CH655111A5 - 3-(amino oder substituierte amino)-4-(substituierte amino)-1,2,5-thiadiazole. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, die insbesondere Histamin-Ha-Rezeptor-Antagonisten sind:

20 A- (ch2 )mz {CH2)„NE

_ NH. _NKR

25

und Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei die Reste A, m, Z,

n und R' den in der vorliegenden Erfindung offenbarten und beanspruchten Resten ähnlich sind. Jedoch sind die dort beschriebenen Verbindungen 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p steht für 1 oder 2), und die erfindungsgemässen Verbindun- 30 gen können nicht mittels Verfahren hergestellt werden, wie sie zur Herstellung der Verbindungen nach dem Stand der Technik verwendet werden.

Die veröffentlichte Europäische Patent Anmeldung Nr. 40 696 beschreibt unter anderem 3,4-disubstituierte- 35

1,2,5-Thiadiazol-l-oxide und 1,1-Dioxide der allgemeinen oder

Formel:

V

worin R1 für ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl, 2-Fluroäthyl, 2,2,2-Trifluoroäthyl, Allyl, Propargyl,

R-0-

(CH2)n-x- (CH2)nua

(CH2) -

2 p und Verfahren zu deren Herstellung, wobei die Reste R, A, n, X, m, R1 und R2 den entsprechenden Substituenten der hierin beschriebenen und beanspruchten Verbindungen ähnlich sind. Jedoch sind die hierin beschriebenen Verbindungen auch 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p= 1 oder 2) und die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch keines der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach dem Stand der Technik erhalten werden.

In den beiden oben genannten Veröffentlichungen umfasst jedes der für die Herstellung der Verbindungen nach dem Stand der Technik beschriebene Verfahren die Verwendung (als Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt) eines 1,2,5-ThiadiazoI-l-oxids oder-1,1-dioxyds, welches entweder Aminogruppen oder geeignete Abgangsgruppen an den 3-oder 4-Stellungen aufweist. Die gewünschten Substituenten an der 3- und 4-Stellung erhält man dann durch Substitution an den Aminogruppen oder durch Ersatz der «austretenden Gruppen». Es wurden weitreichende Versuche unternommen, die erfindungsgemässen Verbindungen auf ähnliche Weise herzustellen, d.h. durch Verwendung von 1,2,5-Thiadiazol, welches Aminogruppen oder geeignete «austretende Gruppo steht, worin p für 1 oder 2 steht, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder ein Halogenatom bedeuten, und, wenn R2 für ein Wasserstoffatom steht, R3 Trifluormethyl bedeuten kann, oder R2 und R3 zusammen Methylendioxy bedeuten können und R4 45 ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy bedeuten kann; m für eine ganze Zahl von 0 bis einschliesslich 2 steht; n für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht; Z ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder Methylen bedeutet; und A für

\

H(CH-)

y

/TR

6;KtCVq-7^-

R.

<CH

e/

'2 o steht, R5 ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl oder Niedrigal-65 koxy ist; q eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 bedeutet und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl, wobei der Niedrigalkoxy-Rest mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom

655 111

6

entfernt liegt, oder Phenylniedrigalkyl bedeuten, und, wenn R6 für ein Wasserstoffatom steht, R7 auch Cycloniedrigalkyl bedeuten kann, oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Methylpyrroli-dino, Dimethylpyrrolidono, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperi-dino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino, 3-Azabicy-clo-[3.2.2]non-3-yl oder 3-Pyrroltino bedeuten können; und pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate davon.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und Verbindungen der der Formel II als Mittel zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formel I.

Die vorliegende Erfindung umfasst alle möglichen Tautomeren, Diastereoisomeren und optisch aktiven Isomere der Verbindungen der Formel I sowie Mischungen davon. Die bei der Beschreibung der Erfindung verwendete Bezeichnung Niedrigalkyl steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, welche I bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Die Bezeichnung «Niedrigalkoxy» steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst. «Cycloniedrigalkoxy» steht für eine Cycloal-kylgruppe, welche 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Die Bezeichnung «pharmazeutisch verträgliche Salze» bedeutet Säureadditionssalze, welche mit Säuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefelsäure-, Essigsäure-, Propionsäure-, Fumarsäure-Methansulfonsäure-, Maleinsäure, Weinsäure-, Citronensäure, Laevulinsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure und dergleichen gebildet werden.

In den Verbindungen der Formel I steht R' vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkyl, noch bevorzugter für ein Wasserstoffatom oder Methyl und am bevorzugtesten für ein Wasserstoffatom. Der Substituent A ist vorzugsweise der substituierte Phenylrest, der substituierte Furylrest oder substituierte Thienylrest, wie oben gezeigt, und ist am bevorzugtesten der substituierte Phenylrest. Der Substituent Z ist bevorzugt ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und, wenn A der substituierte Phenylrest ist, ist Z bevorzugt ein Sauerstoffatom. Bevorzugt steht m für 0 oder 1 und n für 2 oder 3, und wenn A der substituierte Phenylrest ist, steht m bevorzugt für 0 und n bevorzugt für 3. R5 ist bevorzugt ein Wasserstoffatom oder Methyl und am bevorzugtesten ein Wasserstoffatom. Vorzugsweise steht q für 1. R6 und R7 sind vorzugsweise Niedrigalkyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino oder Piperidino.

Die Verbindungen der Fomel I werden erfindungsgemäss durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit Schwe-felmonochlorid (S2CI2) oder Schwefeldichlorid (SCh) hergestellt, wie nachstehend aufgeführt:

a-(ch2)mz(ch,)_kh-ç ç-nkr

HN

\h

S2C12

oder

SCI,

V/

A"(CH2)In2(CH2)nNHN

Ti

10

20

25

worin A, m, Z, n und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Mindestens 1 Mol S2CI2 oder SCh müssen pro Mol Verbindung II verwendet werden; vorzugsweise verwendet man einen Überschuss an S2CI2 oder SCh, z.B. etwa 2 bis 3 Mol S2CI2 oder SCh pro Mol an Verbindung II. Es wurde gefunden, dass SCI2 oft ein roheres Produkt und eine geringere Menge an gereinigtem Produkt ergibt. Wir bevorzugen normalerweise für die Reaktion S2CI2.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; bevorzugt führt man die Reaktion bei einer Temperatur von 0 °C bis etwa 50 °C durch. Am besten führt man die Reaktion bei Umgebungstemperatur durch. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Temperatur ab. Normalerweise verwendet man eine Reaktionszeit von etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden. Bei Umgebungstemperatur sind Reaktionszeiten von etwa 1 Vi bis 4 Stunden normalerweise bevorzugt. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise einer Mischung aus einem inerten organischen Lösungsmittel und Dimethylfor-mamid. Am bevorzugtesten wird die Reaktion in Dimethyl-formamid durchgeführt.

Nach einer bevorzugten erfindungsgemässen Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I folgende Struktur:

1

a- (ck-, ) Z (ch-)nh 4. m ■in n

NHR

30

worin R1 für ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkyl steht, m Null oder 1 ist und n für 2 oder 3 steht, Z ein Sauerstoffatom ist und A für

\

sAV

R"

I

/rn\

"O

oder

NCH--

,6/ 2

N'

50

55

II

steht, worin R5 ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring bilden, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Nach einer bevorzugteren Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I die Struktur Ia:

60

^NCH.-c/ 2

Ia ch2ch2ciî2nh

65

.NKR1

worin R' für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht, und R6

7

655 111

und R7 jeweils für Methyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-oder Piperidinoring bedeuten; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Nach einer anderen bevorzugteren Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I die Struktur Ib:

»c„2 ^ y o ck„sch_ch,nh

VT

"•w*

Ib worin R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, und R" und R" unabhängig voneinander für Methyl oder Äthyl stehen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Nach einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I die Struktur 1c:

8. 3-Amino-4-{2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methyl-thio]äthylamino}-1,2,5-thiadiazol,

9. 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloXy)propyl-amino]-l,2,5-thiadiazol und

5 10. 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy^ro-pylamino]-1,2,5-thiadiazol; und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Solvate.

Die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten Verbindungen der Formel II können selbst mit io Hilfe verschiedener Verfahren hergestellt werden. In einem Verfahren wird das entsprechende 3-(Amino- oder substituierte Amino)-4-substituierte Amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid der Formel III mit einer starken Mineralsäure (vorzugsweise HCl) behandelt, um die Verbindung der Formel II zu erhal-15 ten.

A- (CH2)jnZ(CH2)nNH.

\

>6/

nck.

h 1 A

t.7

:h2sch2ch2nk nhr

20

25

v

ü

nkr

III

•Ic

HCl

V

worin R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl stehen und R6 und R" unabhängig voneinander jeweils Methyl oder Äthyl bedeuten;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I die Struktur Id

30

nhr ii

,6/

nck.

K

_ÄL

J

-OCH2CH2CH2NH

Vi

nkr'

Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durch-35 geführt werden und wird bevorzugt in Methanol durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; die Reaktion wird am bevorzugtesten bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können leicht mittels Verfahren hergestellt werden, wie sie in 40 dem Britischen Patent 2 067 987 beschrieben sind.

Nach einem Alternativverfahren können die Verbindungen der Formel II nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden.

45

a- (ce,) z (ck,) nh. i m

2 n worin R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten und R6 und R~ jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinorest bedeuten; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Die derzeit am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel I sind:

1.3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thi adi azo 1,

2. 3-Amino-4-2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl-thio]äthylamino-1,2,5-thiadiazol ;

3. 3-Amino-4-2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyI-2-thie-nyl)methylthio]äthylamino-1,2,5-thiadiazol ;

4.3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethyIphenoxy)-propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol,

5. 3-Methylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-pylamino]-1,2,5-thiadiazol,

6. 3-Benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-pylamino]-1,2,5-thiadiazol,

7. 3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio]äthylamino}-1,2,5-thiadiazol,

ch3°

/C

HN^

/0CK3

nnh

IV

50

55

V

a- (ce.) z(ch_) nh. 2 n 2 n hn'

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och.

"C

V

A-<cV»z<CH2'nNIi\

b5

y nkr

'nh

Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, und vorzugsweise in Methanol, durchgeführt werden. Die Aus-

655 111

8

gangsmaterialien der Formel IV sind bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in unserer veröffentlichten Britischen Patentanmeldung 2 067 987 beschrieben sind.

Andererseits betrifft die Erfindung als Ausführungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens die neuen Verbindungen der Formel II:

A-(CH,) Z (CK- ) NH z m z n

NHR

// w

HN NH

II

A-(CH2)az(CHj)„NHv ^

worin R1 für ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl, 2-Fluoro-äthyl, 2,2,2-Trifluoroäthyl, Allyl, Propargyl,

sind solche, worin R1 für ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkyl steht, m Null oder 1 ist, n für 2 oder 3 steht, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und A für

II

_7

KCr* -.5 .5/ 2

R

i

V

\

6/CS2-

oaer

20

7x

ICE2'p"

steht, worin p für 1 oder 2 steht, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogen bedeuten, und wenn R2 für ein Wasserstoffatom steht, R3 auch Trifluoromethyl sein kann, oder R2 und R3 zusammen Methylendioxy und R4 ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy bedeuten können; m ist eine ganze Zahl von 0 bis einschliesslich 2: n ist eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5; Z steht für ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Methvlen; und A steht für s/cs

25 steht, worin R5 ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, und R6 und R" jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring bedeuten.

3o Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel II die Struktur IIa:

IIa

CK2CK2CH2NK NKR1

// \\

\(CK2)q

HN

NH

ode\/( CI125 q ~T^ y

•N'

worin R' für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht, und R6 und R" jeweils Methyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-45 oder Piperidinoring bedeuten.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel II die Struktur IIb:

R

worin R5 ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy ist, q eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 bedeutet und R6 und R? jeweils unabhängig voneinander Niedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl bedeuten, wobei der Niedrigalkox-yrest mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt ist, oder Phenylniedrigalkyl bedeuten, und, wenn R6 für ein Wasserstoffatom steht, R" auch Cycloniedrigalkyl sein kann, oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dime-thylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylen-imino, Octamethylenimino, 3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl oder 3-Pyrrolino bedeuten können, oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Bevorzugte Verbindungen der Formel II

\

NCH--

6/ 2

R-

I

H2SCH2CK2NH.

worin R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, und R6 und R" jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten.

Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben 60 die Verbindungen der Formel II die Struktur Ile:

Ile

R,

,6/

NCK.

LlXaS—CH2SCI12CH2NH NHR1

S

// \\ HN NH

9

655111

worin R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl sind.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel 11 die Struktur Ild:

Ild

>6/

,NCH-

OCK2CH2CH2NH

n

KR

NH

worin R1 und R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl stehen und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Piperidino bedeuten.

Die bevorzugtesten Verbindungen der Formel II sind:

1. N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]äthandiimid-amid,

2. N-{2-[(5-DimethyIaminomethyI-2-furyl) methylthio]-äthyl}-äthandiimidamid,

3. N-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio]äthyl}äthandiimidamid,

4. N-[3-(3-PyrroIidinomethylphenoxy)propyl] äthandiimidamid,

5. N-{2-[(5-Dimethyiaminomethyl-3-thienyl)methylthio] äthyl}äthandiimidamid,

6. N-{2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-äthyl[-

äthandiimidamid,

7. N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl]äthandi-imidamid und

8. N-[3-(4-Piperidonomethyl-2-pyridyloxy)propyl] äthandiimidamid.

Zur therapeutischen Verwendung werden die pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel I normalerweise als pharmazeutisches Mittel verabreicht, welches als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindungsgemässe Verbindung in ihrer basischen Form oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.

Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder rektal als Suppositorien verabreicht werden. Eine grosse Vielzahl pharmazeutischer Formen kann verwendet werden. So kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, das Präparat zu Tabletten verarbeitet, in Pulver- oder Pellet-Form in eine Hartgelatinekapsel gegeben werden, oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette vorliegen. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterile Lösung für Injektionen oder als wäss-rige oder nicht-wässrige, flüssige Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden nach herkömmlichen, für das gewünschte Präparat geeigneten konventionellen Verfahren hergestellt.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen hängt nicht nur von Faktoren, wie dem Gewicht des Patienten ab, sondern auch vom Grad der gewünschten Magensäure-Inhibierung und der Wirksamkeit der eingesetzten Verbindung ab. Welche Dosis anzuwenden ist (und die Zahl der Verabreichungen pro Tag) entscheidet der Arzt und kann abhängig von den speziellen Umständen und dem Patienten variiert werden.

Bei den bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen enthält jede orale Dosiseinheit den aktiven Bestandteil in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 300 mg, und am bevorzugtesten von etwa 4 mg bis etwa 100 mg. Der aktive Bestandteil wird bevorzugt in gleichen Dosierungen 1- bis 4mal täglich verabreicht.

Histamin Hi-Rezeptor-Antagonisten zeigten, dass sie wirksame Inhibitoren der gastrischen Sekretion bei Tieren und Menschen sind, Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975). Klinische Bewertungen des Histamin-H2-Rezeptors 5 Antagonisten Cimethidin zeigten, dass er ein wirksames Therapeutikum zur Behandlung von peptischem Ulcus ist, Gray et al., Lancet, 1, 8001, (1977). Einige der bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen wurden mit Cimethidin in verschiedenen Tests verglichen, und es zeigte sich, dass sie stär-io ker waren als Cimethidin, sowohl als Histamin-H2-Rezeptor Antagonist getestet am isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens als auch als Inhibitor der Magensäure-Sekretion bei Ratten und Hunden.

15 Bestimmung gastrischer Antisekretions-Wirkung bei Ratten mit gastrischer Fistel

Es wurden männliche Long Evans Ratten mit einem Gewicht von etwa 240 bis 260 g bei der Implantation der Kanüle verwendet. Die Art der Implantation der Kanüle aus 20 rostfreiem Stahl in die Vorderwand des Vormagens wird im wesentlichen durchgeführt wie von Pare et al. [Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977)] beschrieben. Die Fistel-Bestandteile werden bestimmt, und die Operation wird genau wie in der obigen Literaturstelle beschrieben durchge-25 führt.

Nach der Operation werden die Tiere einzeln in Käfigen mit festem Boden mit Sägemehl gehalten und bekommen Nahrung und Wasser ad libitum während der gesamten Erholungszeit. Die Tiere werden mindestens 15 Tage nach dem 30 operativen Eingriff nicht für Testzwecke verwendet.

Vor dem Test lässt man die Tiere fasten, gibt aber 20 Stunden vor dem Test Wasser ad libitum. Unmittelbar vor dem Auffangen des Sekrets öffnet man die Kanüle und wäscht den Magensaft mit 30-40 ml warmer Kochsalzlösung oder destil-■35 liertem Wasser, um alle Rückstände zu entfernen. Dann schraubt man den Katheter in die Kanüle an der Stelle, an der früher die Verschlussschraube war, und gibt die Ratte in einen lichten, rechteckigen Plastikkäfig, der 40 cm lang, 15 cm breit und 13 cm hoch ist. Der Boden des Käfigs hat einen 40 Schlitz von etwa 1,5 cm Breite und 25 cm Länge, der in der Mitte verläuft, und durch den der Katheter austritt. Auf diese Weise ist die Ratte nicht eingeschränkt und kann sich während der Sammelzeiten frei im Käfig bewegen. Im übrigen wird der Versuch durchgeführt wie von Ridley et al. beschrie-45 ben [Research Comm. Chem. Pharm., 17,365 (1977)].

Die während der ersten Stunde nach dem Waschen des Magens gesammelten Magensekretionen werden verworfen, da sie verschmutzt sein könnten. Zur oralen Bewertung wird der Katheter dann aus der Kanüle entfernt und durch die 5o Verschlussschraube ersetzt. Man gibt oral durch Magenintubation 2 ml/kg Wasser und lässt die Ratte 45 Minuten im Käfig. Danach wird die Verschlussschraube gelöst und durch einen Katheter ersetzt, der ein kleines Plastikfläschchen trägt und die gastrischen Sekretionen auffängt. Eine 2-Stunden-55 Probe wird gesammelt (dies stellt die Kontrollsekretion dar), der Katheter wird entfernt und durch die Verschlussschraube ersetzt. Dan gibt man die Testverbindung oral in einem Volumen von 2 ml/kg durch Magenintubation. 45 Minuten später wird die Verschlussschraube wieder geöffnet, durch den 60 Katheter ersetzt, an dem ein kleines Plastikfläschchen angebracht ist, und eine weitere 2-Stunden-Probe wird gesammelt. Die Sekretionen in der zweiten Probe werden mit denen der Kontrollprobe verglichen, um die Wirkung der getesteten Verbindung zu bestimmen.

65 Werden die Testverbindungen parenteral bewertet, wird dem Tier i.p. oder s.c. der Träger der Testverbindung in einer Menge von 2 ml/kg injiziert. Unmittelbar zuvor wird die anfänglich erhaltene, während 60 Minuten gesammelte

655 111

10

Lösung verworfen. Man sammelt eine 2-Stunden-Probe (Kontrollsekretion) und injiziert den Tieren dann entweder i.p. oder s.c. die Testverbindung in einer Menge von 2 ml/kg.

Eine weitere 2-Stunden-Probe wird gesammelt, diese Sekretionen werden mit denen der Kontrolle verglichen, um die Wirkung des Medikaments zu bestimmen.

Die Proben werden zentrifugiert und zur Volumensbestimmung in ein graduiertes Zentrifugenröhrchen gegeben. Titrierbare Säure wird gemesse^ durch Titrieren einer 1-ml-Probe auf pH 7,0 und 0,02 N NaOH unter Verwendung einer Autoburette und eines elektronischen pH-Meters (Radiometer). Der titrierbare Säureausstoss wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in Millilitern mit der Konzentration an Milliäquivalenten pro Liter multipliziert.

Die Ergebnisse werden ausgedrückt als prozentuale Inhibierung bezogen auf die Kontrollablesungen. Dosis-Ansprechkurven werden aufgestellt, und EDso-Werte durch Regressionsanalysen berechnet. Man verwendet mindestens 3 Ratten für jeweils eine Dosis, und mindestens 3 Dosierungen werden zur Bestimmung der Dosis-Ansprech-Kurve verwendet.

Tabelle 1

Gastrische Antisekretionsaktivität, getestet an der Ratte mit Magenfistel

Verbindung

EDso sc

Wirksamkeitsverhältnis

umole/kg

(Cimethidin = 1,0)

Cimethidin

3,48 (1,68-5,75)*

1,0

Beispiel I

0,094 (0,043-0,20)

37

Beispiel 2

0,77 (0,45-1,4)

4,5

Beispiel 3

-0,5

~7

Beispiel 4

0,18(0,10-0,36)

20

* 95% Vertrauensgrenze

Histamin-Hs-Rezeptor Antagonismus, getestet an isolierten Meerschweinchen-Vorhöfen

Histamin verursacht konzentrationsabhängige Zunahmen der Kontraktionen von isolierten, spontan schlagenden rechten Vorhöfen von Meerschweinchen. Black et al., Nature, 236, 385 (1972) beschrieben die Rezeptoren, die bei dieser Wirkung von Histamin als Histamin-Ha-Rezeptoren beteiligt waren, als sie über die Eigenschaften von Burinamid, einem Antagonisten dieser Rezeptoren, berichteten. Spätere Untersuchungen von Hughes und Coret, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 148,127 (1975) und Verma and McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200,352 (1977) bekräftigten die Schlüsse von Black und Mitarbeitern, dass der positive chronotrope Effekt von Histamin an isolierten rechten Meerschweinchenvorhöfen durch Histamin-Ha-Rezeptoren vermittelt wird. Black et al., Agents and Actions, 3, 133 (1973) und Brimblecombe et al., Fed. Proc., 35, 1931 (1976) verwendeten isolierte rechte Vorhöfe von Meerschweinchen, um die Wirkung von Hista-min-Hz-Rezeptor Antagonisten zu vergleichen. Die vorliegenden vergleichenden Studien wurden durchgeführt unter Verwendung einer Modifikation des von Reinhardt et al., Agents and Actions, 4,217 (1974) durchgeführten Verfahrens.

Männliche Meerschweinchen vom Hartly Stamm (350-450 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Herz wurde herausgenommen und in eine Petrischale gelegt, in welcher sich oxygenierte (95% O2, 5% CO2) modifizierte Krebs-Lösung befand (g/Liter: NaCl 6,6; KCl 0,35, MgS04-7H20 0,295, KH2PO4 0,162, CaCh 0,238, NaHCCb 2,1 und Dextrose 2,09). Der spontan schlagende rechte Vorhof wurde von anderen Geweben befreit und ein Seidenfaden (4-0) wurde an jedem Ende befestigt. Der Vorhof wurde in einer 20-ml-Muskelkammer aufgehängt, welche oxygenierte modifizierte Krebslösung enthielt, die bei 32 °C gehalten wurde. Die Vorhofkontraktionen wurden isometrisch mit einem Grass FT 0,03 Kraftübertragungsmesser aufgenommen und die Kontraktionskraft und -geschwindigkeit wurden mit einem Beckman RP Dynograph aufgezeichnet.

Eine bleibende Zugkraft von 1 g wurde an das Atrium angelegt, in diesem Zustand Hess man das Präparat 1 Stunde stehen. Danach wurde eine submaximale Konzentration von Histamin-dihydrochlorid (3,10_6M) dem Bad zugesetzt und ausgewaschen, um das Gewebe zu präparieren. Dann wurde dem Bad Histamin kumulativ in Vi log 10 Intervallen zugesetzt, so dass man Bad-Endkonzentrationen von l,10_l bis 3 x 10-5 Mol erhielt. Die histamin-induzierte Zunahme an Schlägen der Herzkammer Hess man sich einpendeln, bevor die nächste Konzentration eingestellt wurde. Maximales Ansprechen erfolgte jedesmal bei einer Dosis von 3 x 10- JM. Man wusch das Histamin mehrmals aus und Hess das Atrium auf den Kontroll wert zurückkehren. Dann wurde die Testverbindung in geeigneten molaren Konzentrationen zugegeben, und nach einer 30minütigen Inkubierung wurde die Untersuchung des Ansprechens auf die Histamin-Dosis wiederholt, wobei die höheren Konzentrationen nach Bedarf eingestellt wurden. Die Dissoziationskonstanten (Kß) wurden aus den Schild-Kurven nach der Methode von Arunlakshana, O. und Schild, H.O. [Br. J. Pharmacol, 14,48, (1959)] abgeleitet, wobei mindestens 3 Dosiseinheiten zugrundegelegt wurden. Parallelverschiebungen der Dosis-Ansprech-Kurven wurden erhalten, ohne das maximale Ansprechen bei den verwendeten Antagonist-Konzentrationen zu vermindern. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Aktivität an isolierten rechten Meerschweinchen-Atrien

Verbindung N

KB(u.Mol)

Wirksamkeits

verhältnis

(Cimethidin = 1,0)

Cimethidin 20

0,41 (0,210-0,64)*

1,0

Beispiel 1 12

0,003 (0,001-0,004)

137

Beispiel 4 11

0,004 (0,001-0,010)

102

* 95% Vertrauensgrenze

Die Verbindungen der Formel I können auch durch Ringschluss einer Verbindung der Formel II mit N,N'-Thio-bisphthalimid der Formel:

hergestellt werden.

Die Verwendung von N,N'-Thiobisphthalimid anstelle von S2CI2 oder SCh für den Ringschluss ergibt sowohl höhere als auch reinere Ausbeuten an Verbindungen der Formel I. Die so hergestellten rohen Produkte der Formel I sind normalerweise rein genug, um direkt kristalline Salze zu bilden,

ohne dass vorher chromatographische Reinigung erforderlich ist.

Bei diesem Verfahren wird das als Ausgangsprodukt verwendete Diimidamid der Formel II mit einer etwa äquimola-ren Menge N,N'-Thiobisphthalimid in einem anorganischen inerten Lösunsmittel, wie CH2CI2, umgesetzt. Vorzugsweise wird das Diimidamid in Form seines Trihydrochloridsalzes verwendet, in welchem Fall drei Moläquivalente eines Amins,

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wie Triäthylamin, der Reaktionsmischung zugegeben werden, um das Trihydrochloridsalz zu neutralisieren. Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde rührt um die Vollständigkeit der Umsetzung zu gewährleisten. Das Phthalimid, das aus der Reaktionsmischung ausfällt, wird dann mit einer starken Base extrahiert (z.B. 10-20%iger wässriger KOH), und das organische Lösungsmittel wird getrocknet, abfiltriert und eingeengt, um das rohe Produkt der Verbindung der Formel I zu erhalten. Das N,N'-Thiobisphthalimid, welches verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung, die wie im Canadian Journal of Chemistry, 44, 2111-2113 (1966) oder wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden kann.'

Herstellung von N,N'-Thiobisphthalimid

Zu einer gekühlten Lösung (0 °C) von 14,7 g (0,1 Mol) Phthalimid in 80 ml Dimethylformamid (DMF) gibt man tropfenweise 5,15 g (0,05 Mol) Schwefeldichlorid, lässt die Mischung nach der Zugabe innerhalb von 4 Stunden auf 20 °C erwärmen, sammelt den Feststoff und trocknet, wobei man 12,5 g der Titelverbindung als DMF-Solvat erhält, Fp. 301-315 °C. Sowohl das IR- und das NMR-Spektrum sind in Übereinstimmung mit der Struktur.

Analyse für C.aH8N204S-C3H7N0:

C H N S berechnet 57,42 3,80 10,57 8,07%

gefunden 57,50 3,80 10,29 8,57%

Das DMF-Solvat kann aus der Substanz durch Umkristal-lisation in Chloroform entfernt werden. Der Fp. des DMF-freien Produktes beträgt 320-325 °C. Im NMR-Spektrum war kein DMF mehr zu sehen.

Analyse für CióHsNìOjS:

C H N S

berechnet 59,25 2,49 8,64 9,89%

gefunden 59,21 2,21 8,91 10,14%

Beispiel 1

3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]--1,2,5-thiadiazol

A. N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl] äthandiimida-mid-trihydrochlorid

Man versetzt eine Suspension von 17,1 g (47,0 mMol) 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid [hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 450 ml Methanol mit 38 ml konzentrierter HCl, rührt die erhaltene Lösung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und entfernt das Wasser azeotrop mit absolutem Äthanol, wobei man farblose Kristalle erhält. Diese suspendiert man in 200 ml absolutem Äthanol, filtriert und trocknet im Vakuum, wobei man 16,6 g (82,6%) der Titelverbindung erhält, Fp. 205 bis 220 °C (Zers.). Umkristallisation aus 50% Methanol/ Äthylacetat ergibt eine analytische Probe mit Fp. 206-216 °C (Zers.).

Analyse für C17H27N5O • 3HC1 :

C H N

berechnet 47,84 7,08 16,41%

gefunden 47,56 7,18 16,75%

B. 3-Amino-4-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol

Man versetzt eine gerührte Suspension von 2,13 g (5,0 mMol) N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]-äthandiimi-damidtrihydrochlorid [hergestellt in Stufe A] in 20 ml Dimethylformamid (DMF) mit 2,02 g (15,0 mMol) Schwefelmonochlorid, rührt weitere 4 Stunden, giesst die erhaltene Mischung vorsichtig in 200 ml Wasser und macht mit K2CO3 basisch. Dann extrahiert man mit 3 x 50 ml Methylenchlorid,

trocknet über MgSCh und konzentriert, wobei man 2,1 g eines dunklen gummiartigen Produktes erhält. Man reinigt das Produkt mittels HPLC-Chromatographie auf Silica, wobei man CH2Ch(100):2-Propanol (10):NH40H(0,5) als mobile Phase verwendet. Die geeigneten Fraktionen ergeben 0,89 g der Titelverbindung, aus der mit Fumarsäure in n-Propanol 0,76 g (21,4%) der Titelverbindung als kristallines Fumaratsalz erhalten werden, Fp. 187-187,5 °C. Reinheit gemäss H PLC > 99%.

Analyse für (Cn^sNsOS^^^O.: C H N S berechnet 56,27 6,71 17,27 7,90%

gefunden 56,09 6,36 16,98 8,08%

Einen Teil des Fumarats suspendiert man in Wasser, neutralisiert mit K2CO1, extrahiert mit CH2CI2 und konzentriert mit CH2CI2 und konzentriert die CHaCh-Phase, wobei die freie Base der Titelverbindung auskristallisiert, Fp. 43-47 °C. Einen Teil der freien Base überführt man in das Hydrochlo-ridsalz, Fp. 138-140 °C.

Analyse für CtTHasNsOS-HCl:

C H N S berechnet 53,18 6,83 18,24 8,35%

gefunden 53,14 6,88 18,49 8,74%

Beispiel 2

3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio] -äthylamino}-1,2,5-thiadiazol

A. N-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthyl}-äthandiimidamid-trihydrochloridhydrat

Eine Suspension von 6,59 g (20,0 mMol) 3-Amino-

4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyIthio]äthylami-no}-l,2,5-thiadiazol-l-oxid [hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 200 ml Methanol erwärmt man langsam, um eine völlige Lösung zu erreichen. Dann versetzt man mit 13,3 ml konz. HCl, rührt weitere 2,4 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit 70 ml absolutem Äthanol. Die Kristalle werden abfikriert und im Vakuum getrocknet, wobei man 4,3 g (52%) der Titelverbindung erhält, Fp. 166-169 °C (Zers.).

Analyse fürC.2H2.N50S-3HCl-H20: C H N S

berechnet 35,08 6,38 17,05 7,80 gefunden 34,85 6,24 17,45 7,97

B. 3-Amino-4-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl-thiojäthylamino}-1,2,5-thiadiazol

Zu einer gerührten Suspension von 12,3 g (30,0 mMol) N-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthyl}-äthandiimidamid-trihydrochloridhydrat [hergestellt in Stufe A] in 150 ml DMF gibt man 7,2 ml Schwefelmonochlorid (12,1 g, 90 mMol), rührt für weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur, entfernt etwa die Hälfte des DMF bei vermindertem Druck, giesst die verbleibende schwarze Lösung in 1 Liter Wasser, macht mit K2CO3 basisch und extrahiert zuerst mit Äthylacetat und dann mit Chloroform. Nach Trocknen über MgSCh filtriert man und konzentriert, wobei man 9,0 g eines schwarzen, gummiartigen Produktes erhält, das das Produkt enthält. Dies reinigt man mittels HPLC-Chromatographie auf Silica, wobei man Äthylacetat (100):2-Propanol(10)-NH40H (0,5) als mobile Phase verwendet. Die geeigneten Fraktionen ergeben 1,24 g der Titelverbindung als gummiartiges Produkt.

Die Behandlung von Teilen dieses Produktes mit einer äquivalenten Menge 2 N HCl in Methanol ergibt das Hydro-chloridsalz der Titelverbindung.

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12

Analyse für C12H10N5S2O• HCl:

C H N S

berechnet 41,18 5,76 20,02 18,33%

gefunden 40,54 5,70 5,70 19,39 18,44% (korr. für 1,65% H2O)

Die Behandlung des Produktes mit einer äquivalenten Menge Cyclohexylsulfamidsäure in Aceton ergibt das Cyclohexylsulfamatsalz der Titelverbindung, Fp. 93-95 °C.

Analyse für CiaHi^NsSiO-CöHuNChS: C H N S

berechnet 43,88 6,55 17,06 19,53%

gefunden 43,77 6,17 17,21 19,58%

Beispiel 3

3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio]äthylamino}-1,2,5-thiadiazol

A. N-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio]äthyl}äthandiimidamid-trihydrochlorid

Man versetzt eine gerührte Lösung von 17,9 g (50,0 mMol) 3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio]äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid (hergestellt gemäss dem allgemeinen in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987 beschriebenen Verfahren) in 500 ml Methanol mit 33 ml konz. HCl, rührt für weitere 3 Stunden, konzentriert die Reaktionsmischung und entfernt überschüssiges Wasser durch azeotropes Einengen mit absolutem Äthanol, wobei man einen fast farblosen kristallinen Rückstand erhält. Man verreibt den Rückstand mit 200 ml absolutem Äthanol bei 0 °C, filtriert und trocknet, wobei man 16,9 g (80%) der Titel Verbindung erhält, Fp. 206-220 °C (Zers). Umkristallisation aus 50% Methanol/Äthylacetat ergibt ein Produkt mit Fp. 210-221 aC (Zers.).

Analyse für Ci3H23N5S2 • 3 HCl :

C H N S berechnet 36,92 6,20 16,56 15,17%

gefunden 36,76 6,33 16,97 15,54%

B. 3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thie-nyl)-methylthio]äthylamino}-1,2,5-thiadiazol

Zu einer gerührten Suspension von 6,34 g (15,0 mMol) N-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthio] äthyl}äthandiimidamid-trihydrochlorid [hergestellt in Stufe A] in 60 ml DMF gibt man 6,1 g (45,0 mMol) Schwefelmonochlorid, rührt für 4 Stunden bei Raumtemperatur, giesst die Reaktionsmischung in 800 ml Wasser, macht mit K2CO3 basisch und extrahiert verschiedene Male mit 100 ml Methylenchlorid. Die Extrakte trocknet man über MgSO-t, filtriert und konzentriert, wobei man 3,4 g eines schwarzen, gummiartigen Produktes erhält. Dies reinigt man durch präparative HPLC-Chromatographie auf Silica, wobei man CH2Cl2(100):2-Propanol(10):NH40H(0,5) als mobile Phase verwendet. Eine weitere Reinigung erreicht man durch zusätzliche HPLC-Chromatographie auf Silica, wobei man CH2Ch(100):CH30H(2,5):NH40H(0.5) als mobile Phase verwendet. Die geeigneten Fraktionen ergeben die Titelverbindung (Reinheit ~98%). Die Behandlung des Produktes mit einer äquivalenten Menge 2N HCl ergibt das Hydrochlorid-salz der Titelverbindung.

Analyse für C13H21N5S3- HCl:

C H N S

berechnet 41,09 5,84 18,43 25,32%

gefunden 40,78 5,63 18,31 18,31 25,44% (korr. für 0,51% H2O)

Beispiel 4

3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino]-

1,2,5-thiadiazol

A. N-[3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)propyl]äthandiimida-mid-trihydrochlorid

Eine Suspension von 13,4 g (38,3 mMol) 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethyl-phenoxy) propylamino]-1,2,5-thia-diazol-l-oxid [hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 350 ml Methanol behandelt man mit 25,5 ml konz. HCl, rührte die erhaltene Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und entfernt dann das Wasser azeotrop mit absolutem Äthanol, wobei man das Produkt erhält. Den kristallinen Rückstand verreibt man mit 150 ml absolutem Äthanol, filtriert und trocknet, wobei man 10,8 g der Titel Verbindung erhält, Fp. 195-203 °C (Zers.).

Analyse für C.r,H25N50-3HCl:

C H N berechnet 46,55 6,84 16,92%

gefunden 46,55 6,93 16,93%

B. 3-Amino-4-[3-(3-pyrroIidinomethyIphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol

Eine gerührte Suspension von 8,25 g (20,0 mMol) N-[3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)propyl]äthandiimidamidtrih-ydrochlorid [hergestellt in Stufe A] in 80 ml DMF behandelt man mit 5,4 g (40,0 mMol) Schwefelmonochlorid, rührt 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und konzentriert die Reaktionsmischung, wobei man ein dunkles, gummiartiges Produkt erhält, das man in 500 ml Wasser suspendiert. Dann macht man mit K2CO3 basisch, extrahiert mit 3 x 100 ml Methylenchlorid, trocknet die Extrakte über MgSCh, filtriert und konzentriert, wobei man 7,5 g eines dunklen gummiartigen Produktes erhält. Dies reinigt man mittels apparativer HPLC-Chromatographie auf Silica, wobei man CH2Ch(100):2-Propanol(5):NH40H(0,5) als mobile Phase verwendet. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen vereinigt man und konzentriert, wobei man 1,64 g (24,6%) der gereinigten Titelverbindung erhält. Die Behandlung des Produktes in absolutem Äthanol mit einer äquivalenten Menge 2N HCl gibt das Hydrochloridsalz der Titelverbindung (1,13 g), Fp. 138-140 °C.

Analyse fürC.cHaiNsOS-HCl:

C H N S berechnet 51,95 6,54 18,93 8,67%

gefunden 51,97 6,36 18,63 8,76%

Beispiel 5

Man wiederholt das in Beispiel 1, Stufen A und B beschriebene Verfahren, wobei man das dort verwendete 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid durch eine äquimolare Menge von:

(a) 3-Amino-4-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propy-lamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(b) 3-Amino-4-[3-(3-diäthyIaminomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(c) 3-Amino-4-)3-[3-(2-methylpyrrolidino)methylphenoxy-propylamino}-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(d) 3-Amino-4-{3-[3-(3-methylpyrrolidino)methyIphe-noxy]propylamino}-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(e) 3-Amino-4-{3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy]-propylamino}-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(0 3-Amino-4-[3-(3-morpholinomethyIphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(g) 3-Amino-4-{3-[3-(N-methylpiperazino)methylphe-noxy]propylamino|-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(h) 3-Amino-4-[3-[3-diallylaminomethylphenoxy)prophyl-amino]-1,2,6-thiadiazol-1 -oxid,

(i) 3-Amino-4-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

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b5

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(j) 3-Amino-4-[3-(3-heptamethylen-iminomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(k) 3-Amino-4-{3-[3-(3-azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methyl-phenoxy]-propylamino}-l,2,5-thiadiazol -1-oxid oder

(1) 3-Amino-4-{3-[3-(3-pyrrolino)methylphenoxy]propyl-amino }-l,2,5-thiadiazol-1-oxid ersetzt. Dabei erhält man

(a) 3-Amino-4-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propy-lamino]-1,2,5-thiadiazol,

(b) 3-Amino-4-[3-(3-diäthylaminomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol,

(c) 3-Amino-4-{3-[3-(2-methylpyrrolidino)methylphenoxy]-propylamino}-1,2,5-thiadiazol,

(d) 3-Amino-4-J3-[3-(3-methylpyrrolidino)methylphenoxy] -propylamino}-1,2,5-thiadiazol,

(e) 3-Amino-4-j3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy]-propylamino}-1,2,5-thiadiazol,

(f) 3-Amino-4-[3-(3-morpholinomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol,

(g) 3-Amino-4-{3-[3-(N-methylpiperazino)methylphe-noxy]prophylamino}-1,2,5-thiadizol,

(h) 3-Amino-4-[3-(3-diallylaminomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol,

(i) 3-Amino-4-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(j) 3-Amino-4-[3-(3-heptamethyIeniminomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(k) 3-Amino-4-{3-[3-(3-azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methyl-phenoxy]propylamino}-l,2,5-thiadiazol oder

(1) 3-Amino-4-{3-[3-(3-pyrrolino)methylphenoxy]propyl-amino}-1,2,5-thiadiazol.

Beispiel 6

3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino] -1,2,5-thiadiazol

Dies stellt eine Abänderung der Stufe B des Beispiels 1 dar, wobei man weniger Schwefelmonochlorid verwendet und eine kürzere Reaktionszeit wählt.

Zu einer gerührten Suspension von 12,08 g (28,3 mMol) N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]äthandiimidamid-trihydrochlorid in 120 ml DMF gibt man 7,64 g (56,6 mMol) Schwefelmonochlorid, rührt die Mischung 3 Stunden unter Na Atmosphäre und entfernt das DMF bei vermindertem Druck, wobei man ein schwarzes, gummiartiges Produkt erhält; dieses suspendiert man in Wasser, macht mit K2CO3 basisch und extrahiert mit 3 x 100 ml CH2CI2. Die vereinigten Extrakte trocknet man über MgSC>4, filtriert und konzentriert, wobei man ein schwarzes, gummiartiges Produkt erhält. Dieses gummiartige Produkt reinigt man mittels präparativer HPLC-Chromatographie auf Silica, wobei man CH2Cl2(100):2-Propanol(5):)NH40H(0,5) als mobile Phase verwendet. Die geeigneten Fraktionen ergeben 3,1 g der Titelverbindung als dunkles Öl, das mit Fumarsäure in n-Propanol 2,66 g (23,2%) der Titelverbindung als kristallines Fumarat-salz ergibt, Fp. 186-186,5 °C. Reinheit nach HPLC 99%. Analyse für (CnH2sN50S)2-C4H404;

C H N S berechnet 56,27 6,71 17,27 7,90%

gefunden 56,27 6,96 17,31 7,98%

Beispiel 7

3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethyIphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol

Dies stellt eine Abänderung der Stufe B des Beispiels 1 dar, wobei man Schwefeldichlorid anstelle von Schwefelmonochlorid verwendet.

Zu einer gerührten Suspension von 854 mg (2 mMol)

N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]äthandiimidamid-trihydrochlorid in 6 ml DMF in einem Eisbad gibt man unter N2 206 mg (2 mMol) SCI2 in 2 ml DMF zu, rührt die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur und erhält die Titelverbindung.

Beispiel 8

3-Methylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol

A. N-Methyl-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl]-äthandiimidamid-trihydrochlorid

Man versetzt eine Suspension von 4,13 g (10,9 mMol) 3-Methylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) -propyla-mino]-l,2,5-thiadiazol- 1-oxid [hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 95 ml Methanol mit 7,2 ml konzentrierter HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton. Dann filtriert man und trocknet, wobei man 4,35 g (90,4%) des gewünschten Produktes erhält. Eine Probe davon kristallisiert man aus wässrigem Isopropylalko-hol um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp.

207-225 °C (Zers.).

Analyse für C.8H29N5O • 3 HCl :

C H N berechnet 49,03 7,33 15,89%

gefunden 49,37 7,35 15,71%

(korr. für 0,94% H2O)

B. 3-Methylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol

Eine Mischung von 3,74 g (8,47 mMol) N-Methyl-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl]-äthandi-imidamid-trihydrochlorid [hergestellt in Stufe A], 34 ml CH2CI2 und 3,5 ml Triäthylamin behandelt man mit 3,36 g (8,46 mMol) N,N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) und rührt 1 Stunde. Die Mischung wäscht man dann mit 30 ml 10%iger KOH, trocknet (MgSCU) verdünnt mit Toluol und konzentriert, wobei man 3,6 g des Produktes erhält. Man reinigt dieses Produkt durch «Flash»-Chromatographie auf 90 g Silicagel (63-38 (im, [230 bis 400 mesh]) wobei man Äthylace-tat-Methanol (95:5) als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 1,9 g (62%) der Titelverbindung. Die Behandlung dieses Produktes mit einer äquivalenten Menge wässriger HCl in 1-Propanol ergibt das Hydrochloridsalz der Titelverbindung, Fp. 163,5 bis 164,5 °C.

Analyse für Ci8H27NsOS-HCl:

C H N S Cl berechnet 54,32 7,04 17,60 8,06 8,91% gefunden 54,35 7,07 17,64 8,36 8,86%

Beispiel 9

3-Benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]- 1,2,5-Thiadiazol

A. N-Benzyl-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propyl] äthandiimidamid-trihydrochlorid

Man versetzt eine Suspension von 5,14 g (11,3 nïMol) 3-Benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]- 1,2,5-thiadiazol- 1-oxyd [hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 100 ml Methanol mit 7,5 ml konz. HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton. Dann filtriert man und\rocknet, wobei man 5,16 g (88%) der Titelverbindung erhält, Fp. 187-205 0 C (Zers.)

Analyse für C24H33N5O • 3HC1 :

C H N Cl berechnet 55,75 7,03 13,55 20,57%

gefunden 54,88 6,75 13,33 20,20%

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B. 3-Benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethyIphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol

Man versetzt eine Mischung aus 4,73 g (9,16 mMol) N-Benzyl-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl]-äthandii-midamid-trihydrochlorid [hergestellt in Stufe A], 45 ml CH2CI2 und 3,8 ml Triäthylamin mit 3,64 g (9,16 mMol) N, N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) und rührt eine Stunde. Dann wäscht man die Mischung mit 44 ml 10%iger KOH, trocknet (MgSO-i), filtriert, verdünnt mit Toluol und konzentriert. Den Rückstand chromatographiert man mittels «Flash»-Chromatography auf 110 g Silicagel (63-38 Jim, [230-400 mesh]), wobei man Äthylacetat als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 3,1 g (77%) der Titelverbindung. Die Behandlung dieses Produkts mit einer äquivalenten Menge wässriger HCl in 2-Propanol ergibt das Hydrochloridsalz der Titelverbindung, Fp. 138-141 °C.

Analyse C24H31 NsOS • HCl :

C H N S Cl berechnet 60,80 6,80 14,77 6,76 7,48% gefunden 60,53 6,64 14,99 6,91 7,47%

Beispiel 10

3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol

Dieses Beispiel stellt eine Abänderung der Stufe B des Beispiels 1 dar, wobei man N,N'-Thiobisphthalimid anstelle von Schwefelmonochlorid verwendet.

Eine Lösung von 27,3 g (64,0 mMol) N-[3-(3-Piperidino-methylphenoxy)propyl]äthandiimidamid-trihydrochlorid [hergestellt in Beispiel 1, Stufe A], 250 ml CH2CI2 und 26,6 ml (192 mMol) Triäthylamin behandelt man portionsweise mit N,N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) (25,4 g, 64,0 mMol), rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, wäscht die Mischung mit 120 ml KOH, trocknet (auf MgS04) filtriert und konzentriert. Dann nimmt man in 150 ml Toluol auf und konzentriert wieder. Das Produkt nimmt man dann in 250 ml 1 -Propanol und 10,7 ml 6N HCl auf, behandelt mit Entfärbungskohle und filtriert durch Celite. Diese Lösung engt man auf 100 ml ein, verdünnt mit 175 ml trockenem 1-Propanol und bewahrt sie bei 0 °C auf, wobei man 20,2 g (82,1%) des kristallinen Hydrochloridsalzes der Titelverbindung erhält. Fp.

137-138 °C.

Analyse für C17H25N5OS - HCl :

C H N S berechnet 53,18 6,83 18,24 8,35%

gefunden 52,78 6,74 18,52 8,66%

Beispiel 11

3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol

Dieses Beispiel stellt eine Abänderung des Beispiels 4, Stufe B dar, wobei man N,N'-Thiobisphthalimid anstelle von Schwefelmonochlorid verwendet.

Eine Mischung aus 22,0 g (53,0 mMoi) N-[3-(3-Pyrrolidi-nomethylphenoxy)propyl]-äthandiimidamid-trihydrochlorid [hergestellt in Beispiel 4, Stufe A], 200 ml CH2CI2 und 22 ml Triäthylamin versetzt man mit 21,2 g (53,0 mMol) N,N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat), rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, wäscht die Mischung mit 100 ml 20%iger KOH, trocknet (MgSÛ4), filtriert, verdünnt mit 100 ml Toluol und konzentriert. Das Produkt behandelt man mit 1 Äquivalent wässriger HCl in 1-Propanol, wobei man 13,2 g (67%) des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung erhält Fp. 135-137 CC. Analyse für C16H23N5OS • HCl :

C H N S berechnet 51,95 6,54 18,93 8,67%

gefunden 51,92 6,55 19,30 9,06%

Beispiel 12

3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol

A. N-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio] -äthyl|-äthandiimidamid-trihydrochlorid

Eine Suspension von 7,8 g (22,6 mMol) 3-Amino-

4-(2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]äthylami-no}-i,2,5-Thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 150 ml Methanol versetzt man mit 115,0 ml konz. HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und konzentriert dann die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 1 -Propanol, filtriert und trocknet, wobei man 7,38 g (80%) des Produkts erhält. Eine Probe kristallisiert man aus Methanol-Aceton um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 190-205 °C, (Zers.).

Analyse CnNaiNsSa-SHCl:

C H N

berechnet 35,25 5,92 17,13%

gefunden 35,03 5,93 17,39%

B. 3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methyl-thiojäthylamino}-1,2,5-thiadiazol

Eine Mischung aus 6,13 g (15,0 mMol) N-{2-[(5-Dimethyl-aminomethyl-3-thienyl)methylthio] äthyl}-äthandiimidamid-trihydrochlorid [hergestellt in Stufe A], 60 ml CH2CO2 und 6,3 ml Triäthylamin behandelt man mit 5,96 g (15,0 mMol) N, N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat), rührt i Stunde, wäscht die Mischung mit 100 ml 10%iger KOH, trocknet (MgS04), filtriert, verdünnt mit Toluol und konzentriert, wobei man 5,1 g des Produktes erhält. Man behandelt das Produkt mit 0,5 Moläquivalenten Fumarsäure in 1-Propanol, wobei man das Fumarsäuresalz der Verbindung erhält, Fp. 141-143 °C. Das NMR-Spektrum in DMSO-d& zeigt die Anwesenheit von ungefähr 0,12 Molen 1-Propanol.

Analyse für (Ci2HioN5S3)2-CiH404-0,12C3H80: C H N S berechnet 43,68 5,61 17,75 24,38%

gefunden 43,41 5,53 17,54 24,24%

Beispiel 13

3-Amino-4-{2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyI)methyIthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol

A. N-{2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]äthyH-äthan-diimidamid-trihydrochlorid

Eine Suspension von 6,1 g (15,8 mMol) 3-Amino-

4-{2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-äthylamino \-1,2,5-thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 80 ml Methanol behandelt man mit 10,5 ml konz. HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und konzentriert dann die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 50 ml 1-Propanol, filtriert und trocknet, wobei man 5,86 g (83%) des Produktes erhält. Eine Probe kristallisiert man aus Methanol/Aceton um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 201-214 °C (Zers.).

Analyse Ci5H2sN5S2-3HCl:

C H N S

berechnet 40,13 6,29 15,60 14,29%

gefunden 39,97 6,47 15,28 14,63%

B. 3-Amino-4-{2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio]-äthylamin}-1,2,5-thiadiazol

Eine Mischung aus 5,17 g (11,5 mMol) N-{2-[(5-Piperidi-nomethyl-3-thienyl)-methylthio]äthyl}-äthandimidamid-tri-hydrochlorid [hergestellt in Stufe A], 48 ml CH2CI2 und 4,8 ml Triäthylamin versetzt man mit 4,57 g (11,5 mMol) N,N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat), rührt 1 Stunde, wäscht die Mischung mit 90 mlg 10%iger KOH, trocknet (MgS04), fil-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

35

15

655 111

triert, verdünnt mit Toluol und konzentriert, wobei man 4,5 g des Produktes erhält. Die Behandlung des Produktes mit 1 Äquivalent Cyclohexylsulfamidsäure in Methanol ergibt das Cyclohexylsulfamatsalz der Titelverbindung, Fp. 142-143 °C.

Analyse für CisHhsNsSj-OHnNCbS: C H N S berechnet 45,96 6,61 15,31 23,38%

gefunden 45,61 6,41 15,46 23,48%

Beispiel 14

Man wiederholt die allgemeinen Verfahren des Beispiels 1, Stufe A, und dann entweder des Beispiels 1, Stufe B, oder des Beispiels 10, wobei man das dort verwendete 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid ersetzt durch eine äquimolare Menge an:

(a) 3-Äthylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]- 1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(b) 3-AUylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]-1,2,5-Thiadiazol-1 -oxid,

(c) 3-(2-PropynyI)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-pylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(d) 3-(3-Pyridylmethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

(e) 3-(6-Methyl-3-pyridyl)methylamino-4-[3-(3-piperidino-methylphenoxy )propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid oder

(f) 3-(3,4-Methylendioxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid so erhält man

(a) 3-Äthylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-pylamino]-l,2,5-thiadiazol,

(b) 3-Allylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]- 1,2,5-thiadiazol,

(c) 3-(2-Propynyl)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-pylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(d) 3-(3-Pyridylmethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy) -propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(e) 3-(6-MethyI-3-pyridyl)methyIamino-4-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol oder

(f) 3-(3,4-Methylendioxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol.

Beispiel 15

3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyI-2-pyridyloxy)propylamino] -1,2,5-thiadiazol

A. 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid

Eine Lösung von 4,65 g (18,6 mMol) 3-(6-Pyridinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin [hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 098 988] in 50 ml Methanol setzt man mit 2,74 g (18,6 mMol) 3-Amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-I-oxid gemäss dem in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987 beschriebenen Verfahren um, wobei man eine Lösung erhält, die 3-Amino-4-[3-(6-piperidi-nomethyl-2pyridyloxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid enthält. Eine gereinigte Probe schmilzt bei 145 bis 147 °C.

B. N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl]äthandi-imidamid-trihydrochlorid

Eine methanolische Lösung eines in Stufe A hergestellten Produktes verdünnt man auf 100 ml, gibt dann 12,4 ml konz. HCl hinzu, rührt die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert und löst den Rückstand in 80 ml Wasser. Dann extrahiert man zweimal mit CH2CI2, konzentriert die wässrige Phase, behandelt mit n-Propanol und konzentriert unter hohem Vakuum, wobei man die Titelverbindung als Schaum erhält.

C. 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol

Eine Mischung des in Stufe B hergestellten Rohproduktes in 80 ml CH2CI2, die 7,69 ml Triäthylamin enthält, behandelt man mit 7,35 g (18,5 mMol) N,N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat), rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, wäscht die Mischung mit 50 ml 4N NaOH, Wasser, gesättigter wässriger NaCl-Lösung, trocknet (Na2SC>4), filtriert und verdampft unter vermindertem Druck, wobei man das Rohprodukt erhält. Man reinigt das Produkt mittels Flash-Chromatogra-phie auf 100 g Silicagel (63-38 ,um [32-400 mesh]), wobei man Äthylacetat/Methanol (95:5) als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 3,63 g der Titelverbindung als viskoses Öl. Die Behandlung des Produktes mit einem Äquivalent Cyclohexylsulfamidsäure in Aceton ergibt das Cyclohexylsulfamatsalz der Titelverbindung, Fp. 125,5-131 °C.

Analyse für CH^NàOS-CtHuNOiS: C H N S berechnet 50,07 7,07 18,58 12,15%

gefunden 50,02 7,03 18,54 12,14%

Beispiel 16

3-Amino-4-[3-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyIoxy)propyl-amino]-1,2,5-Thiadiazol

Durch Umsetzen einer methanolischen Lösung von

3-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)propylamin [hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung

2 098 988] mit 3-Amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol- 1-oxid gemäss dem in der GB-Patentanmeldung 2 067 987 allgemeinen Verfahren und durch Umsetzen des erhaltenen 3-Amino-

4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino]-

1,2,5-thiadiazol-1-oxid nacheinander gemäss dem allgemeinen Verfahren beschrieben im Beispiel 1, Stufe A und dann entweder gemäss Beispiel 1, Stufe B oder gemäss Beispiel C erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 17

3-Amino-4-{2-[(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methyl-thio]-äthylamino(-1,2,5-thiadiazol

Wenn man eine Suspension von 3-Amino-4-{2-[(6-dime-thylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio]äthylamino}-1,2,5-thia-diazol-1-oxid [hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] nacheinander umsetzt gemäss den Verfahren des Beispiels 1, Stufe A und dann entweder gemäss Beispiel 1, Stufe B oder gemäss Beispiel 10, dann erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 18

3-Amino-3-|2-[(6-piperidinomethyl-2-pyridyl)methylthio]-äthy lamino}-1,2,5-thiadiazol

Wenn man eine Suspension von 3-Amino-4-{2-[(6-piperi-dinomethyl-2-pyridyl)methylthio]äthylamino}-1,2,5-thiadia-zol-l-oxid [hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] nacheinander umsetzt gemäss den Verfahren des Beispiels 1, Stufe A und dann entweder gemäss Beispiel 1, Stufe B oder gemäss Beispiel 10, erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 19

Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Beispiels 1, Stufe A und dann entweder das Verfahren des Beispiels 1, Stufe B oder des Beispiels 10, wobei man das dort verwendete 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]--1,2,5-thiadiazol- 1-oxid ersetzt durch eine äquimolare Menge an:

(a) 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propyl-amino] -1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

655 111

16

(b) 3-Amino-4-[3-(3-Dimethylaminomethylthiophenoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(c) 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylthiophenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol- 1-oxid,

(d) 3-Amino-4-[3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(e) 3-Amino-4-[3-(5-dimethylaminomethyl-3-thienyloxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(f) 3-Amino-4-[3-(5-piperidinomethyl-3-thienyloxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(g) 3-Amino-4-{2-[(4-dimethyIaminomethyI-2-pyridyl) methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid oder

(h) 3-Amino-4-{2-[(4-piperidinomethyl-2-pyridyl)methyl-thio]äthylamino}-l,2,5-thiadiazol-l-oxid.

Dabei erhält man:

(a) 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol,

(b) 3-Amino-4-[3-(3-dimethylaminomethylthiophenoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(c) 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylthiophenoxy)propyI-amino]-1,2,5-thiadiazol,

(d) 3-Amino-4-[3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(e) 3-Amino-4-[3-(5-dimethylaminomethyl-3-thienyloxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(0 3-Amino-4-[3-(5-piperidinomethyl-3-thienyloxy)propyl-amino]-1,2,5-thiadiazol,

(g) 3-Amino-4-{2-[(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl) methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol oder

(h) 3-Amino-4-{2-[(4-piperidinomethyl-2-pyridyl)methyl-thio]-äthylamino|-1,2,5-thiadiazol.

Die oben erwähnten Ausgangsmaterialien stellt man gemäss den in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987 beschriebenen allgemeinen Verfahren her. Die Vorläuferverbindungen der Ausgangsmaterialien stellt man gemäss den Verfahren und den analogen Allgemeinverfahren dar, die in den GB-Patentanmeldungen 2 067 987,2 098 988, 2 063 875 und in den veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 49 173 beschrieben sind.

Beispiel 20

3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino]- 1,2,5-thiadiazol

A. 3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin

Folgt man dem in der GB-Patentanmeldung 2 098 988 beschriebenen allgemeinen Verfahren zur Herstellung von 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin, wobei man das dort verwendete 2-Chlor-6-methylpyridin ersetzt durch 2-Brom-4-methylpyridin, dann erhält man die Titelverbindung als ein Öl.

Analyse für C14H23N3O:

C H N

berechnet 67,44 9,30 16,85%

gefunden 67,54 8,98 16,55%

B. 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino]- 1,2,5-thiadiazol-1 -oxid

Eine Lösung des Produktes aus der Stufe A (6,5 g, 26,0 mMol) in 90 ml Methanol setzt man mit 3,84 g (26,0 mMol) 3-Amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol- 1-oxid gemäss den in der GB-Patentanmeldung 2 067 987 beschriebenen allgemeinen Verfahren um, wobei man 6,33 g eines Produktes erhält. Umkristallisation aus Methanol/Acetonitril ergibt die Titelverbindung, Fp. 154-158 °C.

Analvse für CiôHmN&OS:

C H N S berechnet 52,73 6,64 23,06 8,80%

gefunden 52,72 6,30 23,32 8,74%

C. N-[3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl]äthandi-imidamid-trihydrochlorid

Das Produkt der Stufe B (5,0 g, 13,7 mMol) löst man in 80 ml Methanol, behandelt mit 9,1 ml konz. HCl, rührt 4,5 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann unter vermindertem Druck die Lösung zur Trockne ein, wobei man die Titelver-bindung erhält.

D. 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyla-mino]-1,2,5-thiadiazol

Eine Mischung des in Stufe C erhaltenen Produkts in 50 ml CH2CI2 und 5,7 ml Triäthylamin behandelt man mit 5,44 g (13,7 mMol) N,N'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat), rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, wäscht dann die Mischung mit 40 ml 4N NaOH, Wasser, gesättigter wässriger NaCl-Lösung, trocknet (Na2SC>4), filtriert und engt unter vermindertem Druck ein, wobei man das Rohprodukt erhält. Das Produkt reinigt man durch «Flash»-Chromatographie auf 90 g Silica-gel (63 bis 38 um [32 bis 400 mesh]), wobei man Äthylacetat/ Methanol (96:4) als Eluierungsmittel verwendet. Dabei erhält man 3,44 g der Titelverbindung als viskoses Öl. Die Behandlung des Produktes mit einem Äquivalent Cyclohexylsulfa-midsäure in Aceton ergibt das Cyclohexylsulfamat der Titelverbindung Fp. 124,5-126 °C.

Analyse für CiüH24Nü0S-Cf.Hi3N03S: C H N S berechnet 50,07 7,07 18,58 12,15%

gefunden 50,47 7,12 18,33 11,87%

Beispiel 21

3-Amino-4-{3-[3-( 1,2,3,6-tetrahydro-1 -pyridylmethyl) -phe-noxy]propylamino}-1,2,5-thiadiazol

Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Beispiels 15, wobei man das dort verwendete 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin ersetzt durch eine äquivalente Menge an 3-[3-(l,2,3,6-Tetrahydro-l-pyridylmethyl)-phenoxy] propylamin. Dabei erhält man 2,31 g des Produktes. Umkristallisation aus Toluol ergibt die Titelverbindung, Fp. 99,5-104 °C.

Analyse für C1-H33N5OS:

C H N S berechnet 59,10 6,71 20,27 9,28%

gefunden 58,78 6,71 19,90 9,26%.

(korr. für 2,19% H2O)

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

G

Claims (15)

655111

1

!

l\(CK , ,N(Ch25q

;/

655111

1,2,5-thiadiazol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Amino-4-{3-[3-( 1,2,3,6-tetrahydro-1 -pyridylmethyl)phenoxy] propylamino}-1,2,5-thiadiazol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvates davon gemäss Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:

Id 1

a-(ch_) z(ch_) nh nhr

1,2,5-thiadiazol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyIamino]-

1,2,5-thiadiazol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

1,2,5-thiadiazol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

2 m 2 ti

{2-[(5-Piperidino-methyl-3-thienyl)methylthio]äthyl}äthandi-imidamid oder N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl]-äthandiimidamid.

35. Verbindungen nach Anspruch 23, nämlich N-[3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl] äthandiimidamid, oder N{3-[3-(l,2,3,6-Tetrahydro-l-pyridyl) methylphe-noxy]-propyl}äthandiimidamid.

worin R1 für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht, und R6 und R7 jeweils Methyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-oder Piperidinoring bedeuten.

26. Verbindungen nach Anspruch 23 der allgemeinen Formel IIb:

H2SCK2ch2NH

■ÎH. NKR1

/ri

HN NH

Die 3-(Amino oder substituierte Amino)-4-(substituierte Amino)-l,2,5-thiadiazole der allgemeinen Formel I

IIb

A_{CH2)rr.Z(CK2)nNH\

H

■NHR

{2-[(5-Dimethyl-aminomethyl-3-thienyI)methylthio]äthyl}-

äthandiimidamid.

34. Verbindungen nach Anspruch 23, nämlich N-

'2 2 2

//

HN NH

rt worin R1 und R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl stehen, und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Methyl oder Äthyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinorest bilden.

29. Verbindung nach Anspruch 23, nämlich N-[3-(3-Pipe-ridino-methyIphenoxy)propyl]äthandiimidamid.

30. Verbindung nach Anspruch 23, nämlich

N-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-äthyl}

äthandiimidamid.

31. Verbindung nach Anspruch 23, nämlich N-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthio] äthyl}äthandiimidamid.

32. Verbindung nach Anspruch 23, nämlich N-[3-(3-Pyrro-lidinomethylphenoxy)propyl]äthandiimidamid.

33. Verbindung nach Änspruch 23, nämlich N-

2. m £ n /

w hn nh ii worin R\ A, Z, m und n die im Anspruch 1 angegebenen io Bedeutungen besitzen, mit mindestens einem molaren Äquivalent, Schwefelmonochlorid oder Schwefeldichlorid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon überführt.

15 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei 0-50 °C und vorzugsweise in einem der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel stattfindet.

21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel II mit einem mola-

20 ren Überschuss und bevorzugt mit einem molaren Überschuss von 2-3 Molen Schwefelmonochlorid oder Schwefeldichlorid umgesetzt wird.

22. Verfahren nach Anspruch 19, 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass mit Schwefelmonochlorid umgesetzt

25 wird.

23. Verbindungen der allgemeinen Formel II:

k- (ch-)_z(ce-)_nh 2 m / n

30

^NKR

ii worin R1 ein Wasserstoffatom, (niedrig)Alkyl, 2-Fluoräthyl, 2,2,2-Trifluoräthyl, Allyl, Propargyl,

35

oder bedeutet, worin p für 1 oder 2 steht, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogenatom bedeuten, und, wenn R2 für ein 50 Wasserstoffatom steht, R3 auch Trifluormethyl bedeuten kann, oder R2 und R\ zusammen Methylendioxy bedeuten, und R4 ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy sein kann; m eine ganze Zahl von 0 bis einschliesslich 2 ist, n eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 ist; Z für ein 55 Sauerstoff- oder Schwefelatom oder Methylen steht, und A für

\

</M(CH2,q r-

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkyl bedeutet, m für 0 oder I steht, n für 2 oder 3 steht, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und A für die Formeln:

50 worin R1 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, und R6 und R: unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten; oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate davon.

2 D

oder

^ M -2)p-

•N'

steht, worin R5 ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet und R6 und RT jeweils unabhängig Methyl oder Äthyl bedeuten, oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring bilden, 20 oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate davon sind.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I:

x- (CHj!nz (CB^NKjna1

Fl

V

worin R1 für Wasserstoff, Niedtigalkyl, 2-Fluoräthyl, 2,2,2-Trifluoräthyl, Allyl, Propargyl,

*CH2

3-Amino4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthioj-äthylaminoj-l,2,5-thiadiazol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Amino-

3

655 111

hängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten; oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate davon.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia:

steht, worin p für 1 oder 2 steht, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogen bedeuten, und wenn R2 für Wasserstoff steht, R3 auch Trifluormethyl sein kann, oder R2 und R3 zusammengenommen Methylendioxy bedeuten, und R4 für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy steht;

m eine ganze Zahl von 0 bis einschliesslich 2 ist; n eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 ist; Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht; und A die folgenden Bedeutungen besitzt:

25

Ia ch2ch2ch2nk

30

lr~i k\/b

NKR

worin R' für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest steht,

worin R5 für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy steht, q eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 bedeutet und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Niedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, worin der Niedrigalkoxyrest mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt ist, oder Phenylniedrigalkyl sind, oder wenn R6 für Wasserstoff steht, R7 auch Cycloniedrigalkyl sein kann, oder R6 und R7, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Mor-pholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetra-hydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octa-methylenimino, 3-AzabicycIo[3.2.2]non-3-yl oder 3-Pyrrolino bilden können; oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate davon.

4

steht, worin R5 ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy ist, q für für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander steht für Niedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, worin der Niedrigalkoxyrest mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt ist, oder Phenylniedrigalkyl, und, wenn Rfi für ein Wasserstoffatom steht, R7 auch Cycloniedrigalkyl sein kann, oder R6 und R7, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Methylpyrroli-dino-, Dimethylpyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperidino-, Methylpiperidino-, Dimethylpiperidino-, N-Methylpiperazino-, 1,2,3,6-Tretrahydropyridyl-, Homopiperi-dino-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, 3-Azabi-cyclo[3.2.2]non-3-yl- oder3-Pyrrolino-Rest bedeuten als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 19.

24. Verbindungen nach Anspruch 23 der allgemeinen Formel II: ,

A-(CH2)raZ(cH2)nNH

NKR

HN

u v

NH

worin R1 ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkyl ist, m für 0 oder 1 steht, n für 2 oder 3 steht, Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, und A für die Formeln steht:

v yc!V

worin R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, und R" und R~ unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten.

27. Verbindungen nach Anspruch 23 der allgemeinen Formel Ile:

\

4-{2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyIoxy)propylamino]-

5

655 111

worin A, m, Z, n und R1 die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Solvate, sind insbesondere starke Hista-min-H2-Rezeptor Antagonisten, welche die Magensäuresekretion inhibieren und brauchbar sind bei der Behandlung von peptischem Ulcus und anderen pathologischen Hypersekre-tionen. Die Verbindungen werden hergestellt durch Ring-schluss der entsprechend substituierten Äthandiimidamide der Formel II

pen» an der 3- und 4-Stellung aufweist, als Ausgangsmaterialien oder als Zwischenprodukt. Obgleich zahlreiche Varianten zusammen mit unterschiedlichen Reaktionsbedingungen verwendet wurden, waren wir nicht in der Lage, auf diesem Weg s die erfindungsgemässen Verbindungen zu erhalten.

Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können durch Ring-schluss der entsprechend substituierten Äthandiimidamide der Formel II

a- (ck2)mz (ch2)nnh^--(-kkr2

II A-(CH2)nZ(CH2)nNH-C.

HN

-C^NHR HN

II

Die veröffentlichte GB-Anmeldung 2 067 987 beschreibt 3,4-disubstituierte-l,2,5-Thiadiazol-l-oxide und 1,1-Dioxide der Formel

A-(CH,)Z(CH,)NH "-1

„5 IIa

25

NCH-

•OCH2CH2CH2NH

NHR1

HN

NK

fn<\

— I 30

worin R5 für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht, und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten, oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring bilden.

25. Verbindungen nach Anspruch 23 der allgemeinen Formel IIa:

NCH--

IIa

JCH^CH^CH^NH. NKR1

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen For-55 mei Ic:

60 ^nch2 —y^j3\-ck2sch2ch2nk nkr1

■ ^ H, -

Nr worin R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, und R6 und R7 jeweils unab-

,6/

NCH-

CH2SCII2CH2NH NHR

Yi

HN NH

Ile

II

20

worin R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl stehen, und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten.

28. Verbindungen nach Anspruch 23 der allgemeinen Formel Ild:

,6/

nch.

-]— -4r- och.ch,ch_nh

Ini

N N

\s/'

NHR

worin R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, und R6 und R: unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten, oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinorest bilden oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate davon.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Id:

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino] -1,2,5-thia-diazol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-1,2,5-thia-diazol-hydrochlorid.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Amino-4-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-äthylamino}-l,2,5-thiadiazol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Amino-4-|2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)-methylthio]äthylamino}-l,2,5-thiadiazol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

10 R

\

rf oder NCH-

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propyIamino]-1, 2,5-thiadiazol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Methyl-amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]

13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Benzyla-mino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-

14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich

15 Die Verbindungen II selbst, können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden.