CN1033585C - 1，2，4-三唑并(1，5-α)嘧啶衍生物的制法 - Google Patents

1，2，4-三唑并(1，5-α)嘧啶衍生物的制法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类新的通式(I)表示的5-(取代胺基)-1，2，4-三唑并(1，5-a)嘧啶衍生物及其药用酸加合盐的制备方法，其中的Q、Z、R1和R2的含义见说明书所述。含有有效量的通式(I)化合物或其药用盐的各种药物组合物是通式(I)化合物或其药用盐与适宜的惰性固体或液体药用载体混合制成所需剂型的。药物组合物用作强心和治疗心绞痛药物。

Description

1,2,4－三唑并(1,5－α)嘧啶衍生物的制法
本发明涉及新的1，2，4-三唑并〔1，5-α〕嘧啶衍生物，其制备方法和含有这些衍生物的药用组合物，还涉及该1，2，4-三唑并〔1，5-α〕嘧啶衍生物治疗疾病的用途以及在制备适于治疗疾病的药物组合物中的应用。
本发明的一个内容是提供了通式(I)的新的1，2，4-三唑并〔1，5-α〕嘧啶衍生物及其药用的酸加合盐
Q代表氢或者含有一个或多个氮和(或)氧原子的六元杂环基，该基团通过杂环氮原子与三唑环键合，并可任选地带有C1-4烷基取代基，Q或者是式S(O)PR3代表的基团，式中
P代表0，1，2；
R3代表直链或支链的C1-8烷基，C2-6烯基或苯基-(C1-4)烷基，后者可任选地带有一个或多个卤素或硝基取代基，或者是可任选被一个或多个硝基或三氟甲基取代的苯基；Q代表氢或者含有一个或多个氮和(或)氧原子的六元杂环基，环上可任选地带有C1-4烷基取代基，Q或者是式S(O)PR3代表的基团，式中P代表0，1，2；R3代表直链或支链的C1-8烷基，C2-6烯基或苯基-(C1-4)烷基，后者可任选地带有一个或多个卤素或硝基取代基，或者是可任选被一个或多个硝基或三氟甲基取代的苯基；Q或者是NR4R5代表的基团，其中R4和R5各自代表氢、直链或支链C1-12烷基，C2-6烯基，苯基-(C1-4)烷基或二-(C1-4烷基)-胺基-(C1-6烷基)；R1和R2各自代表氢或直链或支链C1-4烷基，或R1和R2共同构成式(CH2)m-Y-(CH2)m代表的基团，
式中Y代表CH2基、硫原子、或式NR6代表的基团，R6代表苯基-(C1-4)-烷基，
n和m各自代表0，1，2，3，4或5；Z代表式NR7R8表示的基团，式中
R7和R8各自代表氢、C2-6烯基，C3-8环烷基，金刚烷基或苯基-(C1-4)烷基，后者可任选地取代有一个或多个下面的基团：卤素，羟基、C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基或硝基；(C1-4)烷胺基-(C1-6)烷基，二-(C1-4)烷胺基-(C1-6)烷基或C1-6烷基，后者可任选地被如下一个基团取代：羟基、氨基、羧基、吗啉代羰基，〔4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基〕-羰基，(C1-4)-烷氧羰基或含有一个或多个氮和(或)氧原子的五元或六元饱和或不饱和杂环，杂环还可任选地与苯环并合；或者
R7和R8共同形成式(CH2)jW-(CH2)k代表的基团，式中j和k代表1，2或3，W代表氧、CH2或CHOH，或者是NR10代表的基团，R10代表氢，C1-4烷氧羰基，或C1-4烷基，后者可任选地带有羟基或苯基；
Z或是式SR9代表的基团，式中
R9代表被(C1-4)烷氧羰基取代的C1-4烷基，式(I)的限制条件是，Q若代表氢或者是S(O)PR3基团，则R1和R2不是氢或C1-4烷基。
本发明包括了通式(I)化合物的所有互变异构体。
本发明的化合物具有有价值的生物活性。主要有正性变力性和抗心绞痛作用，还有抗急性炎症，抑制溃疡和胃酸分泌，而且还有较弱的安定、解痉和止痛作用。
本说明书中所用的“烷基”一词，是指含有给定碳原子数的直链或支链饱和脂肪烃基(例如甲基，乙基，叔丁基，正丁基等)。“烯基”是指含至少一个双键的直链或支链脂肪烃基(例如乙烯基，烯丙基，2-丙烯基，甲基烯丙基，丁烯基等)。“苯基-(C1-4)烷基”是指C1-4烷基中至少一个氢原子被苯基取代(例如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基等)。“烷胺基烷基”和“二烷胺基烷基”包括含有给定碳原子数的烷基(例如甲胺基甲基，甲胺基乙基，乙胺基异丙基，二甲胺基丙基，二甲胺基乙基，二异丙胺基乙基等)。
“杂环基”是指含有一个或多个氮和(或)氧原子的五元或六元、芳香的、部分饱和的或完全饱和的杂环基，该杂环还可任选地与-苯环并合(例如哌啶基，吗啉基、哌嗪基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、异噁唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑啉基，吡喃基，4-(1-苄基哌嗪基)，3-吲哚基等)。
“C1-4烷氧羰基”可以是，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丁氧羰基等。“C3-8环烷基可以是，例如环丙基，环丁基，环戊基，环已基等。“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。
通式(I)化合物的药用盐可以是与无机酸或有机酸形成的盐。药用酸加合盐可提及的例如有盐酸盐，氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐，富马酸盐和乙基磺酸盐。
通式(I)化合物的优选代表有如下的衍生物及其药用盐：2-(甲硫基)-5-{N-(3-吗啉代丙基)}-胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉，5-(二乙胺基)-7-甲基-2-吗啉代-1，2，4-三唑并〔1，5，-a〕嘧啶，2-(1-甲基乙硫基)-5-{N-(3-吗啉代丙基)}-胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉，2-(乙硫基)-5-{N-(3-吗啉代乙基)}-胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉，2-(甲硫基)-5-{N-(2-吗啉代乙基)}-胺基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氢-环癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并-〔1，5-a〕-嘧啶。
本发明的另一内容是提供了通式(I)的5-(取代胺基)-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物及其药用盐的制备方法，该方法是将通式(II)的三唑并合衍生物与通式(III)的胺或硫醇反应
     H-Z                          (III)式(II)中Q，R1和R2的含义如前所述，L代表离去基团，优选为卤素，O-三烷基硅烷基，O-烷基磺酰基或O-芳基磺酰基，式(III)中Z的含义同前所述。如若需要，可将通式(I)化合物转变成其药用酸的加合盐，或由其酸加合盐游离出通式(I)的碱，或将通式(I)碱的一种酸加合盐转变成另一种酸加合盐。
反应若用胺进行，即与通式(III)化合物反应，式中Z为NR7R8，则可用过量的胺作为溶剂。在这种情况下对于1摩尔的通式(II)三唑并合衍生物至少要用2摩尔胺。当用等摩尔量的胺或用通式(III)为硫醇进行反应时，最好是在溶剂中进行。通式(II)中L代表卤素，O-烷基磺酰基或O-芳基磺酰基的化合物与通式(III)的化合物反应时，在质子性溶剂、极性非质子溶剂或非极性非质子溶剂中、有酸结合剂的存在下进行。质子性溶剂优选为脂肪醇或二醇，极性非质子溶剂优选为乙腈，二甲基甲酰胺或四氢呋喃，非极性非质子溶剂优选为苯或其同系物，1，2-二氯乙烷、氯苯或氯仿。碱性的酸结合剂优选用叔胺，例如三乙胺。
当通式(II)L为O-三烷基硅烷基的化合物与等摩尔量的胺或通式(III)中Z为SR9基的硫醇反应时，优选在极性非质子溶剂或非极性非质子溶剂中进行。极性非质子溶剂优选为乙腈，二甲基酰胺或四氢呋喃，非极性非质子溶剂优选为苯、卤代苯，1，2-二氯乙烷或氯仿。也可以将存在于反应混合物中就地生成的通式(II)的O-三烷基硅醚与通式(III)的胺或硫醇反应。在这种情况下，用于制备通式(II)化合物的硅烷化试剂要过量以作为溶剂。
反应温度可在室温到所用溶剂或过量胺的沸点之间，优选的是在30℃到80℃之间。
这样得到的通式(I)化合物可用已知方法自反应混合物中分出，可从反应混合物中直接结晶出，或加水沉出，并过滤收集。若分出的是油状物，可用与水不混溶的有机溶剂萃取，用已知的方法蒸干和纯制。
按照我们的实验，作为原料的通式(II)化合物可由已知的通式(IV)化合物制备，将通式(IV)的氧代转变成离去基团，优选无机卤化物，硅烷试剂，烷基或芳基磺酰卤化物。
Figure C9210115800121
通式(III)的胺和硫醇为市售产品。
通式(I)化合物具有有价值的正性变力性作用和抗心绞痛作用，这些活性还辅以抗急性炎症，抑制溃疡和胃酸分泌，而且还有较弱的安定、解痉和止痛作用。
以下的试验显示了通式(I)化合物的上述活性
1.对麻醉猫的正性变力性作用
实验是用麻醉的雌雄猫进行，静脉注射氯醛糖-乌拉坦(40/300mg/kg，体积是1ml/kg)。将聚乙烯导管经右锁骨下动脉插到左心室，变力性活性用左心室压力曲线对时间的一阶导数(dp/dtmax)来测定。另一导管从左股动脉插到腹动脉的上三分之一处测量血压，用Statham P23Db传感器和HSE(Hugo Sachs电子公司)放大器测定压力。这样得到的信号用WR3101型记录器MarkVII多导仪记录，受试化合物经股静脉插管给药。
表I列出的正性变力效应(dp/dtmax)表征了化合物的作用。
                  表I
             正性变力性作用
    化合物实施例号     剂  量mg/kg i.v.     dp/dt最大％
30819312353        151015101510151015100.51.05.010.0       22.353.886.842.876.086.335.072.890.646.5130.81129.036.297.6130.235.548.095.093.6
                     表1(续)
    化合物实施例号        剂  量mg/kgi.v.    dp/dt最大％
氨利酮曲匹地尔          1.05.010.01.05.010.0       19.053.948.356.467.942.3
由表I可以证明，通式(I)化合物增加的dp/dtmax值与剂量相关，该数值是心肌收缩力的特征值。同时，两个对照化合物即使在高剂量(10mg/kg)下，也未超过50％。按同等剂量计，本发明化合物的效力比对照化合物高1.5-3.5倍。
2.对豚鼠的正性变力性作用
本实验按照Alousi所述方法进行(Alousi，A.A.等：J.Cardio-vasc.Pharmacol.5，804-811(1983))。体重400-600g豚鼠猛击头部昏后放血。取出心脏除去右心房，放到37℃改良的台洛德溶液中。然后加2.1g预负荷，电刺激方搏为2Hz速率，持续时间0.5ms。用多导仪记录该离体器官的收缩力对时间的一阶导数(dp/dt)和心房的频率。这样得到的数据计算变化的百分率，结果列于表II。
                    表II
             对豚鼠的正性变性作用
    化合物实施例号       收缩力dp/dt(％) 频率(％)
     23819394635曲匹地尔氨利酮          92861715180795033       -21-5-2-12-158-728
化合物的正性变力性作用显著地超过对照物。此外，本发明化合物少有心动过速作用。
3.a)对大鼠的抗心绞痛作用
本实验按照Leitold所述方法进行〔Leitold，M.和Laufen，H：Arzneimittel Forschung 33，1117-1121(1983)〕。体重180-220g大鼠用氯醛糖—乌拉坦麻醉(70/700mg，ip)麻醉。心电图用针形电极在标准II导联上记录。用加压素(1NE/kg，i.v.)诱发实验性冠脉机能不全。对照组和治疗组在给加压素之前和以后测定心电图T波的高度，受试化合物在用加压素处理之前2分钟静脉给药。表IIIA列出了化合物的ED50值。
                         表IIIA
                       抗心绞痛作用
           化合物实施例号 ED50mg/kg i.v.
16229604610心可定曲匹地尔剂量为2mg/kg时产生38％的抑制作用 1.52大约2.00″″1.971.491.476.60
由表IIIA可以看出，受试化合物优于对照化合物，比心可定的效力强3-4倍。
3.b)狗的冠脉流量试验
用体重10-26kg雌雄兼有的幼年杂种狗做实验。受试化合物静脉注射1-5-10g/kg。
动物用戊巴比妥麻醉(Nembutal.Serva出品)，人工呼吸(RO-5型)。开胸后用电磁流量计(Godard Statham，SP2202型)连续测定狗的左冠脉前降支血流量。平均动脉血压在颈动脉处用Statham计(P23Db型)记录。心肌收缩力的变化用固定在左心室前壁的微肌力计(SG-01型，Experimetria出品)作等长跟踪。收集的数据是心肌收缩力的一阶导数，以跟踪收缩和舒张速率的变化。数据用Medicor CH-61型仪器记录。左前脉壁的组织血流的变化用所谓热清除法(Golenhofen 1964)于Radelkis直接记录仪上记录。心率的变化也要跟踪。计算冠状动脉的传导率(平均冠脉血流量与平均血压之比)。平均值用统计学的Student检验、回归分析和多重t检验加以估算。数据列于表IIIB中。
                     表IIIB
                   狗的冠脉流量
    化合物实施例号                         冠脉的传导率％
     剂量：1mg/kg     5mg/kg     10mg/kg
      303537曲匹地尔*         166256188165     397940371300      4811030780427
*：N，N-二乙基-5-甲基-〔1，2，4〕三唑并〔1，5，-a〕嘧啶-7-胺
由以上数据可以看出受试化合物可改善冠脉血流量，它们比对照物更有效。
4.抗炎作用(角叉菜水肿抑制作用)
本实验是按Winter等的方法(Winter，C.A.等：Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544-547(1962)用体重为150-180g大鼠进行。1％角叉菜悬浮液0.1ml皮下注射到一个后爪的足底部。大鼠禁食12小时，可自由饮水。受试化合物治疗前1小时，大鼠灌胃自来水30ml/kg，经口给受试化合物或赋形剂，体积为10ml/kg，1小时后给角叉菜。在注射前和注射后3小时用体积描记仪测量受处理的一只爪的体积，方法是由于体积改变而产生的液体置换用毫升表示。受处理爪的体积与对照组的比较。用回归线方法确定产生30％抑制作用(ID30)的剂量，结果列于表IV。
                  表IV
                抗炎作用
    化合物实施例号 ID30mg/kg
       354102326507乙酰水杨酸扑热息痛       由12.5到2585.0120.0140.0170.0190.0200.062.4195.3
由表IV可以看出，一个受试化合物的效力比对照物强3-9倍，3个衍生物的效力比扑热息痛强1.5-2.5倍，3个化合物的效力可认为与扑热息痛相同。
5.自动性抑制活性
本实验按照Borsy等的方法进行(Arch.Int.Pharmcodyn.1241-2(1960))。数组小鼠，每组3只，口服给不同剂量的受试化合物，然后放入Dews仪中。该仪器计数30分钟内切断红外线的次数。抑制作用的表示法是相对于对照组动物切断次数的百分率。对照化合物(眠尔通)剂量为100mg/kg时是无活性的。
                 表V
    化合物实施例号     自动性抑制作用剂量：100mg/kg
     16252315眠尔通         -53％-62％-52％-65％ED50＝232mg/kg
表V可以证明，受试化合物的活性超过了对照物。
6.麻醉增强作用
数组小鼠，每组6只，口服受试化合物。1小时后，静脉注射已琐巴比妥〔5-(1-环已烯基)-1，5-二甲基巴比妥酸〕，剂量为40mg/kg，对照组只用已琐巴比妥处理以诱发睡眠，记录睡眠持续时间。如果一只小鼠的持续睡眠时间超过对照组平均值2.5倍，可认为是阳性反应。阳性反应的频率可用相对于对照组动物得到的数值的百分率表示。对照化合物(眠尔通)在剂量为100mg/kg时是无活性的。
                     表VI
    化合物实施例号          麻醉增强作用剂量：100mg/kg
      112524眠尔通              67％67％67％ED50＝260mg/kg
以上数据证明受试化合物的活性超过对照物。
7.对小鼠的解痉作用
本试验按照Benzinger和Hane的改良法进行(Arch.Int.Pharmacodyn.167，245-249(1959))。雌雄小鼠(NMRI种，体得20-25g)口服受试化合物。1小时后腹腔注射戊四唑(6，7，8，9-四氢-5H-四唑氮草)，剂量为125mg/kg，记录后肢的强直性痉挛。三甲双酮(3，5，5-三甲基-噁唑烷-2，4-二酮)作为对照化合物。结果列于表VII中。
表VII化合物           戊四唑痉挛的抑制作用
实施例号         剂量：100mg/kg
15                   -50％
18                   -56％三甲双酮                  ED50＝400mg/kg
表VII的数据表明，受试化合物的活性超过对照化合物。
8.胃酸分泌试验
本试验按照Shay法进行〔Shay，H.等：Gastro enterology 5，45(1945)〕。雌雄大鼠(Wistar种，体重180-240g)禁食48小时。试验当天动物在乙醚麻醉下进行幽门结扎。手术前3小时口服受试化合物。手术4小时后将动物麻醉，取胃，内容物离心，在Topfer试剂存在下，用滴定法测定游离酸。与对照组相比，计算百分抑制率。结果列于表VIII。
                           表VIII
化合物           剂量                       抑制率％实施例号          mg/kg.p.o.23                200                              951                 200                              75甲氰脒胍          200                              91三硫嗪            400                              63
表VIII的数据证明，受试化合物比对照化合物的效力更强。
本发明的另一内容是提供了含有至少1个通式(I)化合物或其药用酸的加合盐与适宜的惰性固体或液体的药物载体混合而成的药物组合物。
本发明的药物组合物可用已知的方法制备，是将有效成分与适宜的惰性的固体或液体载体相混合，并将混合物制成格林制剂。
本发明的药物组合物可适于口服(例如片剂、丸剂、包衣丸剂、锭剂、硬或软明胶胶囊，溶液、乳液或悬浮液)，胃肠外用药(例如注射液)或直肠用药(栓剂)。
片剂、包衣片剂、锭剂、硬明胶胶囊的载体例如可用乳糖，玉米淀粉、马铃薯淀粉，滑石粉，碳酸镁，硬脂酸镁，碳酸钙，硬脂酸或其盐。作为软明胶胶囊的载体例如可用植物油，脂肪，腊或适于相容的聚醇等。作为溶液和糖浆剂的载体例如可用水，聚醇(聚乙二醇)，蔗糖或葡萄糖，注射液可以包括例如水，醇类，聚醇，甘油或植物油作为载体。栓剂可用例如油类、腊类、脂肪或适于相容的聚醇。
此外，药物制剂可包含制药工业中常用的助剂，例如湿润剂，矫味剂，芳香物质，可改变渗透压的盐类，缓冲剂等。药物制剂也可以含有其它的活性成分。
通式(I)化合物选用片剂或胶囊剂形式口服进行治疗。特别优选的是含有大约50mg有效成分的胶囊剂或片剂。
通式(I)化合物的日服剂量可有很大的变动幅度，这取决于数种因素，例如有效成分的活性，患者的状态和年令，疾病的严重程度等。口服剂量通常是1-1000mg/日，优选为10-200mg/日。应强调指出，这些剂量只具参考意义，服用剂量须由医生决定。
本发明的另一内容是提供了使用通式(I)化合物或其药用盐制备具有特定正性变力性和抗心绞痛作用的药物组合物。
本发明还有一个内容是提供了强心和抗心绞痛的治疗方法，该方法是给患者以有效量的通式(I)化合物或其药用盐。
下面的实施例对本发明作进一步说明，但不限制本发明。
实施例1
5-(二乙胺基)-2-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
4.81g(0.02mole)5-氯-2-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶悬浮于30ml 2-丙醇中。2.93g(0.04mole)二乙胺加到此悬浮液中，混合物加热沸腾1.5小时。得到的溶液蒸干，结晶性剩余物悬浮于40ml水中，过滤，水洗，干燥后稀甲醇重结晶，收得量：5.32g(96％)。mp：119-120.5℃
按照实施例1的方法，用通式(II)的适宜的三唑并合衍生物与通式(III)适宜的胺反应，制备如下的衍生物。
实施例2
5-〔N-(3-羟丙基)〕胺基-2-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：5.25g(94％)，mp：170-171.5℃(乙腈重结晶)
实施例3
5-(烯丙胺基)-2-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
收得量：5.07g(97％)，mp：166-167.5℃(乙腈重结晶)
实施例4
5-(二烯丙基胺基)-2-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
收得量：5.55g(92％)，mp：110-111.5℃(乙腈重结晶)
实施例5
5-(环已基胺基)-2-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
收得量：5.97g(98％)，mp：114-116℃(乙腈重结晶)
实施例6
5-(苄胺基)-2-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
收得量：5.95g(95.5％)，mp：158-159.5℃(乙腈重结晶)
实施例7
5-(4-氯苄胺基)-2-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
收得量：6.71g(97.5％)，mp：162-164℃(乙腈重结晶)
实施例8
 2-(甲硫基)-5-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：5.71g(98％)，mp：162-163.5℃(甲醇水溶液重结晶)
实施例9
 5-〔4-(2-羟乙基)哌嗪代〕-2-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-嘧啶
实施例10
 2-(甲硫基)-5-〔N-(2-吗啉代乙基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：6.55g(98％)，mp：210-212℃(甲醇重结晶)
实施例11
5-〔N-双(2-羟乙基)胺基-2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：5.5g(80％)，mp：167-169℃(甲醇水溶液重结晶)
实施例12
5-〔N-(2-羟乙基)胺基-2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：4.93g(81％)，mp：216-217.5℃(甲醇重结晶)
实施例13
5-(烯丙胺基)-2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：5.71g(95％)，mp：165.5-167℃(甲醇重结晶)
实施例14
5-(二烯丙基胺基)-2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：6.60g(97％)，mp：117-120℃(甲醇重结晶)
实施例15
2，5-二吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：6.08g(92％)，mp：211-213℃(异丙醇水溶液重结晶)
实施例16
2-吗啉代-5-哌啶代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：6.30g(96％)，mp：207-208.5℃(甲醇水溶液重结晶)
实施例17
2-吗啉代-5-〔N-(3-吗啉代丙基)〕胺基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：5.58g(72％)，mp：167-169℃(甲醇重结晶)
实施例18
2-(甲硫基)-5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕-6，7，8，9-四氢二-1，2，4-三唑并〔1，5-b〕喹唑啉收得量：5.85g(85％)，mp：162-163℃(异丙醇重结晶)
实施例19
2-(甲硫基)-5-〔N-(3-吗啉代丙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔1，5-b〕嘧啶收得量：6.13g(84.5％)，mp：163-164℃(甲醇重结晶)
实施例20
5-(4-甲基哌嗪代)-2-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量：5.80g(91％)，mp：174-175℃(异丙醇重结晶)
实施例21
5-(苄胺基)-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量：5.32g(73％)，mp：191-193℃(乙腈重结晶)
实施例22
5-〔N-(3-二甲胺基丙基)〕胺基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量：4.39g(61％)，mp：182-184℃(甲醇水溶液重结晶)
实施例23
5-(二乙胺基)-7-甲基-2-吗啉代-1，2，4-三唑并〔5，1-a〕嘧啶收得量：4.50g(77.5％)，mp：127-129℃(乙酸乙酯重结晶)
实施例24
5-〔N-苄基-N-(2-羟乙基)〕胺基-7-甲基-2-吗啉代-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：5.34g(72.5％)，mp：159-160.5℃(甲醇重结晶)
实施例25
2，5-二吗啉代-7-甲基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-水合物收得量：6.32g(98％)，mp：188-190℃(异丙醇-水重结晶)
实施例26
5-(二乙胺基)-2-(二甲胺基)-7，8-二氢-9H-硫代吡喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：5.43g(88.5％)，mp：124-126℃(乙酸乙酯重结晶)
实施例27
5-〔N-(2-羟乙基)〕胺基-2-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
将2.44g(0.04mole)2-氨基乙醇加到4.81g(0.02mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕，嘧啶于20ml 2-丙醇的悬浮液中，反应混合物加热使沸腾1.5小时。冷却后，冷悬浮液加水稀释，搅拌片刻，最后析出结晶，滤集，用水洗涤。收得量：5.04g(95％)，mp：191-192℃(甲醇重结晶)
下面的衍生物是按实施例27的方法由通式(II)的适宜的三唑并合化合物与通式(III)的适宜的胺反应而制得：
实施例28
 5-(二乙胺基)-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量：5.13g(88％)，mp：121-122℃(乙酸乙酯重结晶)
实施例29
 2-(1-甲基乙硫基)-5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量：7.08g(94％)，mp：190-191℃(乙腈重结晶)
实施例30
2-(1-甲基乙硫基)-5-〔N-(3-吗啉代丙基)〕-胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-二唑并〔5，1，-b〕-喹唑啉收得量：6.68g(85.5％)，mp：140-141℃(乙酸乙酯重结晶)
实施例31
2-(乙硫基)-5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕-喹唑啉收得量：6.31g(87％)，mp：156-158℃(乙腈重结晶)
实施例32
2-(乙硫基)-5-〔N-(3-吗啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕-喹唑啉收得量：6.78g(90％)，mp：154-155℃(乙酸乙酯重结晶)
实施例33
5-(二乙胺基)-7-甲基-2-吗啉代-1，2，4-三唑并〔5，1-a〕嘧啶收得量：4.36g(75％)，mp：127-128℃(乙酸乙酯重结晶)
实施例34
2-甲硫代-5-〔N-(3-吗啉代丙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕-喹唑啉收得量：6.24g(86％)，mp：163.5-165℃(异丙醇重结晶)
实施例35
2-甲硫基-5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-+氢-环癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔5，1-a〕嘧啶。
将1.11g(0.011mole)三乙胺和1.43g(0.011mole)2-氨基乙基吗啉相继加到3.39g(0.01mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氢-环癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于10.0ml 2-丙醇的悬浮液中，反应混合物加热沸腾2小时。真空蒸除2-丙醇，剩余物悬浮水中，滤集结晶，水洗。收得量：3.80g(87.5％)，mp：134-136℃(乙酸乙酯重结晶)
下面的衍生物是按照上述实施例35的方法由通式(II)的适宜的三唑并合化合物与通式(III)的适宜的胺反应制得的：
实施例36
2-吗啉代-5-〔N-(3-吗啉代丙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量：3.81g(95％)，mp：163-165℃(乙腈重结晶)
实施例37
2-甲硫基-5-〔N-(2-吗啉代丙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-10H-环庚三烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔5，1-a〕-嘧啶
4.84g(0.018mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-10H-环庚三烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶悬浮于15ml
2-丙醇中，向该悬浮液中依次加入2.02g(0.02mole)三乙胺和2.60g(0.02mole)2-氨基乙基吗啉，加热沸腾1小时。冷后加水稀释，析出的结晶滤集，水洗。收得量：6.28g(96％)，mp：173-174℃(乙腈重结晶)
下面的衍生物是按照上述实施例的方法，由通式(II)适宜的三唑并合衍生物与通式(III)适宜的胺反应制得的：
实施例38
2-甲硫基-5-〔N-(3-吗啉代丙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-10H-环庚三烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔5，1-a〕-嘧啶
收得量：6.47g(95％)，mp：150.5-151℃(乙腈重结晶)
实施例39
2-甲硫基-5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕胺基-7，8-二氢-9H-硫代吡喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑并〔5，1-a〕-喹唑啉
收得量：5.48g(83％)，mp：123-124,5℃(乙腈重结晶)
实施例40
2-甲硫基-5-〔N-2-哌啶代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕-喹唑啉
收得量：5.68g(91％)，mp：140-141℃(异丙醇重结晶)
实施例41
2-甲硫基-5-〔N-(2-吡咯烷代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕-喹唑啉
收得量：5.51g(92％)，mp：130-132℃(乙酸乙酯重结晶)
实施例42
5-(4-羟丁胺基)-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：3.67g(69.5％)，mp：140-142℃(丙酮-水重结晶)
实施例43
7-苄基-2-甲硫基-5-〔N-(3-吗啉代丙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
2.02g(0.014mole)3-氨基丙基吗啉加到2.42g(0.007mole)7-苄基-5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于10ml 2-丙醇的悬浮液中，反应混合物加热沸腾1小时，冷却后滤集析出的结晶，用2-丙醇和水洗涤。收得量：3.00g(94.5％)，mp：166-168℃(分解)(乙腈重结晶)
下面的衍生物是按照上述实施例43的方法，由通式(II)适宜的三唑并合化合物与通式(III)适宜的胺反应制得的：
实施例44
2-甲硫基-5-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量：2.08g(97％)，mp：185-186℃(乙腈重结晶)
实施例45
2-甲硫基-5-哌啶代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量：2.08g(98％)，mp：187-188℃(乙腈重结晶)
实施例46
8-苄基-2-甲硫基-5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕-胺基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
将1.215g(0.012mole)三乙胺和1.56g(0.012mole)2-氨基乙基吗啉依次加到4.17g(0.012mole)8-苄基-5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于12ml 2-丙醇的悬浮液中，反应混合物加热沸腾1.5小时。滤集析出的结晶，用冷2-丙醇和水洗涤。收得量：4.64g(88％)，mp：185-188℃(乙腈重结晶)
下面的衍生物是按照上述实施例46的方法，由通式(II)适宜的三唑并合化合物与通式(III)适宜的胺反应制得的：
实施例47
7-苄基-2-甲硫基-5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕-胺基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：4.17g(79％)，mp：151-153℃(分解)(乙腈重结晶)
实施例48
5-(1-金刚烷胺基-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5，-a〕嘧啶收得量：3.41g(80％)，mp：205-206.5℃(分解)(乙腈重结晶)
实施例49
5-{N-〔2-(1H-3--吲哚基)乙基)〕胺基}-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：4.15g(95％)，mp：245.5-247.5℃(二甲基甲酰胺重结晶)
实施例50
2-甲硫基-5-(4-甲氧基苄胺基)-6，7-二氢-8H--环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
将6.04g(0.044mole)4-甲氧苄胺加到5.05g(0.021mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于30ml 2-丙醇悬浮液中，反应混合物加热沸腾1.5小时。真空蒸除溶剂，剩余物溶于氯仿中，水洗两次，氯仿层用无水Na2SO4干燥，真空蒸发至恒重。油状物悬浮于乙醚中，滤集得到的结晶性产物，乙醚洗涤。收得量：6.35g(88.5％)，mp：130.5-132℃(乙腈重结晶)
实施例51
7-苄基-5-(二乙胺基)-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
0.69g(0.002mole)7-苄基-5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶悬浮于3ml2-丙醇中，将0.44g(0.006mole)二乙胺加到此悬浮液中，反应混合物加热沸腾半小时。得到的溶液真空蒸发至干，剩余物溶于氯仿，溶液用水萃取2次，氯仿层经无水Na2SO4干燥，真空蒸发至恒重，油状物悬浮于乙酸乙酯中，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤。收得量：0.53g(69％)，mp：111-113℃(乙酸乙酯重结晶)
实施例52
2-(二甲胺基)-5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕胺基-7，8-二氢-9H-硫代吡喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
将2.125(0.021mole)三乙胺和2.73g(0.021mole)2-氨基乙基吗啉依次加到5.40g(0.02mole)2-(二甲胺基)-5-氯-7，8-二氢-9H-硫代吡喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕，嘧啶于20ml 2-丙醇的悬浮液中，反应混合物加热沸腾1小时。冷却后析出三乙胺盐酸盐，滤除并用2-丙醇洗涤，滤液真空蒸发至干，剩余物溶于氯仿中，得到的溶液用水洗涤2次，无水Na2SO4
干燥，真空蒸发。油状产物悬浮于乙酸乙酯中，滤集析出的结晶性产物，用乙酸乙酯洗涤。收得量：5.42g(74.5％)，mp：110-113℃(乙酸乙酯重结晶)
下面的衍生物是按照上述实施例52的方法，由通式(II)适宜的三唑并合衍生物与通式(III)适宜的胺反应制得的：
实施例53
2-(二甲胺基)-5-〔N-(3-吗啉代丙基)〕胺基-7，8-二氢-9H-硫代吡喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量：5.35g(71％)，mp：86-89℃(乙酸乙酯重结晶)
实施例54
5-(4-苄基哌嗪代)-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5，-a〕嘧啶
9.62(0.04mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶悬浮于160ml 2-丙醇中。然后把14.17g(0.14mole)三乙胺和11.47g(0.046mole)N-苄基哌嗪二盐酸盐相继加到此悬浮液中，在30℃水浴上搅拌8小时。滤集析出的结晶，用2-丙醇和大量水洗涤。收得量：13.65g(91％)，mp：151-153℃(丙酮重结晶)
实施例55
5-〔N-(3-羟丙基)〕胺基-2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
将3.15g(0.042mole)3-氨基-1-丙醇加到5.59g(0.02mole)5-氯-2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于40ml异丙醇的悬浮液中，混合物加热沸腾1小时。真空蒸除溶剂，剩余物溶于氯仿，用少量硅胶处理，过滤，真空蒸干。收得量：5.69g(89.5％)，mp：185-187℃(乙腈重结晶)
实施例56
5-(叔丁胺基)-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
将3.08g(0.042mole)叔丁胺加到1.20g(0.005mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于10ml 2-丙醇的悬浮液中。混合物于50℃油浴中搅拌10小时。得到的溶液真空蒸发，剩余物悬浮于水中，滤集，水洗。收得量：1.20g(86％)，mp：121-122.5℃(乙酸乙酯重结晶)
实施例57
5-叔丁胺基-2-甲硫基-6，7-二氢-8H--环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
6.02g(0.025mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶悬浮于20ml甲醇中。将7.31g(0.1mole)叔丁胺加到该悬浮液中，于25℃搅拌此混合物10小时。真空蒸发此溶液至干，剩余物悬浮水中，滤集析出的结晶，用水洗涤。收得量：2.76g(40％)，mp：120-121.5℃(乙酸乙酯和环己烷的混合液重结晶)
实施例58
(2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶硫代乙酸乙酯
将3.90g(0.0385mole)三乙胺和4.21g(0.035mloe)巯基乙酸乙酯依次加到9.80g(0.035mole)5-氯-2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于70ml乙醇的悬浮液中。在短时间内该悬浮液变稠厚，于30℃搅拌2.5小时，滤集析出的结晶，用醇水溶液洗涤。收得量：11.35g(89％)，mp：123.5-125.5℃(乙醇-水中重结重结晶)
实施例59
(2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶)硫代乙酸乙酯
按实施例58所述的方法，只是用适宜的甲硫代衍生物作为原料，并且反应混合物于50℃搅拌1小时。收得量：9.54g(84％)，mp：108-109℃(乙醇重结晶)
实施例60
N-〔2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶〕甘氨酸乙酯
17.30g(0.071mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶和1 4.0g(0.1mole)甘氨酸乙酯盐酸盐悬浮于80ml乙醇中，然后向其中滴加18.20g(0.18mole)三乙胺，反应混合物于30-35℃搅拌6小时。稠厚的悬浮液用250ml水稀释，然后滤集析出的白色结晶，用水洗涤。收得量：21.67g(98％)，mp：128-129℃(乙醇-水重结晶)
实施例61
 N-〔2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基〕甘氨酸乙酯
按照实施例60的方法，只是当用1mole含氯衍生物时，用甘氨酸乙酯盐酸盐1.2mole，反应混合物于30-35℃搅拌24小时。真空除去溶剂，剩余物悬浮于水中，滤集后用水洗涤。收得量：10.94g(89％)，mp：128-129℃(乙醇-水重结晶)
实施例62
N-(2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基)甘氨酸乙酯
将19.54g(0.14mole)甘氨酸盐酸盐加到9.80g(0.035mole)5-氯-2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于50ml的乙醇悬浮液中，然后向其中滴加17.71g(0.175mole)三乙胺，混合物于40℃水浴中搅拌20小时。真空除去溶剂，剩余的结晶性产物悬浮于水中，滤集，水洗。剩余物溶解于少量含有1％甲醇的氯仿，用少量硅胶处理，过滤，真空蒸发至干，得到N-(2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶基)甘氨酸乙酯二水合物，mp：78-82℃，于60℃真空干燥，得到相应的乙酯。收得量：7.20g(6 1.5％)，mp：145-147℃(乙醇-水重结晶)
实施例63
2-甲硫基-5-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1--b〕喹唑啉
0.5g(0.0017mole)5-溴-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉悬浮于2ml 2-丙醇中，加入0.30g(0.0034mole)吗啉，反应混合物加热沸腾半小时。冷却后，滤集析出的结晶，依次用2-丙醇、水和2-丙醇洗。收得量：0.49g(94％)，mp：182-184℃(乙腈重结晶)
实施例64
2-甲硫基-5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
9.45g(0.04mole)2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)酮悬浮于16.14g(0.1mole)六甲基二硅胺中，将13.02g(0.1mole)2-氨基乙基吗啉和0.76g(0.004mole)对-甲苯磺酸-水合物依次加到该悬浮液中，反应混合物于170-175℃油浴中搅拌6小时，此时作为副产物形成的六甲基乙硅醚被蒸馏出，棕色的溶液冷却到90℃，粘稠的悬浮液用2-丙醇稀释，冷到室温，滤集析出的结晶，用2-丙醇洗涤。收得量：12.87g(924％)，mp：164-165℃(异丙醇重结晶)
实施例65
2-〔3-(二甲胺基)丙胺基〕-5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
按照实施例64的方法，只是反应是在150-155℃进行。收得量：9.49g(78.5％)，mp：174-176℃(乙腈重结晶)
实施例662-〔3-(二甲胺基)丙胺基〕-5-〔N-3-吗啉代丙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
按照实施例64的方法，只是反应是在150-155℃进行。收得量：7.70g(61.5％)，mp：159-161℃(乙腈重结晶)
实施例67
2-(甲磺酰基)-5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
将13.02g(0.1mole)2-氨基乙基吗啉和0.38g(0.002mole)对-甲苯磺酸-水合物加到5.37g(0.02mole)2-(甲磺酰基)-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮于16.14g(0.1mole)六甲基二硅胺的悬浮液中。反应混合物于170-175℃油浴中加热搅拌16小时。冷却后，棕色的溶液分成两相，倾出上层，稠厚的油状下层加入氯仿中，用水萃取。无水Na2SO4干燥氯仿层后用硅胶处理，真空蒸发至干，剩余的褐色油状物用15ml2-丙醇结晶。收得量：3.73g(49％)，mp：162-164℃(异丙醇重结晶)
实施例68
2-(甲磺酰基)-5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
0.57g(0.002mloe)5-氯-2-(甲磺酰基)6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉悬浮于5ml 2-丙醇中。0.22g(0.0022mole)三乙胺和0.29g(0.0022mole)2-氨基乙基吗啉依次加到该悬浮液中，于80℃加热沸腾半小时。得到的溶液蒸发至干，剩余物悬浮于水中，滤集，用2-丙醇洗涤。收得量：0.31g(40.5％)，，p：161-164℃(异丙醇重结晶)
实施例69
{2-〔2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基〕胺基}乙酸吗啉盐
1.20g(0.005mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶悬浮于5ml 2-丙醇中。0.90g(0.005mole)4-甘氨酰吗啉盐酸盐和1.01g(0.01mole)三乙胺依次加到悬浮液中，加热沸腾2小时。滤集析出的结晶，用2-丙醇和水洗涤。收得量：1.45g(83％)，mp：232-233.5℃(甲醇重结晶)
实施例70
 2-甲硫基-5-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
将0.35g(0.004mole)吗啉加到0.51g(0.002mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-唑并〔5，1-b〕-喹唑啉于2ml乙腈的混悬液中。反应混合物加热沸腾1小时，冷后加入2ml水，滤集析出的结晶，先后用少量水和乙腈洗涤。收得量；0.50g(82％)，mp：182-184.5℃
实施例71
1-〔2-{2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基}胺基〕乙酰基-4-(2-羟乙基)哌嗪
按照实施例70的方法，用通式(III)的适宜的胺反应，只是结晶不要用水洗涤。收得量：1.37g(70％)，mp：203-204.5℃(乙醇重结晶)
实施例72
2-甲硫基-5-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
按照实施例70的方法，只是用2ml二甲基甲酰胺作为溶剂，而不用乙腈。收得量：0.39g(64％)，mp：181-184℃
实施例73
2-甲硫基-5-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
按照实施例70的方法，只是用2ml二甲基甲酰胺作为溶剂，而不用乙腈。反应混合物加热沸腾3小时，而不是1小时。收得量：0.42g(69％)，mp：181-183℃
实施例74
2-甲硫基-5-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
按照实施例70的方法，只是用2ml二甲基甲酰胺作为溶剂，而不用乙腈。反应混合物加热沸腾3小时，而不是1小时。收得量：0.58g(95％)，mp：180-182℃
实施例75
2-甲硫基-5-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
按照实施例70的方法，只是反应在1ml(1.00g≈0.01-15mole)吗啉中进行，反应混合物加热沸腾2小时，而不是1小时。收得量：0.50g(82％)，mp：180-182.5℃
实施例76
 2-甲硫基-5-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
将0.35g(0.004mole)吗啉加到0.51g(0.002mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于2ml苯的溶液中，反应混合物加热沸腾1.5小时。真空除去溶剂，结晶性剩余物悬浮于水中，滤集，先后用少量的水和乙腈洗涤。收得量：0.53g(87％)，mp：182-184℃
实施例77
2-甲硫基-5-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
按照实施例76的方法，只是用2ml氯仿作为溶剂，而不用苯，反应混合物加热沸腾2.5小时，而不是1.5小时。收得量：0.55g(90％)，mp：182-183.5℃
实施例78
2-甲硫基-5-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
将0.35g(0.004mole)吗啉加到0.51g(0.002mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于2ml的二甲苯溶液中，反应混合物加热沸腾1小时，冷却后加入乙醚稀释。滤集析出的结晶，先后用乙醚、少量的水和乙腈洗涤。收得量：0.51g(83.5％)，mp：181-183.5℃
实施例79
2-甲硫基-5-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
按照实施例78的方法，只是用2ml氯苯作为溶剂，而不用二甲苯。收得量：0.39g(64％)，mp：181-183℃
实施例80
5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕胺基-2-二烯丙胺基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
0.814g(0.003mole)2-二烯丙胺基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5〔9H〕-酮、3.87g(0.024mole≈5.0ml)六甲基二硅胺、3.12g(0.024mole≈3.12ml)2-吗啉代乙胺和0.19g(0.001mole)对-甲苯磺酸-水合物的混合物于160℃搅拌3小时。冷却到90℃滴加入20ml乙醇。混合物再沸腾1小时，真空蒸发至干。剩余的棕色油状物(大约4g)中加入20ml乙醚，滤集析出的结晶，用水洗涤。收得量：0.84g(73％)，mp：131.5-133.5℃(环已烷-乙酸乙酯混合液重结晶)
实施例81
5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕胺基-2-二烯丙胺基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
3.0g(0.023mole)2-吗啉代乙胺和0.13g(0.001mole)无水硫酸铵加到1.60g(0.00466mole)2-二烯丙胺基-5-三甲基硅氧-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于1.55g(0.0096mole≈2.0ml)的六甲基二硅胺的溶液中，反应混合物于160℃搅拌3小时，冷却到90℃，小心滴加10ml甲醇。混合物蒸发至干，剩余物用水悬浮，滤集析出的结晶，水洗。收得量：1.50g(83.8％)，mp：132-133.5℃(环已烷-乙酸乙酯混合液重结晶)
实施例82
5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕胺基-2-二烯丙胺基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
0.81g(0.0062mole)2-吗啉代乙胺加到0.81g(0.0028mole)2-二烯丙胺基-5-氯-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于3ml乙腈的溶液中，反应混合物搅拌回流加热1小时，冷却后加入水3ml，滤集析出的结晶，用少量1∶1乙腈和水的混合物洗涤。收得量：0.45g(42％)，mp：131-133℃
实施例83
2-甲亚磺酰基-5-〔N-(2-吗啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
3.91g(0.03mole)2-吗啉代乙胺加到3.65g(0.0135mole)5-氯-2-甲亚磺酰基-6，7，8，9-四氯-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于15ml乙腈的溶液中，反应混合物搅拌加热回流1小时。真空蒸干溶液，剩余的油状物溶于25ml水中，水溶液用氯仿萃取，氯仿溶液用水洗，无水硫酸钠干燥，真空蒸发至干。剩余物为4.8g油状物。加入20ml乙酸乙酯得到结晶，滤集，用少量乙酸乙酯洗涤。收得量：4.23g(86％)，mp：141-143℃
实施例84
2-二烯丙胺基-5-〔4-乙氧羰基哌嗪代〕6，7，-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
将1.45g(0.0143mole≈2.0ml)三乙胺和2.26g(0.0143mole≈2.1ml)乙氧羰基哌嗪加到3.45g(0.012mole)2-二烯丙胺基-5-氯-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶10ml乙腈的溶液中。反应混合物于室温下搅拌5小时，然后再加入1.08g(0.0068mole≈1.0ml)乙氧羰基哌嗪，再搅拌1小时，放置过夜。搅拌下滴加入10ml水，滤集析出的结晶性产物，水洗。收得量：2.68g(54.7％)，mp：125-128℃(乙酸乙酯重结晶)
实施例85
2-二烯丙胺基-5-〔4-乙氧羰基哌嗪代〕-6，7，-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶马来酸盐
按照实施例84制备的化合物2.06g(0.005mole)与0.81g(0.007mole)马来酸于30℃溶于25ml乙酸乙酯中。同样温度下向溶液中加入30ml乙醚，混合物放置使结晶化。然后冷却到0°-5℃，滤集析出的结晶，用少量乙醚和乙酸乙酯的混合液(1∶1)洗洗。收得量：2.40g(90.9％)，mp：87-92℃。
实施例86
5-〔N-乙基-N-(2-羟乙基)〕胺基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
将2.23g(0.022mole≈3.07ml)三乙胺和3.92g(0.044mole≈4.3ml)2-乙胺基乙醇加到5.1g(0.02mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于20ml乙腈的溶液中。反应混合物搅拌加热沸腾4小时。在溶液仍温热时加入80ml水。冷却后，滤集析出的产物，用水和少量的乙酸乙酯洗涤。收得量：3.40g(55.3％)，mp：124-126℃
5-〔N-正丁基-N-(2-羟乙基)〕胺基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
1.17g(0.01mole≈1.31ml)2-正丁胺基乙醇加到1.20g(0.0041mole)5-氯-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹啉于5ml乙腈的溶液中。反应混合物搅拌加热沸腾4小时，得到的溶液真空下蒸发至干。剩余物溶解于20ml氯仿和20ml水的混合液中。分开两相。氯仿层干燥后真空蒸发至干，得到1.56g黄色油状物，用硅胶60H铺层进行层析精制(洗脱液：苯和氯仿混合液)，用乙醚和丙酮的混合液重结晶。收得量：0.81g(55.1％)，mpL90-92℃
实施例88
2-甲硫基-5-吗啉代-6，7，8，9，10，11-六氢环辛四烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
0.13g(0.0015mole≈0.13ml)吗啉加到0.10g(0.00035mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9，10，11-六氢环辛四烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于2ml乙腈的溶液中。反应混合物加热沸腾2小时。热溶液中加入6ml水，析出结晶，冷却后滤集，用水和少量冰冷的乙腈洗涤。收得量：0.068g(58.1％)，mp：172.5-173.5℃(乙酸乙酯重结晶后)
实施例89
2-甲硫基-5-吗啉代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氢环癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
0.13g(0.0015mole≈0.13ml)吗啉加到0.13g(0.00038mole)5-氯-2-甲硫基6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氢环癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于2ml乙腈的溶液中。反应混合物加热沸腾2小时。热溶液中加入6ml水，析出结晶，冷却后滤集，用水和少量冰冷的乙腈洗涤。收得量：0.123g(83.1％)，mp：151-153℃(乙腈重结晶)
实施例90
5-苄胺基-2-(4-甲基哌嗪代)-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
1.34g(0.0049mole)2-(4-甲基哌嗪代)-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5-〔9H〕-酮、8.07g(0.05mole≈10.4ml)六甲基二硅胺、5.36g(0.05mole≈5.46ml)苄胺和0.1g(0.001mole)对-甲苯磺酸-水合物的混合物于160-165℃油浴中加热搅拌12小时。冷却后，混合物中加入20ml甲醇，再加热沸腾1小时，真空下蒸发至干。剩余的棕色油状物(大约3g)中加入4ml乙酸乙酯。滤集析出的结晶，用少量的冷乙酸乙酯洗涤。收得量：1.37g(77.4％)，mp：195-197℃(乙腈重结晶后)
实施例91
5-〔N-(3，4-二羟基苯乙基)胺基〕-2-乙胺基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
2.85g(0.012mole)2-乙胺基-5-氯--6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、20ml异丙醇、2.53g(0.025mole≈3.5ml)三乙胺和2.81g(0.012mole)2-(3，4-二羟基苯基)乙胺氢溴酸盐的混合物于100℃油浴中搅拌1小时，冷却后溶液析出结晶。滤集结晶，依次用水、异丙醇和乙醚洗涤。收得量：3.73g(87.7％)，mp：254-258℃(分解)(乙酸重结晶后)
实施例92
5-二异丙胺基-7-甲基-2-吗啉代-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
2.02g〔0.02mole≈2.8ml)二异丙胺加到2.54g(0.01mole)5-氯-7-甲基-2-吗啉代-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于10ml二甲基甲酰胺的溶液中。反应混合物搅拌加热沸腾24小时。真空蒸发至干，剩余物用20ml水重结晶。收得量：1.5g(47.1％)，mp：134-136℃
实施例93
 2-吗啉代-5-〔(3-吗啉代丙基)胺基〕-6，8-二氢-9H-硫代吡喃并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5，-a〕嘧啶
将1.44g(0.01mole≈1.46ml)3-吗啉代丙胺和1.01g(0.01mole≈1.39ml)三乙胺加到2.43g(0.0078mole)5-氯-2-吗啉代-6，8-二氢-9H-硫代吡喃并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5，-a〕嘧啶于15ml乙腈的溶液中。反应混合物搅拌下加热沸腾1小时。冷却后滤集析出的产物，用水和乙腈洗涤。收得量：3.02g(92.3％)，mp：173-176℃(乙腈重结晶后)
实施例94
2-乙胺基-5-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
0.87g(0.01mole≈0.87ml)吗啉加到0.96g(0.004mole)2-乙胺基-5-氯-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶5ml乙腈的溶液中，反应混合物搅拌下加热沸腾1.5小时。冷却后加入10ml水。滤集析出的产物，用水和冰冷的乙腈洗涤。收得量：1.04g(90％)，mp：278-283℃(分解)
实施例95
2，5-二吗啉代-6，7，8，9，10，11-六氢-环辛四烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
0.30g(0.00093mole)5-氯-2-吗啉代-6，7，8，9，10，11-六氢-环辛四烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、3ml乙腈和0.26g(0.003mole≈0.26ml)吗啉的混合物搅拌下加热沸腾2小时。温热的反应混合物用3ml水稀释。冷却后，滤集析出的结晶，用水和冰冷的乙腈洗涤。收得量：0.28g(80.0％)，mp：227-229℃(乙腈重结晶后)
实施例96
2，5-二吗啉代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氢环癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
0.26g(0.003mole≈0.26ml)吗啉加到0.30g(0.0008mole)5-氯-2-吗啉代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氢环癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5〔16H〕-酮于2.0ml乙腈的溶液中，反应混合物加热沸腾2小时。将3ml水加到温热的溶液中，冷却后滤集析出的结晶，用水和冰冷的乙腈洗涤。收得量：0.29g(85.3％)，mp：188-190℃(乙腈重结晶后)
实施例97
 5-(4-甲基哌嗪代)-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑嗪
8.81g(0.03mole)5-氯-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉，6.01g(0.06mole)N-甲基哌嗪和30ml异丙醇的混合物搅拌下加热沸腾1小时。然后真空蒸发至干。剩余物用50ml水研碎，滤集结晶性产物，用水洗涤。收得量：9.7g(90.5％)，mp：196-197℃(乙腈重结晶后)
实施例98
5-吗啉代-2-正辛胺基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
0.96g(0.011mole)吗啉加到1.20g(0.0037mole)5-氯-2-正辛胺基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于5ml乙腈的溶液中，反应混合物搅拌下加热沸腾1.5小时。温热的溶液中加入5ml水。冷却后滤集析出的结晶，用水洗涤。收得量：1.23g(89.1％)，mp：179-181℃(乙腈重结晶后)
实施例99
5-〔N-(2-吗啉代乙基)胺基〕-2-正已硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
2.23g(0.022mole≈3.07ml)三乙胺和2.86g(0.022mole≈2.9ml)2-吗啉代乙胺加到6.73g(0.0207mole)2-正已硫基-5-氯-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于30ml乙腈的溶液中，搅拌加热沸腾该反应混合物1.5小时。温热的混合物中加水30ml。冷却后过滤析出的结晶，用水洗涤。收得量：7.78g(89.8％)，mp：107-108℃(乙酸乙酯重结晶后)。
实施例100
2-烯丙硫基-5-〔N-(2-吗啉代乙基)胺基〕-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
将2.02g(0.02mole≈2.79ml)三乙胺和2.60g(0.02mole≈2.60ml)2-吗啉代乙胺加到5.0g(0.0178mole)2-烯丙硫基-5-氯-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于15ml乙腈的溶液中。反应混合物搅拌下加热沸腾1小时，然后加入30ml水。冷却后滤集析出的结晶，用水洗涤。收得量：5.80g(87％)，mp：129.5-130.5℃(乙腈重结晶后)
实施例101
2-苄硫基-5-〔N-(2-吗啉代乙基)胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
将1.01g(0.01mole≈1.39ml)三乙胺和1.30g(0.01mole≈1.30ml)2-吗啉代乙胺加到2.81g(0.0085mole)2-苄硫基-5-氯-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于10ml乙腈的溶液中。反应混合物搅拌下加热沸腾1.5小时。向温热的溶液中加入10ml水。混合物冷却，滤集析出的结晶，用水洗涤。收得量：3.23g(89.5％)，mp：139-140℃(乙腈重结晶后)
实施例102
2-苄硫基-5-〔N-(2-吗啉代丙基)胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
将0.91g(0.009mole≈1.25ml)三乙胺和1.30g(0.009mole≈1.32ml)3-吗啉代丙胺加到2.33g(0.007mole)2-苄硫基-5-氯-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于8ml乙腈的溶液中。反应混合物搅拌加热沸腾2小时。向温热的溶液中加入8ml水。冷却后真空蒸除乙腈。剩余的水溶液用10ml氯仿萃取。氯仿层用无水硫酸钠干燥，真空蒸发至干。得到的油状物中加入少量乙醚，得到结晶，滤集结晶，用乙醚洗涤。收得量：2.63g(86.6％)，mp：114.5-116℃(乙酸乙酯重结晶后)
实施例103
2-甲硫基-5-哌嗪代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
0.43g(0.005mole)无水哌嗪加到0.64g(0.0025mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于10ml乙腈的溶液中。反应混合物搅拌加热沸腾1.5小时，然后冷却。滤集析出的结晶，用乙腈洗四次，每次5ml。合并乙腈滤液，真空蒸发至干。剩余的结晶悬浮于少量水中，再过滤，用水和乙醚洗涤。收得率：0.55g(72.4％)，mp：171-172.5℃(乙酸乙酯重结晶后)
实施例104
5-〔N-(2-吗啉代乙基)胺基〕-2-(4-硝基苄硫基)-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
0.92g(0.00245mole)5-氯-2-(4-硝基苄硫基)-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉、5ml二氯乙烷、0.28g(0.0027mole≈0.38ml)三乙胺和0.35g(0.0027mole≈0.35ml)2-吗啉代乙胺的混合物搅拌下加热沸腾1小时。冷却后加入5ml水，分层，二氯乙烷层用无水硫酸钠干燥，真空蒸发至干。收得量：0.98g(85.2％)，mp：165-167℃(乙腈重结晶后)
实施例105
2-(4-氯苄硫基)-5-〔N-(2-吗啉代乙基)胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
0.80g(0.0022mole)5-氯-2-(4-氯苄硫基)-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉、5ml二氯乙烷、0.28g(0.0025mole≈0.35ml)三乙胺和0.325g(0.0025mole≈0.33ml)2-吗啉代乙胺的混合物搅拌下加热沸腾1小时。冷却后加入5ml二氯乙烷和10ml水，分层，有机层用饱和食盐水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，真空蒸发至干。收得量：0.77g(76.2％)，mp：136-137.5℃(乙腈重结晶后)
实施例106
5-〔N-(2-吗啉代乙基)胺基〕-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯硫基)-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
0.24g(0.0024mole≈0.33ml)三乙胺和0.31g(0.0024mole≈0.31ml)2-吗啉代乙胺加到0.95g(0.0022mole)5-氯-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯硫基)-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于10ml乙腈的溶液中。反应混合物在搅拌下加热沸腾2小时。得到的溶液真空蒸发至干，剩余物溶解于10ml水和15ml氯仿的混合液中，水层用10ml氯仿萃取，合并氯仿层，用水萃取后，无水硫酸钠干燥，真空蒸发至干。将少量的二异丙醚和数滴乙酸乙酯加到剩余的油状物中，析出结晶，滤集，用二异丙醚洗涤。收得量：0.42g(36.5％)，mp：124-126℃
实施例107
5-二乙胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉。4.17g(0.02mole)5-氯-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉、20ml异丙醇和4.39g(0.06mole)二乙胺的混合物于60℃搅拌半小时，冷却后加入80ml水，混合物用氯仿萃取2次，每次30ml。合并氯仿层，无水硫酸钠干燥，再真空蒸发至干。收得量：4.75g(96.7％)，mp：104.5-105℃(正已烷重结晶后)
实施例108
5-〔N-(2-吗啉代乙基)胺基〕-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹啉啉
4.1 7g(0.02mole)5-氯-6，7，8，9-四氢1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉、20ml异丙醇，2.1 2g(0.021ml≈2.93ml)三乙胺和2.73g(0.021mole)2-吗啉代乙胺的混合物搅拌下加热沸腾1.5小时。温热的溶液中加入60ml水，冷却后，滤集析出的产物，用水洗涤。收得量：5.60g(92.6％)，mp：200。5-201.5℃(乙腈重结晶后)
实施例109
2-苄胺基-5-〔N-(2-吗啉代乙基)胺基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
3.14g(0.01mole)2-苄胺基-5-氯-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉、25ml异丙醇、1.11g(0.011mole≈1.53ml)三乙胺和1.43g(0.011mole≈1.43ml)2-吗啉代乙胺的混合物于100℃油浴中搅拌半小时。湿热的反应混合物中加入25ml水，搅拌直至冷却，滤集析出的产物，用水和少量的异丙醇洗涤。收得量：3.88g(95.2％)，mp：192-194℃(甲醇重结晶后)
实施例110
2-二甲胺基-5-〔N-(2-羟乙基)胺基〕-7，8-二氢-9H-硫代吡喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
1.35g(0.005mole)2-二甲胺基-5-氯-7，8-二氢-9H-硫代吡喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、5ml异丙醇和0.61g(0.01mole)乙醇胺的混合物搅拌下加热沸腾半小时。向温热的反应混合物中加10ml水，冷却后滤集析出的产物，用水和冷异丙醇洗涤。收得量：1.27g(86.4％)，mp：187-189℃(乙腈重结晶后)
实施例111
5-氨基-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
1.45g(0.006mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶，10ml乙醇和2.5ml(0.03mole)浓氢氧化铵的混合物于室温下搅拌2小时。滤集析出的结晶性产物，用冷乙醇洗涤。收得量：0.8g(60％)，mp：305-307℃(分解)
实施例112
2-甲硫基-5-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
0.098g(0.00025mole)5-(4-甲苯磺酰氧基)-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉、2ml乙腈和0.13g(0.0015mole)吗啉的混合物搅拌下加热沸腾2小时。冷却后真空蒸发至干。剩余物溶解于10ml氯仿和10ml水的混合液中。分层，氯仿层用1N氢氧化钠溶液5ml和水5ml萃取，干燥后蒸干。收得量：0.29g(38％)，mp：183-185℃(乙腈重结晶后)
实施例113
2-甲硫代-5-吗啉代-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
0.03g(0.0001mole)5-甲磺酰氧基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉，1ml乙腈和0.085g(0.00075mole)吗啉的混合物搅拌下加热沸腾1小时。冷却后真空蒸发至干。剩余物溶解于5ml氯仿和5ml水的混合液中，分层，氯仿层用1N氢氧化钠溶液1ml和水1ml萃取，干燥后蒸干。收得量：0.01g(36％)，mp：182-185℃(乙腈重结晶)
实施例114
5-〔(4-羟基哌啶代)〕-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
6.47g(0.064mole)4-羟基哌啶加到5.1g(0.02mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于30ml乙腈的溶液中，反应混合物在室温下搅拌10小时，然后加入30ml水，再搅拌1小时，滤集析出的产物，用水和冷乙腈洗涤。收得量：5.71g(89.2％)，mp：223-224.5℃(乙腈重结晶后)
实施例115
2-(3-二甲胺基丙胺基)-5-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
1.92g(0.022mole≈1.92ml)吗啉加到1.77g(0.006mole)2-(3-二甲胺基丙胺基)-5-氯-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于15ml氯仿的溶液中。反应混合物搅拌下加热沸腾1.5小时，冷却后用20ml水萃取，干燥后真空蒸干。收得量：1.3g(62.8％)，mp：210-213℃(乙腈重结晶后)
实施例116
5-(2，3-二氯-6-氨基苄胺基)-2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
1.38g(0.005mole)5-氯-2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶，8ml异丙醇，1.13g(0.005mole)2，3-二氯-6-氨基苄胺盐酸盐和1.5ml(0.015mle)三乙胺的混合物搅拌下加热沸腾1.5小时。冷却后真空蒸发至干。剩余物悬浮于20ml水中，滤集，用水洗。收得量：2.14g(98.5％)，mp：255-258℃(二甲基甲酰胺重结晶)
实施例117
5-(2-甲基苄胺基-2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
将1.34g(0.011mole)2-甲基苄胺和1.0g(0.01mle≈1.5ml)三乙胺加到2.78g(0.01mole)5-氯-2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于15ml氯仿的溶液中。反应混合物加热沸腾4小时。冷却后，滤集析出的产物，用水和冷异丙醇洗涤。收得量：2.93g(80.5％)，mp：97-99℃
实施例118
5-吗啉代-2-(4-甲基哌嗪代)-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
1.92g(0.022mole≈1.92ml)吗啉加到2.93g(0.01mole)5-氯-2-(4-甲基哌嗪代)-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于15ml氯仿的溶液中。反应混合物加热沸腾4小时。冷却后真空蒸发至干。剩余物悬浮于50ml水中，过滤，用水和异丙醇洗涤。收得量：2.16g(63.0％)，mp：165-167℃
实施例119
5-吗啉代-2-哌啶代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
1.92g(0.022mole≈1.92ml)吗啉加到2.78g(0.01mole)5-氯-2-哌啶代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于15ml氯仿的溶液中。反应混合物加热沸腾4小时。冷却后真空蒸发至干。剩余物悬浮于50ml水中，过滤，用水和异丙醇洗涤。收得量：3.24g(98.8％)，mp：187-189℃
实施例120
3-〔N-甲基-N-(2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基〕-氨基丙胺和N-{3-〔N′-(2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基)〕氨基丙基}-N-甲胺
5.54g(0.02mole)5-氯-2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、30ml异丙醇和3.52g(0.04mole≈2.95ml)3-甲胺基丙胺的混合物搅拌下加热沸腾1.5小时。冷却后，加入40ml水，溶液用固体碳酸氢钠中和。析出的产物是本标题的两个化合物的混合物，滤集。得到结晶性产物4.52g(68.2％)，用异丙醇重结晶两次，得到纯净的3-〔N-甲基-N-(2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基)氨基丙胺，mp：178-180℃。
母液浓缩至干，剩余物用硅胶H柱层析(洗脱剂：苯∶乙酸乙酯(1∶2))，得到N-{3-〔N′-(2-吗啉代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基)氨基丙基}-N-甲胺。
实施例121〔N-(2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基)-胺基乙酸
0.28g(0.012mole)金属钠溶解于10ml绝对无水乙醇中。向其中加入0.45g(0.006mole)甘氨酸和1.45g(0.006mole)5-氯-2-甲硫代-6，7-二氢-8H-环戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶，反应混合物于40℃搅拌5小时。冷却后蒸发至干。剩余物溶解于15ml苯中，用15ml水萃取。水层用碳处理，用冰乙酸酸化，滤集析出的产物，用水和少量的异丙醇洗涤。收得量：1.10g(65.6％)，mp：262-267℃(分解)。

Claims (9)

1.通式(I)的1，2，4-三唑并〔1，5-α〕嘧啶衍生物及其药用盐的制备方法
Figure C9210115800021
式中
Q代表含有一个或多个氮和(或)氧原子的六元杂环基，该基团通过杂环氮原子与三唑环键合，并可任选地带有C1-4烷基取代基，Q或者是式(S)OPR3代表的基团，式中
P代表0，1或2
R3代表直链或支链的C1-8烷基，C2-6烯基或苯基-(C1-4烷基)，后者可任选地带有一个或多个卤素或硝基取代基，或者代表可任选被一个或多个硝基或三氟甲基取代的苯基；
Q或者是NR4R5表示的基团，式中
R4和R5各自代表氢，直链或支链C1-12烷基，C2-6烯基，苯基-(C1-4烷基)，或二(C1-4烷基)-胺基-(C1-6烷基)；R1和R2各自代表氢或直链或支链C1-4烷基，或R1和R2共同构成式(CH2)n-Y-(CH2)m表示的基团，式中Y代表CH2基、硫原子或式NR6表示的基团，R6系指苯基-(C1-4)-烷基
n和m各自代表0，1，2，3，4或5；Z代表式NR7R8表示的基团，式中
R7和R8各自代表氢，C2-6烯基，C2-6环烷基，金刚烷基或苯基-(C1-4烷基)，后者可任选地带有一个或多个以下的基团：卤素、羟基、C1-4烷基、C14烷氧基，氨基或硝基；(C1-4)-烷胺基-(C1-6)-烷基，二-(C1-4)-烷胺基-(C1-6)-烷基，或C1-6烷基，后者可任选地被如下一个基团取代：羟基、氨基、羧基、吗啉代羰基、〔4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基〕-羰基，(C1-4)-烷氧羰基或含有一个或多个氮和(或)氧原子的五元或六元饱和或不饱和杂环，杂环还可任选地与苯环并合；或者R7和R8共同形成式(CH2)j-W(CH2)k代表的基团，式中j和k各自表示1，2或3，W代表氧、CH2或CHOH基，或者是NR10代表的基团，R10为氢、C1-4-烷氧羰基或C1-4烷基，后者可任选地带有羟基或苯基；
Z或者是SR9表示的基团，式中
R9代表被(C1-4)-烷氧羰基取代的C1-4烷基，
式(I)的限制条件是，Q若代表S(O)PR3基团，则R1和R2不是氢或C1-4烷基，进一步的限制条件是，若Q代表吗啉代基，则Z是氨基，R1为氢，R2不是氢，
其特征是，将通式(II)的三唑并衍生物与通式(III)的一种胺或硫醇反应，
     H-Z                          (III)上式中Q、R1、R2和Z的含义如前所述，L代表离去基团，优选为卤素、O-三烷基甲硅烷基，O-烷基磺酰基或O-芳基磺酰基，如若需要，可将通式(I)化合物转变成药用酸加合盐，或从酸加合盐游离出通式(I)的碱，或者把通式(I)的碱的一种酸加合盐转变成另一种酸加合盐。
2.权利要求1的一种方法，其特征是，用过量的通式(III)的胺进行反应，式中Z代表式NR7R8基团，R7和R8的定义如权利要求1中所述。
3.权利要求1的一种方法，其特征是，通式(II)化合物(式中L代表卤素、O-烷磺酰基或O-芳磺酰基)进行的反应是在碱性的酸结合剂存在下，于质子性、极性非质子性或非极性非质子性溶剂中进行。
4.权利要求3的一种方法，其特征是，用脂肪醇或二醇作为质子性溶剂，极性非质子性溶剂用乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃，非极性非质子性溶剂用苯或其同系物，1，2-二氯乙烷，氯苯或氯仿。
5.按照权利要求3的一种方法，其特征是，酸结合剂用叔胺，优选为三乙胺。
6.按照权利要求1的一种方法，其特征是，通式(II)中L为O-三烷基甲硅烷基的化合物的反应是在极性非质子性溶剂或非极性非质子性溶剂中进行。
7.按照权利要求6的一种方法，其特征是，作为极性非质子性溶剂用乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃，作为非极性非质子性溶剂用苯或其同系物，1，2-二氯乙烷、氯仿或六甲基二硅胺。
8.按照权利要求1的一种方法，其特征是，使制备的通式(II)中L为O-三烷基甲硅烷基的化合物与通式(III)的一种胺或硫醇反应。
9.按照权利要求1到8中任何一个权利要求的一种方法，其特征是，反应是在室温到所用溶剂的或过量用的通式(III)的胺的沸点之间进行。
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