CS257287B2 - Production method of n-(2-(2-guandinothiazole-4-y1)methylthio)ethyl)ethandiimidamides - Google Patents

Production method of n-(2-(2-guandinothiazole-4-y1)methylthio)ethyl)ethandiimidamides Download PDF

Info

Publication number
CS257287B2
CS257287B2 CS864232A CS423286A CS257287B2 CS 257287 B2 CS257287 B2 CS 257287B2 CS 864232 A CS864232 A CS 864232A CS 423286 A CS423286 A CS 423286A CS 257287 B2 CS257287 B2 CS 257287B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
methylthio
ethyl
acid addition
acid
Prior art date
Application number
CS864232A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CS423286A2 (en
Inventor
Aldo A Algieri
Ronnie R Grenshaw
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/623,588 external-priority patent/US4644006A/en
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CS423286A2 publication Critical patent/CS423286A2/en
Publication of CS257287B2 publication Critical patent/CS257287B2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Způsob výroby N-/2-£(2-guanidinothiazol- -4-yl)-metylthio] etyl/ethandiimidamidů obecného vzorce II, kde R* a R5 nazávisle na sobě znamenají vždy vodík nebo Ci_4~alkyl, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IV působí silnou minerální kyselinou, a výsledný produkt se izoluje, popřípadě ve· formě adiční soli s kyselinou. Vyráběné látky jsou užitečné jako meziprodukty k výrobě farmakologicky účinných substituovaných 3,4-diamino-l,2,5-thiadiazolů.Method of Production of N- [2- (2-Guanidinothiazole- -4-yl) methylthio] ethyl / ethanediimidamides of the general formula of formula II, wherein R * and R5 independently of one another each represents hydrogen or C1-4-alkyl, and acid addition salts thereof, characterized by \ t by taking the general compound formula IV has a strong mineral acid, and the resulting product is isolated, optionally in an acid addition salt form. Produced substances are useful as intermediates for the manufacture of pharmacologically active substituted ones 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles.

Description

Vynález se týká způsobu výroby N-/2-£(2-guanidinothiazol-4-yl)metylthi<Jetyl/etandiimidamidů, které jsou užitečnými meziprodukty.The invention relates to a process for the preparation of N- [2- (2-guanidinothiazol-4-yl) methylthiethyl] ethanediimidamides which are useful intermediates.

V našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 257 276 je popsán způsob výroby substituovaných 3,4-diamino-l,2,5-thiadiazolů obecného vzorce I rbnhIn our related Czechoslovak Pat. No. 257,276 describes the preparation of substituted 3,4-diamino-l, 2,5-thiadiazole of formula I, R b NH

CHjSCHjCHjNHCHjSCHjCHjNH

NHnNHn

NHR1 (I) ve kterémNHR 1 (I) wherein

R1 a r5 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, spočívající v cyklizaci sloučenin obecného vzorce II rbnh nh2 .CH2SCH2CH2NH. .NHR1 \c=n-7Ý M (II) ve kterémR 1 and R 5 independently of one another are alkyl having 1 to 4 carbon atoms, consisting of cyclizing compounds of formula II R b -NH NH 2 .CH 2 SCH 2 CH 2 NH. .NHR 1 \ c = n-7Y M (II) in which

R1 a R5 mají shora uvedený význam, nebo jejich adičních solí s kyselinami.R 1 and R 5 are as defined above, or acid addition salts thereof.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitel né soli jsou účinnými antagonisty H^-receptorů histaminu, inhibujícími sekreci žaludeční kyseliny a užitečnými při léčbě peptických vředů a jiných stavů spojených s patologickou hypersekrecí.The compounds of formula I and their non-toxic, pharmaceutically acceptable salts are potent histamine H 1 -receptor antagonists, inhibit gastric acid secretion, and useful in the treatment of peptic ulcers and other conditions associated with pathological hypersecretion.

Tento vynález se týká způsobu výroby výchozích látek pro práci způsobem podle našeho shora citovaného československého patentového spisu.The present invention relates to a process for the production of starting materials for work according to our above-cited Czechoslovak patent specification.

V souladu s tím je tedy předmětem vynálezu způsob výroby N-/2-£(2-guanidithiazol-4-yl)metylthiojetyl/etandiimidamidů obecného vzorce II rbnh ,C=N nh2'Accordingly, the invention provides a method for producing N- / 2- £ (2-guanidithiazol-4-yl) metylthiojetyl / etandiimidamidů formula II R b NH, C = N NH2 '

ch2sch2ch2nh. ,nhr1 ch 2 sch 2 ch 2 nh. , nhr 1

HN NH (II) ve kterém r! a r5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IVHN NH (II) in which r! and r5 are each independently hydrogen or C1-C4alkyl, and their acid addition salts, characterized in that:

R1 a R5 mají shora uvedený význam, působí silnou minerální produkt se izoluje, popřípadě ve formě adiční soli s kyselinou.R 1 and R 5 are as defined above, with a strong mineral product is isolated, optionally in the form of an acid addition salt.

kyselinou a výslednýacid and resulting

Jako silná minerální kyselina se s výhodou používá kyselina chlorovodíková. Reakci podle vynálezu je možno provádět v inertním rozpouštědle, přičemž s výhodou se pracuje v metanolu. Reakční teplota nehraje rozhodující roli; nejúčelněji se reakce provádí při teplotě místnosti. Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé nebo je lze snadno připravit postupy popsanými v našem americkém patentovém spisu č.4394508.Hydrochloric acid is preferably used as a strong mineral acid. The reaction according to the invention can be carried out in an inert solvent, preferably in methanol. The reaction temperature is not critical; most conveniently the reaction is carried out at room temperature. The compounds of formula (IV) are known or can be readily prepared by the methods described in our U.S. Patent No. 4,494,508.

V současné době se jako nejvýhodnější meziprodukt obecného vzorce II jeví N-/2-£(2-guanidinothiazol-4-yl)metylthioJ etyl/etandiimidamid.At present, N- [2- (2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio] ethyl] ethanediimidamide appears to be the most preferred intermediate of formula (II).

//

Sloučeniny obecného vzorce II se normálně izolují a skladují jako adiční soli s kyselinami, například jako trihydrochloridy. Při použití těchto solí způsobem podle našeho shora citovaného československého patentového spisu je třeba ze soli uvolnit odpovídající volnou bázi, což se s výhodou provádí in šitu jednoduchým přidáním příslušného množství organické báze k roztoku sloučeniny obecného vzorce II.The compounds of formula (II) are normally isolated and stored as acid addition salts, for example, trihydrochlorides. When these salts are used, the corresponding free base must be liberated from the salt according to our above-cited Czechoslovak patent specification, which is preferably done in situ by simply adding the appropriate amount of organic base to the solution of the compound of formula II.

Tak například používá-li se 1 mol sloučeniny obecného vzorce II ve formě trihydrochloridu, je třeba přidat 3 mol vhodné organické báze. Mezi vhodné organické báze náležejí terciární aminy, jako trimetylamin, trietylamin, tri-n-propylamin, triisopropylamin, tri-n-butylamin, pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, 1,8-diazabicyklof5,For example, when 1 mole of a compound of formula (II) is used in the form of the trihydrochloride, 3 mole of a suitable organic base is added. Suitable organic bases include tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, triisopropylamine, tri-n-butylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane , 1,8-diazabicyclof5,

4,0] undec-7-en-l, 5-diazabicyklof4,3-o) non-5-en apod.4,0] undec-7-ene-1,5-diazabicyclo [4,3-a] non-5-ene and the like.

Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Tento příklad popisuje dvoustupňovou reakci, při níž v prvním reakčním stupni se způsobem podle vynálezu připraví žádaný meziprodukt obecného vzorce II, který se pak v surovém stavu podrobí reakci podle našeho shora citovaného československého patentového, spisu za vzniku příslušné sloučeniny obecného vzorce I.The invention is illustrated by the following non-limiting example. This example describes a two-step reaction in which, in the first reaction step, the desired intermediate of formula (II) is prepared by the process of the invention, which is then reacted in crude state according to our above-cited Czechoslovak patent specification to produce the corresponding compound of formula (I).

PříkladExample

A. N-/2-£(2-guanidinothiazol-4-yl)metylthio]etyl/etandiimidamid-trihydrochlorldA. N- [2- (2-Guanidinothiazol-4-yl) methylthio] ethyl] ethanediimidamide trihydrochloride

K suspenzi 5,25 g (13,7 mmol) 3-amino-4-/2-£(2-guanidinothiazol-4-yl)metylthioJetylamino/-1,2,5-thiadiazol-l-oxidu (připraven podle zveřejněné britské přihlášky vynálezu č. 2 067 987) ve 105 ml metanolu se přidá 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž se okamžitě vytvoří žlutý roztok. Tento roztok se 4,25 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří téměř k suchu a zbytek se trituruje s acetonem. Po filtraci a vysušení se získá sloučenina uvedená v názvu.To a suspension of 5.25 g (13.7 mmol) of 3-amino-4- [2- (2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio] ethylamino) -1,2,5-thiadiazole-1-oxide (prepared according to the published British No. 2,067,987) in 105 ml of methanol, 80 ml of concentrated hydrochloric acid is added, immediately forming a yellow solution. The solution was stirred at room temperature for 4.25 hours, then evaporated to near dryness and the residue triturated with acetone. After filtration and drying, the title compound is obtained.

B. 3-amino-4-/2 £(2-guanidinothiazol-4-yl)metylthio] etylami.no/-l, 2,5-t.hiadiazolB. 3-Amino-4- [2H (2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio] ethylamino] -1,2,5-thiadiazole

K směsi 5,65 g (13,7 mmol) surového N-/2-£(2-guanidinothiazol-4-yl)metylthioJetyl/etandiimidamid-trihydrochloridu (připraven ve stupni A), 50 ml dichlormetanu a 5,7 ml trietylaminu se přidá 5,44 g (13,7 mmol) Ν,Ν'-thiobisftalimidu (solvát s dimetylformamidem) a výsledná směs se, 1 hodinu míchá. K vzniklé husté suspenzi se přidá 40 ml 2N hydroxidu sodného a rozpouštědla se od pryskyřičnatého zbytku oddekantují.To a mixture of 5.65 g (13.7 mmol) of crude N- [2- (2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio-ethyl] ethanediimidamide trihydrochloride (prepared in Step A), 50 mL of dichloromethane and 5.7 mL of triethylamine was added. 5.44 g (13.7 mmol) of Ν, Ν'-thiobisphthalimide (dimethylformamide solvate) are added and the resulting mixture is stirred for 1 hour. To the resulting thick suspension was added 40 ml of 2N sodium hydroxide and the solvents were decanted off from the gum residue.

Tento pryskyřičnatý zbytek se izoluje, promyje se 40 ml 2N hydroxidu sodného a vodou, načež se rozpustí v metanolu. Po zahuštění roztoku se získá 3,0 g surového produktu, který po vyčištění velmi rychlou chromatografií na 90 g silikagelu (0,07 až 0,038 mm) za použití směsi etylacetátu a metanolu (97:3) jako elučního činidla poskytne 2,44 g (54%) sloučeniny uvedené v názvu. Na tento produkt se ve 35 ml acetonu působí jedním ekvivalentem cyklohexylsulfamové kyseliny za vzniku příslušné soli, která se pak překrystaluje z 95% vodného etanolu. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě cyklohexylsulfamátu o teplotě tání 171 až 173,5 °C.The resinous residue was isolated, washed with 40 ml of 2N sodium hydroxide and water and then dissolved in methanol. After concentration of the solution, 3.0 g of crude product is obtained which, after purification by flash chromatography on 90 g of silica gel (0.07-0.038 mm), eluting with ethyl acetate / methanol (97: 3), gives 2.44 g ( 54%) of the title compound. This product was treated with one equivalent of cyclohexylsulfamic acid in 35 mL of acetone to give the corresponding salt, which was then recrystallized from 95% aqueous ethanol. The title compound is obtained as cyclohexyl sulfamate, m.p. 171-173.5 ° C.

Analýza: pro CgHj^NgS^.CgHj^NO^S vypočteno 35,34 % C, 5,34 % H, 24,73 % N, 25,16 % S; nalezeno 35,39 % C, 5,28 % H, 24,23 % N, 24,89 % S.For C 5HHj ^NgSS · CgHH; ^NO ^ S requires C, 35.34; H, 5.34; N, 24.73; S, 25.16; Found: C, 35.39; H, 5.28; N, 24.23; S, 24.89.

předmEt vynálezuobject of the invention

Claims (1)

předmEt vynálezuobject of the invention Způsob výroby N-/2£(2-guanidinothiazol-4-yl)metylthioJetyl/etandiimidamidů obecného vzorce II rbnh.Preparation of N- / 2 £ (2-guanidinothiazol-4-yl) metylthioJetyl / etandiimidamidů formula II R b NH. nh2 ^ch2sch2ch2nhnh 2 ^ ch 2 sch 2 ch 2 nh NHR1 // ΛNHR 1 // Λ HN NH (II) ve kterémHN NH (II) wherein R1 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich adičnfch solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IVR 1 and R 3 are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, and their acid addition salts, characterized in that the compound of the formula IV R5NHx^ nh/^ (IV) ve kterémR 5 NH x ^ nh / i (IV) wherein R1 a R5 mají shora uvedený význam, působí silnou minerální kyselinou, s výhodou kyselinou chlorovodíkovou, popřípadě v inertním rozpouštědle, a výsledná sloučenina obecného vzorce II se izoluje, popřípadě ve formě adiční soli s kyselinou.R 1 and R 5 are as defined above, act with a strong mineral acid, preferably hydrochloric acid, optionally in an inert solvent, and the resulting compound of formula II is isolated, optionally in the form of an acid addition salt. Severografia, n. p., MOSTSeverography, n. P., MOST Cena 2,40 KčsPrice 2,40 Kčs
CS864232A 1984-06-22 1985-06-12 Production method of n-(2-(2-guandinothiazole-4-y1)methylthio)ethyl)ethandiimidamides CS257287B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/623,588 US4644006A (en) 1984-06-22 1984-06-22 Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
CS854247A CS257276B2 (en) 1984-06-22 1985-06-12 Production method substituted 3,4-diamino-1,2,5thiadiazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS423286A2 CS423286A2 (en) 1987-09-17
CS257287B2 true CS257287B2 (en) 1988-04-15

Family

ID=25745968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS864232A CS257287B2 (en) 1984-06-22 1985-06-12 Production method of n-(2-(2-guandinothiazole-4-y1)methylthio)ethyl)ethandiimidamides

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS257287B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS423286A2 (en) 1987-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4013678A (en) Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines
SE456580B (en) INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF 3,4-DISUBSTITUTED 1,2,5-THIADIAZOL-1-OXIDES AND -1,1-DIOXIDES WHICH ARE H 71 RECEPTOR ANTAGONISTS
HU198033B (en) Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance
CS207790B2 (en) Method of making the derivatives of the thiadiazole
PL149903B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrol/1,2-c/thiazole
Campaigne et al. Thiazoles and thiadiazines. The condensation of ethyl 4‐chloroacetoacetate with thiosemicarbazide
CS247080B2 (en) Production method of cefemderivatives
CS257287B2 (en) Production method of n-(2-(2-guandinothiazole-4-y1)methylthio)ethyl)ethandiimidamides
EP0139270A2 (en) Thiatriazine dioxides and pharmaceutical compositions containing them
EP0102026A2 (en) Thiazole derivatives
Timári et al. Synthesis, alkylation and ring opening of two differently fused pyridoquinazolones
CA1263120A (en) Process for the preparation of n-sulfamyl-3-(2- guanidino-thiazol-4-yl-methylthio)-propionamidine
NZ244296A (en) Preparation of a syn-isomer of cefepime; thiazole precursor
JPH0579061B2 (en)
FI71738C (en) EXAMINATION OF FRAMSTAELLNING AV 5,6,7,7A-TETRAHYDRO-4H-THEN (3,2-C) PYRIDIN-2-ONDERIVAT.
DE69232776T2 (en) Process for the preparation of cephalosporins and intermediates in this process
EP0055248A1 (en) Acetic acid derivatives
US3536725A (en) Cyanoethylated derivatives of 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo(2,3-alpha)-quinolizine
Werber et al. Reactivity of 2‐amino‐1, 3, 4‐thiadiazoles. Nucleophilic behaviour of some 2‐amino‐1, 3, 4‐thiadiazoles: Model compounds
US3899583A (en) Method of using 6-substituted amino phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-{8 2,1-B{9 thiazoles
KR920009884B1 (en) 2,3-thiomorpholinedione-2-oxime derivatives and process for preparing same
HU196386B (en) Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid
CA2077780A1 (en) Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate
KR880000154B1 (en) Method of preparing aminonitropyridine
PL164340B1 (en) Method of obtaining novel benzothiazine derivatives