CS257276B2 - Production method substituted 3,4-diamino-1,2,5thiadiazoles - Google Patents

Production method substituted 3,4-diamino-1,2,5thiadiazoles Download PDF

Info

Publication number
CS257276B2
CS257276B2 CS854247A CS424785A CS257276B2 CS 257276 B2 CS257276 B2 CS 257276B2 CS 854247 A CS854247 A CS 854247A CS 424785 A CS424785 A CS 424785A CS 257276 B2 CS257276 B2 CS 257276B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
compounds
reaction
acid
Prior art date
Application number
CS854247A
Other languages
English (en)
Other versions
CS424785A2 (en
Inventor
Aldo A Algieri
Ronnie R Crenshaw
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Priority to CS864232A priority Critical patent/CS257287B2/cs
Publication of CS424785A2 publication Critical patent/CS424785A2/cs
Publication of CS257276B2 publication Critical patent/CS257276B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných 3,4-diamino-l,2,5-thiadiazolů.
Bylo zjištěno, že určité 3-(amino nebo subst.amino)-4-(subst.amino)-1,2,5-thiadiazoly a jejich netoxické, farmaceuticky použitelné soli jsou účinnými antagonisty I^-receptorů histaminu, inhibujícími sekreci žaludeční kyseliny a užitečnými při léčbě peptických vředů a jiných stavů spojených s patologickou hypersekrecí.
V americkém patentovém spisu č. 4 374 248 (R. R. Crenshaw a A. A. Algieri), publikovaném 15. 02. 83, jsou popsány 1-oxidy a 1,1-dioxidy 3,4-disubstituovaných 1,2,5-thiadiazolů, odpovídající obecnému vzorci _
a způsoby jejich výroby, přičemž obecné symboly A, m, Z, n a R1 mají obdobné významy, jako některé ze substituentů ve sloučeninách popisovaných v tomto vynálezu. Sloučeninami uvedenými ve shora uvedeném patentovém spisu jsou však 1-oxidy nebo 1,1-dioxidy (p má hodnotu 1 nebo
2) a sloučeniny podle vynálezu nelze připravit žádným z postupů popsaných pro přípravu těchto sloučenin známých z dosavadního stavu techniky.
V evropské přihlášce vynálezu č. 40 696, zveřejněné 02.12.81, jsou popsány mj. 1-oxidy a 1,1-dioxidy 3,4-disubstituovaných 1,2,5-thiadiazolů obecného vzorce (O)p
2 kde symboly R, A, η, X, m, R a R mají obdobné významy jako některé substituenty ve slou čeninách obecného vzorce I podle vynálezu, a způsob výroby těchto látek. Látky popsané v této práci jsou však rovněž 1-oxidy nebo 1,1-dioxidy (p má hodnotu 1 nebo 2) a sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu nelze připravit žádným z postupů popsaných ve shora uvedené práci pro přípravu těchto sloučenin známých z dosavadního stavu techniky.
V evropské přihlášce vynálezu č. 45 155, zveřejněné 03.02.82, je popsán mimořádně velký počet guanidinových derivátů obecného vzorce .
H
д
ve kterém
2
R , E, W, X, Ρ, Y, Q a R představují velké množství substituentů, a způsoby jejich výroby.
V těchto sloučeninách je symbol R definován jako zbytek vzorce -A-B, kde -A- představuje velký počet zbytků, z nichž jeden může odpovídat vzorci
kde ρ má hodnotu 1 nebo 2. V této práci však nicméně není popsána žádná ze sloučenin podle tohoto vynálezu a žádnou ze sloučenin podle vynálezu nelze rovněž připravit způsoby uvedenými v citované práci.
V evropské přihlášce vynálezu č. 60 730, zveřejněné 22,09.82, je popsáno neobyčejně velké množství guanidinových derivátů obecného vzorce
2 a způsoby výroby těchto látek, v nichž obecné symboly R , R , X, Z,A, B, EaY představují velké množství různých substituentů. V těchto látkách znamená У řadu různých zbytků, z nichž jeden může odpovídat obecnému vzorci
NHR7
(O)p kde p má hodnotu 1 nebo 2 s tím omezením, že je-li zavedena do řetězce A skupina, která je přímo navázána na kruh Y, není touto skupinou skupina NH nebo N-alkylová skupina.
Ve shora citované práci však nejsou popsány žádné sloučeniny podle vynálezu, které rovněž nelze připravit žádným z popsaných postupů.
V evropské přihlášce vynálezu č. 65 823, zveřejněné 01.12.82, jsou popsány 1-oxidy a 1,1-dioxidy 3,4-disubstituovaných 1,2,5-thiadiazolů obecného vzorce
3 * ve kterém symboly R , R , X, Z, A a R představují velký počet různých substituentů, a způsoby výroby těchto látek. Sloučeniny popsané v této práci jsou však 1-oxidy nebo 1,1-dioxidy (2 má hodnotu 1 nebo 2) a sloučeniny podle tohoto vynálezu nelze připravit žádným z postupů uvedených ve shora citované práci.
V britské přihlášce vynálezu č. 2 117 769 (R. R. Crenshaw a A. A. Algieri), zveřejněné
19.10.83, jsou popsány 3,4-disubstituované 1,2,5-thiadiazoly obecného vzorce i, Z, n a R1 mají obdobné významy jako tomto vynálezu. Ve shora zmíněných látkách a způsoby jejich výroby, v nichž obecné symboly i některé substituenty ve sloučeninách popsaných v však symbol A představuje zbytek obecného vzorce 7 г
A-(CH2)mZ(CH2)nNH NHR1 o
a shora citovaná práce nepopisuje žádnou ze sloučenin tohoto vynálezu.
V americkém patentovém spisu č. 4 440 933 (T. A. Montzka), publikovaném 03.04.84, je popsán způsob výroby sloučenin obecného vzorce
ve kterém symboly A, m, Z, n a R^ mají v podstatě stejný význam jako substituenty uvedené ve shora citované zveřejněné britské přihlášce vynálezu č. 2 117 769, přičemž v tomto patentu není popsána žádná ze sloučenin podle tohoto vynálezu.
Vynález popisuje antagonisty Hj-receptorů histaminu, které jsou účinnými inhibitory sekrece žaludeční kyseliny u živočichů, včetně člověka, a které je možno používat při léčbě peptických vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí. Těmito látkami jsou sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém-
a
nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny možné tautomerní formy a geometrické isomery sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich směsi.
Alkylové skupiny ve významu symbolů R* a R5 mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a s výhodou obsahují 1 nebo 2 atomy uhlíku.
• Výrazem netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli se míní adiční soli sloučenin obecného vzorce I s libovolnými netoxickými farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami. Tyto kyseliny jsou dobře známé a náležejí к nim kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina sulfamová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šřavelová, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina levulová, kyselina kafrsulfonová apod. Tyto soli se vyrábějí o sobě známými metodami.
V souladu s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) ve kterém
mají shora uvedený význam, nebo její adiční sůl s kyselinou, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III)
R - S - R
ve kterém
R znamená zbytek vzorce
/ /
ó-' г Z\-
\_/
v
přičemž v případě použití adiční soli sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou se na tuto sůl před reakcí se sloučeninou obecného vzorce III působí organickou bází, s výhodou triethylaminem.
Poměr reakčních složek při reakci sloučeniny obecného vzorce II se sirnou sloučeninou obecného vzorce III nehraje rozhodující úlohu. S výhodou se používá alespoň ekvimolární množství sloučeniny obecného vzorce III, tuto látku však lze použít i v nadbytku. Nejvýhodněji se reakce provádí za použití zhruba ekviroolárních množství sloučenin obecných vzorců II a
III. Reakční teplota nehraje rozhodující roli. Při nižších teplotách probíhá reakce pomalu, zatímco při vyšších teplotách vzniká větší množství vedlejších produktů. Výhodná reakční teplota se pohybuje v rozmezí zhruba od 10 do 50 °C, nejúčelněji se však reakce provádí při teplotě místnosti. Reakční doba nehraje kritickou úlohu a závisí na reakční teplotě. Normálně se používá reakční doba pohybující se zhruba od 20 minut do 3 hodin. Pracuje-li se při teplotě místnosti, používá se reakční doba účelně okolo jedné hodiny, což obvykle postačuje к ukončení reakce. Ftalimid, který se z reakční směsi vysráží, lze pak extrahovat silnou bází (například 10 až 20% vodným hydroxidem draselným), načež se organická vrstva vysuší a po filtraci a zahuštění poskytne surovou sloučeninu obecného vzorce I. Reakce se provádí v nereaktivním organickém rozpouštědle, jako v methýlenchloridu, chloroformu, tetrachlormethanu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, tetrahydrofuranu, dimethyletheru, diethylenglykolu, benzenu, toluenu, xylenu apod.
Sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí látky při práci způsobem podle vynálezu, se normálně izolují a skladují jako adiční soli s kyselinami, například jako trihydrochloridy» I když adiční sůl s kyselinou lze separátně převést na odpovídající volnou bázi před reakcí se sirnou sloučeninou obecného vzorce III, není tento postup ani nezbytný ani žádoucí. Výše zmíněná přeměna se s výhodou provádí in šitu jednoduchým přidáním příslušného množství organické báze к roztoku sloučeniny obecného vzorce II před reakcí se sloučeninou obecného vzorce III. Tak například používá-li se 1 mol sloučeniny obecného vzorce II ve formě trihydrochloridu, je třeba přidat 3 mol vhodné organické báze. Mezi vhodné organické báze náležejí terciární aminy, jako trimethylamin, triethylamin, tri-n-propylamin, triisopropylamin, tri-n-butylamin, pyridin, N-methylmorfolin, N-methylpiperidin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2j -oktan, 1,8-diazabicyklo [5,4,0] undec-7-en, 1,5-diazabicyklo [4,3, o] non-5-en apod.
Sloučeniny obecného vzorce III lze snadno připravit postupy popsanými v Can. J. Chem., 44, 2 111 až 2 113 (1966), J. Am. Chem. Soc., 100, 1 222 až 1 228 (1978) a Liebigs Ann. Chem., 121 až 136 (1982). '
Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce III je Ν,Ν'-thiobisftalimid.
X V současné době se jako nejvýhodnější sloučenina obecného vzorce I jeví 3-amino-r4-/2- [(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio] ethylamino/-l,2,5-thiadiazol.
Mezi produkty obecného vzorce II, používané při výrobě sloučenin obecného vzorce I, je možno připravit různými postupy. Výhodný způsob výroby těchto látek je předmětem našeho souvisejícího československého patentového spisu č. 257 287.
V současné době se jako nejvýhodnější meziprodukt obecného vzorce II jeví N-/2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio] ethyl/ethandiimidamid.
Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou sůl, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem.
Kromě toho popisuje vynález způsob inhibování sekrece žaludeční kyseliny u živočichů, který spočívá v tom, že se živočichovi podá alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I nebo její netoxická, farmaceuticky upotřebitelná sůl, v dávce způsobující inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
К terapeutickému použití se farmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce I normálně aplikují ve formě farmaceutických prostředků obsahujících jako základní účinnou složku alespoň jednu z těchto sloučenin ve formě volné báze nebo ve formě netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem.
Farmaceutické prostředky je fnožno aplikovat orálně, parenterálně nebo rektálně ve formě čípků. К těmto aplikacím je možno používat širokou paletu lékových forem. Při použití pevného nosiče tedy může být farmaceutickým preparátem tableta, prášek nebo paletky určené jako náplň tvrdých želatinových kapslí, dále trocheje nebo pastilky. Pevný nosič může obsahovat obvyklé pomocné látky, jako pojidla, plnidla, kluzné látky, látky způsobující rozpad tablet, smáčedla apod. Tablety je popřípadě možno obvyklým způsobem opatřovat povlakem. Při použití kapalného nosiče může být farmaceutickým preparátem sirup, emulze, měkká želatinová kapsle, sterilní roztok pro injekce nebo vodná či nevodná kapalná suspenze, nebo se může jednat o suchý preparát určený před použitím к rekonstituci za použití vody nebo jiného vhodného nosného prostředí. Kapalné preparáty mohou obsahovat běžné přísady, jako suspendační činidla, emulgátory, nevodné nosné prostředí (včetně poživatelných olejů), ochranné látky, jakož i chuřové přísady nebo/a barvivá.
V případě prostředků к parenterální aplikaci je nosné prostředí normálně alespoň z velké části tvořeno sterilní vodou, i když je možno к danému účelu použít i solné roztoky, roztoky glukosy apod. К těmto aplikacím je možno používat i injekční suspenze, které se připravují za použití běžných suspendačních činidel. К lékovým formám pro parenterální podání lze rovněž přidávat obvyklé ochranné látky, pufry apod. Tyto farmaceutické prostředky se připravují běžnými technikami, tak jak to odpovídá žádané lékové formě.
Dávkování sloučenin podle vynálezu nezávisí pouze na takových faktorech, jako je hmotnost pacienta, ale i na žádaném stupni inhibice sekrece žaludeční kyseliny a na účinnosti používané sloučeniny. Rozhodnutí o příslušném dávkování (a o četnosti aplikací v průběhu dne) je věcí ošetřujícího lékaře. Tyto dávky a četnost jejich aplikací se pochopitelně mohou měnit přizpůsobením dávkování daným okolnostem a potřebám pacienta. V případě výhodných sloučenin podle vynálezu obsahuje každá jednotková dávkovači forma pro orální podání zhruba 2 až 300 mg účinné látky, nejvýhodněji pak zhruba od 4 do 100 mg účinné látky. Účinná složka se s výhodou aplikuje ve stejných dávkách jednou až čtyřikrát denně.
Bylo zjištěno, že antagonisty H2-receptorů histaminu jsou účinnými inhibitory žaludeční sekrece živočichů, včetně lidí [viz Brimblecombe a spol., J. Int. Med. Res., 2# 86 (1975)] . Při klinickém zkoušení cimetidinu, který je antagonistou H2-receptorů histaminu, bylo zjištěno, že tato látka je účinným terapeutickým činidlem při léčbě peptických vředů [Gray a spol., Lancét, 2* 8 001 (1977)] . Některé z výhodných sloučenin obecného vzorce I byly srovnány s cimetidinem v různých testech a bylo zjištěno, že jsou účinnější než cimetidin jak jako antagonisty H2-receptorů histaminu při testu na izolované pravé srdeční předsíni morčete, tak jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny při testech na psech s Heidenhainovou kapsou.
Antagonisování H2-receptorů histaminu - test na izolované srdeční předsíni morčete.
Histamin vyvolává na koncentraci závislé zvýšení frekvence kontrakcí izolované spontánně bijící pravé srdeční předsíně morčete. Black a spol. v Nátuře, 236, 385 (1972) popsali receptory podílející se na tomto účinku histaminu jako H2~receptory histaminu, když popisovali vlastnosti burimamidu, který je kompetitivním antagonistou těchto receptorů. Následující výzkumy, které prováděli Hughes a Coret, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 148, 127 (1975) a Verma a McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200, 352 (1977), podpořily závěry Blacka a spol., že positivní chronotropní účinek histaminu na izolovanou pravou srdeční předsíň morčete je zprostředkován H2-receptory histaminu. Parsons a spol., Agents and Actions, 2* 31 (1977) ukázali, že dimaprit, což je další specifický H2-agonista H2-receptorů histaminu, je možno použít namísto histaminu к stimulování positivního chronotropního působení na izolovanou pravou srdeční předsíň morčete. Black a spol,, Agents and Actions, 3, 133 (1973) a Brimblecombe a spol., Fed. Proč., 22.» 931 (1976) použili izolované pravé srdeční předsíně morčete jako prostředku к porovnávání účinků antagonistů H2-receptorů histaminu. Tyto srovnávací studie byly prováděny za použití modifikace postupu, který popsali Reinhardt a spol., Agents and Actions, 2» 217 (1974).
Samci morčat (kmen Hartley) o hmotnosti 350 až 450 g se usmrtí přerušením míchy, jejich srdce se vyjmou a vloží se do Petriho misek obsahujících okysličený (95% O2, 5% CO2) modifikovaný Krebsův roztok (g/litr: NaCl 6,6, KC1 0,35, MgSO4.7H2O 0,295, KH2PO4 0,162, CaCl2
0,238, NaHCO3 2,1 a dextrosa 2,09). Spontánně bijící pravá předsíň se oddělí od ostatní tkáně a na oba její konce se upevní hedvábná nit (4-0). Předsíň se pak zavěsí do lázničky o objemu 20 ml, obsahující okysličovaný modifikovaný Krebsův roztok, jehož teplota se udržuje na 32 °C. Kontrakce předsíně se zaznamenávájí isometricky pomocí převaděče silového posunu (Grass FT 03C) a síla frekvence kontrakcí se zapisují zapisovačem (Beckman RP Dynograph).
Předsíň se zatíží klidovým napětím 1 g a nechá se 1 hodinu ekvilibrovat. Po ukončení této ekvilibrační periody se do lázně přidá submaximální koncentrace histamin-dihydrochloridu (1 x 107 mol) nebo dimapritu (3 x 10-7 mol) a pak se vymyje, čímž se tkáň uvede do základního stavu. Do lázně se pak kumulativním způsobem přidává histamin za použití dávek odstupňo- 8 —5 váných po 1/2 log 10, až do finálních molárních koncentrací v lázni 3 x 10 až 3 x 10 .
Před přidáním vždy následující dávky se histaminem vyvolané zvýšení frekvence předsíně nechá ustálit. К maximální odpovědi vždy dochází při koncentraci 3 x 10“5M. Histamin nebo dimaprit se několikrát vymyje a frekvence předsíně se nechá ustálit na původní kontrolní hodnotě, načež se v příslušné molární koncentraci přidá testovaná látka a po třicetiminutové inkubaci se opakuje zjišťování odpovědi na příslušnou dávku histaminu nebo dimapritu, přičemž se podle potřeby přidává histamin ve vyšších koncentracích.
Za použití alespoň tří různých dávek se ze Schildova diagramu metodou, kterou popsali 0. Arunlakahana a H. O. Schild [вг. J. Pharmacol. 14, 48 (1959)] odvodí disociační konstanty (Κβ). Stanovení disociační konstanty (Kfi) pro sloučeninu z příkladu v použité dávce bylo provedeno metodou, kterou popsal R. F. Furchgott, Ann. N. Y. Acad. Sci., 139, 553 (1967), ze vztahu koncentrace antagonisty poměrná dávka - 1
Při použití daných koncentrací antagonistu dochází к paralelním posunům křivek závislosti odpovědi na dávce bez snížení maximální odpovědi. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Aktivita při testu na izolované pravé srdeční předsíni morčete
Testovaná látka N Κβ Jjimol) Poměrná účinnost (cimetidin = « 1,0)
cimetidin 20 0,41 (0,21 až o,64)x) 1,0
sloučenina z příkladu 5 0,009 4 + 0,001 8XX) . 44
Poznámky:
x) % meze spolehlivosti χχ)stanovená disociační konstanta + standardní odchylka
N = počet preparátů
Stanovení žaludeční antisekretorické účinnosti na psu s Heidenhainovou· kapsou
Před chirurgickým zákrokem se provedou hematologické a chemické krevní zkoušky a vyšetří se obecný zdravotní stav vybraných fen. Psi se vakcinují [preparátem Tissue Vax 5 (DHLP - Pitman-Mooreí] a na 4 týdny se umístí do běžných kotců, kde se pozorují» zda se u nichž případně zřetelně neprojeví začínající choroba. 24 hodiny před chirurgickým zákrokem se psi nechají hladovět, přičemž se nijak neomezují v příjmu vody.
Intravenosním podáním natrium-pentothalu (Abbott) v dávce 25 až 30 mg/kg se vyvolá ane9 stesie, která se dále udržuje methoxyfluranem (Pitman-Moore). Provede se řez ve střední části v průběhu linea alba od spodního konce hrudní kosti až к pupku, který dovoluje dobrý přehled a snadné uzavření operační rány. Žaludek se vyjme do operačního pole, větší zakřivení se fixuje v několika bodech a ve zvolené čáře řezu se založí svorky. Z těla žaludku se vytvoří váček tak, aby bylo možno získat žaludeční šťávu. Oddělí se zhruba 30 % objemu těla žaludku. Z lehkého, biologicky inertního materiálu, jako je nylon, Delrin nebo chirurgická nerezavějící ocel, se vyrobí kanyla, jejíž rozměry a úchyty odpovídají tomu, co popsali DeVito a Harkins [j. Appl. Physiol., 14, 138 (1959)] . Po operaci se psům podávají antibiotika a analgetika, a zvířata se nechají 2 až 3 měsíce zotavovat. Následujícím způsobem se pak provádějí pokusy:
Před každým pokusem se psi nechají přes noc (cca 18 hodin) hladovět, přičemž se neomezují v příjmu vody, pak se umístí do závěsných popruhů a do véna saphena se jim zavede kanyla к aplikaci testované látky. Za pomoci infusní pumpy (Harvard) se zvířatům kontinuální infusí (6 ml/h) podává histamin ve formě volné báze (lOO^ug/kg/h) a chlorfeniramin-maleát (0,25 mg/kg/h).
К tomu, aby se u psů dosáhlo stabilní úrovně sekrece kyseliny, se infuse nechá probíhat 90 minut, načež se běhém 30 sekund podá testovaná látka nebo normální solný roztok (kontrolní pokus) současně s látkou podporující sekreci, a to v objemu 0,5 ml/kg. V infusi látky napomáhající sekreci se pak dále pokračuje, přičemž se každých 4,5 hodiny vždy po. dobu 15 minut odebírají vzorky žaludeční šťávy. Objem každého vzorku se změří s přesností na 0,5 ml a titrací 1 ml vzorku na pH 7,0 0,2N hydroxidem sodným za pomoci plně automatického titračního zařízení (Metrohm) se zjistí titrovatelná kyselost. Sekrece titrovatelné kyseliny v mikroekvivalentech se pak vypočítá vynásobením objemu v mililitrech koncentrací kyseliny v mikroekvivalentech na mililitr.
Výsledky při maximální aktivitě po intravenosním podání testované sloučeniny se vyjadřují jako inhibice v procentech oproti kontrole. Za použití alespoň tří různých dávek, přičemž každá dávka se zkouší nejméně na 3 psech, se sestrojí křivka závislosti odpovědi na dávce. Za pomoci probitové analýzy [p. J. Finney, Probit Analysis, 3. vydání, University Press, Cambridge, Velká Británie, 1971, kapitola 4j se pak zjistí hodnoty Εϋ^θ, poměrné účinnosti a 95 % meze spolehlivosti. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka2
Žaludeční antisekretorická účinnost u psa s Heidenhainovou kapsou
Testovaná látka ED5Q xl [yimol/kg] Poměrná účinnost (cimetidin = 1) cimetidin 2,6 (2,0 až 3,5) 1,0 sloučenina z příkladu 0,082 (0,055 až 0,12) 32
Poznámky:
X) intravenosně aplikovaná dávka poskytující 50 % inhibice v době maximální účinnosti, tj. 30 minut po podání
Kromě výsledků uvedených v tabulce 2 je třeba poukázat na antisekretorickou účinnost sloučeniny z příkladu po jejím intravenosním podání psu. Tato účinnost je oproti cimetidinu dlouhodobější.
Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad ‘
3-Amino-4-/2- [j2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino/-l,2,5-thiadiazol
К směsi 5,65 g (13,7 mmol) N-/2-[í2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]ethyl/ethandiimidamid-trihydrochloridu, 50 ml dichlormethanu a 5,7 ml triethylaminu se přidá 5,44 g (13,7 mmol) Ν,Ν'-thiobisftalimidu (solvát s dimethylformamidem) a výsledná směs se 1 hodinu míchá, К vzniklé husté suspenzi se přidá 40 ml 2N hydroxidu sodného a rozpouštědla se od pryskyřičnatého zbytku oddekantují. Tento pryskyřičnatý zbytek se izoluje, promyje se 40 ml 2N hydroxidu sodného a vodou, načež se rozpustí v methanolu. Po zahuštění roztoku se získá 3,0 g surového produktu, který po vyčištění velmi rychlou chromatografií na 90 g silikagelu (0,07 až 0,038 mm) za použití směsi ethylacetátu a methanolu (97:3) jako elučního činidla poskytne 2,44 g (54 %) sloučeniny uvedené v názvu. Na tento produkt se ve 35 ml acetonu působí jedním ekvivalentem cyklohexylsulfamové kyseliny za vzniku příslušné soli, která se pak překrystaluje z 95% vodného ethanolu. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě cyklohexylsulfamátu o teplotě tání 171 aŽ 173,5 °C.
Analýza: pro C9Hi4NgS3,C6H13NO3S vypočteno 35,34 % C, 5,34 % H, 24,73 % N, 25,16 % S; nalezeno 35,39 % C, 5,28 % H, 24,23 % N, 24,89 % S.

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby substituovaných 3,4-diamino-l,2,5-thiadiazolů obecného vzorce I (I) ve kterém a
    nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají shora uvedený význam, nebo její adiční sůl s kyselinou, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    R - S - R ve kterém znamená zbytek vzorce (III) přičemž v případě použití adiční soli sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou se na tuto sůl před reakcí se sloučeninou obecného vzorce III působí organickou bází, s výhodou triethyl aminem, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 10 do 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v nereaktivním organickém rozpouštědle, s výhodou v methylenchloridu, chloroformu, tetrachlormethanu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, tetrahydrofuranu, dimethyletheru diethylenglykolu, benzenu, toluenu nebo xylenu.
  4. 4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako sloučenina obecného vzorce III použije N,N-thiobisftalimid.
  5. 5. Způsob podle bodů 3 a 4, vyznačující se tím, že se vzniklý ftalimid extrahuje silnou bází a sloučenina obecného vzorce I se pak izoluje z organického rozpouštědla.
CS854247A 1984-06-22 1985-06-12 Production method substituted 3,4-diamino-1,2,5thiadiazoles CS257276B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS864232A CS257287B2 (cs) 1984-06-22 1985-06-12 Způsob výroby N-/2-[2-guanidinothiazol-4-yl)mathylthioJethyl/ethandiimidamidů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/623,588 US4644006A (en) 1984-06-22 1984-06-22 Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS424785A2 CS424785A2 (en) 1987-09-17
CS257276B2 true CS257276B2 (en) 1988-04-15

Family

ID=24498651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS854247A CS257276B2 (en) 1984-06-22 1985-06-12 Production method substituted 3,4-diamino-1,2,5thiadiazoles

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4644006A (cs)
JP (2) JPS6118775A (cs)
KR (1) KR900004321B1 (cs)
AR (1) AR240935A1 (cs)
AT (1) AT390790B (cs)
AU (2) AU580605B2 (cs)
BE (1) BE902724A (cs)
CA (2) CA1267412A (cs)
CH (1) CH665210A5 (cs)
CS (1) CS257276B2 (cs)
DD (1) DD240889A5 (cs)
DE (1) DE3522101A1 (cs)
DK (1) DK282885A (cs)
ES (2) ES8702902A1 (cs)
FI (1) FI852405L (cs)
FR (1) FR2566406B1 (cs)
GB (2) GB2161157B (cs)
GR (1) GR851514B (cs)
HU (1) HU193992B (cs)
IE (2) IE58261B1 (cs)
IL (1) IL75567A0 (cs)
IT (1) IT1190372B (cs)
LU (1) LU85969A1 (cs)
NL (1) NL8501766A (cs)
NO (1) NO161856C (cs)
NZ (1) NZ212403A (cs)
OA (1) OA08039A (cs)
PT (1) PT80684B (cs)
SE (1) SE464305B (cs)
SU (1) SU1537136A3 (cs)
YU (2) YU45725B (cs)
ZA (1) ZA854710B (cs)
ZW (1) ZW10385A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0535227A4 (en) * 1990-05-29 1993-08-18 Nippon Soda Co., Ltd. N-substituted heterocyclic amidine derivative
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
NL189197C (nl) * 1979-09-04 1993-02-01 Bristol Myers Squibb Co 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten.
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4394508A (en) * 1980-06-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds
EP0045155B1 (en) * 1980-07-30 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives
EP0060730A3 (en) * 1981-03-18 1982-12-08 Imperial Chemical Industries Plc Bicyclic derivatives
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
US4528375A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4517366A (en) * 1982-03-29 1985-05-14 Bristol-Myers Company Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
US4588826A (en) * 1982-03-29 1986-05-13 Bristol-Myers Company Ethanediimidamide intermediates
US4528377A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
NL8301063A (nl) * 1982-03-29 1983-10-17 Bristol Myers Co Gesubstitueerde 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolen met histamine h2-receptor antagonistische werkzaamheid; gesubstitueerde ethaandiimidamiden.
US4528378A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
FI832519L (fi) * 1982-07-12 1984-01-13 Bristol Myers Co Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
JPS5978171A (ja) * 1982-10-26 1984-05-04 Ikeda Mohandou:Kk 複素環式化合物
US4440933A (en) * 1983-03-16 1984-04-03 Bristol-Myers Company Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
AU2977589A (en) 1989-06-01
KR900004321B1 (ko) 1990-06-22
DK282885A (da) 1985-12-23
NO161856B (no) 1989-06-26
FR2566406A1 (fr) 1985-12-27
NO852519L (no) 1985-12-23
ATA185885A (de) 1989-12-15
DK282885D0 (da) 1985-06-21
JPS6118775A (ja) 1986-01-27
IE58261B1 (en) 1993-08-25
CA1297875C (en) 1992-03-24
JPS61186369A (ja) 1986-08-20
AU614331B2 (en) 1991-08-29
ES8702902A1 (es) 1987-01-16
BE902724A (fr) 1985-12-23
ES544409A0 (es) 1987-01-16
IT1190372B (it) 1988-02-16
YU105185A (en) 1987-12-31
FI852405A0 (fi) 1985-06-17
HUT42087A (en) 1987-06-29
KR860000275A (ko) 1986-01-27
GB2161157A (en) 1986-01-08
SE8503110L (sv) 1985-12-23
SE8503110D0 (sv) 1985-06-20
AT390790B (de) 1990-06-25
CS424785A2 (en) 1987-09-17
DD240889A5 (de) 1986-11-19
CA1267412A (en) 1990-04-03
SU1537136A3 (ru) 1990-01-15
ZW10385A1 (en) 1986-02-05
YU45725B (sh) 1992-07-20
PT80684B (en) 1987-05-08
ES551506A0 (es) 1987-01-16
GB8716149D0 (en) 1987-08-12
CH665210A5 (de) 1988-04-29
AU4392085A (en) 1986-01-02
ES8702881A1 (es) 1987-01-16
PT80684A (en) 1985-07-01
AR240935A1 (es) 1991-03-27
GB2161157B (en) 1988-08-10
IE851557L (en) 1985-12-22
YU45822B (sh) 1992-07-20
HU193992B (en) 1987-12-28
GB8515749D0 (en) 1985-07-24
GR851514B (cs) 1985-11-25
IL75567A0 (en) 1985-10-31
FR2566406B1 (fr) 1988-01-29
AR240935A2 (es) 1991-03-27
YU102587A (en) 1988-02-29
AU580605B2 (en) 1989-01-19
DE3522101A1 (de) 1986-01-02
IT8521217A0 (it) 1985-06-20
OA08039A (fr) 1987-01-31
SE464305B (sv) 1991-04-08
NZ212403A (en) 1989-04-26
IE57937B1 (en) 1993-05-19
NL8501766A (nl) 1986-01-16
NO161856C (no) 1989-10-04
FI852405L (fi) 1985-12-23
US4644006A (en) 1987-02-17
GB2192884A (en) 1988-01-27
ZA854710B (en) 1986-02-26
GB2192884B (en) 1988-08-10
LU85969A1 (fr) 1986-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4639523A (en) Aminoalkylphenoxy derivatives
FI78695B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat.
SU1400508A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов
JPS6028819B2 (ja) 新規なるグアニジン誘導体の製造方法
JP2502343B2 (ja) 薬学的に活性な置換ベンズアミド
JPH0233031B2 (cs)
KR840001075B1 (ko) 티아졸 유도체의 제조방법
US4210658A (en) Amidinosulphonic acid derivatives
CS241072B2 (en) Method of 3-/(amino or subst,amino/)-4-/(subst.amino/)-1,2,5-thiadizoles production
HU181408B (en) Process for preparing substituted furan derivatives
US4692531A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
CS257276B2 (en) Production method substituted 3,4-diamino-1,2,5thiadiazoles
SU1364240A3 (ru) Способ получени производных 4,5,6,7-тетра-гидротиазоло-(5,4-с)-пиридина или их фармацевтически приемлемых солей
HU182645B (en) Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine
EP0189307A2 (en) Antihistamine-H2 alkyne thiadiazole derivatives
KR880002209B1 (ko) 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법
GB1598628A (en) Guanidine derivatives
US4200760A (en) Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives
US4543352A (en) Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
JPH0680041B2 (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
JPH0572386B2 (cs)
CA1297107C (en) Process for the preparation of new 2-(2-thienyl)- imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and pharmaceutically usable acid addition salts thereof
KR810000632B1 (ko) 히스타민 h₂수용기 길항제 또는 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염의 제조방법
DE3441086A1 (de) 3,4-diazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR880002530B1 (ko) 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법