JP2001002659A - 新規なアリールピペラジニルアルキル−３（２ｈ）−ピリダジノン - Google Patents
新規なアリールピペラジニルアルキル−３（２ｈ）−ピリダジノンInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 セロトニン受容体及び中枢ドパミン受容体に
対して親和性を有し、そのためこれらは抗精神病薬とし
て有用であるような新規なアリールピペラジニルアルキ
ル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを提供する。 【解決手段】 化学式１： 【化１】 （Ｒ1はメチル基またはフェニル基であり、Ｒ2は水素ま
たはメチル基であり、ｎは２〜４であり、およびＲ3は
メトキシ基、トリフルオロメチル基または塩素のような
基によって置換されてもよいナフチル基またはフェニル
基である。）で示される化合物である。さらに該化合物
と医薬的に許容される酸とからなる塩である。
対して親和性を有し、そのためこれらは抗精神病薬とし
て有用であるような新規なアリールピペラジニルアルキ
ル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを提供する。 【解決手段】 化学式１： 【化１】 （Ｒ1はメチル基またはフェニル基であり、Ｒ2は水素ま
たはメチル基であり、ｎは２〜４であり、およびＲ3は
メトキシ基、トリフルオロメチル基または塩素のような
基によって置換されてもよいナフチル基またはフェニル
基である。）で示される化合物である。さらに該化合物
と医薬的に許容される酸とからなる塩である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なアリールピ
ペラジニルアルキル−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび
それらの塩に関するものである。この新規な化合物は、
セロトニン作動薬及び中枢ドパミン作動薬活性を有し、
そのためこれらは抗精神病薬として有用である。
ペラジニルアルキル−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび
それらの塩に関するものである。この新規な化合物は、
セロトニン作動薬及び中枢ドパミン作動薬活性を有し、
そのためこれらは抗精神病薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】精神分裂症の生化学的な基礎を説明して
いる最も広く受け入れられている学説によると、脳のｍ
ｅｓｏｌｉｍｂにおけるドパミン動作活性が亢進するの
で、古典的な抗精神病薬の薬理作用は、ドパミンＤ2受
容体に対するそれらの親和性と相互関係があると述べら
れている（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９７６、１９８２、４８
１〜４８３）。さらにセロトニン５ＨＴ2受容体に対す
る高い親和性は、非定型抗精神病薬の薬理学的側面の薬
効に寄与している、ということも報告されている（Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８９、２５１、２
３８〜２４６）。さらにその上、セロトニン５ＨＴ1A受
容体の作動薬はハロペリドール誘導性カタレプシー（強
硬症）に転化する可能性も見出されている（Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｌ．Ｔｒａｎｓｍ．、１９８３、５７、２５５）。
その結果として、近年多くの化合物が５ＨＴ1A受容体、
５ＨＴ2受容体、およびＤ2受容体に対して複合的な親和
性を持つものとして説明され、これらは非定型抗精神病
薬として権利請求されている（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３、１９９５、１〜５５）。
いる最も広く受け入れられている学説によると、脳のｍ
ｅｓｏｌｉｍｂにおけるドパミン動作活性が亢進するの
で、古典的な抗精神病薬の薬理作用は、ドパミンＤ2受
容体に対するそれらの親和性と相互関係があると述べら
れている（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９７６、１９８２、４８
１〜４８３）。さらにセロトニン５ＨＴ2受容体に対す
る高い親和性は、非定型抗精神病薬の薬理学的側面の薬
効に寄与している、ということも報告されている（Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８９、２５１、２
３８〜２４６）。さらにその上、セロトニン５ＨＴ1A受
容体の作動薬はハロペリドール誘導性カタレプシー（強
硬症）に転化する可能性も見出されている（Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｌ．Ｔｒａｎｓｍ．、１９８３、５７、２５５）。
その結果として、近年多くの化合物が５ＨＴ1A受容体、
５ＨＴ2受容体、およびＤ2受容体に対して複合的な親和
性を持つものとして説明され、これらは非定型抗精神病
薬として権利請求されている（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３、１９９５、１〜５５）。
【０００３】これまでに述べられている抗精神病薬化合
物は、いくつかの化学的なファミリーに分類することが
でき、これらはまれに類似することもあるが、本発明の
３（２Ｈ）−ピペリジノン系物質とは本質的に異なる構
造をもつ。
物は、いくつかの化学的なファミリーに分類することが
でき、これらはまれに類似することもあるが、本発明の
３（２Ｈ）−ピペリジノン系物質とは本質的に異なる構
造をもつ。
【０００４】欧州特許第０３２９１６８号において、向
精神薬作用活性を持つ数種の１，４−二置換ピペラジン
を開示している。これらにおいて１−置換基はアミド基
またはイミド基と結合している二環式のヘテロ環であ
り、４−置換基はその他のヘテロ環である。これらは本
発明の化合物とは、アルキル−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ンフラグメントが１−置換基であり、かつ非ヘテロ環式
の環状構造が４−置換である点において異なる。
精神薬作用活性を持つ数種の１，４−二置換ピペラジン
を開示している。これらにおいて１−置換基はアミド基
またはイミド基と結合している二環式のヘテロ環であ
り、４−置換基はその他のヘテロ環である。これらは本
発明の化合物とは、アルキル−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ンフラグメントが１−置換基であり、かつ非ヘテロ環式
の環状構造が４−置換である点において異なる。
【０００５】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４、３
７、１０６０〜１０６２）において、Ｄ2受容体、Ｄ3受
容体、５ＨＴ1A受容体およびアドレナリンα1A受容体に
高い親和性を持つ数種のフェニルピペラジンが開示され
ており、それらは興味深い抗精神病薬特性を持ち、その
上、副作用の錯体外路系症状に対してポテンシャルが低
い。これらのフェニルピペラジンは、ピペラジンに結合
するフラグメントにおいて明らかにここで開示されるも
のとは区別される。
７、１０６０〜１０６２）において、Ｄ2受容体、Ｄ3受
容体、５ＨＴ1A受容体およびアドレナリンα1A受容体に
高い親和性を持つ数種のフェニルピペラジンが開示され
ており、それらは興味深い抗精神病薬特性を持ち、その
上、副作用の錯体外路系症状に対してポテンシャルが低
い。これらのフェニルピペラジンは、ピペラジンに結合
するフラグメントにおいて明らかにここで開示されるも
のとは区別される。
【０００６】特許ＷＯ第９３／１６０７３号は、Ｄ2受
容体および５ＨＴ2受容体拮抗薬特性を持つアリールピ
ペリジンおよびアリールピペラジンを開示しており、精
神病の治療に有効であるが、前記化合物はピペリジンま
たはピペラジンの４位にヘテロ環構造を持つことを特徴
としており、これは本発明において開示された化合物と
は明らかに異なる。
容体および５ＨＴ2受容体拮抗薬特性を持つアリールピ
ペリジンおよびアリールピペラジンを開示しており、精
神病の治療に有効であるが、前記化合物はピペリジンま
たはピペラジンの４位にヘテロ環構造を持つことを特徴
としており、これは本発明において開示された化合物と
は明らかに異なる。
【０００７】スペイン国特許出願第９７００８１２号
（Ｃ．Ａ．１２９：３４３５０６）において、５ＨＴ1A
受容体、５ＨＴ2受容体およびＤ2受容体に対して高い親
和性を持つ数種のナフチルピペラジンが開示されてお
り、潜在的に抗精神病薬として有効であるが、それらの
構造中においてフタラジノンの残余が含まれることによ
り、それらの化学構造に特徴を与えており、本発明の化
合物とそれらを区別している。
（Ｃ．Ａ．１２９：３４３５０６）において、５ＨＴ1A
受容体、５ＨＴ2受容体およびＤ2受容体に対して高い親
和性を持つ数種のナフチルピペラジンが開示されてお
り、潜在的に抗精神病薬として有効であるが、それらの
構造中においてフタラジノンの残余が含まれることによ
り、それらの化学構造に特徴を与えており、本発明の化
合物とそれらを区別している。
【０００８】現存する参考研究において、［１，４］−
ベンゾジオキサニルメチルアミン基またはフェノキシア
ルキルアミン基を持つ１−アミノアルキル−３（２Ｈ）
−ピリダジノンもＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９
９２、２７、１０７〜１１４において見出されている
が、それらはα−アドレナリン受容体を遮断し抗高血圧
薬活性を有するものであり、ここで開示されるものとは
薬理学的に区別される。なぜならば本発明において請求
されているものは、中枢神経系に関連するドパミンおよ
びセロトニン受容体に対して親和性を持つためである。
さらにその上、これらのピリダジノンは、ベンゾジオキ
サニルメチルアミンまたはフェノキシアルキルアミンフ
ラグメントが存在するが、一方で本発明では様々に置換
されたアリールピペラジノアルキルフラグメントを持つ
点において、本発明の化合物とは構造的に異なる。
ベンゾジオキサニルメチルアミン基またはフェノキシア
ルキルアミン基を持つ１−アミノアルキル−３（２Ｈ）
−ピリダジノンもＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９
９２、２７、１０７〜１１４において見出されている
が、それらはα−アドレナリン受容体を遮断し抗高血圧
薬活性を有するものであり、ここで開示されるものとは
薬理学的に区別される。なぜならば本発明において請求
されているものは、中枢神経系に関連するドパミンおよ
びセロトニン受容体に対して親和性を持つためである。
さらにその上、これらのピリダジノンは、ベンゾジオキ
サニルメチルアミンまたはフェノキシアルキルアミンフ
ラグメントが存在するが、一方で本発明では様々に置換
されたアリールピペラジノアルキルフラグメントを持つ
点において、本発明の化合物とは構造的に異なる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、セロ
トニン受容体及び中枢ドパミン受容体に対して親和性を
有し、そのためこれらは抗精神病薬として有用であるよ
うな新規なアリールピペラジニルアルキル−３（２Ｈ）
−ピリダジノンを提供することである。
トニン受容体及び中枢ドパミン受容体に対して親和性を
有し、そのためこれらは抗精神病薬として有用であるよ
うな新規なアリールピペラジニルアルキル−３（２Ｈ）
−ピリダジノンを提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明の前記目
的は、化学式１：
的は、化学式１：
【００１１】
【化２】
【００１２】（Ｒ1はメチル基またはフェニル基であ
り、Ｒ2は水素またはメチル基であり、ｎは２〜４であ
り、およびＲ3は任意の置換基によって置換されてもよ
いナフチル基またはフェニル基である。）で示される化
合物またはその医薬的に許容される酸との塩によって達
成される。
り、Ｒ2は水素またはメチル基であり、ｎは２〜４であ
り、およびＲ3は任意の置換基によって置換されてもよ
いナフチル基またはフェニル基である。）で示される化
合物またはその医薬的に許容される酸との塩によって達
成される。
【００１３】さらに本発明は、前記置換基は、メトキシ
基、トリフルオロメチル基または塩素である前記化合物
またはその医薬的に許容される酸との塩である。
基、トリフルオロメチル基または塩素である前記化合物
またはその医薬的に許容される酸との塩である。
【００１４】さらに本発明は、塩基または塩として単離
される、６−フェニル−２−［４−（４−ナフチルピペ
ラジン−１−イル）ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン、６−フェニル−２−［３−（４−ナフチルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン、６−メチル−２−［４−（４−ナフチルピペラジン
−１−イル）ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６
−メチル−２−［３−（４−ナフチルピペラジン−１−
イル）プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メ
チル−２−［２−（４−ナフチルピペラジン−１−イ
ル）エチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル
−２−［４−［４−（６−メトキシ−１−ナフチル）ピ
ペラジン−１−イル］ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン、６−フェニル−２−［４−［４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３（２
Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニル−２−［４−［４−
（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチ
ル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニル−２−
［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−
イル］プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フ
ェニル−２−［２−［４−（３−クロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］エチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン、６−フェニル−２−［４−［４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−
３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニル−２−［３−
［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−フェニル−２−［２−［４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−３
（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル−２−［４−［４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブ
チル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル−２−
［２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル］エチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メ
チル−２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン、６−メチル−２−［３−［４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３（２Ｈ）−
ピリダジノン、６−メチル−２−［４−［４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブ
チル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル−２−
［３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン、６−メチル−２−［２−［４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−
３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニル−４−メチル
−２−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−フェニル−４−メチル−２−［４−［４−（３−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３
（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニル−４−メチル−
２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル］プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、ま
たは６−フェニル−４−メチル−２−［４−［４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンである前記化
合物またはその医薬的に許容される酸との塩である。
される、６−フェニル−２−［４−（４−ナフチルピペ
ラジン−１−イル）ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン、６−フェニル−２−［３−（４−ナフチルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン、６−メチル−２−［４−（４−ナフチルピペラジン
−１−イル）ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６
−メチル−２−［３−（４−ナフチルピペラジン−１−
イル）プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メ
チル−２−［２−（４−ナフチルピペラジン−１−イ
ル）エチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル
−２−［４−［４−（６−メトキシ−１−ナフチル）ピ
ペラジン−１−イル］ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン、６−フェニル−２−［４−［４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３（２
Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニル−２−［４−［４−
（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチ
ル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニル−２−
［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−
イル］プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フ
ェニル−２−［２−［４−（３−クロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］エチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン、６−フェニル−２−［４−［４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−
３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニル−２−［３−
［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−フェニル−２−［２−［４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−３
（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル−２−［４−［４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブ
チル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル−２−
［２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル］エチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メ
チル−２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン、６−メチル−２−［３−［４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−３（２Ｈ）−
ピリダジノン、６−メチル−２−［４−［４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブ
チル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル−２−
［３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン、６−メチル−２−［２−［４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−
３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニル−４−メチル
−２−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６−フェニル−４−メチル−２−［４−［４−（３−ク
ロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３
（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニル−４−メチル−
２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル］プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、ま
たは６−フェニル−４−メチル−２−［４−［４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンである前記化
合物またはその医薬的に許容される酸との塩である。
【００１５】さらに本発明は、経口または非経口的に投
与される、前記化合物またはその医薬的に許容される酸
との塩の医薬的に有効な量および医薬的に許容される賦
形剤を含む精神病を治療するための医薬組成物である。
与される、前記化合物またはその医薬的に許容される酸
との塩の医薬的に有効な量および医薬的に許容される賦
形剤を含む精神病を治療するための医薬組成物である。
【００１６】本発明で説明される化合物は、セロトニン
５ＨＴ1A受容体および５ＨＴ2受容体、同様にドパミン
Ｄ2受容体に対して高い親和性を提供している３（２
Ｈ）−ピリダジノン基の存在により薬理学的にそれらを
特徴づけており、上述の出版物から引用される全てのも
のとは本質的に異なるものであり、それゆえに非特異的
抗精神病薬として有効である。
５ＨＴ1A受容体および５ＨＴ2受容体、同様にドパミン
Ｄ2受容体に対して高い親和性を提供している３（２
Ｈ）−ピリダジノン基の存在により薬理学的にそれらを
特徴づけており、上述の出版物から引用される全てのも
のとは本質的に異なるものであり、それゆえに非特異的
抗精神病薬として有効である。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明は、化学式１：
【００１８】
【化３】
【００１９】で示される新規なアリールピペラジンアル
キル−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび医薬的に許容さ
れる酸とそれらの塩に関するものである。
キル−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび医薬的に許容さ
れる酸とそれらの塩に関するものである。
【００２０】前記式中、Ｒ1はメチル基またはフェニル
基であり、Ｒ2は、水素またはメチル基であり、ｎは２
〜４であり、Ｒ3はメトキシ、塩素、またはトリフルオ
ロメチルのような基で置換されていてもよいナフチル基
またはフェニル基である。
基であり、Ｒ2は、水素またはメチル基であり、ｎは２
〜４であり、Ｒ3はメトキシ、塩素、またはトリフルオ
ロメチルのような基で置換されていてもよいナフチル基
またはフェニル基である。
【００２１】化学式１の化合物の調製は、通常の方法を
用いた様々な合成経路で実施することができる。例え
ば、化学式２：
用いた様々な合成経路で実施することができる。例え
ば、化学式２：
【００２２】
【化４】
【００２３】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは化学式１での
定義と同様であり、Ｚは塩素または臭素である。）で示
される化合物と、化学式３：
定義と同様であり、Ｚは塩素または臭素である。）で示
される化合物と、化学式３：
【００２４】
【化５】
【００２５】（式中、Ｒ3は化学式１での定義と同様で
ある。）のピペラジンを縮合するによって調製される。
ある。）のピペラジンを縮合するによって調製される。
【００２６】この反応は、塩基の存在下で、２０℃から
反応混合物の沸点までの範囲の温度で、不活性溶媒中で
実施されうる。
反応混合物の沸点までの範囲の温度で、不活性溶媒中で
実施されうる。
【００２７】使用される前記不活性溶媒は、ジクロロメ
タン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミドまたはテトラヒドロフランである。
タン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミドまたはテトラヒドロフランである。
【００２８】使用される前記塩基は、Ｋ2ＣＯ3、ＫＨＣ
Ｏ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3のようなアルカリ性炭酸
塩もしくは二炭酸塩、またはピリジンもしくはトリメチ
ルアミンのような第三アミンであり得る。
Ｏ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3のようなアルカリ性炭酸
塩もしくは二炭酸塩、またはピリジンもしくはトリメチ
ルアミンのような第三アミンであり得る。
【００２９】反応速度は、ＫＩのようなアルカリ性ヨウ
化物の触媒を反応混合物に添加することにより増加させ
ることができる。
化物の触媒を反応混合物に添加することにより増加させ
ることができる。
【００３０】化学式３のピペラジンは、Ｒ3がフェニル
または置換されたフェニルの場合は商業的に購入可能
で、Ｒ3がナフチルまたは置換されたナフチルの場合、
都合良く置換されたナフチルアミンと、ビス（２−クロ
ロエチル）アミンとを反応させることにより調製するこ
とができる。
または置換されたフェニルの場合は商業的に購入可能
で、Ｒ3がナフチルまたは置換されたナフチルの場合、
都合良く置換されたナフチルアミンと、ビス（２−クロ
ロエチル）アミンとを反応させることにより調製するこ
とができる。
【００３１】前述の縮合段階において使用されている化
学式２の化合物は、ジメチルホルムアミドまたはテトラ
ヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、またはジメ
チルホルムアミド中の固体水酸化カリウム中で、室温〜
１００℃の範囲の温度で、ＮａＨのような強塩基の存在
下でアルキル二ハロゲン化物と、化学式４：
学式２の化合物は、ジメチルホルムアミドまたはテトラ
ヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、またはジメ
チルホルムアミド中の固体水酸化カリウム中で、室温〜
１００℃の範囲の温度で、ＮａＨのような強塩基の存在
下でアルキル二ハロゲン化物と、化学式４：
【００３２】
【化６】
【００３３】（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したと
おりである。）で示される化合物とを反応させることに
より調製される。化学式４の化合物は、商業的に購入可
能であり、またはヒドラジン水化物と適切な２−ベンゾ
イルプロピオン酸との反応により調製することができ
る。
おりである。）で示される化合物とを反応させることに
より調製される。化学式４の化合物は、商業的に購入可
能であり、またはヒドラジン水化物と適切な２−ベンゾ
イルプロピオン酸との反応により調製することができ
る。
【００３４】代わりに、化学式２の化合物は、Ｃｈｉｍ
ｉｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ、１９６７，２，２
５０〜２５３に記載の方法によって得られた化学式５：
ｉｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ、１９６７，２，２
５０〜２５３に記載の方法によって得られた化学式５：
【００３５】
【化７】
【００３６】の化合物中の水酸基を塩素または臭素で置
換することによって調製されうる。
換することによって調製されうる。
【００３７】この置換反応は、塩化オキサリルまたは塩
化チオニルのような有機または無機酸ハロゲン化物と共
に、クロロホルム、ジクロロメタン、またはトルエンの
ような不活性溶媒中で、または溶媒として酸塩化物を用
いることにより、０℃から反応混合物の沸点までの範囲
の温度において、化学式５の化合物を塩化水素または臭
化水素で処理することにより行われる。
化チオニルのような有機または無機酸ハロゲン化物と共
に、クロロホルム、ジクロロメタン、またはトルエンの
ような不活性溶媒中で、または溶媒として酸塩化物を用
いることにより、０℃から反応混合物の沸点までの範囲
の温度において、化学式５の化合物を塩化水素または臭
化水素で処理することにより行われる。
【００３８】本発明の化合物は、医薬的に許容される酸
と、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等の塩を形成することがで
きる。
と、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等の塩を形成することがで
きる。
【００３９】本発明の新規な化合物は、抗精神薬として
有用であり、任意に一つまたはそれ以上の成分を含みう
る医薬組成物として配合されることが可能である。
有用であり、任意に一つまたはそれ以上の成分を含みう
る医薬組成物として配合されることが可能である。
【００４０】本発明の化合物を有効成分として含む医薬
組成物は、経口投与に適しており、例えば、錠剤、トロ
ーチ、ロゼンジ、水溶液または油性懸濁液、粉剤、顆
粒、乳剤、硬質または軟質カプセル、またはシロップま
たはエリキシル等が挙げられる。経口投与用として示さ
れたこれらの組成物は、医薬組成物の製造に関する任意
の既知の技術に従って調製され、このような組成物は、
甘味料、香料、着色料、および保存料等から選択される
一つまたはそれ以上の添加剤を、医薬的な品質および味
覚を提供するために含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適
している非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合した
本発明の化合物（有効成分）を含む。このような賦形剤
は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトー
ス、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム等の不
活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸等の崩壊
剤、スターチ、ゼラチンまたはアラビアゴム等の結合
剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ま
たはタルク等の潤滑剤である。このような錠剤は被膜さ
れていなくてもよいし、または消化管での崩壊および吸
収を遅らせ、それによりより長い時間に渡る持続活性を
提供するために、既知の技術によって被膜されていても
よい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジス
テアリン酸グリセリン等の徐放性の材料が使用されう
る。
組成物は、経口投与に適しており、例えば、錠剤、トロ
ーチ、ロゼンジ、水溶液または油性懸濁液、粉剤、顆
粒、乳剤、硬質または軟質カプセル、またはシロップま
たはエリキシル等が挙げられる。経口投与用として示さ
れたこれらの組成物は、医薬組成物の製造に関する任意
の既知の技術に従って調製され、このような組成物は、
甘味料、香料、着色料、および保存料等から選択される
一つまたはそれ以上の添加剤を、医薬的な品質および味
覚を提供するために含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適
している非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合した
本発明の化合物（有効成分）を含む。このような賦形剤
は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトー
ス、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム等の不
活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸等の崩壊
剤、スターチ、ゼラチンまたはアラビアゴム等の結合
剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ま
たはタルク等の潤滑剤である。このような錠剤は被膜さ
れていなくてもよいし、または消化管での崩壊および吸
収を遅らせ、それによりより長い時間に渡る持続活性を
提供するために、既知の技術によって被膜されていても
よい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジス
テアリン酸グリセリン等の徐放性の材料が使用されう
る。
【００４１】経口投与用の製剤として硬質ゼラチンカプ
セルも実施可能であり、この形態において、有効成分は
例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリ
ン等の不活性固形希釈剤と共に混合される。また軟質ゼ
ラチンカプセルにおいて、水またはピーナッツ油、液状
パラフィンまたはオリーブ油等の油性媒体と共に混合さ
れる。
セルも実施可能であり、この形態において、有効成分は
例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリ
ン等の不活性固形希釈剤と共に混合される。また軟質ゼ
ラチンカプセルにおいて、水またはピーナッツ油、液状
パラフィンまたはオリーブ油等の油性媒体と共に混合さ
れる。
【００４２】水性懸濁液において、本発明の化合物（有
効成分）は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と共に混合
される。このような賦形剤として、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、ガムトラガカントおよびアラビアゴ
ム等の懸濁化剤（沈殿防止剤）を挙げることができ、分
散剤または湿潤剤として、例えばレクチン等の天然のリ
ン脂質、例えばポリオキシエチレンステアリン酸等の脂
肪酸とアルキレンとの縮合物、例えばヘプタデカエチレ
ンオキシセタノール等の長鎖脂肪族アルコールと酸化エ
チレンとの縮合物、または例えばポリエチレンソルビタ
ンモノオレイン酸等の、脂肪酸およびヘキシトール無水
物から誘導された部分的にエステル構造を持つ化合物と
酸化エチレンとの縮合物が挙げられる。このような水溶
性懸濁液はまた、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エステル等の、一つまたはそれ以上の
保存剤、一つまたはそれ以上の着香剤、および例えばシ
ョ糖、サッカリンまたはアスパルテーム等の一つまたは
それ以上の甘味料を含みうる。
効成分）は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と共に混合
される。このような賦形剤として、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、ガムトラガカントおよびアラビアゴ
ム等の懸濁化剤（沈殿防止剤）を挙げることができ、分
散剤または湿潤剤として、例えばレクチン等の天然のリ
ン脂質、例えばポリオキシエチレンステアリン酸等の脂
肪酸とアルキレンとの縮合物、例えばヘプタデカエチレ
ンオキシセタノール等の長鎖脂肪族アルコールと酸化エ
チレンとの縮合物、または例えばポリエチレンソルビタ
ンモノオレイン酸等の、脂肪酸およびヘキシトール無水
物から誘導された部分的にエステル構造を持つ化合物と
酸化エチレンとの縮合物が挙げられる。このような水溶
性懸濁液はまた、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エステル等の、一つまたはそれ以上の
保存剤、一つまたはそれ以上の着香剤、および例えばシ
ョ糖、サッカリンまたはアスパルテーム等の一つまたは
それ以上の甘味料を含みうる。
【００４３】油性懸濁液において、本発明の化合物は、
例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ
油等の植物油、もしくは液状パラフィン等のミネラルオ
イルと共に混合される。このような油性懸濁液は、例え
ば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールのよう
な肥厚化剤を含みうる。上述の甘味料および着香剤を、
快い味覚の経口製剤を提供するために添加されうる。こ
れらの組成物は、例えばアスコルビン酸等の抗酸化剤の
添加によって保存されうる。
例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ
油等の植物油、もしくは液状パラフィン等のミネラルオ
イルと共に混合される。このような油性懸濁液は、例え
ば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールのよう
な肥厚化剤を含みうる。上述の甘味料および着香剤を、
快い味覚の経口製剤を提供するために添加されうる。こ
れらの組成物は、例えばアスコルビン酸等の抗酸化剤の
添加によって保存されうる。
【００４４】水を添加することで水性懸濁液を調製する
ことができる分散性の粉剤および顆粒において、本発明
の化合物は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一つま
たはそれ以上の保存剤と共に混合物される。適切な分散
剤または湿潤剤および懸濁剤は、上述で示した同様もの
を用いることができる。例えば甘味料、着香料、および
着色料等の追加の賦形剤も使用しうる。
ことができる分散性の粉剤および顆粒において、本発明
の化合物は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一つま
たはそれ以上の保存剤と共に混合物される。適切な分散
剤または湿潤剤および懸濁剤は、上述で示した同様もの
を用いることができる。例えば甘味料、着香料、および
着色料等の追加の賦形剤も使用しうる。
【００４５】本発明の医薬組成物は、水中油形乳剤の形
状をとることもできる。その油層として、例えばオリー
ブ油もしくは落花生油等の植物油、もしくは、例えば液
状パラフィン等のミネラルオイル、またはそれらの混合
物を用いることができる。適切な乳化剤として、例えば
大豆レクチン等の天然のリン脂質、ならびにソルビタン
モノオレイン酸等の脂肪酸およびヘキシトール無水物か
ら誘導されたエステルまたは部分的にエステル構造を持
つ化合物、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レイン酸等の酸化エチレンと前記部分的にエステル構造
を持つ化合物との縮合物を用いることができる。このよ
うな乳化剤は、甘味料および着香剤も含みうる。
状をとることもできる。その油層として、例えばオリー
ブ油もしくは落花生油等の植物油、もしくは、例えば液
状パラフィン等のミネラルオイル、またはそれらの混合
物を用いることができる。適切な乳化剤として、例えば
大豆レクチン等の天然のリン脂質、ならびにソルビタン
モノオレイン酸等の脂肪酸およびヘキシトール無水物か
ら誘導されたエステルまたは部分的にエステル構造を持
つ化合物、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レイン酸等の酸化エチレンと前記部分的にエステル構造
を持つ化合物との縮合物を用いることができる。このよ
うな乳化剤は、甘味料および着香剤も含みうる。
【００４６】シロップおよびエリキシルにおいて、本発
明の化合物は、例えばグリセロール、プロピレングリコ
ールまたはショ糖等の甘味料と共に配合されうる。この
ような配合物はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤、および
着色剤を含みうる。
明の化合物は、例えばグリセロール、プロピレングリコ
ールまたはショ糖等の甘味料と共に配合されうる。この
ような配合物はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤、および
着色剤を含みうる。
【００４７】本発明の化合物を配合した医薬組成物の用
量において、一日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ
（体重）の範囲のレベルが精神病の治療に有効であり、
また代わりに一日当たり約０．５ｍｇ〜約３ｇを患者に
投与することも有効である。
量において、一日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ
（体重）の範囲のレベルが精神病の治療に有効であり、
また代わりに一日当たり約０．５ｍｇ〜約３ｇを患者に
投与することも有効である。
【００４８】一回量の単位形状を形成するために、賦形
剤と結合した本発明の化合物の含有量は、投与する患者
および投与形態に依存して様々である。例えば、ヒトへ
の経口投与用のための配合物は、有効成分を０．５ｍｇ
〜３ｇ含み、これにおいて適切で扱いやすい量の賦形剤
を組成物総量の約５〜９５％で配合している。一回量を
含む単位形状は、一般的に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有
効成分を含み、典型的に２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍ
ｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍ
ｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇを含
む。
剤と結合した本発明の化合物の含有量は、投与する患者
および投与形態に依存して様々である。例えば、ヒトへ
の経口投与用のための配合物は、有効成分を０．５ｍｇ
〜３ｇ含み、これにおいて適切で扱いやすい量の賦形剤
を組成物総量の約５〜９５％で配合している。一回量を
含む単位形状は、一般的に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有
効成分を含み、典型的に２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍ
ｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍ
ｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇを含
む。
【００４９】しかしながら、任意の特別な患者に対する
特殊な用量レベルは、年齢、体重、全般的な健康状態、
性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、製剤の組み
合わせ、および治療受ける特殊な病気の深刻度等の要因
の多様性に依存している。
特殊な用量レベルは、年齢、体重、全般的な健康状態、
性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、製剤の組み
合わせ、および治療受ける特殊な病気の深刻度等の要因
の多様性に依存している。
【００５０】
【実施例】以下に示す実施例は、本発明をさらに詳細に
説明するために提供されているものであり、これらの実
施例により本発明が限定されることはない。
説明するために提供されているものであり、これらの実
施例により本発明が限定されることはない。
【００５１】＜実施例１：２−（４−ブロモブチル）−
６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン＞ ミネラルオイル中の６０％ＮａＨ分散液の少量（０．８
３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、６−メチル−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のジメチルホル
ムアミド（３０ｍｌ）溶液に添加し、０℃に冷却した。
この反応混合物を室温になるまで放置し、１時間撹拌し
続けた。次に氷浴で冷却し、次に１，４−ジブロモブタ
ン（４．８ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この
反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物
を砕いた氷上に注ぎ、エチルエーテルで抽出し（２
回）、有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、乾燥に
よって濃縮した。過量のジブロモブタンは蒸留によって
除去され、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、オイル（２．３
ｇ、収率７８％）を得た。これはその光学的なデータを
根拠として本発明の生成物であることを同定した。
６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン＞ ミネラルオイル中の６０％ＮａＨ分散液の少量（０．８
３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、６−メチル−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のジメチルホル
ムアミド（３０ｍｌ）溶液に添加し、０℃に冷却した。
この反応混合物を室温になるまで放置し、１時間撹拌し
続けた。次に氷浴で冷却し、次に１，４−ジブロモブタ
ン（４．８ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この
反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物
を砕いた氷上に注ぎ、エチルエーテルで抽出し（２
回）、有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、乾燥に
よって濃縮した。過量のジブロモブタンは蒸留によって
除去され、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、オイル（２．３
ｇ、収率７８％）を得た。これはその光学的なデータを
根拠として本発明の生成物であることを同定した。
【００５２】＜実施例２：２−［４−（４−ナフチルピ
ペラジン−１−イル）−ブチル］−６−メチル−３（２
Ｈ）−ピリダジノン＞ アセトニトリル（５０ｍｌ）中の、２−（４−ブロモブ
チル）−６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２．
３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、１−ナフチルピペラジン
（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．１２ｇ。８
ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１０ｍｇ）の混合物を、室温
で４８時間撹拌した。次に減圧下で溶媒を除去し、残留
物をジクロロメタン／水の二層混合液の間に入れ、ジク
ロロメタンで水層から有機物を抽出した（２回）。得ら
れた有機層を回収し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、乾燥
によって濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール＝９６：４）に
よって精製し、２−［４−（４−ナフチルピペラジン−
１−イル）−ブチル］−６−メチル−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン（２．４ｇ）を得た。この生成物をエタノール
中に溶解し、ｐＨ１まで濃縮した塩化水素酸を添加する
ことによって白色固体を得て、これをメタノール中で再
結晶させ、本発明の化合物の塩酸塩を得て、これは２６
０℃より高い融点を持っていた。
ペラジン−１−イル）−ブチル］−６−メチル−３（２
Ｈ）−ピリダジノン＞ アセトニトリル（５０ｍｌ）中の、２−（４−ブロモブ
チル）−６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２．
３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、１−ナフチルピペラジン
（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．１２ｇ。８
ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１０ｍｇ）の混合物を、室温
で４８時間撹拌した。次に減圧下で溶媒を除去し、残留
物をジクロロメタン／水の二層混合液の間に入れ、ジク
ロロメタンで水層から有機物を抽出した（２回）。得ら
れた有機層を回収し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、乾燥
によって濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール＝９６：４）に
よって精製し、２−［４−（４−ナフチルピペラジン−
１−イル）−ブチル］−６−メチル−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン（２．４ｇ）を得た。この生成物をエタノール
中に溶解し、ｐＨ１まで濃縮した塩化水素酸を添加する
ことによって白色固体を得て、これをメタノール中で再
結晶させ、本発明の化合物の塩酸塩を得て、これは２６
０℃より高い融点を持っていた。
【００５３】＜実施例３：２−（４−ヒドロキシエチ
ル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン＞ ６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンカリウム塩
（１０ｍｍｏｌ）（６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン（１．７２ｇ；１０ｍｍｏｌ）およびメタノール
中のＫＯＨ（０．５６ｇ：１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ
エタノール（１２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１．１９ｇ；
４ｍｍｏｌ）およびトルエン（６０ｍｌ）中の噴霧され
たＫＯＨ（１１ｍｍｏｌ）から調製された）の混合物を
室温で６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その
濾過物を５％ＮａＯＨ溶液、１０％ＨＣｌ溶液、最後に
水で連続的に洗浄した。得られた有機抽出物を無水Ｎａ
2ＳＯ4上で乾燥し、乾燥によって濃縮し、得られた残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：メタ
ノール＝９８：２）によって精製し、本発明の生成物を
得た（１．９ｇ）。
ル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン＞ ６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンカリウム塩
（１０ｍｍｏｌ）（６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン（１．７２ｇ；１０ｍｍｏｌ）およびメタノール
中のＫＯＨ（０．５６ｇ：１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ
エタノール（１２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１．１９ｇ；
４ｍｍｏｌ）およびトルエン（６０ｍｌ）中の噴霧され
たＫＯＨ（１１ｍｍｏｌ）から調製された）の混合物を
室温で６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その
濾過物を５％ＮａＯＨ溶液、１０％ＨＣｌ溶液、最後に
水で連続的に洗浄した。得られた有機抽出物を無水Ｎａ
2ＳＯ4上で乾燥し、乾燥によって濃縮し、得られた残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：メタ
ノール＝９８：２）によって精製し、本発明の生成物を
得た（１．９ｇ）。
【００５４】＜実施例４：２−（２−クロロエチル）−
６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン＞ 塩化チオニル（１５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５０
ｍｌ）中の２−［２（ヒドロキシエチル）］−６−フェ
ニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２．２ｇ；１０ｍｍ
ｏｌ）に添加し、その混合物を室温で一晩撹拌し続け
た。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をヘキサン
で処理し、乾燥して濃縮し（２回）、フラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、２−（２
−クロロエチル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンをオイルとして得た（１．９ｇ；収率７５．６
％）。
６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン＞ 塩化チオニル（１５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５０
ｍｌ）中の２−［２（ヒドロキシエチル）］−６−フェ
ニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２．２ｇ；１０ｍｍ
ｏｌ）に添加し、その混合物を室温で一晩撹拌し続け
た。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をヘキサン
で処理し、乾燥して濃縮し（２回）、フラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、２−（２
−クロロエチル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンをオイルとして得た（１．９ｇ；収率７５．６
％）。
【００５５】＜実施例５：２−［２（４−ナフチルピペ
ラジン−１−イル）−エチル］−６−フェニル−３（２
Ｈ）−ピリダジノン＞ アセトニトリル（５０ｍｌ）中の、２−（２−クロロエ
チル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（１．９ｇ；７．５ｍｍｏｌ）、１−ナフチルピペラジ
ン（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．１２ｇ、
８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０ｍｇ）の混合物を７時間
還流した。加熱終了後、減圧下で溶媒を除去し、ジクロ
ロメタンおよび水の間に入れ、水層をジクロロメタンで
抽出した（２回）。得られた有機層を回収し、無水Ｎａ
2ＳＯ4上で乾燥し、乾燥によって濃縮した。得られた残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：メ
タノール＝９７：３）によって精製し、２−［２−（４
−ナフチルピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フ
ェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２．１ｇ）を得
た。この生成物をエタノール中に溶解し、ｐＨ１まで濃
縮した塩化水素酸を添加することで白色固体を得て、こ
れをメタノール中で再結晶させた。得られた塩酸塩は、
２６０℃より高い融点を示した。
ラジン−１−イル）−エチル］−６−フェニル−３（２
Ｈ）−ピリダジノン＞ アセトニトリル（５０ｍｌ）中の、２−（２−クロロエ
チル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（１．９ｇ；７．５ｍｍｏｌ）、１−ナフチルピペラジ
ン（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．１２ｇ、
８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０ｍｇ）の混合物を７時間
還流した。加熱終了後、減圧下で溶媒を除去し、ジクロ
ロメタンおよび水の間に入れ、水層をジクロロメタンで
抽出した（２回）。得られた有機層を回収し、無水Ｎａ
2ＳＯ4上で乾燥し、乾燥によって濃縮した。得られた残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：メ
タノール＝９７：３）によって精製し、２−［２−（４
−ナフチルピペラジン−１−イル）−エチル］−６−フ
ェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２．１ｇ）を得
た。この生成物をエタノール中に溶解し、ｐＨ１まで濃
縮した塩化水素酸を添加することで白色固体を得て、こ
れをメタノール中で再結晶させた。得られた塩酸塩は、
２６０℃より高い融点を示した。
【００５６】表１に記載された化合物は、上記の実施例
と同様の方法で調整されたものであり、全て塩酸塩とし
て調製された。
と同様の方法で調整されたものであり、全て塩酸塩とし
て調製された。
【００５７】
【表１】
【００５８】＜薬理学的研究＞本発明による化学式１の
新規な化合物は、中枢神経系活性を示し、より明確にい
うとセロトニン５ＨＴ1A受容体、５ＨＴ2受容体および
ドパミンＤ2受容体レベルで活性を示す。
新規な化合物は、中枢神経系活性を示し、より明確にい
うとセロトニン５ＨＴ1A受容体、５ＨＴ2受容体および
ドパミンＤ2受容体レベルで活性を示す。
【００５９】そこで本発明の化合物の結合性に関する考
察は、５ＨＴ1A受容体、５ＨＴ2受容体およびＤ2受容体
に対する該化合物の親和性を確認することによってなさ
れた。ここで用いられた本発明の化合物は、表１に示す
１〜２４の化合物である。
察は、５ＨＴ1A受容体、５ＨＴ2受容体およびＤ2受容体
に対する該化合物の親和性を確認することによってなさ
れた。ここで用いられた本発明の化合物は、表１に示す
１〜２４の化合物である。
【００６０】（１）５ＨＴ1A受容体 雄または雌のウイスターラット両方から得られた大脳皮
質を１０ｗ／ｖ％の割合でショ糖緩衝液０．３２Ｍと混
合し、この溶液をホモジナイズし、９００ｇ（１０分、
４℃）で遠心分離した。その上澄み液を回収し、４８０
００ｇ（２５分、４℃）で遠心分離した。次に得られた
沈殿物に次に１０ｗ／ｖ％の割合で冷トリス緩衝液５０
ｍＭ（ｐＨ７．５）を加えて再懸濁し、３７℃で１５分
インキュベーションし、再び４８０００ｇ（２５分、４
℃）で遠心分離した。最終的な沈殿物に２５ｗ／ｖ％の
割合で冷ＳＮＡＹＤＥＲ緩衝液を加えて再懸濁し、ホモ
ジナイズし、５ｍｌのコンテナ中に入れて−７０℃で保
存した。
質を１０ｗ／ｖ％の割合でショ糖緩衝液０．３２Ｍと混
合し、この溶液をホモジナイズし、９００ｇ（１０分、
４℃）で遠心分離した。その上澄み液を回収し、４８０
００ｇ（２５分、４℃）で遠心分離した。次に得られた
沈殿物に次に１０ｗ／ｖ％の割合で冷トリス緩衝液５０
ｍＭ（ｐＨ７．５）を加えて再懸濁し、３７℃で１５分
インキュベーションし、再び４８０００ｇ（２５分、４
℃）で遠心分離した。最終的な沈殿物に２５ｗ／ｖ％の
割合で冷ＳＮＡＹＤＥＲ緩衝液を加えて再懸濁し、ホモ
ジナイズし、５ｍｌのコンテナ中に入れて−７０℃で保
存した。
【００６１】５ＨＴ1A受容体への親和性を調べるため
に、本発明の化合物の置換試験を行った。本発明試験に
は１００μｌの放射性リガンド（最終濃度２ｎＭ）を、
７５０μｌの大脳皮質膜縣濁液（上記で得られた大脳皮
質膜原液：ＳＮＡＹＤＥＲ緩衝液を１：３２で混合した
もの）と中枢神経作用薬のパルジリン（ｐａｒｇｙｌｉ
ｎ；シグマ−アルドリッチ社）と共に混合し、大脳皮質
膜に放射性リガンドを固定させた。次に１００μｌの異
なる試験濃度の置換物質（すなわち本発明の化合物）を
添加し、総量をＳＮＡＹＤＥＲ緩衝液５０μｌで１ｍｌ
に調製し反応させた。置換された程度をもとに５ＨＴ1A
受容体への親和性を測定した。セロトニン（５ＨＴ）１
０μＭは非特異的結合を決定するために用いられた。前
記ＳＮＡＹＤＥＲ緩衝液は、トリス５０ｍＭ、塩化カル
シウム４ｍＭおよびアスコルビン酸０．１％を含む緩衝
液でありシグマ−アルドリッチ社より購入可能である。
に、本発明の化合物の置換試験を行った。本発明試験に
は１００μｌの放射性リガンド（最終濃度２ｎＭ）を、
７５０μｌの大脳皮質膜縣濁液（上記で得られた大脳皮
質膜原液：ＳＮＡＹＤＥＲ緩衝液を１：３２で混合した
もの）と中枢神経作用薬のパルジリン（ｐａｒｇｙｌｉ
ｎ；シグマ−アルドリッチ社）と共に混合し、大脳皮質
膜に放射性リガンドを固定させた。次に１００μｌの異
なる試験濃度の置換物質（すなわち本発明の化合物）を
添加し、総量をＳＮＡＹＤＥＲ緩衝液５０μｌで１ｍｌ
に調製し反応させた。置換された程度をもとに５ＨＴ1A
受容体への親和性を測定した。セロトニン（５ＨＴ）１
０μＭは非特異的結合を決定するために用いられた。前
記ＳＮＡＹＤＥＲ緩衝液は、トリス５０ｍＭ、塩化カル
シウム４ｍＭおよびアスコルビン酸０．１％を含む緩衝
液でありシグマ−アルドリッチ社より購入可能である。
【００６２】（２）５ＨＴ2A受容体 雄または雌のウイスターラット両方から得られた前前頭
皮質を１０ｗ／ｖ％の割合でショ糖緩衝液０．２５Ｍと
混合し、ホモジナイズし、１０８０ｇ（１０分、４℃）
で遠心分離した。その上澄み液を保存し、沈殿物に２０
ｗ／ｖ％の割合で同じ緩衝液を加えて懸濁し、同じ条件
で再び遠心分離した。得られた両方の上澄み液を混合し
たものに、トリス緩衝液５０ｍＭ（ｐＨ７．７）を１：
４０の割合で添加し、３５０００ｇ（１０分、４℃）で
遠心分離した。次に、得られた沈殿物１ｇに対して冷ト
リス緩衝液を４０ｍｌの割合で添加し、該沈殿物を再懸
濁し、３５０００ｇ（１０分、４℃）で遠心分離した。
得られた最終沈殿物に１０ｗ／ｖ％の割合で冷トリス緩
衝液を加えて再懸濁し、ホモジナイズし、５ｍｌのコン
テナに入れて−７０℃で保存した。
皮質を１０ｗ／ｖ％の割合でショ糖緩衝液０．２５Ｍと
混合し、ホモジナイズし、１０８０ｇ（１０分、４℃）
で遠心分離した。その上澄み液を保存し、沈殿物に２０
ｗ／ｖ％の割合で同じ緩衝液を加えて懸濁し、同じ条件
で再び遠心分離した。得られた両方の上澄み液を混合し
たものに、トリス緩衝液５０ｍＭ（ｐＨ７．７）を１：
４０の割合で添加し、３５０００ｇ（１０分、４℃）で
遠心分離した。次に、得られた沈殿物１ｇに対して冷ト
リス緩衝液を４０ｍｌの割合で添加し、該沈殿物を再懸
濁し、３５０００ｇ（１０分、４℃）で遠心分離した。
得られた最終沈殿物に１０ｗ／ｖ％の割合で冷トリス緩
衝液を加えて再懸濁し、ホモジナイズし、５ｍｌのコン
テナに入れて−７０℃で保存した。
【００６３】５ＨＴ2A受容体への親和性を調べるため
に、本発明の化合物の置換試験を行った。置換試験のた
めに、１００μｌの放射性リガンド（最終濃度０．５〜
１ｎＭ）、および７５０μｌの膜縣濁液（上記で得られ
た前前頭皮質膜原液を２ｗ／ｖ％の割合でトリス緩衝液
と混合した。０．５４ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇの新鮮な組
織）を混合し、前前頭皮質膜に放射性リガンドを固定さ
せた。次に１００μｌの異なる試験濃度の置換物質（す
なわち本発明の化合物）を添加し、総量をトリス／１０
％エタノールの５０μｌで１ｍｌに調製し、上記（１）
と同様に５ＨＴ2A受容体への親和性を測定した。中枢神
経作用薬でセロトニン拮抗作用を持つメチセルジド（Ｍ
ｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ；シグマ−アルドリッチ社）１
μＭを非特異的結合を決定するために用いた。置換物
質、放射性リガンドおよびメチセルジド希釈液は全て１
０％エタノールを含むトリス緩衝液で調製された。
に、本発明の化合物の置換試験を行った。置換試験のた
めに、１００μｌの放射性リガンド（最終濃度０．５〜
１ｎＭ）、および７５０μｌの膜縣濁液（上記で得られ
た前前頭皮質膜原液を２ｗ／ｖ％の割合でトリス緩衝液
と混合した。０．５４ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇの新鮮な組
織）を混合し、前前頭皮質膜に放射性リガンドを固定さ
せた。次に１００μｌの異なる試験濃度の置換物質（す
なわち本発明の化合物）を添加し、総量をトリス／１０
％エタノールの５０μｌで１ｍｌに調製し、上記（１）
と同様に５ＨＴ2A受容体への親和性を測定した。中枢神
経作用薬でセロトニン拮抗作用を持つメチセルジド（Ｍ
ｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ；シグマ−アルドリッチ社）１
μＭを非特異的結合を決定するために用いた。置換物
質、放射性リガンドおよびメチセルジド希釈液は全て１
０％エタノールを含むトリス緩衝液で調製された。
【００６４】（３）Ｄ2受容体 雄または雌のウイスターラット両方から得られた線条体
に２ｗ／ｖ％の割合でトリス緩衝液５０ｍＭ（ｐＨ７．
７）を加えてホモジナイズし、４７８００ｇ（１０分、
４℃）で遠心分離した。その上澄み液を除去し、沈殿物
に２ｗ／ｖ％の割合で同じ緩衝液を加えて懸濁し、３７
℃、１０分インキュベーションし、同じ条件で遠心分離
した。
に２ｗ／ｖ％の割合でトリス緩衝液５０ｍＭ（ｐＨ７．
７）を加えてホモジナイズし、４７８００ｇ（１０分、
４℃）で遠心分離した。その上澄み液を除去し、沈殿物
に２ｗ／ｖ％の割合で同じ緩衝液を加えて懸濁し、３７
℃、１０分インキュベーションし、同じ条件で遠心分離
した。
【００６５】次に最終沈殿物に、１０ｗ／ｖ％の割合で
ＮａＣｌ１２０ｍＭ、ＫＣｌ５ｍＭ、ＣａＣｌ2２ｍ
Ｍ、ＭｇＣｌ2１ｍＭ、およびアスコルビン酸０．０１
％（ｗ／ｖ）を含む冷トリス緩衝液５０ｍＭ（ｐＨ７．
４）を加えて再懸濁し、２．５ｍｌずつ分取して−７０
℃で保存した。続いて膜の希釈液（１：１００〜１：３
００）を作製し、ローリー法でタンパク量を定量した。
ＮａＣｌ１２０ｍＭ、ＫＣｌ５ｍＭ、ＣａＣｌ2２ｍ
Ｍ、ＭｇＣｌ2１ｍＭ、およびアスコルビン酸０．０１
％（ｗ／ｖ）を含む冷トリス緩衝液５０ｍＭ（ｐＨ７．
４）を加えて再懸濁し、２．５ｍｌずつ分取して−７０
℃で保存した。続いて膜の希釈液（１：１００〜１：３
００）を作製し、ローリー法でタンパク量を定量した。
【００６６】Ｄ2受容体への親和性を調べるために、本
発明の化合物の置換試験を行った。まず１００μｌの放
射性リガンド（最終濃度１〜２ｎＭ）および７５０μｌ
の膜懸濁液（上記で得られた線条体膜原液と緩衝液を
１：１５０の割合で混合した。タンパク量は０．３９〜
０．４３ｍｇ／ｍｌ）を前述のトリス−塩／１０μＭパ
ルジリンと共に混合し、放射性リガンドを線条体膜に固
定した。次に１００μｌの異なる試験濃度の置換物質を
添加し、総量を前述のトリス５０μｌで１ｍｌに調製し
た。ドパミン受容体の拮抗薬であるブタキラモル（Ｂｕ
ｔａｃｈｌａｍｏｌ、シグマ−アルドリッチ社）１μＭ
を、非特異的結合を決定するために用い、これはブラン
ク一連に１００μｌ添加された。置換物質、放射性リガ
ンドおよびブタキラモル希釈液は全てトリス−塩緩衝液
／パルジリン液で調製された。このサンプルを６０分、
２５℃でインキュベーションし、上記（１）と同様にＤ
2受容体への親和性を測定した。
発明の化合物の置換試験を行った。まず１００μｌの放
射性リガンド（最終濃度１〜２ｎＭ）および７５０μｌ
の膜懸濁液（上記で得られた線条体膜原液と緩衝液を
１：１５０の割合で混合した。タンパク量は０．３９〜
０．４３ｍｇ／ｍｌ）を前述のトリス−塩／１０μＭパ
ルジリンと共に混合し、放射性リガンドを線条体膜に固
定した。次に１００μｌの異なる試験濃度の置換物質を
添加し、総量を前述のトリス５０μｌで１ｍｌに調製し
た。ドパミン受容体の拮抗薬であるブタキラモル（Ｂｕ
ｔａｃｈｌａｍｏｌ、シグマ−アルドリッチ社）１μＭ
を、非特異的結合を決定するために用い、これはブラン
ク一連に１００μｌ添加された。置換物質、放射性リガ
ンドおよびブタキラモル希釈液は全てトリス−塩緩衝液
／パルジリン液で調製された。このサンプルを６０分、
２５℃でインキュベーションし、上記（１）と同様にＤ
2受容体への親和性を測定した。
【００６７】これらの測定結果を、本発明の化合物の解
離定数（Ｋｉ値）にて表１に示す。
離定数（Ｋｉ値）にて表１に示す。
【００６８】
【表２】
【００６９】すなわち本発明による化合物は、これら試
験された３つの受容体に対して全てナノモル濃度の範囲
で高い親和性を示し、これは抗精神病薬としてそれらが
潜在的に有効であることを示している。
験された３つの受容体に対して全てナノモル濃度の範囲
で高い親和性を示し、これは抗精神病薬としてそれらが
潜在的に有効であることを示している。
【００７０】
【発明の効果】すなわち本発明の新規のアリールピペラ
ジニルアルキル−３（２Ｈ）−ピリダジノンは、セロト
ニン受容体である５ＨＴ1Aおよび５ＨＴ2、同様にドパ
ミンＤ2受容体に対して高い親和性を提供している３
（２Ｈ）−ピリダジノン基の存在により薬理学的にそれ
らを特徴づけており、それゆえに非特異的抗精神病薬と
して有効である。
ジニルアルキル−３（２Ｈ）−ピリダジノンは、セロト
ニン受容体である５ＨＴ1Aおよび５ＨＴ2、同様にドパ
ミンＤ2受容体に対して高い親和性を提供している３
（２Ｈ）−ピリダジノン基の存在により薬理学的にそれ
らを特徴づけており、それゆえに非特異的抗精神病薬と
して有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ネフタリ ガルシア−ドミンゲス スペイン国 48990 ビスカヤ ゲトクソ アベニュー デ ロス チョポス 43 １−エイ
Claims (4)
- 【請求項１】 化学式１： 【化１】 （Ｒ1はメチル基またはフェニル基であり、Ｒ2は水素ま
たはメチル基であり、ｎは２〜４であり、およびＲ3は
任意の置換基によって置換されてもよいナフチル基また
はフェニル基である。）で示される化合物またはその医
薬的に許容される酸との塩。 - 【請求項２】 前記置換基は、メトキシ基、トリフルオ
ロメチル基または塩素である請求項１に記載の化合物ま
たはその医薬的に許容される酸との塩。 - 【請求項３】 塩基または塩として単離される、６−フ
ェニル−２−［４−（４−ナフチルピペラジン−１−イ
ル）ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニ
ル−２−［３−（４−ナフチルピペラジン−１−イル）
プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル−
２−［４−（４−ナフチルピペラジン−１−イル）ブチ
ル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル−２−
［３−（４−ナフチルピペラジン−１−イル）プロピ
ル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル−２−
［２−（４−ナフチルピペラジン−１−イル）エチル］
−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル−２−［４−
［４−（６−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジン−１
−イル］ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フ
ェニル−２−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン、６−フェニル−２−［４−［４−（３−クロロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３（２Ｈ）
−ピリダジノン、６−フェニル−２−［３−［４−（３
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］
−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニル−２−［２
−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］エチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニ
ル−２−［４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン、６−フェニル−２−［３−［４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プ
ロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニル−
２−［２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル］エチル］−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン、６−メチル−２−［４−［４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３（２
Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル−２−［２−［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチ
ル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル−２−
［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−
イル］ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチ
ル−２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン、６−メチル−２−［４−［４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３
（２Ｈ）−ピリダジノン、６−メチル−２−［３−［４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１
−イル］プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−
メチル−２−［２−［４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−３（２Ｈ）
−ピリダジノン、６−フェニル−４−メチル−２−［４
−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］ブチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−フェニ
ル−４−メチル−２−［４−［４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン、６−フェニル−４−メチル−２−［３−
［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］
プロピル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、または６−フ
ェニル−４−メチル−２−［４−［４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］
−３（２Ｈ）−ピリダジノンである請求項１に記載の化
合物またはその医薬的に許容される酸との塩。 - 【請求項４】 経口または非経口的に投与される、請求
項１〜４に記載の化合物またはその医薬的に許容される
酸との塩の医薬的に有効な量および医薬的に許容される
賦形剤を含む精神病を治療するための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES9901239 | 1999-06-04 | ||
| ES009901239A ES2162731B1 (es) | 1999-06-04 | 1999-06-04 | Nuevas arilpiperacilnilalquil-3(2h)-piridacinonas. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001002659A true JP2001002659A (ja) | 2001-01-09 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000168096A Withdrawn JP2001002659A (ja) | 1999-06-04 | 2000-06-05 | 新規なアリールピペラジニルアルキル−３（２ｈ）−ピリダジノン |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2001002659A (ja) |
| KR (1) | KR20010049474A (ja) |
| AU (1) | AU3780100A (ja) |
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| CA (1) | CA2310873A1 (ja) |
| ES (1) | ES2162731B1 (ja) |
| HR (1) | HRP20000370A2 (ja) |
| HU (1) | HUP0002132A2 (ja) |
| IL (1) | IL136507A0 (ja) |
| MX (1) | MXPA00005428A (ja) |
| NO (1) | NO20002837L (ja) |
| PL (1) | PL340490A1 (ja) |
| TR (1) | TR200001621A3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| WO2021123174A1 (en) * | 2019-12-19 | 2021-06-24 | Universite De Strasbourg | Sigma-1 receptor ligands and therapeutic uses thereof |
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