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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten N-Acyläthylendiaminen mit pharmakologischer Aktivität der allgemeinen Formel
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worin R1 Acyl, Arylsulfonyl oder Alkoxycarbonyl ist, worin ein eventuell vorhandener Arylteil durch ein oder mehrere Halogene, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-und/oder Dialkylaminogruppen substituiert sein kann, und R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet ;
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen, eine Cycloalkylalkyl-oder Aralkylgruppe, deren Arylteil, wie oben erwähnt, substituiert sein kann, bedeuten oder R 3 und R4 gemeinsam eine Alkylengruppe bilden, welche gegebenenfalls durch-NH-oder-N-Alkyl unterbrochen ist ; RS Wasserstoff oder Alkyl darstellt und R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Alkylgruppen bedeuten oder gemeinsam eine Pentamethylengruppe bilden, mit der Massgabe, dass, wenn R2, R4 und R5 Wasserstoff sind, R Wasserstoff oder Alkyl ist und R6 und R7 eine Pentamethylengruppe bilden, R1 nicht Alkoxycarbonyl bedeuten kann, und deren Säureadditionssalzen.
Der hier verwendete Ausdruck"Acylgruppe"bedeutet den Rest einer organischen Säure, insbesondere die Benzoyl-, Formyl- und Acetylgruppe. Ausserdem werden unter R1 im Rahmen der Erfindung auch Arylsulfonylgruppen sowie Alkoxycarbonylgruppen verstanden. Der Ausdruck "Arylgruppe" umfasst einen aromatischen oder heteroaromatischen Kern.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung nichttoxischer Salze der neuen Äthylendiamine, insbesondere deren Säureadditionssalze, beispielsweise der Hydrochloride, Sulfate, Maleate und Tartrate.
Einige der neuen Verbindungen können auch in optisch aktiven Formen existieren, und daher umfasst die Erfindung auch die Herstellung derartiger optischer Isomerer und ihrer Mischungen, insbesondere darunter auch der optischen Isomeren von offenkettigen Verbindungen mit mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom.
Bevorzugt sind im Rahmen der Erfindung Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (I), bei denen die Gruppen R6 und R7 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom ein carbocyclisches Ringsystem bilden, nämlich die Cyclohexylgruppe. Die Gruppen R3 und R4 sind vorzugsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, falls es sich um Alkyl- oder Alkinylgruppen handelt. Vorzugsweise sind die Gruppen R3 und R4 eine Methyl-, Allyl-, Prop- argyl- oder Dimethylallylgruppe.
Diese Substituenten R 3 und R4 können aber auch Wasserstoff oder eine Aralkylgruppe bedeuten, insbesondere die Phenäthyl- oder Benzylgruppe, oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden. Beispiele für derartige heterocyclische Ringsysteme sind die Piperidylgruppe, die N-Methyl-piperazinylgruppe und die Pyrrolidinylgruppe. Die Gruppen R1 und R2 sind vorzugsweise Wasserstoff, C1-4-Alkylgruppen, insbesondere die Methylgruppe, oder eine Acylgruppe, insbesondere die For-
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thylgruppe.
Von besonderer Bedeutung sind im Rahmen der Erfindung Verbindungen mit der nachstehenden allgemeinen Formel
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in welcher Rtl die Benzoylgruppe, eine chlorsubstituierte Benzylgruppe oder die Gruppe COOAlk mit Alk = eine C 1-4-Alkylgruppe bedeutet und R21 Wasserstoff oder die Methylgruppe ist.
Im Rahmen der Erfindung besonders bevorzugte Klassen von Verbindungen sind die folgenden :
1. Verbindungen nach Formel (1), in welcher Rt die folgende Bedeutung hat :
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während R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R die Methylgruppe, R4 die Methyl- oder Benzylgruppe oder Wasserstoff ist, R ! Wasserstoff und/oder die Methylgruppe ist und R6 und R7 zusammen die Pentamethylengruppe bilden.
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2. Verbindungen nach Formel (I), in welcher Ri die folgende Bedeutung hat :
Formyl, Acetyl, 4-Fluorbenzoyl, 2-Chlorbenzoyl, 3, 4-Dichlorbenzoyl, 2, 3, 4-Trimethoxybenzoyl,
4-Nitrobenzoyl, 4-Aminobenzoyl, oder die Äthoxycarbonylgruppe,
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Pentamethylengruppe bilden und R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom die Pi- peridylgruppe bilden.
3. Verbindungen nach Formel (I), in welcher Ri die folgende Bedeutung hat :
Formyl, Acetyl, 3, 4-Dichlorbenzoyl, 2, 3, 4-Trimethoxybenzoyl, p-Toluylsulfonyl, 2, 4-Dichlor- benzoyl, während R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R5 Wasserstoff oder die Phenylgruppe, RG Wasser- stoff ist, R3und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom die 4-Methylpiperazinylgruppe und R und R7 zusammen die Pentamethylengruppe bilden.
4. Verbindungen der Formel (I), in welcher Ri die 3, 4-Dichlorbenzoyl ;- 2-Chlorbenzoyl-, Benzoyl- oder Äthoxycarbonylgruppe ist, während R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R3 die Methylgrup- pe, R4 Wasserstoff, die Methyl-, Benzyl-, Allyl-, Propinyl-, Dimethylallyl-, Cyclopropylmethyl- oder Phenäthylgruppe, R5 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R die Methylgruppe und R7 die Me- thyl- oder Butylgruppe ist.
Spezielle Vertreter der neuen Verbindungen werden durch die Beispiele näher erläutert.
Die neuen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäss dadurch herstellen, dass man ein Äthylendiamin der allgemeinen Formel
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worin R2, R5, R6 und R7 die obige Bedeutung haben, und R 31 und R41 mit Ausnahme von Wasserstoff die für R angegebene Bedeutung besitzen, acyliert, gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt, gewünschtenfalls Benzylgruppen R und/oder R hydrogenolytisoh abspaltet, eine nitrosubstituierte aromatische Acylgruppe zur aminosubstituierten aromatischen Acylgruppe hydriert und allenfalls eine Verbindung, worin R und/oder R Wasserstoff bedeuten, entsprechend substituiert.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien können dadurch hergestellt werden, dass man ein Aminonitril der nachstehenden allgemeinen Formel
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in welcher die Gruppen R3, R4, R6 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch direkte Reduktion in ein Amin der nachstehenden allgemeinen Formel überführt
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oder dass man zur Herstellung von Verbindungen, bei welchen R5 Wasserstoff bedeutet, das aus (III) durch Hydrolyse erhaltene Amid zum Amin reduziert.
Das zur Herstellung des Ausgangsmaterials eingesetzte Aminonitril der vorstehend angegebenen Formel (III) lässt sich mittels der Standardsynthese nach Strecker aus dem zugrundeliegenden Keton herstellen, wie nachstehend für das Cyclohexanon angegeben ist :
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Bei dieser Synthese wird das zugrundeliegende Keton in Anwesenheit von HCN oder KCN mit einem Amin der Formel
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und R4i chen Amins umgesetzt.
Die weitere Umsetzung des dabei gebildeten Aminonitrils der Formel (in) in ein Amin der vorstehend angegebenen Formel (IV) kann mittels zweier verschiedener Reaktionswege erfolgen. Gemäss der ersten Me- thode wird das Aminonitril direkt zu dem entsprechenden Amin reduziert, beispielsweise mit einem komple- xen Metallhydrid, wie LiAlH4, oder mittels Raney-Nickel und Wasserstoff. Als Reduktionsmittel kann aber I auch Natriumaluminium-bis-methoxyäthoxyhydrid verwendet werden. Gemäss der zweiten Umsetzungsmetho- de wird das Aminonitril zunächst zum entsprechenden Amid hydrolysiert. Diese Hydrolyse kann beispiels- weise mittels konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt werden. Anschliessend wird dann das Amid che- misch mittels beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid zu dem entsprechenden Amin reduziert.
Auf diese Weise lassen sich die Ausgangsverbindungen der Formel (II) herstellen, in denen R2 und R5 Wasserstoff sind. Um Verbindungen herzustellen, bei denen R2 nicht Wasserstoff bedeutet, werden diese
Verbindungen erfindungsgemäss acyliert. Die Acylierung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Man kann das Amin mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, beispielsweise einem Säurechlorid, umsetzen oder, falls R1 eine Arylsulfonylgruppe bedeutet, für die Acylierung das entsprechende Arylsulfonylchlorid verwenden. Die Acylierung, beispielsweise eine Formylierung, kann aber auch unter Verwendung von Amei- sensäure und Essigsäureanhydrid durchgeführt werden.
Wenn man die dabei gebildete Acylverbindung bei- spielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert, so wird die Acylgruppe in die Allylgruppe umgewan- delt, und auf diese Weise lässt sich eine Verbindung herstellen, in welcher R2 eine Alkylgruppe ist. Die so gebildete Monoalkylaminoverbindung kann dann erfindungsgemäss acyliert, beispielsweise formyliert, wer- den. Dieses Reaktionsschema wird nachstehend erläutert :
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Die vorstehend beschriebene Umsetzung ist auch auf andere acylierte Verbindungen anwendbar. Man kann beispielsweise eine Acetylierung durchführen, wodurch man die entsprechende Acetylverbindung er-
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hält, welche dann reduziert werden kann, wodurch die Acetylgruppe in die Äthylgruppe umgewandelt wird.
Die vorstehend erläuterte Reaktion ist daher allgemein anwendbar.
Für die Herstellung von Verbindungen, bei denen R5 eine Alkylgruppe ist, kann das Nitril der vorstehend angegebenen Formel (III) mit einem Metallalkyl, beispielsweise einer Lithiumalkylverbindung, umgesetzt werden, wodurch man als Zwischenprodukt ein Imin erhält, welches anschliessend durch chemische oder katalytische Reduktion, beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Raney-Nickel und Wasserstoff, in das entsprechende primäre Amin umgewandelt wird. Diese Reaktion läuft nach dem nachstehenden Schema ab :
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Auf diese Weise erhält man Verbindungen der Formel (II), bei denen R2 Wasserstoff ist.
Die dabei er- haltenen Verbindungen werden in der vorstehend beschriebenen Weise anschliessend acyliert und reduziert.
Verbindungen, in welchen Ri Alkoxycarbonyl bedeutet, lassen sich herstellen, indem man mit einem Ester einer halogensubstituierten Säure acyliert, beispielsweise mit Chlorameisensäureester, und unter dem Be- griff "Acylierung" wird im Rahmen der Erfindung auch eine solche Umsetzung verstanden.
Die Gruppen R und R4 können identisch sein mit den entsprechenden Gruppen im Ausgangsmaterial. Es ist jedoch auch möglich, diese Gruppen in andere Gruppen der angegebenen Definition umzuwandeln, nach- dem die Verbindung hergestellt worden ist. So können, falls Ra und R4 in der Ausgangsverbindung Wasser- stoff sind, diese Verbindungen in der vorstehend für R2 beschriebenen Weise acyliert und anschliessend re- duziert oder auch direkt alkyliert werden, vorausgesetzt dass die andere Aminogruppe nicht selbst alkylier- ) bar oder acylierbar ist. Die Alkylierung kann auch mit einem Alkylhalogenid oder Aralkylhalogenid durch- geführt werden, wodurch dann die Gruppen R oder R4 nicht mehr Wasserstoff sind.
Verbindungen, in denen
R und/oder R Wasserstoff bedeuten, lassen sich jedoch sehr bequem dadurch herstellen, dass man aus ent- sprechenden Verbindungen, in welchen diese Gruppen Benzylgruppen sind, die Benzylgruppen abspaltet. Falls die entsprechende Acylgruppe eine Nitrogruppe als Substituenten enthält, wenn es sich also beispielsweise i um eine p-Nitrobenzoylgruppe handelt, so kann diese Nitrogruppe anschliessend auch zu einer Aminogruppe reduziert werden.
Die neuen Verbindungen zeigen eine sehr gute Aktivität als Oralanalgetika.
Sie können in Arzneipräparaten zusammen mit einem üblichen pharmakologisch verträglichen Träger- material kombiniert werden. Es kann sich dabei um Präparate in flüssiger oder fester Form handeln, die für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind. Vorzugsweise liegen diese Arzneipräparate in
Form von Kapseln, gegebenenfalls mit einem Überzug versehenen Tabletten, Injektionsflüssigkeiten, flüssi- gen Dosiseinheiten für die Oralverabreichung oder Suppositorien vor. Für die parenterale Verabreichung sind Dosen von 10 bis 500 mg des Wirkstoffes und für die orale Verabreichung Dosen von 8 bis 500 mg des
Wirkstoffes bevorzugt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Bei s pie I 1 : Herstellung von 1- [1. - (3', 4' -Dichlorbenzamidomethyl) -cyclohexyl ]-dimethylamin :
Ein Gemisch aus 1, 0 g 1-Aminomethylcyclohexyldimethylamin, 2 ml 3, 4-Dichlorbenzoylchlorid und
10 ml Pyridin wird 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die sich bildenden schwachgelben Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält 1-1- [ (3, 4-Di- chlorbenzamidomethyl)-cyclohexyl]-dimethylaminhydrochlorid vom Fp. 215 bis 2160C in Form farbloser, sehr feiner Nadeln.
Beispiel 2 : Herstellung von l- [ (N-Formylaminomethyl)-cyclohexyl ]-dimethylamin :
Eine gerührte und gekühlte Lösung von 5, 0 g 1-Aminomethylcyclohexyldimethylamin in 30 ml Chloroform wird tropfenweise mit einer Lösung von 4, 7 g Chloral in 30 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 64 h gerührt und dann 1/2 h auf dem Dampfbad erhitzt.
Das überschüssige Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält 6 g l- [ (N-Formylamlnomethyl)-cyclohexyl]-dlmethyl- amin vom Kp. 1200C bei 0,7 mm Hg.
Beispiel 3 : Herstellung von (l-Benzamidomethyl)-cyclohexyldlmethylamin :
Ein Gemisch von 1, 5 g 1-Aminomethylcyclohexyldimethylamin, 3 m1 Benzoylchlorid und 10 ml Pyridin
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wird 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die sich bildende Kristallmasse wird abfiltriert und mehrmals aus 95%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält (l-Benzamidomethyl)-cyclohexyldlmethylamin-hydroohlo- rid vom Fp. 245 bis 2460C in Form farbloser Prismen.
Beispiel4 :Herstellungvon1-(4'-Fluorbenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamin: i Ein Gemisch von 1 g 1-Aminomethylcyclohexyldimethylamin, 2 ml 4-Fluorbenzoylchlorid und 10 ml Py- ridin wird 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die sich bildende Kristallmasse wird abfiltriert und mehrmals aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält 1- (4' -Fluorbenzamidome- thyl)-cyclohexyldimethylamin-hydrochlorid vom Fp. 238 bis 2390C in Form farbloser Nadeln.
Beispiel5 :Herstellungvon1-(4'-Chlorbenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamin: Eine Lösung von 1 g 4-Chlorbenzoylchlorid und 1, 8 g 1-Aminomethylcyclohexyldimethylamin in 100 ml
Benzol wird 1/2 h auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Benzol wird unter vermin- dertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst und viermal mit jeweils 40 ml Chlo- roform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrock- net. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgetrennt. Man erhält 1, 6 g eines weissen festen Pro- i dukts vom Fp. 97 bis 990C.
Das Produkt wird in 60 ml Chloroform gelöst und zweimal mit jeweils 40 ml 2n Natriumcarbonat gewa- schen. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wird aus Petroläther (60 bis 800C) umkristallisiert
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Beispiel 6 : Herstellung von 1- (3', 4' -Dimethoxybenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamin :
Eine Lösung von 1, 28 g 3, 4-Dimethoxybenzoylchlorid und 1 g 1-Aminomethylcyclohexyldimethylamin in 100 ml Benzol wird 1 1/2 h unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Benzol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst und alkalisch gemacht. Die wässerige Lösung wird viermal mit jeweils 40 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung wird zweimal mit jeweils 15 ml 2n Salzsäure extrahiert, und das überschüssige Wasser wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält 0, 5 g 1- (3', 4' -Dimethoxybenzamidomethyl)-cyclohexyl- dimethylamin-hydrochlorid vom Fp. 227 bis 2290C.
Beispiel7 :Herstellungvon1-(4'-Methylbenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamin-hydrochlorid:
Eine Lösung von 1 g p-Toluylchlorid, 1 g 1-Aminomethylcyclohexyldimethylamin und 0, 65 g Triäthylamin in 60 ml Benzol wird 11/2 h unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Benzol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhält ein Öl, das sich beim Abkühlen verfestigt. Eine ätherische Lösung des festen Produktes wird mit überschüssigem ätherischem Chlorwasserstoff versetzt und der überschüssige Äther unter vermindertem Druck abgedampft.
Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther (80 bis 1000C) umkristallisiert, und man erhält 0, 7 g 1- -Methyl-
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Eine Lösung von 1, 0 g 1-Aminomethylcyclohexyldimethylamin und 1, 12 g m-Chlorbenzoylchlorid in 60 ml Benzol wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2 g 1- (3'-Chlorbenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamin-hydrochlorid vom Fp. 233 bis 2350C.
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Eine Lösung von 1 g 1-Aminomethylcyclohexyldimethylamin und 1, 12 g o-Chlorbenzoylchlorid in 60 ml Benzol wird 3 hunter Rückfluss erhitzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 1, 3 g 1-(2'-Chlorbenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamin-hydrochlorid vom Fp. 229 bis 231 C.
Beispiel10 :Herstellungvon1-(*Acetamidomethyl)-cyclohexyldimethylamin:
Ein Gemisch aus 50 ml Essigsäureanhydrid und 6 g 1-Aminomethylcyclohexyldimethylamin wird 1 h auf dem Dampfbad erhitzt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wird unter vermindertem Druck abgedampft.
Anschliessend wird das Gemisch mit 75 ml Äther, 10 ml 5n Natriumhydroxydlösung und 1, 0 g Natriumhydroxyd versetzt. Danach wird wasserfreies Natriumcarbonat hinzugefügt und das Gemisch nach 60 min filtriert. Der überschüssige Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhält 7, 1 g eines
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Benzol wird 45 min unter Rückfluss erhitzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1, 9 g l- (p-ToluolsuIfonamidomethyl)-cyclohexyldimethylamin-hydrochlorid vom Fp. 226 bis 2280C.
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Beispiel 12 : Herstellung von 1-11- (3', 4', 5' -Trimethoxybenzamidomethyl) -cyclohexyl]-dimethyl- amin-hydrochlorid :
Eine Lösung von 1, 5 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid in 25 ml Benzol wird mit einer Lösung von 1 g Aminomethylcyclohexyldimethylamin in 25 ml Benzol versetzt und 1 1/2 hunter Rückfluss erhitzt. Die sich bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit Benzol gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1, 6 g (65% der Theorie) 1- [1- (3', 4', 5' -Trimethoxybenzamidomethyl) -cyclohexyl]-dimethylamin-hydro- chlorid vom Fp. 198 bis 199 C.
Beispiel 13 : Herstellung von 3, 4-Dichlor- [l- (dimethylamino)-cyclohexania3thyl]-benzolsulfonamid- - hydrochlorid : Eine Lösung von Ig l- (Dimethylamino)-cyclohexanmethylamin in 15ml trockenem Benzol wird mit einer Lösung von 1, 57 g 3, 4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid in 15 ml trockenem Benzol gemischt und 1 h auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, filtriert, und der Rückstand wird mit Benzol gewaschen und getrocknet. Das feste Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert, und man erhält 1, 9 g (74% d. Th.) 3, 4-Dichlor- [1- (dimethylamino)-cyclohexanmethyl]-benzolsulfonamid-hydrochlorid vom Fp. 2060C.
Beispiel 14 : a) Herstellung von [L- (Methylaminomethyl)-cyclohexyl]-dimethylamin.
9 g (0,05 Mol) gemäss Beispiel 2 hergestelltes N-Formylaminomethylcyclohexyldimethylamin werden in 100 ml trockenem Äther gelöst und tropfenweise einer gerührten Suspension von 3, 8 g (0, 1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther zugegeben. Die Suspension wird 24 h unter Rückfluss erhitzt und überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von 8 ml Wasser, 6 ml 30%iger Na- triumhydroxydlösung und 28 ml Wasser zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Na SO getrocknet und eingedampft. Man erhält 7, 8 g (94, 2% d. Th.) eines farblosen dünnflüssigen Öls.
Ein Teil dieses Öls wird mit 10% igem äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt, und man erhält nach Umkristallisation aus
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b) Herstellung von 1- (N-Formyl-N-methylaminomethyl)-cyclohexyldimethylamin.
6, 9 g (0, 15 Mol) Ameisensäure und 15, 3 g (0, 15 Mol) Essigsäureanhydrid werden ohne Kühlen vermischt und 1 h bei Raumtemperatur gehalten. 5, 9 g (0,034 Mol) [1-(Methylaminomethyl)-cyclohexyl]-dimethylamin werden in 12 ml Ameisensäure gelöst und das Formylierungsgemisch (16 ml) langsam hinzugegeben. Das Gemisch beginnt heftig zu schäumen und die Temperatur steigt auf 7500. Anschliessend wird das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf dem Wasserbad bei 55 C 3/4 h erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, und man erhält 5, 32 g (77, 7% d. Th.) eines bernsteinfar-
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(N-Formyl-N-methylaminomethyl) -cyclohexyl-amino-dihydrochlorid in 2 ml Wasser wird mit 5 ml 5n Natriumhydroxydlösung versetzt.
Anschliessend werden 50 ml Benzol und wasserfreies Natriumsulfat im Überschuss hinzugefügt und das Gemisch filtriert.
Die Benzollösung wird mit 40 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Essigsäureanhydrid und Benzol werden unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhält einen festen Rückstand. Dieser Rückstand wird mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung im Überschuss alkalisch gemacht, und es werden 50 ml Äther und wasserfreies Natriumcarbonat im Überschuss hinzugegeben, um das Wasser zu entfernen. Das Gemisch wird filtriert und überschüssiger Äther unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält einen öligen Rückstand, der nach Umkristallisation aus Petrol- äther (80 bis 1000C) 0, 45 g 1-(N-Methylacetamidomethyl)-cyclohexyldimethylamin vom Fp. 69 bis 710C ergibt.
Beispiel 16 : Herstellung von 1-(N-Methyl-3',4'-dichlor-benzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamin-hydrochlorid :
Eine Lösung von 1, 16 g [L- (Methylammomethyl)-cyclohexyl]-dimethylamin-dihydrochlorid in l ml Wasser wird mit 3 ml 5n Natriumhydroxydlösung versetzt. 50 ml Benzol und wasserfreies Natriumsulfat im Überschuss werden hinzugefügt, das Gemisch wird filtriert und die Benzollösung zu einer Lösung von 1 g 3, 4-Dichlorbenzoylchlorid in 20 ml Benzol hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wird 45 min unter Rückfluss
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Beispiel 17 : Herstellung von 3,4,5-Trimethoxy-N-methyl-N-{[1-(dimethylamino)-cyclohexyl]-me- thyl}-benzamid-hydrochlorid : 1, 5 g [1-(Methylaminomethyl)-cyclohexyl]-dimethylamin-dihydrochlorid werden mit 5 ml 5n NaOH alkalisch gemacht. Es werden 20 ml Benzol hinzugegeben, und die basische Lösung wird über wasserfreiem
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Na CO getrocknet; Die Lösung wird sodann filtriert, der Natriumcarbonatrückstand mit Benzol gewaschen und die Lösung mit 1, 42 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid in 25 ml trockenem Benzol versetzt. Das Ge- misch wird 1 1/4 hunter Rückfluss erhitzt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, mit Benzol gewaschen, und man erhält nach Umkristallisation aus Benzol 1, 5 g (61% d.
Th.)3,4,5-Trimethoxy-N-methyl-N-{[1-(dimethylamino)-cyclohexyl]-methyl}-benzamid-hydrochlorid vom Fp. 1970C.
Beispiel 18 : Herstellung von 3,4-Dichlor-N-{1-[1-(dimethylamino)-cyclohexyl]-äthyl}-benzamid:
Eine Suspension von 12 g Lithiumaluminiumhydrid in etwa 40 ml trockenem Dioxan wird mit 35, 8 g ) l- (Dimethylamino)-cyclohexyl]-methylimin versetzt und das Gemisch 5 1/2 h unter Rückfluss erhitzt. Über- schüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird mit Wasser neutralisiert und der Rückstand mit einem Filterhilfs- mittel filtriert. Das Filtrat wird mit 50 ml 2n Salzsäure extrahiert und der Säureextrakt zur Trockne einge- dampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 10 ml 5n Natriumhydroxydlösung alka- lisch gemacht und 30 ml Äther sowie wasserfreies Na2 COs im Überschuss hinzugesetzt.
Die erhaltene Lösung
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mit einer Lösung von 1, 23 g 3, 4-Dichlorbenzoylchlorid in 15 ml trockenem Benzol versetzt und das Gemisch 1 h auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Das Benzol wird abgedampft und der Rückstand mit 2n NaOH alkalisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Na SO getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in heissem Petroläther (60 bis 800C) gelöst, mit Holzkohle entfärbt, und man erhält nach dem Abkühlen 1, 25 g (62% d. Th.) 3, 4-Dichlor-N- -{1-[1-(dimethylamino)-cyclohexyl]-äthyl}-benzamid vom Fp. 111 bis 114 C.
Beispiel 19 : Herstellung von 2,4-Dichlor-N-{1-[1-(dimethylamino)-cyclohexyl]-äthyl}-benzamid: Eine Lösung von 1 g 1-(Dimethylamino)-α-methylcyclohexanmethylamin in 15 ml trockenem Benzol wird mit einer Lösung von 1, 23 g 2, 4-Dichlorbenzoylchlorid in 15 ml trockenem Benzol versetzt und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Benzol wird abgedampft und der Rückstand mit 2n NaOH alkalisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem
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Na SO,amino)-cyclohexyl]-äthyl}-benzamid vom Fp. 123 bis 1260C.
Beispiel20 :Herstellungvon3,4-Dichlor-N-{1-[1-(dimethylamino)-cyclohexyl]-äthyl}-benzolsulfonamid :
Eine Lösung von 1 g 1-(Dimethylamino)-α-methylcyclohexanmethylamin in 15 ml trockenem Benzol wird mit einer Lösung von 1, 23 g 3, 4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid in 15 ml trockenem Benzol versetzt und das Gemisch 1 h unter Rückfluss auf dem Dampfbad erhitzt. Das Benzol wird abgedampft und der Rückstand mit 2n NaOH alkalisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Na SO getrocknet und zu einem Öl eingedampft.
Das Öl wird in heissem Petroläther
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{l- [L- (dimethylamino)-cyclohexyl]-äthyl}-benzolsulfonamld- hydrochlorid :
Eine Lösung von 1 g 1-(Dimethylamino)-α-methylcyclohexanmethylamin in 15 ml trockenem Benzol und eine Lösung von 1, 03 g 2-Chlorbenzoylchlorid in 15 ml trockenem Benzol werden vermischt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die sich beim Abkühlen bildenden Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanolumkri- stallisiert. Man erhält 0, 9 g (45% d. Th.) 2-Chlor-[1'-(dimethylamino)-α-methylcyclohexanmethyl]-benz- amid-hydrochlorid vom Fp. 227 bis 228 C.
Beispiel 22: Herstellung von 3,4-Dichlor-N-methyl-N-[1-(dimethylamino)-α-methylcyclohexanmethyl]-benzamid-hydrochlorid :
Eine Lösung von 1 g 1-(Dimethylamino)-N,α-dimethylaminocyclohexanmethylamin in 15 ml Benzol wird mit 1, 14 g 3, 4-Dichlorbenzoylchlorid in 15 ml Benzol vermischt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0, 5 g (24% d.
Th.) 3,4-Dichlor-N-methyl-N-[1-(dimethylamino)-α-methylcyclohexanmethyl]- - benzamid-hydrochlorid vom Fp. 2120C.
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s pie 1 2 3 : Herstellung von 2-Chlor-N -methyl-N- [1- (dimethylamino) - -methylcyclohexanmethyl]-- benzamid-hydrochlorid :
Eine Lösung von 1 g 1-(Dimethylamino)-N,α-dimethylcyclohexanmethylamin in Benzol wird mit einer Lösung von 0, 97 g 2-Chlorbenzoylchlorid vermischt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, und man erhält einen hygroskopischen Feststoff, der in 50 ml Wasser gelöst und mit 5n NaOH alkalisch gemacht wird.
Die Suspension wird dreimal mit jeweils 50 ml
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SOin Äthylacetat wird auf eine Chromatographiesäule mit Aluminiumoxydflillung gegeben und mit Äthylacetat i eluiert. Eine Suspension des Öls In trockenem Äther wird mit ätherischem HCl tropfenweise versetzt, bis die Lösung sauer ist. Die überstehende Flüssigkeit wird abgetrennt und der feste Rückstand mit trockenem Äther angerieben und gewaschen. Man erhält ein weisses pulverförmiges Produkt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, und man erhält 0, 24 g (13% d. Th.) 2-Chlor-N-me- thyl-N-t).- (dimethylamino)-Q !-methylcyclohexanmethyl]-benzamid-hydrochlorid vom Fp. 2140C.
Beispiel 24: a) Herstellung von 1-Aminomethyl-N-methyl-N-benzylcyclohexylamin :
Eine gerührte Lösung von 15, 75 g N-Methylbenzylamin-hydrochlorid und 9, 8 g Cyclohexanon in 12 ml
Wasser wird unter Eiswasserkühlung mit einer Lösung von 5, 145 g Natriumcyanid in 25 ml Wasser tropfen- weise versetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht gerührt, mit Wasser verdünnt und viermal mit jewells 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden viermal mit jeweils 500 ml Wasser ge- waschen, über wasserfreiem Na SO getrocknet und eingedampft.
Man erhält 20, 4 g eines orangefarbenen Öls. 10 g des Rohöls werden in 10 ml Benzol gelöst und auf eine Chromatographiesäule (50 x 4, 4 cm) mit Kieselsäurefullung gegeben, wobei ein Gemisch aus Benzol und Äther Im Verhältnis 1 : 1 als Eluierungsmit- tel verwendet wird. Es werden 4 Fraktionen von jeweils 250 ml erhalten.
Die Fraktionen 2 und 3 werden vereinigt, eingedampft und erneut auf eine Chromatographiesäule (50 x
4, 4 cm) mit Alumlnlumoxydfüllung gegeben und mit einem Gemisch von Benzol und Äther Im Verhältnis 4 : 1 als Eluierungsmittel aufgetrennt. 8 Fraktionen von jeweils 100 ml werden erhalten. Die Fraktionen 3 bis 6 werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 7 g eines farblosen Öls. 10, 4 g des restlichen orangefarbe- nen Öls werden auf ähnliche Weise gereinigt, und man erhält insgesamt 14 g (61% d. Th.) 1-Cyano-N-methyl- - N-benzylcyclohexylamin in Form eines farblosen Öls.
Eine gerührte Suspension von 12, 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther, die im Eiswasserbad ge- kühlt wird, wird mit 57, 0 g 1-Cyano-N-methyl-N-benzylcyclohexylamin In 50 ml Äther tropfenweise ver- setzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht gerührt und unter Eiswasserkühlung Wasser Im Überschuss tropfenweise zugegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Das Gemisch wird mit einem Filterhilfsmittel filtriert. Die erhaltenen Schichten werden abgetrennt und die wässerige Schicht wird dreimal mit jeweils 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden viermal mit jeweils
200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und eingedampft. Man erhält 52, 6 g eines farblosen Öls.
Dieses Öl wird destilliert, und man erhält 1-Aminomethyl-N-methyl-N-benzylcyclohexylamin vom Kp. 116 bis 1410C bei 0, 05 bis 0, 5 mm Hg.
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von 1- [3', 4' -Dichlorbenzoylaminomethyl]-N-methyl-N-benzylcyclohexylamin :Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, dreimal mit je 50 ml 2n Natriumhydroxydlösung und viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na SO getrocknet und eingedampft. Man erhält 4 g weisse Kristalle. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 3, 589 g (89% d. Th.) l-ss', 4'- - Dichlorbenzoylaminomethyl]-N-methyl-N-benzylcyclohexylamin vom Fp. 139 bis 1450C In Form weisser Prismen.
Beispiel 25 : a) Herstellung von l- (Benzamldomethyl)-N-methyl-N-benzylcyclohexylamln und-hydrochlorid :
Eine Lösung von 3, 142 g 1-Aminomethyl-N-methyl-N-benzylcyclohexylamin in 75 ml trockenem Benzol wird mit einer Lösung von 2, 108 g (1, 73 ml) Benzoylchlorid in 75 ml trockenem Benzol versetzt und die Lösung 1 hunter Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird die Lösung abgekühlt, zweimal mit jeweils 100 ml 2n Natriumhydroxydlösung und viermal mit jeweils 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na SO getrocknet und eingedampft. Man
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20, 673 g l- (Benzamidomethyl)-N-methyl-N-benzylcyclohexylamin werden in 5 ml absolutem Äthanol gelöst und 5 ml ätherische Hel hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird zu einem weissen halbkristallinen Feststoff eingedampft, der in einer geringen Menge Äthanol gelöst wird. Durch tropfenweise Zugabe von Äther und Anreiben sowie Kühlen mit Eiswasser fallen weisse Kristalle aus, die abfiltriert werden. Nach Umkri-
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b) Herstellung von 1-Benzamidomethyl-N-methylcyclohexylamin und-hydrochlorid : 3, 365 g l- (Benzoylamidomethyl)-l- (N-methyl-benzylamin) werden in 50 ml Essigsäure gelöst.
Es werden 0, 2 g Palladiumrohr hinzugefügt und die Atmosphäre unter heftigem Rühren während 4 h bei Atmosphärendruck mit Wasserstoff gesättigt. Der Katalysator wird über Celit abfiltriert, die Filtrate mit Wasser verdünnt und mit 5n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die erhaltene trübe Lösung wird viermal mit jeweils 200 ml Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden viermal mit jeweils 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na SO getrocknet und eingedampft. Man erhält 2, 4 g eines farblosen Öls. Das Öl wird in 10 ml Äther gelöst und auf eine Chromatographiesäule (30 x 3, 0 cm) mit Aluminiumoxydfdllung gegeben und fünf 100 ml-Fraktionen werden mit Äther und nochmals fünf 100 ml-Fraktionen mit Methanol eluiert. Die Fraktionen 7 bis 9 werden vereinigt und eingedampft.
Man erhält 2, 253 g (91% d. Th.) 1-Benzamidomethyl- - N-methylcyclohexylamin in Form eines schwachgelben Öls.
0, 493 g 1-Benzamidomethyl-N-methylcyclohexylamin werden in 2 ml absolutem Äthanol gelöst, und es wird 1 ml ätherische HCl hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird eingedampft und das Öl in einem Minimum von absolutem Äthanol gelöst. Durch tropfenweise Zugabe von Äther und Anreiben fallen weisse Kristalle aus, die abfiltriert werden. Nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol unter Zugabe von Äther erhält man 0, 427 g (75% d. Th.) l-Benzamidomethyl-l-methylaminocyclohexan-hydrochlorid vom Fp. 152 bis 1540C in Form weisser Prismen.
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und dann 30 min unter Rückfluss erhitzt.
Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand mit Äther erneut eingedampft. 7, 9 g des braunen Ölrückstandes werden unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält 5, 1 g 1- [1'- (Formamidomethyl)-cyclohexyl]-piperidin vom Kp. 170 bis 172 C bei l, 7 mm Hg.
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hydrid unter ständigem Rühren gegeben. Das Gemisch wird weitere 15 min gerührt und 1 1/4 h unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft, und der ölige Rückstand wird erneut mit einem Gemisch aus Äthanol und Benzol eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst und mit 5n NaOH auf einen pH-Wert von 10 eingestellt.
Die erhaltene Lösung wird dreimal mit jeweils 50ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na SO getrocknet. Die Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und man erhält 14, 8 g eines basischen Öls, das in Petroläther (60 bis 80 C) gelöst und mit Holzkohle behandelt wird. Nach dem Filtern wird die Lösung abgekühlt und die sich abscheidenden Kristalle aus Petroläther (60 bis 800C) umkristallisiert. Man erhält 7, 8 g l-) l- (Acetamldomethyl)-cyolohexyl]-piperidin vom Fp. 1040C.
Beispiel28 :Herstellungvon1-(4-Fluorbenzamidomethylcyclohexyl)-piperidin:
Ein Gemisch von 1, 5 g !- ( !'-Aminomethylcyclohexyl)-piperidin, 2 ml 4-Fluorbenzoylchlorid und 10 ml
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35Beispiel 29 : Herstellung von 1- (2'-Chlorbenzamidomethylcyclohexyl)-piperidin:
Ein Gemisch von 1, 5 g 1-(1'-Aminomethylcyclohexyl)-piperidin, 2 ml2-Chlorbenzoylchlorid und 10 ml Pyridin wird 1 h bei Raumtemperatur ohne sichtbare Reaktionswirkung stehengelassen. Das Gemisch wird daher 1 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2s04 ge- trocknet und eingedampft. Man erhält 3 g (79, 2% d. Th.) eines zähflüssigen braunen Öls.
Nach dem Auflösen
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Ein Gemisch von 1, 5 g 1-(1-Aminomethylcyclohyexyl)-piperidin, 2,0 g 3,4-Dichlorbenzoylchlorid und 10 ml Pyridin wird 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf sich das gesamte Reaktionsgemisch ver-
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Eine Lösung von 1 g l- ['- (Aminomethyl)-cyclohexyl]-piperidin in 10 ml trockenem Benzol wird mit i 0, 6 g Äthylchlorformiat in 10 ml trockenem Benzol vermischt und unter Rückfluss 30 min erhitzt. Die ausfal- lenden Kristalle werden abfiltriert und der Rückstand mit Benzol gewaschen.
Nach Umkristallisation aus
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(45%Lösungen von 2 g 1- [l'- (Aminomethyl)-cyclohexyl]-piperidin in 15 ml trockenem Benzol und 1, 9 g p-Ni- trobenzoylchlorid in 15 ml trockenem Benzol werden vermischt und 50 min auf dem Dampfbad erhitzt. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man er- hält 2, 65 g eines festen kristallinen Produktes. Das feste Produkt wird in heissem Äthanol gelöst, mit äthe- rischer HC1 angesäuert und zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man als Rückstand 61% d. Th. 1-[1'-(p-Nitrobenzamidomethyl)-cyclohexyl]-piperidin-hydrochlorid vom Fp. 254 bis 2560C.
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wird mit 5n NaOH alkalisch gemacht und die Suspension dreimal mit jeweils 30 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Na SO getrocknet und eingedampft. Man erhält 1, 7 g eines gelben festen Produkts. Zu einer gerührten Lösung dieses festen Produkts in 100 ml Äthanol, die Raney-Nickel suspendiert enthält, wird tropfenweise eine Lösung von 5 ml Hydrazinhydrat in 5 ml Äthanol über einen Zeitraum von 30 min zugegeben. Die erhaltene Suspension wird weitere 3 1/2 h gerührt, 30 min lang auf den Siedepunkt erhitzt und mit einem Filterhilfsmittel filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und die sich bildenden weissen Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 0, 95 g (50% d. Th.) 1-[1'-(p-Aminobenzamidomethyl)-cyclohexyl]-piperidin vom Fp. 160 bis 1630C.
Beispiel35 :Herstellungvon1-(N-Formyl-1'-methylaminomethylcyclohexyl)-piperidin: 13, 8 g (0, 3 Mol) 98- bis 100%ige Ameisensäure und 30,6 g (0,3 Mol) Essigsäureanhydrid werden ohne Kühlen 1 h bei Raumtemperatur gehalten. 4, 2 g 0,02 Mol) 1-(1'-Methylaminomethylcyclohexyl)-piperidin werden in 15 ml Ameisensäure gelöst, und 25 ml des Formyllerungsmittels werden langsam hinzugefügt. Dadurch entsteht ein heftiges Schäumen, und die Temperatur steigt auf 600C. Das Gemisch wird anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 3, 79 g (80% d. Th.) eines zähflüssigen bernsteinfarbenen Öls, das beim Abkühlen kristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus Petroläther (60 bis 80 C) erhält man 1- (N-Formyl-1' -methyl-
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und mit einem Filterhilfsmittel filtriert. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockne eingedampft, und man erhält 1, 3 g 1-N-Acetyl-1-methylaminomethyl-cyclohexyl-piperidin, Fp. 70 bis 71 C.
Beispiel37 :Herstellungvon1-(N-Methyl-3',4'-dichlorbenzamidomethylcyclohexyl)-piperidin-hy- drochlorid :
Eine Lösung von 1, 1 g (0, 005 Mol) 1-[1'-(Methylaminomethyl)-cyclohexyl]-piperidin in 25 ml trockenem Benzol und eine Lösung von 1 g (0, 005 Mol) 3, 4-Dichlorbenzoylchlorid in 50 ml trockenem Benzol werden vermischt und unter Rückfluss 1 h auf dem Dampfbad erhitzt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1, 6 g vom Fp. 2220C (Zers.).
Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 0, 9 g 1- (N-Methyl-3', 4' -dichlorbenzamidomethyl-
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thylpiperazin werden in 12 ml Ameisensäure gelöst, und 16 ml des Formylierungsgemisches werden hinzugegeben. Dadurch wird ein heftiges Schäumen hervorgerufen, und die Temperatur steigt auf 70 C. Das Gemisch wird anschliessend 2 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf dem Wasserbad bei 550C 3/4 h erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, und man erhält 6 g (66, 3% d. Th.)
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dasi gekühltem Essigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wird weitere 15 min gerührt. Anschliessend wird das Gemisch unter Rückfluss 1 h erhitzt.
Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rück- stand zweimal mit einem Gemisch von Äthanol und Benzol eingedampft. Danach wird der Rückstand in Was- ser gelöst, die Lösung wird mit 5n NaOH auf einen PlI-Wert von 14 eingestellt, dreimal mit Chloroform ex- trahiert, über wasserfreiem Na SO getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Petroläther t (80 bis 1000C) gelöst, mit Holzkohle entfärbt und abgekühlt. Die sich bildenden Kristalle werden aus Petrol- äther (80 bis 100 C) umkristallisier. Man erhält 8,3 g (65% d.
Th.) l-) l'- (Acotamldomethyl)-cyclohexyl]- - 4-methylpiperazin vom Fp. 110 bis 111 C.
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Eine Lösung von 1, 05 g 3, 4-Dichlorbenzoylchlorid in 10 ml Benzol wird tropfenweise in 40 min einer gerührten Lösung von 1, 06 g 1-[1'-(Aminomethyl)-cyclohexyl]-4-methylpiperazin in 15 ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wird 1 h unter Rückfluss auf dem Dampfbad erhitzt und die erhaltene Lösung eingedampft. Der feste Rückstand wird in Äthanol gelöst, mit ätherischer Hel angesäuert und zu einem weissen festen Produkt eingedampft. Dieses Produkt wird in Wasser suspendiert, mit 5n NaOH alkalisch gemacht und mit Chlo- roform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Na SO getrocknet und eingedampft.
Der feste Rückstand wird in heissem Petroläther (80 bis 1000C) gelöst, mit Holzkohle entfärbt und aus Petroläther (80 bis 1000C) umkristallisiert. Man erhält 0, 95 g (49% d. Th.) 1-[1'-(3",4"-Dichlorbenzamidomethyl)-cyclohexyl]-4-methylpiperazin vom Fp. 143 bis 1460C.
Beispiel 41 : Herstellung von 1-[1'-(3",4",5"-Trimethoxybenzamidomethyl)-cyclohexyl]-4-methylpiperazin-hydrochlorid :
Eine Lösung von 2, 2 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 25 ml trockenem Benzol wird mit einer Lösung von 2 g 1-[1-(Aminomethyl)-cyclohexyl]-4-methylpiperazin in 25 ml trockenem Benzol vermischt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die sich bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit Benzol gewaschen und aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert. Man erhält 1, 9 g (45, 4% d. Th. ) 1- [1'-(3",4",5"- -Trimethoxybenzamidomethyl)-cyclohexyl]-4-methylpiperazin-hydrochlorid vom Fp. 208 bis 2090C.
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und 0, 5 g p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben, und das Gemisch wird heftig geschüttelt.
Die sich bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 95%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0, 4 g (46, 2% d. Th.) 1-(1'-Tosylaminomethylcyclohexyl)-4-methylpiperazin vom Fp. 128 bis 1300C in Form farbloser Nadeln.
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piperazin werden in 6 ml Ameisensäure gelöst, und 8 ml des Formylierungsmittels werden hinzugegeben. Das Gemisch beginnt heftig zu schäumen, und die Temperatur steigt auf 600C. Anschliessend wird das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 3/4 h bei 550C auf dem Wasserbad erhitzt.
Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, und man erhält 2, 13 g (83, 3% d. Th.) eines rötlichbraunen Öls, das nach Umkristallisation aus Petroläther (80 bis 100 C) 1- (1'-Methyl-N-formylaminome- thyl-1-cyclohexyl) -4-methylpiperazin vom Fp. 107 bis 1080C in Form farbloser Nadeln ergibt.
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fenweise in 25 min mit einer Lösung von 0, 61 g 3, 4-Dichlorbenzoylchlorid in 10 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird dann 1 h auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
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27Beispiel 45 : Herstellung von 3,4-Dichlor-N-(2-dimethylamino-2-methylpropyl)-benzamid-hydrochlorid-monohydrat :
1, 65 g 2-Dimethylamino-2-methylpropylamindichlorid werden in 2 ml Wasser gelöst und mit 5n NaOH alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit 150 ml Benzol versetzt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Suspension wird filtriert und eine Lösung von 1, 8 g 3, 4-Dichlorbenzoylchlorid in 50 ml Benzol mit der Benzollösung versetzt. Das Gemisch wird 45 h unter Rückfluss erhitzt, und die sich abscheidenden Kristalle werden aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1, 6g (59%
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d. Th.) 3, 4-Dichlor-N- (2' -dtmethylamino-2'-methylpropyl) -benzamid-hydrochlorid-monohydrat vom Fp.
192 bis 194C.
Beispiel 46 : Herstellung von 3, 4-Dichlor-N - [1, 2-dimethyl-2- (dimethylamino) -propyl]-benzamid- - hydrochlorid : i 1, 6 g 2-Dimethylamino-1, 2-dimethylpropylamin-dihydrochlorid werden in 5 ml 5n NaOH gelöst. 50 ml
Benzol und wasserfreies Natriumsulfat werden hinzugegeben und das Gemisch mit einem Filterhilfsmittel filtriert. Die vereinigten Filtrate werden einer Lösung von 1, 6g 3, 4-Dlchlorbenzoylchlorld m 30 ml Benzol zugegeben und das Gemisch 45 min auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Es fallen 2 g eines Produktes vom Fp. 248 bis 2500C aus, das filtriert und aus Methanol umkristallisiert wird.
Man erhält 1, 34 g 3, 4-Di-
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[l, 2-dimethyl-2- (dimethylamino)-propyll-benzamid-hydrochlorid vom Fp. 252 bis 2540C.chlorid : 1, 5 g 2-Dimethylamino-1, 2-dimethylpropylamin-dihydrochlorid werden In 3 ml Wasser gelöst und mit
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hengelassen. Die sich bildenden Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1, 9 g o-Chlor-N- [1, 2-dimethyl-2- (dimethylamino)-propyll-benzamid-hydrochlorid vom Fp. 245 bis 2470C.
Beispiel48 :HerstellungvonN-[1,2-Dimethyl-2-(dimethylamino)-propyl]-carbaminsäureäthylester- - hydrochlorid :
2 g 2-Dimethylamino-1, 2-dimethylpropylamin-dihydrochlorid werden In 3 ml Wasser gelöst und mit 5n NaOH alkalisch gemacht. Es werden 100 ml Benzol hinzugegeben und das Gemisch über wasserfreiem Na SO getrocknet. Die Benzollösung wird mit einer Lösung von 1, 07 g Äthylchlorformiat In 30 ml Benzol tropfen- weise versetzt, das Gemisch 4 h unter Rückfluss erhitzt und über Nacht stehengelassen. Die sich bildenden Kristalle werden abfiltriert, und man erhält 1,5 g n-[1,2-Dimethyl-2-(dimethylamino)-propyl]-carbaminsäureäthylester-hydrochlorid vom Fp. 144 bis 146 C.
Beispiel 49 : a) Herstellung von N -Methyl-2-dimethylamino-2-methylpropylamin-dihydrochlorid :
2 g 2-Dimethylamino-2-methylpropylamin-dihydrochlorid werden in 2 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 5n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Anschliessend werden 100 ml Chloroform hinzugegeben, das Gemisch wird über wasserfreiem Na SO getrocknet und filtriert. Die gerührte und gekühlte Chloroformlösung wird mit einer Lösung von 1, 45 g Chloral In 50 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 40 h unter Rückfluss erhitzt und überschüssiges Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft, Man erhält 0, 9 g eines öligen Rückstandes.
Dieser Rückstand wird In 50 ml Äther gelöst, die Lösung tropfenweise einer ge-
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43extrahiert, überschüssiges Wasser wird unter vermindertem Druck abgedampft und der flüssige Rückstand durch Aufnehmen in einem Gemisch von Äthanol und Benzol und nochmaliges Eindampfen getrocknet. Der so erhaltene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält 0, 9 g N-Methyl-2-dimethylamino- - 2-methylpropylamin-dihydrochlorid (Zwischenprodukt für nächstes Beispiel).
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abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Man erhält 0, 95 g 3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-2-methylpropyl]- -N-methylbenzamid-hydrochlorid vom Fp. 163 bis 1650C.
Beispiel 50 : Herstellung von 3, 4-Dichlor-N-(2-benzylmethylamino-2-methylpropyl)-benzamid-hydrochlorid :
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4-Dichlorbenzoylchlorid inamid-hydrochlorid :
Eine Lösung von 0,51 g (0,0024 Mol) 3, 4-Dichlorbenzoylchlorid in 25 ml Benzol wird tropfenweise mit
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gedampft. Es hinterbleibt ein festes Produkt. Dieses Produkt wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert, und man erhält 0, 8 g 3, 4-Dichlor-N- (2-N-benzylmethylamino-1, 2-dimethylpropyl) - -benzamid-hydrochlorid, Fp. 192 bis 1930C.
Beispiel 52 : a) Herstellung von N- (2-Benzylmethylamino-2-methylpropyl)-benzamid :
Eine Lösung von 2, 8 g Benzoylchlorid in 25 ml Benzol wird tropfenweise mit einer Lösung von 4, 0 g 2-Benzylmethylamino-2-methylpropylamin in 25 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 3 h auf dem Dampf- bad unter Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Benzol wird unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhält einen halbfesten Rückstand, der in Wasser gelöst, mit 5n NaOH alkalisch gemacht und dreimal mit jeweils 50 ml Äther extrahiert wird. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem getrocknet, mit einem Filterhilfsmittel filtriert, und überschüssiger Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft. Es hinterbleibt ein festes Produkt, das aus Cyclohexan umkristallisiert wird.
Man erhält 4 g
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(2-Benzylmethylamino-2-methylpropyl)-benzamid,3, 55 g N- (2-Benzylmethylamino-2-methylpropyl) -benzamid werden in 30 ml Eisessig gelöst und über 140 mg Palladiumchlorid hydriert. 320 ml Wasserstoff werden aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zweimal mit jeweils 100 ml Äther gewaschen. Dann wird das Filtrat mit 5n NaOH alkalisch gemacht und dreimal mit jeweils 60 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Na SO getrocknet und filtriert. Überschüssiger Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft. Es hinterbleibt eine Flüssigkeit von 2, 7 g, die in 30 ml Äther gelöst wird.
Die Flüssigkeit wird dann tropfenweise mit ätherischer HCI versetzt. Überschüssiger Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhält ein klebriges festes Produkt, das 2 h mit Äthylacetat unter Rückfluss erhitzt wird. Nach dem Abkühlen bilden sich Kristalle von N- (2-Methylamino-2-methylpropyl) -benzamid-hydrochloridin 70% iger Ausbeute. Fp. 180 bis 1820C.
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in 150 ml trockenem Benzol wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, zweimal mit jeweils 30 ml verdünnter Natriumhydroxydlösung und zweimal mit jeweils 30 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und man erhält 3, 9 g eines gelben Öls.
Das Öl wird auf eine Chromatographiesäule (40 x 2, 5 cm) mit Aluminiumoxydfüllung und Äthylacetat als Eluierungsmittel gegeben, und man erhält 2, 25 g (71% d. Th.) 3, 4- : -Dichlor-N - - (2-allylmethylamino-2-methylpropyl)-benzamid in Form einer schwach gelben Flüssigkeit (als Tartrat, Fp.
140 bis 140, 50C).
Beispiel54 :HerstellungvonN-{2-Methyl-2-[methyl-(2-propynal)-amino]-propyl}-benzamid:
Ein Gemisch von 0, 58 g (0, 052 Mol) Propargylbromid, 0, 55 g (0, 0052 Mol) Natriumcarbonat und einigen Natriumjodidkristallen in 30 ml Methyläthylketon wird tropfenweise mit einer Lösung von 1 g (0, 0053 Mol) N- (2-Methylamino-2-methylpropyl) -benzamid in 25 ml Methyläthylketon versetzt. Das Gemisch wird 24 h unter Rückfluss schwach erhitzt. Die anorganischen festen Bestandteile werden abfiltriert und überschüssiges Methyläthylketon unter vermindertem Druck abgedampft. Es hinterbleibt eine Flüssigkeit, die Spuren von Feststoffen aufweist. Diese Flüssigkeit wird mit Wasser versetzt, das Gemisch mit 5n NaOH alkalisch gemacht und dreimal mit jeweils 50 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Na SO getrocknet und mit einem Filterhilfsmittel filtriert. Überschüssiger Äther wird bei Atmosphärendruck abgedampft, und es hinterbleibt eine Flüssigkeit. Die Flüssigkeit wird auf eine Chromatographiesäule (30 x 3,5 cm) mit Aluminiumoxydfüllung und Äthylacetat als Eluierungsmittel gegeben. Fraktionen von jeweils 25 ml werden abgenommen, nachdem durch Dünnschichtchromatographie festgestellt worden ist, dass die erste der Verbindungen die Säule verlässt. Die Fraktionen 1 bis 7 werden vereinigt und überschüssiges Äthylacetat unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 1 g N- {2-Methyl-2- [methyl- (2- - propynal)-amino]-propyl}-benzamid (als das Methansulfonat, Fp. 153 bis 155 C).
Beispiel 55 : Herstellung von N-{2-Methyl-2-[methyl-(3-methyl-2-butenyl)-amino]-propyl}-benzamid :
Eine Lösung von 0,78 g (0,0052 Mol) 1-Brom-3-methyl-but-2-en in 40 ml Methyläthylketon, die 0,55 g (0, 0052 Mol) Natriumcarbonat und einige Natriumjodidkristalle enthält, wird mit einer Lösung von 1 g (0, 0052 Mol) N- (2-Methylamino-2-methylpropyl)-benzamid in 25 ml Methyläthylketon versetzt. Das Gemisch wird 30 hunter Rückfluss erhitzt. Die anorganischen festen Bestandteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterbleibt eine Flüssigkeit. Diese Flüssigkeit wird auf eine Kieselsäurechromatographiesäule unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel gegeben. Es werden Fraktionen von jeweils 25 ml abgenommen und eingeengt.
Man erhält 1, 2 g N- {2-Methyl-2-[methyl- (3- -methyl-2-butenyl) -amino]-propyl}-benzamid.
<Desc/Clms Page number 14>
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<Desc/Clms Page number 15>
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<tb>
<tb> :Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N <SEP> O: <SEP> C <SEP> 51,3, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 2, <SEP> N6, <SEP> 7% <SEP>
<tb> 18 <SEP> 26 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 0, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 3, <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 5%. <SEP>
<tb>
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hydrids wird tropfenweise unter Rühren mit 2, 37 g 2-Methyl-2-dimethylaminohexylamin derart versetzt, dass die Temperatur nicht über 40 C steigt. Die Lösung wird anschliessend 30 min gerührt, dann mit 6 ml Äther versetzt und über Nacht weiter bei Raumtemperatur gerührt.
Das erhaltene Gemisch wird mit 50 ml Äther I verdünnt, mit 2n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht undviermal mit jeweils 100mlÄther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Na SO getrocknet und eingedampft. Man erhält 2, 2 g eines farblosen Öls. Mittels Dünnschichtchromatogra- phie (Kieselsäure, Methanol als Eluierungsmittel) werden 2 Verbindungen mit Fleckenbildung bei Rf-Werten von 0, 5 und 0, 0 festgestellt. Das Öl wird dann auf eine Chromatographiesäule (20 x 3, 0 cm) mit Kieselsäubefüllung und Methanol als Eluierungsmittel aufgegeben, und 6 Fraktionen von je 100 ml werden abgezogen.
Die Fraktionen 2 bis 5 werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 1, 427 g (51% d. Th.) N- (2-Methyl-2-di- methylaminohexyl)-formamid als farbloses Öl.
IR : NH bei 3300 cm-i und c-o bei 1660 cm-'.
Beispiel61 :Herstellungvon3,4-Dichlor-N-methyl-N-(2-methyl-2-dimethylaminohexyl)-benzamid: Eine Lösung von 0, 754 g (0, 0044 Mol) N-Methyl-2-methyl-2-dimethylaminohexylamin in 25 ml trocke- nem Benzol wird mit einer Lösung von 1, 048 g (0, 005 Mol) 3, 4-Dichlorbenzoylchlorid in 25 ml trockenem
Benzol versetzt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Lösung gekühlt, viermal mit jeweils 100 ml
2n Natriumhydroxydlösung und viermal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na SO getrocknet und eingedampft. Man erhält 1, 612 g eines farblosen Öls.
Das Öl wird in Benzol gelöst, auf eine
Chromatographiesäule (25 x 3, 0 cm) mit Aluminiumoxydfüllung und einem Gemisch von Benzol und Äther im
Verhältnis 1 : 1 als Eluierungsmittel gegeben, und 9 Fraktionen von jeweils 100ml werden abgenommen. Die
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1, 282thyl-N- (2-methyl-2-dimethylaminohexyl)-benzamid.
Das Oxalat wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 0, 18 g (0, 002 Mol) Oxalsäure in 5 ml Äthylacetat wird mit einer Lösung von 0,69 g (0, 002 Mol) 3,4-Dichlor-N-methyl-N-(2-methyl-2-dimethylaminohexyl)-benzamid in 5 ml Äthylacetat versetzt und 2 min erhitzt. Anschliessend wird die Lösung gekühlt und auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt.
Dabei scheidet sich ein farbloses Öl ab. Das Öl wird über Nacht stehengelassen, und es bilden sich Kristalle, die abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 0, 644 g (76% d. Th.) 3, 4- -Dichlor-N-methyl-N-(2-methyl-2-dimethylaminohexyl)-benzamidoxalat vom Fp. 130 bis 1350C.
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