NO160513B - Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner. - Google Patents

Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner. Download PDF

Info

Publication number
NO160513B
NO160513B NO840535A NO840535A NO160513B NO 160513 B NO160513 B NO 160513B NO 840535 A NO840535 A NO 840535A NO 840535 A NO840535 A NO 840535A NO 160513 B NO160513 B NO 160513B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imidazol
formula
dihydro
ethyl
cyano
Prior art date
Application number
NO840535A
Other languages
English (en)
Other versions
NO160513C (no
NO840535L (no
Inventor
Richard C Dage
Richard A Schnettler
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO840535L publication Critical patent/NO840535L/no
Publication of NO160513B publication Critical patent/NO160513B/no
Publication of NO160513C publication Critical patent/NO160513C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori er hydrogen eller lavere alkyl, og X er en substituent av gruppen cyano, carboxy, carboxamido og imidazol-2-yl.
Som anvendt her innbefatter uttrykket "laverealkyl" rettkjedede eller forgrenede alkylradikaler med fra 1 til 4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og t-butyl, hvor methyl og ethyl er foretrukket.
Forbindelsene av formel 1 er sure og kan danne farmasøytisk aktive baseaddisjonssalter av formel 2
hvor Ar er fenyl, og X og R, er som definert i formel 1, og M er et farmasøytisk akseptabelt alkalimetallion slik som natrium-
eller kaliumion; jordalkalimetallion slik som kalsium- eller magnesiumion, overgangsmetallion slik som sink- eller jernion eller hovedgruppemetallion slik som aluminiumion. Generelt er de farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter krystallinske materialer som er mer løselig i vann og forskjellige hydrofile løsningsmidler og som sammenlignet med deres fri syreformer, generelt utviser høyere smeltepunkter.
De foretrukne forbindelser er de hvori R^ er H, methyl eller ethyl hvor ethyl er mest foretrukket. De foretrukne X-substituenter for disse forbindelser er cyano, carboxamido og carboxy.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at
A. et aminodiketon av formel
hvori X"*" er cyano, omsettes med et cyanat av formel M-N=C=0 hvori M er et alkalimetall, under dannelse av en forbindelse av formel
og eventuelt at det således dannede 1,3-dihydro-4-(X<1->fenyl)-5-R^-2H-imidazolon-2-on (III)
når X er carboxy:
(a) hydrolyse av nitrilet til en carboxygruppe;
når X er carboxamid:
(b) forestring av den dannede carboxygruppe fra (a) og omdannelse av en dannet alkoxycarbonylgruppe ved oppvarming med ammoniakk eller et egnet amin;
når X er imidazol-2-yl:
(c) kondensering av nitrilet fra trinn (a) med ethylendiamin, eller
B. Friedel-Craft-acylering av et 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on av formelen
hvor R er som ovenfor definert, med et cyanosubstituert benzoylhalogenid.
Denne reaksjon kan illustreres som følger:
hvori X''" er cyano, R^ er som tidligere definert, Ar er fenyl, og M er et metall, fortrinnsvis kalium eller natrium. Denne reaksjon utføres ved å blande 1 molarekvivalent av det egnede aminodiketon med 1 til 5 molarekvivalenter, fortrinnsvis 1 molarekvivalent av et cyanat i et egnet
løsningsmiddel. Reaksjonen tillates å forløpe i fra 5 minutter til 10 timer avhengig av reaktantene, løsningsmidlet og temperaturen, som kan være fra 0 til 100°C, fortrinnsvis rundt 80°C. Egnede løsningsmidler for denne reaksjon er hvilke som helst ikke-reaktive løsningsmidler slik som vann eller vannbland-bart løsningsmiddel, f.eks. en organisk syre slik som eddik-syre; en alkohol slik som methanol eller ethanol; eller en ether slik som tetrahydrofuran eller p-dioxan. Fortrinnsvis blandes et hvilket som helst ikke-vandig løsningsmiddel med vann. Det foretrukne løsningsmiddel er vann.
Produktet ved denne reaksjon kan isoleres ved en hvilken som helst kjent prosedyre slik som omdannelse til det tilsvarende natrium eller kaliumsalt og ved utfelling med carbondioxyd eller en uorganisk syre slik som fortynnet saltsyre .
I de tilfeller hvor "X<1>" er forskjellig fra en cyanogruppe, kan fremstilling av disse lett oppnås fra forbindelsene av formel m ved standardteknikker. For eksempel kan cyanogruppen omdannes til en carboxylgruppe ved hydrolysering av nitrilet med 6N saltsyre, svovelsyre og/eller andre uorga-niske syrer under standardbetingelser slik som oppvarming til tilbakeløpstemperaturer i fra 12 til 24 timer.
De carboxamido-holdige forbindelser kan fremstilles ved omdannelse av alkoxycarbonylgruppen ved oppvarming av esterene i nærvær av ammoniakk eller et egnet amin, fortrinnsvis i en trykkbombe ved 100-150°C i et inert løsnings-middel, f.eks. benzen, toluen o.l. Alternativt kan carbox-amidogruppen fremstilles ved hydrolysering av et nitril med konsentrert svovelsyre og ved oppvarming på et dampbad til tem-peraturer på 50-100°C.
I de tilfeller hvori X er imidazol-2-yl, fremstilles slike forbindelser ved en kondensasjonsreaksjon hvori nitrilet oppvarmes til fra 150 til 200°C med ethylendiamin i ca. 2 timer.
Forbindelsene av formel 1 kan også fremstilles
ved en Friedel-Craft-acylering av 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on av formel 5:
hvori R 1 er som definert i formel 1. Acyleringsmidlet kan være et aroylhalogenid, eller et X-substituert aroylhalogenid, fortrinnsvis et cyanosubstituert aroylhalogenid, dvs. pyridoyl-klorider, benzoylklorider, furanoylklorider, thienoylklorider
eller pyrroylklorider med eller uten en cyanogruppe bundet dertil.
Friedel-Crafts-reaksjonene utføres ved å forblande en molarekvivalent av det egnede imidazol-2-on med ca. 1 molarekvivalent til 10 molarekvivalenter, fortrinnsvis 3 til 6 molarekvivalenter av en Lewis-syrekatalysator i et egnet løs-ningsmiddel, f.eks. petroleumether; et klorert hydrocarbon slik som carbontetraklorid, ethylenklorid, 1,1,2,2-tetraklorethan, methylenklorid eller kloroform; en klorert aromatisk forbindelse slik som 1,2,4-triklorbenzen eller o-diklorbenzen; carbondisulfid; eller nitrobenzen. Det foretrukne løsnings-middel er 1,1,2,2-tetraklorethan (tetraklorethan). Ca. 1 molarekvivalent til 10 molarekvivalenter, fortrinnsvis 1 molarekvivalent av den egnede aroylforbindelse tilsettes, fortrinnsvis dråpevis, til blandingen av imidazol-2-on, Lewis-syre og løsningsmiddel, og reaksjonen tillates å forløpe i fra 1/2 time til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 time til 5 timer avhengig av reaktantene, løsningsmidlet og temperaturen, som kan være fra -78 til 150°C, fortrinnsvis fra 0 til 100°C, og helst rundt 85°C. Det resulterende aroylimidazol-2-on kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en hvilken som helst egnet kjent prosedyre, fortrinnsvis ved å slukke reaksjonsblandingen med is-vann eller vann etterfulgt av nøytralisering med vandig natriumbicarbonat eller annen svak base og deretter fjerne produktet ved filtrering eller ekstraksjon med organiske løs-ningsmidler; typisk ethanol, etterfulgt av løsningsmiddel-fjerning. Rensingen foretas typisk ved kromatografi på silica-gel eller ved standard omkrystalliseringsprosedyrer.
Lewis-syrekatalysatorer egnet for bruk ved de her beskrevne Friedel-Crafts-reaksjoner er for eksempel en Bron-stead-syre, slik som en fosforsyre, svovelsyre, halogensubsti-tuerte eddiksyrer slik som kloreddiksyre eller trifluoreddik-syre, eller et metallisk halogenid slik som et borhalogenid, sinkklorid, sinkbromid, kopperklorid, jern(III)-bromid, jern-(III)-klorid, kvikksølv(II)-klorid, kvikksølv(I)-klorid, antimonbromid, antimonklorid, titan(IV)-bromid, titan(IV)-klorid, titan(III)-klorid, aluminiumbromid eller fortrinnsvis aluminiumklorid, fosfortriklorid og fosforpentaklorid.
Alkalimetall, jordalkalimeta11, overgangsmetall eller hovedgruppemetallbaseaddisjonssaltene av imidazol-2-oner fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles fra et tilsvarende metallsalt, f.eks. et alkoxyd slik som natriummethoxyd eller kaliumethoxyd, eller et hydrid slik som kalsiumhydrid. Disse reaksjoner kan utføres med eller uten løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer slik som methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol eller n-butanol; eller dimethylformamid (DMF). Imidazol-2-onet og basen tillates å reagere i fra 1 minutt til rundt 24 timer, fortrinnsvis rundt 1 time, avhengig av reaktantene og temperaturen, som kan være fra -78 til 150°C, fortrinnsvis fra 0 til 25°C.
Aminodiketonene av formel II kan fremstilles ved reduksjon av det egnede oxim av formel 6:
hvori og Ar-X^er som tidligere definert. Disse
oximer reduseres ved hvilken som helst egnet metode som generelt er kjent innen faget, slik som katalytisk i surt alkoho-lisk medium slik som ethanol-saltsyre over en egnet edelmetall-katalysator slik sem palladium på carbon eller med sink eller tinn i eddiksyre/eddiksyreanhydridløsning.
Oximene av formel 6 kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent egnet prosedyre slik som nitrosering av det egnede diketon av formel 7, slik som f.eks. en vandig løsning av natrumnitritt tilsatt til en eddiksyreløsning av en forbindelse av formel 7 ved 0°C i fra 1 til 5 timer.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
4-( 4- cyanobenzoyl)- 5- ethyl- l, 3- dihydro- 2H- imidazol- 2- on
Til en omrørt blanding av 3,38 g (0,03 mol) 1,3-dihydro-4-ethyl-2H-imidazol-2-on, 13,3 g (0,1 mol) vannfritt aluminiumklorid og 50 ml nitrobenzen ble tilsatt 5,0 g (0,03 mol) 4-cyanobenzoylklorid. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 6 timer og ble deretter helt over på 500 g is. Det resulterende bunnfall ble vasket med diethylether og vann og ble omkrystallisert fra 500 ml ethylalkohol under dannelse av 4,76 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 269-271°C.
EKSEMPEL 2
4-( 4- carboxybenzoyl)- 5- propyl- 1, 3- dihydro- 2H- imidazol- 2- on
Til 100 ml 6N saltsyre ble tilsatt 5,0 g (0,019 mol) 4-(4-cyanobenzoyl)-5-propyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Fordampning av løsningsmidlet gav tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 3
4-( 4- carboethoxybenzoyl)- 5- ethyl- 1, 3- dihydro- 2H- imidazol- 2- on
I 500 ml absolutt alkohol ble oppløst 5 g 4-(4-carboxybenzoyl)-5-ethyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on. Blan-dingen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling mens en langsom strøm av tørr hydrogenklorid ble innført. Reaksjonen fikk forløpe i 7 timer hvoretter løsningsmidlet ble fordampet og residuet omkrystallisert fra alkohol under dannelse av tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 4
4-( 4- carboxamidobenzoyl)- 5- methyl- 1, 3- dihydro- 2H- imidazol- 2- on
Til 100 g konsentrert svovelsyre ble tilsatt 10 g (0,044 mol) 4-(4-cyanobenzoyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 5 timer, ble avkjølt og deretter helt over på 1 kg is. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet, vasket med vann og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 5
4- [4-(3,4-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-benzoyl]-1,3-dihydro-5-ethyl- 2H- imidazol- 2- on
En blanding av 5 g (0,022 mol) 4-(4-cyanobenzoyl)-5- ethyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on og 10 ml methanol i 100
ml tetrahydrofuran ved 5°C ble behandlet med vannfri HC1 inn-til den ble mettet. Blandingen ble holdt ved 5°C i 22 timer. Det erholdte urene iminoetherhydroklorid ble tilsatt til en is-avkjølt blanding av 3,15 g (0,03 mol) aminoacetaldehyddimethyl-acetal og 10 ml methanol, og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 19 timer, ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av amidinhydrokloridet. Behandling av amidinhydrokloridet med konsentrert I^SO^ gav tittelforbindelsen.
Forbindelsene av generell formel 1 kan anvendes ved behandling av hjertesvikt innbefattende kongestiv hjertesvikt, bakoverrettet hjertesvikt, foroverrettet hjertesvikt, venstre ventrikulær hjertesvikt eller høyre ventrikulær hjertesvikt, eller ved behandling av en hvilken som helst annen tilstand som nødvendiggjør styrkning av hjertevirkningen med et kardiotonisk middel.
Anvendeligheten av forbindelsene av formel 1 som kardiotoniske midler kan bestemmes ved administrering av testforbindelsen (0,01-10 mg/kg) intravenøst, intraperitonealt, intraduodenalt eller intragastrisk i en egnet bærer til en bastardhund (av hvilket som helst kjønn). Testhundene bedøves og prepareres ved isolering av en egnet arterie (eksempelvis lår eller halsarterien) og vene (f.eks. lår eller ytre halsvene) og innføring av polyethylenkateteret fylt med 0,1% Heparin-Na for å nedtegne arterielt blodtrykk og administrere forbindelsene. Brystet åpnes ved splitting av sternum ved midtlinjen eller ved et innsnitt ved det venstre femte interkostale rom, og en perikardial krone dan-nes for å understøtte hjertet. En Walton-Brodie deformasjons-måler sys til høyre eller venstre ventrikkel for å overvåke myokardial kontraktilkraft. En elektromagnetisk strømnings-sonde kan anbringes rundt roten av den oppstående aorta for måling av minuttvolum minus koronar blodstrømning. Hjertesvikt fremkalles ved administrering av natriumpentobarbital (20 til 40 mg/kg) etterfulgt av en kontinuerlig infusjon på 1-2 mg/kg/minutt eller propranalolhydroklorid (4 mg/kg) etterfulgt av en kontinuerlig infusjon på 0,18 mg/kg/minutt til blodet som gjennomstrømmer hjertet. Etter administrering av det ene eller andre av disse hjertenedsettende midler øker det høyre atrielle trykk dramatisk og minuttvolumet nedsettes alvorlig. Reversering av disse effekter av testforbindelsen indikerer kardiotonisk aktivitet.
Flere av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, dvs. MDL 28833, 19772, 19752 og 19806, er blitt sammenlignet med forbindelsen 5-methyl-4-[(4-methylthio)-benzoyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, dvs. forbindelsen enoximone,
et cardiotont middel som for tiden underkastes kliniske under-søkelser. Tester ble utført for å bestemme styrke og virkningsvarighet.
Den inotrope styrke, dvs. den dose som fremkaller en 30% økning i hjerte-kontraktilkraft, av enoximone, er 0,217 mg/kg i.v. Verdiene for 28833, 19772 og 19752 er 0,026, 0,052 og 0,23 mg/kg. Dette indikerer at 28833 er en 8 ganger mer kraftig, 19722 er ca. 4 ganger mer kraftig, og 19752 er ca. like kraftig som sammenligningsforbindelsen.
Tidsforløpet for den inotrope effekt til 50% fra toppverdien ble funnet å være 12 - 4 min. for enoximone (3,0 mg/kg i.v.). Virkningsvarigheten av like kraftige mengder av 19807 (1 mg/kg i.v.) og 19806 (1 mg/kg i.v.) ble funnet å være 22 og 47 min.
Forbindelsene MDL 28833 og 19722 er således betydelig mer kraftige enn enoximone, mens 19752 er like kraftig. Enn videre utviser 19807 og 19806 en betydelig lengre virkningsvarighet enn enoximone.
Forbindelsene kan administreres på forskjellige måter for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater til den pasient som skal behandles, enten oralt eller parenteralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Mengden av adminis-trert forbindelse vil variere med pasienten, strengheten av hjertesvikten og administreringsmåte.
For oral eller parenteral administrering er den kardiotonisk effektive mengde av forbindelsen fra 0,01 mg/kg kroppsvekt pr. dag opptil 500 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 0,10 mg/kg kroppsvekt pr. dag opptil 200 mg/ kg kroppsvekt pr. dag.
For oral administrering kan en enhetsdose inneholde for eksempel fra 1,0 til 750 mg aktiv bestanddel, fortrinns-: vis fra 10 til 250 mg aktiv bestanddel. For parenteral administrering kan en enhetsdose inneholde for eksempel fra 5 til 500 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis fra 10 til 250. Gjentagen daglig administrering av forbindelsene kan være ønskelig og vil variere med pasientens tilstand og administreringsmåte.
Som anvendt her menes med uttrykket pasient varm-blodige dyr, for eksempel fugler slik som høns og kalkuner, og pattedyr slik som aper, mennesker, sauer, hester, kveg, griser, hunder, katter, rotter og mus.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller væskeformige preparater slik som kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De faste enhetsdoseringsformer kan være en kapsel som kan være av vanlig gelatintype inneholdende for eksempel smøremidler og inerte fyllstoffer slik som lactose, succrose og maisstivelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsene av generell formel 1 tabletteres med konvensjonelle tablettbaser slik som lactose, succrose og maisstivelse i kombinasjon med bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat.
For parenteral administrering kan forbindelsene administreres som injiserbare doser av en løsning eller sus-pensjon av forbindelsen i et fysiologisk akseptabelt fortyn-ningsmiddel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann, alkoholer, oljer og andre akseptable organiske løsningsmidler med eller uten tilsetning av et over-flateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpe-stoffer. Eksempler på oljer som kan anvendes i disse preparater er de fra petroleum, de av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, for eksempel peanøttolje, soyabønne-olje og mineralolje. Generelt er vann, saltvann, vandig dextrose og beslektede sukkerløsninger, ethanol og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycol eller 2-pyrro-lidon foretrukne væskebærere, i særdeleshet for injiserbare løsninger.
Forbindelsene kan administreres i form av en depot-
injeksjon eller implantatpreparat som kan formuleres på en slik måte at det muliggjøres en forlenget frigivelse av den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel kan presses til pellets eller små sylindere og implanteres subkutant eller intramuskulært som depotinjeksjoner eller implantater.
Implantater kan anvende inerte materialer slik som bionedbryt-
bare polymerer eller syntetiske siliconer, for eksempel Silas-
tic, en silicongummi fremstilt av Dow-Corning Corporation.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori er hydrogen eller lavere alkyl, og X er en substituent av gruppen cyano, carboxy, carboxamido og imidazol-2-yl,karakterisert ved at A. et aminodiketon av formel hvori X"'" er cyano, omsettes med et cyanat av formel M-N=C=0 hvori M er et alkalimetall, under dannelse av en forbindelse av formel og eventuelt at det således dannede 1,3-dihydro-4-(X^-fenyl)-5-R1-2H-imidazolon-2-on (III) når X er carboxy: (a) hydrolyse av nitrilet til en carboxygruppe; når X er carboxamid: (b) forestring av den dannede carboxygruppe fra (a) og omdannelse av en dannet alkoxycarbonylgruppe ved oppvarming med ammoniakk eller et egnet amin; når X er imidazol-2-yl: (c) kondensering av nitrilet fra trinn (a) med ethylendiamin, eller B. Friedel-Craft-acylering av et 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on av formelen hvor R''" er som ovenfor definert, med et cyanosubstituert benzoylhalogenid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-(4-carboxybenzoyl)-5-ethyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-(4-carboxamidobenzoyl)-5-ethyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-(4-cyanobenzoyl)-5-ethyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO840535A 1983-02-15 1984-02-14 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner. NO160513C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46640983A 1983-02-15 1983-02-15
US06/562,758 US4552880A (en) 1983-02-15 1983-12-21 Aroylimidazolones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO840535L NO840535L (no) 1984-08-16
NO160513B true NO160513B (no) 1989-01-16
NO160513C NO160513C (no) 1989-04-26

Family

ID=27041649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840535A NO160513C (no) 1983-02-15 1984-02-14 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4552880A (no)
EP (1) EP0118790B1 (no)
KR (1) KR900001178B1 (no)
AR (1) AR240811A1 (no)
AU (1) AU562323B2 (no)
CA (1) CA1264325A (no)
DE (1) DE3472556D1 (no)
DK (1) DK160821C (no)
ES (1) ES529721A0 (no)
GR (1) GR81511B (no)
IE (1) IE57037B1 (no)
IL (1) IL70943A (no)
NO (1) NO160513C (no)
NZ (1) NZ207109A (no)
PT (1) PT78108B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743612A (en) * 1986-10-17 1988-05-10 Berlex Laboratories, Inc. Prodrug derivatives of the cardiotonic agent 4-ethyl-1,3-dihydro-5-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzoyl)-2H-imidazol-2-one, composition containing them, and method of using them to treat cardiac failure
US4999365A (en) * 1987-03-20 1991-03-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of reducing reperfusion injury with imidazol-2-thiones
ZA881807B (en) * 1987-03-20 1988-09-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for reducing reperfusion injury with imidazol-2-thiones
US20030185882A1 (en) * 2001-11-06 2003-10-02 Vergez Juan A. Pharmaceutical compositions containing oxybutynin

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2397250A (en) * 1944-04-29 1946-03-26 Hoffmann La Roche Compounds of the imidazolidone series and process of making them
PH18106A (en) * 1981-02-18 1985-03-21 Merrell Dow Pharma Novel-4-aroylimidazol-2-ones
US4405628A (en) * 1981-03-05 1983-09-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-Pyridylimidazolones and method of use
CA1167853A (en) * 1981-05-04 1984-05-22 J. Martin Grisar 4-oxymethyl-5-acyl-1,3-dihydro-2h-imidazol-2-ones

Also Published As

Publication number Publication date
IL70943A0 (en) 1984-05-31
NO160513C (no) 1989-04-26
GR81511B (no) 1984-12-11
DK160821C (da) 1991-10-14
ES8505351A1 (es) 1985-05-16
EP0118790A1 (en) 1984-09-19
US4552880A (en) 1985-11-12
IE57037B1 (en) 1992-03-25
CA1264325C (en) 1990-01-09
ES529721A0 (es) 1985-05-16
DK65984A (da) 1984-08-16
IL70943A (en) 1988-07-31
EP0118790B1 (en) 1988-07-06
PT78108A (en) 1984-03-01
KR840007725A (ko) 1984-12-10
PT78108B (en) 1986-05-20
IE840335L (en) 1984-08-15
AR240811A1 (es) 1991-02-28
DK160821B (da) 1991-04-22
NO840535L (no) 1984-08-16
NZ207109A (en) 1986-06-11
DK65984D0 (da) 1984-02-14
KR900001178B1 (ko) 1990-02-27
DE3472556D1 (en) 1988-08-11
AU2454184A (en) 1984-08-23
AR240811A2 (es) 1991-02-28
CA1264325A (en) 1990-01-09
AU562323B2 (en) 1987-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0059948B1 (en) Novel aroylimidazolones
NO160513B (no) Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner.
EP0190712A2 (en) Pyrrole-3-carboxylate cardiotonic agents
EP0079049B1 (en) Novel substituted alkanoylimidazol-2-one derivatives
DK159425B (da) 5-acyl-3-cyano-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf
CA1175829A (en) 4-aroylimidazolidin-2-ones
US4731371A (en) Certain 5-acyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles which are useful as cardiotonic agents
EP0329070B1 (en) Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones
US4447619A (en) 4-Alkanoylimidazol-2-ones
EP0078545B1 (en) imidazolecarboxylic acid derivatives
US4762849A (en) Cardiotonic alkanoylthiazolones
US5118696A (en) 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones useful for treating cardiac failure
JPH0233032B2 (no)
JPH0414665B2 (no)