NL8501766A - Gesubstitueerde 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolen met histamine h2-receptorantagonistaktiviteit. - Google Patents

Description

* ~ i VO 7188

Titel: Gesubstitueerde 3,4-diamino-l,2,5-thiadiazolen met histamine ^-receptorantagonistaktiviteit.

De uitvinding heeft betrekking op bepaalde 3-(amine of gesubstitueerd amino)-4-(gesubstitueerd amino)-1,2,5-thiadiazolen met formule 1 van het formuleblad, waarin A, m, Z, n and R* de onderstaand vermelde betekenis hebben, alsmede op hun niet-toxische farmaceutisch aanvaard-5 bare zouten, waarvan gevonden is dat ze sterker histamine -receptor-antagonisten zijn die de maagzuursecretie remmen eji bruikbaar zijn in de behandeling van maagzweren en andere pathologische hypersecretiecondities. De verbindingen worden bereid door ringsluiting van de overeenkomstig gesubstitueerde ethaandiimidamiden met formule 2 van het formuleblad.

10 In het Amerikaanse octrooischrift 4.374.248 (R.R. Crenshaw and A.A. Algieri), gepubliceerd 15 februari 1983, worden 3,4-tweevoudiggesub-stitueerde-l,2,5-thiadiazool 1-oxiden en 1,1-dioxiden met formule 12 van het formuleblad beschreven, alsmede werkwijzen voor het bereiden daarvan, waarin de variabelen A, m, Z, n, en gelijk zijn aan sommige 15 van de overeenkomstige substituenten van de hierin beschreven verbindingen. De in het genoemde Amerikaanse octrooischrift beschreven verbindingen zijn echter 1-oxiden of 1,1-dioxiden (p is 1 of 2), en de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen niet worden bereid volgens de daarin beschreven werkwijze voor het bereiden van de bekende verbindingen.

20 In de Europese octrooiaanvrage 40.696, gepubliceerd op 2 december, 1981, worden onder andere 3,4-tweevoudig gesubstitueerde-l,2,5-thiadia-zool 1-oxiden en 1,1-dioxiden met formule 13 van'het formuleblad beschreven, alsmede werkwijzen voor het bereiden daarvan, waarin de variabelen 1 2 R,^ η, X, m, R en R gelijk zijn aan enkele van de overeenkomstige 25 substituenten van de hierin beschreven verbindingen. De daarin beschreven verbindingen zijn echter eveneens 1-oxiden of 1,1-dioxiden (p is gelijk aan 1 of 2) en de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen niet worden bereid met de werkwijze die daarin beschreven zijn voor het bereiden van de bekende verbindingen.

30 In de Europese octrooiaanvrage 45.155, gepubliceerd op 3 februari, 1982, wordt een buitengewoon groot aantal guanidine derivaten met formule 14 van het formuleblad beschreven, alsmede werkwijzen voor het bereiden 7 <i 't CH t i' O j . ► i - 2 - 1 2 daarvan, waarin de variabelen R , E, W, X, P, Y, Q en R corresponderen met een groot aantal substituenten. In de daarin beschreven verbindingen 2 is R gedefinieerd als een groep met de formule -A-B, waarin -A- een groot aantal groepen voorstelt, waarbij een van de groepen kan voldoen 5 aan formule 15 van het formuleblad, en p gelijk is aan 1 of 2. Geen van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding wordt echter beschreven of kan worden bereid met een van de daarin beschreven werkwijzen.

In de Europese octrooiaanvrage nr. 60.730, gepubliceerd op 22 september, 1982, wordt een buitengewoon groot aantal guanidine deri- 10 vaten met formule 16 van het formuleblad beschreven, alsmede werkwijzen 1 2 voor het bereiden daarvan, waarin de variabelen R,R,X,Z, A, B,E en Y corresponderen met een groot aantal substituenten. In de daarin beschreven verbindingen is Y gedefinieerd als een groot aantal groepen, waarin een van de groepen kan beantwoorden aan formule 17 van het formu-15 leblad, en p gelijk is aan 1 of 2, met deze beperking dat wanneer een optionele invoeging wordt uitgevoerd in keten A, welke ertoe leidt dat de ingevoegde groep direct met de ring Y is verbonden, dat dan de ingevoegde groep niet een NH of N-alkylgroep is. Geen van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding wordt echter in deze publikatie be-20 schreven of kan met een van de daarin beschreven werkwijzen worden bereid.

In de Europese octrooiaanvrage 65.823, gepubliceerd op 1 december, 1982, worden 3,4-tweevoudiggesubsitueerde-l,2,5-thiadiazool 1-oxiden en 1,1-dioxiden met formule 18 beschreven, alsmede werkwijzen voor het 12 3 25 bereiden daarvan, waarin de variabelen R , R , X, Z, A en R corresponderen met een groot aantal substituenten. De daarin beschreven verbindingen zijn echter 1-oxiden of 1,1-dioxiden (p is gelijk aan 1 of 2), en de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen niet met de daarin beschreven werkwijzen worden bereid.

30 In de Britse octrooiaanvrage 2.117.769 (R.R. Crenshaw en A.A.

Algieri), gepubliceerd op 19 oktober 1983, worden 3,4-tweevoudiggesubsti-tueerde 1,2,5-thiadiazolen met formule 1 beschreven, alsmede werkwijzen voor het bereiden daarvan, waarin de variabelen m, Z, n en gelijk zijn aan de corresponderende substituenten van de verbindingen die hierin 35 worden beschreven. In de daarin beschreven verbindingen is A echter een 3 0 M * — - 3 - « < groep met een van de formules 19-22, en geen van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden daarin beschreven.

In het Amerikaanse octrooischrift 4.440.933 (T.A. Montzka), gepubliceerd op 3 april, 1984, wordt een werkwijze beschreven voor het 5 bereiden van verbindingen met formule 1, waarin de variabelen A, m, Z, n en R^ nagenoeg gelijk zijn aan de substituenten die in de eerdergenoemde Britse octrooiaanvrage 2.117.769 zijn vermeld, en geen van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding wordt daarin beschreven.

De onderhavige aanvrage heeft betrekking op histamine ^-receptor-10 antagonisten die effectieve inhibitors van maagzuursecretie in dieren met inbegrip van de mens zijn, welke bruikbaar zijn in de behandeling van maagzweren en andere condities die door maagzuur veroorzaakt of verergerd worden, en die beantwoorden aan formule 1 van het formuleblad, waarin R1 staat voor waterstof, lage alkyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-tri- 15 fluoroethyl, allyl, propargyl, de groep met formule 8 of de groep met 2 3 formule 9, waarin q gelijk is aan 1 of 2, R en R elk onafhankelijk van elkaar staat voor waterstof, lage alkyl, lage alkoxy of halogeen, 2 3 2 3

en wanneer R waterstof is, R ook trifluoromethyl kan zijn, of R en R

4 samen kunnen staan voor methyleendioxy, en R staat voor waterstof, 20 lage alkyl of lage alkoxy; m een geheel getal van 0-2 is; n een geheel getal van 2-5 is; X staat voor zuurstof, zwavel of methyleen; en A een heterocyclische 5- of 6-ring is, die tenminste één stikstof-25 atoom en een of twee additionele hetero atomen, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat, met dien verstande dat A een of twee substituenten kan bevatten, waarbij de eerste substituent gekozen is uit de groepen met de formules 10 en 11 en de tweede substituent gekozen is uit lage alkyl, halogeen en lage alkoxy; 30 R^ staat voor waterstof, vertakte of niet-vertakte lage alkyl, lage cycloalkyl, of lage cycloalkyl lage alkyl, waarin R^ desgewenst een of meerder halogeenatomen, gekozen uit fluor, chloor en broom, kan bevatten, met dien verstande dat er zich geen halogeensubstituent bevindt op het direkt met het stikstofatoom verbonden koolstofatoom; 6 7 35 R en R onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof of lage 85 017i- » * - 4 -

6 V

alkyl, of R en R samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, kunnen staan voor pyrrolidino, methylpyrrolidino, piperidino, methyl-piper idino, homopiperidino of heptamethyleenimino, alsmede een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

5 De onderhavige aanvrage heeft ook betrekking op werkwijzen voor het bereiden van de verbinding met formule 1, alsmede op tussenprodukten in de bereiding van de verbinding met formule 1.

Tot de omvang van de onderhavige uitvinding behoren alle mogelijke tautomere vormen, geometrische isomeren, optische isomeren en zwitterion 10 vormen van de verbinding met formule 1, alsmede mengsels daarvan. Tenzij de context anders aanwijst, duiden de termen lage alkyl en lage alkoxy hier en in de conclusies op niet-vertakte of vertakte alkyl-of alkoxy-groepen met 1 tot 6 koolstofatomen. Deze groepen bevatten bij voorkeur 2 tot 4 koolstofatomen en liefst 1 of 2 koolstofatomen. De hier en in de 15 conclusies gebruikte term cyclo lage alkyl duidt op een cycloalkylring met 3 tot 7 koolstofatomen en bij voorkeur 3 tot 6 koolstofatomen. Tenzij anders in het bepaalde geval is aangegeven, beoogt de hier en in de conclusies gebruikte term halogeen chloor, fluor, broom en jodium te omvatten. De term niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten beoogt 20 zouten van de verbindingen met formule 1 te omvatten met elk niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuur. Dergelijke zuren zijn welbekend en omvatten waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, sulaminezuur, fosforzuur, salpeterzuur, maleinezuur, fumaarzuur, bamsteenzeer, oxaalzuur, benzoezuur, methaansulfonzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, levuline-25 zuur, kamfersulfonzuur en dergelijke. De zouten worden op zichzelf bekende methoden bereid.

In de verbindingen met formule 1 staat R bij voorkeur voor waterstof of lage alkyl. De substituent A is bij voorkeur de gesubstitueerde imidazoolgroep, de gesubstitueerde thiazoolgroep, de gesubstitueerde 30 thiadiazoolgroep, de gesubstitueerde oxazoolgroep, de gesubstitueerde oxadiazoolgroep of de gesubstitueerde pyrimidinegroep, bij voorkeur de gesubstitueerde diazoolgroep of gesubstitueerde pyrimidinegroep, en liefst de gesubstitueerde diazoolgroep. De substituent Z is bij voorkeur zwavel of zuurstof.dVoorkeur heeft dat m gelijk is aan 0 of 1 en n gelijk is aan 2 3 4 35 2 of 3. R , R en R zijn bij voorkeur waterstof of lage alkyl, of 8501732 * % - 5 - 2 3 R en R vormen samen methyleendioxy. Het heeft de voorkeur dat q gelijk is aan 1. De substituent R~* is bij voorkeur waterstof, of niet vertakt 5 lage alkyl, waarin R een of meerde halogeenatomen kan bevatten, mits er zich geen halogeensubstituent op het direkt met het stikstofatoom δ 7 5 verbonden koolstofatoom bevindt. R en R staan bij voorkeur voor lage alkyl of vormen samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn pyrrolidino of piperidino.

De verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid door het overeenkomstig gesubstitueerde ethaandiimidamide met formule 2 te laten 10 reageren met zwavelmonochloride (S2Cl2), zwaveldichloride (SC12), R-S-R (formule 3) of chemische equivalenten daarvan, waarbij de symbolen A, m, Z, n en R* als bovenstaand gedefinieerd zijn. R zal verder in deze beschrijving worden gedefinieerd.

Wanneer men een verbinding met formule 2 laat reageren met S2C12 15 of SCI , gebruikt men per mol van verbinding met formule 2 bij voorkeur ten minste ongeveer 1 mol S2C12 of SCl2; liefst wordt een overmaat S2C12 of SCl2 gebruikt, bijvoorbeeld ongeveer 2 tot ongeveer 3 mol S2C12 of SCl2 per mol van de verbinding met formule 2. De reactietemperatuur is niet kritisch; de reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een tempera-20 tuur van ongeveer 0 tot ongeveer 50°C, en liefst wordt de reactie bij kamertemperatuur uitgevoerd. De reactieduur is niet kritisch en hangt af van de temperatuur. Gewoonlijk wordt een reactieduur van ongeveer 30 minuten tot ongeveer 6 uur gebruikt. Bij kamertemperatuur hebben gewoonlijk reactietijden van ongever li tot 4 uur de voorkeur. De reactie 25 kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur een mengsel van een inert organisch oplosmiddel en dimethylformamide.

Liefst wordt de reactie uitgevoerd in dimethylformamide.

Wanneer men een verbinding met formule 2 laat reageren met een zwavelverbinding met formule 3, is de reactantenverhouding niet kritisch.

30 De voorkeur heeft dat tenminste een equimolaire hoeveelheid van de verbinding met formule 3 wordt gebruikt, maar een overmaat is eveneens bruikbaar. Liefst wordt de reactie uitgevoerd met een ongeveer equimolaire hoeveelheid van de verbindingen met de formules 2 en 3. De reactie-temperatuur is niet kritisch. Bij lagere temperaturen verloopt de reactie 35 langzaam, terwijl de productie van nevenprodukten bij hogere temperaturen =.· ;; 1 / o o - 6 - toeneemt. De reactietemperatuur ligt bij voorkeur in het bereik van ongeveer 10 tot ongeveer 50°C, maar liefst wordt de reactie bij kamertemperatuur uitgevoerd. De reactieduur is niet kritisch en afhankelijk van de reactietemperatuur. Gewoonlijk wordt een reactietijd van ongeveer 5 20 minuten tot ongeveer 3 uur gebruikt. Bij kamertemperatuur is een reactietijd van ongeveer 1 uur geschikt en gewoonlijk voldoende om de reactie te voltooien. Het ftalimide, dat uit het reactiemengsel neerslaat, kan daarna met een sterke base (bijvoorbeeld 10-20% waterig KOH) worden geëxtraheerd, en de organische oplosmiddellaag kan worden gedroogd, 10 gefiltreerd en geconcentreerd zodat de ruwe verbinding met formule 1 wordt verkregen. De reactie wordt uitgevoerd in een niet reactief organisch oplosmiddel zoals methyleenchloride, chloroform, koolstoftetrachloride, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, diglymê, benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke.

15 De als uitgangsmaterialen in de werkwijze volgens de uitvinding toegepaste verbindingen met formule 2 worden gewoonlijk geïsoleerd en bewaard in de vorm van een zuuradditiezout, bijvoorbeeld een trihydro-chloride. Het gebruik van het zuuradditiezout heeft gewoonlijk voorkeur wanneer de reactie wordt aangevoerd met zwavelmonochloride of zwavel-20 dichloride. Hoewel het zuuradditiezout afzonderlijk in zijn vrije base kan worden omgezet voorafgaande aan een reactie met de zwavelverbinding met formule 3, is het niet nodig of gewenst dat dit wordt gedaan. Bij voorkeur wordt deze omzetting in situ uitgevoerd door eenvoudigweg een gepaste hoeveelheid van een organische base toe te voegen aan een op-25 lossing van de verbinding met formule 2, voorafgaande aan de reactie met de verbinding met formule 3. Wanneer men bijvoorbeeld 1 mol van de verbinding met formule 2 in de vorm van zijn trihydrochloride toepast, voegt men bij voorkeur drie mol van een geschikte organische base toe. Geschikte organische basen omvatten tertiaire aminen zoals trimethyl-30 amine, triethylamine, tri-n-propylamine, triisopropylamine, tri-n-butyl-amine, pyridine, N-methylmorfoline, N-methylpiperidine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2]-octaan ( "DABCO"), l,8-diazabicyclo(5.4.0]undec-7-een ("DBU")/ 1,5-diazabicyclo-[4.3.0]non-5-een C'DBN") en dergelijke.

De verbindingen met formule 3 kunnen gemakkelijk worden bereid 35 door de procedures beschreven in Can. J. Chem., 44, 2111-2113 (1966), a & 1 ^ i * * - 7 - J. Am. Chem. Soc., 100, 1222-1228 (1978) en Liebigs Ann. Chem., 121-136 (1982) waarin R een van de groepen met de formules 23-29 voorstelt.

De meest geprefereerde verbinding met formule 3 is de verbinding N,N'-thiobis-ftalimide.

5 Een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding betreft de verbin ding met formule 1, waarin R1 staat voor waterstof, lage alkyl, allyl of propargyl, m gelijk is aan 0 of 1, n gelijk is 2 of 3, Z staat voor zuurstof, zwavel of methyleen en A staat voor imidazool, thiazool, thia-diazool, oxazool, oxadiazool of pyrimidine; met dien verstande dat A 10 gesubstitueerd is door een groep met formule 10 waarin R^ staat voor waterstof, of vertakte of onvertakte lage alkyl, desgewenst gesubstitueerd door een of meer halogeenatomen, mits er zich niet een halogeen-atoom op het aan het stikstofatoom gebonden koolstofatoom bevindt; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

15 Een nog meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de uitvinding betreft de verbinding met formule l, waarin R* staat voor waterstof of lage alkyl, m gelijk is aan 0 of 1, n gelijk is aan 2 of 3, Z staat voor zuurstof, zwavel of methyleen, en A staat voor thiazool of pyrimidine; met dien verstande dat A gesubstitueerd is door een groep met 20 formule 10, waarin R5 waterstof of een vertakte of onvertakte lage alkylgroep, die desgewenst gesubstitueerd is door een of meerdere halogeena tomen, voorstelt, mits er zich geen halogeenatoom bevindt op het aan het stikstofatoom gebonden koolstofatoom; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

25 Een andere meer geprefereerde uitvoeringsvorm van de uitvinding betreft verbindingen met de formule 30, waarin R* waterstof of lage alkyl voor stelt, en R~* staat voor waterstof of een vertakte of onver-takte lage alkylgroep, die desgewenst gesubstitueerd is door een of meerdere halogeenatomen, mits er zich geen halogeenatoom bevindt op 30 het aan het stikstofatoom gebonden koolstofatoom; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

De meest geprefereerde verbinding met formule 1 zijn momenteel de volgende verbindingen;

£ S v i / δ C

* * -δα) 3-amino-4-{2-[ (2-guanidinothiazol --4-yl) methyl thio] ethylamino}-1,2,5-thiadiazool, (2) 3-amino-4-{2-[{2—{2—[2,2,2-trifluorethyl]guanidino}-thiazol --4-yl) - methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool, 5 (3) 3-amino-4-{2-{ (2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl) methyl thio] - ethylamino}-l,2,5-thiadiazool, (4) 3-amino-4-{3- [4-guanidinopyrimidin-2-yloxy] propylamino }-l ,2,5-thiadiazool, (5) 3-amino-4-{3-[4-(2—{2,2,2-trifluorethyl}guanidino)-pyrimidin-2- 10 yloxy]propylamino}-l,2,5-thiadiazool.

De voor de bereiding van de verbinding met formule 1 toegepaste tussenprodukten met formule 2 kunnen zelf volgens verschillende procedures worden bereid. Volgens één procedure wordt het corresponderende 3-(amino of gesubstitueerd amino)-4-(gesubstitueerd amino)-1,2,5-15 thiadiazool 1-oxide met formule 4 behandeld met een sterk anorganisch zuur (bij voorkeur HC1) onder vorming van de verbinding met formule 2.

De reactie kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel en bij voorkeur in methanol. De reactietemperatuur is niet kritisch; bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd bij kamertemperatuur. De verbin-20 dingen met formule 4 zijn bekend of kunnen gemakkelijk volgens de procedures die beschreven zijn in het Amerikaanse octrooischrift 4.394.508 worden bereid.

Volgens een andere procedure kunnen de verbindingen met formule 2 worden bereid door een verbinding met formule 5 te laten reageren met 25 een verbinding met formule 6, waarbij een verbinding met formule 7 wordt gevormd, en de verbinding met formule 7 te laten reageren met een 1 verbinding R NH^ onder vorming van een verbinding met formule 2. Deze reactie kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel en wordt bij voorkeur uitgevoerd in methanol. De uitgangsmaterialen met formule 5 zijn 30 bekend of kunnen gemakkelijk volgens bekende procedures worden bereid, bijvoorbeeld volgens de procedures die beschreven zijn in het Amerikaanse octrooischrift 4.394.508 en de Europese octrooiaan'vragen 45.155 en 65.823.

In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op nieuwe 35 tussenprodukten met formule 2, waarin R* staat voor waterstof, lage alkyl, 2531766 * \ - 9 - 2-fluoroetiiyl, 2,2,2-trifluoroethyl, allyl, propargyl, de groep met formule 8 of de groep met formule 9, waarin q gelijk is aan 1 of 2, 2 3 R en R elk onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, lage alkyl, 2 3 lage alkoxy of halogeen, en wanneer R waterstof is, R ook trifluoro- 2 3 5 methyl kan zijn, of R en R samen kunnen staan voor methyleendioxy, en R4 staat voor waterstof, lage alkyl of lage alkoxy; m een geheel getal van 0 - 2 is; n een geheel getal van 2 - 5 is? Z staat voor zuurstof, zwavel of methyleen? en 10 A een heterocyclische 5- of 6-ring is, die tenminste één stik stofatoom en een of twee additionele heteroatomen, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat? met dien verstande dat A een of twee substituenten kan bevatten, waarbij de eerste substituent gekozen is uit de groepen met de formules 10 en 11, en de tweede substituent 15 gekozen is uit lage alkyl, halogeen en lage alkoxy? R^ staat voor waterstof, of vertakte of niet-vertakte lage alkyl, 5 lage cycloalkyl, lage cycloalkyl lage alkyl, waarin R desgewenst een of meerdere halogeenatomen, gekozen uit fluor, chloor en broom kan bevatten, met dien verstande dat er zich geen halogeensubstituent bevindt op het 20 direct aan het stikstofatoom gebonden koolstofatoom;

6 T

R en R elk onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof of 6 7 lage alkyl, of R en R samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn kunnen staan voor pyrrolidino, methylpyrrolidino, piperidino, methylpiperidino, homopiperidino of heptamethyleenimino, alsmede een 25 niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

Een voorkeursuitvoeringsvorm betreft de tussenprodukten met formule 2, waarin R* staat voor waterstof, lage alkyl, allyl of propargyl, m gelijk is aan 0 of 1, n gelijk is aan 2 of 3, Z staat voor zuurstof, zwavel of methyleen en A voor imidazool, thiazool, thiadiazool, 30 oxazool, oxadiazool of pyrimidine? met dien verstande dat A gesubstitu- 5 eerd is door een groep met formule 10, waarin R waterstof, of een vertakte of niet-vertakte lage alkylgroep, die desgewenst gesubstitueerd door een of meerdere halogeenatomen is, voorstelt, mits er zich niet een halogeenatoom bevindt op het aan het stikstofatoom gebonden kool-35 stofatoom? of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

- T Λ · :? £ i, -JS ·_ . - >> - 10 -

Een andere geprefereerde uitvoeringsvorm betreft de tussenproduk-ten met de formule 2, waarin R* staat voor waterstof of lage alkyl, m gelijk is aan 0 of 1, n gelijk is aan 2 of 3, Z staat voor zuurstof, zwavel of methyl een en A staat voor thiazool of pyrimidine; met dien ver-5 stande dat A gesubstitueerd is door een groep met formule 10, waarin staat voor waterstof of een vertakte of niet-vertakte lage alkylgroep, die desgewenst gesubstitueerd is door een of meer halogeenatomen, mits er zich niet een halogeenatoom bevindt op het aan het stikstofatoom gebonden koolstofatoom; of een niet-toxisch faramceutisch aanvaardbaar 10 zout daarvan.

Een andere voorkeursuitvoeringsvorm betreffende de produkten met 1 5 formule 31, waarin R staat voor waterstof of lage alkyl, en R staat voor waterstof of een vertakte of niet-vertakte lage alkylgroep die desgewenst gesubstitueerd is door een of meerdere halogeenatomen, met dien 15 verstande dat er zich niet een halogeenatoom bevindt op het aan het stikstofatoom gebonden koolstofatoom; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

De meest geprefereerde tussenprodukten met formule 2 zijn momenteel: 20 (1) N—{ 2- [ (2-guanidinothiazol - 4-yl) methylthio] ethyl }ethaandiimidamide, (2) N-{2-[ (2-{2-{2-[2,2,2-trifluoroethyl]guanidino}thiazol-4-yl)-methylthio]ethyl}ethaandiimidamide, (3) N-{2- [ (2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio] ethyl}-ethaan-diimidamide, 25 (4) N-{3-[4-guanidinopyrimidin-2-yloxy] propyl Jethaandiimidamide en (5) N-{ 3- [4- (2-{ 2,2,2-trif luoroethyl }guanidino) pyrimidin-2-yloxy] propyl} ethaandiimidamide; alsmede zuuradditiezouten daarvan.

In een andere uitvoeringsvorm omvat de uitvinding farmaceutische 30 preparaten die tenminste één verbinding met formule 1 of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, in combinatie met een farmaceutische drager of verdunningsmiddel omvatten.

In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het remmen van maagzuursecretie in een dier dat daar-35 aan behoefte heeft, waarbij aan het dier een effectieve maagzuur remmende 85017 S3 * * - 11 - dosis van tenminste één verbinding met formule 1 of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan wordt toegediend.

Voor therapeutisch gebruik zullen de farmacologisch actieve verbindingen met formule 1 gewoonlijk worden toegediend in de vorm van 5 een farmaceutisch preparaat, dat als de (of een) essentiële actieve ingrediënt tenminste één zo'n verbinding in zijn basische vorm of in de vorm van een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.

De farmaceutische preparaten kunnen oraal, parenteraal of door 10 rectale zetpillen worden toegediend. Een grote verscheidenheid van farmaceutische vorm is bruikbaar. Wanneer een vaste drager wordt gebruikt, kan het preparaat worden getabletteerd, in een harde gelatinecapsule, in poeder of pelletvorm worden gebracht, of in de vorm van een troche of lozenge worden gebracht. De vaste drager kan conventionele excipientia 15 bevatten zoals bindmiddelen, vulstoffen, tabletsmeermiddelen, desinte-gratiemiddelen, bevochtigingsmiddelen en dergelijke. De tablet kan desgewenst volgens conventionele technieken met een film zijn bekleed. Wanneer een vloeibare drager wordt gebruikt kan het preparaat in de vorm van een siroop, emulsie, zachte gelatinecapsule, steriele drager voor 20 injectie, een waterige of niet-waterige vloeibare suspensie, of van een droog produkt voor reconstitutie met water of een ander geschikt vehiculum voor gebruik hebben. Vloeibare preparaten kunnen conventionele addditieven bevatten zoals suspendeermiddelen, emulgeermiddelen, niet-waterige vehicula (met inbegrip van eetbare oliën), conserveringsmiddelen, 25 alsmede smaak- en/of kleurstoffen. Voor parenterale toediening zal een vehiculum normaliter steriel water omvatten, tenminste gedeeltelijk, hoewel zoutoplossingen, glucoseoplossingen en dergelijke bruikbaar zijn. .. Injecteerbare suspensies kunnen ook worden gebruikt, in welk geval conventionele suspendeermiddelen kunnen worden gebruikt. Conventionele 30 conserveringsmiddelen, buffermiddelen en dergelijke kunnen eveneens aan de parenterale doseringsvormen worden toegevoegd. De farmaceutische preparaten worden bereid volgens conventionele technieken, die voor het gewenste preparaat gepast zijn.

De dosering van de verbindingen volgens de uitvinding zal niet 35 alleen afhangen van factoren zoals het gewicht van de patiënt, maar ook 8531 7·?« - 12 - van de gewenste mate van maagzuurremming en de sterkte van de desbetreffende toegepaste verbinding. De beslissing ten aanzien van de te gebruiken dosering (en het aantal keren dat per dag moet worden toegediend) behoort tot de discretie van de arts, en kan worden gevarieerd door de 5 dosering aan te passen aan de bijzondere omstandigheden van de specifieke patiënt. In het geval van de geprefereerde verbindingen volgens de uitvinding, zal elke orale doseringseenheid de actieve ingrediënt bevatten in een hoeveelheid van ongeveer 2 mg tot ongeveer 300 mg, en liefst van ongeveer 4 mg tot ongeveer 100 mg. De actieve ingrediënt zal bij voor-10 keur in gelijke dosis een tot vier keer per dag worden toegediend.

Aangetoond is dat histamine -reeeptorantagonisten effectieve inhibitoren van maagzuursecretie in dieren met inbegrip van de mens zijn, zie Brimblecombe et al., J., Int. Med. Res., 3_, 86 (1975) .Clinisch onderzoek van de histamine ^-receptorantagonistcimetidine heeft aangetoond 15 dat dit een effectief therapeutisch middel in de behandeling van maag- zuurkwalen is, zie Gray et al., Lancet, _1, 8001 (1977). De voorkeursverbinding volgens de uitvinding is vergeleken metcimetidine in verschillende proeven en gebleken is dat hij sterker is dan cimetidine zowel als histamine ^-receptorantagonist in geïsoleerde rechteratria van cavia's 20 alsook als inhibitor van maagzuursecretie in Heidenhain-buidelhonden.

Histamine Hp-receptorantagonisme-geïsoleerde cavia-atria analyse . Histamine leidt tot concentratie-afhankelijke toenamen van de contractiesnelheid van geïsoleerde, spontaan kloppende rechteratria van cavia's. Door Black et al., Nature, 236, 385 (1972) is beschreven dat 25 de bij deze werking van histamine betrokken receptoren als histamine-^-receptoren beschreven, in een verslag van de eigenschappen van burimamide, een completitieve antagonist van deze receptoren. Latere onderzoeken Hughes en Coret, Proc. Soc.. Exp. Biol. Med., 148, 127 (1975) en Verma en McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200, 352 (1977) geven 30 steun voor de conclusie van Black en medewerkers dat het positieve chrono-trope effect van histamine in geïsoleerde rechteratria van cavia's verloopt via histamine -receptoren. Door Parsons et al., Agents and Actions, 1_, 31 (1977) is aangetoond dat dimaprit, een andere specifieke ^-agonist van de histamine ^-receptoren, in plaats van histamine kan

PfH 7 S n © S»? V s i - 13 - worden gebruikt om het positieve chronotrope effect in geïsoleerde rechteratria van cavia's te stimuleren. Door Black et al., Agents and Actions, 2.» 133 (1973) en Brimblecombe et al., Fed. Proc., 35/ 1931 (1976) zijn geïsoleerde rechteratria van cavia's gebruikt als middel om 5 de activiteiten van histamine ï^-receptorantagonisten met elkaar te vergelijken. De onderhavige vergelijke onderzoeken werden uitgevoerd onder toepassing van een modificatie van de procedure die beschreven is door Reinhardt et al., Agents and Actions, 217 (1974) .

Mannetjescavia's van de Hartleystam (350-450 g) werden gedood 10 door halsdislocatie. Het hart werd door excisie verwijderd en in een Petri-schaaltje geplaatst met een geoxygeneerde (95% zuurstof, 5% C02) gemodificeerde Krebs oplossing (NaCl 6,6 g/1, KC1 0,35 g/1, MgSO^.7^0 0,295 g/1, KH2P04 0,162 g/1, CaCl2 0,238 g/1, NaHC03 2,1 g/1 en dextrose 2,09 g/1). Het spontaan kloppende rechteratrium werd vrij van andere 15 weefsels gesneden en aan elk uiteinde werd een zijden draad (4-0) gebonden. Het atrium werd gehangen in een 20 ml spierkamer, welke geoxygeneerde gemodificeerde Krebs oplossing bevatte en op 32°C werd gehouden. Contracties van het atrium werden isometrisch opgetekend met behulp van een Grass FT 03C krachtverplaatsingstransducer en de contractiekracht en 20 snelheid opgetekend met behulp van een Beekman RP Dynograaf.

Men oefende een rustspanning van 1 g uit op het atrium en liet dit gedurende 1 uur equilibreren. Aan het eind van de equilibratieperiode werd een submaximale concentratie van histaminedihydrochloride -7 -7 (1 x 10 M) of dimaprit (3 x 10 M) aan het bad toegevoegd en uitgewas-25 sen om het weefsel voor te behandelen. Daarna werden histamine of dimaprit aan het bad toegevoegd op een cumulatieve wijze waarbij 1/2 log IQ intervallen werden gebruikt om uiteindelijke molaire badconcentraties van —8 —5 3 x 10 tot 3 x 10 te bereiken. De door histamine geïnduceerde of door dimaprit geïnduceerde toename van de atriumsnelheid liet men een constante 30 waarde bereiken voordat de daaropvolgende concentratie werd toegevoegd.

-5

De maximale response trad steeds op bij een concentratie van 3 x 10 M. Het histamine of dimaprit werd verschillende malen uitgewassen en men liet het atrium naar de controlesnelheid terugkeren. Daarna werd de test-verbinding toegevoegd in gepaste molaire concentraties en na een incubatie 35 van 30 minuten werd de histamine of dimaprit dosisresponse herhaald waar-

0 7 F B

t i - 14 - bij zo nodig grotere concentraties werden toegevoegd.

De dissociatieconstante (K ) voor cimetidine werd afgeleid van 5

Schild grafieken met de methode van Arunlakshana, 0. en Schild, H.0.

[Br. L. Pharmacol., 14, 48 (1959)] waarbij tenminste drie dosisniveaux 5 werden gebruikt. Een schatting voor de dissociatieconstante (K ) voor de

O

verbinding volgens voorbeeld I bij de toegepaste dosis werd gemaakt met de methode volgens Furchgott, R.F., Ann. N.Y. Acad., Sci., 139, 553 (1967) met de formule K = concentratie antagonist/dosis verhouding - 1.

B

Evenwijdige verschuivingen in de dosis-response krommen werden verkregen 10 zonder de maximale response bij de gebruikte concentraties te onderdrukken, en de resultaten worden in tabel A weergegeven.

TABEL A

Activiteit in_geïsoleerde rechteratria van cavia's

Verbinding N K (pmol) sterkteverhouding

B

15 (cimetidine = 1,0) cimetidine 20 0,41 (0,21-0,64)* 1,0

Voorbeeld I 5 0,0094 ± 0,0018** 44 * 95% betrouwbaarheidslimieten ** gehalte dissociatieconstante ± S.E.

20 N = aantal preparaten

Bepaling van de antimaagzuursecretieactiviteit in de Heidenhain buidel-hond.

Voordat chirurgisch werd ingegrepen, werden hematologie en bloed-chemie profielen verkregen en werd een beoordeling gemaakt van de algemene 25 gezondheid van uitgekozen vrouwtjeshonden. De honden werden gevaccineerd met Tissue Vax 5 (DHLP-Pitman-Moore) en ondergebracht in algemene dierenverblijven voor een observatieperiode van vier weken, zodat beginnende ziekten duidelijk konden worden. Voordat chirurgisch werd ingegrepen, 8 V .· / ö ö - 15 - liet men de honden 24 uur vasten waarbij ze water naar wens ter beschikking hadden.

Anesthesie werd opgewekt met natrium pentothal (Abbott) 25-30 mg/kg intraveneus. De anesthesie werd daarna in stand gehouden 5 met methoxyfluraan CPitman-Moore). Een middenlijn linea alba incisie vanaf de xiphoid tot aan de umbilicus zorgde voor een goede toegankelijkheid en gemakkelijke sluiting. De maag werd in het operatieveld opgetrokken, de grotere kromming werd op meerdere punten uitgestrekt en klemmen werden langs de gekozen incisielijn geplaatst. De buidel werd uit het 10 corpus van de maag gemaakt zodat echte wandeelvloeistof werd verkregen. Men voerde resectie uit van ongeveer 30% van het corpusvolume. De canule werd gemaakt van lichtgewicht, biologisch inert materiaal zoals nylon, Delrin of chirurgisch roestvrij staal met afmetingen en bevestigingen volgens DeVito en Harkins [J. Appl. Physiol., 14, 138 (1959)]. Post-15 operatief kregen de honden een medicijnbehandeling met antibiotica en een analgeticum. Men liet ze 2-3 maanden herstellen. Experimenten werden op de volgende wijze uitgevoerd: men liet de honden gedurende een nacht (18 uur) vasten waarbij ze vrijelijk de beschikking haden over water, voordat elk experiment werd uitgevoerd. De honden werden in een lus ge-20 plaatst en voor toediening van geneesmiddel werd een canule gebracht in een vena saphena. Met behulp van een Harvard infusiepomp werd een continu infuus (in een volume van 6 mm/uur) gegeven van histamine als basis (100 yg/kg/uur) en chloorfeniraminemaleaat (0,25 mg/kg/uur).

Door een infuus van 90 minuten liet men de honden een stabiele 25 toestand van zuurproduktie bereiken. Op dit moment werd het geneesmiddel of normale zoutoplossing (als controle) toegediend samen met het secre-tiestimulerend middel in een volume van 0,5 ml/kg in een periode van 30 seconden. De infusie van het secretiestimulerende middel werd voortgezet en gedurende 4,5 uur werden 15 minuten-monsters van de maagvloei-30 stof genomen. Elk monster werd gemeten tot de dichtstbijzijnde 0,5 nm en de titreerbare zuurgraad werd bepaald door een monster van 1 ml te titreren tot een pH van 7,0 met behulp van 0,2 N NaOH, waarbij een volledig automatisch titreersysteem (Metrohm) werd gebruikt. De titreerbare zuurproduktie werd berekend in microëquivalenten door het volume in 35 milliliters te vermenigvuldigen met de zuurconcentratie in microëquivalenten per milliliter.

i* - -1 ·-.♦

'»i, t 5 V V

- 16 -

De resultaten bij piekactiviteit na bolusintraveneuze toediening van de testverbinding werden uitgedrukt als procentuele inhibitie, in verhouding tot controleresultaten. Dosis-response krommen werden geconstrueerd, waarbij tenminste drie dosisniveaux met een minimum van 5 drie honden bij elk dosisniveau werden gebruikt, De -waarden, sterkte-verhoudingen en 95% betrouwbaarheidslimieten, aangegeven tussen haakjes, werden bepaald door Probit analyse overeenkomstig Finney, D.J., "Probit Analysis", 3e Editie,. University Press, Cambridge, England, 1071, hoofdstuk 4, en de resultaten worden in tabel B weergegeven.

10 TABEL B

Anti-maagzuursecretie activiteit in de Histamine-gestimuleerde Heidenhain-buidelhond

Verbinding ED^i.v.*/ Sterkteverhouding (ymol/kg) (cimetidine = 1,0) 15 cimetidine 2,6 (2,0 - 3,5) 1,0

Voorbeeld I 0,082 (0,055-0,12) 32 *

De intraveneuze dosis die 50% inhibitie geeft op het moment van piekactiviteit, d.w.z. 30 minuten na de dosis.

Behalve de in tabel B weergegeven resultaten, vertoonde de 20 antisecretieactiviteit van de verbinding volgens voorbeeld I in het intraveneuze hondmodel een langere werkingsduur in verhouding tot cimetidine.

In de volgende voorbeelden zijn alle temperaturen uitgedrukt in graden Celcius.

8501768

VOORBEELD I

3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-l ,2,5- thiadiazool - 17 - - A. N-(2- [ (2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio] ethyl}ethaandiimidami,de 5 trihydrochloride

Een suspensie van 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methyl-thio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazool 1-oxide (5,25 g; 13,7 mmol) [bereid volgens de Britse octrooiaanvrage 2.067.987] in 105 ml methanol werd behandeld met 80 ml geconcentreerd HC1 waarbij een onmiddellijke gele 10 oplossing werd verkregen. Na gedurende 4,25 uur roeren bij kamertemperatuur, werd de oplossing geconcentreerd tot een nagenoeg droge toestand en werd het residu fijngewreven met aceton, gefiltreerd en gedroogd, waarbij de titelverbinding werd verkregen.

B. 3-amino-4-{2-[ (2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio] -ethylamino}-15 1,2,5-thiadiazool

Een mengsel van ruw N-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio] ethyl}ethaandiimidamide trihydrochloride (5,65 g, 13,7 mmol)[bereid in stap A], 50 ml CH^Cl^ en 5,7 ml triethylamine werd behandeld met N,N'-thiobisftalimide (DMF solvaat) (5,44 g; 13,7 mmol) en gedurende één uur 20‘ geroerd waarbij een dikke suspensie werd verkregen. Het mengsel werd be handeld. met 40 ml 2N NaOH en de oplosmiddelen werd van het gomachtige materiaal dat zich had afgescheiden, afgeschonken. De gom werd gewassen met 40 ml 2N NaOH, water, en daarna opgelost in methanol en geconcentreerd, waarbij 3,0 g ruw produkt werd verkregen. Het produkt werd door 25 flash chromatografie over 90 g silicagel (230-400 mesh) met ethylacetaat-methanol (97:3) als eluent gezuiverd, waarbij 2,44 g (54%) van de titel-verbinding wordt verkregen. Behandeling van het produkt in 35 ml aceton met één equivalent cyclohexylsulfaminezuur gaf het zout, dat daarna herkristalliseerd werd uit 95% waterig ethanol, waarbij de titelverbin-30 ding werd verkregen in de vorm van zijn cyclohexylsulfamaatzout met een smeltpunt van 171-173,5°C.

·*· n. A *v *, .

^ ν'* » · - 18 -

Anal, berekend voor C9H^4NgS3*CgHj3N°3S: C: 35,34; H: 5,34; N: 24,73; S: 25,16

Gevonden: C: 35,39; H: 5,28; N: 24,23; S: 24,89

5 VOORBEELD II

3-amino-4-{2- [(2-{2- [2,2,2-trifluoroethyl3 quanidino }thiazol-4-yl) methyl-thio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazool

Wanneer een suspensie van 3-amino-4-{2-[(2—{2—[2,2,2-trifluoro-ethyl] guanidino}thdazol-4-yl)methylthio] ethylamino}-l ,2,5-thiadiazool 1 adde 10 [bereid volgens de Britse octrooiaanvrage 65.823] achtereenvolgens aan reactie werd onderworpen volgens de procedures in voorbeeld I, stap A en stap B, werd daarmee de titelverbinding verkregen.

VOORBEELD III

3-amino-4-{2- [ (2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio] ethylamino}-15 1,2,5-thiadiazool

Wanneer een suspensie van 3-amino-4-{2-[(2-dimethylaminomethyl-4-thiazolyl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool-1-oxide [bereid volgens de algemene procedures beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.394.508] achtereenvolgens aan reacties werd onderworpen volgens de 20 procedure van voorbeeld I, stap A en stap B, werd daarmee de titelver-binding verkregen.

VOORBEELD IV

3-amino-4-{3- [4-guanidinopyrimidin-2-yloxy] propylamino}-! ,2,5-thiadiazool

Wanneer een suspensie van 3-amino-4-{3-[4-guanidinopyrimidin-2-25 yloxy]propylamino}-!,2,5-thiadiazool 1-oxide [bereid volgens de algemene procedures beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.394.508 en 4.362.7281 achtereenvolgens aan reacties werd onderworpen volgens de procedure van voorbeeld I, stap A en stap B, werd daarmee de titelver-binding verkregen.

So 017 66 • € - 19 -

VOORBEELD V

3-amino-4-{ 3-[4-(2-{2,2,2-trifluoroethyl}guanidino)pyrimidin-2-yloxy]-propyiamino}-l,2,5-thiadiazool

Wanneer een suspensie van 3-amino-4-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoro-5 ethylJguanidino)pyrimidin-2-yloxy]propyiamino}-l ,2,5-thiadiazool 1-oxide [bereid volgens de algemene procedures beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.394.509 en 4.362.728] achtereenvolgens aan reacties werd onderworpen volgens de procedure van voorbeeld I, stap A en stap B, werd daarmee de titelverbinding verkregen.

10 VOORBEELD VI

De algemene procedure van voorbeeld I, stap A en stap B, werd herhaald, behalve dat het daarin toegepaste 3-amino-4-{2-[(2-guanidino-thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazool 1-oxide vervangen 15 werd door een equimolaire hoeveelheid van: 3-amino-4-{4-[2-(2-(2,2,2-trifluoroethyl guanidino)thiazol-4-yl]butyl-amino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxide, 3-amino-4-{5-[2-(2—{2,2,2-trifluoroethyl}guanidino)thiazol-4-yl]pentyl-amino}-l,2,5-thiadiazool 1-oxide, 20 3-amino-4-(4-[2-guanidino-4-oxazolyl]butylamino}-l,2,5-thiadiazool 1-oxide, 3—amino—4—{2—[(5-guanidino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio]-ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1-oxide, 3-amino-4-(2-[(5-{2-[2,2,2-trifluoroethyl]guanidino}-1,2,4-thiadiazol-25 3-yl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxide, 3-amino-4-{4-[4-guanidinopyrimidin-2-yl]butylamino}-l,2,5-thiadiazool 1-oxide, 3-amino-4-{4-[4-(2—{2,2,2-trifluoroethyl}guanidino)pyrimidin-2-yl]butylamino}-! ,2,5-thiadiazool 1-oxide, ·- ' A £ D 0 3-amino-4-{3- [4-guanidinopyrimidin-2-ylthio]propylamino}-l ,2,5-thiadia- zool 1-oxide, - 20 - 3-amino-4-{3-[4-(2-{2,2,2-trifluoroethyl}guanidino)pyrimidin-2-ylthio]-propylamino}-1,2,5-thiadiazoo1 1-oxide, 5 3-amino-4-{4- [4-guanidinopyrimidin-2-yI] butylamino}-l,2,5-thiadiazoo 1 1-oxide, .· 3-amino-4-{4- [4- (2—{2,2,2-tr if luoroethyl}guanidino)pyrimidin-2-yl] butyl-amino }—1,2,5-thiadiazool 1-oxide, 3-amino-4-{2-[(4-guanidinopyrimidin-2-yl)methylthio]ethylamino}-l,2,5-10 thiadiazool 1-oxide, 3-amino-4-{2-[(4—{2-[2,2,2-trifluoroethyl]guanidino}pyrimidin-2-yl) methylthio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazool 1-oxide, 3-amino-4-{ 3- [4- (2—[ 2-ethyl }guanidino) pyrimidin-2-yloxy] propy lamino }- 1.2.5- thiadiazool 1-oxide en 15 3 -amino-4- { 3— [4— (2—{ 3 -propyl }guanidino) pyr imidin-2 -y loxy ] propy lamino } - 1.2.5- thiadiazool 1-oxide (elk bereid met de algemene procedures beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.394.508 en 4.362.728), werden respectievelijk verkregen: 3-amino-4-{4-[2-(2-{2,2,2-trifluoroethyl}guanidino)thiazol-4-yl]butyl-20 amino}-1,2,5-thiadiazool, 3-amino-4-{5-[2-(2-{2,2,2-trifluoroethyl}guanidino)thiazol-4-yl]pentyl-amino }-l,2,5-thiadiazool, 3-amino-4-{4-[2-guanidino-4-oxazolyl]butylamino}-l ,2,5-thiadiazool, 3-amino-4-{2- [ (5-guanidino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio] -ethylamino}-25 1,2,5-thiadiazool, 3-amino-4-{2-[(5-{2-[2,2,2-trifluoroethyl]guanidino}-l,2,4-thiadiazol-3-yl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool,

j** a **η :¾ A

£ * i J t> 0 3-amino-4-{4-[4-guanidinopyrimidin-2-yl]butylamino)-1,2/5-thiadiazool, : ^ - 21 - 3-amino-4-{4- [4- (2—{2,2,2-trifluoroethyl)guanidino)pyrimidin-2-yl] butyl-amino )-1 ,2,5-thiadiazool, 3—amino—4—f3-[4-guanidinopyrimidin-2-ylthio]propylamino)-1,2,5-thiadia-5 zool, 3-amino-4-{3- [4- (2-{2,2,2-trifluoroethyl)guanidino)pyrimidin-2-ylthio] propylamino)-1,2,5-thiadiazool, 3-amino-4-{4-[4-guanidinopyrimidin-2-yl]butylamino)-1,2,5-thiadiazool, 3-amino-4-{4-[4-(2—{2,2,2-trifluoroethyl}guanidino)pyrimidin-2-yl]butyl-10 amino)-l,2,5-thiadiazool, 3-amino-4-{2-[(4-guanidinopyrimidin-2-yl)methylthio]ethylamino)-1,2,5-thiadiazool, 3-amino-4-{2-[(4-{2-[2,2,2-trifluoroethyl]guanidino)pyrimidin-2-yl)-methylthio]ethylamino)-1,2,5-thiadiazool.

15 3-amino-4-{3-[4-(2-(2-ethyl}guanidino)pyrimidin-2-yloxy]propylamino}- 1.2.5- thiadiazool en 3- amino-4-{3-[4-(2—{3-propyl}guanidino)pyrimidin-2-yloxy]propylamino}- 1.2.5- thiadiazool.

VOORBEELD VII

20 De algemene procedure van voorbeeld I, stap A en stap B werd her- ' haald, behalve dat het daar gebruikte 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol- 4- yl)methylthio]ethylamino)-1,2,5-thiadiazool 1-oxide werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid van respectievelijk: 3-methylamino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-25 1,2,5-thiadiazool 1-oxide, 3-allylamino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}- 1.2.5- thiadiazool 1-oxide, > ·- *·* ** 'y .r * ·“* ** - 22 - 3- (2-propynyl)amino-4-{2-[(2-{2-[2,2,2-trifluoroethyl]-guanidino}thiazol- 4- yl)methylthio]ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool 1-oxide, 3-propylamino-4-{3-[4-guanidinopyrimidin-2-yloxy]propylamino}-l ,2,5-thiadiazool 1-oxide, 5 3-benzylamino-4-{3-[4-(2—{2,2,2-trifluoroethyl}guanidino)-pyrimidin-2- yloxy]propylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxide, 3- (3,4-dimethyloxybenzylamino)-4-{2-[(2—{2—[2,2,2-trifluoroethyl]guani-dino}thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazool 1-oxide, 3-[(3-pyridyl)methylamino]-4-{4-[2-{2,2,2-trifluoroethyl}-guanidino)-10 pyrimidin-2-yl]butylamino}-l,2,5-thiadiazool 1-oxide, en 3-[(5-methyl-3-pyridyl)methylamino]-4-{3-[4-(2—{2,2,2-trifluoroethyl}-guanidino)pyrimidin-2-ylthio]propylamino}-1,2,5-thiadiazool 1-oxide, [elk bereid volgens de algemene procedures beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.394.508 en 4.362.728], werden aldus respectievelijk 15 verkregen: 3-methylamino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}- 1.2.5- thiadiazool, 3- allylamino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}- 1.2.5- thiadiazool, 20 3- (2-propynyl) amino-4-{2- [ (2—{ 2- [2,2,2-trif luoroethyl] -guanidino}thiazol- 4- yl)methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazool, 3-propylamino-4-{ 3- [4-guanidinopyrimidin-2-yloxy] propylamino} -1,2,5-thiadiazool , 3-benzylamino-4-{3-[4-(2-{2,2,2-trifluoroethyl}guanidino)-pyrimidin-2-25 yloxy]propylamino}-l,2,5-thiadiazool.

3- (3,4-dimethyloxybenzylamino)-4-{2-[(2—{2-[2,2,2-trif luoroethyl]guani-dino}thiazol-4-yl)methylthio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazool, 8501766 - 23 - 3-[(3-pyridyl)methylami.no] -4-{4-[2-{2,2,2-trifluoroethyl}-guanidino) -pyrimidin-2-yl]butylamino}-l,2,5-thiadiazool en 3- [ (6-meth.yl-3-pyrid.yl) methylamino] -4-{3- [4- (2-{ 2,2,2-trif luoroethyl }-guanidino)pyrimidin-2-ylthio]propylamino}-l,2,5-thiadiazool.

Ί -λ n

-j i J 'V

Claims (27)

1. Verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R* staat voor waterstof, lage alkyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, allyl, propargyl, de groep met formule 8 of de groep met formule 9, waarin 2 3 q gelijk is aan 1 of 2, R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, 2 5 lage alkyl, lage alkoxy of halogeen voorstellen, en wanneer R waterstof 3 2 3 is, R ook trifluoromethyl kan zijn, of R en R samen methyleendioxy 4 kunnen voorstellen, en R staat voor waterstof, lage alkyl of lage alkoxy; m een geheel getal van 0-2 is; 10. een geheel getal van 2-5 is; Z staat voor zuurstof, zwavel of methyleen; en A een heterocyclische 5- of 6-ring is die tenminste één stikstofatoom en een of twee additionele heteroatomen die onafhankelijk gekozen zijn uit zuurstof, zwavel en stikstof, bevat; met dien verstande dat 15 A een of twee substituenten kan bevatten, waarbij de eerste substituent gekozen is uit de groepen met de formules 10 en 11 en de tweede substituent gekozen is uit lage alkyl, 'halogeen of lage alkoxy; staat voor waterstof, vertakte of niet-vertakte lage alkyl, lage cycloalkyl, of lage cycloalkyl lage alkyl, waarin R^ desgewenst 20 een of meerdere halogeenatomen kan bevatten, gekozen uit fluor, chloor en broom, mits er zich niet een halogeensubstituent bevindt op het direkt aan het stikstofatoom gebonden koolstofatoom; 6 7 R en R elk onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof of 6 7 lage alkyl, of R en R samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden 25 zijn kunnen staan voor pyrrolidino, methylpyrrolidino, piperidino., methylpiperidino, homopiperidino of heptamethyleenimino, alsmede een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met formule 1 van het formuleblad, 1 waarin R staat voor waterstof, lage alkyl, allyl of propargyl, m gelijk 30 is aan 0 of 1, n gelijk is aan 2 of 3, Z staat voor zuurstof, zwavel of methyleen en A staat voor imidazool, thiazool, thiadiazool, oxazool, oxadiazool of pyrrimidine; met dien verstande dat A gesubstitueerd is door een groep met formule 10 waarin R^ staat voor waterstof, of een üdii 1 / o b * > - 25 - vertakte of niet-vertakte lage alkylgroep, die desgewenst gesubstitueerd is door een of meerdere halogeenatomen, mits er zich niet een halogeen-atoom bevindt op het aan het stikstofatoom gebonden koolstofatoom; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

3. Verbinding volgens conclusie 1 met formule 1 van het formuleblad, waarin R1 waterstof of lage alkyl is, m gelijk is aan 0 of 1, n gelijk is aan 2 of 3, Z staat voor zuurstof, zwavel of methyleen en A staat voor thiazool of pyrimidine; met dien verstande dat A gesubstitueerd is door een groep met formule 10 waarin staat voor waterstof of een vertakte 10 of niet vertakte lage alkylgroep die desgewenst gesubstitueerd door een of meerdere halogeenatomen, mits er zich niet een halogeenatoom bevindt op het aan het stikstofatoom gebonden koolstofatoom; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

4. Verbinding volgens conclusie 1 met formule 30 van het formuleblad, 1 5 15 waarin R staat voor waterstof of lage alkyl, en R staat voor waterstof of een vertakte of niet-vertakte lage alkylgroep die desgewenst gesubstitueerd is door een of meer halogeenatomen, met dien verstande,dat er zich niet een halogeenatoom op het aan het stikstofatoom gebonde koolstof atoom bevindt; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout 20 daarvan. 5. 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino}- 1,2,5-thiadiazool of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

5 R5 staat voor waterstof, vertakte of niet-vertakte lage alkyl, 5 lage cycloalkyl, of lage cycloalkyl lage alkyl, waarin R desgewenst . een of meerdere halogeenatomen kan bevatten, gekozen uit fluor, chloor en broom, mits er zich niet een halogeenatoomsubstituent op het direkt aan het stikstofatoom gebonden koolstofatoom bevindt; 6 7 10. en R elk onafhankelijk staan voor waterstof of lage alkyl, 6 7 of R en R samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn kunnen staan voor pyrrolidino, methylpyrrolidino, piperidino, methylpiperidino, homopiperidino of heptamethyleenimino; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; 15 omvattende (a) een behandeling van een verbinding met formule 4, waarin R , A, Z, m en n zoals eerder gedefinieerd zijn, met een sterk anorganisch zuur, bij voorkeur HC1, bij voorkeur in een inert oplosmiddel, of (b) een reaktie van een verbinding met formule 7 en bij voorkeur bij kamertemperatuur, waarin A, Z, m en n zoals eerder gedefinieerd zijn, 1 1 20 met een verbinding met de formule R NH2, waarin R zoals eerder gedefinieerd is, bij voorkeur in een inert oplosmiddel; en wanneer het zuuradditiezout van de verbinding met formule 2 gewenst is, bereiding daarvan volgens op zichzelf bekende methoden.

6. Farmaceutisch preparaat, omvattende tenminste één verbinding met 25 formule 1 of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan in combinatie met een farmaceutische drager of verdunningsmiddel.

7. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 6, waarin de verbinding ‘ met formule 1 de verbinding 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]ethylamino}-l,2,5-thiadiazool is, of een niet-toxisch farma- 30 ceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

8. Werkwijze voor het remmen van maagzuursecretie in een dier dat daaraan behoefte heeft, waarbij aan het dier een effectieve maagzuur-remmende dosis wordt toegediend van tenminste één verbinding met formule 1 of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 3*!i 17'ö'è ^ V J * J v - 26 -

9. Werkwijze volgens conclusie 8, waarin de verbinding met formule 1 de verbinding 3-amino-4-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl-amino}-!. ,2 ,5-thiadiazool is, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

10. Verbinding met formule 2 van het formuleblad, waarin R1 staat voor waterstof, lage alkyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, allyl, propar- gyl, de groep met formule 8 of de groep met formule 9, waarin q gelijk 2 3 is aan 1 of 2, R en R elk onafhankelijk van elkaar staan voor water- 2 stof, lage alkyl, lage alkoxy of halogeen, en wanneer R waterstof is, 3 2 3 10. ook fluoromethyl kan zijn, of R en R samen methyleendioxy kunnen 4 vormen, en R staat voor waterstof, lage alkyl of lage alkoxy; m een geheel getal van 0-2 is; n een geheel getal van 2-5 is; Z staat voor zuurstof, zwavel of methyleen; en 15 A een heterocyclische 5- of 6-ring is die tenminste één stikstof atoom en één of twee additionele heteroatomen die onafhankelijk gekozen zijn uit zuurstof, zwavel en stikstof, bevat; met dien verstande dat A een of twee substituenten kan bevatten, waarbij de eerste substituent gekozen is uit de groepen met de formules 10 en 11 en de tweede substi-20 tuent gekozen is uit lage alkyl, halogeen of lage alkoxy; R^ staat voor waterstof, vertakte of niet vertakte lage alkyl, 5 lage cycloalkyl of lage cycloalkyl lage alkyl, waarin R desgewenst een of meerder halogeenatomen kan bevatten, gekozen uit fluor, chloor en broom, mits er zich niet een halogeensubstituent op het direkt aan het 25 stikstofatoom gebonde koolstofatoom bevindt; 6 7 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof of lage alkyl 6 7 voorstellen, of R en R samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn kunnen staan voor pyrrolidino, methylpyrrolidino, piperidino, methylpiperidino, homopiperidino, of heptamethyleenimino, en een niet-30 toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

11. Verbinding volgens conclusie 10 met formule 2 van het formuleblad, waarin R* staat voor waterstof, lage alkyl, allyl of propargyl, m is gelijk aan 0 of 1, n is gelijk aan 2 of 3, Z staat voor zuurstof, zwavel of methyleen en A staat voor imidazool, thiazool, thiadiazool, oxazool, 35 oxadiazool of pyrimidine; met dien verstande dat A gesubstitueerd is door 3501766 - 27 - een groep met formule 10, waarin R^ staat voor waterstof of een vertakte of niet vertakte lage alkylgroep die desgewenst gesubstitueerd is door een of meerdere halogeenatomen, mits er zich niet een halogeenatoom bevindt op het aan het stikstofatoom gebonden koolstofatoom; of een niet-5 toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

12. Verbinding volgens conclusie 10 met formule 2 van het formuleblad waarin R1 staat voor waterstof of lage alkyl, m is gelijk aan 0 of 1, n is gelijk aan 2 of 3, Z staat voor zuurstof, zwavel of methyleen en A staat voor thiazool of pyrimidine; met dien verstande dat A gesubsti-10 tueerd is door een groep met formule 10, waarin R"’ staat voor waterstof of een vertakte of niet vertakte lage alkylgroep die desgewenst gesubstitueerd is door een of meerder halogeenatomen, mits er zich niet een halogeenatoom bevindt op het aan het stikstofatoom gebonden koolstof-atoom; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

13. Verbinding volgens conclusie 10 met formule 31 van het formule blad, waarin R1 staat voor waterstof of lage alkyl, en R^ staat voor waterstof of een vertakte of niet-vertakte lage alkylgroep die desgewenst gesubstitueerd is door een of meerdere halogeenatomen, mits er zich niet een halogeenatoom bevindt op het aan het stikstofatoom gebon-20 den koolstofatoom; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

14. N-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl}-ethaandiimidamide, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

15. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 2, waarin

16. Werkwijze volgens conclusie 15, waarin de verbinding met formule 7 25 bereid is door een verbinding met formule 5, waarin A, Z, m en n zoals eerder gedefinieerd zijn, te laten reageren met een verbinding met formule 6.

17. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R* staat voor waterstof, lage alkyl, 2-fluoro- 30 ethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, allyl, propargyl, de groep met formule 8 of 2 3 de groep met formule 9 waarin q gelijk is aan 1 of 2, R en R elk onafhankelijk staan voor waterstof, lage alkyl, lage alkoxy of halogeen, en 2 3 2 3 wanneer R waterstof is, R ook trifluoromethyl kan zijn, of R en R samen methyleendioxy vormen, en R4 waterstof, lage alkyl of lage alkoxy 35 voorstelt; 850 1 7 Ö ö - 29 - m een geheel getal van 0-2 is; n een geheel getal van 2-5 is; Z staat voor zuurstof, zwavel of methyleen; en A een heterocyclische 5- of 6-ring is die tenminste één stikstof-5 atoom en een of twee additionele heteroatomen, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat, met dien verstande dat A een of twee substituenten kan bevatten, waarbij de eerste substituent gekozen is uit de groep met de formules 10 en 11 en de tweede substituent gekozen is uit lage alkyl, halogeen of lage alkoxy; 5 10. staat voor waterstof, vertakt of niet vertakt lage alkyl, lage cycloalkyl, of lage cycloalkyl lage alkyl, waarin R'’ desgewenst een of meer halogeenatomen kan bevatten, gekozen uit fluor, chloor en broom, mits er zich niet een halogeensubstituent bevindt op het direkt aan het stikstofatoom gebonden koolstofatoom; 6 7 15. en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof of lage alkyl 6 7 • voorstellen, of R en R samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn kunnen staan voor pyrrolidino, methylpyrrolidino, piperidino, methylpiperidino, homopiperidino of heptamethyleenimino; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; 20 omvattende een reactie van een verbinding met formule 2 -waarin A, Z, R*, m en n zoals eerder gedefinieerd zijn, met zwavelmonochloride, zwaveldichloride, of een verbinding met formule 3 R-S-R, waarin R staat voor een van de groepen van de formules 23-29.

18. Werkwijze volgens conclusie 17, waarin, wanneer de verbinding 25 met formule 2 in reactie wordt gebracht met S2CI2 of met SC^/ tenminste ongeveer 1 mol SC^2 wordt gebruikt per mol van de verbinding met formule 2, bij voorkeur ongeveer 2 tot ongeveer 3 mol S2C^2 sc^2 per mol van de verbinding met formule 2.

19. Werkwijze volgens conclusie 17 of 18, waarin de reactie wordt 30 uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur.

20. Werkwijze volgens een van de conclusies 17-19, waarbij de reactie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bij voorkeur dimethylforma-mide.

21. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 17-20, waarin de reactietijd ongeveer 30 minuten tot ongeveer 6 uur bedraagt. s -=· ; V ·-* .» J j « \j ·κί - 30 -

22. Werkwijze volgens conclusie 17, waarbij, wanneer de verbinding met formule 2 in reactie wordt gebracht met een verbinding met formule 3, bij voorkeur equimolaire hoeveelheden van de verbinding met formule 2 en de verbinding met formule 3 worden toegepast.

23. Werkwijze volgens conclusie 22, waarbij de reactie wordt uitge voerd bij een temperatuur vanaf ongeveer 10QC tot ongeveer 50°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur.

24. Werkwijze volgens conclusie 22 of 23, waarbij de reactie wordt uitgevoerd in een niet-reactief organisch oplosmiddel, bij voorkeur 10 methyleenchloride, chloroform, koolstoftetrachloride, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, diglyme, benzeen, tolueen of xyleen.

25. Werkwijze volgens conclusie 24, welke verder de stap omvat van een extractie van ftalimide met een sterke base, waarna de verbinding met formule 1 uit het organische oplosmiddel wordt gewonnen.

25 R* staat voor waterstof, lage alkyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoro- ethyl, allyl, propargyl, de groep met formule 8 of de groep met formule 9, 2 3 waarin q gelijk is 1 of 2, R en R onafhankelijk van elkaar staan voor 2 waterstof, lage alkyl, lage alkoxy of halogeen, en wanneer R waterstof 3 2 3 is, R ook trifluoromethyl kan zijn, of R en R samen kunnen staan voor 4 30 methyleendioxy en R staat voor waterstof, lage alkyl of lage alkoxy; m een geheel getal van 0-2 is; n een geheel getal van 2-5 is; Z staat voor zuurstof, zwavel of methyleen; en A een heterocyclische 5- of 6-ring is, die tenminste één stik-35 stofatoom en een of twee additionele heteroatomen, onafhankelijk gekozen Sö · — J V - 28 - uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; met dien verstande dat A een of twee substituenten kan bevatten, waarbij de eerste substituent gekozen is uit de groep met formules 10 en 11, en de tweede substituent gekozen is uit lage lakyl, halogeen of lage alkoxy;

26. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 17-25, waarbij wanneer het zuuradditiezout van de verbinding met formule 2 wordt gebruikt, dit direkt in reactie wordt gebracht met het zwavelmonochloride of zwaveldichloride, en wanneer het zuuradditiezout van de verbinding met formule 2 in reactie wordt gebracht met de verbinding met formule 3, dit 20 vóór de reactie met de verbinding met formule 3 in reactie wordt gebracht met een organisch base, welke organische base bij voorkeur een tertiair amine is, liefst trimethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-isopropylamine, tri-n-butylamine, pyridine, N-methylmorfoline, N-methyl-piperidine, l,4-diazabicylo[2,2,2]-octaan, 1,8-diazabicylo [5,4,0]undec-25 7-een of l,5-dizabicylo-[4,3,0]non-5-een.

27. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 17-26, waarbij de verbinding met formule 3 de verbinding Ν,Ν-thiobisftalimide is. '? *1 V Λ ‘<lrf « '.) '· · **·