SE464302B - Etandiimidamider som mellanprodukter foer framstaellning av histamin -h2-receptorantagonister och foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents
Etandiimidamider som mellanprodukter foer framstaellning av histamin -h2-receptorantagonister och foerfarande foer framstaellning daeravInfo
- Publication number
- SE464302B SE464302B SE8704689A SE8704689A SE464302B SE 464302 B SE464302 B SE 464302B SE 8704689 A SE8704689 A SE 8704689A SE 8704689 A SE8704689 A SE 8704689A SE 464302 B SE464302 B SE 464302B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- thiadiazole
- amino
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 12
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RDJGIQPSSNMJPF-UHFFFAOYSA-N ethanediimidamide Chemical compound NC(=N)C(N)=N RDJGIQPSSNMJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000005943 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- QYIWBOWEQBEAGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1SN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O QYIWBOWEQBEAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 6
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 4
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- DUPAVAVETJQPOR-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 DUPAVAVETJQPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEKYWIBCHONDBC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 WEKYWIBCHONDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRHOBGUKGKDYFU-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 JRHOBGUKGKDYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- ZZGPYPVNEPAJHG-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole 1-oxide Chemical compound O=S1N=CC=N1 ZZGPYPVNEPAJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOEMYPMXKXCFCF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[3-[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 VOEMYPMXKXCFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHNPLMVOPREYJH-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[2-[[5-(piperidin-1-ylmethyl)thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(=N)C(=N)NCCSCC1=CSC(CN2CCCCC2)=C1 GHNPLMVOPREYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- GSKUHCYANQAPDQ-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-4-methylthiophen-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CC1=C(CN(C)C)SC(CSCCNC=2C(=NSN=2)N)=C1 GSKUHCYANQAPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLMCTHGDIZFBND-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC1=NSN=C1N XLMCTHGDIZFBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMVLIHZHXQZMNW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-oxo-1,2-thiazol-3-amine Chemical compound COC1=CS(=O)N=C1N CMVLIHZHXQZMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGRRSCZJFCJRGY-UHFFFAOYSA-N 4-n-methyl-3-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CNC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 XGRRSCZJFCJRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 2
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018105 SCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001135436 Urodacus yaschenkoi Antimicrobial peptide scorpine-like-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOTIBQOCCYWJMZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)N=CC=N1 YOTIBQOCCYWJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVVMJJKVHAUAD-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-ylmethylsulfanyl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical group CN(C)CSCC1=CC=CO1 VMVVMJJKVHAUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFXINSCGSNPDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-N-[3-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]sulfanylpropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(N=C1NCCCSC1=CC(=CC=C1)CN1CCCC1)=O WRFXINSCGSNPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARWHGIMAJQSHHF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[2-[[5-(piperidin-1-ylmethyl)thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCSCC1=CSC(CN2CCCCC2)=C1 ARWHGIMAJQSHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCJCXAUVIYTYIF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[2-[[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCSCC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 VCJCXAUVIYTYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJHNGFEVKBQCA-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[3-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 XFJHNGFEVKBQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMAUGDFRGDPOGP-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC(CN2CCCCC2)=CC=N1 PMAUGDFRGDPOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOYDKECBDSSEAP-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[3-[5-(piperidin-1-ylmethyl)thiophen-3-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CSC(CN2CCCCC2)=C1 OOYDKECBDSSEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZQYVCYBUOSGN-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-4-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-3-n-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1CNC1=NS(=O)N=C1NCCCOC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCCC1 XSZQYVCYBUOSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Br)=C1 LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=N1 GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFXQQLEGCRHBQ-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-4-methylthiophen-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]ethanediimidamide Chemical compound CN(C)CC=1SC(CSCCNC(=N)C(N)=N)=CC=1C HTFXQQLEGCRHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRHGBSWHDIUES-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-4-methylthiophen-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CN(C)CC=1SC(CSCCNC(=N)C(N)=N)=CC=1C SIRHGBSWHDIUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIXAHDGOLUBBGH-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]ethanediimidamide;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.CN(C)CC1=CC=C(CSCCNC(=N)C(N)=N)O1 VIXAHDGOLUBBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDAGFERLPSGSPT-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]ethanediimidamide Chemical compound CN(C)CC1=CC(CSCCNC(=N)C(N)=N)=CS1 MDAGFERLPSGSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPNDUGDDPCEAY-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CN(C)CC1=CC(CSCCNC(=N)C(N)=N)=CS1 GCPNDUGDDPCEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXUPWFDCTMTLFJ-UHFFFAOYSA-N 2-n'-benzyl-1-n'-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1CN=C(N)C(N)=NCCCOC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCCC1 GXUPWFDCTMTLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQUTBMJYCJEQC-UHFFFAOYSA-N 3-N-[3-[3-(azepan-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCCC2)=C1 CBQUTBMJYCJEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAKEWROCCBLGU-UHFFFAOYSA-N 3-N-[3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenyl]sulfanylpropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCSC1=CC(=CC=C1)CN(C)C SXAKEWROCCBLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHFWNYETNRKCY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-ylmethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN2CC=CCC2)=C1 KZHFWNYETNRKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHHKUYJOJEKBO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2-yl]oxypropan-1-amine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(OCCCN)=N1 QCHHKUYJOJEKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQHHHMVXDKTKQW-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[4-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=NC(CSCCNC=2C(=NS(=O)N=2)N)=C1 ZQHHHMVXDKTKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBVAPDYYRYBBB-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[5-(piperidin-1-ylmethyl)thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCSCC1=CSC(CN2CCCCC2)=C1 HCBVAPDYYRYBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTIIJRVSZNLTMJ-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-4-methylthiophen-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CC1=C(CN(C)C)SC(CSCCNC=2C(=NS(=O)N=2)N)=C1 QTIIJRVSZNLTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZTBLLPMEZOKSV-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC1=NS(=O)N=C1N IZTBLLPMEZOKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHPQYKPBHCAVNL-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCSCC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 RHPQYKPBHCAVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMZTUUMPAVUKHW-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[6-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(CSCCNC=2C(=NSN=2)N)=N1 NMZTUUMPAVUKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMTHCSXKPPAXDW-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[6-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(CSCCNC=2C(=NS(=O)N=2)N)=N1 UMTHCSXKPPAXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZWBPTBPMGDPGN-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CC=CCC2)=C1 KZWBPTBPMGDPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHNLXYGKOVMFN-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-(3-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CC3CCC(CC3)C2)=C1 FAHNLXYGKOVMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZOSXSPWWLLKD-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-(diethylaminomethyl)phenoxy]propyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC(OCCCNC=2C(=NS(=O)N=2)N)=C1 BWZOSXSPWWLLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPUFQXSKMYDLW-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCOCC2)=C1 BEPUFQXSKMYDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVEWDBAOTMTTOX-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCOCC2)=C1 PVEWDBAOTMTTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRGIXHISBNDJEL-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 DRGIXHISBNDJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSTYCGCTOJCTIB-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-[(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl]phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CC1CCCN1CC1=CC=CC(OCCCNC=2C(=NSN=2)N)=C1 SSTYCGCTOJCTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOYHEJVKJDCEJ-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-[(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl]phenoxy]propyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CC1CCCN1CC1=CC=CC(OCCCNC=2C(=NS(=O)N=2)N)=C1 RIOYHEJVKJDCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCLAGSHNPBYLJB-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenoxy]propyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=CC(OCCCNC=2C(=NS(=O)N=2)N)=C1 ZCLAGSHNPBYLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQTYNLYKUZFXOC-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(OCCCNC=2C(=NSN=2)N)=C1 CQTYNLYKUZFXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQYDOLJIJTBMC-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(OCCCNC=2C(=NS(=O)N=2)N)=C1 RPQYDOLJIJTBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFIBCDPEQSLPBP-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenyl]sulfanylpropyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(SCCCNC=2C(=NS(=O)N=2)N)=C1 QFIBCDPEQSLPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTQNYNLEKXCHPJ-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC(CN2CCCCC2)=CC=N1 FTQNYNLEKXCHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNOQDNRCZMOINJ-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[4-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2-yl]oxypropyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=NC(OCCCNC=2C(=NS(=O)N=2)N)=C1 WNOQDNRCZMOINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URWJRJYKNKXOGW-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[5-(piperidin-1-ylmethyl)thiophen-3-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CSC(CN2CCCCC2)=C1 URWJRJYKNKXOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWVKQJBALYEZMX-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-3-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound S1C(CN(C)C)=CC(OCCCNC=2C(=NSN=2)N)=C1 CWVKQJBALYEZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGRTVUJNQQBDR-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-3-yl]oxypropyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound S1C(CN(C)C)=CC(OCCCNC=2C(=NS(=O)N=2)N)=C1 NBGRTVUJNQQBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIGKQXOGRKFRGS-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 FIGKQXOGRKFRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOUYKLMMPLVAEB-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[6-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(OCCCNC=2C(=NSN=2)N)=N1 NOUYKLMMPLVAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBJIUTXAZRATMG-UHFFFAOYSA-N 3-n-benzyl-1-oxo-4-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=NS(=O)N=C1NCCCOC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCCC1 VBJIUTXAZRATMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUAARMJNNWIK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-oxo-1,2,5-thiadiazol-3-amine Chemical compound COC1=NS(=O)N=C1N OHLUAARMJNNWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJUBBIDUFLMJA-UHFFFAOYSA-N 4-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-3-n-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound C=1C=CC(CN2CCCCC2)=CC=1OCCCNC1=NSN=C1NCC1=CC=CN=C1 QJJUBBIDUFLMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDWLHLUZWGZBN-UHFFFAOYSA-N 4-n-ethyl-1-oxo-3-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CCNC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 YQDWLHLUZWGZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGCCBFCPKIIWKR-UHFFFAOYSA-N 4-n-methyl-1-oxo-3-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CNC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 DGCCBFCPKIIWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- WMYAVKOBHVWVCU-UHFFFAOYSA-N CC(N=C1)=CC=C1C1=N[S+](NC)N=C1NCCCOC1=CC(CN2CCCCC2)=CC=C1 Chemical compound CC(N=C1)=CC=C1C1=N[S+](NC)N=C1NCCCOC1=CC(CN2CCCCC2)=CC=C1 WMYAVKOBHVWVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZRFHFHJIOESV-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=N1)C1=NS(N=C1NCCCOC1=CC(=CC=C1)CN1CCCCC1)(NC)=O Chemical compound CC1=CC=C(C=N1)C1=NS(N=C1NCCCOC1=CC(=CC=C1)CN1CCCCC1)(NC)=O VFZRFHFHJIOESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- MPBRAGFBZAYUKO-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazol-3-amine Chemical compound N1(CCCCC1)CC1=CC(=NC=C1)OCCCNC1=NSN=C1 MPBRAGFBZAYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCAKQOWRRNAMTL-UHFFFAOYSA-N NC1=NS(N=C1NCCCSC1=CC(=CC=C1)CN1CCCCC1)=O Chemical compound NC1=NS(N=C1NCCCSC1=CC(=CC=C1)CN1CCCCC1)=O BCAKQOWRRNAMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011670 long-evans rat Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
464 302 2 och förfaranden för framställning därav, vari substituenterna R, A , n, X, m, R1 och R2 liknar motsva- rande substituenter i de föreningar som framställes med de nya mellanprodukterna enligt uppfinningen. De däri avslöjade före- ningarna är emellertid också 1-oxider eller 1,1-dioxider (p är 1 eller 2) och de nya histamin-H2-receptorantagonisterna kan icke framställas medelst något av de däri beskrivna förfaran- dena för framställning av de kända föreningarna.
I de två ovan anförda publikationerna innefattar de förfaran- den som beskrivs för framställning av de kända föreningarna användningen (som utgångsmaterial eller mellanprodukt) av en 1,2,5-tiadiazol-1-oxid eller -1,1-dioxid med antingen amino- grupper-eller lämpliga "utträdande grupper" i 3- och 4-ställ- ningarna. De önskade substituenterna i 3- och 4-ställningarna erhålls därefter genom substitution på aminogrupperna eller genom utbyte av den "utträdande gruppen". Vi har gjort omfat- tande försök att framställa de nya histamin-H2-receptorantago- nisterna medelst liknande förfaranden, dvs. genom att använ- da 1,2,5-tiadiazol med aminogrupper eller lämpliga "utträdan- de grupper" i 3- och 4-ställningarna som utgångsmaterial el- ler mellanprodukter. Ehuru talrika variationer har försökte jämte varierande reaktionsbetingelser har vi icke kunnat iso- lera de nya histamin-H2-receptorantagonisterna pá nämnda sätt.
Vi har nu funnit att de nya histamin-H2-receptorantagonisterna kan framställas genom ringslutning av motsvarande substituerade etandiimidamid med-formeln 1 A-(cx2>mz(cx2)nN1;-,(C-_°\g3ï* H Mellanprodukten II kan i sin tur framställas medelst olika förfaranden. 3 464 502 Uppfinningen avser närmare bestämt nya mellanprodukter med for; meln II ovan, vari R1 är väte, alkyl med 1-6 kolatomer eller ' ' / m_är ett heltal 0-l; n är ett heltal 2-3; Z är syre eller svavel; A är .Rs 7 7 a ~ ß \ \ VN ca, _ _ “N ca, 'F o x ä 7 »A *w c, / N ca 'êllef 6/ 3 36/ 2 ß \N där R5 är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer och R6 och R7 var- dera oberoende av varandra är alkyl med l-6 kolatomer eller R och R7 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, piperidino eller l,2,3,6-tetrahydropyri- dyl; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och sol- vat därav. 464 302 4 De nya histamin-H2-receptorantagonister som kan framställas ut- gående från mellanprodukterna med formeln II ovan har formeln I i A-(cazamucuzanw xx 2 \< K) s I. l I vari R1, A, Z, m och n har ovan angivna betydelser.
Inom ramen för föreliggande uppfinning faller alla möjliga tautomera former, diastereoisomera former och optiskt aktiva isomerer av föreningarna med formel I liksom blandningar där- av. Uttrycket "ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter" av- ser syraadditionssalter bildade med sådana syror som klorväte- syra, bromvätesyra, salpetersyra, svavelsyra, ättiksyra, pro- pionsyra, fumarsyra, metansulfonsyra, maleinsyra, vinsyra, ci- tronsyra, levulinsyra, bensoesyra, bärnstenssyra och liknande.
I föreningarna med formel I är Rl företrädesvis väte eller metyl och framförallt väte. Substituenten A är företrädesvis en substituerad fenylgrupp, substituerad furylgrupp eller sub- stituerad tienylgrupp och är isynnerhet en substituerad fenyl- grupp. Substituenten Z är företrädesvis syre när A är en sub- stituerad fenylgrupp. Det är föredraget att när A är en substi- tuerad fenylgrupp, m är 0 och n är 3. Rs är företrädesvis väte eller metyl och är isynnerhet väte. R6 och R7 är företrädesvis tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna pyrro- lidino eller piperidino. 464 502 Föreningarna med formel I kan framställas genom omsättning av en förening med formel II med svavelmonoklorid (S2Cl2), sva- veldiklorid (SCl2) eller kemiska ekvivalenter därav enligt följande: 1 Anm; > ucaz) NH? -C-NHR 2 m D Hš Yšg eller .SCl2 1 Å' (Cgzlmz (cflzwfl Mmm \s/ där A, m, Z, n och R1 har ovan angivna betydelse. Minst ca 1 mol av S2Cl2 är SCl2 bör användas per mol av föreningen II; det är föredraget att använda ett överskott av S2Cl2 eller SCl2, exempelvis från ca 2 till ca 3 mol S2Cl2 eller SCl2 per mol av föreningen II. Det har visat sig att SCl2 ofta ger en orenare produkt och lägre utbyte àv renad produkt och det är därför föredraget att använda S2Cl2 för reaktionen. Reaktions- temperaturen är icke kritisk; det är föredraget att utföra reaktionen vid en temperatur av från ca 0°C till ca 50°C och det är synnerligen lämpligt att utföra reaktionen vid omgiv- ningens temperatur: Reaktionstiden är icke kritisk och är be- roende av temperaturen. Normalt används en reaktionstid av från ca 30 minuter till ca. 6 timmar. Vid omgivningens tempe- ratur föredras vanligen reaktionstider från ca 1,5 till 4 tim- mar. Reaktionen kan utföras i ett inert organiskt lösningsme- del, företrädesvis en blandning av ett inert organiskt lös- ningsmedel och dimetylformamid. Reaktionen utförs i synnerhet i dimetylformamid. 464 302 6 De mellanprodukter med formel II som används vid framställ- ningen av föreningarna med formel I kan i sin tur framställas medelst olika förfaranden. Vid ett förfarande behandlas motsva- rande 3-(amino eller substituerad amino)-4-(substituerad ami- no)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid med formeln III med en stark mine- ralsyra (företrädesvis HCl) för framställning av föreningen med formel II 1 A- Z/ § :Iz Ks) i- (ca: >mz (cxzaniw - Nim* n ' / \ HN H Reaktionen kan utföras i ett inert lösningsmedel och utförs företrädesvis i metanol. Reaktionstemperaturen är icke kritisk och utförs isynnerhet vid rumstemperatur. Föreningarna med formel III är kända eller kan lätt framställas medelst de förfaranden som är beskrivna i vår offentliggjorde svenska patentansökan 8006148-4. _ 7 464 302 Vid ett alternativt förfarande kan föreningarna med formel II framställas medelst följande reaktionsschema.
A- (cxflmz (cxfnnz-:z + HN/C-“x V NH IV A-(cH2)mz(cH2)nNH\\ .d/OCHB VI f \\a . HN - n :m2 ' ca > z 'H 2 m "2 h' \ á n: M m; Reaktionen kan utföras i ett inert lösningsmedel och utförs företrädesvis i metanol. Utgångsmaterialen med formel IV är kända eller kan lätt framställas medelst kända förfaranden, exempelvis medelst de förfaranden.som beskrivs i vår offent- liggjorda svenska patentansökan 8O06l43-4- 464 302 8 Enligt en föredragen utföringsform har mellanprodukterna med formel II strukturen RQ \ Ncx :f- 6/ 2 / 1 R xzcszcxzwx Nan ;7__1& IIa HN NH vari R1 är väte eller metyl och R6 och R7 vardera är metyl el- ler tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är en pyrrolidino- eller piperidinoring, och salter, hydrater och solvat därav.
Enligt en ytterligare föredragen utföringsform har mellanpro- dukterna med formel II strukturen R7 \ 1 /Ncxz Hzscflzcxzxx Nan RS “ - Z;-16 - Iïb ' O HN NB 6 och R7 vardera oberoende av vari Rl är väte eller metyl och R varandra är metyl_eller etyl, och salter, hydrater och solvat därav.
Enligt ytterligare en föredragen utföringsform har mellanpro- dukterna med formel II strukturen RS 7 R \\ S I CH NH NHR NCH H2 CI; 2 :Ia in w 9 464 302 vari R1 och Rs vardera oberoende av varandra är väte eller metyl och R6 och R7 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl, och salter, hydrater och solvat därav.
Enliqfi ytterligare en föredragen utföringsform har mellanpro- dukterna med formel II strukturen 7 3 / , 1 ~\_NcB2 0cg2cn2cu2.a an Rs// \\ '/J / Iïd N _ NH Wvari R; är väte eller metyl och R6 och R7 vardera oberoende av varandra är metyl eller etyl eller tillsammans med den kväve- atom till vilken de är bundna är piperidino; och salter, hydrater och solvat därav.
De mest föredragna.mellanprodukterna med formel II är 1) N-(3-(3-piperidinometylfenoki)propyl)etandiimidamid; 2) N-(2-((S-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etyl)etan- diimíaamid; 3) N-(2-((5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio)- etyl)etandiimidamid; 4) N-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propyl)etandiimidamid; ) N-(2-((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)etyl)etan- diimidamid; 6) N-(2-((5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio)~etyl)%tan- diimidamid; ' 7) N-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propyl)etandiimid- amid och 8) N-(3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propyl)etandiimid- amid; * och salter, hydrater och solvat därav, 464 302 1” Histamin-H2-receptorantagonister har visat sig vara effektiva- inhibitorer av magsaftutsöndringen hos djur inklusive människa (se Brimblecombe gt al., J. Int. Med. Res. Q (1975) 86). Kli- nisk utvärdering av histamin-H2-receptorantagonisten cimeti- din har visat att föreningen ifråga är ett effektivt terapeu- tiskt medel för behandling av peptiskt magsår (se Gray et al., Lancet 1 (1977) 8001). Vissa av de föredragna föreningarna med formeln I ovan har jämförts med cimetidin vid olika tests och har visat sig vara mera potenta än cimetidin både som his- tamin-H2-receptorantagonist med avseende på isolerat höger hjärtförmak hos marsvin och som inhibator av magsyrautsönd- ringen hos råttor och hundar.
Bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten på råtta med magfistel Long-Evans-råttor av hankön med en vikt av ca 240-260 g vid tidpunkten för införandet av kanylerna användes. Konstruktio- nen och införandet av den rostfria stålkanylen i den främre väggen av magsäcken utfördes i huvudsak såsom beskrivits av Pare gt al. (Laboratory Animal Science 21 (1977) 244). Fistel- komponenterna utformades och operationsförfarandet utfördes exakt såsom beskrivits i hänvisningen ovan. Efter operationen hölls djuren individuellt i burar med solid botten med såg- spån och fick tillgång till föda och vatten ad libitum under hela återhämtningsperioden. Djuren användes icke för testända- mål under minst 15 dagar efter operationen.
Djuren fick fasta men hade tillgång till vatten ad libitum under 20 timmar före varje försök. Omedelbart före uppsamling öppnades kanylen och magsäcken tvättades försiktigt med 30-40 ml varm saltlösning eller destillerat vatten i syfte att av- lägsna eventuellt kvarvarande innehåll. Katetern skruvades därefter i kanylen istället för skruvpluggen och råttan in- fördes i en av klar plast tillverkad rektangulär bur med läng- 11 464 302 den 40 cm, bredden 15 cm och höjden 13 cm. Burens botten upp- visade en slits med en bredd av ca 1,5 cm och en längd av 25 cm, vilken slits löpte i burens mitt för upptagande av kate- tern, som hängden genom slitsen. Pâ detta sätt begränsades icke råttans rörelse utan råttan kunde röra sig fritt 1 buren un- der uppsamlingsperioderna. Den senare delen av försöket utför- des såsom beskrivits av Ridley et al. (Research Comm. Chem.
Path. Pharm. 17 (1977) 365).
Utsöndrad magsaft, som tillvaratogs under den första timmen efter tvättningen av magsäcken, kasserades eftersom den kunde vara förorenad. För oral utvärdering avlägsnades därefter ka- tetern från kanylen och ersattes med skruvpluggen. Vatten (2 ml/kg) administrerades oralt via en magsond och djuret återfördes till buren under 45 minuter. Efter denna tidpunkt avlägsnades skruvpluggenoch ersattes med en kateter, till vilken en liten plastampull hade anslutits för att uppsamla den utsöndrade magsaften. Ett 2-timmars prov uppsamlades (detta representerar kontrollutsöndringen), katetern avlägs- nades och ersattes med skruvpluggen. Testföreningen admini- strerades nu oralt i en volym av 2 ml/kg via magsond. 45 minu- ter senare avlägsnades ånyo skruvpluggen, ersattes med den till en liten plastampull anslutna katetern och ett nytt 2- timmarsprov uttogs. Utsöndringen i det andra provet jämfördes med utsöndringen i kontrollprovet i syfte att bestämma verk- ningarna av testföreningen.
När testföreningarna utvärderades parenteralt tillfördes test- föreningen genom intraperitoneal eller subkutan injektion i en volym av 2 ml/kg omedelbart efter kassering av de första 60 minuternas utsöndring. Ett 2-timmars-prov upptogs (kon- trollutsöndring) och djuren tillfördes testföreningen genom intraperitoneal eller subkutan injektion i en volym av 2 ml/kg.
Ett ytterligare 2-timmars-prov uttogs och utsöndringen vid detta prov jämfördes med utsöndringen under kontrollperioden för att bestämma verkningarna av föreningen.
Proven centrifugerades och infördes i ett graderat centrifug- 464 302 12 rör för volymbestämning. Den titrerbara aciditeten uppmättes' genom titrering av 1 ml prov till pH 7,0 med 0,02 N NaOH un- der användning av en autoburett och en elektrometriskt pH- -mätare (Radiometer). Den titrerbara syramängden i mikroekviva- lenter beräknades genom multiplicering av volymen i milli- liter med syrakoncentrationen i milliekvivalenter per liter.
Resultaten återges nedan som procentuell inhibering i förhål- lande till kontrollproven. Dos-svarskurvor uppritades och ED50-värdena beräknades medelst regressionsanalys. Minst 3 råttor användes på varje doseringsnivå och minst 3 doserings- nivåer utnyttjades för bestämning av den dos-svarskurva.
TABELL 1 Magsaftsutsöndringshämmande aktivitet hos råtta med magfistel EDSO sk Potensförhållande Förening pmol/kg (cimetidin = 1,0) cimetidin 3,48 1,0 1,68-5,75)* Exempel 1 ' 0,094 37 (O]043_0|20) Exempel 2 0,77 4,5 (O,45-1,4) Exempel 3 - 0,5 -7 Exempel 4 0,18 20 (0|10_0|36) *95 % konfidensintervall Bestämning av histamin-H,-receptorantagonism under användning av isolerat hjärtförmak från marsvin Histamin åstadkommer koncentrationsberoende ökningar av kon- traktionshastigheten hos isolerat, spontant slående marsvins- högerförmak. Black EE §l.: Nature (gåâ) (1972) 385 beskriver de receptorer som är involverade i denna histamineffekt såsom 13 464 302 histamin-H2-receptorer när de rapporterar egenskaperna hos burimamid, en konkurrerande antagonist till dessa receptorer.
Senare genomförda undersökningar av Hughes och Coret: Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. lfiå (1975) 127 och Verma och McNeil1: J. Pharmacol. Exp. Ther. 202 (1977) 352 bekräftar den slut- sats som har dragits av Black och medarbetare, nämligen att den positiva kronotropa effekten av histamin på isolerat marsvinshögerförmak förmedlas via histamin-H2-receptorer.
Black et al.: Agents and Actions 3 (1973) 133 och Brimble- combe et al.: Fed. Proc. åâ (1976) 1931 har utnyttjat iso- lerat marsvinshögerförmak såsom hjälpmedel vid jämförelse av aktiviteterna av histamin-H2-receptorantagonister. De ne- dan angivna jämförelseförsöken har utförts under användning av en'modifikation av det förfarande som anges av Reinhardt gt al.: Agents and Actions g (1974) 217.
Hartley-marsvin (350-450 g) av hankön avlivades genom slag mot huvudet. Hjärtat uttogs och placerades i en Petriskål inne- hållande syresatt (95 % 02, 5% C02) modifierad Krebs lösning (g/liter: NaCl 6,6, KCl 0,35, MgSO4-7 H20 0,295, KH2PO4 0,162, CaCl2 0,238, NaHCO3 2,1 och dextros 2,09). Det spontant slåen- de högerförmaket frigjordes från övrig vävnad och en silke- tråd (4-0) fästes vid vardera änden. Förmaket suspenderades i en 20-ml-muskelkammare, som innehöll syresatt modifierad Krebs lösning, som hölls vid 32°C. Förmakskontraktionerna re- gistrerades isometriskt medelst en Grass FT 0,03 kraftför- skjutningsomvandlare och registreringarna av kontraktions- kraft och -hastighet gjordes med en Beckman RP Dynograph.
En vilobelastning av 1 g pålades förmaket och det fick anta jämvikt under 1 timme. Mot slutet av jämviktsperioden sattes en koncentration av histamindihydroklorid under den maximala (3x10_6M) till badet i syfte att preparera vävnaden. Hista- min sattes därefter till badet medelst en kumulativ teknik ut- nyttjande intervall om 1/2 log 10 för erhållande av en slut- lig badkoncentration av 1 x 10-7 - 3 x 10f5M. Den histaminin- ducerade ökningen i förmakshastighet fick plana ut innan näs- 14 464 302 ta successiva koncentration tillsattes. Maximalt svar upp- SM. Histami- nåddes oföränderligt vid koncentrationen 3 x 10' net uttvättades flera gånger och förmaket fick återta kon- trollhastigheten. Testföreningen (3 x 10°5M) tillsattes däref- ter och efter 30 minuters inkubation upprepades histaminkoncen- trationssvaret under tillsats av de högre koncentrationer som krävdes.
Dissociationskonstanterna (KB) beräknades med hjälp av ett Schild-diagram medelst den metod som har angivits av Arunlak- shana, O. och Schild, H.O. (Br. J. Pharmacol. lå (1959) 48) under användning av minst tre dosnivàer. Parallella förskjut- ningar i dos-svarskurvorna erhölls utan sänkning av det maxi- mala svaret vid de använda antagonistkoncentrationerna och re- sultaten återges i tabell 2 nedan.
TABELL 2 Aktivitet med avseende pà isolerat höger hjärtförmak från marsvin Postensförh.
Förening Z N KB (umol) (cimetidin=1,0) cimetidin 20 0,41 (0,21-0,65)* 1.0 Exempel 1 12 0,003 (0,001-0,004) 137 Exempel 4 11 0,004 (0,001-0,010) 102 *95% konfidensintervall Föreningarna med formel I kan även framställas genom ringslut- ning av en förening med formel II med N,N'-tiobisftalimid med formeln O 464 302 Användningen av N,N'-tiobisftalimid istället för S2Cl2 eller' SCl2 för ringslutningsreaktionen resulterar i både högre ren- het och högre råutbyten av föreningarna med formel I. De där- vid framställda råprodukterna med formel I är vanligtvis re- na nog för att bilda kristallina salter direkt utan föregåen- de kromatografisk rening.
Vid detta förfarande omsätts utgångsdiimidamiden med formel II med en ungefärligen ekvimolär mängd N,N'-tiobisftalimid i ett inert organiskt lösningsmedel såsom CH2Cl2. Företrädesvis an- vänds utgångsdiimidamiden i form av sitt trihydrokloridsalt, i vilket fall tre molära ekvivalenter amin såsom trietylamin sätts till reaktionsblandningen för att neutralisera trihyd- rokloridsaltet. Reaktionen kan utföras genom omröring vid rumstemperatur ca 1 timme för att fullborda reaktionen. Den ftalimid som utfaller ur reaktionsblandningen extraheras där- efter med en stark bas (exempelvis en 10-20 %-ig vattenlös- ning av kaliumhydroxid) och det organiska lösningsmedelsskik- tet torkas, filtreras och koncentreras för erhållande av för- eningen med formel I i form av en råprodukt. Den N,N'-tiobis- ftalimid som används vid reaktionen är en känd förening, som kan framställas som beskrivs i Canadian Journal of Chemistry g (196611111-2113) eller eeeem beskrivs nedan.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel.
Framställning av utgångsmaterial N,N'-tiobisftalimid En kyld (OOC) lösning av 14,7 g (0,1 mol) ftalimid i 80 ml di- metylformamid (DMF) behandlades droppvis med 5,15 g (0,05 mol) svaveldiklorid. Efter tillsats uppvärmdes blandningen till °C 4 timmar under omröring. Det fasta materialet tillvara- togs och torkades för erhållande av 12,5 g av den i rubriken angivna föreningen som ett DMF-solvat med smältpunkten 301- -315°C. Både IR- och NMR-spektra var i överensstämmelse med 464 302 16 den antagna strukturen.
Analvs Ber. för C16H8N2O4S'C3H7NO: C 57,42 H 3,80 N 10,57 S 8,07 Funnet: C 57,50 H 3,80 N 10,29 S 8,57 DMF-solvatet kan avlägsnas genom omkristallisation av ovan an- givna material ur kloroform; smältpunkten för den DMF-fria produk- ten var 320-325°C. NMR-spektrum visade att DMF hade avlägsnats.
Analys Ber. för C16H8N2O4S: C 59,25 H 2,49 N 8,64 S 9,89 Funnet: C 59,21 H 2,21 N 8,91 S 10,14 Framställning av föreningar med formel I Exempel 1 3-amino-4-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol A. N-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propyl)etandiimidamidtri- hvdroklorid En suspension av 17,1 g (47,0 mmol) 3-amino-4-(3-(3-piperidi- nometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd enligt den offentliggjorda svenska patentansökningen 8006148-4) i 450 ml metanol behandlades med 38 ml koncentre- rad HCl. Den erhållna lösningen omrördes 3 timmar vid omgiv- ningens temperatur. Koncentrering av lösningen, följt av azeotropiskt avlägsnande av vatten med absolut etanol, gav färglösa kristaller. Dessa suspenderades i 200 ml absolut etanol, filtrerades och torkades i vakuum för erhållande av 16,6 g (82,6%) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 205-222°C)(sönderdelning).Omkristallisation ur 50% metanol/etylacetat gav ett analytiskt prov med smältpunk- ten zos-21s°c (sönderaelning). 17 464 302 Analys _ Funnet: C 47,56 H 7,18 N 16,75 En omrörd suspension av 2,13 g (5,0 mmol) N-(3-(3-piperidino- metylfenoxi)propyl)etandiimidamid-trihydroklorid (framställd i steg A) i 20 ml dimetylformamid (DMF) behandlades med 2,02 g (15,0 mmol) svavelmonoklorid och omrördes 4 timmar. Den er- hållna blandningen hälldes försiktigt i 200 ml vatten och al- kaliserades med kaliumkarbonat. Blandningen extraherades med 3 x 50 ml metylenklorid och efter torkning över magnesium- sulfat och koncentrering erhölls 2,1 g av ett mörkt gummi, som innehöll produkten. Produkten renades medelst preparativ hög- trycksvätskekromatografi på kiseldioxid under användning av CH2Cl2(100):2-propanol(10):NH40H(0,5) som mobil fas. De lämp- liga fraktionerna ifråga gav 0,89 g av den i rubriken angiv- na föreningen, som med fumarsyra i n-propanol gav 0,76 g (2l,4 %) av den i rubriken angivna föreningen som ett kristallint fumaratsalt med smältpunkten 187-187,5°C. HPLC antydde en ren- het av mer än 99 %.
Analys Ber_för (C17H25N5OS)2-C4H4O4: C 56,27 H 6,71 N 17,27 S 7,90 Funnet: C 56,09 H 6,36 N 16,98 S 8,08 En del av fumaratet suspenderades i vatten, neutraliserades med kaliumkarbonat och extraherades med CH2Cl2. CH2Cl2 koncen- trerades och den fria basen av den i rubriken angivna fören- ingen utkristalliserade med smältpunkten 43-47°C. En portion av den fria basen omvandlades till hydrokloridsaltet med en smältpunkt av 138-140oC.
Analys Ber. för C17H25N5OS'HCl: C 53,18 H 6,83 N 18,24 S 8,35 Funnet: C 53,14 H 6,88 N 18,49 S 8,74 464 302 la Exempel 2 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etyl- amino)-1,2,5-tiadiazol A. N-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etyl)etan- diimidamidtrihydrokloridhydrat .
En suspension av 6,59 g (20,0 mmol) 3-amino-4-(2-((5-dimetyl- aminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd enligt den offentliggjorda svenska patentansök- ningen 8006148-4) i 200 ml metanol uppvärmdes försiktigt för fullständig upplösning av materialet och behandlades däref- ter med 13,3 ml koncentrerad HCI. Efter omröring 2,5 timmar vid omgivningens temperatur koncentrerades lösningen och åter- stoden triturerades med 70 ml absolut etanol. Kristallerna tillvaratogs genom filtrering och torkades i vakuum för er- hållande av 4,3 g (52 %) av den i rubriken angivna förening- en med smältpunkten 166-169°C (sönderdelning).
Analys Ber. för C12H21N5OS'3HCl-H20: C 35,08 H 6,38 N 17,05 S 7,80 B. 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)-etyl- amino)-1,2,5-tiadiazol Till en omrörd suspension av 12,3 g (30,0 mmol) N-(2-((5-di- metylaminometyl-2-furyl)metyltio)etyl)etandiimidamidtrihydro- kloridhydrat (framställd i steg A) i 150 ml DMF sattes 7,2 ml svavelmonoklorid (12,1 g; 90 mmol). Efter omröring i 4 timmar vid omgivningens temperatur avlägsnades ungefärligen hälften av DMF under reducerat tryck. Den kvarvarande svarta lösning- en hälldes i 1 liter vatten, alkaliserades med kaliumkarbonat och extraherades först med etylacetat och därefter med kloro- form. Efter torkning över magnesiumsulfat, filtrering och koncentrering erhölls 9,0 g av ett svart gummi, som innehöll produkten. Denna renades genom preparativ högtrycksvätskekro- matografi pâ kiseldioxid under användning av etylacetat (100)n-propanoluo)=Nn4on(o,s) sam mobil fas. ne lämpliga fraktionerna ifråga gav 124 g av den i rubriken angivna för- 19 464 302 eningen som ett gummi.
Behandling av en del av denna produkt med en ekvivalent mängd 2N saltsyra i metanol gav hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen.
Analvs Ber. för C,2H19N5S2O'HCl: C 41,18 H 5,76 N 20,02 S 18,33 Funnet: C 40,54 H 5,70 N 19,39 S 18,44 Behandling av produkten med en ekvivalent mängd cyklohexyl- sulfamsyra i aceton gav cyklohexylsulfamatsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 93-95°C.
Analys Ber. för C12H19N5S2O-C6H13NO3S: C 43,88 H 6,55 N 17,06 S 19,53 Funnet: C 43,77 H 6,17 N 17,21 H 19,58 Exemgel 3 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)-metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol A. N-(2-((5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio)- etyl)etandiimidamid-trihydroklorid En omrörd lösning av 17,9 9 (50,0 mmol) 3-amino-4-(2-((5-di- metylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-1,2,5- tiadiazol-1-oxid (framställd medelst det allmänna förfarandet som beskrivs i den offentliggjorde svenska patentsansökningen 8006148-4) i 500 ml metanol behandlades med 33,3 ml koncentre- rad saltsyra. Efter omröring 3 timmar koncentrerades reaktions- blandningen och överskottet vatten avlägsnades genom azeotro- pisk koncentrering med absolut etanol för erhållande av en prak- tiskt taget färglös kristallin återstod. Återstoden triturera- des med 200 ml absolut etanol vid OOC, filtrerades och torka- des för erhållande av 16,9 Q (80 %) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 206-220°C (sönderdelning). Omkris- 464 302 20 tallisation ur 50% metanol-etylacetat gav en produkt med smältpunkten 210-221°C (sönderdelning).
Analys Ber. för C13H23N5S2-3HCl: C 36,92 H 6,20 N 16,56 S 15,17 Funnet: C 36,76 H 6,33 N 16,97 S 15,54 B. 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)- metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol Till en omrörd suspension av 6,34 g (15,0 mmol) N-(2-((5- -dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio)etyl)etandiimid- amidtrihydroklorid (framställd i steg A) i 60 ml DMF sattes 6,1 g (45,0 mmol) svavelmonoklorid. Efter omröring 4 timmar vid omgivningens temperatur hälldes reaktionsblandningen i 800 ml vatten, alkaliserades med kaliumkarbonat och extrahe- rades flera gånger med 100-ml-portioner av metylenklorid. Ex- trakten torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och kon- centrerades för erhållande av 3,4 g av ett svart gummi, som innehöll produkten. Produkten renades medelst preparativ hög- trycksvätskekromatografi på kiseldioxid under användning av CH2Cl2(100);2-propanol(10):NH4OH(O,5) som mobil fas. Ytterli- gare rening uppnâddes genom ytterligare preparativ högtrycks- vätskekromatografi på kiseldioxid under användning av CH2Cl2(100):CH3OH(2,5):NH4OH(0,5) som mobil fas. De lämpliga fraktionerna ifråga gav den i rubriken angivna föreningen (renhet ca 98 %). Behandling av produkten med en ekvivalent mängd 2N saltsyra gav hydrokloridsaltet av den i rubriken an- givna föreningen.
Analvs Ber. för C13H21N5S3-HCl: C 41,09 H 5,84 N 18,43 S 25,32 Funnet: C 40,78 H 5,63 N 18,31 S 25,44 21 . 464 302 Exempel 4 3-amino-4-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol A. N-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propyl)etandiimidamid- trihydroklorid En suspension av 13,4 g (38,3 mmol) 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidi- nometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd enligt den offentliggjorda svenska patentansökningen 8006148-4) i 350 ml metanol behandlades med 25,5 ml koncentrerad saltsyra.
Den erhållna lösningen omrördes 3 timmar vid omgivningens tem- peratur. Koncentrering av lösningen följt av azeotropiskt av- lägsnande av vatten med absolut etanol gav produkten. Den kristallina återstoden triturerades med 150 ml absolut etanol och filtrerades samt torkades för erhållande av 10,8 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 195-203°C (sön- derdelning).
Analys Ber. för C16H25N5O-3HCl: C 46,55 H 6,84 N 16,97 Funnet: C 46,55 H 6,93 N 16,93 B. 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamino)- En omrörd suspension av 8,25 g (20,0 mmol) N-(3-(3-pyrrolidi- nometylfenoxi)propyl)etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i steg A) i 80 ml DMF behandlades med 5,4 g (40,0 mmol) sva- velmonoklorid och omrördes 3 timmar under kväveatmosfär. Kon- centrering av reaktionsblandningen gav ett mörkt gummi, som suspenderades i 500 ml vatten, alkaliserades med kaliumkarbo- nat och extraherades med 3 x 100 ml metylenklorid. Extrakten torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades för erhållande av 7,5 g av ett mörkt gummi, som innehöll pro- dukten. Produkten renades genom preparativ högtrycksvätskekro- matografi på kiseldioxid under användning av CH2Cl2(100:2- -propanol(5):NH4OH(0,5) som mobil fas. Fraktioner innehållan- de den önskade produkten kombinerades och koncentrerades för 464 302 22 erhållande av 1,64 9 (24,6 %) av den renade, i rubriken an-' givna produkten. Behandling av produkten i absolut etanol med en ekvivalent mängd 2N saltsyra gav hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen (1,13 g) med smältpunkten 138- -14o°c.
Analys Ber. för C16H23N5OS-HCl: C 51,95 H 6,54 N 18,93 S 8,67 Funnet: C 51,97 H 6,36 N 18,63 S 8,76 Exempel 5 Det allmänna förfarandet enligt exempel 1, steg A och B, upp- repas'med undantag av att den däri använda 3-amino-4-(3-(3- -piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxiden ersätts med en ekvimolär mängd av (a) 3-amino-4-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (b) 3-amino-4-(3-(3-dietylaminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (c) 3-amino-4-(3-(3-(2-metylpyrrolidino)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (d) 3-amino-4-(3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (e) 3-amino-4-(3-(3-(4-metylpiperidino)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (f) 3-amino-4-(3-(3-morfolinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol-1-oxid, (g) 3-amino-4-(3-(3-(N-metylpiperazino)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (h) 3-amino-4-(3-(3-diallylaminometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiaaiazol-1-oxid, 23 464 302 (i) 3-amino-4-(3-(3-hexametyleniminometylfenoxi)propylamino)4 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (j) 3-amino-4-(3-(3-heptametyleniminometylfenoxi)propyl- amino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, - (k) 3-am1n0-4-(3-<3-(s-azabicykloß.2.2)non-s-ynmetylfehoxn- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid och (1) 3-amino-4-(3-(3-(3-pyrrolino)metylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, varvid man erhåller (a) 3-amino-4-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (b) s-ämino-fz- <3- (s-aietylaminometylfenoxi ) propylamino) - (c) 3-amino-4-(3-(3-(2-metylpyrrolidino)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol, (Ö) 3-amin0-4-(3-(3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol, (e) 3-amino-4-(3-(3-(4-metylpiperidino)metylfenoxi)- propylamino) -1 ,2,s-tiadiazo1, (f) 3-amino-4-(3-(3-morfolinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5¥ tiadiazol, (g) 3-amino-4-(3-(3-(N-metylpiperazinø)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol, (h) 3-amino-4-(3-(3-diallylaminometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol, (i) 3-amino-4-(3-(3-hexametyleniminometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (j) 3-amino-4-(3-(3-heptametyleniminometylfenoxi)propylamino)- (k) 3-amino-4-(3-(3-(3-azabicyklo(3.2.2)non-3-yl)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol respektive (l) 3-amino-4-(3-(3-(3-pyrrolino)metylfenoxi)propylamino)- _11 2 | o 464 302 24 Exempel 6 3-amino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol Detta är en variation av exempel 1, steg B, under användning av mindre svavelmonoklorid och kortare reaktionstid.
Till en omrörd suspension av 12,08 g (28,3 mmol) N-(3-(3-pi- peridinometylfenoxi)propyl)etandiimidamidtrihydroklorid i 120 ml DMF sattes 7,64 g (56,6 mmol) svavelmonoklorid och blandningen omrördes 3 timmar under kväveatmosfär. DMF av- lägsnades under reducerat tryck, varvid man erhöll ett svart gummi'som suspenderades i vatten, alkaliserades med kalium- karbonat och extraherades med 3 x 100 ml CH2Cl2. De kombine- rade extrakten torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades till ett svart gummi. Detta gummi renades ge- nom preparativ högtrycksvätskekromatografi på kiseldioxid un- der användning av CH2Cl2(100):2-propanol(5):NH4OH(0,5) som mobil fas. De lämpliga fraktionerna ifråga gav 3,1 g av den i rubriken angivna produkten som en mörk olja, som med fumar- syra i n-propanol gav 2,66 g (23,2 %) av den i rubriken angiv- na föreningen som ett kristallint fmfiflëïsafiimed smältpunkten 186-186,5°C. HPLC antydde en renhet av 99 %.
Analys Ber. för (C17H25N5OS)2-C4H4O4: C 56,27 H 6,71 N 17,27 S 7,90 Funnet: C 56,27 H 6,96 N 17,31 S 7,98 Exempel 7 3-amino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol Detta är en variation av exempel 1, steg B, under utnyttjande av svaveldiklorid istället för svavelmonoklorid. 464 302 Till en omrörd suspension av 854 mg (2 mmol) N-(3-(3-piper- idinometylfenoxi)propyl)etandiimidamid-trihydroklorid i 6 ml DMF under kväve i isbad sattes 206 mg (2 mmol) SCl2 i 2 ml DMF. Reaktionsblandningen omrördes vid omgivningens tempera- tur, varvid man erhöll den 1 rubriken angivna föreningen.
Exempel 8 3-metylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- -tiadiazol A. N-metyl-N'-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propyl)etandiim- idamid-trihydroklorid En suspension av 4,13 g (10,9 mmol) 3-metylamino-4-(3-(3-pi- peridinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd i enlighet med den offentliggjorde svenska pa- tentansökningen 8006148-4 ) i 95 ml metanol behandlades med 7,2 ml koncentrerad HCl. Efter omröring vid omgivningens temperatur under 3 timmar koncentrerades lösningen och åter- stoden triturerades med aceton, filtrerades och torkades för erhållande av 4,35 g (90,4 %) produkt. Ett prov omkristallise- rades ur en vattenlösning av isopropylalkohol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 207 - - 225oC (sönderdelning).
Analys Ber. för C18H29N5O-3HCl: C 49,03 H 7,33 N 15,89 Funnet: C 49,37 H 7,35 N 15,71 B. 3-metylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol En blandning av 3,74 g (8,47 mmol) N-metyl-N'-(3-piperidino- metylfenoxi)propyl)etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i steg A), 34 ml CH2Cl2 och 3,5 ml trietylamin behandlades med 3,36 g (8,46 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) och omrördes 1 timme. Blandningen tvättades med 30 ml 19% KOH, 464 302 26 _ torkades över magnesiumsulfat, filtrerades, späddes med toluen och koncentrerades för erhållande av 3,6 g produkt. Produkten renades genom snabbkromatografering på 90 g silikagel (230- -400 mesh) under användning av etylacetat-metanol (95:5) som elueringsmedel varvid man erhöll 1,9 g (62 %) av den i rubri- ken angivna föreningen. Behandling av produkten med en ekviva- lent mängd vattenhaltig HC1 i 1-propanol gav hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 163,5- -1e4,s°c.
Analys Ber. för C H N OS-HCl: C 54,32 H 7,04 N 17,60 18 27 5 S 8,06 Cl 8,91 Funnef: C 54,35 H 7,07 N 17,64 S 8,36 Cl 8,86 Exempel 9 3-bensylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- A. N-bensyl-N'-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propyl)etan- diimidamidtrihydroklorid En suspension av 5,14 g (11,3 mmol) 3-bensylamino-4-(3-(3- -piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd i enlighet med den offentliggjorda svenska pa- tentansökningen 8006148-4) i 100 ml metanol behandlades med 7,55 ml koncentrerad HCI. Efter omröring vid omgivningens temperatur under 3 timmar koncentrerades lösningen och åter- stoden triturerades med aceton, filtrerades och torkades för erhållande av 5,16 g (88 %) av den i rubriken angivna fören- ingen med smältpunkten 187-205°C (sönderdelning).
Analys Funnet: C 54.88 H 6,75 N 13,33 Cl 20,20 27 464 302 B. 3-bensylamino-4-(3-(3-piperidinometyl)fenoni)propylami-' n°)°1/215-tiadíazol En blandning av 4,73 g (9,16 mmol) N-bensyl-N'-(3-(3-piperidi- nometylfenoxi)propyl)etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i steg A), 45 ml CH2Cl2 och 3,8 ml trietylamin behandlades med 3,64 g (9,16 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) och omrördes 1 timme. Blandningen tvättades med 44 ml 10 % KOH, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades, späddes med toluen och koncentrerades. Återstoden kromatograferades genom snabb- kromatografi på 110 g silikagel (230-400 mesh) under använd- ning av etylacetat som elueringsmedel, varvid man erhöll 3,1 g (77 %) av den i rubriken angivna föreningen. Behandling av produhten med en ekvivalent mängd vattenhaltig HCl i 2-propan- ol gav hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 138-141OC.
Analys Ber. för C H N OS'HCl: C 60,80 H 6,80 N 14,77 24 31 5 S 6,76 Cl 7,48 Funnet: C 60,53 H 6,64 N 14,99 S 6,91 Cl 7,47 Exemgel 10 3-amino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol Detta är en variation av exempel 1, steg B, under utnyttjande av N,N'-tiobisftalimid istället för svavelmonoklorid.
En blandning av 27,3 g (64,0 mmol) N-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propyl)-etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i ex- empel 1, steg A), 250 ml CH2Cl2 och 26,6 ml (192,0 mmol) tri- etylamin behandlades portionsvis med 25,4 g (64,0 mmol) N,N'- -tiobisftalimid (DMF-solvat). Efter omröring vid omgivningens temperatur 1 timme tvättades blandningen med 120 ml 20% KOH, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades och upptogs därefter i 150 ml toluen och omkoncentrerades. Pro- 464 302 " dukten upptogs i 250 ml 1-propanol och 10,7 ml GN HCl, behand- lades med avfärgande kol och filtrerades genom Celite. Denna lösning koncentrerades till en volym av 100 ml, späddes med 175 ml torr 1-propanol och förvarades vid 0°C, varvid man erhöll 20,2 g (82,1 %) kristallint hydrokloridsalt av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 137-138°C.
Analys Funnet: C 52,78 H 6,74 N 18,52 S 8,66 Exempel 11 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5- -tiadiazol Detta är en variation av exempel 4, steg B, under utnyttjande av N,N'-tiobisftalimid istället för svavelmonoklorid.
En blandning av 22,0 g (53,0 mmol) N-(3-(3-pyrrolidinometyl- fenoxi)propyl)-etandiimidamidtrihydroklorid (framställd i ex- empel 4, steg A), 200 ml CH2Cl2 och 22 ml trietylamin behand- lades med 21,2 g (53,0 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat).
Efter omröring vid omgivningens temperatur 1 timme tvättades blandningen med 100 ml 20 % KOH, torkades över magnesiumsul- fat, filtrerades, späddes med 100 ml toluen och koncentrera- des. Produkten behandlades med en ekvivalent vattenhaltig HCl i 1-propanol för erhållande av 13,2 g (67 %) av hydroklorid- saltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 135-137°c.
Analys Ber. för C16H23N5OS-HCl: C 51,95 H 6,54 N 18,93 S 8,67 Funnet: C 51,92 H 6,55 N 19,30 S 9,06 29 464 302 Exempel 12 3-amino-4-(2-(5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)etylami- no)-1,2,5-tiadiazol A. N-(2-((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)etyl)etan- diimidamidtrihydroklorid En suspension av 7,8 g (22,6 mmol) 3-amino-4-(2-((5-dimetyl- aminometyl-3-tienyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-ox- id (framställd i enlighet med den offentliggjorda svenska pa- tentansökningen 8006148-4) i 150 ml metanol behandlades med ,0 ml koncentrerad HCl. Efter omröring vid omgivningens tem- peratur under 3 timmar koncentrerades lösningen och återsto- den triturerades med 1-propanol, filtrerades och torkades för erhållande av 7,38 g (80 %) produkt. Ett prov omkristallise- rades ur metanol-aceton för erhållande av den i rubriken angiv- na föreningen med smältpunkten 190-205°C (sönderdelning).
Analys Ber. för C12H21N5S2-3HCl: C 35,25 H 5,92 N 17,13 Funnet: _ C 35,03 H 5,93 N 17,39 B. 3-amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol En blandning av 6,13 g (15,0 mmol) N-(2-((5-dimetylaminometyl- -3-tienyl)-metyltio)etyl)etandiimidamidtrihydroklorid (fram- ställd i steg A), 60 ml CH2Cl2 och 6,3 ml trietylamin behand- lades med 5,96 g (15,0 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) och omrördes 1 timme. Blandningen tvättades med 100 ml 10 % KOH, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades, späddes med toluen och koncentrerades för erhållande av 5,1 g produkt. Be- handling av produkten med 0,5 molära ekvivalenter fumarsyra i 1-propanol gav fumarsyrasaltet av föreningen med smältpunkten 141-143°C. NMR-spektrumet i DMSO-ds visade närvaron av ca 0,2 mol 1-propanol. 464 302 30 .
Analys Ber. för (C -0,12C H 0: 1zH19NsS3)2 C H 5,61 N 17,75 s 24,38 c H N s Funnet: 43,41 ,53 17,54 24,24 Exempel 13 3-amino-4-(2-((S-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio)etylamino)- 1,2,5-tiadiazol A. N-(2-((5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio)etyl)etan- diimidamidtrihydroklorid En suspension av 6,1 g (15,8 mmol) 3-amino-4-(2-((5-piperidi- nometyl-3-tienyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd i enlighet med den offentliggjorda svenska patent- ansökningen 8006148-4) i 80 ml metanol behandlades med 10,5 ml koncentrerad HCl. Efter omröring vid omgivningens temperatur under 3 timmar koncentrerades lösningen och återstoden tritu- rerades med 50 ml 1-propanol, filtrerades och torkades för er- hållande av 5,86 g (83 %) produkt. Ett prov omkristalliserades ur metanol-aceton för erhållande av den i rubriken angivna för- eningen med smältpunkten 201-214°C (sönderdelning).
Analys Ber. för C15H25N5S2-3HCl: C 40,13 H 6,29 N 15,60 S 14,29 Funnet: C 39,97 H 6,47 N 15,28 S 14,63 B. 3-amino-4-(2-((5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol En blandning av 5,17 9 (11,5 mmol) N-(2-((5-piperidinometyl- -3-tienyl)-metyltio)etyl)etandiimidamidtrihydroklorid (fram- ställd i steg A), 48 ml CH2Cl2 och 4,8 ml trietylamin behand- lades med 4,57 g (11,5 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat) 31 464 302 och omrördes 1 timme. Blandningen tvättades med 90 ml 10 % KOH, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades, späddes med toluen och koncentrerades för erhållande av 4,5 g produkt.
Behandling av produkten med en ekvivalent cyklohexylsulfam- syra i metanol gav cyklohexylsulfamatsaltet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 142-143°C.
Analys Ber. för C15H23N5S3-C6H13NO3S: C 45,96 H 6,61 N 15,31 S 23,38 Funnet: C 45,61 H 6,41 N 15,46 S 23,48 Exempel 14 De allmänna förfarandena enligt exempel 1, steg A och därefter enligt antingen exempel 1, steg B eller exempel 10 upprepas med undantag av att den däri använda 3-amino-4-(3-(3-piperidi- nometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxiden ersätts med en ekvimolär mängd (a) 3-etylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (b) 3-allylamino-4-(3~(3-piperidinometylfenoxi )propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (c) 3-(2-propynyl)-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- y 2 1 -Oxidy (d) 3-(3-pyridylmetylamino)-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (e) 3-(6-metyl-3-pyridyl)mety1amino-4-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid och (f) 3-(3,4-metylendioxibensylamino)-4-(3-(3-piperidinometyl- fenoxí)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, varvid man erhåller (a) 3-etylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 464 302 32 (b) 3-al1ylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)¿ 1; 2 y | (c) 3-(2-propynyl)-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)- 1; 2 y f (d) 3-(3-pyridylmetylamino)-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol, * (e) 3-(6-metyl-3-pyridyl)metylamino-4-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol respektive (f) 3-(3,4-metylendioxibensylamino)-4-(3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol.
Exempel 15 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol A. 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 4,65 g (18,6 mmol) 3-(6-piperidinometyl-2-pyri- dyloxi)-propylamin (framställd i enlighet med den publicerade brittiska patentansökningen 2 098 988) i 50 ml metanol omsat- tes med 2,74 g (18,6 mmol) 3-amino-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-1- -oxid i enlighet med det allmänna förfarande som beskrivs i den brittiska patentansökningen 2 067 987 för erhållande av en lösning innehållande 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-py- ridyloxi)propy1amino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid. Ett renat prov smälte vid 14s-147°c.
B. N-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propyl)etandiimid- amidtrihydroklorid En metanolisk lösning av den i steg A framställda produkten P späddes till 100 ml och 12,4 ml koncentrerad HCl tillsattes.
Lösningen omrördes vid omgivningens temperatur under 18 tim- mar och koncentrerades och återstoden upplöstes i 80 ml vat- ten och extraherades två gånger med'CH2Cl2. Vattenskiktet koncentrerades, behandlades med n-propanol och koncentrerades 33 464 302 i högvakuum för erhållande av den i rubriken angivna förening- en som ett skum.
C. 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- En blandning av råprodukten enligt steg B i 80 ml CH2Cl2 och 7,69 ml trietylamin behandlades med 7,35 g (18,5 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat). Efter omröring vid omgiv- ningens temperatur 1 timme tvättades blandningen med 50 ml 4N natriumhydroxid, vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av en râpro- dukt. Frodukten renades medelst snabbkromatografi på 100 g si- likagel (230-400 mesh) under användning av etylacetat-metanol (95:5) som elueringsmedel, varvid man erhöll 3,63 g av den i rubriken angivna föreningen som en viskös olja. Behandling av produkten med en ekvivalent cyklohexylsulfamsyra i aceton gav cyklohexylsulfamatsaltet av den i rubriken angivna förening- en med smältpunkten 125,5-131°C.
Analys _ Ber. för C16H24N6OS C6H13NO3S: C 50,07 H 7,07 N 18,58 S 12,15 Funnet: C 50,02 H 7,03 N 18,54 S 12,14 Exempel 16 3-amino-4-(3-(6-dimetylaminometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol När en metanolisk lösning av 3-(6-dimetylaminometyl-2-pyrid- yloxi)propylamin (framställd enligt den publicerade brittiska patentansökningen 2 098 988) omsätts med 3-amino-4-metoxi- -1,2,5-tiadiazol-1-oxid i enlighet med det allmänna förfaran- de som beskrivs i den brittiska patentansökningen 2 067 987 och den erhållna 3-amino-4-(3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxiden i tur och ordning om- 464 302 3, sätts enligt det allmänna förfarandet i exempel 1, steg A, och därefter enligt antingen exempel 1, steg B, eller exempel erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exempel 17 3-amino-4-(2-((6-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio)-etyl- amino)-1,2,5-tiadiazol När en suspension av 3-amino-4-(2-((6-dimetylaminometyl-2-py- ridyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid (framställd i enlighet med den publicerade brittiska patentansökningen 2 067 987) i tur och ordning omsätts enligt förfarandena i exempel 1, steg A och därefter enligt antingen exempel 1, steg B eller exempel 10 erhålls den i rubriken angivna fören- ingen.
Exempel 18 3-amino-4-(2-((6-piperidinometyl-2-pyridyl)metyltio)etylami- no)-1,2,5-tiadiazol När en suspension av 3-amino-4-(2-((6-piperidinometyl-2-pyri- dyl)metyltio)etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-cxid (framställd enligt den publicerade brittiska patentansökningen 2 067 987) i tur och ordning omsätts i enlighet med förfarandena i ex-I empel 1, steg A, och därefter enligt antingen exempel 1, steg B eller exempel 10 erhålls den i rubriken angivna föreningen.
Exempel 19 Det allmänna förfarandet enligt exempel 1, steg A, och däref- ter enligt antingen exempel 1, steg B eller exempel 10 uppre- pas med undantag av att den däri använda 3-amino-4-(3-(3-pi- peridinometylfenoxi)propylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxiden er- sätts med en ekvimolär mängd 464 302 (a) 3-amino-4-(3-(3-piperidinometyltiofenoxi)prcpylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (b) 3-amino-4-(3-(3-dimetylaminometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (c) 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidinometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadíazol-1-cxid, (d) 3-amino-4-(3-(4-dimetylaminomety1-2-pyridyloxi)-propyl- amino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (e) 3-amino-4-(3-(5-dimetylaminometyl-3-tienyloxi)propyl- amino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (f) 3-amino-4-(3-(5-piperidinometyl-3-tienyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid, (q) 3-amino-4-(2-((4-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid och (h) 3-amino-4-(2-((4-piperidinometyl-2-pyridyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid, erhåller man (a) 3-amino-4-(3-(3-piperidinometyltiofenoxi)propylaminc)- 1,2,5-tiadiazol, (b) 3-amifio-4-(3-(3-dimetylaminometyltiofenoxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (c) 3-amino-4-(3-(3-pyrrolidinometyltiøfenoxi)propylamino)- (d) 3-aminc-4-(3-(4-dimetylaminometyl-2-pyridyloxi)-propyl- amino)-1,2,5-tiadiazol, (e) 3-amino-4-(3-(5-dimetylaminometyl-3-tienyloxi)propyl- amino)-1,2,5-tiadiazol, (f) 3-amino-4-(3-(5-piperidinometyl-3-tienyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol, (g) 3-amino-4-(2-((4-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol respektive_ (h) 3-amino-4-(2-((4-piperidinometylr2-pyridyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiadiazol. 464 302 36 Ovan angivna utgångsmaterial framställs i enlighet med de all- männa förfaranden som är beskrivna i den publicerade brittiska patentansökningen 2 067 987. Förstadieföreningarna till ut- gångsmaterialen framställs medelst de förfaranden och analoga allmänna förfaranden som beskrivs i de brittiska patentansök- ningarna 2 067 987, 2 098 988 och 2 063 875 samt i den publi- cerade europapatentansökningen nr. 49 173.
Exempel 20 3-amino-4-(3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)-1,2,5- tiadiazol A. 3;(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamin När det i den brittiska patentansökningen 2 098 988 beskrivna allmänna förfarandet för framställning av 3-(6-piperidinomet- yl-2-pyridyloxi)propylamin följdes med undantag att den däri använda 2-klor-6-metylpyridinen ersattes med 2-brom-4-metylpy- ridin erhölls den i rubriken angivna föreningen som en olja.
Analys _ Ber. för C14H23N3O: C 67,44 H 9,30 N 16,85 Funnet: C 67,54 H 8,98 N 16,55 B. 3-amino-4-(3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylamino)- 1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 6,5 g (26,0 mmol) av produkten enligt steg A i 90 ml metanol omsattes med 3,84 g (26,0 mmol) 3-amino-4-metoxi- -1,2,5-tiadiazol-1-oxid i enlighet med de allmänna förfaranden som beskrivs i den brittiska patentansökningen 2 067 987 för erhållande av 6,33 g produkt. Omkristallisation ur metanol- i -acetonitril gav den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 154-158°C.
IS Analys Ber. för cwnunöos; c 52,73 H 6,64 N 23,06 s 8,80 Funnet: C 52,72 H 6,30 N 23,32 S 8,74 37 464 302 C. N-(3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propyl)etandiimidamid- trihxdroklorid ,0 g (13,7 mmol) av produkten i steg B upplöstes i 80 ml met- anol och behandlades med 9,1 ml koncentrerad HCl. Efter omrör- ing 4,5 timmar vid omgivningens temperatur indunstades lösning- en till torrhet under reducerat tryck för erhållande av den i rubriken angivna föreningen.
D. 3-amino-4-(3-(4-piperidinometyl-2-pyridyloxilpropylamino)- 1,2,5-tiadiazol En blandning av den i steg C framställda produkten i 50 ml CH2Clz och 5,7 ml trietylamin behandlades med 5,44 g (13,7 mmol) N,N'-tiobisftalimid (DMF-solvat). Efter omröring 1 timme vid omgivningens temperatur tvättades blandningen med 40 ml 4N nat- riumhydroxid, vatten och en mättad vattenlösning av natrium- klorid, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunsta- des under reducerat tryck för erhållande av en råprodukt. Pro- dukten renades medelst snabbkromatografering på 90 g silikagel (230-400 mesh) under användning av etylacetat-metanol (96:4) som elueringsmedel för erhållande av 3,44 g av den i rubriken an- givna föreningen som en viskös olja. Behandling av produkten med en ekvivalent cyklohexylsulfamsyra i aceton gav cyklohexyl- sulfamatet av den i rubriken angivna föreningen med smältpunk- ten 124,5-126°c.
Analys Ber. för C16H24N6OS-C6H13NO3S: C 50,07 H 7,07 N 13,58 S 12,15 Funnet: C 50,47 H 7112 N 18,33 S 11,87 Exempel 21 3-amino-4-(3-(3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)metylfenoxi)- propylamino)-1,2,5-tiadiazol ' Dfizalhmüma:fikfan¶fieteml3n.a«mpel15 q¶megxhszmfl.mthnu$;avaï«&m 464 302 38 däri använda 3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloxi)propylaminen ersattes med en ekvivalent mängd 3-(3-(1,2,3,6-tetrahydro-1- -pyridyl)metylfenoxi)propylamin för erhållande av 2,31 g pro- dukt. Kristallisation ur toluen gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 99,5-104°C.
Analys Ber. för C17N23N50S: C 59,10 H 6,71 N 20,27 S 9,28 Funnet: C 58,78 H 6,71 N 19,90 S 9,26
Claims (7)
1. Föreningar med formeln A-(cagmztcxynwx J' n / u vari R* är väte, alkyl med 1-6 kolatomer eller G v' är ett heltal 0-1; är ett heltal 2-3; är syre eller svavel; :IINESB är n' KÄ Rs \ 6/3 gg: 36/2! CH: 3 o s / E\ a N 464 302 40 där R' är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer och R' och R' vardera oberoende av varandra är alkyl med 1-6 kolatomer eller R' och R" till- sammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, piperidino eller 1,2,3,6-tetrahydropyridyl; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat därav.
2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln 7 n \ \ /Ncxz _ Rs / :anal II* xqcxzcuzuu . ; \š - m4/ :m vari R* är väte eller metyl och R' och R' vardera är metyl eller till- sammans med den kväveatom till vilken de är bundna är en pyrrolidino- eller piperidinoring; och salter, hydrater och solvat därav.
3. Föreningar enligt krav 1, k ä n n'e t e c k n a d e därav, att de har formeln a? \ucx a x um-z an* 36/ z -_ zs° z°z m, o ~- / \ mi .Na vari R* är väte eller metyl och R' och R' vardera oberoende är metyl * eller etyl; och salter, hydrater'och solvat därav. 4;
4. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln 41 464 302 s RV x \ . /ecz-:z _ a; scuzcx; Na han* ¿6 Iïo. 5 ' / \ HN NH vari R* och R* vardera oberoende är väte eller metyl och R* och R' vardera oberoende är metyl eller etyl; och salter, hydrater och solvat däfäV .
5. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln aZ\~ '/v I NCR¿ 0CH¿CH¿C8¿N NHR IIÖ ;;6r/I “\.N » EN vari R* är väte eller metyl och R' och R7 vardera oberoende är metyl eller etyl eller tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är piperidino; och salter, hydrater och solvat därav.
6. Föreningarna (N-(3-(3-piperidinometylfenoxiJpropyll-etandiimidamid, N-(2-{(5-dimetylaminometyl-2-furyl)-metyltio)etyl)etandiimidamid, N-{2- i(5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltioJetylletandiimidamid, N- (3-(3-pyrrolidinometylfenoxi)propyll-etandiimidamid, N-{2-((5-dimetyl- aminometyl-3-tienyl)metyltioJetylletandiimidamid, N-{2-{(5-piper1dino- metyl-3-t1enyl)metyltio)etyl)etandi1m1damid N-(3-{6-piperidinometyl- 2-pyridyloxi)propylI-etandiimidamid, N-C3-(4-piperidinometyl-2-pyr1- dyloxi)-propylletandiimidamid och N-(3-(3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)- metylfenoxiJpropylletandiimidamid enligt krav 1 och salter, hydrater och solvat därav. 464 3Û2 42
7. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1 med formeln A-(csgmz (cagnnïæzz/c- -Næmr I: - lf! . vari R* är väte, alkyl med 1-6 kolatomer eller 'Üy m är ett heltal 0-1; n är ett heltal 2-3; Z är syre eller svavel; och ° A är ' s 1 v *l R I \N CR \N CH 8 o s 7 7 R I \ / vari R' är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer och R' och R' vardera oberoende är alkyl med 1-6 kolatomer eller R' och R' tillsammans med den väveatom till vilken de är bundna kan vara pyrrolidino, piperidino eller 1,2,3,6-tetrahydropyrldyl; A eller oglftiga farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater och solvat f därav, k ä n n e t e c k n a t 'därav, att man företrädesvis i ett O) inert lösningsmedel och vid rumstemperatur omsätter en förening med formeln 43 464 302 A-mznNn »naal / .ÄN "zzz ä med en stark mineralsyra, företrädesvis klorvätesyra, eller omsätter en förening med formeln IV med en förening med formeln V . CX 0 oca a-(ca¿>nz“N3¿ .+ 5 *\ 1' 5 Mn-d-cšlïß V W för framställning av en förening med formeln A- Na cfl, HN / NH' och därefter omsätter föreningen med formeln VI med en förening med formeln R*NH=.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36320782A | 1982-03-29 | 1982-03-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8704689L SE8704689L (sv) | 1987-11-25 |
| SE8704689D0 SE8704689D0 (sv) | 1987-11-25 |
| SE464302B true SE464302B (sv) | 1991-04-08 |
Family
ID=23429274
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8301725A SE461040B (sv) | 1982-03-29 | 1983-03-28 | Substituerade 3,4-diamino-1,2,5-tiadiazoler samt foerfarande foer framstaellning daerav |
| SE8704689A SE464302B (sv) | 1982-03-29 | 1987-11-25 | Etandiimidamider som mellanprodukter foer framstaellning av histamin -h2-receptorantagonister och foerfarande foer framstaellning daerav |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8301725A SE461040B (sv) | 1982-03-29 | 1983-03-28 | Substituerade 3,4-diamino-1,2,5-tiadiazoler samt foerfarande foer framstaellning daerav |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS58180477A (sv) |
| KR (1) | KR880002209B1 (sv) |
| AT (1) | AT386599B (sv) |
| AU (2) | AU557577B2 (sv) |
| BE (1) | BE896291A (sv) |
| CH (2) | CH660880A5 (sv) |
| CS (2) | CS250240B2 (sv) |
| DD (2) | DD219768A5 (sv) |
| DE (1) | DE3311281A1 (sv) |
| DK (2) | DK166677B1 (sv) |
| ES (3) | ES8404683A1 (sv) |
| FR (2) | FR2542741B1 (sv) |
| GB (2) | GB2117769B (sv) |
| GR (1) | GR78524B (sv) |
| HU (2) | HU196386B (sv) |
| IE (1) | IE55596B1 (sv) |
| IL (1) | IL68259A0 (sv) |
| IT (1) | IT1164633B (sv) |
| LU (1) | LU84716A1 (sv) |
| MY (1) | MY8700942A (sv) |
| NL (1) | NL8301063A (sv) |
| NO (1) | NO163055C (sv) |
| NZ (1) | NZ203726A (sv) |
| OA (1) | OA07356A (sv) |
| PT (1) | PT76459B (sv) |
| SE (2) | SE461040B (sv) |
| SU (2) | SU1419518A3 (sv) |
| YU (1) | YU44849B (sv) |
| ZA (1) | ZA832154B (sv) |
| ZW (1) | ZW7683A1 (sv) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2222083A (en) * | 1982-12-14 | 1984-06-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
| US4593039A (en) * | 1984-04-02 | 1986-06-03 | Merck & Co., Inc. | 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols |
| US4644006A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| JPH0622828B2 (ja) * | 1986-06-30 | 1994-03-30 | フアナツク株式会社 | 直圧式型締機構 |
| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3018289A (en) * | 1960-02-10 | 1962-01-23 | Wyandotte Chemicals Corp | Process for preparing oxamidines |
| GB1595291A (en) * | 1976-09-21 | 1981-08-12 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone and thiopyrimidone derivatives |
| NL189197C (nl) * | 1979-09-04 | 1993-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten. |
| EP0040696B1 (en) * | 1980-04-30 | 1986-08-27 | Merck & Co. Inc. | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors |
| AU2222083A (en) * | 1982-12-14 | 1984-06-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
-
1983
- 1983-03-25 ES ES520982A patent/ES8404683A1/es not_active Expired
- 1983-03-25 NL NL8301063A patent/NL8301063A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-03-25 ZA ZA832154A patent/ZA832154B/xx unknown
- 1983-03-25 ZW ZW76/83A patent/ZW7683A1/xx unknown
- 1983-03-25 FR FR838304934A patent/FR2542741B1/fr not_active Expired
- 1983-03-28 DE DE19833311281 patent/DE3311281A1/de not_active Withdrawn
- 1983-03-28 SE SE8301725A patent/SE461040B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 SU SU833568849A patent/SU1419518A3/ru active
- 1983-03-28 GR GR70903A patent/GR78524B/el unknown
- 1983-03-28 AU AU12907/83A patent/AU557577B2/en not_active Ceased
- 1983-03-28 NO NO831100A patent/NO163055C/no unknown
- 1983-03-28 BE BE0/210417A patent/BE896291A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 NZ NZ203726A patent/NZ203726A/en unknown
- 1983-03-28 IE IE686/83A patent/IE55596B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 IL IL68259A patent/IL68259A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 HU HU854071A patent/HU196386B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 LU LU84716A patent/LU84716A1/fr unknown
- 1983-03-28 HU HU831040A patent/HU188742B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 DK DK141383A patent/DK166677B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 PT PT76459A patent/PT76459B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 IT IT48005/83A patent/IT1164633B/it active
- 1983-03-28 GB GB08308518A patent/GB2117769B/en not_active Expired
- 1983-03-29 CS CS841958A patent/CS250240B2/cs unknown
- 1983-03-29 DD DD83260707A patent/DD219768A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 OA OA57955A patent/OA07356A/xx unknown
- 1983-03-29 CS CS832191A patent/CS250229B2/cs unknown
- 1983-03-29 KR KR1019830001283A patent/KR880002209B1/ko not_active Expired
- 1983-03-29 CH CH575/86A patent/CH660880A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 JP JP58051740A patent/JPS58180477A/ja active Granted
- 1983-03-29 YU YU744/83A patent/YU44849B/xx unknown
- 1983-03-29 AT AT0111083A patent/AT386599B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 CH CH1749/83A patent/CH655111A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 DD DD83249300A patent/DD210909A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-30 ES ES527685A patent/ES8505977A1/es not_active Expired
- 1983-11-30 ES ES527686A patent/ES8505978A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-06-08 SU SU843750493A patent/SU1355123A3/ru active
- 1984-12-31 GB GB08432809A patent/GB2149406B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-09-30 AU AU63272/86A patent/AU586037B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-05-22 FR FR878707197A patent/FR2597867B1/fr not_active Expired
- 1987-11-25 SE SE8704689A patent/SE464302B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 MY MY942/87A patent/MY8700942A/xx unknown
-
1992
- 1992-06-18 DK DK92811A patent/DK81192D0/da not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-04-16 JP JP5124585A patent/JPH06135925A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Buschauer | Synthesis and in vitro pharmacology of arpromidine and related phenyl (pyridylalkyl) guanidines, a potential new class of positive inotropic drugs | |
| DE69719191T2 (de) | Tetrahydroisoquinoline derivate als modulatoren von dopamine d3 rezeptoren | |
| SE456580B (sv) | Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister | |
| IE53274B1 (en) | Chemical compounds derived from cyclobutene | |
| DK165693B (da) | 2-(n-substitueret guanidino)-4-heteroarylthiazol-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| CA2075673A1 (en) | (2-alkyl-3-pyridyl)methylpiperazine derivatives | |
| NO158136B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av tiadiazolderivater. | |
| CH666033A5 (de) | 1,4-dihydropyridinderivate und deren salze und hydrate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und solche verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| SE464302B (sv) | Etandiimidamider som mellanprodukter foer framstaellning av histamin -h2-receptorantagonister och foerfarande foer framstaellning daerav | |
| US4528375A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4528378A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4600779A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4528377A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| FI69069C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-yan-n'-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)metyltio)etyl)-n"-alkyny lganidiner | |
| US4588826A (en) | Ethanediimidamide intermediates | |
| US4578471A (en) | Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides | |
| US4595758A (en) | Ethanediimidamide intermediates | |
| US4517366A (en) | Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles | |
| CA1253144A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h.sub.2-receptor antagonist activity | |
| KR880002530B1 (ko) | 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법 | |
| NO880872L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av en kjemisk forbindelse. | |
| Smith et al. | Amidrazones. 8. Synthesis of 1, 2, 4‐oxdiazoles by thermolysis of N3‐acylamidrazone ylides | |
| WO1991010657A1 (en) | New thiazole derivatives | |
| CS246052B2 (en) | Method of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and-1,1-dioxides production | |
| PL47795B1 (sv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8704689-2 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8704689-2 Format of ref document f/p: F |