DK160821B - 1,3-dihydro-4-benzoyl-2h-imidazol-2-oner samt middel til behandling af hjertesvigt - Google Patents
1,3-dihydro-4-benzoyl-2h-imidazol-2-oner samt middel til behandling af hjertesvigt Download PDFInfo
- Publication number
- DK160821B DK160821B DK065984A DK65984A DK160821B DK 160821 B DK160821 B DK 160821B DK 065984 A DK065984 A DK 065984A DK 65984 A DK65984 A DK 65984A DK 160821 B DK160821 B DK 160821B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- approx
- compounds
- imidazol
- dihydro
- heart failure
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
DK 160821 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte farmaceutisk aktive 1,3-dihydro-4-benzoyl-2H-imidazol-2-oner, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel
5 Ri O
3 V_II
J \ ^ (I)
N N Ph-X ' J
R V R
O
hvori grupperne R er ens eller forskellige og er hydrogen 10 eller C1-c4-alkyl, R^ er hydrogen eller C^-C^-alkyl, Ph betyder phenyl og X er en substituent valgt blandt carboxyl, carboxamido -CONR]^, hvor er defineret som ovenfor, og imidazol-2-yl, eller er salte deraf med farmaceutisk acceptable baser. Disse forbindelser er anvendelige som cardioto-15 niske midler ved behandlingen af hjertesvigt.
Opfindelsen angår endvidere et middel til behandling af hjertesvigt hos patienter, og dette middel er ejendommeligt ved, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse med den almene formel I, fortrinsvis sammen med 20 gængse præparationshjælpemidler.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 2590/80 kendes nært beslægtede 4-aroylimidazol-2-oner, hvori Ph-X i formel I er erstattet af 2-furyl, 2-thienyl eller monoeller disubstitueret phenyl, hvori substituenterne er for-25 skellige fra X i formel I, f.eks. 1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-methylmercaptobenzoyl)-2H-imidazol-2—on (Enoximon).
Endvidere kendes fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 675/82 lignende forbindelser, hvori Ar er phenyl, og X er -S(0)R' eller -S(0)2R', hvori R' betyder 30 C2-C4-alkyl, og fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 954/82 lignende forbindelser, hvori Ph-X er erstattet med pyrryl eller eventuelt substitueret pyridyl, thienyl, furanyl eller eventuelt substitueret phenyl, hvori substitu-enterne er forskellige fra X i formel I.
35 Forbindelserne ifølge opfindelsen udmærker sig ved en væsentlig stærkere cardiotonisk virkning end den nært beslægtede forbindelse Enoximon og en mere langvarig inotrop virk-
DK 160821 B
2 ning end Enoximon, jvf. de nedenfor anførte forsøgsresultater.
De forbindelser med formlen I, hvori R er hydrogen, er sure og kan danne farmaceutisk aktive baseadditionssalte 5 med formlen
p, O Ri O Ri 0 Ri O
Λ1 jj y II \ _ll \ II
N N.m Ph"X N VHXph"X rN Ph-X ^ N "^Ph-X
h'v H H zz H ν' h' vm
Il T ^ 1 ^ — M
10 0 O-M O-M O
II
hvori Ph-X og R;^ er som defineret under formlen I, og M er en farmaceutisk acceptabel alkalimetalion såsom en natrium-15 eller kaliumion, en jordalkalimetalion såsom en calciumeller magnesiumion, en overgangsmetalion, såsom zink- eller jernion, eller en metalion fra en hovedgruppe såsom aluminiumion. I almindelighed er de farmaceutisk acceptable baseadditionssalte krystallinske materialer, der er mere opløse-20 lige i vand og forskellige hydrofile opløsningsmidler, og som i sammenligning med deres frie syreformer i almindelighed udviser højere smeltepunkter.
De foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvori R er hydrogen og R^ er H, methyl eller ethyl, 25 hvor ethyl er mest foretrukket. De foretrukne X-substituenter for disse forbindelser er carboxamido og carboxy.
I almindelighed fremstilles forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ved standardteknik, som er analogt kendt indenfor dette område. En foretrukken syntese til 30 fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, hvori R er hydrogen, indebærer omsætning af en aminodioxoforbindelse med nedenstående formel III med et cyanatsalt, fortrinsvis under anvendelse af natrium- eller kaliumcyanatet, til fremstilling af en ønsket 1,3-dihydro-4-(X'-Ph)-S-R^^^H-imidazol-35 2-on. Denne reaktion kan afbildes som følger:
DK 160821 B
3 00 _ " " Ri C- PhX1
1 T PhX' M-N=C= O v hN NH
NH2 7 ^ 5 "
O
III IV
10 hvor X' er cyano, og Ph er som ovenfor defineret og M er et metal, fortrinsvis kalium eller natrium. Denne reaktion kan gennemføres ved at blande ca. 1 mol-ækvivalent af en hensigtsmæssig aminodioxoforbindelse med formlen III med 15 ca. 1 til ca. 5 molækvivalenter, men fortrinsvis ca. 1 molækvivalent af et cyanatsalt i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel. Reaktionen tillades at forløbe i ca. 5 til ca. 10 minutter, hvilket afhænger af reaktanterne, opløsningsmidlet og temperaturen, der kan være fra ca. 0eC til ca. 100°C, 20 men fortrinsvis er ca. 80°C. Velegnede opløsningsmidler til denne reaktion er ikke-reaktive opløsningsmidler såsom vand eller med vand blandbare opløsningsmidler, f.eks. en organisk syre såsom eddikesyre, en alkohol såsom methanol eller ethanol eller en ether såsom tetrahydrofuran eller p-dioxan.
25 Fortrinsvis blandes et eventuelt ikke-vandigt opløsningsmiddel med vand. Det foretrukne opløsningsmiddel er vand.
Produktet af denne reaktion kan isoleres ved inden for teknikken i og for sig kendte metoder såsom ved omdannelse til tilsvarende natrium- eller kaliumsalt og genfældning 30 med carbondioxid eller en mineralsyre såsom fortyndet saltsyre.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan let fremstilles ud fra forbindelserne med formlen IV ved standardteknik.
F.eks. kan cyanodelen omdannes til en carboxyldel ved hydro-35 lyse af nitrilet med 6 normal saltsyre, svovlsyre og/eller andre mineralsyrer under standardbetingelser såsom ved opvarmning til tilbagesvalingstemperaturer i ca. 12 til 24
DK 160821B
4 timer. Carboxyldelen kan omdannes til en alkoxycarbonyldel ved standardesterificering ifølge Fischer f.eks. ved opvarmning af de carboxyholdige forbindelser med en tilsvarende alkohol i nærværelse af en syre, f.eks. 3%'s saltsyre. De 5 carboxamido-holdige forbindelser kan fremstilles ved omdannelse af alkoxycarbonyldelen ved at opvarme estrene i nærværelse af ammoniak eller i en passende amin, fortrinsvis i en trykbombe ved ca. 100 til 150°C i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen o.lign. Alternativt kan 10 carboxamidodelen frembringes ved at hydrolysere et nitril med koncentreret svovlsyre ved opvarmning på dampbad til temperaturer på ca. 50 til ca. 100°c.
I de tilfælde, hvor X er imidazol-2-yl, fremstilles sådanne forbindelser ved en kondensationsreaktion, ved hvil-15 ken nitrilet opvarmes til en temperatur fra ca. 150 til ca.
200°C med ethylendiamin i ca. 2 timer.
Forbindelser med formlen I, hvori R er hydrogen, kan også fremstilles ved en Friedel-Crafts acylering af en 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on med formlen 20
Ri 7=\
N Nv V
H" Y H 0 25 hvori Rx er som defineret under formlen I. Acyleringsmidlet kan være et X-substitueret benzoylhalogenid, navnlig et 30 cyanosubstitueret benzoylhalogenid.
Friedel-Crafts-reaktionerne kan gennemføres ved at forblande ca. 1 molækvivalent af den tilsvarende imidazol- 2-on med ca. 1 molækvivalent til ca. 10 molækvivalenter, men fortrinsvis mellem ca. 3 og ca. 6 molækvivalenter, af 35 en Lewis syre-katalysator i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. petroleumsether, chloreret carbonhydrid såsom carbontetrachlorid, ethylenchlorid, 1,1,2,2-tetrachlorethan,
DK 160821 B
5 methylenchlorid eller chloroform, en chloreret aromatisk forbindelse såsom 1,2,4-trifluorbenzen eller o-dichlorbenzen, carbondisulfid eller nitrobenzen. Det foretrukne opløsningsmiddel er 1,1,2,2-tetrachlorethan (der ofte blot kaldes 5 tetrachlorethan). Ca. 1 molækvivalent til ca. 10 molækvivalenter, men fortrinsvis ca. 1 molækvivalent, af den tilsvarende benzoylforbindelse tilsættes, fortrinsvis dråbevis, til blandingen af imidazol-2-ol, Lewis syre og opløsningsmiddel, og reaktionen tillades at forløbe i tidsrum fra ca. 1/2 10 time til op til ca. 10 timer, men fortrinsvis mellem ca. 1 og ca. 5 timer, hvilket afhænger af reaktanterne, opløsningsmidlet og temperaturen, der kan være fra ca. -78°C til ca.
+150"C, men fortrinsvis er fra ca. 0°C til ca. I00°c, og helst på ca. 85°C. Den herved fremkomne benzoylimidazol-2-on 15 kan isoleres fra reaktionsblandingen ved en hvilken som helst indenfor teknikken kendt metode, men fortrinsvis ved at læske reaktionsblandingen med isvand eller vand efterfulgt af neutralisation med vandig natriumbicarbonat eller en anden svag base efterfulgt af fjernelse af produktet ved 20 filtrering eller ekstraktion med organiske opløsningsmidler, typisk ethanol, hvorpå opløsningsmidlet fjernes. Rensning gennemføres typisk ved chromatografi på silicagel eller ved standard omkrystallisationsmetoder.
Lewis syre-katalysatorer som er velegnede til brug 25 ved de her beskrevne Friedel-Crafts-reaktioner, er f.eks. en Brønsted-syre såsom en phosphorsyre, svovlsyre, halogensubstitueret eddikesyre, såsom chloreddikesyre eller tri-fluoreddikesyre, eller et metalhalogenid såsom et borhalo-genid, zinkchlorid, zinkbromid, kobberchlorid, jern(Ill)bro-30 mid, jern(III)chlorid, mercurichlorid, mercurochlorid, anti-monbromid, antimonchlorid, titan(IV)bromid, titan(IV)chlorid, titan(III)chlorid, aluminiumbromid eller fortrinsvis alumi-niumchlorid, phosphortrichlorid og phosphorpentachlorid.
Når det ønskes, kan det ene eller begge nitrogenato-35 merne i imidazol-2-on-ringen substitueres med en alkylgruppe ved en hvilken som helst inden for teknikken kendt metode. Sådanne indbefatter omsætningen af hensigtsmæssige forbin-
DK 160821 B
6 delser med formlen I, hvori R er hydrogen, med en base og et alkyleringsmiddel i nærværelse af et ikke-reaktivt opløsningsmiddel. Baser til denne reaktion kan f.eks. være et hydrid såsom natriumhydrid eller calciumhydrid eller et 5 alkoxid såsom natriumethoxid. Alkyleringsmidler til denne reaktion er f.eks. et alkylhalogenid såsom methyliodid eller et dialkylsulfat såsom dimethylsulfat. Velegnede ikke-reak-tive opløsningsmidler er f.eks. dimethylformamid (DMF) eller dimethylsulfoxid (DMSO). Reaktionen tillades at forløbe i 10 et tidsrum fra ca. 1 minut til ca. 10 timer, og temperaturen kan være fra ca. 0°C til ca. 100°C, men fortrinsvis på ca.
25°C. Når det ønskes, at kun det ene af imidazol-2-on-nitro-genatomerne substitueres med en alkylgruppe, omsættes den tilsvarende benzoylimidazol-2-on med formlen I, hvori R er 15 hydrogen, med en ca. 1 til ca.10 molærækvivalentmængde af en base, idet der fortrinsvis benyttes ca. 1 molækvivalent, og med ca. 1 molækvivalent af et alkyleringsmiddel. Under anvendelse af denne metode fås begge mulige monoalkylerede nitrogenisomere. Disse isomere kan adskilles ved inden for 20 teknikken i og for sig velkendte metoder såsom ved fraktioneret krystallisation, fraktioneret destillation eller chromatografi. Når det ønskes, at begge nitrogenatomerne i imidazol-2-on-ringen alkylsubstitueres, omsættes den tilsvarende imidazol-2-on med formlen I, hvori R er hydrogen med 25 ca. 2 til ca. 10 molækvivalenter af en base, idet der fortrinsvis anvendes ca. 2 molækvivalenter, og fra ca. 2 til ca. 10 molækvivalenter af et alkyleringsmiddel, idet der fortrinsvis benyttes ca. 2 molækvivalenter.
Alkalimetal-, jordalkalimetal-, overgangsmetal- eller 30 hovedgruppemetal-baseadditionssalte af imidazol-2-onerne ifølge opfindelsen kan fremstilles ud fra et tilsvarende metalsalt, f.eks. et alkoxid, såsom natriummethoxid eller kaliumethoxid, eller et hydrid såsom calciumhydrid. Disse reaktioner kan gennemføres med eller uden opløsningsmiddel.
35 Hensigtsmæssige opløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer såsom methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol eller n-butanol eller dimethylformamid (DMF). Imidazol-2-onen og
DK 160821 B
7 basen tillades at reagere i ca. 1 minut til ca. 24 timer, men fortrinsvis i ca. 1 time, hvilket afhænger af reaktanterne og temperaturen, der kan være fra ca. -78°C til ca.
+150°C, men fortrinsvis er fra ca. 0°c til ca. 25°c.
5 Aminodioxoforbindelserne med formlen III kan fremstil les ved reduktion af den tilsvarende oxim med formlen
O O
i! il
Ri “ Ph-X' VI
10 %H
hvori og Ph-X' er som ovenfor defineret under formlen IV. Disse oximer reduceres ved en hvilken som helst velegnet metode, som er alment kendt inden for teknikken, såsom kata-15 lytisk i surt alkoholisk medium, f.eks. i ethanol/saltsyre over en passende ædelmetalkatalysator såsom palladium på trækul eller med zink eller tin i eddikesyre/eddikesyrean-hydridopløsning.
Oximerne med formlen VI kan fremstilles ved en hvilken 20 som helst indenfor teknikken kendt metode såsom ved nitrose-ring af den tilsvarende dioxoforbindelse med formlen VII
O 0 25 Si VI1 f.eks. med en vandig opløsning af natriumnitrit tilsat til en eddikesyreopløsning af en forbindelse med formlen VII ved 30 ca. 00C i ca. 1 til ca. 5 timer.
Forbindelserne med den almene formel I kan anvendes ved behandlingen af hjertesvigt, herunder hjertesvigt ved overbelastning, baglæns hjertesvigt, ligefrem hjertesvigt, hjertesvigt i venstre forkammer eller hjertesvigt i højre 35 forkammer eller ved behandlingen af en hvilken som helst anden tilstand, der kræver styrkelse af hjertes virkning med et cardiotonikum.
8
DK 160821B
Anvendeligheden af forbindelserne med formlen I som cardiotonika kan bestemmes ved at indgive prøveforbindelsen (0,01 til 10 mg/kg) intravenøst, intraperitonealt, intraduo-denalt eller intragastrisk i et hensigtsmæssigt bæremedium 5 til en bastardhund (af det ene eller det andet køn). Prøvehundene anæsthetiseres og gøres rede ved at isolere en hensigtsmæssig arterie (f.eks. lårarterie eller halspulsåre) og vene (f.eks. en lårvene eller en udvendig halsvene), idet der indføres polyethylenkatetere fyldt med 0,1% heparin-10 -Na til hensigtsmæssigt at registrere arterieblodtryk og indgive forbindelser. Brystet åbnes ved at opskære brystbenet ved midtlinien eller ved et indsnit i venstre side i mellemrummet ved 5. ribben, og der anlægges en pericardial vugge for at understøtte hjertet. En Walton-Brodie trykmåler sutu-15 reres til det højre eller venstre forkammer for at overvåge den myocardiale sammentrækskraft. En elektromagnetisk strømningssonde kan anbringes rundt om roden af aortas udmunding til at måle hjerteydelsen minus coronarblodstrømmen. Hjertesvigt fremkaldes ved at indgive natriumpentobarbital (20 20 til 40 mg/kg) efterfulgt af en kontinuerlig infusion af 1 til 2 mg/kg/min eller propranalol-hydrochlorid (4 mg/kg) efterfulgt af en kontinuerlig infusion af 0,18 mg/kg til blodet, som overskyller hjertet. Efter indgivelse af det ene eller det andet af disse stærke depressionsmidler stiger 25 trykket dramatisk i højre arterie, og hjerteydelsen går alvorligt ned. Fjernelse af disse virkninger indicerer car-diotonisk aktivitet hos prøveforbindelsen.
Forbindelserne kan indgives på forskellig måde til at opnå den ønskede virkning. Forbindelserne kan indgives 30 alene eller i form af farmaceutiske præparater til patienten under behandling, enten oralt eller parenteralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Den indgivne mængde forbindelse vil variere med patienten, hjertesvigtets alvorlighed og indgivelsesmåden.
35 Til oral eller parenteral indgivelse er den cardioto- nisk effektive mængde forbindelse fra ca. 0,1 mg/kg patientlegemsvægt pr. dag og op til ca. 500 mg/kg patientlegemsvægt
DK 160821 B
9 pr. dag, men udgør fortrinsvis fra ca. 0,10 mg/kg patientlegemsvægt pr. dag og op til ca. 200 mg/kg patientlegemsvægt pr. dag.
Til oral indgivelse kan en enhedsdosis indeholde 5 f.eks. fra 1,0 til 750 mg aktiv bestanddel, men fortrinsvis fra ca. 10 til ca. 250 mg af den aktive bestanddel. Til parenteral indgivelse kan en enhedsdosis indeholde f.eks. fra 5 til 500 mg af den aktive bestanddel, men fortrinsvis fra 10 til 250 mg. Gentagne daglige indgivelser af forbin-10 delserne kan være ønskelige og vil variere med patientens tilstand og med indgivelsesmåden.
Således som her anvendt skal udtrykket "patient" forstås som varmblodede dyr, fugle, såsom høns og kalkuner samt pattedyr, såsom primater, herunder mennesker, får, 15 heste, okser, køer og tyre, grise, hunde, katte, rotter og mus.
Til oral indgivelse kan forbindelserne tilberedes som faste eller flydende præparater, såsom kapsler, piller, tabletter, drageer, pulvere, opløsninger, suspensioner eller 20 emulsioner. De faste enhedsdosisformer kan være kapsler, der f.eks. kan være af den almindelige gelatinetype, der f.eks. indeholder smøremidler og indifferente fyldstoffer såsom lactose, saccharose og majsstivelse. Ved en anden udførelsesform kan forbindelserne med den almene formel I 25 tabletteres med konventionelle tabletbaser såsom lactose, saccharose og majsstivelse i kombination med bindemidler såsom acaciegummi, majsstivelse eller gelatine, desintegreringsmidler, såsom kartoffelstivelse eller alginsyre og et smøremiddel såsom stearinsyre eller magnesiumstearat.
30 Til parenteral indgivelse kan forbindelserne indgives som injicerbare doser af en opløsning eller suspension af forbindelsen i et fysiologisk acceptabelt fortyndingsmiddel sammen med en farmaceutisk bærer, der kan være en steril væske såsom vand, alkoholer, olie og andre acceptable or-35 ganiske opløsningsmidler, med eller uden tilsætning af overfladeaktivt middel og andre farmaceutisk acceptable tilsætningsstoffer. Illustrative olier, der kan anvendes i disse
DK 160821 B
10 præparater, er olier af mineralsk, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk oprindelse, f.eks. jordnøddeolie, sojabønneolie og jordolie. I almindelighed foretrækkes vand, saltvand, vandig dextrose og dermed beslægtede sukkeropløsninger, 5 ethanol og glycoler såsom propylenglycol eller polyethylen-glycol eller 2-pyrrolidon som flydende bærere, navnlig til injicerbare opløsninger.
Forbindelserne kan indgives i form af en depotinjektion eller et implantat-præparat, der kan tilberedes på en 10 sådan måde, at det tillader forsinket frigivelse af den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel kan presses til pellets eller små cylindre og implantres subkutant eller intramuskulært som depotinjektioner eller implantater. Til implantater kan anvendes indifferente materialer såsom bio-15 nedbrydelige polymere eller syntetiske siliconer, f.eks. "Silastic"®, som er en silicone-kautsjuk, der markedsføres af Dow-Corning Corporation.
Den cardiotoniske virkning og varighed af den inotrope virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen i sammenligning 20 med den kendte sammenligningsforbindelse Enoximons virkning fremgår af de nedenstående tabeller I og II:
Η —N N — H
35
DK 160821 B
11
Tabel I
Nødvendig dosis (mg/ kg, i.v.) til 30% 5 forøgelse af hjertets
Forbindelse R1 X kontraktile styrke MDL 28.833 -C2H5 imidazol-2-yl 0,026 10 MDL 19.772 -C2H5 -CONH2 0,052
Enoximon -CH3 -SCH3 0,217 15
Tabel II
Dosis Varighed (min.) af Forbindelse R1 X (mg/kg) inotrop virkning 20 MDL 19.807 -CH3 -CONH2 1 22 MDL 19.806 -C2H5 -COOH 1 47
Enoximon -CH3 -SCH3 3 12 25
De følgende eksempler tjener i øvrigt til nærmere at illustrere opfindelsen.
Eksempel 1 30 4-(4-Carboxvbenzovl)-5-propvl-l.3-dihvdro-2H-imidazol-2-on
Til 100 ml 6 normal saltsyre tilsættes 5,0 gram (0,19 mol) 4-(4-cyanobenzoyl)-5-propyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on. Blandingen omrøres og holdes under tilbagesvaling i 20 timer. Afdampningen af opløsningsmidlet giver den i over-35 skriften angivne forbindelse.
DK 160821 B
12
Eksempel 2 4- (4-Carboxamidobenzovl) -5-methvl-l. 3-dihydro-2H-imidazol- 2-on
Til 100 mg koncentreret svovlsyre sættes 10 gram 5 (0,044 mol) 4-(4-cyanobenzoyl)-5-methyl-l,3-dihydro-2H-imida- zol-2-on. Blandingen omrøres ved 60°C i 5 timer, afkøles og hældes derefter på 1 kg is. Det herved fremkomne faste stof indsamles, vaskes med vand og omkrystalliseres fra ethanol, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse.
10 15 20 25
Claims (7)
- 5 Ri C-Ph-X MVR (D o hvori grupperne R er ens eller forskellige og er hydrogen, 10 eller C1-C4-alkyl, R]^ er hydrogen eller C1-C4-alkyl, Ph betyder phenyl, og X er en substituent valgt blandt carboxyl, carboxamido -CONRjRi, hvor Rx er defineret som ovenfor, og imidazol-2-yl, eller er salte deraf med farmaceutisk acceptable baser.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at begge R-grupperne er hydrogen.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er ethyl eller methyl.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at X er carboxy eller carboxamido.
- 5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er 4-(4-carboxybenzoyl)-5-ethyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on.
- 6. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet 25 ved, at den er 4-(4-carboxamidobenzoyl)-5-ethyl-l,3-dihydro- 2H-imidazol-2-on.
- 7. Middel til behandling af hjertesvigt hos patienter, kendetegnet ved, at det indeholder en cardiotonisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1, fortrinsvis 30 sammen med gængse præparationshjælpemidler.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46640983A | 1983-02-15 | 1983-02-15 | |
| US46640983 | 1983-02-15 | ||
| US56275883 | 1983-12-21 | ||
| US06/562,758 US4552880A (en) | 1983-02-15 | 1983-12-21 | Aroylimidazolones |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK65984D0 DK65984D0 (da) | 1984-02-14 |
| DK65984A DK65984A (da) | 1984-08-16 |
| DK160821B true DK160821B (da) | 1991-04-22 |
| DK160821C DK160821C (da) | 1991-10-14 |
Family
ID=27041649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK065984A DK160821C (da) | 1983-02-15 | 1984-02-14 | 1,3-dihydro-4-benzoyl-2h-imidazol-2-oner samt middel til behandling af hjertesvigt |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4552880A (da) |
| EP (1) | EP0118790B1 (da) |
| KR (1) | KR900001178B1 (da) |
| AR (1) | AR240811A1 (da) |
| AU (1) | AU562323B2 (da) |
| CA (1) | CA1264325C (da) |
| DE (1) | DE3472556D1 (da) |
| DK (1) | DK160821C (da) |
| ES (1) | ES8505351A1 (da) |
| GR (1) | GR81511B (da) |
| IE (1) | IE57037B1 (da) |
| IL (1) | IL70943A (da) |
| NO (1) | NO160513C (da) |
| NZ (1) | NZ207109A (da) |
| PT (1) | PT78108B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4743612A (en) * | 1986-10-17 | 1988-05-10 | Berlex Laboratories, Inc. | Prodrug derivatives of the cardiotonic agent 4-ethyl-1,3-dihydro-5-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzoyl)-2H-imidazol-2-one, composition containing them, and method of using them to treat cardiac failure |
| ZA881807B (en) * | 1987-03-20 | 1988-09-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method for reducing reperfusion injury with imidazol-2-thiones |
| US4999365A (en) * | 1987-03-20 | 1991-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of reducing reperfusion injury with imidazol-2-thiones |
| US20030185882A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-10-02 | Vergez Juan A. | Pharmaceutical compositions containing oxybutynin |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2397250A (en) * | 1944-04-29 | 1946-03-26 | Hoffmann La Roche | Compounds of the imidazolidone series and process of making them |
| PH18106A (en) * | 1981-02-18 | 1985-03-21 | Merrell Dow Pharma | Novel-4-aroylimidazol-2-ones |
| US4405628A (en) * | 1981-03-05 | 1983-09-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-Pyridylimidazolones and method of use |
| ZA822990B (en) * | 1981-05-04 | 1983-03-30 | Merrell Dow Pharma | 4-oxymethyl-5-acyl-1,3-dihydro-2h-imidazol-2-ones |
-
1983
- 1983-12-21 US US06/562,758 patent/US4552880A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-10 NZ NZ207109A patent/NZ207109A/en unknown
- 1984-02-13 GR GR73787A patent/GR81511B/el unknown
- 1984-02-13 CA CA447247A patent/CA1264325C/en not_active Expired
- 1984-02-13 IL IL70943A patent/IL70943A/xx unknown
- 1984-02-13 AU AU24541/84A patent/AU562323B2/en not_active Ceased
- 1984-02-14 DK DK065984A patent/DK160821C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 ES ES84529721A patent/ES8505351A1/es not_active Expired
- 1984-02-14 KR KR1019840000691A patent/KR900001178B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 DE DE8484101522T patent/DE3472556D1/de not_active Expired
- 1984-02-14 NO NO840535A patent/NO160513C/no unknown
- 1984-02-14 AR AR295710A patent/AR240811A1/es active
- 1984-02-14 EP EP84101522A patent/EP0118790B1/en not_active Expired
- 1984-02-14 IE IE335/84A patent/IE57037B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 PT PT78108A patent/PT78108B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO160513B (no) | 1989-01-16 |
| NO160513C (no) | 1989-04-26 |
| IE840335L (en) | 1984-08-15 |
| GR81511B (da) | 1984-12-11 |
| KR900001178B1 (ko) | 1990-02-27 |
| EP0118790A1 (en) | 1984-09-19 |
| IL70943A0 (en) | 1984-05-31 |
| DK65984D0 (da) | 1984-02-14 |
| DK160821C (da) | 1991-10-14 |
| PT78108A (en) | 1984-03-01 |
| NO840535L (no) | 1984-08-16 |
| NZ207109A (en) | 1986-06-11 |
| US4552880A (en) | 1985-11-12 |
| IL70943A (en) | 1988-07-31 |
| AR240811A2 (es) | 1991-02-28 |
| KR840007725A (ko) | 1984-12-10 |
| DE3472556D1 (en) | 1988-08-11 |
| ES529721A0 (es) | 1985-05-16 |
| AU562323B2 (en) | 1987-06-04 |
| CA1264325A (en) | 1990-01-09 |
| ES8505351A1 (es) | 1985-05-16 |
| DK65984A (da) | 1984-08-16 |
| EP0118790B1 (en) | 1988-07-06 |
| CA1264325C (en) | 1990-01-09 |
| AU2454184A (en) | 1984-08-23 |
| AR240811A1 (es) | 1991-02-28 |
| IE57037B1 (en) | 1992-03-25 |
| PT78108B (en) | 1986-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0059948B1 (en) | Novel aroylimidazolones | |
| US4853395A (en) | Certain 3-carboxylate or 3-carbamyl-5-acyl-2-(1H)-pyridinones having cardiotonic properties | |
| EP0190712B1 (en) | Pyrrole-3-carboxylate cardiotonic agents | |
| DK160821B (da) | 1,3-dihydro-4-benzoyl-2h-imidazol-2-oner samt middel til behandling af hjertesvigt | |
| EP0124090A1 (en) | 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones | |
| EP0079050B1 (en) | 4-aroylimidazolidin-2-ones | |
| US4731371A (en) | Certain 5-acyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles which are useful as cardiotonic agents | |
| EP0079049B1 (en) | Novel substituted alkanoylimidazol-2-one derivatives | |
| EP0329070B1 (en) | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones | |
| EP0078545B1 (en) | imidazolecarboxylic acid derivatives | |
| CA1329601C (en) | Cardiotonic tricyclic oxazolones | |
| US4992452A (en) | Certain 5-acyl-2-(1H)-pyridinones useful in treating cardiac failure | |
| US4281120A (en) | 7H-1,3,4-Thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-one-5-carboxylic compounds | |
| US5118696A (en) | 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones useful for treating cardiac failure | |
| JPH024221B2 (da) | ||
| US5428045A (en) | 5-acyl-2-(1H)-pyridinoes | |
| JPH0414665B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |