPIEL A: Kontraktion der Vena saphena

Die Untersuchungen erfolgen an Vena saphenae von Hunden (10-25 kg) oder Kaninchen (2-3 kg), die mit Pentobarbital (30 mg/kg i.v.) betäubt worden sind. Die Venae saphenae werden schnell entnommen und in Ringe zerschnitten Diese Ringe werden zwischen zwei Klemmbacken in bei 37ºC thermostatisierten Küvetten angeordnet, welche eine physiologische Lösung enthalten (Zusammensetzung in mM: NaCl 118,3; KCl 4,7; CaCl&sub2; 2,5; MgSO&sub4; 1,2: KH&sub2;PO&sub4; 1,2; NaHCO&sub3; 25,0; Ca-EDTA 0,026 und Glucose 11,1).
Man leitet eine Mischung aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; in die physiologische Lösung ein. Der untere Klemmbacken stellt den festen Punkt dar, während der obere Klemmbacken mit einem isometrischen Kraftaufnehmer verbunden ist. Man unterwirft die Gewebe einer Grundspannung von 1,5 Gramm (Hund) und 1 Gramm (Kaninchen). Die untersuchten pharmakologischen Substanzen werden unmittelbar vor der Verwendung hergestellt; sie werden in Wasser oder in Dimethylsulfoxid gelöst. Nach der Montage werden die Präparate während 60 Minuten ruhen gelassen, wobei alle 30 Minuten Spülungen vorgenommen werden. Dann bringt man das Organ während 20 Minuten in Gegenwart von Phenoxybenzamin (5 · 10&supmin;&sup8; M). Dieses Mittel wird durch mehrere aufeinanderfolgende Waschvorgänge während 45 Minuten entfernt. Nach dem Wiedereinstellen der Grundspannung verursacht man eine Kontraktion durch KCl (100 mM). Nach dem Waschen und dem Wiedererreichen der Grundlinie wird eine Kontraktion durch 5-Hydroxytryptamin (10&supmin;&sup5; M) induziert.
Nach dem Waschen und der Rückkehr auf die Grundlinie wird durch die Anwendung kumulierender Dosierungen (10&supmin;&sup9; bis 10&supmin;&sup4; M) eine Dosis-Wirkungs- Kurve der pharmakologischen Substanzen erstellt.
Diese Untersuchung ermöglicht die Berechnung der wirksamen Konzentration 50% (EC&sub5;&sub0;) der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Dieser EC&sub5;&sub0;-Wert wird wie folgt berechnet: zunächst wandelt man die Spannungswerte in Prozentsätze, bezogen auf den durch KCl induzierten Maximalwert um. Man bestimmt die wirksame Konzentration 50% (EC&sub5;&sub0;) durch nichtlineare Regression nach dem Modell des Michaelis-Menten-Massenwirkungsgesetzes.

Ergebnisse

Die Verbindungen der Beispiele 5 und 6 kontrahieren die Vena saphena das Kaninchens mit EC&sub5;&sub0;-Werten von 0,30 uM bzw. 0,12 uM und maximalen Antworten von 75% bzw. 87%.
An der Vena saphena des Hundes beträgt die EC&sub5;&sub0; der Verbindung des Beispiels 6 0,17 uM und die maximale Antwort 47%. Die Verbindung des Beispiels 5 verursacht eine maximale Kontraktion von 6% bei einer Konzentration von 100 uM.

BEISPIEL B: Pharmazeutische Zubereitungen

Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg:
Verbindung von Beispiel 5 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Getreidestärke 10 g
Lactose 100 g
Magnesiumstearat 3 g
Talkum 3 g

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

in der:

- n 0 oder 1 bedeutet,

- A eine a-Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub8;)-Alkylengruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub2;-C&sub8;)-Alkenylengruppe darstellt,

- ein Stickstoffatom oder eine Gruppe C-R&sub2; darstellt, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeutet,

- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe darstellt,

- G&sub1; eine Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe darstellt, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls an einem der Ringatome substituiert sein kann durch eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe, Nitrilgruppe, Carboxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe (die gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppen, gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen und/oder gegebenenfalls substituierte Benzylgruppen substituiert sein kann), gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe oder gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)- alkylgruppe substituiert ist, mit der Maßgabe, daß die Pyrrolidin- und Piperidingruppen über irgendeines der Ringatome an A gebunden sein können,

oder G&sub1; eine Gruppe

darstellt, in der:

R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppen, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppen bedeuten oder gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Gruppe:

bilden, in der B eine σ-Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylengruppe und R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, (C&sub3;-C&sub7;) -Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe oder geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-(C&sub1;- C&sub6;)-alkylgruppe bedeuten,

deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, mit der Maßgabe, daß:

- unter einer Arylgruppe eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl zu verstehen ist,

- unter einer Heteroarylgruppe eine Gruppe ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl und Pyrimidinyl zu verstehen ist,

- und der Begriff gegebenenfalls substituiert bezüglich der Ausdrücke Phenyl, Benzyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl bedeutet, daß die betreffenden Gruppen durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen und/oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Trihalogenalkylgruppen substituiert sind.

2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, bei denen die Triazolylgruppe oder die Triazolylmethylgruppe in der 6-Stellung des Indol- oder Indazolkerns gebunden ist, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Triazolylgruppe oder die Triazolylmethylgruppe in der 5-Stellung des Indol- oder Indazolkerns gebunden ist, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin n den Wert 0 besitzt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch. 1, worin X eine Gruppe C-R&sub2; darstellt, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X ein Stickstoffatom bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A eine a-Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylengruppe und G&sub1; eine Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe bedeuten, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls an einem ihrer Ringatome durch eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)- alkylgruppe, Nitrilgruppe, Carboxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe (die gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppen, gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen und/oder gegebenenfalls substituierte Benzylgruppen substituiert ist), gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen, gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppen oder geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen substituiert ist,

oder G&sub1; eine Gruppe

worin B eine σ-Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylengruppe und R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe oder geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

8. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylengruppe und G&sub1; eine Gruppe

bedeuten, worin

R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Aryl-(C&sub1; -C&sub6;)-alkylgruppen und gegebenenfalls substituierte Arylgruppen bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehbmaren Säure oder Base.

9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Triazolyl- oder die Triazolylmethylgruppe in der 6-Stellung des Indol- oder Indazolkerns gebunden ist, X eine Gruppe -CH- oder ein Stickstoffatom, R&sub1; ein Wasserstoffatom, A eine σ-Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylengruppe und G&sub1; eine Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, die gegebenenfalls an einem ihrer Ringatome durch eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe oder geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe substituiert sind, oder G&sub1; eine 1-Piperazinylgruppe, die gegebenenfalls am Stickstoffatom in der 4-Stellung durch eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Aryl-(C&sub1; -C&sub6;)-alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe oder geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe substituiert ist, bedeuten,

oder A eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Allsylengruppe und G&sub1; eine Gruppe

bedeuten, worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

10. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-(Dimethylaminoethyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

11. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-(Dimethylaminoethyl)-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

12. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indol sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

13. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-{3-[4-(5-Methoxypyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-6-([1,2,4]triazol-4-yl)-indazol sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man

- wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) X eine Gruppe C-R&sub2; darstellt, man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II/a) verwendet:

in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Nitrogruppe darstellt, wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) n den Wert 0 besitzt, oder eine Hydroxymethylgruppe darstellt, wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) n den Wert 1 besitzt,

welche man

- entweder mit einem Derivat der Formel (III/a):

Z-A-G&sub1; (III/a)

in der A und G&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Halogenatom oder eine Formylgruppe darstellt,

kondensiert zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV):

in der A, Y, G&sub1;, R&sub1;, R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer Oxidationsreaktion unterwirft zur Bildung einer Verbindung der Formel (V/a):

in der A, Y, G&sub1;, R&sub1;, R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Gruppe G&sub1;, wenn sie eine Pyrrolidinyl-, Piperidyl- oder Piperazinylgruppe bedeutet, am Stickstoffatom in basischem Medium oder durch reduzierende Aminierung an einem Carbonylderivat substituiert werden kann,

- oder mit einem Derivat der Formel (III/b) in basischem Medium kondensiert:

Br-A-OH (III/b)

in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV'):

in der Y, A, R&sub1;, R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche nach der Bromierung und Oxidation mit einem Derivat der Formel G&sub1;H kondensiert wird, worin G&sub1; die für die Formel (1) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung einer Verbindung der Formel (V/a), wie sie oben definiert worden ist, oder

- wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) X ein Stickstoffatom bedeutet, man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (II/b) verwendet:

in der Y und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche

- entweder mit einem Derivat der Formel (III/c) in basischem Medium kondensiert wird:

Hal-A-G&sub1; (III/c)

in der A und G&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt,

zur Bildung einer Verbindung der Formel (V/b):

in der A, Y, G&sub1; und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Gruppe G&sub1;, wenn sie eine Pyrrolidinyl-, Piperidyl- oder Piperazinylgruppe bedeutet, am Stickstoffatom in basischem Medium oder durch eine reduzierende Aminierungsreaktion an einem Carbonylderivat substituiert werden kann,

- oder mit einem Derivat der Formel (III/b), wie sie oben definiert worden ist, kondensiert zur Bildung einer Verbindung der Formel (VI):

in der Y, A und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche nach der Bromierung mit einem Derivat der Formel HG&sub1; kondensiert wird, worin G&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung einer Verbindung der Formel (V/b), wie sie oben definiert worden ist,

welche Verbindungen der Formeln (V/a) und (V/b) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (V) bilden:

in der X, Y, A, R&sub1; und G&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,

welche durch Reduktion der Gruppe Y (wenn Y eine Hydroxymethylgruppe darstellt, über ein Zwischenprodukt vom Azido-Typ) zu einer Verbindung der Formel (VII) führt:

in der n, X, A, G&sub1; und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche mit N,N-Dimethylformamid-azin in saurem Medium kondensiert wird zur Bildung der Verbindungen der Formel (I),

- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt,

- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Enantiomeren trennt,

- und die man gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt,

- wobei es sich versteht, daß, wenn Y eine Hydroxygruppe enthält, diese letztere in Abhängigkeit von der Art der eingesetzten Reagenzien geschützt und wieder von der Schutzgruppe befreit werden kann.

15. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.

16. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 15 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Behandlung von Veneninsuffizienz und Erkrankungen, die verknüpft sind mit und/oder bei der Behandlung der Migräne und der Migräne, die mit Gefäßerkrankungen verbunden ist.