LU84716A1 - 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles substitues possedant une activite antagoniste du recepteur-h2 de l'histamine - Google Patents

Description

* «

3/4-DIAMIN0-1/2/5-THl'ADIAZ0LES SUBSTITUES POSSEDANT UNE ACTIVITE ANTAGONISTE DU RECEPTEUR-H2 DE L'HISTAMINE

Référence croisée à une demande apparentée 5 Cette demande est une continuation en partie de notre demande anté- * ri eure en cours de traitement n° 363.207, déposée le 29 mars 1982.

Résumé de l'invention

Certains 3-(amino ou amino-substituë)-4-(amino-substituê)-l,2,5-thiadiazoles ayant la formule: 10 _/nhr1 ΪΛ 15 dans laquelle: A, m, z, n et R1 sont tels que définis ci-dessous, et leurs sels hydrates et solvatés non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont de puissants’antagonistes du récepteur-H2 de l'histamine qui inhibent la sécrétion d'acide gastrique et sont utiles dans le traite-20 ment des ulcères disgestifs et d'autres conditions pathologiques d'hyper-sécrétion.

Les composés sont préparés par fermeture de cycle de 1'éthanediimi-damide substitué de façon correspondante de formule:

25 Α-(0Η2)ΛΖ(CH2)nNH-C CrNHR . XI

p. HN NH

2

Arrière-plan et art antérieur

Notre demande de brevet britannique n° 2.067.987 décrit des 3,4-* disubstitués-l,2,5-thiadiazole 1-oxydes et des 1,1-dioxydes ayant la for mule:

5 A-(cVmZ(CH2)nNH. _V

/ΓΛ

N N

(°)p 10 et des procédés pour leur préparation, dans laquelle les variables: A, ni, Z, n et R1 sont semblables aux substituants correspondants des composés décrits et revendiqués ici.

Cependant, les composés décrits dans cette demande britannique sont , 15 des 1-oxydes ou des 1,1-dioxydes (p est égal à 1 ou à 2), et les composés de la présente invention ne peuvent être préparés par aucun des procédés décrits dans ladite demande pour la préparation des composés de l'art antérieur.

La demande de brevet européen publiée n° 40.696 décrit, entre autres, ; 20 des 3,4-disubstitués-l,2,5-thiadiazole 1-oxydes et des 1,1-dioxydes ayant la formule: Z*1 R-@-(CH2)n-X-(CH2)mNHx_ »

25 XR

25 N ^

K

et des procédés pour leur préparation, dans laquelle les variables: 30 R, Α,η, X, m, R1 et R2 sont semblables aux substituants correspondants des composés décrits et revendiqués ici.

-g· Cependant, les composés décrits dans ladite demande sont aussi des 1-oxydes ou des 1,1-dioxydes (p est égal à 1 ou à 2) et les composés de t la présente invention ne peuvent être préparés par aucun des procédés dë- 35 crits dans ladite demande pour la préparation des composés de l'art antérieur.

Dans les deux publications citées ci-dessus, chacun des procédés décrits pour la préparation des composés de l'art antérieur implique 3 l'utilisation (comme matériau de départ ou comme intermédiaire) d'un 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde ou d'un 1,1-dioxyde possédant, ou bien des groupements * amino, ou bien des "groupes sortants" convenables sur les positions 3- et 4-,

Les substituants désirés sur les positions 3- et 4- sont alors obtenus par 5 substitution sur les amino groupes ou par remplacement des "groupes sortants".

: Nous avons fait de nombreux essais pour préparer les composés de la présente invention par des méthodes semblables, c'est-à-dire en utilisant un 1,2,5-thiadiazole possédant des groupements amino ou des "groupements sortants" convenables sur les positions 3- et 4- comme matériau de départ ou comme 10 intermédiaire. Bien que l'on ait essayé de nombreuses variantes, en même temps que l'on ait fait varier les conditions de la réaction, on n'a pas été capable d'isoler les composés suivant l'invention par cette voie, f On a maintenant trouvé que les composés suivant la présente invention peuvent être préparés par fermeture de cycle de Vëthanediimidamide subs-, 15 titué de façon correspondante de la formule:

A- (CH0) Z (CH,)NH-C-C.-NHR1 . II

zm 2 η λ \\

HN HN

L'intermédiaire II, lui-même, peut être préparé par des méthodes diverses.

20 Description complète

La présente invention concerne des antagonistes du récepteûr-H2 de l'histamine, de formule: » A-(CH2)mZ(CH2)nNIL _ NHR1

25 /T\ I

•v dans laquelle: R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, du 2-fluoroéthyle, 30 2,2,2-trifluoroéthyle, allyle, propargyl, 5 r2\/—\

Vn,V « 3B Κ3-Λ=/ 4 dans laquelle: p est égal à 1 ou à 2; R2 et R3, indépendamment, représentent chacun, un hydrogène, alkyle in-, férieur, alkoxy inférieur ou halogène; et 5 lorsque R2 est un hydrogène, R3 peut également être un trifluoro- mëthyle, ou R2 et R3 pris ensemble, peuvent être un méthylènedioxy; et R4 représente un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur; m est un entier de 0 à 2 inclus; 10 n est un entier de 2 à 5 inclus; Z est un oxygène soufre ou méthylène; et A représente ! Sa : ,s .

o s - R5 ώ7 „5

2° rJ V

\w,ru . _^ I ou N (Cil,) —i.

6/ ' 2}q S 2q^T

R ^ N

dans lesquels : 25 R5 représente l'hydrogène,' un alkyle inférieur ou alkoxy infé rieur; q est un entier de 1 à 4 inclus; et R6 et R7 représentent chacun indépendamment un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur alkyle inférieur, dans lequel la partie 30 alkoxy inférieur est au moins éloignée de 2 atomes de carbone de l'atome d'azote, ou un phényle alkyle inférieur et, lorsque i· R6 est un hydrogène, R7 peut également être un cycloalkyle inférieur, ou R et R pris ensemble avec l'atome d'hydrogène ^ auquel ils sont attachés peuvent être pyrrolidino, méthyl- 35 pyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, mëthylpiperidino, diméthylpi péridino, N-méthyl-piperazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, homopiperidino, hepta-méthylèneimino, octaméthylèneimino, 3-azabicyclo{3,2,2}non- 3-yl ou 3-pyrrolino; et leurs sels hydrates et solvatés non 5 toxiques pharniaceutiquement acceptables.

L'invention concerne aussi des procédés de préparation des composés de formule I et des composés intermédiaires de formule II.

Sont incTus dans le cadre de la présente invention, toutes les for- ft · ' 5 mes tautomëriques possibles, les formes diastéréoisomères, et les isomères optiquement actifs des composés de formule I aussi bien que des mélanges de ceux-ci. Utilisé dans la description et dans les revendications, le terme "alkyle inférieur" signifie un groupement alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme "alkoxy inférieur" 10 signifie un groupement alkoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "cycloalkoxy inférieur" signifie un groupe-1 ment cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone. Le terme "sels non f toxiques pharmaceutiquement acceptables" signifie des sels d'addition d'a cides formés avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, brohidrique, 15 nitrique, sulfurique, acétique, propionique, fumarique, méthanesulfonique, maléique, tartrique, citrique, lévulinique, benzoïque, succinique et analogues.

Dans les composés de formule I, R1 représente, de préférence, un hydrogène ou un alkyle inférieur ou mieux un hydrogène ou un méthyle, 20 ou encore mieux, un hydrogène. Le substituant A est, de préférence, le radical phënyle substitué, furyle substitué ou thiényle substitué'représenté ci-dessus, et surtout il représente le groupement phényle substitué.

Le substituant Z est, de préférence, un soufre ou un oxygène et, lorsque A est le radical phënyle substitué, Z représente, de préférence, un oxygène. 25 On préfère que m soit égal à 0 ou 1, et n à 2 ou 3 et que, lorsque A reprë-' sente le radical phényle substitué, m soit égal à 0 et n à 3. R5 représente de préférence un hydrogène ou un méthyle, mais surtout un hydrogène. On préfère que q soit égal à 1. R6 et R7 sont, de préférence, un alkyle inférieur ou, pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, 30 iis représentent un groupement pyrrolidino ou piperidino.

Les composés de formule.I peuvent être préparés par réaction d'un § composé de formule II avec du monochlorure de soufre, du dichlorure de soufre ou des produits chimiques équivalents à ceux-ci tels que les suivants :

Or 6

. A-(CH2)niZ(CH2)nlla-C—C-NHR1 H

HN NH

*' 5 S2C12 or SC12

10 V

A- (CH2 )mZ (CH2 )nNH v _v-NHR1 15 XS/ dans lesquels: A, m, Z, n et R1 sont tels que définis ci-dessus.

On doit utiliser au moins une mole de S2C12 ou SCI2 par mole de 20 composé II; on préfère utiliser un excès de S2Cl2 ou SCl2, par exemple, de 2 à environ 3 molécules de S2Cl2 ou SCl2 par molécule de composé II.

On a trouvé que SCI s donne souvent un produit plus grossier et un rendement inférieur en produit purifié et l'on préfère, habituellement, utiliser S2CI2 pour faire la réaction. La température de réaction n'est pas 25 critique; on préfère conduire la réaction à une température d'environ 0°C à environ 50°C et il est extrêmement commode de mener la réaction à la température ambiante. Le temps de réaction n'est pas critique et il dépend de la température. On utilise, normalement, un temps de réaction d'environ 30 mn à environ 6 heures. A la température ambiante, on préfère habituelle-k 30 ment utiliser des temps de réaction d'environ 1 1/2 à 4 heures. La réaction peut être conduite dans un solvant organique inerte, de préférence, un mé-2 * lange d'un solvant organique inerte et de diméthylformamide. On préfère surtout conduire la réaction dans le diméthylformamide.

Dans un mode préféré de réalisation de l'invention, les composés de 35 formule I ont la structure A- (CH2 )mZ (CH2 )ηΝΗ^ NHR1 ri 7 dans laquelle: R1 est un hydrogène ou un alkyle inférieur, m est égal à 0 ou à 1; , n est égal à 2 ou 3; 5 Z est un oxygène ou un soufre; et A est f *’ Γ-Κ " >“=-T$r - 15 5 R5 R7 \CH J_ A ou ,>CH2-- -h

R

20 dans lequels: - R5 représente un hydrogène ou un méthyle; et R6 et R7 indépendamment, représentent chacun un méthyle ou un éthyle, et lorsqu'ils sont pris en même temps que l'azote 25 auquel ils sont attachés, R6 et R7 représentent un cycle pyrrolidino ou piperidino; ou un sel, un hydrate ou un solvaté non toxique pharmaceutiquement acceptable de ces composés. Dans le mode de réalisation qu'on préfère le plus, les composés de formule I ont la structure: “ 30 R\

6/ch2—jj- I

R \s^Î)CH2CH2CIÎ2NH ^_/NHR1 s „ yt 8 dans laquelle: R1 est un hydrogène ou un méthyle; et ' R6 et R7 représentent chacun un méthyle ou lorsqu'ils sont pris en mê me temps que l'atome d'hydrogène auquel ils sont attachés, R6 et R7 5 représentent un cycle pyrrolidino ou piperidino; ou un sel, hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutiquement acceptable de ces composés. Dans un autre mode de réalisation que l'on préfère plus, les composés de formule I ont la structure: 10 , R5 NCH,—lj-^ ^X-CH,SCH,CH,NIU NHR1

^ H

dans laquelle: R1 et R5 représentent chacun indépendamment, un hydrogène ou un méthyle; et R6 et R7 représentent chacun indépendamment, un méthyle ou un éthyle; ou un sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutiquement accep-20 table de ces composés.

Dans un autre mode de réalisation préféré, les composés de'formule I ont la structure: *5 25 ^nch2-^lL^-ch2scii2ch2nh nhr1 le r6 s * 30 dans laquelle: R1 et R5 représentent chacun indépendamment, un hydrogène ou un méthyle; et ' R6 et R7 représentent chacun indépendamment, un méthyle ou un éthyle; ou un sel hydrate ou solvaté, non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces composés.

35 Dans un autre mode de réalisation préféré, les composés de formule I

ont la structure: 9 R5 NCh2---f-OCH2CH2CH2NH NHR1 Ia ^ yi, N N NS/ dans laquelle: R1 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et 10 R6 et R7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle; ou lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R6 et R7 représentent un groupement pi péri-w dino, ou un sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutique- ment acceptable de ces composés.

^ 15 Comme on l'envisage actuellement, les composés que Ton préfère le plus de formule I, sont: 1) 3-amino-4-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propyl-amino}-l,2,5-thiadiazole; 2) 3-amino-4-{2-{(5-diniéthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio}éthylamino- 1.2.5- thiadiazole; 20 3) 3-amino-4-{2-{(5-diméthylaminométhyT4-méthyl-2-thiényl)méthylthio} éthylamino}-l,2,5-thiadiazole; 4) 3-anrino-4-{3-(3-pyrrilidinométhylphénoxy)-propylamino}-l,2,5-thiadiazole; 5) 3-méthylamino-4-{3-(3-pipéridinomëthylphénoxy)-propylamino}-l,2,5-thiadiazole; 25 6) 3-benzylamino-4-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)-propylamino}-l,2,5- thiadiazole; 7) 3-amino-4-{2-{(5-diméthylaminomëthyT3-thiényl)-méthylthio}ëthylamino}- 1.2.5- thidiazole; 8) 3-ami no-4-{2-{(5-pi péri di nométhy1-3-thi ényl)-méthy1thi o)éthy1 ami no)- 30 1,2,5-thiadiazole; 9) 3-amino-4-{3-(6-pipéridinométhyT2-pyridyloxy)-propylamino}-l ,2,5- ? thiadiazole; et 10) 3-amino-4~{3-(4-pipéridinométhy1-2-pyridyloxy)-propylamino)-l,2,5- ^ thiadiazole; 35 et leurs sels hydrates et solvatés non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Les intermédiaires de formule II, utilisés dans la préparation des composés de formule I, peuvent même être préparés par diverses méthodes.

Dans une méthode, le 3-(amino ou amino substitué)-4-(amino substitué)-40 1.2.5-thiadiazole 1-oxvde corresDondant dp formule III est traité avec j».

10 un acide minéral fort (de préférence HCl) pour donner le composé de formule II: 5 _xnhr1 ΙΓΛ \s ü 10 HCl

V

15 A-(CH2)mZ(CH2)nNH^_yNHR1 „

HN NH

20

La réaction peut être conduite dans un solvant inerte et elle est» de préférence, conduite dans le méthanol. La température de réaction n'est pas critique; on la conduit le plus commodément à la température ambiante. Les composés de formule III sont connus ou peuvent être facilement prëpa-25 rés par les méthodes décrites dans notre demande de brevet britannique publiée n° 2.067.987.

Suivant une autre méthode, les composés de formule II peuvent être préparés selon le schéma de réaction suivant: " 30 CH3°\ /OCH3

A-(CH2)mZ(CH2)nNH2 . + -CX

HN' ^NH

IV V

V

35 11

A- (CH2 ) nZ (CH2 ) ηΝΗχ _ /OCH3 VI

J S.

R1NH2 10 N/ A-(CH2V(CH2)nNHx /HR1 m

15 H^ TîH

la réaction peut être conduite dans un solvant inerte et elle est de préférence conduite dans le méthanol. Les matériaux de départ, de formule IV, 20 sont connus ou peuvent être facilement préparés par des méthodes connues, par exemple, par des méthodes décrites dans notre demande de brevet britannique publiée n° 2.067.987.

L'invention concerne, encore, des intermédiaires nouveaux de la formule: 25 η • A- (CH2 ) (CH2 ) nUH -_ NUR1 *Ti « dans laquelle: . 30 R1 représente un hydrogène, un alkyle inférieur, le 2-fluoroéthyle, le 2,2,2-trifluoroéthyle, allyle, propargyl, jK=J p ou R4H^-tj-<CB2>p- 12 dans lesquels: p représente 1 ou 2, * R2 et R2 indépendamment représentent chacun un hydrogène, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur ou un halogène, et lorsque R2 reprë-5 sente un hydrogène, R3 peut aussi être un trifluorométhyle, ou R2 et R3, pris ensemble, peuvent être le méthylènedioxy; et R1* représente un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur; m est un entier de 0 à 2 inclus; n est un entier de 2 à 5 inclus; 10 Z est un oxygène, un soufre ou un méthylène; et A représente 15 \(CH2)g-ÄV . ^N<CH2>q-#^T ,

R ^cr R S

R

dans lesquels: 25 R5 représente un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkoxy in férieur, q est un entier de 1 à 4 compris; et

Re et R7 représentent chacun indépendamment un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur alkyle inférieur, dans lequel le radical 30 alkoxy inférieur est au moins éloigné de 2 atomes de carbone de l'atome d'azote, ou un phényle alkyle inférieur et, lorsque R6 représente un hydrogène, R7 peut aussi être un cycloalkyle inférieur, ou R6 et R7 pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, peuvent être des groupements pyrro-• 35 lidino, mëthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, mëthylpipéridino, diméthylpipéri-dino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyl, homopi-péridino, heptaméthylèneimino, octaméthylëneimino, 3-azabicyclo {3,2,2}non-3-yl, ou 3-pyrrolino; ou un sel hydrate ou solvaté 40 de ceux-ci.

Dans un mode de réalisation préféré, les intermédiaires de formule II, ont la structure: 13 (CH,) NH ,νηη1 5 y~\\ ' “

HN NH

dans laquelle: R1 est un hydrogène ou un alkyle inférieur; 10 m est égal à 0 ou 1; n représente 2 ou 3; Z est un oxygène ou un soufre; et ς A est 15 r5 p5

R7 R7 J

/Tl \\ ^rjrr Λ »-'j y 2 <st · 20 < Λ » dans lesquels: rb représente un hydrogène ou un méthyle; et 30 R6 et R7 indépendamment, représentent chacun un méthyle ou un éthyle et, lorsqu'ils sont pris en même temps que l'azote auquel ils sont attachés, R6 et R7 représentent un cycle ; pyrrolidino ou pipéridino; ou un sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.

35 Dans un autre mode de réalisation préféré, les intermédiaires de 14 formule II, ont la structure: «Λ R\ IIa

- 5 6/NCH2-if- I

R \^ÔCH2CH2CI!2NH n_/NHR1 yt m nh 10 dans laquelle: R1 est un hydrogène ou un méthyle; et R6 et R7 représentent chacun un méthyle ou, lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R6 et R7 15 représentent un cycle pyrrolidino ou pipéridino, ou un sel hydrate ou solvaté de ceux-ci.

Dans un autre mode de réalisation préféré, les intermédiaires de formule II ont la structure: " Wwws . » r6 Nr /ri hn m 25 dans laquelle:

Ri et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et Rs et R-7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle, ou un sel, un hydrate ou un solvaté de ceux-ci.

Dans un autre mode de réalisation préféré, les intermédiaires de · - 30 formule II ont la structure: ' ' < rÙ' NCH- -U- -A_ch2scii2ch2nh NHR1 Ile - 3S «f/ X; yi

HN NH

dans laquelle: R1 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et 15 R6 et R7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle, ou un sel, un hydrate ou un solvaté de ceux-ci.

* Dans un autre mode de réalisation préféré, les intermédiaires de formule II ont la structure: 5 R5 R\ _r*^L_ y*CH2---H— OCH2CH2CH2NH^_^HÏT Ild *6/ fl

HN NH

10 dans laquelle: R1 et Rs représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et ^ R6 et R7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle, ou lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils 15 sont attachés, Re et R7 représentent un groupement pi péridino; ou un sel, un hydrate ou un solvaté de ceux-ci.

Comme on l'envisage actuellement, les intermédiaires de formule II que l'on préfère sont: s 1) N-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propyl}éthane-diimidamide; 20 2) N-{2-{(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio}-ëthylléthanediimidamide; 3) N-{2-{(5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-thiényl)-méthylthio}éthyl}ëtha-nediiamidamide; 4) N-{3-(3-pyrrodi1i di nométhylphénoxy)propyl}éthanedi imi dami de ; 5) N-{2-{(5-diméthylaminométhyl-3-thiényl )mëthylthio}-ëthylléthanediimi-25 dami de ; 6) N-{2-{(5-pipéridinométhyl-3-thiënyl-mëthylthiol-éthylléthanediimidamide; 7) N-{3-(6-pipéri di nométhyl-2-pyri dyloxy )propyl}-éthanedi imi dami de ; et 8) N-{3-(4-pipéri dinométhyl-2-pyri dyloxy)propyl}-éthanedi imi dami de ; ou un sel, un hydrate, un solvaté de ceux-ci.

' 30 Pour l'utilisation thérapeutique, les composés pharmacologiquement actifs de formule I seront normalement administrés sous forme de composition pharmaceutique comprenant comme l'ingrédient (ou comme un ingrédient) actif essentiel au moins un composé sous sa forme initiale de base ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement accep-35 table, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou à l'aide de suppositoire par voie rectale.

On peut employer une grande variété de formes pharmaceutiques. Ainsi, si l'on utilise un vecteur solide, la préparation peut être mise sous forme de comprimés, placés dans une capsule de gélatine dure sous forme de poudre ou de granule, ou sous la forme de dragée ou de pastille.

16 *

Si Ton utilise un vecteur liquide, la préparation peut prendre la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule de gélatine molle, d'une 5 solution stérile injectable ou d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse. Les compositions pharmaceutiques sont préparées par des techniques corventionnelles appropriées à la préparation souhaitée.

Le dosage des composés, suivant l'invention, dépendra non seulement de facteurs tels que le poids du patient, mais aussi du degré d'inhibition 10 d'acide gastrique désiré et de la puissance du composé particulier que Ton utilise. La décision, quant au dosage particulier à employer (et le nombre de fois qu'il faut l'administrer par jour), est à la discrétion du docteur - et peut varier selon la mesure des effets du dosage correspondant aux cir constances particulières d'un patient spécifique. Avec les composés préfë-, 15 rës suivant l'invention, chaque unité de dosage orale contiendra l'ingrédient actif en quantité de 2 mg à environ 300 mg et, de préférence, d'environ 4 mg à environ 100 mg. L'ingrédient actif sera, de préférence, administré à doses égales de 1 à 4 fois par jour.

Les antagonistes du récepteur-H2 de l'histamine se sont révélés être 20 des inhibiteurs efficaces de la sécrétion gastrique chez les animaux et chez \ l'homme, voir Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3 86 (1975). L'évalua tion clinique de la cimëtidine, antagoniste du récepteur-H2 de l'histamine, a montré qu'elle était un agent thérapeutique efficace dans le traitement des ulcères digestifs, voir Gray et al., Lancet, 1, 8001 (1977). Quelques 25 uns des composés préférés suivant l'invention, ont été comparés avec la cimétidine dans divers tests et on a trouvé qu'ils étaient plus puissants que la cimëtidine à la fois en tant que antagonistes du récepteur-H2 de l'histamine dans l'oreillette droite de cobayes isolée et en tant que inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique chez les rats et les chiens.

30 Détermination de l'activité anti-sécrétion gastrique chez le rat portant une fistule gastrique * On utilise des rats mâles Long Evans pesant environ 240 à 260 gr au moment de l'implantation d'une canule. La conception et l'implantation de la canule en acier inoxydable dans la paroi antérieure de l'estomac, 35 près du coeur, se présentent sensiblement de la façon décrite par Pare et al. (Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977)). Les composants de la fistule sont conçus, et la façon d'opérer est mise en oeuvre exactement comme décrit dans la référence ci-dessus. Après l'opération, les animaux sont logés individuellement dans des cages à fond plat recouvert de sciure et on leur accorde, à volonté, nourriture et eau pendant toute la période η ft de récupération. Les animaux ne sont pas utilisés à des fins d'essais pendant au moins 15 jours après que Ton ait procédé à l'opération.

5 On fait jeûner les animaux, mais on leur laisse prendre de l'eau à volonté pendant 20 heures avant que Ton ne commence la procédure d'essai. Immédiatement avant la collecte, la canule est ouverte et l'estomac est lavé délicatement avec 30 à 40 ml d'eau chaude salée ou distillée pour éliminer tout ce qui pourrait y subsister. Le cathéter est alors vissé dans [ 10 la canule au lieu de la vis d'obturation et le rat est placé dans une cage ! en plastique, rectangulaire, claire, mesurant 40 cm de long, 15 cm de large et 13 cm de haut. Le fond de la cage présente une fente d'approximativement - 1,5 cm de largeur et 25 cm de longueur venant du centre pour recevoir le cathéter qui pend à travers la cage. De ce fait, les mouvements du rat dans i 15 la cage ne sont pas restreints pendant les périodes de collecte. Le reste de l'essai est effectué de la manière décrite par Ridley et al. (Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977)).

Les sécrétions gastriques recueillies pendant la première heure après le lavage de l'estomac sont rejetées, car elles peuvent être polluées. 20 Pour une évaluation orale, le cathéter est alors enlevé de la canule et remplacé par la vis d'obturation. De l'eau (2 ml/kg) est administré oralement à l'aide d'une intubation gastrique et l'animal est ramené à sa cage pendant 45 minutes. Après ce temps là, la vis d'obturation est enlevée et remplacée par un cathéter auquel on a attaché une petite fiole en plasti-25 que pour recueillir les sécrétions gastriques. On recueille un échantillon de 2 heures (ceci représente la sécrétion de contrôle), le cathéter est enlevé et remplacé par la vis d'obturation. La drogue à essayer est alors administrée oralement en volume de 2 ml/kg par intubation gastrique. 45 mn plus tard, on enlève de nouveau la vis d'obturation, on la remplace par 30 le cathéter attaché à une petite fiole en plastique et Ton recueille un autre échantillon de 2 heures. Les sécrétions du second échantillon sont comparées à celles de l'échantillon de contrôle en vue de déterminer les effets de la drogue à essayer.

Lorsque les composés à essayer doivent être évalués par voie paren-35 térale, on injecte à l'animal, par voie intra-péritonéale ou intra-pêricar-dique ou sous-cutanée, le véhicule du composé à essayer en volume de 2 ml/kg immédiatement après avoir jeté la collecte initiale de 60 minutes. On recueille un échantillon de 2 heures (sécrétion de contrôle) et Ton 18 injecte aux animaux, par voie intra-périnéale ou sous cutanée, le composé à essayer en volume de 2 ml/kg. Un échantillon supplémentaire de 2 heures est recueilli et ses sécrétions sont comparées à celles de la période de contrôle pour déterminer les effets de la drogue. Les échantillons sont 5 centrifugés et placés dans un tube centrifuge gradué pour une détermination de volume. L'acidité titrable est mesurée en titrant un échantillon de 1 ml à pH 7,0 par NaOH 0,02N en utilisant une burette automatique et un pHmètre électrométrique (radiometer). La production d'acide titrable est calculée en micro-équivalents en multipliant le volume en ml par la 10 concentration en acide en milli-équivalents par litre.

Les résultats sont exprimés en pour cent d'inhibition relative aux lectures de contrôle. Les courbes de réponse de doses sont établies et Ton calcule des valeurs ED^ par analyse de régression. Au moins trois rats sont utilisés à chaque niveau de dosage et un minimum de trois ni-15 veaux de dosage est utilisé pour la détermination d'une courbe de réponse à une dose donnée.

TABLEAU 1

Activité anti-sécrétion de suc gastrique chez le rat porteur d'une fistule gastrique 20 _______ “ EDso sc rapport de puissance coniposé pmoles/kg (cimétidine = 1,0) cimétidine 3,48 1»0 (1,68-5,75)1 25_______ exemple 1 0,094 37 (0,043-0,20) exemple 2 0,77 4,5 : - 3o t0·45-1»4’__ ' exemple 3 ^0,5 ^7 exemple 4 0,18 20 35 (0,10-0,36) limite de confiance 95%.

19

Essai sur l'oreillette du cobaye isolée de l'antagonisme du récepteur-H2 de l'histamine L'histamine produit des accroissements reliés à la concentration du taux de contraction des oreillettes droites de cobayes isolées 5 et battant spontanément. Black et al., Nature, 236, 385 (1972), a décrit les récepteurs impliqués dans cet effet de l’histamine en tant que rëcep-teur-H2 de l'histamine en indiquant les propriétés de la burimamide, un antagoniste concurrent de ces récepteurs. Par la suite, des investigations de Hughes et Coret, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 148, 127 (1975) et Verma 10 et Mac Nei11, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200, 352 (1977) confirment la conclusion de Black et de ses collaborateurs que l'effet chronotropique posi-; tif de l'histamine dans les oreillettes droites de cobayes isolées transi- ; tent par les rëcepteurs-H2 de l’histamine. Black et al., Agents et Actions, ; 3, 133 (1973) et Brimblecombe et al., Efd. Proc., 35, 1931 (1976) ont uti- 15 lisé des oreillettes droites de cobayes isolées comme moyen de comparaison des activités des antagonistes récepteurs-H2 de l’histamine. Les études comparatives actuelles ont été effectuées en utilisant une modification i de la méthode décrite par Reinhardt et al., Agents et Actions, 4, 217 (1974).

20 Des cobayes mâles de souche Hartley (350 à 450 gr) sont sacrifiés par un coup sur la tête. Le coeur est excisé et placé dans une boîte de Pétri contenant une solution de Krebs modifiée oxygénée (95¾ de 02, 5¾ ! de C02), (g/1 = NaCl 6,6; KC1 0,35; MgS0*.7Ha0 0,295; ΚΗ2Ρ0* 0,162;

CaCl2 0,238; NaHC03 2,1 et dextrose 2,09). L’oreillette droite battant 25 spontanément est débarrassée des tissus étrangers et un fil de soie (4-0) est attaché a chaque extrémité. L’oreillette est suspendue dans une chambre à muscle de 20 ml contenant une solution de Krebs modifiée par oxygénation maintenue à 32°C. Les contractions auriculaires sont enregistrées isométriquement au moyen d’un transmetteur à déplacement de force de 30 Grass FT 0,03 et l'on procède à des enregistrements de force et de taux de contractions avec un Dynographe Beckman RP.

Une tension au repos de 1 g est appliquée à l'oreillette et on la laisse venir à l'équilibre en une heure. A la fin de la période d'équilibrage, on ajoute dans le bas une concentration submaximale de dichlorhy-35 drate d'histamine (3 x 10-6M) et on extrait par lavage pour amorcer le tissu. De l'histamine est alors ajoutée au bain de façon cumulative en utilisant des intervalles de 1/2 log de 10, pour donner une concentration finale molaire du bain de 1 x 10-7 à 3 x 10-s. On laisse l'accroissement 20 du taux auriculaire induit par l'histamine parvenir à un plateau avant que Ton ajoute les concentrations successives suivantes. La réponse maximale se produit invariablement pour une concentration de 3 x 10_5M. L'histamine est éliminée, par lavage plusieurs fois, et on laisse l'oreillette revenir 5 au taux de contrôle. Le composé à essayer est alors ajouté à des concentrations molaires appropriées et, après 30 mn d'incubation, la réponse à la dose d'histamine est répétée en ajoutant des concentrations plus élevées que celles nécessaires.

Les constantes de dissociation (Kg) sont déduites des points de 10 Schild par la méthode de Arunlakshana, 0 et Schild, H.O. (Br. J. Pharmacol. 14, 48 (1959)), en utilisant au moins trois niveaux de dose. Des écarts parallèles dans les courbes de réponse de dose sont obtenus sans que Ton ne diminue la réponse maximum aux concentrations d'antagonistes utilisés ’ et les résultats sont représentés sur le tableau 2.

15 TABLEAU 2

Activité dans les oreillettes droites de cobayes isolées _ - m v /__rapport de puissance compose N Kß (pmoles) (cimétidine = 1,0) 20---;-- cimétidine 20 0,41 (0,21-Oj54) 1,0 exemple 1 12 0,003 (fl,001*0,004) 137 ; exemple 4 11 0,004 (Ο,ΟΟΤαΟΙΟ) 102 25 ---- •jç limites de confiance à 95%.

Comme décrit dans la demande de brevet des Etats Unis n° SY-1751), déposée- (concurremment) par notre collègue Thomas A.

Montzka, les composés de formule I peuvent aussi être préparés par ferme-30 ture de cycle d'un composé de formule II avec une N,N'-thiobisphtalimide ayant la formule: îs f k â'^ : vv> 21 L'utilisation de N,N1-thiobisphtalimide au lieu de S2C12 ou SCI2 pour effectuer la réaction de fermeture de cycle a pour résultats de donner, à la fois des produits plus purs et des rendements plus élevés, en composés de formule I. Les produits bruts de formule I ainsi produits 5 sont normalement assez pures pour former des sels cristallins directement sans que l'on ait besoin de procéder, au préalable, à une purification chromatographique.

Dans ce procédé, on fait réagir la diimidamide de départ de formule II avec une quantité à peu près équimoléculaire de N,N'-thiobisphtalimide 10 dans un solvant organique inerte tel que CH2C12. De préférence, la diimidamide de départ est utilisée sous sa forme de tri chlorhydrate, auquel cas on ajoute trois équivalents molaires d'une amine telle que la triéthyl-amine, en mélange réactionnel, pour neutraliser le tri chlorhydrate. La réaction peut être conduite en agitant, à la température ambiante, pendant 15 environ 1 heure pour assurer l'achèvement de la réaction. La phtalimide qui précipite du mélange réactionnel est alors extraite avec une base forte (par exemple, KOH aqueuse 10 à 20%) et la couche de solvant organique est séchée, filtrée et concentrée pour donner le composé brut de formule I. La N,N*-thiobisphtalimide utilisée dans la réaction est un composé ; 20 connu qui peut être préparé comme on l'a décrit dans le Canadian Journal of Chemistry, 44, 2111-2113 (1966), ou comme décrit ci-dessous dans la préparation n° 1.

Préparation n° 1 N,N'-thiobisphtalimide 25 Une solution refroidie (0°C) de phtalimide (14,7 g, 0,1 mole) dans 80 ml de dimëthylformamide (DMF) est traitée, goutte à goutte, par du di-chlorure de soufre (5,15 g, 0,05 mole). Après l'addition, on laisse le mélange se réchauffer à 20°C tout en agitant pendant 4 heures. Le solide est recueilli et séché pour donner 12,5 g du composé du titre sous forme 30 de solvaté de DMF, point de fusion 301-315°C. Les spectres d'infra-rouge et de RMN sont tous les deux cohérents avec la structure. r ' A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

Ci6H8N20itS.C3H7N0, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N S

35 - calculées 57,42 3,80 10,57 8,07 - trouvées 57,50 3,80 10,29 8,57

Le solvaté de DMF peut être éliminé par recristallisation dans le chloroforme du matériau ci-dessus; le point de fusion du produit exempt Γ 22 de DMF est de 320-325°C. Le spectre RMN montre que le DMF a été éliminé.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C-teHeNaOitS, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N S

5 - calculées 59,25 2,49 8,64 9,89 - trouvées 59,21 2,21 8,91 10,14 L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples suivants. EXEMPLE 1 3-amino-4~ {3-(3-pipéridinométhy Lphénoxy)propylamino} -l/.2/5-thiadiazole 10 A.- Tri chlorhydrate de N-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propyl}éthane-ai imidamide

Une suspension de 3-amino-4-{3-(3-pipéridinométhyl-phênoxy) propylamino}-l,2,5-thiadiazole 1-oxyde (17,1 g; 47,0 mmoles) {préparée et suivant la demande de brevet britannique publiée n° 2.067.987} dans 15 450 ml de mëthanol est traitée par 38 ml d'HCl concentré. La solution qui en résulte est agitée pendant 3 heures à la température ambiante. Une concentration de la solution que l'on fait suivre d'une élimination azéotro-pique de l'eau avec de l'éthanol absolu donne des cristaux incolores.

Ces cristaux sont mis en suspension dans 200 ml d'éthanol absolu, filtrés 20 et séchés sous vide, ce qui donne 16,6 g (82,6%) du composé du titre, point de fusion 205-222°C (déc.). La recristallisation dans un mélange mëthanol/acétate d'éthyle donne un échantillon analytique, point de fusion 206-216°C (déc.).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 25 C17H27N50.3CH1, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées 47,84 7,08 16,41 - trouvées 47,56 7,18 16,75 ‘ B.- 3-aminoT4-{3-(3-pipéridinométhyLphénoxy)propyLamino}-1/2r5“thiadiazole 30 Une suspension agitée de tri chlorhydrate de N-{3-(3-pipéridinométhyl- phénoxy)propyl}éthanediimidamide (2,13 g, 5,0 mmoles) {préparée dans l'étape A.-} dans 20 ml de diméthylformamide (DMF) est traitée avec du monochlorure de soufre (2,02 g, 15,0 mmoles) et agitée pendant 4 heures. Le mélange qui en résulte est versé avec précaution dans 200 ml d'eau et on 35 le rend basique avec K2C03. On procède à une extraction avec 3 portions de 50 ml de chlorure de méthylène, et après séchage sur MgSO*, et concentration, on obtient 2,1 g d'une gomme foncée contenant le produit. Le 23 produit est purifié par chromatographie préparative à haute pression en phase liquide sur silice en utilisant CH2C12 (100):propanol-2(10)iNFUOH (0,5) comme phase mobile. Les fractions appropriées donnent 0,89 g du composé du titre, ce qui donne, avec l'acide fumarique dans le N-propanol, 5 0,76 g (21,4%) du composé du titre sous forme de fumarate cristallin; point de fusion 187-187,5°C. Une HPLC indique une pureté de >99%.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: (CivhUsNsOS^.CitHitOit, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N S

10 - calculées 56,27 6,71 17,27 7,90 - trouvées 56,09 6,36 16,98 8,08

Une partie du fumarate est mise en suspension dans l'eau, neutralisée avec K2C03 et extraite avec HC2C12. Le CH2C12 est concentré et la base libre du composé du titre est extraite par cristallisation; point de fusion 15 43-47°C. Une portion de la base libre est transformée en son chlorhydrate; point de fusion 138-142°C.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H25N50S.HC1, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N S

20 - calculées 53,18 6,83 18,24 8,35 - trouvées 53,14 6,88 18,49 8,74 EXEMPLE 2 3-amino-4- {2- {(5-diméthyLaminométhyL-2-furyl)niéthyLthio}-éthy Laroino}“ 1,2,5-thiadiazole 25 A.- Hydrate de chtorhydrate.de N-{2-{(5-diméthyLamino-inéthyL-2-furyL) méthylthio}éthyL}-éthanediimidamide

Une suspension de 3-amino-4-{2-{(5-diméthylaminométhyl-2-furyl) méthylthio}ëthylamino}-l,2,5-thiadiazole 1-oxyde (6,59 g, 20,0 mmoles) {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n° 2.067.987} 30 dans 200 ml de méthanol est légèrement chauffée pour obtenir une mise en solution complète. On traite ensuite avec 13,3 ml de HCl concentré. Après agitation à la température ambiante pendant 2,5 heures, la solution est concentrée et le résidu est trituré avec 70 ml d'éthanol absolu. Les cristaux sont recueillis par filtration et séchés sous vide, ce qui donne 35 3,4 g (52%) du composé du titre, point de fusion 166-169°C (déc.).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: Ci2H21N50S.3HC1.H20, et on obtient les valeurs suivantes: 24

C H N S

- calculées 35,08 6,38 17,05 7,80 - trouvées 34,85 6,24 17,45 7,97 B.- 3-am·ΐηο-4- {2- {C5-diméthy Laminométhy L-2-furyl-méthy Lthio} -éthy Lamino} ~ 5 1,2,5-thiadiazole A une solution agitée d'hydrate de tri chlorhydrate de N-{2-{(5-diniâthylamino-méthyl-2-furyl)méthylthio}éthyl}éthanediimidamide (12,3 g; 30,0 mmoles) {préparée dans l'étape A.-} dans 150 ml de DMF, on ajoute 7,2 ml de monochlorure de soufre (12,1 g; 90 mmoles). Après agitation 10 après 4 heures à la température ambiante, on élimine approximativement la moitié du DMF sous pression réduite. La solution noire qui subsiste est versée dans 1 litre d'eau, on la rend basique avec K2C03 et on l'extrait tout d'abord à l'acétate d'éthyle et ensuite au chloroforme. Après séchage sur MgSOa, filtration et concentration, on obtient 9,0 g d'une gomme 15 noire contenant le produit. Celui-ci est purifié par chromatographie préparative à haute pression en phase liquide sur silice en utilisant acétate d'éthyle (100):propanol-2(10):NH*0H(0,5) comme phase mobile.

Les fractions appropriées donnent 1,24 g du composé du titre sous forme de gomme.

20 Le traitement d'une partie -de ce produit avec une quantité équiva- ; lente de HC12N dans le méthanol donne le chlorhydrate du composé du titre.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: ! C12BbN5S20.HC1, et on obtient les valeurs suivantes:

! C H N S

25 - calculées 41,18 5,76 20,02 18,33 - trouvées (pour 1,65% H20) 40,54 5,70 19,39 18,44

Le traitement de ce produit avec une quantité équivalente d'acide cyclohéxylsulfarnique dans l'acétone donne le cyclohéxylsulfamate du composé du titre, point de fusion 93-95°C.

30 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C12H19N5S20.C6H13N03S, on obtient les valeurs suivantes:

T C H N S

- calculées 43,88 6,55 17,06 19,53 - - trouvées 43,77 6,17 17,21 19,58 25 EXEMPLE 3 3-amino-4- {2-{(5-d-iméthylaminométhyl-4-méthyl-2-tln'ényl)-méthy lthio} ' éthylamino} -1,2,.5-thiadiazole A. - Tri chlorhydrate de N-{2-{(5-diméthyLaminométhyL-4-méthyl-2-thiényl) 5 méthyLthio}-éthy1}éthanedi imidamide

Une solution agitée de 3-amino-4-{2-{(5-diméthylamino-méthyl-4-méthyl -2-thi ényl)méthy1thi o}éthy1 ami no}-1,2,5-thi adiazole 1-oxyde (17,9g, 50.0 mmoles) {préparée suivant la méthode générale décrite dans la demande de brevet britannique publiée n° 2.067.987} dans 500 ml de mëthanol est 10 traitée avec 33,3 ml d'HCl concentré. Après agitation pendant 3 heures, le mélange réactionnel est concentré et l'excès d'eau est éliminé par concentration azëotropique avec de l'éthanol absolu pour donner un résidu cristallin presque incolore. Le résidu est trituré avec 200 ml d'éthanol absolu à 0°C, filtré et séché pour donner 16,9 g (80%) du composé du 15 titre, point de fusion 206-220°C (déc.). Une recristallisation dans un mélange à 50% mëthanol/acétate d'éthyle donne un produit ayant un point de fusion de 210 à 221°C (déc.).

A l'analyse, on contate que le produit obtenu présente la formule: Ci3H23N5S2.3HCl, et on obtient les valeurs suivantes:

20 - C H N S

- calculées 36,92 6,20 16,56 15,17 - trouvées 36,76 6,33 16,97 15,54 B. - 3-amino-4-{2-{(5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-thiényl)-méthylthio} éthylamino}-1y2/.5-thiadiazole 25 A une suspension agitée de tri chlorhydrate de N-{2-{(5-diméthylamino- méthyl-4-méthyl-2-thi ényl)mëthylthi o}ëthyl}éthanedi imi damide (6,34g, 15.0 mmoles) {préparée dans l'étape A.-} dans 60 ml de DMF, on ajoute 6,1g (45,0 mmoles) de monochlorure de soufre. Après agitation pendant 4 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 800 ml 30 d'eau, on le rend basique avec KaC03, on l'extrait plusieurs fois avec des portions de 100 ml de chlorure de méthylène. Les extraits sont séchés sur MgSO^, filtrés et concentrés pour donner 3,4 g d'une gomme noire contenant le produit. Le produit est purifié par chromatographie préparative à haute pression en phase liquide sur silice en utilisant CH2C12(100):propanol-2 35 (10):NH40H(0,5) comme phase mobile. Une purification supplémentaire est réalisée par une chromatographie préparative à haute pression en phase liquide supplémentaire sur silice en utilisant CH2C12(100):CH30H(2,5): NHi*0H(0,5) comme phase mobile. Les fractions appropriées donnent le composé 26 du titre (pureté ^98%). Le traitement du produit avec une quantité équivalente de HCl 2N donne le chlorhydrate du composé du titre.

• A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C13H21N5S3.HCI, et on obtient les valeurs suivantes:

5 C H N S

- calculées 41,09 5,84 18,43 25,32 - trouvées (pour 0,51% H20) 40,78 5,63 18,31 25,44 EXEMPLE 4 3-amino-4- {3-C3-pyrroLidinoroéthy Lphénoxy)propy Lamino} -1 ,2,5-thiadiazoLe 10 A.- Trichlorhydrate de N-{3-(3--pyrroLidinométhylphénoxy)propyL} éthane- di imidainide

Une suspension de 3-amino-4-{3-(3-pyrrolidinomêthyl-phënoxy)pro-pylamino)-l,2,5-thiadiazole 1-oxyde (13,4g, 38,3 mmoles) {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n° 2.067.987) dans 350 ml 15 de méthanol est traitée avec 25,5 ml d'HCl concentré. La solution qui en résulte est agitée pendant 3 heures à la température ambiante. Une concentration de la solution que l'on fait suivre d'une élimination azéotropique de l'eau avec de l'éthanol absolu donne le produit. Le résidu cristallin est trituré avec 150 ml d'éthanol absolu, filtré et séché pour donner 20 10,8 g du composé du titre, point de fusion 195-203°C (déc.).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H25N50.3HC1, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées 46,55 6,84 16,97 25 - trouvées 46,55 6,93 16,93 B.- 3-amino-4- {3-(3-pyrroLidinométhylphénoxy)propylamino)-1,2,5-thiadiazoLe Une suspension agitée de trichlorhydrate de N-{3-(3-pyrrolidinomë-thylphénoxy)propyl)éthanediimidamide (8,25 g, 20,0 mmoles) préparée dans l'étape A.- dans 80 ml de DMF est traitée avec du monochlorure de soufre 30 (5,4 g; 40,0 mmoles) et agitée sous atmosphère d'azote pendant 3 heures.

La concentration du mélange réactionnel donne une gomme foncée qui est mise en suspension dans 500 ml d'eau, rendue basique avec K2C03 et extraite avec 3 fois 100 ml de chlorure de méthylène. Les extraits sont séchés sur MgSO , filtrés et concentrés ce qui donne 7,5g d'une gomme foncée contenant 35 le produit. Le produit est purifié par chromatographie préparative à haute pression en phase liquide sur silice en utilisant CH2C12(100):propanol-2(5): NH40H(0,5) comme phase mobile. Les fractions contenant le produit désiré 27 sont combinées et concentrées pour donner 1,64 g (24,6%) du composé du titre purifié. Le traitement du produit dans l'éthanol absolu avec une quantité équivalente de HCl 2N donne le chlorhydrate du composé du titre (1,13 g); point de fusion 138-140°C.

5 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

CteHaaNsOS.HCl, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N S

- calculées 51,95 6,54 18,93 8,67 - trouvées 51,97 6,36 18,63 8,76 10 EXEMPLE 5

On répète la procédure générale de 1'exemple 1, étape A.- et B.-sauf que le 3-amino-4-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-l,2,5-l - thiadiazole 1-oxyde utilisé ici est remplacé par une quantité équimolé- culaire de: 15 (a) 3-amino-4-{3-(3-diméthylaminométhylphénoxy)propylamino}-l,2,5-thia- diazole 1-oxyde; (b) 3-ami no-4- {3-(3- di é thy1 ami nomëthylphenoxy)propylami no)-1,2,5-thi a-diazole 1-oxyde; (c) 3-ami no-4-(3-{3-(2-méthylpyrroli di no)méthy1phenoxy}-propylami no}- 20 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (d) 3-amino-4- (3- {3-(3-mêthylpyrrilidino)méthylphenoxy}-propylami no}- 1.2.5- thiadiazole 1-oxyde; (e) 3-amino-4-(3-(3-(4-méthylpiperidino-mëthylphénoxy}-propylami no}- 1.2.5- thiadiazole 1-oxyde; 25 (f) 3-amino-4-{3-(3-morpholinométhylphënoxy)propyïamino}-1,2,5-thiadia-sole 1-oxyde; (g) 3-ami no-4- {3-{3-(N-méthylpi perazi no)méthylphénoxy}-propylami no}- 1.2.5- thiadiazole 1-oxyde; (h) 3-amino-4-{3-(3-diallylanrinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thia- 30 diazole 1-oxyde; (i ) 3-ami no-4- {3-(3-hexaméthyTèneiminométhy1phénoxy)propylami no}-1,2,5- » - thiadiazole 1-oxyde; (j) 3-amino-4-(3-(3-heptaméthylèneiminométhylphénoxy)propyl-amino}- 1.2.5- thiadiazole 1-oxyde; 35 (k) 3-ami no-4-(3-{3-(3-azabi cyclo (3,2,2}non-3-y1)mëthylphénoxy}-propyl-amino}-l,2,5-thiadiazole 1-oxyde; et (1) 3-amino-4- (3- {3-(3-pyrrolino)méthylphénoxy}propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, respectivement, 28 et l'on produit ainsi : (a) 3-amino-4-{3-(3-diméthylaminométhylphénoxy)propylami no}-1,2,5-thiadiazole; (b) 3-amino-4-(3-(3-diéthylaminométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadia- 5 sole; (c) 3-ami no-4-{3- {3-(2-mêthylpyrri1i dino)mêthy1phénoxy]-propylami no}- 1.2.5- thiadiazole; (d) 3-ami no-4-(3- {3-(3-mëthylpyrroli di no)méthy1 phénoxy} -propylami no}- 1.2.5- thiadiazole; 10 (e) 3-amino-4-{3-{3-(4-méthylpiperidino)méthylphénoxy}-propylamino}- 1.2.5- thiadiazole; (f) 3-amino-4-{3-(3-morpholinomêthylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole; (g) 3-amino-4- {3-(3-(N-méthyl pi perazino)méthyl phénoxy} -propyl amino} - 1.2.5- thiadiazole; 15 (h) 3-ami no-4-{3-(3-diallyl ami nométhylphénoxy)propylami no}-1,2,5-thi adia- zole; (i) 3-amino-4-{3-(3-hexaméthylèneiminométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole; ( j ) 3-ami no-4-{3-(3-heptaméthylèneiminométhylphénoxy)propylami no}-1,2,5-20 thiadiazole; (k) 3-ami no-4-{3-{3-(3-azabi cyclo {3,2,2} non-3-yl)méthylphénoxy}-propyl -amino}-l,2,5-thiadiazole; et (l) 3-amino-4-(3-{3-(3-pyrrolino)méthylphénoxy} propylamino}-1,2,5-thiadiazole, respectivement.

25 EXEMPLE 6 3-amino-4-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole Le présent exemple est une variation de 1'EXEMPLE 1, étape B.-, c'est-à-dire que Ton utilise moins de monochlorure de soufre et un temps de réaction plus court.

30 A une suspension agitée de tri chlorhydrate de N-{3-(3-piperidino- mëthylphénoxy)propyl}éthanediimidamide (12,08 g, 28,3 mmoles) dans 120ml - de DMF, on ajoute du monochlorure de soufre (7,64 g; 56,6 mmoles) et le mélange est agité sous atmosphère de N2 pendant 3 heures. Le DMF est éliminé sous pression réduite pour laisser une gomme noire que Ton met en 35 suspension dans l'eau, on la rend basique avec K2C03 et on l'extrait avec 3 portions de 100 ml de CH2C12. Les extraits réunis sont séchés sur MgSO**, filtrés et concentrés en une gomme noire. Cette gomme est purifiée par chromatographie préparative à haute pression en phase liquide sur silice 29 en utilisant CH2C12(100):propanol-2(5):NH^OH(0,5) comme phase mobile.

Les fractions appropriées donnent 3,1 g du produit du titre sous forme d'huile foncée qui donne, avec l'acide fumarique dans le N-propanol, 2,66g (23,2%) du composé du titre sous forme de fumarate cristallin; point de 5 fusion 186-186,5°C. Une HPLC indique une pureté de 99%.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: (017Η25Ν50$)2.^Η4θ^, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N S

- calculées 56,27 6,71 17,27 7,90 10 - trouvées 56,27 6,96 17,31 7,98 EXEMPLE 7 3-amino-4-{3-(3-pipéridinométhytphénoxy)propyLamino}-1,2,5-thiadiazoLe ' Le présent exemple est une variation de I'exemple 1, étape B.-, c'est-à-dire que l'on utilise du dichlorure de soufre au lieu de mono-15 chlorure de soufre.

A une suspension agitée de tri chlorhydrate de N-{3-(3-piperidino-méthylphénoxy)propyl}éthanediimidamide (854 mg; 2 mmoles) dans 6 ml de DMF sous N2 dans un bain de glace, on ajoute SCI2 (206 mg; 2 mmoles) dans 2 ml de DMF. Le mélange réactionnel est agité à la température am-j 20 biante et l'on produit le composé du titre.

EXEMPLE 8 3-tnéthyLamino-4- {3- (3-piperidi nométhylphénoxy)propy Lamino) -1,2,,5-thiadia-zole 25 A.- Tri chlorhydrate de N-méthyL-Nl-{3-(3-pip^ridinométhylphénoxy)propyL} éthanedi imidamide

Une suspension de 3-mëthylamino~4-{3-(3-pipéridinométhylphënoxy) propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (4,13 g; 10,9 mmoles) {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n° 2.067.987} dans 95 ml 30 de mëthanol est traitée avec 7,2 ml d'HCl concentré. Après agitation à la température ambiante pendant 3 .heures, on concentre la solution et le résidu est trituré avec de l'acétone, filtré et séché pour donner 4,35 g (90,4%) du produit. Un échantillon est recristallisë dans l'alcool isopro-pylique aqueux pour donner le composé du titre; point de fusion 207-225°C 35 (déc.).

30 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: Ci8H29N50.3HC1, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées 49,03 7,33 15,89 5 - trouvées (pour 0,94% H20) 49,37 7,35 15,71 B.- 3-méthylamino-4- (5-(3-piperidinométhylphénoxy)propylamino} -1,2,,5-thiadiazole

Un mélange de trichlorhydrate de N-méthyl-N'-{3-(3-pipéridino-mëthylphënoxy)propyl}ëthanediimidamide (3,74 g; 8,47 mmoles) {préparé 10 dans l'étape A}, 34 ml de CH2C12 et 3,5 ml de triéthylamide est traité avec de la Ν,Ν'-thiobisphtalimide (solvaté de DMF) (3,36 g; 8,46 mmoles) est agité pendant 1 heure. Le mélange est lavé avec 30 ml de Κ0Η à 10%, séché (MgSOi*), filtré, dilué avec du toluène et concentré, ce qui donne 3,6 g du produit. Le produit est purifié par chromatographie flash sur 15 90 g de gel de silice (230-400 mesh) en utilisant un mélange acétate d'éthyl-méthanol (95/5) comme éluant, ce qui donne 1,9 g (62%) du composé du titre. Le traitement du produit avec une quantité équivalente de HCl aqueux dans le propanol-1 donne le chlorhydrate du composé du titre, point de fusion 163,5-164,5°C.

20 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H27N50S.HC1, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S Cl - calculées 54,32 7,04 17,60 8,06 8,91 - trouvées 54,35 7,07 17,64 8,36 8,86 25 EXEMPLE 9 3-benzylamino-4-{3-(5-pipéridinométhyLphénoxy)propyLamino} -1,2,5-thiadiazole A.“ Trichlorhydrate de N-benzyl-Nl-{3-(3-pipéridinoniéthytphénoxy)propyL} éthanedi imidamide

Une suspension de 3-benzylamino-4-{3-(3-pipéridinométhylphênoxy) 30 propylamino}-l,2,5-thiadiazole .1-oxyde (5,14 g; 11,3 mmoles) (préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n° 2.067.987} dans 100 ml de méthanol est traitée avec 7,55 ml d'HCl concentré. Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, on concentre la solution et on triture le résidu avec de l'acétone, on filtre et on sèche, ce qui donne 35 5,16 g (88%) du composé du titre; point de fusion 187-205°C (déc.).

31 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C2*H33N50.3HC1, et on obtient les valeurs suivantes: C H N Cl - calculées 55,75 7,03 13,55 20,57 5 - trouvées 54,88 6,75 13,33 20,20 B.- 3-benzyLannno-4- (3-(3-pipéridinométhyLphénoxy)propylannno}-1,2,5-thiadiazole

Un mélange de tri chlorhydrate de N-benzyl-N'-(3-(3-pipéridinométhyl-phénoxy)propyl}éthanediimidamide (4,73 g; 9,16 mmoles) (préparé dans l'é-10 tape A.-}, 45 ml de CH2C12 et 3,8 ml de triéthylamine est traité avec de la Ν,Ν'-thiobisphtalimide (solvaté de DMF) (3,64 g; 9,16 mmoles) est agité pendant 1 heure. Le mélange est lavé avec 44 ml de Κ0Η à 10%, séché (MgS04), filtré, dilué avec du toluène et concentré. Le résidu est traité par chromatographie flash sur 110 g de gel de silice (200-400 mesh) en utilisant 15 l'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 3,1 g (77%) du composé du titre. Le traitement du produit avec une quantité équivalente de HCl aqueux dans le propanol-2 donne le chlorhydrate du composé du titre, point de fusion 138-141°C.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 20 C2£tH3-iN50S.HCl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S Cl - calculées 60,80 6,80 14,77 6,76 7,48 - trouvées 60,53 6,64 14,99 6,91 7,47 EXEMPLE 10 25 3-amino-4-(3-(3-pipéridinoniéthylphénoxy)propylaim'no) -1,,2,5-thiadiazole

Le présente exemple est une variante de l'EXEMPLE 1, étape B.-, c'est-à-dire que l'on utilise de la Ν,Ν'-thiobisphtalimide au lieu de monochlorure de soufre.

Un mélange de trichlorhydrate de N-(3-(3-pipéridinomëthylphénoxy) 30 propyl}-éthanediimidamide (27,3 g; 64,0 mmoles) (préparé dans l'EXEMPLE 1, étape A.-}, 250 ml de CH2C12 et 26,6 ml (192,0 mmoles) de triéthylamine ~ est traité par portions avec de la Ν,Ν'-thiobisphtalimide (solvaté de DMF) (25,4g, 64,0 mmoles). Après agitation à la température ambiante pendant 1 heure, le mélange est lavé avec 120 ml de Κ0Η à 20%, séché (MgSOi*), fi 1 -35 tré et concentré, puis repris dans 150 ml de toluène et reconcentré. Le produit est repris dans 250 ml de propanol-1 et 10,7 ml de HCl 6N,traité avec du charbon pour le décoloré et filtré sur célite. Cette solution est 32 concentrée à un volume de 100 ml, diluée avec 175 ml de propanol-1 sec et stockée ä 0°C, ce qui donne 20,2 g (82,1%) de chlorhydrate cristallin du composé du titre, point de fusion 137-138°C.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 5 C17H25N50S.HC1, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N S

- calculées 53,18 6,83 18,24 8,35 - trouvées 52,78 6,74 18,52 8,66 EXEMPLE 11 10 5-amino-4-{5-(5-pyrrolidinométhylphénoxy)propyLamino}-1,2,5-thiadiazole Le présent exemple est une variante de l1exemple 4, étape B.-, c'est-à-dire que l'on utilise de la Ν,Ν'-thiobisphtalimide au lieu du • monochlorure de soufre.

Un mélange de tri chlorhydrate de N- 3-(3-pyrrolidinométhylphënoxy) ^ 15 propyl ëthanediimidamide (22,0 g; 53,0 mmoles) préparé dans l'Exemple 4 étape A.- , 200 ml de CH Cl et 22 ml de triéthylamine est traité avec de la Ν,Ν'-thiobisphtalimide (solvaté de DMF) (21,2 g; 53,0 mmoles). Après agitation à la température ambiante pendant 1 heure, le mélange est lavé avec 100 ml de Κ0Η à 20%, séché (MgSO^), filtré, dilué avec 100 ml de to-20 luène et concentré. Le produit est traité avec un équivalent de HCl aqueux dans du propanol-1, ce qui donne 13,2 g (67%) du chlorhydrate du composé du titre; point de fusion 135-137°C.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H23Ns0S.HCl, et on obtient les valeurs suivantes:

25 C H N S

- calculées 51,95 6,54 18,93 8,67 - trouvées 51,92 6,55 19,30 9,06 EXEMPLE 12 5-amino-4- {2-{(5-diméthylaminométhyL-5-thiényL)méthylthio} -éthylainino} -30 1,.2,.5-thiadiazoLe t * A.- Tri chlorhydrate de N- {2- {(5-diméthyLannnométhyL-3-thiényL)méthylthio} éthyl)-éthanediimidamide

Une suspension de 3-amino-4-{2-{(5-diméthylaminométhyl-3-thiënyl) méthylthio} éthyl ami no} -1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (7,8 g; 22,6 mmoles) 35 {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n° 2.067.987} dans 150 ml de méthanol est traitée avec 15,0 ml d'HCl concentré. Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, la solution est concentrée et le résidu est trituré avec du propanol-1, filtré et séché, 33 ce qui donne 7,38 g (80%) du produit. Un échantillon est recristallisë dans un mélange méthanol-acétone pour donner le composé du titre, point de fusion 190-205°C (déc.).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 5 C12N21N5S2.3HC1, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées 35,25 5,92 17,13 - trouvées 35,03 5,93 17,39 B.- 3-amino-4- {2-{(5-diméthyLatninoinéthyL-3—thiényUroéthyltlvio} -éthylamino}-10 1,2,.5-thiadiazole

Un mélange de tri chlorhydrate de N-{2-{(5-diméthylaminométhyl-3-thiényl)méthylthio}ëthyl}éthanediimidamide (6,13 g; 15,0 mmoles) {préparé dans l'étape A.-}, 60 ml de CH2C12 et 6,3 ml de triéthy1 amine est traité avec de la N,Nr-thiobisphtalimide (solvaté de DMF) (5,96 g; 15,0 mmoles) 15 est agité pendant une heure. Le mélange est lavé avec 100 ml de Κ0Η ä 10%, séché (MgSOzt), filtré, dilué avec du toluène et concentré pour donner 5,1 g du produit. Le traitement du produit avec 0,5 équivalent molaire d'acide fumarique dans du propanol-1 donne le sel d'acide fumarique du composé, point de fusion 141-143°C. Le spectre RMN dans le DMS0-d indique 20 la présence d'approximativement 0,12 moles de propanol-1.

A 1'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: ; (C^H^NsSaJg.UHifO^.O.^CaHeO, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N S

- calculées 43,68 5,61 17,75 24,38 25 - trouvées 43,41 5,53 17,54 24,24 EXEMPLE 13 3-amino-4-{2-{(5-pipéridinométhyl-3-thiényl)roéthylthio}éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 30 A.- Trichlorhydrate de N~{2-{(5-piperidinon)éthyL-3—thiényDroéthylthio} éthyl}éthanediimidamide t Une suspension de 3-amino-4-{2-{(5-pipèridinomëthyl-3-thiényl)méthyl- * thio}éthylamino}-l,2,5-thiadiazole 1-oxyde (6,1 g; 15,8 mmoles) (préparée t suivant la demande de brevet britannique publiée n° 2.067.987} dans 80 ml 35 de méthanol est traitée avec 10,5 ml d'HCl concentré. Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, la solution est concentrée et le résidu est trituré avec 50 ml de propanol-1, filtré et séché pour donner 5,86 g (83%) du produit. Un échantillon est recristallisë dans un mélange 34 méthanol-acétone, pour donner le composé du titre, point de fusion 201-214°C (déc.)· A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C15H25N5S2.3HCI, et on obtient les valeurs suivantes:

5 C H N S

- calculées 40,13 6,29 15,60 14,29 - trouvées 39,97 6,47 15,28 14,63 B.- 3-amino-4- (2- {(5-pipéridinon)éthy L-3-thiényl)méthyLthio}-éthyLanrino} - 1.2.5— thiadiazole 10 Un mélange de tri chlorhydrate de N-{2-{(5-pipéridinométhyl-3-thiênyl)- méthylthio}ëthyl}ëthanediimidamide (5,17 g; 11,5 mmoles) {préparé dans l'étape A.-J, 48 ml de CH2C1z et 4,8 ml de triéthylamine est traité avec de la N,N1thiobisphtalimide (solvaté de DMF) (4,57 g; 11,5 mmoles) est agité pendant une heure. Le mélange est lavé avec 90 ml de Κ0Η à 10%, 15 séché (MgSO/*), filtré, dilué avec du toluène et concentré, ce qui donne 4,5 g du produit. Le traitement du produit avec un équivalent d'acide cyclohexylsulfamique dans le méthanol donne le cyclohexylsulfamate du composé du titre, point de fusion 142-143°C.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 20 C15H23N5S3.C6H13N03S, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N S

- calculées 45,96 6,61 15,31 23,38 - trouvées 45,61 6,41 15,46 23,48 EXEMPLE 14 25 On reprend les façons générales de procédé de l'EXEMPLE 1, étape A.-, et ensuite, soit de l'EXEMPLE 1, étape B.-, soit de l'EXEMPLE 10, sauf que le 3-amino-4-{3-(3-pipéridinomëthylphënoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde utilisé ici est remplacé par un équivalent équimolaire, de: 30 (a) 3-ëthylamino-4-{3-(3-pipéridi nométhylphënoxy)propylami no} -1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (b) 3-allylami no-4-{3-(3-pi péri di nométhylphénoxy)propylami no}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (c) 3-(2-propynyl)-4-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino} -1,2,5-35 thiadiazole 1-oxyde; (d) 3-(3-pyri dy1méthyl ami no)-4-{3-pi péri di nométhylphénoxy)-propy1 ami no}- 1.2.5- thiadiazole 1-oxyde; 35 (e) 3-(6-méthyl-3-pyridyl)méthylamino-4- {3-(3-pipéridinométhyl-phénoxy) propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, et (f) 3-(3,4-méthylènedi oxybenzylami no)-4-{3-(3-pipéri dinométhyl-phénoxy) propylamino}-!,2,5-thiadiazole 1-oxyde, respectivement, 5 et l'on produit ainsi: (a) 3-éthylamino-4-{3-(3-pipéridinomëthylphënoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole; (b) 3-allylamino-4-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole; 10 (c) 3-(2-propynyl)-4-{3-(3-pipéridinomëthylphénoxy)propylamino}-l,2,5-thiadiazole; (d) 3-(3-pyridylméthylamino)-4- {3-(3-pipéridinométhylphénoxy)-propylamino}- 1,2,5-thiadiazole; (e) 3-(6-méthyl-3-pyri dyl)mëthylami no-4-{3-(3-pi péri di nométhylphénoxy) 5 15 propylamino}-1,2,5-thiadiazole, et ( f ) 3-(3,4-méthylènedi oxybenzylami no)-4-{3-(3-pi péri di nométhylphénoxy) propylamino}-1,2,5-thiadiazole, respectivement.

EXEMPLE 15 20 3-amino-4- {3-(6-pipéridinométhyL-2-pyridyLoxy)propyLamino}-1/.2y5-thiadiazote A. - 3-amino-4-{3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyLoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde

Une solution de 3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)-propylamine ; (4,65 g; 18,6 mmoles) {préparée suivant la demande de brevet britannique 25 publiée n° 2.098.988} dans 50 ml de méthanol est mise en réaction avec du 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadiazole 1-oxyde (2,74 g; 18,6 mmoles) suivant la façon de procéder générale décrite dans la demande de brevet britannique n° 2.067.987 pour donner une solution contenant du 3-amino-4-{3-(6-piperi-dinométhyl-2-pyridyloxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde. Un ëchan- .

. 30 tillon purifié fond à 145-147°C.

B. - Trichlorhydrate de N-{5-(6.-pipéridinométhyl-2-pyridyLoxy)propyl} v éthanedi imidamide i.. Une solution méthanolique du produit préparé dans l'étape A.-, est ; diluée à 100 ml et on ajoute 12,4 ml de HCl concentré. La solution est 35 agitée à la température ambiante pendant 18 heures, concentrée et le résidu est dissous dans 80 ml d'eau et extrait deux fois avec H2C12. La couche aqueuse est concentrée, traitée avec du n-propanol et concentrée sous vide poussé pour donner la composé du titre sous forme de mousse.

i 36 C-- 3-amino-4- (3-(6-pipéndinométhyT2-pyridyloxy)propylannno}-1,2,5-thiadiazole

Un mélange du produit brut préparé dans l'étape B.-, dans 80 ml de CH2C12 et contenant 7,69 ml de triéthy1 amine est traité par de la 5 Ν,Ν'-thiobisphtalimide (solvaté de DMF) (7,35 g; 18,5 mmoles). Après agitation à la température ambiante pendant 1 heure, le mélange est lavé avec 50 ml de NaOH4N, de l'eau, une solution saturée aqueuse de NaCl, séché (Na2S0it), filtré et évaporé sous pression réduite pour donner le produit brut. Le produit est purifié par chromatographie flash sur 100 g 10 de gel de silice (230-400 mesh), en utilisant un mélange acétate d'éthyl-méthanol (95/5), comme êluant pour donner 3,63 g du composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse. Le traitement du produit avec un équivalent d'acide cyclohëxylsuifamique dans l'acétone donne le cyclo-héxylsulfamate du composé du titre, point de fusion 125-131°C.

15 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

Ci6H2*Ne0S.C6Hi3N03S, et on obtient les valeurs suivantes:

C *H N S

- calculées 50,07 7,07 18,58 12,15 - trouvées 50,02 7,03 18,54 12,14 t 20 EXEMPLE 16 5-atnino-4- (3-(6-diméthyLannnométhyL-2-pyridyLoxy)propyLaiinno}-1,2,5-thia-diazoLe

Lorsque Ton fait réagir une solution méthanolique de 3-{6-dimëthyl-aminométhyT2-pyridyloxy)propylamine (préparée suivant la demande de brevet 25 britannique publiée n° 2.098.988} avec du 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thiadia-zole 1-oxyde suivant la façon générale de procéder décrite dans la demande de brevet britannique n° 2.067.987 et que Ton fait ensuite réagir le 3-amino-4- 3-(6-piperidinométhyT2-pyridyloxy)propylamino -1,2,5-thiadiazole 1-oxyde qui en résulte suivant la méthode générale décrite dans TexempleI, 30 étape A.-, et ensuite soit par Texemple 1, étape B.-, soit l'EXEMPLE 10, on produit ainsi le composé du ‘titre.

I V EXEMPLE 17 r 5-amino-4- (2- {(6-diniéthyLaminométhyL-2-pyridyL)méthyLthio) -éthy Lamino) - 1,2,5-thiadiazole 35 Lorsque Ton fait successivement réagir une suspension de 3-amino- 4-{2-{(6-diméthylaminomëthyl-2-pyridyl)méthylthio}éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n° 2.067.987} selon les façons de procéder de l'EXEMPLE 1, étape A.-, et 37 ensuite soit selon T EXEMPLE 1, étape B.-, ou T EXEMPLE 10, on produit ainsi le composé du titre.

« EXEMPLE 18 3- amino-4- {2- {C6-pipéridinon)éthyL-2-pyridyL)méthylthio} éthylamino} -5 1,2,5-thiadiazole

Lorsque l'on fait successivement réagir une suspension de 3-amino- 4- {2-{(6-pipéridinométhyl-2-pyridyl)mëthylthio}éthylamino]-1,2,5-thiadia-zole 1-oxyde {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n° 2.067.987} selon les façons de procéder de l'EXEMPLE 1, étape A.-, et 10 ensuite, soit selon l'EXEMPLE 1, étape B.-, ou soit selon l'EXEMPLE 10, on produit ainsi le composé du titre.

* EXEMPLE 19

On reproduit la façon générale de procéder de l'EXEMPLE 1, étape A.-, et ensuite soit de l'EXEMPLE 1, étape b.-, soit de l'EXEMPLE 10, 15 sauf que le 3-amino-4-{3-(3-piperidinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde utilisé ici, est remplacé par une quantité ëquimolé-culaire de: (a) 3-amino-4-{3-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; 20 (b) 3-ami no-4-{3-(3-diméthylami nométhylthi ophënoxy)propylami no}-1,2,5- : thiadiazole 1-oxyde; (c) 3-ami no-4-{3-(3-pyrroli di nométhylthiophénoxy)propylami no}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (d) 3-amino-4-{3-(4-dimëthylaminométhyl-2-pyridyloxy)propylamino}-1,2,5-25 thiadiazole 1-oxyde; (e) 3-amino-4-{3-(5-dimëthylaminométhyl-3-thiënyloxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (f) 3-amino-4-{3-(5-pipéridinométhyl-3-thiényloxy)propylamino}-l,2,5- i thiadiazole 1-oxyde; 30 (g) 3-amino-4-(2-{(4-diméthylaminomëthyl-2-pyridyl)méthylthio} -éthyl-amino}-l,2,5-thiadiazole 1-oxyde, et (h) 3-amino-4-{2-{(4-pipéridinomëthyl-2-pyridyl)mëthylthio}-éthylamino}- 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, respectivement, et l'on produit ainsi: 35 (a) S-amino-A-të-ÎS-pipeVidinométhylthiophénoxyJpropylamino} -1,2,5-thiadiazole; (b) 3-ami no-4-{3-(3-diméthylami nométhylthi ophénoxy)propylami no}-1,2,5-thiadiazole; 38 (c) 3-amino-4-{3-(3-pyrrolidinométhylthiophënoxy)propylamino}-l,2,5-thiadiazole; (d) 3-ami no-4-{3-(4-diméthylaminomëthyl-2-pyridyloxy)propylaniino} -1,2,5-thiadiazole; 5 (e) 3-amino-4-{3-(5-dimëthylaminomêthyl-3-thiényloxy)propylamino}-l,2,5- thiadiazole; (f) 3-amino-4-(3-(5-pipéridinométhyl-3-thiënyloxy)propylamino)-1,2,5-thiadiazole; (g) 3-amino-4-{2-{(4-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)mëthylthi 0}-ëthyl- 10 amino}-1,2,5-thiadiazole; et (h) 3-ami no-4-{2-£(4-pi péri di nomëthyl-2-pyri dylJmëthylthi o}-éthylamino}- 1,2,5-thiadiazole, respectivement.

Les matériaux de départ ci-dessus sont préparés suivant les façons générales de procéder décrites dans la demande de brevet britannique 15 n° 2·.067.987. Les précurceurs des matériaux de départ sont préparés par les façons de procéder et les façons de procéder générales analogues décrites dans les demandes de brevets britanniques n° 2.067.987, 2.098.988, 2.063.875 et la demande de brevet européen publiée n° 49.173.

EXEMPLE 20 20 3-amino-4-{3-(4-pipéridinométhyL-2-pyridyloxy)propyLamino}-1,2/5-thiadia-zole A. - 3-(4~piperidinométhyl-2-pyridyLoxy)propyLamine

Lorsque l'on suit, pour la préparation de la 3-(6-pipéridinomëthyl- 2-pyridyloxy)propylamine, la façon générale de procéder décrite dans la 25 demande de brevet britannique n° 2.098.988, sauf que la 2-chloro-6-méthyl-pyridine utilisée ici est remplacée par la 2-bromo-4-méthylpyridine, alors on produit le composé du titre sous forme d'huile.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: Ciî*H23N30, et on obtient les valeurs suivantes:

* 30 C H N

- calculées 67,44 9,30 16,85 - trouvées 67,54 8,98 16,55 B. - 3-amino-4-{3-C4-pipéridinométhyl-2-pyridy[oxy)propyLamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde 35 On fait réagir une solution du produit de l'étape A.- (6,5 g; 26,0 mmoles) dans 90 ml de mëthanol avec du 3-amino-4-méthoxy-l,2,5-thia-diazole 1-oxyde (3,84 g; 26,0 mmoles) suivant les façons générales de pro- 39 céder décrites dans la demande de brevet britannique n° 2.067.987, ce qui donne 6,33 g du produit. La recristal 1isation dans un mélange méthanol-* acétonitrile donne le composé du titre; point de fusion 154-158°C.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 5 C-ie^NeOS, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N S

- calculées 52,73 6,64 23,06 8,80 - trouvées 52,72 6,30 23,32 8,74 C.- TrichLorhydrate de N-{3-(4-pipéridinométhyL-2-pyridyloxy)propyL) _ 10 éthanedi imidamide

On dissous le produit de l'étape B.-, (5,0 g; 13,7 mmoles) dans ! 80 ml de mëthanol et on le traite avec 9,1 ml d'HCl concentré. Après agitation à la température ambiante pendant 4,5 heures, la solution est | évaporée à siccitë sous pression réduite pour donner le composé du titre.

' 15 D.- 3-annno-4-{3-(4-pipéridinométhyL-2-pyridyLoxy)propyLamino}-1,2,5- thiadiazoLe

Un mélange du produit préparé dans l'étape C.-, dans 50 ml de -CH2C12 et 5,7 ml de triéthylamine est traité avec de la N,N'-thiobisphta-limide (solvaté de DMF) (5,44 g ; 13,7 mmoles). Après agitation à la 20 température ambiante pendant une heure, le mélange est lavé avec 40 ml de Na0H4N, de l'eau, une solution aqueuse saturée de NaCl, séché (Na2S0,*) filtré et évaporé sous pression réduite pour donner le produit brute. Le produit est purifié par chromatographie flash sur 90 g de gel de silice (230-400 mesh) en utilisant un mélange acétate d'éthyl-mëthanol (96/4) 25 comme éluant pour donner 3,44 g du composé du titre sous forme d'huile visqueuse. Le traitement du produit avec un équivalent d'acide cyclohêxyl-sulfamique dans l'acétone donne le cyclohéxylsulfamate du composé du titre, point de fusion 124,5-126°C.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: 30 C16H24N60S.C6H13N03S, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N S

- calculées 50,07 7,07 18,58 12,15 ,vr - trouvées 50,47 7,12 18,33 11,87 EXEMPLE 21 35 3-aniino-4- {3- {5-(1,2,3,6-tétrahydro-1-pyridyl)méthyLphénoxy} -propylanrino}-1,2,5-thiadiazol.e

On répète la façon générale de procéder de 1'exemple 15, sauf que 40 la 3-(6-piperidinométhyl-2-pyridyloxy)propylamine utilisée ici est remplacée par une quantité équivalente de 3- 3-(l,2,3,6-tétrahydro-l-pyridyl) méthylphénoxy propylamine, ce qui donne 2,31 g de produit. La cristallisation dans le toluène donne le composé du titre, point de fusion 99,5-5 104°C.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17N23N5OS, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N S

- calculées 59,10 6,71 20,27 9,28 10 - trouvées (pour 2,19¾ H20) 58,78 6771 19,90 9,26

Claims (41)

1. 41
2. 1.- Composé de formule: A- (CH,)„Z(CH,)„NH^ ^NHR1 /ΓΛ S/ dans laquelle: R1 est un hydrogène, alkyle inférieur, 2-fluoroéthyl, 2,2,2-trifluoro-10 éthyl, allyle, propargyl, - "‘O- ; , 15 dans lesquels: p est égal à 1 ou 2; R2 et R3 indépendamment, représentent chacun un hydrogène, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur ou un halogène, ou j! 20 lorsque R2 est un hydrogène, R3 peut aussi être un trifluoro- 5 méthyle, ou R2 et R3 pris ensemble peuvent être un méthylène = dioxy; et ! R4 est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur; i m est un entier de 0 à 2 inclus; 25. est un entier de 2 à 5 inclus; : Z est un oxygène, un soufre ou un méthylène; et ; A est
3. 7 R5 7 R5 6/(CH2'q-^T ' . i · 42 dans laquelle: R5 est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur; q est un entier de 1 à 4 inclus; et n 1 R6 et R7 représentent chacun indépendamment un alkyle inférieur, alkoxy 5 inférieur alkyle inférieur dans lequel le radical alkoxy inférieur est au moins de deux atomes de carbone éloignés de l'atome d'azote, ou un phénylalkyle inférieur, et lorsque R6 est un hydrogène, R7 peut aussi être un cycloalkyle inférieur ou, R6 et R7 pris en même temps que l'atome d'hydrogène auquel ils sont attachés, peuvent être 10 des groupements pyrrolidino, méthylpyrrolidino, dimëthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, méthylpipe'ridino, diméthyl-piperidino, N-méthylpiperazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, homo-1 -, piperidino, heptaméthylèneimino, octamêthylèneimino, 3-azabicyclo{3, 2,2}non-3-yl ou 3-pyrrolino; ou un sel hydrate ou solvaté non toxique * 15 pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
4. 2.- Un composé suivant la revendication 1, ayant la formule: A_ (CH2) mz (ch2 1 n"H\ yNHR1 : Yi 20 dans laquelle: R1 est un hydrogène, ou un alkyle inférieur; m est égal à 0 ou 1; 25. est égal à 2 ou 3; Z est un oxygène ou un soufre; et A est 7 r5 S ; » ’v R\ R\ >Η2—4- ou 6/^2— H~ 35 v 43 dans lesquels: R5 est un hydrogène ou un méthyle, et ^ R6 et R7 indépendamment, sont chacun un éthyle ou un méthyle, ou lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel 5 ils sont attachés, R6 et R7 représentent un cycle pyrrolidino ou piperidino; ou un sel hydrate ou solvaté non toxique phar-maceutiquement acceptable de ceux-ci.
5. 3.- Composé suivant la revendication 1, ayant la formule: 6/ca2~ll· Ί R \^SbCH2CH2CH2NHN ^NHR1 Iri
6. 15 N\s/H dans laquelle: k ; R5 est un hydrogène ou un méthyle; et j ! R6 et R7 sont chacun un méthyle, ou lorsqu'ils sont pris en même temps 2. que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R6 et R7 représen- I tent un cycle pyrrolidino ou piperidino; ou un sel hydrate ou solvaté | non toxique pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
7. 4. Un composé suivant la revendication 1, ayant la formule: s5 r7 * ,/NCH2"7T JJHR1 n> * V ri N\s/* - 30 dans laquelle: > R1 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle, et R6 et R7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle; 35 ou un sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutiquement accep table de ceux-ci. 44
8. 5,- Composé suivant la revendication 1, ayant la formule: r5 7 R' __ NCH, -^'-À—CH-SCH-CH-NH NKR1 le s ,«/ yi dans laquelle:
9. 10 Ri et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et R6 et R7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle; ou un sel hydrate et solvaté non toxique pharmaceutiquement accep- f table de ceux-ci. 15 6.- Composé suivant la revendication 1, ayant la formule: NCH,--I 0CHoCHoCH-NH NHR1 Yi ’ 20 N N dans laquelle: R1 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et
10. 25 R6 et R7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle; ou, lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R6 et R7 représentent un groupement pi péridino; ou un sel hydrate et solvaté non toxique pharmaceutiquement accep-’ table de ceux-ci. , 30 7.- Le composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- {3-(3-pipe'ridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole ou un sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
11. 8.- Le composé suivant la revendication 1, qui est le chlorhydrate de 3-amino-4-{3-(3-piperidinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole. 35 9.- Le composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- {2-{£-diméthylaminométhyl-2-furyl)mëthylthio}éthylamino]-1,2,5-thiadiazole ou un sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. 45
12. 10.- Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4-{2-{(5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-thiényl)méthylthio} éthylamino) -. 1,2,5-thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceu-tiquement acceptable de celui-ci.
13. 11. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- { 3-(3-pyrrilidinométhylphénoxy)propylamino} -1,2,5-thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
14. 12. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-méthylamino- , 10 4-{ 3— (3-piperidinométhylphénoxy)propylamino} -1,2,5-thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
15. 13. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-benzylamino- ‘ 4-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino -1,2,5-thiadiazole, ou un 15 sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
16. 14. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- | {2-{(5-dimëthylami nomëthyl-3-thiényl)méthylthio} éthylami no) -1,2,5-thi dia- zole, ou un sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutiquement accep-20 table de celui-ci.
17. 15. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- {2-{(5-pipéridinométhyl-3-thiënyl)méthylthio}éthylamino}-1,2,5-thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 25 16.- Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- {3—(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
18. 17,- Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4-30 {3—(4-pipéridinomëthyl-2-pyridyloxy)propylamino}-l,2,5-thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutiquement acceptable de ^ celui-ci.
19. 18. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- (3- {3-(1,2,3,6-tétrahydro-l-pyridyl)mëthylphénoxy)propylamino)-1,2,5-35 thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvaté non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
20. 19.- Composé de formule: 5 46 A-(CH2)mZ(CH2)nNH-v S**1 „ dans laquelle: R1 est un hydrogène, un alkyle inférieur, 2-fluoroéthyle, 2,2,2-tri-fluoroéthyle, allyle, propargyl, 10 r2n5—\ 7 k dans lesquels: 15. est égal à 1 ou 2, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur ou halogène, et, lorsque R2 est un hydrogène, R3 peut aussi être un trifluorométhyle, ou R2 et R3 pris ensemble peuvent être méthylènedioxy; et 20 R^ est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur; m est un entier de 0 ä 2 inclus; n est un entier de 2 à 5 inclus; Z est un oxygène, soufre ou méthylène; et A est 25 R\ ή~Λ < Γ+Λ y -y '
21. 30. S i : ,s R 47 dans lesquels: R5 est un hydrogène, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; % q est un entier de 1 à 4 inclus; et „ R6 et R7 sont chacun indépendamment un alkyle inférieur, alkoxy infé- 5 rieur alkyle inférieur dans lequel le radical alkoxy inférieur de deux atomes de carbone éloignés de l'atome d'azote, ou un phényl-alkyle inférieur, et, lorsque R6 est un hydrogène, R7 peut aussi être un cycloalkyle inférieur ou R6 et R7 pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, peuvent être un groupe-10 ment pyrrolidino, méthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpiperidino, dimëthylpipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyl, homopipéridino, > ./ heptaméthylëneimino, octamëthylèneimino, 3-azabicyclo{3,2,2}non- * 3-yl ou 3-pyrrolino; ou un sel hydrate ou solvaté de ceux-ci. 15 20.- Composé suivant la revendication 19, ayant la formule: A*(CH2>mZ(CH2>nNH\ /l»®1 )ri KN NH I 20 : dans laquelle: | R est un hydrogène ou un alkyle inférieur; i m est égal à 0 ou 1; n est égal à 2 ou 3;
22. 2. Z est un oxygène ou un soufre; et : A représente R5 5 R\ r-jU JL . V—#-'4- \ch —ÛJA
23. 3. K6" 2~ x ' y 2 χ. y ' * S w~ t - v y
24. 35 R5 -7 R\ R\ f^N ‘ NC«-LL · OU ^NCH,---f- 2 yy ί......... 48 dans lesquels: R5 est un hydrogène ou un méthyle; et ' R6 et R7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un  éthyle, ou lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome % 5. azote auquel ils sont attachés, R6 et R7 représentent un cycle pyrrolidino ou pi péri di no ; ou un sel hydrate ou solvaté de ceux-ci.
25. 21. Composé suivant la revendication 19, ayant la formule:
26. 10 R\ 6/ch2r-rf- \ R \i^ÔCH2CH2CH2NHNHR1 IIa Iri HN NH 15 dans laquelle: J R1 est un hydrogène ou un méthyle, et R6 et R7 représentent chacun un méthyle ou, lorsqu'ils sont pris en 20 même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R6 et R7 représentent un cycle pyrrolidino ou pi péridino; ou un sel hydrate ou solvaté de ceux-ci.
27. 22. Composé suivant la revendication 19, ayant la formule: 25 7 R# I \c h2 H2 sch2c K2 ΝΠ. _NHR1 Nr /ΓΛ HN Nh , 30 î dans laquelle: * R1 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; , et - R6 et R7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle; 35 ou un sel hydrate ou solvaté de ceux-ci. 49
28. 23. Composé suivant la revendication 19Siayant la formule: * 7 r5 s .·/ 2t,T )ri m nh dans laquelle:
29. 10 R1 et Rs représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et Re et R7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle; ou un sel hydrate ou solvaté de ceux-ci.
30. 24. Composé suivant la revendication 19, ayant la formule: 15 r5 r\ NCH2--—j— OCH2CH2CH2NH J1HR1 jTfl » " M
31. 20 HN NH dans laquelle: R1 et Rs représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et
32. 25 R6 et R7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle; ou lorsqu'ils sont pris en même temps que l'azote auquel ils sont attachés, R6 et R7 représentent un groupement pi péridino; ou un sel hydrate ou solvaté de ceux-ci.
33. 25. Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{3-(3-pipe- Λ 30 ridinomëthylphénoxy)propyl}êthanediimidamide, ou un sel hydrate ou solvaté : de ceux-ci.
34. 26. Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{2-{(5-di — mëthylaminoéthyl-2-furyl)mëthylthio}éthyl}éthanediimidamide, ou un sel hydrate ou solvaté de ceux-ci. 35 27.- Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{2-{(5-di- mëthyl ami noëthy1-4-méthy1-2-th i ény1)méthy1th i o)éthy1}éthanedi imidami de, ou un sel hydrate ou solvaté de ceux-ci. 50
35. 28. Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{3-(3-pyrro-lidinomëthylphénoxy)propyl}éthanediimidamide, ou un sel hydrate ou solvaté * de ceux-ci. A
36. 29. Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{2-f(5-di- > 5 méthylaminométhyl-3-thiënyl)méthylthio}éthyl}ëthanediimidamide, ou un sel hydrate ou soivate de ceux-ci.
37. 30. Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{2-{(5-pipé-ridinométhyl-3-thiényl)méthylthio}ëthyl}ëthanediimidamide, ou un sel hydrate ou soivate de ceux-ci. 10 31.- Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{3-(6-pipe- ridinomêthyl-2-pyridyloxy)propyl}étahendiimidamide, ou un sel hydrate ou soivate de ceux-ci.
38. 32. Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{3-(4-pipé-ridinométhyl-2-pyridyloxy)propyl}ëthanediimidamide, ou un sel hydrate ou 15 soivate de ceux-ci.
39. 33. Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{3-{3-(l,2, 3,6-tëtrahydro-l-pyridyl)méthylphénoxy}propyl}ëthanediimidamide, ou un sel hydrate ou soivate de ceux-ci.
40. 34. Procédé de préparation d'un composé de formule 20 A-(CH2)n.2tcH2)nNRv_^niR v* 25 ou d'un sel, hydrate ou soivate non-toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, suivant la revendication 1 consistant à faire réagir, de préférence ä une température d'environ 0°C à environ 50°C et de préférence dans un solvant organique inerte, un composé de formule y î 30 A-(CH2)nZ(CH2)nNH-^-C-NHR1 II HN NH avec au moins un équivalent molaire, de préférence un excès molaire, notamment un excès molaire de 2-3 moles, de monochlorure de soufre, de dichlorure de 35 soufre ou un équivalent chimique de ceux-ci, de préférence de monochlorure de soufre, pour produire ledit composé de formule I.
41. 35,- Procédé de préparation d'un composé de formule 51 A-(CH2>aZ(CH2)n!IH^—C-NHR1 II * HN NH * suivant la revendication 19, consistant à faire réagir de préférence dans un solvant inerte et à température ambiante, un composé de formule A- (CH2 ) mZ ( CH2 ) nNH v_^NHR1 ΎΛ « V a \ r avec un acide minéral fort, de préférence l'acide chlorhydrique ou à faire réagir un composé de formule : A-(CH2)ffiZ(CH2)nNH2 IV avec un composé de formule < CH3°\ /°CH3 A--C\ mr \'kH ? v « V t pour produire un composé de formule 52 ' A-tCH^ZÎCH^NH^ /^3 VI 5 h/ V et ensuite à faire réagir ledit composé de formule VI avec un composé de formule R^Nh^· > A N V 'V*·