Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen. Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
In einem Benzolring durch einen disubstituierten Sulfamoylrest substituierte Iminodibenzylderivate sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun über raschenderweise gefunden, dass solche Verbindungen der Formel I
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in der R1 und R2 niedere Alkylreste, welche unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können,
Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen und Am eine niedere Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeuten, wobei beide Alkylreste einer Dialkylamino- gruppe Am unter sich direkt oder über ein Sauer stoffatom, eine Iminogruppe, eine niedere Alkyl- imino-,
Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyl- iminogruppe verbunden. sein können, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti allergische, antiemetische und sedative Wirksamkeit besitzen, sowie auch die Wirkung anderer Arznei stoffe, insbesondere von Narkotica, potenzieren.
In den Verbindungen der Formel I sind R, und R2 beispielsweise durch Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylreste verkörpert oder bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom z. B. den 1-Pyrrolidinyl , Piperidino- oder 4-Morpholinylrest.
Z ist beispielsweise ein Athylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1-Methyl-trimethylen-, 2 Methyl-trimethylen-, 1,3 Dimethyl-trimethylen-, 2,2-Dimethyl-trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest, und Am z.
B. ein Methylamino-, Äthylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Dimethylamino-, Methyl-äthylamino-, Diäthylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-, Di-n-butylamino-, Di-isobutylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, 4 Morpholinyl-,
1-Piperazinyl , 4-Methyl 1 piperazinyl-, 4-Isopropyl-l-piperazinyl-, 4-(ss-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl-, 4-(ss Acetoxy-äthyl)-1-piperazinyl- oder 4 ;B Hydroxypropyl 1-piperazinylrest.
Die neuen Verbindungen der Formel I stellt man erfindungsgemäss her, indem man einen reaktions fähigen Ester einer Verbindung der Formel 1I,
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insbesondere ein Halogenid, wie beispielsweise ein Chlorid oder Bromid, oder ferner einen p-Toluol- sulfonsäureester, mit einem Amin der Formel III Am -H (11I) um. Die Umsetzung kann beispielsweise bei mässig hoher Temperatur von z.
B. 60-120 in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem niedermole kularen Alkanol oder Alkanon, erfolgen, wobei zweckmässig ein überschuss des umzusetzenden Amins als säurebindendes Mittel verwendet wird. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins, und des Lösungsmittels sowie der benötigten Reaktions temperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls im ge schlossenen Gefäss durchzuführen.
Zu reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel 1I gelangt man beispielsweise durch Um setzung von Alkalimetallderivaten von geeigneten 3-Sulfamoyl-iminodibenzylen, deren Sulfamoylrest disubstituiert ist, mit Alkylenoxyden und Umsetzung der erhaltenen Hydroxyalkylderivate mit anorgani schen Säurehalogeniden, Mothansulfonsäurechlorid oder Arylsulfonsäurechloriden,
wobei in der Sulf- amoylgruppe disubstituierte 5-Halogenalkyl-, 5-Methansulfonyloxyalkyl- bzw. 5 Arylsulfonyloxyalkyl-3-sulfamoyl-imino- dibenzyle erhalten werden.
Zu solchen Verbindungen kann man aber auch in einer Stufe durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von 3-Dialkylsulfamoyl- iminodibenzylen mit nichtgeminalen Dihalogenalka- nen, insbesondere solchen mit zwei verschiedenen Halogenatomen, oder mit Arylsulfonsäurehalogen- alkylestern gelangen.
Die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der Formel II können beispielsweise mit Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Di-n-butylamin, Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamothylenimin, Morpholin, 4-Methyl-piperazin, 4-(ss-Hydroxyäthyl)
-piperazin oder 4-(ss-Acetoxy-äthyl)-piperazin umgesetzt werden.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Sahcylsäure und Mandelsäure bilden die;
tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 40 Teile 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3'-chlor-propyl)- iminodibenzyl werden mit 30 Volumteilen Dimethyl- amin und 50 Volumteilen Methanol während 12 Stunden im Autoklaven auf 110 erhitzt. Das Re aktionsgemisch wird vom überschüssigen Dimethyl- amin und vom Methanol befreit und in Äther auf genommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser ge waschen und darauf mit 2n Salzsäure ausgezogen.
Der salzsaure Extrakt wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base aber mals mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hintorbleiben 34 Teile rohes Reaktionsprodukt, aus dem das 3-Dimethylsulfamoyl-5-(y-dimethylamin-propyl)- iminodibenzyl als Hydrochlorid vom Smp. l89 isoliert wird.
In analoger Weise entsteht bei der Reaktion von Dimethylsulfamoyl-5-(3'-chlor-propyl)- iminodibenzyl mit Methylamin das 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3'-methylamino- propyl)-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 133 schmilzt.
<I>Beispiel 2</I> 25 Teile 3-Dimethylsulfamoyl - 5 - (2'-methyl-3'- chlor-propyl)-iminodibenzyl werden in 200 Volum- teilen Butanon gelöst und mit 16 Teilen N-(2-Hy- droxy-äthyl)-piperazin und 15 Teilen Natriumjodid unter energischem Rühren während 18 Stunden ge kocht. Darauf wird das Lösungsmittel unter redu ziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen.
Nach analoger Aufarbei tung wie in Beispiel 1 erhält man das 3-Dimethylsulfamoyl-5-[2'-methyl-3'-(4" hydroxyäthyl-1"-piperazinyl)-propyl]- iminodibenzyl.
Das Oxalat der Base schmilzt unter Zersetzung bei 158 .
In einer analogen Weise, wie dies in den vor stehenden Beispielen beschrieben ist, können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 3-Dimethylsulfamoyl-5-(ss-dimethylamino-äthyl)- iminodibenzyl-Hydrochlorid, Smp. 210 ; 3-Dimethylsulfamoyl-5-(y-dimethylamino- f-methyl-propyl)-iminodibenzyl vom Smp. 1l1 ; 3-Dimethylsulfamoyl-5-(y-dimethylamino- n-butyl)-iminodibenzyl vom Smp. 90 ;
3-Dimethylsulfamoyl-5-[y-(4'-methyl-piperazinyl)- ss-methyl-propyl]-iminodibenzyl, dessen Oxalat bei 193 schmilzt; 3-Dimethy@sulfamoyl-5-(y-methylamino-f- methyl-propyl)-iminodibenzyl, dessen Oxalat bei 216 schmilzt; 3-Dimethylsulfamoyl-5-[y-(1'-piperazinyl)- ss-methyl-propyl]-iminodibenzyl, dessen Oxalat bei 168 schmilzt.
Process for the preparation of new iminodibenzyl derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new N-heterocyclic ones. Compounds with valuable pharmacological properties.
Iminodibenzyl derivatives substituted in a benzene ring by a disubstituted sulfamoyl radical have not yet become known. It has now been found, surprisingly, that such compounds of the formula I
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in which R1 and R2 are lower alkyl radicals, which can be linked directly or via an oxygen atom,
Z is a straight-chain or branched alkylene radical with 2-6 carbon atoms and Am is a lower alkylamino or dialkylamino group, both alkyl radicals of a dialkylamino group Am, directly or via an oxygen atom, an imino group, a lower alkyl imino,
Hydroxyalkylimino or alkanoyloxyalkyl imino group connected. can be, have valuable pharmacological properties, in particular anti-allergic, anti-emetic and sedative effectiveness, as well as the effect of other drugs, especially narcotics, potentiate.
In the compounds of the formula I, R and R2 are embodied, for example, by methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl radicals or, together with the adjacent nitrogen atom, form e.g. B. the 1-pyrrolidinyl, piperidino or 4-morpholinyl radical.
Z is, for example, an ethylene, propylene, trimethylene, 1-methyl-trimethylene, 2-methyl-trimethylene, 1,3-dimethyl-trimethylene, 2,2-dimethyl-trimethylene, tetramethylene, pentamethylene or hexamethylene radical , and On z.
B. a methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, dimethylamino, methyl-ethylamino, diethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-isopropylamino, di-n-butylamino -, di-isobutylamino, 1-pyrrolidinyl, piperidino, hexamethyleneimino, 4 morpholinyl,
1-piperazinyl, 4-methyl, 1-piperazinyl-, 4-isopropyl-1-piperazinyl-, 4- (ss-hydroxyethyl) -1-piperazinyl-, 4- (ss-acetoxyethyl) -1-piperazinyl- or 4; B. Hydroxypropyl 1-piperazinyl radical.
The new compounds of the formula I are prepared according to the invention by adding a reactive ester of a compound of the formula 1I,
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in particular a halide, such as, for example, a chloride or bromide, or also a p-toluenesulfonic acid ester, with an amine of the formula III Am —H (11I). The reaction can, for example, at a moderately high temperature of, for.
B. 60-120 in an inert solvent, such as. B. a low molecular alkanol or alkanone, it is useful to use an excess of the amine to be reacted as an acid-binding agent. Depending on the boiling point of the amine used and the solvent and the required reaction temperature, the reaction may have to be carried out in a closed vessel.
Reactive esters of compounds of the formula 1I are obtained, for example, by reacting alkali metal derivatives of suitable 3-sulfamoyl-iminodibenzylene, the sulfamoyl radical of which is disubstituted, with alkylene oxides and reacting the hydroxyalkyl derivatives obtained with inorganic acid halides, mothanesulfonic acid chloride or aryl sulfonic acid chlorides,
5-haloalkyl-, 5-methanesulfonyloxyalkyl- or 5-arylsulfonyloxyalkyl-3-sulfamoyl-imino-dibenzyls disubstituted in the sulfamoyl group are obtained.
Such compounds can, however, also be obtained in one step by reacting alkali metal compounds of 3-dialkylsulfamoyl-iminodibenzylene with nongeminal dihaloalkanes, in particular those having two different halogen atoms, or with arylsulphonic acid haloalkyl esters.
The reactive esters of compounds of the formula II can, for example, with dimethylamine, methylethylamine, diethylamine, di-n-butylamine, methylamine, ethylamine, n-propylamine, n-butylamine, pyrrolidine, piperidine, hexamothylenimine, morpholine, 4-methyl-piperazine, 4 - (ss-hydroxyethyl)
-piperazine or 4- (ss-acetoxy-ethyl) -piperazine are implemented.
With inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, β-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, saccylic acid and mandelic acid;
tertiary base salts, some of which are water-soluble.
In the following examples, parts mean parts by weight; these are related to parts of volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> 40 parts of 3-dimethylsulfamoyl-5- (3'-chloro-propyl) - iminodibenzyl are heated to 110 for 12 hours in an autoclave with 30 parts by volume of dimethylamine and 50 parts by volume of methanol. The reaction mixture is freed from excess dimethylamine and methanol and taken up in ether. The ether solution is washed with water and then extracted with 2N hydrochloric acid.
The hydrochloric acid extract is mixed with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline and the precipitated base was extracted with ether. The extract is dried with water and over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off, 34 parts of crude reaction product remain, from which 3-dimethylsulfamoyl-5- (γ-dimethylaminopropyl) iminodibenzyl is isolated as the hydrochloride with a melting point of 189.
In an analogous manner, the reaction of dimethylsulfamoyl-5- (3'-chloropropyl) - iminodibenzyl with methylamine gives 3-dimethylsulfamoyl-5- (3'-methylaminopropyl) -iminodibenzyl, the hydrochloride of which melts at 133.
<I> Example 2 </I> 25 parts of 3-dimethylsulfamoyl - 5 - (2'-methyl-3'-chloro-propyl) -iminodibenzyl are dissolved in 200 parts by volume of butanone and mixed with 16 parts of N- (2-Hy - Droxy-ethyl) piperazine and 15 parts of sodium iodide boiled with vigorous stirring for 18 hours. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is taken up in chloroform.
After working up analogously as in Example 1, 3-dimethylsulfamoyl-5- [2'-methyl-3 '- (4 "hydroxyethyl-1" -piperazinyl) propyl] - iminodibenzyl is obtained.
The oxalate of the base melts at 158 with decomposition.
In a manner analogous to that described in the above examples, the following compounds can also be prepared: 3-dimethylsulfamoyl-5- (ss-dimethylamino-ethyl) - iminodibenzyl hydrochloride, m.p. 210; 3-dimethylsulfamoyl-5- (γ-dimethylamino-f-methyl-propyl) -iminodibenzyl of melting point 11; 3-dimethylsulfamoyl-5- (γ-dimethylamino-n-butyl) -iminodibenzyl of m.p. 90;
3-dimethylsulfamoyl-5- [γ- (4'-methyl-piperazinyl) -ss-methyl-propyl] -iminodibenzyl, the oxalate of which melts at 193; 3-Dimethy @ sulfamoyl-5- (γ-methylamino-f-methyl-propyl) -iminodibenzyl, the oxalate of which melts at 216; 3-Dimethylsulfamoyl-5- [y- (1'-piperazinyl) -ss-methyl-propyl] -iminodibenzyl, the oxalate of which melts at 168.