Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen. Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
In einem Benzolring durch einen disubstituierten Sulfamoylrest substituierte Iminodibenzylderivate sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun über raschenderweise gefunden, dass solche Verbindungen der Formel I
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in der R1 und R2 niedere Alkylreste, welche unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können,
Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen und Am eine niedere Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeuten, wobei beide Alkylreste einer Dialkylamino- gruppe Am unter sich direkt oder über ein Sauer stoffatom, eine Iminogruppe, eine niedere Alkyl- imino-,
Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyl- iminogruppe verbunden. sein können, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti allergische, antiemetische und sedative Wirksamkeit besitzen, sowie auch die Wirkung anderer Arznei stoffe, insbesondere von Narkotica, potenzieren.
In den Verbindungen der Formel I sind R, und R2 beispielsweise durch Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylreste verkörpert oder bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom z. B. den 1-Pyrrolidinyl , Piperidino- oder 4-Morpholinylrest.
Z ist beispielsweise ein Athylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1-Methyl-trimethylen-, 2 Methyl-trimethylen-, 1,3 Dimethyl-trimethylen-, 2,2-Dimethyl-trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest, und Am z.
B. ein Methylamino-, Äthylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Dimethylamino-, Methyl-äthylamino-, Diäthylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-, Di-n-butylamino-, Di-isobutylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, 4 Morpholinyl-,
1-Piperazinyl , 4-Methyl 1 piperazinyl-, 4-Isopropyl-l-piperazinyl-, 4-(ss-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl-, 4-(ss Acetoxy-äthyl)-1-piperazinyl- oder 4 ;B Hydroxypropyl 1-piperazinylrest.
Die neuen Verbindungen der Formel I stellt man erfindungsgemäss her, indem man einen reaktions fähigen Ester einer Verbindung der Formel 1I,
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insbesondere ein Halogenid, wie beispielsweise ein Chlorid oder Bromid, oder ferner einen p-Toluol- sulfonsäureester, mit einem Amin der Formel III Am -H (11I) um. Die Umsetzung kann beispielsweise bei mässig hoher Temperatur von z.
B. 60-120 in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem niedermole kularen Alkanol oder Alkanon, erfolgen, wobei zweckmässig ein überschuss des umzusetzenden Amins als säurebindendes Mittel verwendet wird. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins, und des Lösungsmittels sowie der benötigten Reaktions temperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls im ge schlossenen Gefäss durchzuführen.
Zu reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel 1I gelangt man beispielsweise durch Um setzung von Alkalimetallderivaten von geeigneten 3-Sulfamoyl-iminodibenzylen, deren Sulfamoylrest disubstituiert ist, mit Alkylenoxyden und Umsetzung der erhaltenen Hydroxyalkylderivate mit anorgani schen Säurehalogeniden, Mothansulfonsäurechlorid oder Arylsulfonsäurechloriden,
wobei in der Sulf- amoylgruppe disubstituierte 5-Halogenalkyl-, 5-Methansulfonyloxyalkyl- bzw. 5 Arylsulfonyloxyalkyl-3-sulfamoyl-imino- dibenzyle erhalten werden.
Zu solchen Verbindungen kann man aber auch in einer Stufe durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von 3-Dialkylsulfamoyl- iminodibenzylen mit nichtgeminalen Dihalogenalka- nen, insbesondere solchen mit zwei verschiedenen Halogenatomen, oder mit Arylsulfonsäurehalogen- alkylestern gelangen.
Die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der Formel II können beispielsweise mit Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Di-n-butylamin, Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamothylenimin, Morpholin, 4-Methyl-piperazin, 4-(ss-Hydroxyäthyl)
-piperazin oder 4-(ss-Acetoxy-äthyl)-piperazin umgesetzt werden.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Sahcylsäure und Mandelsäure bilden die;
tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 40 Teile 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3'-chlor-propyl)- iminodibenzyl werden mit 30 Volumteilen Dimethyl- amin und 50 Volumteilen Methanol während 12 Stunden im Autoklaven auf 110 erhitzt. Das Re aktionsgemisch wird vom überschüssigen Dimethyl- amin und vom Methanol befreit und in Äther auf genommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser ge waschen und darauf mit 2n Salzsäure ausgezogen.
Der salzsaure Extrakt wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base aber mals mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hintorbleiben 34 Teile rohes Reaktionsprodukt, aus dem das 3-Dimethylsulfamoyl-5-(y-dimethylamin-propyl)- iminodibenzyl als Hydrochlorid vom Smp. l89 isoliert wird.
In analoger Weise entsteht bei der Reaktion von Dimethylsulfamoyl-5-(3'-chlor-propyl)- iminodibenzyl mit Methylamin das 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3'-methylamino- propyl)-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 133 schmilzt.
<I>Beispiel 2</I> 25 Teile 3-Dimethylsulfamoyl - 5 - (2'-methyl-3'- chlor-propyl)-iminodibenzyl werden in 200 Volum- teilen Butanon gelöst und mit 16 Teilen N-(2-Hy- droxy-äthyl)-piperazin und 15 Teilen Natriumjodid unter energischem Rühren während 18 Stunden ge kocht. Darauf wird das Lösungsmittel unter redu ziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen.
Nach analoger Aufarbei tung wie in Beispiel 1 erhält man das 3-Dimethylsulfamoyl-5-[2'-methyl-3'-(4" hydroxyäthyl-1"-piperazinyl)-propyl]- iminodibenzyl.
Das Oxalat der Base schmilzt unter Zersetzung bei 158 .
In einer analogen Weise, wie dies in den vor stehenden Beispielen beschrieben ist, können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 3-Dimethylsulfamoyl-5-(ss-dimethylamino-äthyl)- iminodibenzyl-Hydrochlorid, Smp. 210 ; 3-Dimethylsulfamoyl-5-(y-dimethylamino- f-methyl-propyl)-iminodibenzyl vom Smp. 1l1 ; 3-Dimethylsulfamoyl-5-(y-dimethylamino- n-butyl)-iminodibenzyl vom Smp. 90 ;
3-Dimethylsulfamoyl-5-[y-(4'-methyl-piperazinyl)- ss-methyl-propyl]-iminodibenzyl, dessen Oxalat bei 193 schmilzt; 3-Dimethy@sulfamoyl-5-(y-methylamino-f- methyl-propyl)-iminodibenzyl, dessen Oxalat bei 216 schmilzt; 3-Dimethylsulfamoyl-5-[y-(1'-piperazinyl)- ss-methyl-propyl]-iminodibenzyl, dessen Oxalat bei 168 schmilzt.