KR900001178B1 - 아로일이미다졸론 및 이의 제조방법 - Google Patents

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KR900001178B1 KR1019840000691A KR840000691A KR900001178B1 KR 900001178 B1 KR900001178 B1 KR 900001178B1 KR 1019840000691 A KR1019840000691 A KR 1019840000691A KR 840000691 A KR840000691 A KR 840000691A KR 900001178 B1 KR900001178 B1 KR 900001178B1
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Abstract

내용 없음.

Description

아로일이미다졸론 및 이의 제조방법
본 발명은 강심제로 유용한 신규의 일반식(Ⅰ) 의 약제학적으로 활성인 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2- 온 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 Q 및 T는 각기 산소원자 또는 2가의 황원자이고 ; R은 수소, 저급알킬, 저급 알카노일 또는 벤조일이며 ; R1은 수소 또는 저급알킬이고 ; Ar 은 피리딜, 페닐, 피릴, 티에닐 또는 푸라닐이며 ; X는 시아노, 카복시, 카복사미도, 알콕시카보닐, 아미디노 및 이미다졸-2-일 그룹의 치환체 및 이들의 산염기부가 염이다. 이 화합물들은 심기능부전의 치료에서 심장 강장제로 유용하다.
여기에서 사용된 ＂저급 알킬＂이란 용어는 1 내지 4탄소원자의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 나타내는 메틸 및 에틸이 바람직하다. ＂저급 알카노일＂이란 용어는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 및 측쇄 알카노일그룹(예를들면, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴 및 이소부티릴)을 나타낸다. ＂피리딜＂이란 용어는 2-, 3- 및 4-피리딜을 나타내고 ; ＂푸라닐＂은 2- 및 3-푸라닐을 나타내며 ; ＂티에닐＂은 2- 및 3-티에닐을 나타내고 ; ＂피릴＂은 2- 및 3-(1H-)피릴을 나타낸다. 상기의 ＂Ar＂ 잔기에 부착한 ＂X＂치환체는 시아노(-C≡N), 카복사미드(-CONR1R1), 카복실(-COOH), 알콕시카보닐, 저급 알카노일(-CO 저급알킬),(-COO 저급알킬) 아미디노(
Figure kpo00002
) 및 이미다졸-2-일 (
Figure kpo00003
)을 나타낸다. R1은 수소 또는 저급 알킬이다.
R이 수소인 일반식 1 의 화합물들은 산성이고 일반식 2의 약제학적으로 활성인 염기부가염을 형성할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서 Ar-X, Q, T 및 R1은 일반식 1에 규정된 것과 같고 ; M은 약제학적으로 허용되는 알칼리 금속이온(예를들면 나트륨 또는 칼륨 이온) ; 알칼리 토금속이온(예를들면 칼슘 또는 마그네슘 이온), 전이 금속이온(예를들면 아면 또는 철이온) 또는 주 그룹(예를들면 알루미늄 이온) 금속이온이다. 통상적으로, 약제학적으로 허용되는 염기부가염은 물 및 여러 친수성 용매에 더 잘 녹고, 이들의 유리산 형태와 비교하여 일반적으로 융점이 더 높은 결정성 물질이다.
Ar-X가 피리딜인 일반식 1의 화합물은 무기 및 유기산 모두와 함께 약제학적으로 활성인 산 부가염을 형성할 수 있다. 적절한 염을 형성하는 대표적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 및 산금속염(예를들면 오르토 인산 일수소나트륨 및 황산수소칼륨)을 포함한다. 적절한 염을 형성하는 유기산의 예는 모노, 디 및 트리카르복실산을 포함한다. 이러한 산의 예를들면 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시 말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산 및 술폰산(예를들면 메탄술폰산 및 2-하이드록시에탄 술포산)이다.
이러한 염은 수화 또는 무수 형태로 존재할 수 있다. 통상적으로 이 화합물들의 산부가염은 물 및 여러 친수성 유기용매에 용성이며 이들의 유리염기형태보다 일반적으로 융점이 더 높고 화학적 안정성이 증가된 결정성 물질이다.
상기의 일반식 1에서, 본 발명의 화합물은 1,3-디하이드로-4-X-피크리노일-2H-이미다졸-2-온, 1, 3-디하이드로-4-X-니코티노일-2H-이미다졸-2-온, 1,3-디하이드로-4-X-이소니코티노일-2H-이미다졸-2-온, 1,3-디하이드로-4-X-벤조일-2H-이미다졸-2-온, 1,3-디하이드로-4-X-티에노일-2H-이미다졸-2-온, 1,3-디하이드로-4-X-푸라노일-2H-이미다졸-2-온, 및 1,3-디하이드로-4-X-피로일-2H-이미다졸-2-온인 것이 명백하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Q 및 T가 각각 산소인 화합물이다. 이중에서, 바람직한 화합물은 여기에서 Ar이 피리딜 또는 페닐, 바람직하게는 피리딜의 4- 및 2-위치 이성체, 가장 바람직하게는 4-피리딜 및 페닐인 화합물이다. 이중에서, 바람직한 화합물은 R이 수소이고 R1이 수소, 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 에틸인 화합물이다. 이 화합물들의 바람직한 X-치환체는 시아노, 카복사미도 및 카복시이다.
통상적으로, 본 발명의 화합물은 본분야에 알려져 있는 비슷한 표준 방법으로 제조한다. 본 발명의 화합물을 제조하는 바람직한 합성방법은 일반식 3의 아미노디케톤을 시안산염 티오시안산염, 바람직하게는 시안산 또는 티오시안산나트륨 또는 칼륨과 반응시켜 목적하는 1,3-디하이드로-4-(X'-Ar)-5-R1-2H-이미다졸-2-온(또는 2-티온)을 제조하는 것이다. 이 반응은 다음과 같이 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00005
상기식에서 X'는 시아노이고 ; R1, Ar 및 Q는 상기와 같으며 ; M은 금속, 바람직하게는 칼륨 또는 나트륨이다. 본 반응은 약 1몰당량의 적절한 아미노디케톤을 적절한 용매중 약 1 내지 약 5몰당량, 바람직하게는 약 1몰당량의 시안산염 또는 티오시안산염과 혼합하여 수행한다. 본 반응은 반응물, 용매 및 약 0℃ 내지 약 100℃ 바람직하게는 약 80℃의 온도에 의거하여 약 5분 내지 약 10시간 실시한다. 본 반응에 적절한 용매는 비반응성 용매[예를들면 물 또는 수 혼화성 용매 예를들면 아세트산과 같은 유기산 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 또느 테트라 하이드로푸란 또는 P-디옥산과 같은 에테르]이다. 바람직하게는 어떠한 비수용성 용매도 물과 혼합시키는 것이 바람직하다 바람직한 용매는 물이다.
본 반응의 생성물은 상응하는 나트륨 또는 칼륨 염으로의 전환 및 이산화탄소 또는 무기산으로(예를들면 묽은 염산) 재침전하는 것과 같은 공지의 방법으로도 분리시킬 수 있다.
＂X＂가 시아노 잔기가 아닌 경우, 이들의 제조는 표준기술로 일반식 4의 화합물에서 쉽게 수행할수 있다. 예를들면, 시아노 잔기는 약 12 내지 24시간동안 환류온도에서 가열하는 것과 같은 표준 조건하에서 나트릴을 6N 염산, 황산 및/또는 다른 무기산과 가수분해 시켜서 카복실 잔기로 전환시킬 수 있다.
카복실 잔기는 카복시 함유 화합물을 적절한 알코올과 산(예를들면 3% 염산)존재하에서, 가열하는 것과 같은 표준 피셔 에스테르화 반응 방법으로 알콕시 카보닐 잔기로 전환시킬 수 있다. 카복사미도함유 화합물은 암모니아 또는 적절한 아민 존재하, 바람직하게는 불활성 용매속(예를들면, 벤젠, 톨루엔등)중 약 100 내지 150℃의 압력용기속에서, 에스테르를 가열하여 알콕시카보린 잔기를 전환시켜서 제조할 수 있다. 이와는 달리, 카복사미도 잔기는 니트릴을 약 50 내지 100℃의 온도에서 증기욕에서 가열하여 농축된 황산으로 가수분해하여 제조할 수 있다.
X가 이미다졸 -2-일인 경우, 이러한 화합물은 니트릴을 에틸렌디아민과 약 2시간동안 약 150 내지 200℃에서 가열하는 축합반응으로 제조한다. 아미디노 화합물은 상응하는 니트릴을 이미노에테르로 전환하고 약 0℃ 내지 실온에서 이미노에테르를 알코올중 암모니아로 처리하여 이것을 아미디노잔기로 전환시켜서 제조한다. Q 및 T는 각각 산소원자이고 R이 수소인 일반식 1의 화합물은 일반식 5의 1, 3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온을 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 아실화 시켜서도 또한 제조할 수 있다 ;
Figure kpo00006
상기식에서 R1은 일반식 1에 규정된 바와 같다. 아실화제는 아로일 할라이드, 또는 X-치환된 아로일 할라이드, 특히 시아노 치환된 아로일 할라이드(예를들면 시아노 그룹이 부착되거나/되지 않은 피리도일 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 푸라노일 클로라이드, 티에노일 클로라이드 또는 피로일 클로라이드)일 수 있다.
본 발명의 프리델 크래프트 반응은 1몰당량의 적절한 이미다졸-2-온을 적절한 용매 예를들면 석유 에테르, 카본 테트라 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 1,1, 2,2-테트라 클로로에탄, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로 포름과 같은 염소처리된 탄화수소 ; 1,2,4-트리 클로로 벤젠 또는 O-디클로로 벤젠과 같은 염화된 방향족 화합물 ; 이황화탄소 ; 또는 니트로벤젠과 약 1몰당량 내지 걍 10몰당량, 바람직하게는 3 내지 6몰당량의 루이스산 촉매와 미리 혼합하여 수행한다. 바람직한 용매는 1,1,2,2-테트라클로로에탄(테트라클로로에탄)이다.
약 1몰당량 내지 10몰당량, 바람직하게는 약 1몰당량의 적절한 아로일 화합물을 이미다졸-2-온, 루이스산 및 용매의 혼합물에 가하고 바람직하게는 적가하고, 반응물, 용매 및 약 -78℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0° 내지 약 100℃, 가장 바람직하게는 약 85℃의 온도에 의거하여 반응을 약 30분 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 5시간 동안 진행한다. 생성된 아로일 이미다졸-2-온은 공지의 적절한 방법으로, 바람직하게는 반응 혼합물을 빙수 또는 물로 급냉시키고 수용성 중탄산 나트륨 또는 다른 약염기로 중화시킨 후, 이어서 생성물을 여과 또는 유기용매(대표적으로는 에탄올)로 추출하여 제거하고, 용매를 제거하여, 반응혼합물로부터 분리할 수 있다. 대표적인 정제방법은 실리카 겔상의 크로마토그라피 또는 표준 재결정법이다.
상기의 프리델-크래프트 반응에 사용하기에 적절한 루이스 산 촉매는, 브뢴스테드산(예를들면 인산, 황산), 할로겐 치환된 아세트산(예를들면 클로로 아세트산 또는 트리플루오로 아세트산) 또는 금속성 할로겐화물 할로겐화 붕소, 염화아연, 브롬화 아연, 염화구리, 브롬화 철(III ), 염화철(III), 염화 수은(II), 염화수은(I), 브롬화 안티몬, 염화안티몬, 브롬화 티타니움(IV), 염화티타니움(IV), 염화티타니움(III), 브롬화 알루미늄 또는 바람직하게는 염화 알루미늄, 삼염화인 및 오염화이다.
T가 이가 황원자인 화합물을 제조하고자 할 경우 T가 산소원자인 일반식 1(또는 4)의 상응하는 아로일 이미다졸-2-온을 본 분야에 통상적인 공지방법에 따라 오황화 인, P2S2와 반응시킨다. 본 반응은 약 1몰당량의 T가 산소원자인 아로일 이미다졸-2-온을 적절한 용매와 함께 약 1 내지 약 5몰당량, 바람직하게는 약 1몰당량의 P2S5와 함께 혼합하여 실시할 수 있다. 본 반응은, 반응물 용매 및 약 25℃ 내지 약 125℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도에 의거하여 약 1 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 5시간 수행한다.
본 발명에 적절한 용매는 어떠한 비반응성 용매(예를들면 테트라 하이드로푸란, P-디옥산, 벤젠, 톨루엔 또는 피리딘)라도 될 수 있다. 바람직한 용매는 톨루엔이다.
필요할 경우 이미다졸-2-온 또는 이미다졸-2-티온 환중 1 또는 2개의 질소원자를 공지의 방법에 따라서 알킬그룹으로 치환시킬 수 있다. 이러한 방법은 R이 수소인 일반식 1의 적절한 화합물과 염기 및 알킬화제를 비반응성 용매 존재하에서 반응시키는 것을 포함한다. 본 반응에 적절한 염기는 수소화물(예를들면 수소화 나트륨 또는 수소화 칼슘) 또는 알콕시화물(예를들면 에톡시화 나트륨)이다. 본 반응에 적절한 알킬화제(예를들면 알킬할로겐 화물) (예를들면 요오드화 메틸) 또는 디알킬설페이트(예를들면 디메틸설페이트)이다. 적절한 비반응성 용매는 예를들면, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸 술폭사이드(DMSO)이다. 이 반응은 약 1분 내지 약 10시간 수행하고, 온도는 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 25℃ 일수 있다. 이미다졸-2-온 질소원자중의 하나만이 알킬 그룹으로 치환되는 것이 필요할 경우, 적절한 아로일이미다졸-2-온을 약 1몰당량 내지 약 10몰당량, 바람직하게는 약 1몰당량의 염기와, 약 1몰당량의 알킬화제와 반응시킨다. 이 방법을 사용하면, 둘다 가능한 모노-알킬화된 질소 이성체가 생성한다. 이러한 이성질체들은 분별 결정법, 분별증류 또는 크로마토그라피와 같은 통상적인 공지 방법으로 분리할 수 있다. 이미다졸-2-온(또는 2-티온) 환의 질소원자가 둘다 알킬 치환되는 것이 필요할 경우 적절한 이미다졸-2-온(또는 2-티온)을 약 2내지 약 10몰당량, 바람직하게는 약 2몰당량의 염기 및 약 2 내지 약 10몰당량, 바람직하게는 약 2몰당량의 알킬화화를 반응시킨다.
필요한 경우, 이미다졸-2-온 또는 이미다졸-2-티온의 질소원자는 어떠한 적절한 공지의 방법에 따라서도 알카노일 또는 벤조일 그룹으로 치환시킬 수 있다. 이러한 방법은 R이 수소인 일반식 1의 이미다졸-2-온(또는 2-티온)을 아실할라이드, 바람직하게는 아실클로라이드 아세틸 클로라이드, n-프로파노일 클로라이드, 이소프로파노일 클로라이드 또는 벤조일클로라이드와 반응시키는 것을 포함한다. 통상적으로, 아실 할라이드를 사용하는 아실화 반응은 산스폰지(예를들면 트리에틸아민 또는 피리딘)를 써서 생성된 어떠한 하이드로 할라이드라도 제거한다. 또한 상응하는 산무수물을 아실 할라이드 대신 사용할 수도 있다. 아실화 반응은 일반적으로 용매첨가 없이 진행되지만, 어떠한 비반응성 용매 비반응성 용매(예를들면, 석유에테르 ; 클로로포름, 메틸렌 크로라이드 또는 삼염화탄소와 같은 염소 처리된 탄화수소 ; 이황화탄소 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 P-디옥산과 같은 에테르성 용매 또는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 용매)를 사용하여 수행할 수 있다. 이 반응은 약 1시간 내지 약 20시간, 바람직하게는 약 5시간 수행하고, 온도는 약 0 내지 약 200℃, 바람직하게는 135℃ 일 수 있다.
본 발명의 이미다졸-2-온 (또는 이미다졸-2-티온)의 알칼리 금속, 알칼리토금속, 전이금속 또는 주그룹 금속염기 부가염은 상응 금속염(예를들면, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화 칼륨과 같은 알콕시화물 또는 수소화 칼슘과 같은 수소화물)으로부터 제조할 수 있다. 이러한 반응은 용매존재하에 또는 부재하에 실시할 수 있다. 적절한 용매의 예를들면, 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 또는 n-부탄올) ; 또는 디메틸포름 아미드(DMF)이다. 이미다졸-2-온 및 염기는 반응물 및 약 -78∴ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0°내지 약 25℃의 온도에 의거하여 약 1분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 1시간동안 반응시킨다.
Ar이 피리딜인 일반식 1의 화합물의 산부가염은 일반식 1의 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산으로 처리하는 것과 같은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예를들면, 1 내지 10몰당량의 산을 -5°내지 80℃ 통상적으로 실온에서 1몰당량의 일반식 1의 화합물 가하고 반응을 0.1 내지 5시간 동안 수행한다. 이러한 반응들은 용매 존재하 또는 부재하에 할 수 있다. 적절한 용매의, 예를들면, 저급알코올(메탄올, 에탄올, 이소포로판을, n-프로판올 또는 n-부탄올); 또는 물 및 케톤(예를들면 아세톤, 메틸에틸케톤)이다.
일반식 3의 아미노디케톤은 일반식 6의 적절한 옥심을 환원시켜 제조할 수 있다
Figure kpo00007
상기식에서 R1및 Ar-X'는 일반식 4에 정의된 바와 같다. 이러한 옥심은 산성 알코올 매질(예를들면 에탄올-염산)중 적절한 귀금속 촉매(예를들면 목탄상 팔라듐), 또는 아세트산/아세트산무수물 용액중 아연 또는 주석으로 촉매반응시키는 것과 같은 일반적으로 본 분야에 공지된 어떠한 적절한 방법으로도 환원된다.
일반식 6의 옥심은 일반식 7의 적절한 디케톤을 니트로소화 반응(예를들면 아질산나트륨 수용액을 약 0℃에서 약 1 내지 5시간 동안 일반식 7의 화합물의 아세트산 용액에 가한다) 시키는 것과 같은 어떠한 적절한 공지 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
[실시예 1]
4-(4-시아노벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
3.38g(0.03몰)의 1,3-디하이드로-4-에틸-2H-이미다졸-2-온, 13.3g(0.1몰)의 무수 염화 알루미늄 및 50ml의 니트로 벤젠의 교반시킨 혼합물에 5.0g(0.03 몰)의 4-시아노벤조일 클로라이드를 가한다. 혼합물을 80℃에서 6시간 교반한 후, 500g의 얼음에 붓는다. 생성된 침전물을 디에틸에테르 및 물로 세척하고 500ml의 에틸 알코올로 재결정하여, 융점이 269 내지 271℃인 4.76g(수율 : 65%)의 표제화합물을 수득한다.
원소분석, C : H : N = 64.26 : 4.62 : 17.25.
비슷한 방법으로, 4-(4-시아노벤조일)-5-메틸-1,3-디하이드로-2N-이미다졸-2-온(융점 : 324 내지 326℃, 수율 : 60%, 원소분석, C : H : N =62.93 : 3.83 : 18.08 및 4-(4-시아노벤조일)-5-프로필 4,3-디-하이드로-2H-이미다졸-2-온(융점 : 295 내지 297℃, 수율 : 85%, C : H : N=65.36 : 5.17 : 16.55)을 제조한다.
비슷한 방법으로, 본 실시예의 4-시아노벤조일 클로라이드에 대해서 다음 화합물의 당량을 치환한다. 2-시아노 이소니코티노일 클로라이드, 3-시아노 이소니코티노일 클로라이드, 2-시아노 니코티노일 클로라이드, 5-시아노 피콜리노일 클로라이드, 3-시아노 피콜리노일 클로라이드, 6-시아노 피콜리노일 클로라이드, 5-시아노-3-티에노일 클로라이드, 5-시아노-2-티에노일 클로라이드, 2-시아노-3-티에노일 클로라이드, 3-시아노-2-피로일 클로라이드, 2-시아노-3-피로일 클로라이드, 5-시아노-2-푸라노일 클로라이드, 5-시아노-3-푸라노일 클로라이드를 사용하여 본실시예와 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다 : 4-(2-시아노 이소니코티노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(3-시아노 이소니코티노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(2-시아노 니코티노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(5-시아노 피콜리노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(3-시아노 피콜리노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(6-시아노 피콜리노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(5-시아노-3-티에노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(5-시아노-2-티에노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(2-시아노-3-티에노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(3-시아노-2-피로일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(2-시아노-3-피로일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(5-시아노-2-푸라노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(5-시아노-3-푸라노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 비슷한 방법으로, 1,3-디하이드로-4-에틸-2H-이미다졸-2-온 반응물을 1,3-디하이드로-4-메틸-2H-이미다졸-2-온, 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 또는 1,3-디하이드로-4-에틸-2H-이미다졸-2-티온을 사용하고 거의 상기 반응물과 본 실시예의 방법을 따라서, 적절하게 시아노 치환된 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 및 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온을 제조한다.
[실시예 2]
4-[(5-시아노-2-티에닐)카보닐]-5-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온,
10g(0.034몰)의 4-[(5-브로모-2-티에닐)카보닐]-5-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 3.0g(0.034몰)의 시안화구리 및 150ml의 디메틸포름아미드의 교반시킨 혼합물을 4시간동안 환류한다. 생성된 혼합물을 300ml물중 200g의 염화 제2철 및 50ml진한염산의 용액속에 붓는다. 반응 혼합물을 20분동안 60 내지 70℃에 정치시킨 후에, 층이을 분리된다. 수용성 층은 톨루엔으로 추출하고 유기층을 합하여 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발시켜서 표제화합물을 수득하여 메탄올로 재결정한다.
[실시예 3]
4-(4-카복시벤조일)-5-프로필-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 100ml의 6N 염산에 5.0g의 (0.019몰) 4-(4-시아노벤조일)-5-프로필-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온을 가한다. 혼합물을 교반하고 20시간동안 환류한다. 용매를 증발시켜 융점이 250 내지 252 ℃인 표제화합물(수율 : 14%)을 수득한다.
원소분석, C : H : N=61.20 : 5.30 : 10.54.
또한 비슷한 방법으로, 4-(4-시아노벤조일)-5-프로필-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 대신등량의 적절하게 치환된 반응물을 사용하고 거의 본 실시예의 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다 : 4-(4-카복시벤조일)-5-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온융점＞350℃, 수율 45%, 원소분석, C : H : N : 58.71 : 3.81 : 11.48), 4-(4-카복시벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(융점＞ 300, 수율 : 78% 원소분석, C : H : N=59.2 : 48.3 : 10.99), 4-(2-카복시 이소니코티노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(3-카복시 이소니코티노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(5-카복시 피콜리노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(3-카복시-2-피로일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(5-카복시-2-푸라노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온.
[실시예 4]
4-(4-카보에톡시벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
500ml의 무수 알코올에 5g의 4-(4-카복시벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온을 용해시킨다. 혼합울을 교반하고 느린 무수 염화수소류을 도입하는 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨후 반응을 7시간동안 수행하고 잔사를 알코올로 재결정하여 융점이 245 내지 246℃인 표제화합물(수율 : 62%)을 수득한다.
원소분석, C : H : N=62.48 : 5.54 : 9.60.
비슷한 방법으로, 4-(4-카복시벤조릴)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸, 대신등량의 적절한 반응물(예를들면 실시예 3의 생성물)을 생성하는 거의 본 실시예의 방법을 따라서, 다음 화합물을 제조한다 : 4-(4-카보에톡시벤조일)-5-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2H-2-온,(융점 : 266 내지 267℃, 수율 : 63%, 원소분석, C : H : N=61.49 : 5.14 : 10.30), 4-(2-카보에톡시 이소니코티노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2H-2-온, 4-(3-카보에톡시 이소니코티노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-2-온, 4-(5-카복에톡시 피콜리노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2H-2-온, 4-(3-카보에톡시-2-피로일)-5-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2H-2-온, 4-(5-카보에톡시-2-푸라노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2H-2-온등.
[실시예 5]
4-(4-카복사미도벤조일)-5-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
100g의 진한황산에 10g의 (0.044몰) 4-(4-시아노벤조일)-5-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온을 가한다. 5시간동안 60℃에서 혼합물을 교반하고 냉각시킨후, 1kg의 얼음에 붓는다. 생성된 고체를 모으고 물로 세척하고, 에탄올로 재결정하여 융점이 300℃보다 높은 표제화합물(수율 : 53%)을 수득한다.
또한 비슷한 방법으로 4-(4-시아노벤조일)-5-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 대신 등 량의 적절한 바능물(예를들면 실시예 1방법의 생성물)을 사용하고 거의 본 실시예에 방법에 따라서 다음의 화합물 등을 제조한다 : 4-(4-카복사미도벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(융점 : 288 내지 290℃, 수율 : % 원소분석, C : H : N = 59.66 : 5.23 : 15.81), 4-(4-카복사미도 이소니코티노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(융점 263 내지 264℃, 수율 46%, 원소분석, C : H : N=61.64 : 5.59 : 15.25), 4-(4-카복사미도 이소니코티노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(5-카복사미도 피콜리노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(3-카복사미도-2-피로일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(5-카복사미도-2-푸라노릴)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온.
[실시예 6]
4-(4-아미디노벤조일)-5-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
용액이 포화될 때까지, 건조한 염화수소 류를 5g의 (0.022몰)의 4-(4-시아노벤조일)-5-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 및 500ml의 무수 에탄올의 용액으로 통과사킨다. 용액을 잘 교반시키고 얼음염욕으로 0℃ 에서 정치시킨다. 생성된 고체를 모으고 건조시킨다. 이 고체를 500ml의 무수 에탄올에 현탁시키고 알코올중에 500ml 9%암모니아로 처리한다. 5시간동안 교반하고 염화 알루미늄 결정을 반응 혼합물에서 여과한다. 여과액을 증발시켜 표제화합물을 수득한다.
비슷한 방법으로, 4-(4-시아노벤조일-5-메틸-1,3-디하이드로-2H-2-온 대신 적절한 반응물(예를들면 실시예 1에서 생성될 수 있는 화합물 치환하고 실질적으로 본 실시예의 방법에 따라 다음 화합물등을 생성한다 : 4-(4-아미디노벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(2-아미디노 이소니코티노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(3-아미디노 이소니코티노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸 -2-온, 4-(5-아미디노 피콜리니노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(5-아미디노-2-피로일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 4-(5-아미디노-2-푸라노일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온등.
[실시예 7]
4-[4-(3,4-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤조일]-1,3-디하이드로-5-에틸-2H-이미다졸-2-온
100ml 테트라하이드로푸란속의 5g의 (0.022몰) 4-(4-시아노벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 및 10ml의 메탄올의 혼합물을 5℃에서 포화될 때까지 무수 HCl로 처리한다. 혼합물을 5℃에서 22시간동안 정치한다. 수득된 조 이미노에테르 염화수소를 3.15g의 (0.03몰) 아미노아세트 알데히드디메틸 아세탈 및 10ml의 메탄올의 얼음-냉각시킨 혼합물에 첨가하고, 19시간 환류하고, 감압하에서 농축하여 아미딘 염화수소를 수득한다. 아미딘 염화수소를 농축된 황산으로 처리하여 융점이 300 ℃보다 높은 표제화합물(수율 : 10%)을 수득한다. 원소분석, C : H : N=63.60 : 5.03 : 19.70.
비슷한 방법으로, 4-(4-시아노벤조릴)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 대신 등량의 적절한 반응물(예를들면, 실시예의 방법에서 생설할 수 있는 화합물)을 사용하고, 거의 본 실시예의 방법에 따라 대응하는 4-[4-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아로일]-5-알킬-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온을 생성한다.
또한, 비슷한 방법으로, 4[4-(1H-이미다졸-2-일)벤조일]-1,3-디하이드로-5-에틸-2H-이미다졸-2-온(융점＞300℃, 수율 : %, 원소분석, C : H : N=53.79 : 4.46~4.46 : 18.09)을 제조한다.
[실시예 8]
4-(4-시아노티오벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
10g의 4-(4-시아노벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온을 100ml의 톨루엔에 현탁시키고 20g의 오황화인을 가한다. 혼합물을 6시간동안 환류시키고 용매를 증발시켜서, 표제화합물을 수득한다.
비슷한 방법으로, 본 실시예의 공정에 따라서 실시예 1 내지 7의 방법으로 생성한 화합물들을 대응하는 티오 이소니코티노일, 티오니코티노일, 티오피콜리노일, 티오 티에노일, 티오피로일 및 티오푸라노일 화합물로 전환시킬 수 있다.
[실시예 9]
1,3-데하이드로-4-메틸-5-(4-시아노벤조일)-2H-이미다졸-2-티온
200ml의 1N HCl중 9.8g의 2-아미노-1-(4-시아노페닐)-1,3-부타디온에 14.5g의 티오시안산 칼륨을 가하고, 생성된 용액을 30분동안 증기욕에서 가온한 후에 냉각시킨다. 표제화합물은 알코올로 재결정한다.
[실시예 10]
1,3-디하이드로-4-에틸-5-(4-시아노 티오벤조일)-2H-이미다졸-2-티온
톨루엔 및 오황화인중 10g의 1,3-디하이드로-4-에틸-5-(4-시아노벤조일)-2H-이미다졸-2-티온을 5시간동안 환류 온도에서 가열한다. 용매를 증발시켜 표제화합물을 수득한다.
실시예 1 내지 7의 방법으로 제조할 수 있는 화합물의 티오 동족체의 제조는 실시예 8 내지 10의 방법을 사용하여 비슷하게 수행할 수 있다.
일반식 1의 화합물은 울혈성 심기능부전, 후방 심기능부전, 전방 심기능부전, 좌심실 기능부전 또는 우심실 기능부전을 포함한 심기능부전의 치료, 또는 강심작용과 함께 심장작용의 강화가 요구되는 다른 상태의 치료에 사용할 수 있다.
일반식 1의 화합물의 심장강제로서의 효용은 잡종견(암수중 하나)에게 적절한 비히클중 시험화합물을(0.01 내지 10mg/kg) 정맥내, 복강내, 십이지장내 또는 위장내 투여하여 측정할 수 있다. 실험견을 마취시키고 0.1% 헤파린-Na로 채워진 폴리에틸렌 카테테르를 끼운 적절한 동맥(예를 들면, 대퇴골 또는 총경동맥) 및 정맥(예를 들면, 대퇴골 또는 외부경정맥)을 분리, 준비하여 동맥 혈압을 기록하고, 화합물을 각기 투여한다. 중앙선의 흉골을 절개하거나 또는 왼쪽의 5번째 늑간(肋間)공간을 절개하여 가슴을 벌리고, 심장을 강화시키기 위해서 심낭(心囊)대를 만든다.
월튼 브로디(Walton-Brodie)스트레인 게이지를 우심실 또는 좌심실로 봉합하여 심근중의 수축력을 점검한다. 관상혈류만큼 모자라는 심장 혈액박출량을 측정하기 위해서 전자기흐름 탐침(probe)을 상행대동맥의 근(根)부근에 둔다. 심기능 부전은 심장을 환류하는 혈액에 나트륨 펜토바비탈(20 내지 40mg/kg)을 투여한 후 계속적으로 1 내지 2mg/kg/min 주입하거나 프로프라날을 염화수소 (4mg/kg)을 투여한후 계속적으로 0.18mg/kg/min 주입하여 유발시킨다. 이러한 심기능 억제제중의 어느 하나를 투여하면, 우심방의 압력은 급격히 높아지고 심장혈액박출량은 매우 억제된다. 시험화합물로 이러한 결과가 역전되면, 강심활성을 나타내는 것이 된다.
본 화합물은 목적하는 효과를 얻기 위해서 여러 방법으로 투여될 수 있다. 화합물은 환자에게 단독으로 또는 약제학적 제제의 형태로 경구 또는 비경구(즉, 정맥내 또는 근육내)로 투여될 수 있다. 투여하는 화합물의 양은 환자, 심기능부전의 중증도 및 투여 방법에 따라 다르다.
경구 또는 비경구 투여할 경우, 이 화합물의 강심적 유효량은 1일당 환자체중 kg당 약 0.01약 500mg이고, 바람직하게는 1일당 환자체중 kg당 약 0.10 내지 약 200mg이다.
경구 투여할 경우, 단위 용량은, 예를 들면 1.0 내지 750mg, 바람직하게는 10 내지 250mg의 활성성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여할 경우, 단위 용량은, 예를 들면 5 내지 500mg, 바람직하게는 10 내지 250mg의 활성성분을 함유할 수 있다. 반복적으로 매일 화합물을 투여하는 것이 바람직하고, 이것은 환자의 증세 및 투여 방법에 따라 다르다.
본 명세서에 사용된, '환자'라는 용어는 온혈동물(예를 들면 닭 및 칠면조와 같은 조류, 및 영장동물, 인간, 양, 말, 소과의 암소 및 숫소, 돼지, 개, 고양이, 랫트 및 마우스와 같은 포유동물)을 의미한다.
경구 투여할 경우, 본 화합물은 고체 또는 액체 제제(예를 들면 캡슐제, 필, 정제, 소정제, 분말, 용액, 현탁액 또는 유제)로 제형화시킬 수 있다. 고체 단위용량 형태는 예를들면 윤활제 및(예를들면 락토스, 수크로스 및 옥수수전분) 및 불활성 충진제를 함유하는 통상의 젤라틴 형인 캡슐제일 수 있다.
또 다른 태양에서, 일반식 1의 화합물은 결합제(예를들면 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴), 붕해(崩解)제(예를들면 감자전분 또는 알긴산), 및 윤활제(스테아린산 또는 스테아린산 마그네슘)와 결합하여 통상적인 정제염기(예를들면 락토스, 수크로스 및 옥수수전분)로 정제될 수 있다.
경구 투여할 경우, 본 화합물은 계면확성제의 첨가 및 다른 약제학적으로 허용되는 보조제 존재하 또는 부재하에 멸균액인(예를들면 물, 알코올, 오일 및 다른 허용되는 유기 용매 약제학적인 담체와 생리학적으로 허용되는 희석제중 화합물의 주사용 용량의 액제 또는 현탁제로 투여할 수 있다. 이러한 제제에 사용될 수 있는 오일의 예로서는, 석유, 동물성오일, 식물성오일 또는 합성오일(예를들면 땅콩유, 대두유 또는 광유)가 있다. 통상적으로 물, 염수, 수용성 댁스트로스 및 관련 당 용액, 에탄올 및 글리콜(프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜) 또는 2-피롤리돈이 특히 주사용 액제에 바람직한 액체 담체이다.
본 화합물은 데포(depot)주사, 또는 활성 성분을 지속적으로 방출하는 것과 같은 방법으로 제형화 할 수 있는 삽입제제의 형태로 투여할 수 있다. 활성성분은 펠렛 또는 작은 실린더의 형태로 압착시킬 수 있고 데포 또는 삽입물로서 피하 또는 근육내로 삽입할 수 있다. 삽입은 미생물로 분해되는 중합체 또는 합성실리콘(예를들면 도우-코닝(Dow-Corning)코포레이션에서 제조한 실라스틱, 실리콘 고무)과 같은 불활성 물질을 사용할 수도 있다.

Claims (29)

  1. 일반식(3)의 아미노디케톤을 일반식 M-N=C=Q의 시안산염 또는 티오시안산염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염를 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    Figure kpo00010
    상기식에서 Q 및 T는 각기 산소 또는 2가 황원자이고 ; R은 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일 또는 벤조일이며 ; R1은 수소 또는 저급 알킬이고 ; Ar은 페닐, 피리딜, 피릴, 티에닐 또는 푸라닐이며 ; X는 시아노, 카복시, 카복사미도, 알콕시카보닐, 아미디노 또는 이미다졸-2-일 그룹이고 ; X1은 시아노이며 ; M은 알칼리 금속이다.
  2. 제1항에 있어서, Q 및 T가 산소인 방법.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 페닐인 방법.
  4. 제2항에 있어서, R그룹이 둘다 수소인 방법.
  5. 제2항에 있어서, R1이 에틸인 방법.
  6. 제2항에 있어서, R1이 메틸인 방법.
  7. 제2항에 있어서, X가 시아노인 방법.
  8. 제2항에 있어서, X가 카복시인 방법.
  9. 제2항에 있어서, X가 카복사미도인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 각각의 R이 수소이고, R1이 에틸이며, Ar이 페닐인 화합물, 4-(4-카복시벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온을 제조하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 각각의 R이 수소이고, R1이 에틸이며, Ar이 페닐인 화합물, 4-(4-카복사미도벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온을 제조하는 방법.
  12. 제7항에 있어서, Ar이 페닐이고, X가 시아노일 화합물, 4-(4-시아노벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온을 제조하는 방법.
  13. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00011
    상기식에서 Q 및 T는 각기 산소원자 또는 2가 황원자이고 : R은 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일 또는 벤조일이며 ; R1은 수소 또는 저급 알킬이고 ; Ar은 피리딜, 페닐, 피릴, 티에닐 또는 푸라닐이며 ; X는 시아노, 카복시, 카복사미도, 알콕시카보닐, 아미디노 또는 이미다졸-2-일 그룹이다.
  14. 제13항에 있어서, Q 및 T가 산소인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, Ar이 페닐인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R그룹이 둘다 수소인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, R1이 에틸인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  19. 제14항에 있어서, X가 시아노인 화합물.
  20. 제14항에 있어서, X가 카복시인 화합물.
  21. 제14항에 있어서, X가 카복사미도인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, 각각의 R이 수소이고, R1이 에틸이며, Ar이 페닐인 4-(4-카복시벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 화합물.
  23. 제21항에 있어서, 각각의 R이 수소이고, R1이 에틸이며, Ar이 페닐인 4-(4-카복사미도벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 화합물.
  24. 제19항에 있어서, Ar이 페닐이고, X가 시아노인 4-(4-시아노벤조일)-5-에틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 생성된 X가 시아노인 일반식(Ⅰ)화합물을 가수분해시켜, X가 카복실인 일반식(Ⅰ)화합물을 수득하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 생성된 X가 카복실인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 에스테르화하여, X가 알콕시카보닐인 일반식(Ⅰ)화합물을 수득하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 생성된 X가 알콕시카보닐인 일반식(Ⅰ)화합물을 암모니아 또는 아민화합물과 함께 가열하여, X가 카복사미드인 일반식(Ⅰ)화합물로 전환시키는 방법.
  28. 제1항에 있어서, 생성된 X가 시아노인 일반식(Ⅰ)화합물을 에틸렌 디아민과 축합시켜 X가 아미다졸-2-일인 일반식(Ⅰ)화합물을 수득하는 방법.
  29. 제1항에 있어서, 생성된 X가 시아노인 일반식(Ⅰ)화합물을 이미노에테르 화합물로 전환시킨 후, 암모니아로 처리하여, X가 아미디노인 일반식(Ⅰ)화합물을 수득하는 방법.
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