CS257287B2 - Způsob výroby N-/2-[2-guanidinothiazol-4-yl)mathylthioJethyl/ethandiimidamidů - Google Patents
Způsob výroby N-/2-[2-guanidinothiazol-4-yl)mathylthioJethyl/ethandiimidamidů Download PDFInfo
- Publication number
- CS257287B2 CS257287B2 CS864232A CS423286A CS257287B2 CS 257287 B2 CS257287 B2 CS 257287B2 CS 864232 A CS864232 A CS 864232A CS 423286 A CS423286 A CS 423286A CS 257287 B2 CS257287 B2 CS 257287B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- methylthio
- ethyl
- acid addition
- acid
- Prior art date
Links
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- -1 2-Guanidinothiazole- -4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- RDJGIQPSSNMJPF-UHFFFAOYSA-N ethanediimidamide Chemical class NC(=N)C(N)=N RDJGIQPSSNMJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- IPLXKLUYTPGIPL-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical class NC1=NSN=C1N IPLXKLUYTPGIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGIOYUBHPYGYQU-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[2-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]ethyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(=N)NC1=NC(CSCCNC(=N)C(N)=N)=CS1 HGIOYUBHPYGYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- KXOFUUASPAGCPE-UHFFFAOYSA-N ethanediimidamide trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C(C(N)=N)(N)=N KXOFUUASPAGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby N-/2-£(2-guanidinothiazol-
-4-yl)-metylthio] etyl/ethandiimidamidů obecného
vzorce II, kde R* a R5 nazávisle na sobě
znamenají vždy vodík nebo Ci_4~alkyl, a
jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující
se tím, že se na sloučeninu obecného
vzorce IV působí silnou minerální kyselinou,
a výsledný produkt se izoluje, popřípadě ve·
formě adiční soli s kyselinou. Vyráběné
látky jsou užitečné jako meziprodukty
k výrobě farmakologicky účinných substituovaných
3,4-diamino-l,2,5-thiadiazolů.
Description
Vynález se týká způsobu výroby N-/2-£(2-guanidinothiazol-4-yl)metylthi<Jetyl/etandiimidamidů, které jsou užitečnými meziprodukty.
V našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 257 276 je popsán způsob výroby substituovaných 3,4-diamino-l,2,5-thiadiazolů obecného vzorce I rbnh
CHjSCHjCHjNH
NHn
NHR1 (I) ve kterém
R1 a r5 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, spočívající v cyklizaci sloučenin obecného vzorce II rbnh nh2 .CH2SCH2CH2NH. .NHR1 \c=n-7Ý M (II) ve kterém
R1 a R5 mají shora uvedený význam, nebo jejich adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitel né soli jsou účinnými antagonisty H^-receptorů histaminu, inhibujícími sekreci žaludeční kyseliny a užitečnými při léčbě peptických vředů a jiných stavů spojených s patologickou hypersekrecí.
Tento vynález se týká způsobu výroby výchozích látek pro práci způsobem podle našeho shora citovaného československého patentového spisu.
V souladu s tím je tedy předmětem vynálezu způsob výroby N-/2-£(2-guanidithiazol-4-yl)metylthiojetyl/etandiimidamidů obecného vzorce II rbnh ,C=N nh2'
ch2sch2ch2nh. ,nhr1
HN NH (II) ve kterém r! a r5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IV
R1 a R5 mají shora uvedený význam, působí silnou minerální produkt se izoluje, popřípadě ve formě adiční soli s kyselinou.
kyselinou a výsledný
Jako silná minerální kyselina se s výhodou používá kyselina chlorovodíková. Reakci podle vynálezu je možno provádět v inertním rozpouštědle, přičemž s výhodou se pracuje v metanolu. Reakční teplota nehraje rozhodující roli; nejúčelněji se reakce provádí při teplotě místnosti. Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé nebo je lze snadno připravit postupy popsanými v našem americkém patentovém spisu č.4394508.
V současné době se jako nejvýhodnější meziprodukt obecného vzorce II jeví N-/2-£(2-guanidinothiazol-4-yl)metylthioJ etyl/etandiimidamid.
/
Sloučeniny obecného vzorce II se normálně izolují a skladují jako adiční soli s kyselinami, například jako trihydrochloridy. Při použití těchto solí způsobem podle našeho shora citovaného československého patentového spisu je třeba ze soli uvolnit odpovídající volnou bázi, což se s výhodou provádí in šitu jednoduchým přidáním příslušného množství organické báze k roztoku sloučeniny obecného vzorce II.
Tak například používá-li se 1 mol sloučeniny obecného vzorce II ve formě trihydrochloridu, je třeba přidat 3 mol vhodné organické báze. Mezi vhodné organické báze náležejí terciární aminy, jako trimetylamin, trietylamin, tri-n-propylamin, triisopropylamin, tri-n-butylamin, pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, 1,8-diazabicyklof5,
4,0] undec-7-en-l, 5-diazabicyklof4,3-o) non-5-en apod.
Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Tento příklad popisuje dvoustupňovou reakci, při níž v prvním reakčním stupni se způsobem podle vynálezu připraví žádaný meziprodukt obecného vzorce II, který se pak v surovém stavu podrobí reakci podle našeho shora citovaného československého patentového, spisu za vzniku příslušné sloučeniny obecného vzorce I.
Příklad
A. N-/2-£(2-guanidinothiazol-4-yl)metylthio]etyl/etandiimidamid-trihydrochlorld
K suspenzi 5,25 g (13,7 mmol) 3-amino-4-/2-£(2-guanidinothiazol-4-yl)metylthioJetylamino/-1,2,5-thiadiazol-l-oxidu (připraven podle zveřejněné britské přihlášky vynálezu č. 2 067 987) ve 105 ml metanolu se přidá 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž se okamžitě vytvoří žlutý roztok. Tento roztok se 4,25 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří téměř k suchu a zbytek se trituruje s acetonem. Po filtraci a vysušení se získá sloučenina uvedená v názvu.
B. 3-amino-4-/2 £(2-guanidinothiazol-4-yl)metylthio] etylami.no/-l, 2,5-t.hiadiazol
K směsi 5,65 g (13,7 mmol) surového N-/2-£(2-guanidinothiazol-4-yl)metylthioJetyl/etandiimidamid-trihydrochloridu (připraven ve stupni A), 50 ml dichlormetanu a 5,7 ml trietylaminu se přidá 5,44 g (13,7 mmol) Ν,Ν'-thiobisftalimidu (solvát s dimetylformamidem) a výsledná směs se, 1 hodinu míchá. K vzniklé husté suspenzi se přidá 40 ml 2N hydroxidu sodného a rozpouštědla se od pryskyřičnatého zbytku oddekantují.
Tento pryskyřičnatý zbytek se izoluje, promyje se 40 ml 2N hydroxidu sodného a vodou, načež se rozpustí v metanolu. Po zahuštění roztoku se získá 3,0 g surového produktu, který po vyčištění velmi rychlou chromatografií na 90 g silikagelu (0,07 až 0,038 mm) za použití směsi etylacetátu a metanolu (97:3) jako elučního činidla poskytne 2,44 g (54%) sloučeniny uvedené v názvu. Na tento produkt se ve 35 ml acetonu působí jedním ekvivalentem cyklohexylsulfamové kyseliny za vzniku příslušné soli, která se pak překrystaluje z 95% vodného etanolu. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě cyklohexylsulfamátu o teplotě tání 171 až 173,5 °C.
Analýza: pro CgHj^NgS^.CgHj^NO^S vypočteno 35,34 % C, 5,34 % H, 24,73 % N, 25,16 % S; nalezeno 35,39 % C, 5,28 % H, 24,23 % N, 24,89 % S.
předmEt vynálezu
Claims (1)
- předmEt vynálezuZpůsob výroby N-/2£(2-guanidinothiazol-4-yl)metylthioJetyl/etandiimidamidů obecného vzorce II rbnh.nh2 ^ch2sch2ch2nhNHR1 // ΛHN NH (II) ve kterémR1 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich adičnfch solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IVR5NHx^ nh/^ (IV) ve kterémR1 a R5 mají shora uvedený význam, působí silnou minerální kyselinou, s výhodou kyselinou chlorovodíkovou, popřípadě v inertním rozpouštědle, a výsledná sloučenina obecného vzorce II se izoluje, popřípadě ve formě adiční soli s kyselinou.Severografia, n. p., MOSTCena 2,40 Kčs
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/623,588 US4644006A (en) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| CS854247A CS257276B2 (en) | 1984-06-22 | 1985-06-12 | Production method substituted 3,4-diamino-1,2,5thiadiazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS423286A2 CS423286A2 (en) | 1987-09-17 |
| CS257287B2 true CS257287B2 (cs) | 1988-04-15 |
Family
ID=25745968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS864232A CS257287B2 (cs) | 1984-06-22 | 1985-06-12 | Způsob výroby N-/2-[2-guanidinothiazol-4-yl)mathylthioJethyl/ethandiimidamidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS257287B2 (cs) |
-
1985
- 1985-06-12 CS CS864232A patent/CS257287B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS423286A2 (en) | 1987-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4013678A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines | |
| SE456580B (sv) | Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister | |
| HU198033B (en) | Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| CS207790B2 (en) | Method of making the derivatives of the thiadiazole | |
| PL149903B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrol/1,2-c/thiazole | |
| Campaigne et al. | Thiazoles and thiadiazines. The condensation of ethyl 4‐chloroacetoacetate with thiosemicarbazide | |
| CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| CS257287B2 (cs) | Způsob výroby N-/2-[2-guanidinothiazol-4-yl)mathylthioJethyl/ethandiimidamidů | |
| EP0139270A2 (en) | Thiatriazine dioxides and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0102026A2 (en) | Thiazole derivatives | |
| Timári et al. | Synthesis, alkylation and ring opening of two differently fused pyridoquinazolones | |
| CA1263120A (en) | Process for the preparation of n-sulfamyl-3-(2- guanidino-thiazol-4-yl-methylthio)-propionamidine | |
| NZ244296A (en) | Preparation of a syn-isomer of cefepime; thiazole precursor | |
| JPH0579061B2 (cs) | ||
| FI71738C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5,6,7, 7a-tetrahydro-4h-tien(3,2-c)pyridin-2-onderivat. | |
| DE69232776T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen und Zwischenverbindungen in diesem Verfahren | |
| EP0055248A1 (en) | Acetic acid derivatives | |
| US3536725A (en) | Cyanoethylated derivatives of 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo(2,3-alpha)-quinolizine | |
| Werber et al. | Reactivity of 2‐amino‐1, 3, 4‐thiadiazoles. Nucleophilic behaviour of some 2‐amino‐1, 3, 4‐thiadiazoles: Model compounds | |
| US3899583A (en) | Method of using 6-substituted amino phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-{8 2,1-B{9 thiazoles | |
| KR920009884B1 (ko) | 2,3-티오모르폴린디온-2-옥심유도체 및 이것의 제조방법 | |
| HU196386B (en) | Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid | |
| CA2077780A1 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| KR880000154B1 (ko) | 아미노니트로피리딘의 제조방법 | |
| PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL |