SU1419518A3 - Способ получени производных 1,2,5-тиадиазола или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей,гидратов или сольватов - Google Patents

Способ получени производных 1,2,5-тиадиазола или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей,гидратов или сольватов Download PDF

Info

Publication number
SU1419518A3
SU1419518A3 SU833568849A SU3568849A SU1419518A3 SU 1419518 A3 SU1419518 A3 SU 1419518A3 SU 833568849 A SU833568849 A SU 833568849A SU 3568849 A SU3568849 A SU 3568849A SU 1419518 A3 SU1419518 A3 SU 1419518A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
thiadiazole
mmol
product
amino
concentrated
Prior art date
Application number
SU833568849A
Other languages
English (en)
Inventor
Рей Креншо Ронни
Антонио Алджери Альдо
Original Assignee
Бристоль-Мейерз Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристоль-Мейерз Компани (Фирма) filed Critical Бристоль-Мейерз Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1419518A3 publication Critical patent/SU1419518A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности способа получени  производных 1,2,5-тиа- диазола (ПТ) общей формулы I X-C N-S-N C-NHR,, где R,H; С,-Сз-ал- кил, бензил, Х-группа: -Щ{-(С}{)-2- (CHj)-A, при , Z кислород , сера, метален; А - группа: -f CH -NRjRji-f CH2-NR2B3-CjH -CH -NR Rj; CH2NR2R3 (Rj и Rj CiCfanKHn или R R, N-пиперидил, пирролидинил, тетрагидропиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, ингибирующих выделение желудочной кислоты, что может быть использовано в медицине. Цель - разработка нового способа по- .лучени  новых активных соединений. Процесс ведут последовательно: а) реакцией соединени  общей формулы II X - (0)-CH- C-NHR,, где X иК,- см. вьше, и сильной минеральной кислоты в среде инертного растворител  при комнатной температуре, б) обра- боткой полученного соединени  либо моно- или дихлористой серой, либо N,N -тиобисфталимидом при мол рном соотношении 1:(1-3) в среде инертного растворител  при 0-20 Ci Целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли, гидрата или сольва- та. Новые ПТ в дозе ,094- 0,77 мкмоль/кг ингибирутот выделение желудочной кислоты на 4,5 - 37% (против ,48 нкмоль/кг дл  циметиди- на). 1 табл. СО со :л эо

Description

Изобретение относитс  к способу получени  производных 1,2,5-тиадиазо- ла общей формулы
А-(СН2)т - г- (СН2)п - NH-v- NHR,
Г
в которой R - водород, с,-Cj-алкил, Q
бензил; га - О или 1; п - 2 или 3;
; - водород, сера, метилен; А - группы«с
т% IJ
й -° -д-в -°« -ф
N-CH5-0- N-CH2-G- .
где Rj и R - С,-С,-алкил или вместе с азотом образуют пиперидиновое, пирролидиновое или тетра- гидропиридиловое кольцо или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, гидратов или соль- ватов.
Цель изобретени  - разработка удобного в препаративном отношении способа получени  новых производных 1,2,5-тиадиазола, обладающих активностью Н -рецепторных анта гонистов гистамина, которые ингибируют вьщеле- ние желудочной кислоты и  вл ютс  полезными дл  лечени  пептических  зв и других патологических гиперсекреторных состо ний.
Пример 1. 3-Амино-А- 3-(3-пи- перидинометилфенокси)пропш1амин6 -1, 2,З-тиадИазол.
А. (3-Пиперидинометилфенокси) пропил этандиимидамид тригидрохлорид.
Суспензи  1-оксида 3-амино-4- 3- (3-пиперидинометилфенокси)пропилами- ,2,5-тиадиазола (17,1 г, 47,0 ммоль) в 450 мл метанола обрабатываетс  38 мл концентрированной HCl. Полученный в результате раствор перемешиваетс  в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Концентрирование раствора с последующей азеотроп- Чой отгонкой воды с абсолютным этанолом дает бесцветные кристаллы. Они суспендируютс  в 200 мл абсолютного этанола, фильтруютс  и сушатс  под вакуумом, дава  16,6 г (82,6%) целеQ
с
J
0
0
5 0
З
Q
вого соединени , т.пл. 205-222°С (разл.). Перекристаллизаци  из 50%-ной смеси метанола с этилацетато дает аналитический образец, т.пл. 206-216 с (разл.).
Вычислено, %: С 47,84; Н 7,08; N 16,41.
CnH NyO-3HCl.
Найдено, %: С 47,56; Н 7,18; N 16,75.
Б. 3-Амино-4- 3-(3-пиперидиноме- тилфенокси)пропиламино -1,2,5-тиади- азол.
Перемешиваема  суспензи  тригидро- хлорида N- 3-(3-пиперидинометилфенок- си)пропил этандиимидамида (2,13 г,
5.0ммоль) (приготовленного в стадии А) в 20 мл диметилформамида (ДМФ) обрабатываетс  монохлористой серой (2,02 г, 15,0 ммоль) и перемешиваетс  в течение 4 ч. Полученна  в результате смесь выливаетс  осторожно
в 200 мл воды и подщелачиваетс  карбонатом кали . Смесь экстрагируетс  трем  порци ми по 50 мл метиленхлори- да и после сушки над сульфатом маг- . ни  и концентрировани  получаетс 
2.1г темного смолообразного вещества , содержащего продукт. Продукт очищаетс  с помощью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на двуокиси кремни  с использованием в качестве подвижной фазы смеси метилеихлорид (100):2-про- панол (10):гидроокись аммони  (0,5). Соответствующие фракции дают 0,89 г целевого соединени , которое дает с фумаровой кислотой в н-пропаноле 0,76 г (21,4%) целевого соединени 
в виде кристаллической фумаратной соли, т.пл. 187-187,5°С.Жидкостна  хроматографи  под высоким давлением (HPLC) показывает чистоту больше 99%.
Вычислено, %: С 56,27; Н 6,71; N 17,27; S 7,90..
(C H gNsOS). .
Найдено, %: С 56,09; Н 6,36; N 16,98; S 8,08.
Порцию фумарата суспендируют в воде , нейтрализуют карбонатом кали  и экстрагируют метиленхлоридом. Ме- тиленхлорид концентрируетс , и выкристаллизовываетс  свободное основание целевого соединени ; т.пл. 43- . Часть свободного основани  превращаетс  в гидрохлоридную соль, т.пл. 138-140 С.
Вычислено, %: С 53,18; Н 6,83; N 18,24; S 8,35.
С„ H j fOS-HCl.
Найдено, %: С 53,14; Н 6,88; N 18,49; S 8,74.
П р и м е р 2. З-Лмино-4- 2-(5 димeтилaминoмeтнл-2-фyp Lп)мeт штиoJ этиламино 1,2,5-тиадиазол.
А. Гидрат тригидрохлорида (5-диметиламинометнл-2-фурнл)метил- тис этил J этандиимидамида ,
Суспензию 1-оксида 3-амино-4-|2- (З-диметиламинометил-2-фурил)-метил тис этиламино -1,2,5-тиадиазсла (6,59 г 20,0 ммоль) в 200 мл метансл псдсгревают слегка дл  достижени  полисгс растворени , затем обрабатывают 13,3 мл концентриропанной НС1. После перемешивани  при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч, раствор концентрируетс , и остаток растираетс  с 70 мл абсолютного этанола . Кристаллы собираютс  фильтрованием и сушатс  -под вакуумом, дава  4,3 г (52%) целевого соединени , т.пл. 1б6-169°С (разлож.).
Вычислено, %: С 35,08; Н 6,38; N 17,05; S 7,80.
С,гИг, N50S-3HC1 H O.
Найдено, %: С 34,85; Н 6,24; N 17,45; S 7,97.
Б. 3-Амино-4-| 2- (З-диметиламино- метил-2-фурил)метилтио эти.памино{ - 1,2,5-тиадиазол.
К перемешиваемой суспензии гидрата тригидрохлорида (5-диметил- аминометил-2-фурил)метилтио этил этандиимидамида (12,3 г, 30,0 ) приготовленной на стадии А, в 150 мл ДМФ добавл етс  7,2 мл мойохлористой серы (12,1 г, 90 ммоль). После перемешивани  в течение 4 ч при температуре окружающей среды приблизительно половина ДМФ удал етс  при пониженном давлении. Оставшийс  черный раствор выливалс  в 1 л воды, подщелачиваетс  карбонатом кали  и экстрагируетс  сначала этилацетатом, а затем хлороформом. После сушки над сульфатом магни , фильтровани  и концентрировани  получают 9,0 г черной смолы, содержащей продукт. Данный продукт очищаетс  с помо1:1ью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на двуокиси кремни  с использованием п качестве подвижной фазы с -1еси э птллцетат (100:2) пропанол (10): гидроо1чис С-1ММС1НИЯ (0,5). Соот
а
, 10
15
20
25
30
35
40
45
50
18
ветстпующие фракции дают 1,24 г целевого соединени  в виде смолы.
Обработка части данного продукта эквивалентным количеством 2 н.ПС в метаноле дает гидрохлоридную соль целевого соединени .
Вычислено, %: С 41,18; Н 5,76; N 20,02; S 18,33.
C,H,N5.S O-HC1.
Найдено (скорректиров. дл  1,65% ), %: С 40,54; Н 5,70; N 19,39; S 18,44.
Обработка продукта эквивалентным количеством циклогексилсульфаминовой кислоты в ацетоне дает циклогексил- сульфаматную соль целевого соединени , т.пл. 93-95°С.
Вычислено, %: С 43,88; Н 6,55; N 17,06; S 19,53.
C,H,,
CbH,NO;jS.
N
Найдено, %: С 43,77; Н 6,17; 17,21; S 19,58.
П р и м е р 3. 3-Амино-4-|2-(5- диметиламинометил-4-метил-2-тиенил) метилтио этил-амино -1, 2, 5-тиадиазсл.
А. Тригидрохлорид (5-диме- тиламинометил-4-метил-2-тиенил)-ме- тилтио этилIэтандиимидамида.
Перемешиваемый раствор 1-оксида 3-амино-4- 2- ;(5-диметиламинометил-4- метил-2-тиенил)метилтио этиламиноЯ- 1,2,5-тиадиазола (17,9 г, 50,0 ммоль), приготовленного согласно сбщей методике , в 500 мл метанола сбрабатьгаают 33,3 мм концентрированной НС1. После перемешивани  в течение 3 ч реакционную смесь кснцентрируют и избыток воды удал ют с помощью азеотропного концентрировани  с абсолютным этанолом , дава  почти бесцветный кристаллический остаток. Остаток растирают с 200 мл абсолютного этанола при О С, фильтруют и сушат, получа  16,9 г (80%) целевого соединени , т.пл. 206- (разлож;). Перекристаллизаци  из 50%-ной смеси метанола и этилаце- тата дает продукт, имеющий т.пл. 210- 221 С (разлож.).
Вычислено, %: С 36,92; Н 6,20; 16,56; S 15,17.
N
C,,H,NjS,,.3HCl.
Найдено, %: С 36,76; Н N 16,97; S 15,54.
Б. 3-Амино-4- 2-(5-диметиламино- ме тил-4-метил-2-тиенил) метил этиламино|-1,2,5-тиадиазол.
К перемешиваемой суспензии тригидрохлорида (5-диметиламинометил51
4-метил-2-тиёнил)метилтио этил этан- диимидамида (6,34 г, 15,0 ммоль), приготовленного на стадии А, в 60 мл ДМФ добавл ют 6,1 г (45,0 ммоль) монохлористой серы. После перемешивани  в течение 4 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь выливают в 800 мл воды, подщелачивают карбонатом кали  и экстрагируют не сколько раз 100 мл порци ми метилен- хлорида. Экстракты сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют дава  3,4 г черной смолы, содержащей продукт. Продукт очищаетс  с помощью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на кремнеземе с использованием в качестве подвижной фазы смеси метиленхлорид (100 :2-пропанол (10):гидроокись аммони  (0,5). Дальнейша  очистка достигаетс  с помощью дополнительной жидкостной хроматографии при высоком давлении на кремнеземе с использованием в качестве подвижной фазы смеси метилен- хлорид (100):метанол (2,5):гидроокись аммони  (0,5). Соответствующие фракции дают целевое соединение (чистота примерно 98%). Обработка продукта эквивалентным количеством 2 н.НС дает гидрох-поридную соль целевого соединени .
Вычислено, %: С 41,09; Н 5,84; N 18,43; S 25,32.
С,Н, NjS.-HCl.
Найдено (скорректиров. дл  0,51% H,), %: С 40,78; Н 5,63; N 18,31; S 25,44.
П р и м е р 4. 3-Амино-4- 3-(3- пирролидинометилфенокси)пропиламино - 1,2,5-тиадиазол.
А. Тригидрохлорид (3-пирро- лидинометиАфенокси) препил этанДиимид- амида.
Суспензи  1-оксида З-амино-4- з- (З-пирролидинтэметилфенокси)пропил- амино -1,2,5-тиадиазола (13,4 г, 38,3 ммоль), полученного по известной методике, в 350 мл метанола обра- батьгоают 25,5 мл концентрированной НС1. Полученный в результате раствор перемешивалс  в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Концентрирование раствора с последующим азео- тропным удалением воды абсолютным этанолом дало продукт. Кристаллический остаток растирают с 150 мл абсолютного этанола, фильтруют и сушат.
186
дава  10,8 г целевого соединени ,
т.пл. 195-203 с (разл.).
Вычислено, %: С 46,55; Н 6,84; N 16,97.
С сН-15 50-ЗНС1.
Найдено, %: С 46,55; Н 6,93; N 16,93.
Б. З-Амино-4- 3-(3-пиppoлидинo- мeтилфeнoкcи) пропиламино -1,2,5-тиа- диазол.
Перемешиваема  суспензи  тригидро- хлорида (3-rтаppoлидинoмeтилфeнo- кcи)пpoпил этaндиимидaмидa (8,25 г 20,0 ммоль), полученного на стадии А, в 80 мл обрабатываетс  монохлористой серой (5,4 г 40,0 ммоль и перемешиваетс  в атмосфере азота в течение 3 ч. Концентрирование реакционной смеси дает темную смолу, котора  суспендируетс  в 500 мл воды, подщелачиваетс  карбонатом кали  и экстрагируетс  трем  порци ми по 100 мл метиленхлорида. Экстракты сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют, дава  7,5 г темной смолы, содержащей продукт. Продукт очищаетс  с помощью препаративной жидкостной хроматографии при высоком давлении на кремнеземе с использованием смеси метипенхлорид (100):2-про- панол (5):гидроокись аммони  (0,5) в качестве подвижной фазы. Фракции, содержащие требуемый продукт, объедин ютс  и концентрируютс , дава  l,64 г (24,4%) очищенного целевого продукта. Обработка продукта в абсолютном этаноле эквивалентным количеством 2 Н.НС1 дает гидрохлоридную соль целевого соединени  (1,13 г): т.пл. 138-140 С.
Вычислено,%: С 51,95; Н 6,54; N 18,93; S 8,67.
C gHjjNjOS-HCl.
Найдено, %: С 51,97 Н 6,36; N 18,63; S 8,76.
П р и м е р 5. З-Амино-4- 3-(3- пиперидинометилфенокси) пропиламино) - 1,2,5-тиадиазол.
Данный пример  вл етс  вариацией примера 1, стадии В, в которой используетс  меньшее количество монохлористой серы и более короткое врем  реакции.
К перемешиваемой суспензии тригид- рохлорида N- 3-(3-пиперидино 1етилфе- нокси)пропилЗэтандиимидамида (12,08 г 28,3 ммоль) в 120 мл ДМФ добавл ют монохлористую серу (7,64 г.
7
56,6 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 3 ч. ДОФ удал етс  при пониженном давлении, оставл   черную смолу, котора  суспендируетс  в воде, подщелачиваетс  карбонатом кали  и экстрагируетс  3x100 мл порци ми метиленхлорида. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют до черной смолы. Данна  смола очищаетс  с помощью препаративной жидкостной хроматографии при в lICoкoм давлении на двуокиси кремни  с использованием смеси метилен- хлорид (100):2-пропанол (5):гидроокись аммони  (0,5) в качестве мобильной фазы. Соответствующие фракции дают 3,1 г целевого продукта в виде темного масла, которое дает с фумаровой кислотой в н-пропаноле 2,66 г (23,2%) целевого соединени  в виде кристаллической фумаратной соли , т.пл. 186-186,5 С. HPLC показывает чистоту 99%.
Вычислено, %: С 56,27; И 6,71; N 17,27; S 7,90.
(С,, ), .
Найдено, %: С 56,27; Н 6,96; N 17,31; S 7,98.
П р и м е р 6. 3-Амино-4- 3-(3- пиперидинометилфенокси)пропиламино- 1,2,5-тиа Диазол.
По примеру 1, стадии Б используетс  двухлориста  сера вместо монохлористой серы.
К перемешиваемой суспензии тригид рохлорида N-L3-(3-пиридинометилфено- кси)пропип этандиимидамида (854 мг,
2 ммоль) в 6 мл ТМФ в атмосфере азо- I
та на лед ной бане добавл ют двухло- ристую серу (206 мг, 2 ммоль) в 2 мл Д11Ф. Реакционна  смесь перемешиваетс  при температуре окружающей среды и получаетс  целевое соединение.
П р и м е р 7. 3-Метиламино-4- 3- (З-пиперидинометилфенокси)пропилами- ,2,5-тиадиазол.
А. Тригидрохлорид Н-метил-Ы (З-пиперидинометилфенокси) пропил - этандиимидамида.
Суспензи  1-окиси З-метиламино-4- 3-(3-пиперидинометилфенокси)-пропил аминоЗ,2,5-тиадиазола (4,13 г 10,9 ммоль) в 95 мл метанола обрабатываетс  7,2 мл концентрированной НС После перемешивани  и при температур окружающей среды в течение 3 ч раствор концентрируетс , и остаток расти188
раетс  с ацетоном, фильтруетс  и сушитс , дава  4,35 г (90,4%) продукта. Образец перекристаллизовыпаетс  из вод ного изопропилового спирта, дава  целевое соединение, т.пл. 207-225°С (разл.).
Вычисле1:о, %: С 49,03; Н 7,33; N 15,89.
c:,8Hj,N50-3HCl.
Найдено (скорректирован, дл  0,94% . Н.0), %: С 49,37; Н 7,35; N 15,71.
Б. 3-Метиламино-4- 3-(3-пиперидино- метилфенокси)пропиламино -1,2,5-тиаиазол .
Смбсь тригидрохлорида N-MeTHJi-N - З-(З-пиперидинометилфеиокси)-пропил этандиимидамида (3,74 г, 8,47 ммоль), полученного на стадии А, 34 мл метиленклорида и 3,5 мл триэтиламина обрабатываетс  N,N -тиобисфталимидом (;Т№ сольват) (3,36 г, 8,46 ммоль) и перемешиваетс  в течение 1 ч. Смесь промываетс  30 мл 10%-ной гидроокиси
кали , сушитс  сульфатом магни , фильтруетс  разбавл етс  толуолом и концентрируетс , дава  3,6 г продукта . Продукт очищаетс  с помощью мгновенной хроматографии на 90 г
силикагел  (230-400 меш.) с использованием смеси этилацетата и метанола (95:5) в качестве эшоента, дава  1,9 г (62%) целевого соединени . Обработка продукта эквивалентным количеством
водной ИС1 в 1-пропаноле дает гидро- хлоридную соль целевого соединени , т.пл. 163,5-164,5 С.
Вычислено, %: С 54,32; Н 7,04; N 17,60; S 8,06; Cl 8,91.
C,gH2,N50S HCl.
Найдено, %: С 54,35; Н 7,07; N 17,64; S 8,36; Cl 8,86.
П р и м е р 8. 3-Бензиламино-4- 3- (З-пиперидинометилфенокси)пропиламиHoJ-1 ,2,5-тиадиазол.
А. Тригидрохлорид К-бёнзил-К -ЦЗ- (3-пиперидинометилфеноксц)пропил2- этандиимидамида.
Суспензи  1-окиси 3-бензиламино- 4 З-(З-пиперидинометилфенокси)-про- пиламино }-1,2,5-тиадиазол (5,14 г, 11,3 ммоль), полученной согласно известному способу, в 100 мл метанола
обрабатываетс  7,55 tisi концентрированной НС1. После перемешивани  при температуре окружающей среды в течение 3 ч, раствор концентрируетс , и остаток растираетс  с ацетоном, фильт
914
руетс  и сушитс , дава  5,16 г (88%) целевого соедине ни , т.пл. 187- 205 С (разлож.).
Вычислено, %: С 55,75; Н 7,03; N 13,55; С1 20,57.
Cj4H,,N50-3HCl.
Найдено, %: С 5А,88; Н 6,75; N 13,33; С1 20,20.
Б. 3-Бензиламино-4- З-(3-пипериди- нометилфенокси) пропнламино -1,2,5- тиадиазол.
Смесь тригидрохлорида М-бензил-Н - з-(З-пиперидинометилфенокси)-пропил этандиимидамида (4,73 г, 9,16 ммоль), полученного на стадии А, 45 мл мети- ленхлорида и 3,8 мл триэтиламина обрабатываетс  N,N -тиобисфталимидом (ДМФ сольват) (3,64 г 9,16 ммоль) и перемешиваетс  в течение 1 ч. Смесь промываетс  44 мл 10%-ной КОН, сушитс  сульфатом магни , фильтруетс , разбавл етс  толуолом и концентрируетс . Остаток хроматографируетс  с помощью мгновенной хроматографии на 110 г силикагел  (230-400 меш) с использованием этилацетата в качестве элюента, дава  3,1 г (77%) целевого соединени . Обработка продукта эквивалентным количеством водной НС1 в 2-пропаноле дает гидрохлоридную соль целевого соединени , т.пл. 138-141 С.
Вычислено, %: С 60,80; Н 6,80; N 14,77; S 6,76; С1 7,48.
C,, N505-НС1.
Найдено, %: С 60,53; Н 6,64; N 14,99; S 6,91; С1 7,47.
П р и м е р 9. 3-Амино-4- 3-(3- пиперидинометилфенокси)пpoпилaминoJ - 1,2,5-тиадиазол.
По примеру 1, стадии Б используют N,N -тиобисфталимид вместо монохлористой серы.
Смесь тригидрохлорида .(3-пи- перидинометилфенокси)пропил -этандиимидамида (27,3 г, 64,0 ммоль) полученного в примере 1, на стадии А, 250 мл метиленхлор1ада и 26,6 мл (192,0 ммоль) триэтиламина обрабатывалась порци ми N,N -тиобисфталимидом (ДМФ сольват) (25,4 г, 64,0 ммоль). После перемепшвани  при температуре окружающей среды в течение 1 ч, смесь промывают 120 мл 20%-ной КОН, суша.т-сульфатом магни , фильтруют и концентрируют, затем ее берут в 1-пропанола и 10,7 мл 6 Н.НС1, обрабатывают обесцвечивающим углеродом и фильтруют через целит. Данный
1810
раствор концентрируетс  до 100 мл объема разбавл етс  175 мл сухого 1 пропанола и хранитс  при , дава  20,2 г (82,1%) кристаллической гидро- хлоридной соли целевого соединени , т.пл. 137-138°С.
Вычислено, %: С 53,18; Н 6,83; N 18,24; S 8,35. С„ H j yOS-HCl.
Найдено, %: С 52,78; Н 6,74; N 18,52; S 8,66.
Пример 10. 3-Амино-4- 3-(3- пирролидинометилфенокси)пропиламино - 1,2,5-тиадиазол.
По примеру 4, стадии В используют N,N -тиобисфталимид вместо монохлористой серы.
Смесь тригидрохлорида Ы-ГЗ-(3-пир- poлидинoмeтилфeнoкcи)пpomlпJ-этандиимидамида (22,0 г, 53,0 ммоль), полученного в примере 4 на стадии Л, 200 мл метиленхлорида и 22 мл триэтиламина обрабатывают N,N -тиoбиcфтaлими- дом (ДМФ сольват) (21,2 г, 53,0 ммоль). После перемешивани  при температуре окружающей среды в течение 1 ч смесь промывают 100 мл 20%-ной КОН, сушат сульфатом магни , фильтруют, разбав- л ют 100 мл толуола и концентрируют. Продукт обрабатываетс  одним эквивалентом , водной НС1 в 1-пропаноле, дава  13,2 г (67%) гидрохлоридной соли целевого соединени , т.пл. 135-137 С. Вычислено, %: С 51,95; Н 6,54; N 18,93; S 8,67.
CteHz NjOS-HCl.
Найдено. %: С 51,92; Н 6,55; N 19,30; S 9,06.
П р и м е р 11. 3-Амино-4-{2-С(5- диметиламинометил-3-тиенил)метилтио этиламино -1,2,5-тиадиазол.
А. Тригидрохлорид (5-диметил- аминометил-3-тиенил)метилтио) этил1- этандиимидамида.
Суспензи  1-окиси 3- амино-4- 2- (5-диметиламинометил-3-тиенил)-метил- тио этиламино -1,2,5-тиадиазола (7,8 г, 22,6 ммоль), полученной согласно из- вестному способу, в 150 мл метанола обрабатываетс  15,0 мл концентрированной сол ной кислоты. После перемешивани  при температуре окружающей среды в течение 3 ч раствор концентрируетс  и остаток растираетс  с 1-
пропанолом, фильтруетс  и сушитс ,
дава  7,38 г (80%) продукта. Образец продукта перекристаллизовываетс  из смеси метанола и ацетона, дава  це11о 1
левое соединение, т.пл. 190-205°С (разл.),
Вычислено,%: С 35,25; И 5,92; N 17,13.
С,Н, ЗНС1.
Найдено,%: С 35,03; Н 5,93; N 17,39.
Б. 3-Амино-4- 2-(5-диметиламино- метил-3-тиенил)метилтио этиламино - 1,2,5-тиадиазол.
Смесь тригидрохлорида диметиламинометил-3-тиенил)-метил- тио 1 этил этаидиимидамида (6,13 г, l5,0 ммоль), полученного на стадии А 60 мл метиленхлорида и 6,3 мл три- этиламина обрабатываетс  N,N -тиобис фталимидом (Д11Ф сольватом) (5,96 г, 15,0 ммоль) и перемешиваетс  п течег ние 1 ч. Смесь промываетс  100 мл 10%-ной КОН, сушитс  над сульфатом магни , фильтруетс , разбавл етс  толуолом и концентрируетс , дава  5,1 продукта. Обработка продукта 0,5 мол рным эквивалентом фумаровой кислоты в 1-пропаноле дает соль фумаровой кислоты указанного соединени , т.пл. 141-143 с. Я11Р-спектр в flllCO-dg показывает присутствие приблизихельно 0,12 моль 1-пропанола.
Вычислено, %: С 43,68; Н 5,61; N 17,75; S 24,38.
(,,N,S)-C4H404 0,12CjH50.
Найдено, %: С 43,4 1; Н 5,53; N 17,54; S 24,24.
П р и м е р 12. 3-Лмино-4- 2-(5- пиперидинометил-3-тиенил)метилтио этиламино -1,2,5-тиадиазол.
А. Тригидрохлорид N-|2-(5-пипepи динoмeтил-3-тиeнил)мeтилтиoJэтил - этaндиимидaмидa.
Суспензи  1-окиси 3-амино-4-(2- (5-пиперидинометил-3-тиенил)-метил- тио этил амин о| -1,2,5-тиадиазола (6,1 г, 15,8 ммоль), полученного по известному способу, в Вб мл метанола обрабатываетс  10,5 мл концентрированной НС1. После перемешивани  при температуре окружающей среды в течение 3 ч, раствор концентрируетс , остаток растираетс  с 50 мл 1-пропанола , фильтруетс  и сушитс , дава  5,86 г (83%) продукта. Образец пере- кристаллизовыпаетс  из смеси метанол и ацетона, дава  целевое соединение, т.пл. 201-214°С (разл.).
Вычислено, %: С 40,13; 1 6,29; N 15,60; S 1А,29.
C,5Hj5f rS, .ЗНС1.
19518 2
вдено, ,: С 39,97; Н 6,47;
о D . С 1 Л . J
N 15,28; s l4,63.
Б. 3-Амино-4-{2-(5-пиг1еридино- метил-3-тиенил)метилтио этиламино - 1,2,5-тиадиазол.
Смесь тригидрохлорида (5- пиперидинометил-3-тиенил)метил-тио этил1этандиимидамида (5,17 г,
11.5ммоль), полученного на стадии А, 48 мл метиленхлорида и 4,8 мл три- этиламина обрабатываетс  Н,н -тиобис- фталимидом (ДМФ сольватом) (4,57 г
5 11,5 ммоль) и перемешиваетс  в течение . Смесь промываетс  90 мл 10%-ной КОН, сушитс  над сульфатом магни , фильтруетс , разбавл етс  толуолом и концентрируетс , дава 
0 4,5 г продукта. Обработка продукта одним эквивалентом циклогексилсуль- фамииовой кис;тоты в метсчиоле дает циклогексилсульфаматную соль целевого соединени , т.пл. 142-143 С.
5 Вычислено, %: С 45,96; Н 6,61; N 15,31; S,. 23,38.
C,jHj5N5Sj-C6H,5NOjS. Найдено, %: С 45,61; Н 6,41; N 15,46; S 23,48.
0 Пример13. З-Амино-4- 3-(6- пиперидинометил-2-п1:ридилокси)пропил- амино -1,2,5-тиадиазол.
А. З-Амино-4- 3-(6-пиперидинометил- 2-пирид1Шокси)пропиламино) -1 , 2, 5-тиадиазол 1-оксид.
Раствор 3-(6-пиперидинометил-2- пиридилокси)пропиламина (4,65 г
18.6ммоль), полученного согласно из- весттюму способу, в 50 мл метанола
д вводитс  в реакцию с 3-ам1шо-4-меток- си-1,2,5-тиадиазол 1-оксидом (2,74 г 18,6 ммоль), дава  раствор, содержащий З-амино-4- З-(6-пиперидинометил- 2-пиридилокси) пропиламино -1 ,2,5- тиадиазол 1-оксид. ОчищенньпЧ образец плавитс  при 145-147 С.
Б. Тригидрохлорид (6-пипериди- нометил-2-пиридилокси)пропил -этанди- имидамида.
Метанольный раствор продукта, полученного на стадии А, разбавл етс  до 100 мл и добавл етс  12,4 мл концентрированной НС1. Раствор перемешиваетс  при температуре окружающей среды в течение 18 ч, концентрируетс , остаток раствор етс  в 80 мл РОДЫ и экстрагируетс  два раза метлленхлоридом. Водный слой концен1рируетс , обрабатываетс  н-пропанолом и концентрирует5
0
с  под глубоким вакуумом, дава  целевое соединение в виде пены.
С. З-Амино-4- 3-(6-пиперидиномети 2-пиридилокси)пропиламин -1,2,5- тиадиазол.
Смесь неочищенного продукта, полученного на стадии Б, в 80 мл метилен хлорида, содержаща  7,69 мл триэтил- амина, обрабатываетс  М,Ы -тиобис- фталимидом (ДИФ сольватом) (7,35 г, 18,5 мноль). После перемешивани  при температуре окружающей среды в течение 1 ч, смесь промываетс  50 мл 4 н. гидроокиси натри , водой, насыщаетс  водным раствором хлористого натри , сущитс  над сульфатом натри , фильтруетс  и упариваетс  при пониженном давлении,дава  неочищенный продукт. Продукт очищаетс  с помощью мгновенной хроматографии на 100 г силикагел  (230-400 меш) с использованием смеси этилацетат-мета- нол (95:5) в качестве элюента. Дава  3,63 г целевого соединени  в виде в зкого масла. Обработка продукта одним эквивалентом циклогексилсуль- фаминовой кислоты в ацетоне, дает циклогексилсульфаматную соль целевого соединени , т.пл. 125,5-131 С.
Вычислено, %: С 50,07; Н 7,07; N 18,58; S 12,15.
CibHj NgOS-CeH NO S.
Найдено, %: С 50,01; Н 7,03; N 18,54; S 12,14.
П р и м е р 14. 3-Лмино-4- 3-(6- диметиламинометил-2-пиридилокси)про- пиламино -1,2,5-тиадиазол.
Метанольный раствор 3-(6-диметил- аминометил-2-пиридилокси)-пропилами- на, полученного согласно известному способу, вводитс  в реакцию с 3-ами- но-4-метокси-1,2,5-тиадиазол 1-оксидом согласно общей методике и получающийс  З-амино-4- 3-(6-пиперидино- метш1-2-пиридилокси) пропиламино - 1,2,5-тиадиазол 1-оксид последовател но вводитс  в реакцию по примеру 1, стади  А или по примеру 1, стади  Б, или по примеру 10 получаетс  целевое соединение.
Пример 15. 3-Лмино-4-|2-(6- диметиламинометил-2-пир11дил) метил тио этиламино -1,2,5-тиадиазол.
Суспензи  З-амино-4- (6-димети аминометил-2-пиридил)-метилтиоП этил1
амино -1,2,5-тиадиазол 1-оксида последовательно вводитс  в реакцию по примеру 1, стади  А или по примеру 1
стади  Б, или по примеру 10 получаетс  целевое соединение.
Пример 16. З-Амино-4- 3-(4- пипepидинoмeтил-2-пиpидилoкcи) пропил- аминоЗ-1,2,5-тиадиазол.
A.3-(4-пиперидинометил-2-пириди- локси)пропиламин.
Получают 3-(6-пиперидинометил-2- пиридилокси)пропиламина по известному способу за исключением того, что 2-хлор-6-метилпиридин, замен ют 2- бром-4-метилпиридином, получают целевое соединение в виде масла.
Вычислено, %: С 67,44; Н 9,30; N 16,85.
С„Н„Н,0.
Найдено, %: С 67,54; Н 8,98; N 16,55.
Б. З-амино-4- 3-(4-пиперидино- метил-2-пиридилокси) пропиламино - 1,2,5-тиадиазол 1-оксид.
Раствор продукта стадии А (6,5 г, 26,0 ммоль) в 90 мл метанола вводит- с  в реакцию с 3-амино-4-метокси-1,2, 5-тиадиазол 1-оксидом (3,84 г, 26,0. ммоль), получают 6,33 г продукта . Перекристаллизаци  из смеси метанола и ацетонитрила дает целевое соединение, т.пл. 154-158 С.
Вычислено, %: С 52,73; Н 6,64; N 23,06; S 8,80.
.
Найдено, 7,: С 52,72; Н 6,30; N 23,32; S 8,74.
B.Тригидрохлорид (4-пипepи- динометил-2-пиридилокси) пропил -зтан- диимидамида.
Продукт стадии Б (5,0 г, 13, 7 ммоль) раствор ют в 80 мл метанола и обрабатывают 9,1 мл концентрированной НС1. После перемешивани  при температуре окружающей среды в течение 4,5 часов раствор упаривают досуха при пониженном давлении,получают целевое соединение.
Г. 3-Амино-4- 3-(4-пиперидиноме- тил-2-пиридилокси)пропиламино -1,2,5- тиадиазол.
Смесь продукта, полученного на стадии В, в 50 мл метиленхлорида и 5,7 мл тризтиламина обрабатываетс  Ы,М -тиобисфталимидом (ДМФ сольватом)
55
5,44 г, 13,7 ммоль). После перемешивани  при температуре окружающей среды в течение 1 ч смесь промываетс  40 мл 4 н. NaOH, водой, насьш1ен- ным водным раствором NaCl, сушитс  над сульфатом натри , фильтруетс 
Ib
и упариваетс  при пониженном давле- дава  иеочищемный продукт. Прении ,
дукт очищаетс  с помощью г-1гновенной хроматографии на 90 г силикагел  (230-400 меш) с исполр зованием смес этиланетата с метанолом (96:4) в качестве элюента, дава  3,44 г целевого соединени  в виде в зкого масла, Обработка продукта одним эквивалентом циклогексилсульфаминовой кислот в ацетоне дает циклогексилсульфамат целевого соединени , т.пл. 124,5- .
Вычислено, %: С 50,07; Н 7,07; N 18,58; S 12,15.
CiGH,,,NO,S.
Найдено, %: С 30,47; Н 7,12; М 18,33; S 11,87.
П р и м е р 17. З-Лмино-4- 3- З- (1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил)мeтил фeнoкcиЗпpoпилaминo -1,2,5-тиадиазо
По примеру 15 за исключением тог что используемый в нем 3- 6-пиперид нометил-2-пиридилокси)пропиламино замен етс  эквивалентным количество (l ,2, 3,6-тетрагидро-1-пиридил) метилфенокси пропиламином, получают 2,31 г продукта. Кристаллизаци  из толуола дает целевое соединеГгие, т.пл. .99,5-104°С.
Вычислено, %: С 59,10; Н 6,71; N 20,27; S 9,28.
С,.
Найдено (скорректировано дл  2,1 ),%: С 58,78; И 6,71; N 19,90; S 9,26.
Определение желудочной антисекреторной активности в желудочной фистле крыс.
Самцы крыс разновидности Long Eva весом около 240-260 г используютс  во врем  имплантации канюли. Конструирование и имплантаци  канюли из нержавеющей стали во внутреннюю стеку переднего отдела сложного желудк осуществл ютс  по известному способ Конструируютс  компонен-.ы фистулы и осуществл етс  процолура операции После операции животных содержат индивидуально Н клетках с твердым дно посыпанным опилками, им дают пищу и воду по потребности в Te-jetnie всего периода выздоровлени . В течение по крайней мере 15 сут после процедуры операции животных не используют дл  целей опыта.
Животных держат голодньсии, но да им воду по потребности в течение
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
1816
20 ч до того, как начнетс  процедура испытани . Непосредственно перед сбором канюл  открываетс  и желудок промываетс  осторожно 30-40 мл теплого физиолопгческого раствора или дистиллированной воды дл  удалени  какого- либо остаточного содержимого. Затем в канюлю ввинчиваетс  катетер на место закрывающей пробки и крыс помещают в прозрачную пластиковую пр моугольную клетку, размером 40 см длиной, 15 см шириной и 13 см высотой. Дно клетки имеет щель приблизительно 1,5 см шириной и 25 см длиной, сбегающую к центру, дл  приспособлени  катетера, которьп1 прикрепл етс  через нее. TaKiiM образом, крыса не стеснена 3 действи х и может двигптт с  свободно по клетке во врем  периодов сбора. В остальном анализ осуществл етс  по известному способу.
Желудочные вьщолени , собранные в течение первого часа после промывани  желудка, отбрасываютс , так как они могут быть загр зненными. Дл  оценки орального назначени  катетер затем удал етс  из канюли и замен етс  завинчивающейс  пробкой. Орально вводитс  вода (2 мл/кг) с помощью желудочной интубации, и животное возвращают в клетку на 45 мин. После этог о периода времени завинчивающа с  пробка удал етс  и замен етс  катетером , к которому подсоедин ют небольшую пластиковую пробирку дл  сбора желудочных выделений. Собирают 2часовую пробу выделений (это представл ет собой контрольную секрецию), катетер удал ют и замен ют завинчивающейс  пробкой. Теперь орально ввод т испытываем е лекарство в объеме 2 мл/кг с помощью желудочной интубации. Через 45 мин пробку снова удал ют, замен ют катетером, соединенным с небольщой пластиковой пробиркой, и собирают еще одну 2-часовую пробу. Выделени  во второй пробе сравнивают с выделени ми контрольной пробы дл  того, чтобы определить эффект испытываемого лекарства.
Дл  парэнтеральной оценки испы- тываем111х соединений животному инъецируют интраперитонально или подкожно носитель испытываемого соединени  в объеме 2 мл/кг сразу же после отбрасывани  начального 60-минутного сбора. Собирают двухчасов по пробу (контрольна  секреци ) и животному
инъецируют или интраперитонально или подкожно испытываемое соединение в объеме 2 мл/кг. Собирают дополнительную 2-часовую пробу, и ее выделени  сравнивают с выделени ми контрольного периода дл  определени  эффекта лекарства .
Пробы центрифугируют и помещают в проградуированную центрифужную трубку дл  определени  объема. Измер ют титруемую кислотность с помощью титровани  одномиллилитрового образца до рН 7,0 0,02 н. гидроокисью натри  с использованием Автобиурета и Электрометрического рН-метра (радиометр ) . Выход титруемой кислоты вычисл етс  в микроэквивалентах путем умножени  объема в миллилитрах на концентрацию кислоты в миллиэквивален- тах на литр.
Результаты выражаютс  в виде инги- бировани  в процентах по сравнению с контрольными данными. Вычерчивают кривые ответной дозы и вычисл ют вели чины с помощью анализов регрессии . Дл  каждого уровн  доз используют по крайней мере три крысы, и дл  определени  кривой ответной дозы используютс  минимум три уровн  дозировок.
в таблице приведена желудочна  антисекреторна  активность в желудоч ной фистуле крыс.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных 1,2, 5-тиадиазола общей формулы
    {CH2)m-z-lCH2)n-NHv NHBt
    NV
    R, - водород, С -С -алкил, бензил;
    О или 1; 2 или 3; кислород, сера, метилен;
    m п
    Z
    ,А
    - группы
    Vпз
    N-cH2-n|-;
    ,-О-,
    где Rj и R - C-Cj-алкил или
    вместе с азотом образу-i ют пиперидиновое, пир- ролидиновое или тетра- гидропиридиловое кольцо; или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, гидратов или соль- ватов, отличающийс  тем, что соединение общей формулы
    Цимет1адин
    По примеру 1
    3,481,0
    (1,68-5,75)
    0,094 37
    (0,043-0,.0)
    0,774,5
    (0,45-1,4)
    : 35 А-(сн2)ш- -(CH2ln-NH.NHR,
    Igl
    5
    где R,ra,n,z и А имеют указанные зна- 40 чени ;
    подвергают взаимодействию с сильной минеральной кислотой в инертном растворителе при комнатной температуре с Последующим взаимодействием полученного соединени  общей формулы
    NHR,
    45
    A-(CH2)ni-Z-(CH2)n-NH-C -С - дивррительмые имтерп.оны.
    A-(CH2)ni-Z-(CH2)n-NH-C -С NH NH
    где R|,ra,n,z и А имеют указанные значени ;
    с монохлористой или дихлористой серой , или JJ,N -тио-бисфталимидом при их мол рно соотношении 1:1-3 в
    среде инертного растворител  при температуре от О С до комнатной с последующим выделением целепого продукта в свободном виде или в ииде соли, гидрата или сольвата.
SU833568849A 1982-03-29 1983-03-28 Способ получени производных 1,2,5-тиадиазола или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей,гидратов или сольватов SU1419518A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36320782A 1982-03-29 1982-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1419518A3 true SU1419518A3 (ru) 1988-08-23

Family

ID=23429274

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833568849A SU1419518A3 (ru) 1982-03-29 1983-03-28 Способ получени производных 1,2,5-тиадиазола или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей,гидратов или сольватов
SU843750493A SU1355123A3 (ru) 1982-03-29 1984-06-08 Способ получени замещенного этандиимидамина или его фармацевтически приемлемых солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843750493A SU1355123A3 (ru) 1982-03-29 1984-06-08 Способ получени замещенного этандиимидамина или его фармацевтически приемлемых солей

Country Status (30)

Country Link
JP (2) JPS58180477A (ru)
KR (1) KR880002209B1 (ru)
AT (1) AT386599B (ru)
AU (2) AU557577B2 (ru)
BE (1) BE896291A (ru)
CH (2) CH655111A5 (ru)
CS (2) CS250229B2 (ru)
DD (2) DD210909A5 (ru)
DE (1) DE3311281A1 (ru)
DK (2) DK166677B1 (ru)
ES (3) ES8404683A1 (ru)
FR (2) FR2542741B1 (ru)
GB (2) GB2117769B (ru)
GR (1) GR78524B (ru)
HU (2) HU188742B (ru)
IE (1) IE55596B1 (ru)
IL (1) IL68259A0 (ru)
IT (1) IT1164633B (ru)
LU (1) LU84716A1 (ru)
MY (1) MY8700942A (ru)
NL (1) NL8301063A (ru)
NO (1) NO163055C (ru)
NZ (1) NZ203726A (ru)
OA (1) OA07356A (ru)
PT (1) PT76459B (ru)
SE (2) SE461040B (ru)
SU (2) SU1419518A3 (ru)
YU (1) YU44849B (ru)
ZA (1) ZA832154B (ru)
ZW (1) ZW7683A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4593039A (en) * 1984-04-02 1986-06-03 Merck & Co., Inc. 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
JPH0622828B2 (ja) * 1986-06-30 1994-03-30 フアナツク株式会社 直圧式型締機構
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3018289A (en) * 1960-02-10 1962-01-23 Wyandotte Chemicals Corp Process for preparing oxamidines
GB1595291A (en) * 1976-09-21 1981-08-12 Smith Kline French Lab Pyrimidone and thiopyrimidone derivatives
DK160611C (da) * 1979-09-04 1991-09-16 Bristol Myers Squibb Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider og -1,1-dioxider
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB № 2067987, кл. С 07 D 285/10, 1981. *

Also Published As

Publication number Publication date
HU196386B (en) 1988-11-28
KR880002209B1 (ko) 1988-10-18
PT76459B (en) 1986-03-11
DD219768A5 (de) 1985-03-13
DD210909A5 (de) 1984-06-27
AU1290783A (en) 1983-10-06
ZW7683A1 (en) 1984-01-04
JPH06135925A (ja) 1994-05-17
SU1355123A3 (ru) 1987-11-23
ES520982A0 (es) 1984-05-16
NO163055B (no) 1989-12-18
IT1164633B (it) 1987-04-15
AU6327286A (en) 1987-01-08
DK81192A (da) 1992-06-18
IE55596B1 (en) 1990-11-21
NO163055C (no) 1990-03-28
FR2597867B1 (fr) 1989-12-08
JPH0568472B2 (ru) 1993-09-29
GB2117769A (en) 1983-10-19
ES527686A0 (es) 1985-06-16
CS250240B2 (en) 1987-04-16
NL8301063A (nl) 1983-10-17
CH660880A5 (de) 1987-05-29
ES8505977A1 (es) 1985-06-16
GB8432809D0 (en) 1985-02-06
ES8505978A1 (es) 1985-06-16
DK81192D0 (da) 1992-06-18
SE8704689D0 (sv) 1987-11-25
AT386599B (de) 1988-09-12
LU84716A1 (fr) 1983-12-05
SE461040B (sv) 1989-12-18
YU74483A (en) 1986-02-28
IL68259A0 (en) 1983-06-15
ES527685A0 (es) 1985-06-16
DE3311281A1 (de) 1983-11-24
CH655111A5 (de) 1986-03-27
NO831100L (no) 1983-09-30
ZA832154B (en) 1983-12-28
OA07356A (fr) 1984-08-31
JPS58180477A (ja) 1983-10-21
MY8700942A (en) 1987-12-31
FR2597867A1 (fr) 1987-10-30
SE8301725D0 (sv) 1983-03-28
IT8348005A0 (it) 1983-03-28
GB8308518D0 (en) 1983-05-05
ES8404683A1 (es) 1984-05-16
AU557577B2 (en) 1986-12-24
IE830686L (en) 1983-09-29
GR78524B (ru) 1984-09-27
PT76459A (en) 1983-04-01
KR840004095A (ko) 1984-10-06
DK141383D0 (da) 1983-03-28
DK166677B1 (da) 1993-06-28
FR2542741A1 (fr) 1984-09-21
YU44849B (en) 1991-04-30
SE8704689L (sv) 1987-11-25
GB2149406B (en) 1986-01-02
FR2542741B1 (fr) 1989-12-08
CS250229B2 (en) 1987-04-16
AU586037B2 (en) 1989-06-29
SE8301725L (sv) 1983-11-25
GB2117769B (en) 1985-08-29
SE464302B (sv) 1991-04-08
NZ203726A (en) 1986-05-09
ATA111083A (de) 1988-02-15
GB2149406A (en) 1985-06-12
BE896291A (fr) 1983-09-28
HU188742B (en) 1986-05-28
DK141383A (da) 1983-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1375127A3 (ru) Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов
SU1560056A3 (ru) Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей
ES2338882T3 (es) Compuestos de acido quinolona-carboxilico que tienen actividad agonista del receptor 5-ht4.
SU1419518A3 (ru) Способ получени производных 1,2,5-тиадиазола или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей,гидратов или сольватов
CA1207763A (en) Chemical process for preparing subtituted 3,4- diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h.sub.2-receptor antagonist activity
US4224445A (en) Thienothiazine derivatives
RU2029768C1 (ru) Производные 4-(2-пиримидинил)пиперазина
US4522943A (en) Chemical compounds
EP0099122A2 (en) Compositions comprising pepstatin and an histamine H2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity
US4526973A (en) Chemical compounds
US4528375A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
Lawson et al. 574. Some new mesoionic compounds
Mead et al. THE SYNTHESIS OF POTENTIAL ANTIMALARIALS: DERIVATIVES OF PANTOYLTAURINE
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US4600779A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528378A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528377A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
SE443784B (sv) Nya foreningar med farmakologisk verkan
US4588826A (en) Ethanediimidamide intermediates
US4578471A (en) Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
US4595758A (en) Ethanediimidamide intermediates
US4517366A (en) Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
KR880002530B1 (ko) 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법
SU623520A3 (ru) Способ получени производных тиенотиазина
CA1216238A (en) Pharmaceutical methods and compositions