FI100401B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,5-disubstituoituje n sykloalka£d|-1,2,4-triatsolo£1,5-a|pyrimidiinijohdannaisten valmista miseksi - Google Patents

Description

5 100401

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,5-disubs-tituoitujen sykloalka[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimi-diinijohdannaisten valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö liittyy uusiin terapeuttisesti käyttökelpoisiin sykloalka[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiinijoh-dannaisiin. Etenkin keksintö koskee menetelmää niiden valmistamiseksi. Selityksessä kuvataan myös sanottuja yhdisteitä 10 sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia sekä yhdisteiden käyt töä sairausten hoitoon.

Keksinnön mukaan saadaan aikaan yleiskaavan (I)

15 Z

J—

20 R N

mukaiset uudet 1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiinijohdannaiset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, :·* jolloin kaavassa I

. " 25 Q edustaa morfolino-, piperidino- tai 4-metyylipiperat- • '· sino-ryhmää, joka on sitoutunut triatsolirenkaaseen heterosyklisen typpiatomin kautta, tai kaavan S(0)pR3 mukaista ryhmää, jossa • · .*·*; p on 0, 1 tai 2 ja 30 R3 edustaa suoraa tai haarautunutta Cj.g-alkyyli-,

Ct^-alkenyyli- tai fenyyl i (Cj_4 -alkyyli)-ketjua, ‘.V.' joka viimeksi mainittu mahdollisesti sisältää • · · *. halogeeni- tai nitrosubstituentin, tai fenyyliä, • · \*·: joka mahdollisesti on substituoitu nitro- tai : 3 5 trifluorimetyyliryhmällä; tai kaavan NR4R5 mukaista ryhmää, jossa kaavassa . R4 ja R5 kumpikin edustava vetyä tai suoraa tai haa- ‘ ‘ rautunutta alkyyli-, C2^-alkenyyli-, fenyyli- 2 100401 (CM-alkyyli) - tai di- (C,^-alkyyli) -amino- (C,^-alkyy-li)-ryhmää; R1 ja R2 muodostavat yhdessä kaavan -(CH2)n- mukaisen ryhmän, jossa kaavassa n on 3 - 10; 5 Z edustaa kaavan NR7R8 mukaista ryhmää, jossa kaavassa R7 ja R8 kumpikin edustavat vetyä, C2-6 -alkenyyliä, C3.8-sykloalkyyliä, adamantyyli- tai fenyyli (C,^-alkyyliä), joka viimeksi mainittu voi mahdollisesti olla substituoitu halogeenilla, hyd-10 roksilla, CM-alkyylillä, CM-alkoksilla tai aminolla, (CM-alkyyli) amino-(C^-alkyyliä) , di (CM-alkyyli) amino (C^-alkyyliä) tai C^-al-kyyliä, joka viimeksi mainittu mahdollisesti voi olla substituoitu hydroksilla, aminolla, 15 karboksilla, morfolinokarbonyylillä, [4-(2- hydroksietyyli)piperatsin-l-yyli]-karbonyylil-lä, (CM-alkoksi)karbonyylillä tai pyrrolidi-no-, piperidino- tai morfolinoryhmällä, joka mahdollisesti on kondensoitunut bentseeniren-20 kaan kanssa; tai R7 ja R8 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5-... 7-jäsenisen , polymetyleeni-iminoryhmän, morfolinoryhmän tai piperatsinoryhmän, joka viimeksi mainittu mah-25 dollisesti on substituoitu 4-asemassa fenyyli- *···* (CM-alkyyli) -, CM-alkoksikarbonyyli- tai CM- • · alkyyliryhmällä, joka viimeksi mainittu alkyy- • · · : liryhmä voi olla substituoitu hydroksiryhmäl- lä, : 30 Z voi edelleen edustaa CM-alkyylitioryhmää, joka on :*j'j substituoitu (CM-alkoksi) karbonyyliryhmällä .

« • · • · « *· *· Keksintö kattaa yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaikki '· ·' tautomeeriset muodot.

: 3 5 : Kemialliselta rakenteelta jossain määrin samankaltaisia yh disteitä tunnetaan ennestään mm. seuraavista julkaisuista: 100401 3 DD-patenttijulkaisut 279 675 ja 280 111, GB-patenttijulkaisu 1 423 266, US-patenttijulkaisut 4 497 814 ja 4 617 303 sekä Indian Journal of Chemistry voi. 27B (1988) 825-829 ja voi. 28B (1989) 242-246 ja Journal of Heterocyclic Chemistry 24 5 (1989) 1149-1154. Yhdessäkään julkaisussa ei kuitenkaan ole kuvattu esillä olevien yhdisteiden kaltaisia sykloalka[d]- 1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiinijohdannaisia, jotka ovat substituoituja 2- ja 5-asemassa ja jotka ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia. Lääkeaineina käytettävistä yhdisteistä yllä 10 mainituissa julkaisuissa on lähinnä kuvattu 7-asemassa ja mahdollisesti 2-asemassa substituoituja 1,2,4-triatsolo-[1,5-a]pyrimidiinijohdannaisia. US-patenttijulkaisun 4 617 303 mukaiset yhdisteet, jotka ovat 2,5-disubstituoituja eivät sensijaan ole farmaseuttisesti aktiivisia, vaan niitä 15 käytetään fungisideinä. Lisäksi nämä tunnetut yhdisteet eroa vat selvästi esillä olevista yhdisteistä 2-aseman substitu-oinnin osalta.

Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaat 20 biologiset ominaisuudet. Niinpä niillä on etenkin selvät inotrooppiset ja antianginaaliset vaikutukset, joita täydentävät akuutit anti-inflammatoriset, mahahaavan vastaiset, vatsahapon eritystä estävät ominaisuudet sekä heikosti rauhoittavat, kouristuksia laukaisevat ja analgeettiset ominai-25 suudet.

« • · · ♦ · ♦ ♦ ♦ *· *· Tämän hakemuksen puitteissa "alkyyli" -termi tarkoittaa suo- *.* ' ran tai haarautuneen ketjun omaavia tyydytettyjä alifaattisia hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät ilmoitetun määrän hiiliatomia 30 meja (esim. metyyli, etyyli, tert-butyyli. n-butyyli jne.).

"Alkenyyli" -termi tarkoittaa puolestaan suoran tai haarautu- . neen ketjun omaavia alifaattisia hiilivetyryhmiä, joissa on • · · ainankin yksi kaksoissidos (esim. vinyyli, allyyli, 2-pro-'·;·* penyyli, metyyliallyyli, butenyyli jne.). "Fenyyli-(CM-al- : 35 kyyli) " -termillä tarkoitetaan C^-alkyyliryhmiä, joissa ai- nakin yksi vetyatomi on korvattu fenyyliryhmällä (esim. bent-syyli-, 1-fenyylietyyli-, 2-fenyylietyyliryhmällä jne.).

4 100401 "Alkyyliaminoalkyyli" ja "dialkyyliaminoalkyyli" -ryhmät käsittävät tietyn määrän hiiliatomeja sisältävät alkyyliryh-mät (esim. metyyliaminometyyli, metyyliaminoetyyli, etyyli -aminoisopropyyli, dimetyyliaminopropyyli, dimetyy-5 liaminoetyyli, di-isopropyyliaminoetyyli jne.).

Käsite "heterosyklinen ryhmä" liittyy 5- tai 6-jäsenisiin atomaattisiin tai osittain tai kokonaan tyydytettyihin hete-rosyklisiin ryhmiin, joissa on ainakin yksi typpi- ja/tai 10 happiatomi, joka rengas valinnanvaraisesti voi olla konden soitunut bentseenirenkaan kanssa (esim. piperidyyli, morfo-linyyli, piperatsinyyli, furyyli, imidatsolyyli, pyridyyli, pyrimidinyyli, pyratsolyyli, pyrridatsinyyli, isoksatsolyyli, pyrrolidiniyyli, imidatsolidinyyli, pyratsolinyyli, pyranyy-15 li, l-bentsyylipiperatsin-4-yyli, indol-3-yyli jne.).

"CM-alkoksikarbonyyliryhmä" voi tarkoittaa esim. metoksikar-bonyyliä, etoksikarbonyyliä, butoksikarbonyyliä jne. "C3.8-sykloalkyyliryhmä" voi olla esim. syklopropyyli, syklobutyy-20 li, syklopentyyli, sykloheksyyli jne. Halogeeniatomi-käsite kattaa fluorin, kloorin, bromin ja jodin.

.'. Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväk- ;·. syttävät suolat voidaan muodostaa esim. epäorgaanisten tai 25 orgaanisten happojen kanssa. Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista mainittakoon vetyklori- i ·.: dit, vetybromidit, sulfaatit, sitraatit, maleaatit, fumaraa-8·' ’ tit ja etaanisulfonaatit.

30 Yleiskaavan I mukaisista yhdisteistä edullisia ovat seuraavat : : : johdannaiset: • · • · * « · · 2- (metyylitio) -5 - {N- (3 -morfolinopropyyli) } - amino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4 -triätsolo[5,1-b]kinatsoliini, : : : 35 5-(dietyyliamino)-7-metyyli-2-morfolino-1,2,4-triatsolo[1,5- i a]-pyrimidiini , 2-(1-metyylietyylitio)-5-{N-(3-morfolinopropyyli)}-amino- 5 100401 6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4 -triatsolo[5,1-b]kinatsoliini , 2-(etyylitio)-5-{N-(2-morfolinoetyyli) }-amino-6,7,8,9-tetrahydro-1, 2,4 -triatsolo[5,1-b]kinatsoliini, 2-(metyylitio)-5-[N-(2-morfolinoetyyli)]amino-6,7,8,9,10,11,-5 12,13,14,15-dekahydro-syklododeka[d] -1,2,4-triatsolo[1,5- a]pyrimidiini, 2-(metyylitio)-5-[N-(2-morfolinoetyyli)]amino-6,7,8,9-tet-rahydro-10H-syklohepta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini, ja 10 2-(dimetyyliamino)-5-[N-(3-morfolinopropyyli)]amino-7,8-dihy- dro-9H-tiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Esillä olevan keksinnön mukaan saadaan aikaan menetelmä 15 yleiskaavan I mukaisten 1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiinijoh dannaisten sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan saatetaan yleiskaavan (II) mukainen triatsolojohdannainen 20

L

R1 /k n

rY^n^ *yQ

* J- M <«>

2^ s*- N

25 Rz n ··· • ·

t*i : jossa kaavassa Q, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, L

edustaa poistuvaa ryhmää, edullisesti halogeeniä, O-trialkyy- . 30 lisilyyliä, O-alkyylisulfonyyliä tai O-aryylisulfonyyliä, • · « reagoimaan yleiskaavan III mukaisen • · · • · ♦ · · \ ·: H-z « 1 t · , 35 amiinin tai tiolin kanssa, jossa kaavassa Z merkitsee samaa . ; kuin yllä, ja haluttaessa muunnetaan yleiskaavan (I) mukainen ' ’ yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak- 6 100401 seen, tai vapautetaan yleiskaavan (I) mukainen emäs happoad-ditiosuolastaan, tai muunnetaan yleiskaavan (I) mukaisen emäksen happoadditiosuola toiseksi happoadditiosuolaksi.

5 Kun reaktioon saatetaan amiini, eli yleiskaavan (III) mukai nen yhdiste, jossa kaavassa Z on kaavan NR7R8 mukainen yhdiste, amiinin ylimäärä voi toimia liuottimena. Tässä tapauksessa saatetaan ainakin 2 moolia amiinia reagoimaan yleiskaavan (II) mukaisen triatsolojohdannaisen kanssa, jonka määrä on 1 10 mooli. Kun amiinia käytetään ekvimolaarinen määrä, tai kun reaktioon saatetaan yleiskaavan (III) mukainen tioliyhdiste, reaktio suoritetaan liuottimessa. Yleiskaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa L edustaa halogeenia, O-alkyyli-sulfonyyliä tai O-aryylisulfonyyliä, saatetaan reagoimaan 15 yleiskaavan (III) mukaisten yhdisteiden kanssa proottisessa, polaarisessa aproottisessa tai apolaarisessa aproottisessa liuottimessa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Proottisena liuottimena käytetään edullisesti alifaattista alkoholia tai diolia, polaarisena aproottisena liuottimena edullisesti 20 asetonitriiliä, dimetyyliformamidia tai tetrahydrofuraania, apolaarisena aproottisena liuottimenna edullisesti bentseeniä tai tämän homologia, dikloorietaania, klooribentseeniä tai kloroformia. Emäksisenä happoa sitovana aineena käytetään edullisesti tertiääristä emästä, kuten trietyyliamiinia.

: ' 25

*... Kun yleiskaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa L

• » edustaa O-trialkyylisilyyliä, saatetaan reagoimaan yleiskaa- • i* i : ' van (III) mukaisen amiinin tai tiolin ekvimolaarisen määrän kanssa, kun kaavan Z-symboli edustaa kaavan SR9 mukaista ryh- . ·’· 30 mää, reaktio suoritetaan edullisesti polaarisessa aprootti- • · · sessa tai apolaarisessa aproottisessa liuottimessa. Polaa- i » · • risena aproottisena liuottimena tulee kysymykseen lähinnä • · · *. asetonitriili, dimetyyliformamidi tai tetrahydrofuraani, { ..· apolaarisena aproottisena liuottimena edullisesti bentseeni . 3 5 tai sen homologi, 1,2-dikloorietaan tai kloroformi. Voidaan ,·. : myös menetellä siten, että saatetaan yleiskaavan (III) mukai nen O-trialkyylisilyyliesteri reagoimaan in situ, eli siinä 7 100401 reaktioseoksessa, jossa se on muodostunut, yleiskaavan (III) mukaisen amiinin tai tiolin kanssa. Tässä tapauksessa liuottimena voi toimia yleiskaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistukseen käytetyn silylointiaineen ylimäärä.

5

Reaktio voidaan suorittaa missä tahansa lämpötilassa huoneenlämpötilasta käytetyn liuottimen tai ylimääränä esiintyvän amiinin kiehumispisteen välillä. Edullisesti reaktio suoritetaan 30...80 °C:n lämpötilassa.

10

Saadut yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan erottaa reaktioseoksesta sinänsä tunnettujen menetelmien avulla. Yhdisteet kiteytyvät reaktioseoksesta joko suoraan tai veden-lisäyksen jälkeen, jolloin ne voidaan suodattaa pois. Mikäli 15 ne eroavat öljymäisessä muodossa, ne voidaan uuttaa veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännös selkeytetään sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

20 Suorittamiemme kokeiden perusteella näyttää siltä, että läh töaineina käytettävät yleiskaavan (II) mukaiset yhdisteet , voidaan valmistaa tunnetuista yleiskaavan (IV) mukaisista yhdisteistä < · i 0

:25 O1 Jl N G

rVVn/

»**.: I I

j- — m *.ϊ: / (IV) R s • ·’· 30 »»« muuttamalla yleiskaavan (IV) mukaisen yhdisteen okso-ryhmä / . poistuvaksi ryhmäksi edullisesti mineraalihalidin, silyloin- ♦ " 1 · *· 1· tiaineen, alkyyli- tai aryylisulfonyylihalidin avulla.

f 9 35 Yleiskaavan (III) mukaiset amiinit ja tiolit ovat kaupallisia . . : tuotteita.

8 100401

Yleiskaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita positiivisia inotrooppisia ja antianginaalisia vaikutuksia. Näitä vaikutuksia täydentävät akuutti anti-inflammatorinen vaikutus, mahahaavan muodostumista ja vatsahapon eritystä estävä 5 vaikutus, minkä lisäksi yhdisteillä on heikompi rauhoittava, kouristuksia laukaiseva ja analgeettiset vaikutukset.

Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden aktiivisuudet osoitetaan seuraavien kokeiden avulla.

10 1. Positiivinen inotrooppinen vaikutus nukutetuissa kissoissa

Kokeet suoritettiin koiras- ja naaraspuolisilla kissoilla, jotka oli nukutettu kloraloosi-uretaanilla (40/300 mg/kg i.p. 15 1 ml:n tilavuudessa kg:a kohti). Polyeteenikatetri pistettiin vasempaan ventrikkeliin oikean subklaavisen arteerin kautta. Inotrooppinen aktiivisuus mitattiin ensimmäisen johdannaisen avulla vasemman ventrikkelin paineen ajan funktiona (dP/dtmaJ . Veripaine mitattiin sellaisen toisen katetrin 20 avulla, joka oli sovitettu vasemmasta femoraalisesta artee- rista abdomaalisen arteerin kolmanteen yläosaan. Molempiin paineenmittauksiin käytettiin Statham P23Db muutinta ja HSE (Hugo Sachs Electronicsc) -vahvistinta. Näin saadut signaalit ' " talletettiin WR 3101-tyypin Lineacorder Mark VII -polygraa- ; 25 filla. Koeyhdisteet annettiin reisilaskimoon sovitetun kanyy- i,,.1 Iin kautta.

» « i · · t · · # · ·’I*j Taulukossa I on esitetty yhdisteiden vaikutuksille ominainen « positiivinen inotrooppinen vaste (dP/dt^) .

. 30 f · » t · *

* 4 t » I I | ( I

f « I t I · • «« , · r t

II

I 1 J · 9 100401

Taulukko I

Positiivinen inotrooppinen teho

Yhdiste Annos dP/dt,^ 5 Esim. nro mg/kg i.v. % 1 22,3 26 5 53,8 10 86,8 10 _ 1 42,8 8 5 76,0 10 86,3 15 1 35,0 19 5 72,8 10 90,6 1 46,5 20 27 5 130,8 10 129,0 1.0 19,0

Amoriini 5,0 53,9 25 10,0 48,3 1.0 56,4

Trapidiili 5,0 67,9 :.f.: 10,0 42,3 30 _ • · • · • · · • · · ♦ · • · • « · • · :.’*i Taulukosta I voidaan todeta, että yleiskaavan (I) mukaiset • ·· *.· : 35 yhdisteet lisäävät dP/dt^-arvoja annosriippuvaisesti, jol loin sanotut arvot ovat ominaisia myokardiaaliselle voimalle.

: Samanaikaisesti molempien vertailuyhdisteiden kohdalla tehot • · · eivät ylitä 50 % edes suurimmassa annoksessa (10 mg/kg) .

/ . Samankokoisia annoksia verrattaessa keksinnön mukaiset yhdis- *· '· 40 teet ovat noin 1,5-. . . 3,5-kertaa tehokkaampia kuin vertai- .* luyhdisteet.

10 100401 2. Marsuissa mitatut positiiviset inotrooppiset vaikutukset

Kokeet suoritetaan Alousin menetelmän mukaisesti [Alousi, A.A. et ai.: J. Cardiovasc. Pharmacol. 5. (1983) 804-811].

5 Eläimet, joiden paino oli 400...600 g, tainnutettiin päähän suunnatulla iskulla ja veri laskettiin. Sydän leikattiin irti, oikea kammio poistettiin ja sijoitettiin Tyrodin liuokseen 37 °C:ssa. Se esipanostettiin 2,1 g:lla ja stimuloitiin sähköisesti 2 Hz:n jaksolla ... pulsseilla 0,5 ms:n kestolla. 10 Eristetyn elimen supistusvoiman ensimmäinen derivaatta ajan funktiona (dP/dt) ja atriaalinen frekvenssi mitattiin poly-graafilla. Näin saaduista tiedoista laskettiin prosentuaaliset muutokset. Tulokset on esitetty taulukossa II.

15 Taulukko II

Positiivinen inotrooppinen teho marsuissa

Yhdiste Supistusvoima Frekvenssi

Esim. nro dP/dt (%) (%) 2 0 _ 8 86 - 5 19 171 - 2 40 80 - 15 . .·. 30 79 8 25 Trapidiili 50 - 7 1. Amrinoni 3 3 28 • « • · · • · · -• · • · • · l.’*: Yhdisteiden positiivinen inotrooppinen vaikutus on huomatta- • »· : 3 0 vasti parempi kuin vertailuyhdisteiden vaikutus. Sitä paitsi keksinnön mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti vähemmän : takykardisia.

• · · . 3.a) Antianginaalinen vaikutus rotissa ' / 35 .* Kokeet suoritettiin Leitoldin menetelmän mukaan [Leitold, M.

; ja Laufen, H. : Arzneimittel Forschung 3^ (1983) 1117-1121] .

11 11 100401

Rotat, joiden paino oli 180...220 g nukutettiin kloraloosi-uretaanilla (70/700 mg/kg i.p.). EKG mitattiin neulaselektro-deilla vakio-II-johdolla. Kokeellinen koronaarinen vajaatoiminta saatiin aikaan vasopressiinilla (1 NE/kg i.v.). T-aal-5 lon korkeus EKG:ssä mitattiin ennen vasopressiinin antoa ja sen jälkeen sekä vertailuryhmissä että käsitellyissä ryhmissä. Koeyhdisteet annettiin suonensisäisesti 2 minuuttia ennen käsittelyä vasopressiilla. Yhdisteiden EDS0-arvot on ilmoitettu taulukossa IIIA.

10

Taulukko IIIA Antianqinaalinen vaikutus

Yhdiste 15 Esim. nro ED50 mg/kg i.v.

16 1,52 22 noin 2,00 9 noin 2,00 20 50 noin 2,00 4 1,97 6 1,49 10 1,47

Prenyyliamiini 6,60 25 Trapidiili johtaa annoksena 2 mg/kg 38 %:n inhibitioon ·. Taulukosta IIIA voidaan nähdä, että koeyhdisteet ovat parem- • · ^ ” 30 pia, kuin vertailuyhdisteet, etenkin ne ovat 3-4 kertaa te- *..·* hokkaampia kuin prenyyliamiini.

• · « i- ' 3.b) Koronaarisen virtauksen koe koirissa : 35 Kokeet suoritettiin nuorilla sekarotuisilla koirilla, jotka • I» .··.*. olivat molempia sukupuolia. Niiden painot olivat 10...26 kg.

_· _ Suonensisäisesti annettujen koeyhdisteiden annokset olivat 1- ’· "· 5-10 mg/kg.

: . 40 Eläimet nukutettiin pentobarbitaalilla (Nembutal, Serva) ja 12 100401 niiden hengitys järjestettiin koneellisesti (RO-5-tyyppi). Koirien rinnat avattiin ja verenvirtaus vasemmassa takaisessa laskevassa koronaarisessa arterissa mitattiin jatkuvasti elektromagneettisella virtauksen mittaajalla (Godard-Statham, 5 tyyppi: SP 2202). Keskimääräinen arteriaalinen verenpaine mitattiin karotiksessa Statham-anturilla (tyyppi: p23Db). Myokardiaalisten kontraktiilisten voimien muutoksia seurattiin isometrisesti mikrodynamometrilla (tyyppi: Experimetria, SG-01), joka oli kiinnitetty vasemman ventrikkelin takasei-10 nään. Tietoja kerättiin myokardiaalisen kontraktiilisen voi man ensimmäisestä derivaatasta supistusten muutosten ja rentoutumisen nopeudesta. Tiedot kerättiin Medicor CH-61 tyyppisellä laitteella. Vasemmassa takakoronaarisessa seinässä tapahtuvan tissulaarisen virtauksen muutokset mitattiin nk.

15 termoklearenssi menetelmällä (Golenhofen 1964) Radelkisin suoramittauslaitteella. Sydämen pulssimuutoksia seurattiin myös. Koronaarisen arterin johtokyky (keskimääräisen koronaa-risen virtauksen ja keskimääräisen verenpaineen suhde) laskettiin. Keskiarvot laskettiin tilastollisesti käyttämällä 20 Studentin koetta kuten myös regressioanalyysia ja multippeli- t-koetta. Tulokset on esitetty taulukossa IIIB.

Taulukko IIIB

Koronaarinen virtauskoe koirissa 25 : " Yhdiste Koronaarisen arterin johtokyky %:na : ” Esim. nro Annos: 1 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg • · » • · 26 166 397 481 • · tY: 30 30 256 940 1031 « 32 188 371 780 . .·. Trapidiili* 165 300 427 • · · • · · * N,N-dietyyli-5-metyyli[1,2,4]triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-"·. ·: 3 5 amiini : :

Yllä esitetyistä tiedoista käy ilmi, että koeyhdisteet paran- il 13 100401 tavat koronaarista virtausta ja ne ovat tehokkaampia kuin vertailuyhdisteet.

4. Anti-inflammatorinen vaikutus (Carrageen cedemaa estävä 5 vaikutus)

Kokeet suoritettiin Winter et al.:n menetelmän mukaisesti [Winter, C.a: et ai.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111 (1962) 544-547] käyttämällä rottia, joiden painot olivat 150...180 10 g. Eläimille annettiin inhonalaisena ruiskeena 0,1 ml 1 pro senttista karrageeniliuosta. Ruiske annettiin takatassujen planaarivyöhykkeeseen. Eläinten annettiin paastota 12 tuntia, jona aikana ne saivat haluamansa määrän juomavettä. Tunti ennen koeyhdisteellä suoritettavaa käsittelyä eläimet hydra-15 toitiin suun kautta vesijohtovedellä, jota annettiin 30 ml per kg. Koeyhdisteet tai apuaineet annettiin suun kautta, jolloin annosmäärä oli 10 ml/kg. Tunti tämän jälkeen annettiin karrageenia. Käsitellyn tassun tilavuus mitattiin ple-tysmometrilla ennen ruisketta ja 3 tuntia sen jälkeen, niin 20 että tilavuuden muutoksen aiheuttama nesteen poistuminen ilmoitettiin millimetriasteikolla. Käsiteltyjen tassujen tilavuutta verrattiin kontrolliryhmän eläinten vastaavaan tilavuuteen. Regressiosuoran avulla määritettiin sen annoksen suuruus, joka aikaansai 30 %:n eston (EA30) . Tulokset on il-; . 25 moitettu taulukossa IV.

• · • ·

*... Taulukko IV

Anti-inflammatorinen vaikutus ·;·. 30 Yhdiste * Esim. nro EA30 mg/kg : : 3 12,5...25 44 85,0 *’. ’ 35 10 120,0 •Λ.: 43 190,0 ,: ·. 7 200,0

Asetyylisalisyylihappo 62,4 : Parasetamoli 195,3 40__ 14 100401

Taulukon IV tuloksista käy ilmi, että koeyhdisteet ovat noin 3...9 kertaa tehokkaampia kuin vertailuyhdisteet, 3 muuta yhdistettä ovat noin 1,5...2,5 kertaa parasetamolia tehokkaampia, kun taas kolmen yhdisteen voidaan katsoa olevan yhtä 5 tehokkaita kuin parasetamolin.

5. Motiliteettia estävä aktiivisuus

Kokeet suoritettiin Borsy et ai.:n menetelmän mukaan [Arch.

10 Int. Pharmacodyn. 124 (1960) 1-2]. Kolmesta hiirestä koostu vat koe-eläinryhmät käsiteltiin oraalisesti kokeiltavien yhdisteiden eri annoksilla. Sitten eläimet sijoitettiin Dewn laitteeseen. Tässä laitteessa laskettiin, miten monta kertaa infrapunasäde katkesi 30 minuutin aikana. Vertailuyhdiste 15 (meprobamaatti) oli tehoton 100 mg:n annoksina per kg eläin ten painoa.

Taulukko V

20 Yhdiste Motiliteetin esto

Esim. nro Annos: 100 mg/kg 16 -53 % . .·. 15 -65 % ;·. 25 Meproabamaatti ED50 = 232 mg/kg • · • · ..I .

• 1♦ · · • 1 • · •1\ Taulosta V voidaan todeta, että koeyhdisteiden vaikutus sei- | · · • västi ylittää vertailuyhdisteen aktiivisuuden.

* ·1 f · · V 1 30 6. Nukutusta tehostava aktiivisuus • · 1 • · « • « ·

Ryhmät, jotka kukin koostuivat 6 eläimestä, käsiteltiin suun ." . kautta kokeiltavalla yhdisteellä. Tunnin jälkeen annattiin ' / 35 suonensisäisenä ruiskeena heksobarbitaalia [5-(1-syklohek- 1 ’ senyyli)-1,5-dimetyylibarbiuurihappo]. Annos: 40 mg/kg. Ver- : tailuryhmää käsiteltiin ainoastaa heksobarbitaalilla nukkuma- 15 100401 tilan aikaansaamiseksi. Nukkumisen kesto mitattiin. Mikäli tämä kesto ylitti vertailuryhmän keskiarvon 2,5 kertaisesti, tulos katsottiin edustavan positiivista reaktiota. Positiivisen reaktion frekvenssi ilmoitettiin vertailueläinten kohdal-5 la saadun mittausarvon suhdelukuna. Vertailuyhdiste (meproba- maatti) on inaktiivinen annoksessa 100 mg/kg.

Taulukko VI

10 Yhdiste Nukutusta tehostava vaikutus

Esim. nro Annos: 100 mg/kg 11 67 %

Meprobamaatti ED50 = 260 mg/kg 15 _

Yllä esitetyistä arvoista voidaan nähdä, että koeyhdisteiden aktiivisuus on parempi kuin vertailuyhdisteen.

20 7. Spasmolyyttinen aktiivisuus hiirillä

Kokeet suoriettiin Benzingerin ja Hänen modifioidun menetelmän mukaisesti [Arch. Int. Pharmacodyn. 167 (1959) 245-249].

. ,·. Molempia sukupuolia edustavia hiiriä (NMRI jalostettu, ruu- • · ( 25 miin paino 20...25 g) käsiteltiin suun kautta kokeiltavilla 1. yhdisteillä. Tunti yhdisteiden antamisen jälkeen annettiin • · intraperitoneaaliseti pentetratsolia (6,7,8,9-tetrahydro-5H- • · *···* tetratsoloatsepiiniä, jolloin annoksena oli 125 mg/kg. Taka- jalkojen tooniset-ekstensoriset spasmit rekisteröitiin. Ver- • · · l.: : 30 tailuyhdisteenä käytettiin 3,5,5-trimetyylioksatsolidiini- 2,4-dionia (trimetadionia). Tulokset on annettu taulukossa : vii.

• · · i : 16 100401

Taulukko VII

Yhdiste Pentetratsoli spasmin esto

Esim. nro Annos: 100 mg/kg 5 __ 15 -50 % 18 -56 %

Trimetadioni ED50 = 400 mg/kg 10 Taulukon VII tiedoista nähdään, että koeyhdisteiden aktiivi suus on parempi kuin vertailuyhdisteen.

8. Vatsahapon eritys 15 Kokeet suoritettiin Shayn menetelmän mukaan [Shay, H. et ai.:

Gastoenterology 5 (1945) 45]. Molempia sukupuolia edustavia rottia (Wistar jalostettuja, paino 180-240 g) paastottiin 48 tuntia. Koepäivänä sidottiin eläinten pylorus eetterinukutuk-sessa. Koeyhdisteet annettiin suun kautta 3 tuntia ennen 20 leikkausta. Neljä tuntia leikkauksen jälkeen eläimet nukutet tiin ja niiden vatsat poistettiin. Vatsansisältö sentrifugoi-tiin ja vapaan hapon määrä määritettiin titraamalla Töpferin reagenssin läsnäollessa. Koeyhdisteiden tuottama estovaikutus . suhteessa vertailuryhmää laskettiin prosentteina. Tulokset on 25 ilmoitettu taulukossa VIII.

• · • ·

:... Taulukko VIII

• · • · » · · • · | · · • ’* Yhdiste Annos Estovaikutus * 3 0 Esim. nro mg/kg p.o. % : l 200 75 I I·

Simetidiini 200 91 / . Tritiotsiini 400 63 35 _ : : Taulukon VIII tiedoista voidaan todeta, että koeyhdisteet 17 100401 ovat tehokkaampia kuin vertailuyhdisteet.

Keksinnön mukaan valmistettavista yhdisteistä voidaan saada aikaan farmaseuttisia valmisteita, jotka aktiivisena aineosa-5 naan sisältävät ainakin yhden yleiskaavan (I) mukaisen yhdis teen tai tämän farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan sekoitettuna sopivaan inerttiin kiinteään tai nestemäiseen kantoaineeseen.

10 Nämä farmaseuttiset valmisteet voidaan saada aikaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä sekoittamalla aktiivinen aineosa sopivien inerttien kiinteiden tai nestemäisten kantajien kanssa ja saattamalla seos galeeniseen muotoon.

15 Tämän keksinnön mukaisia farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää oraalisesti (esim. tabletti, pilleri, päällystetty tabletti, rae, kova tai pehmeä gelatiinikapseli, liuos, emulsio tai suspensio), parenteraalisesti (esim. injektio-liuos) tai rektaalisesti (esim. suppositorio).

20

Kantoaineina tablettien, päällystettyjen tablettien, rakeiden ja kovien gelatiinikapseleiden valmistamiseksi voidaan käyttää esim. laktoosia, maissitärkkelystä, perunatärkkelystä, talkkia, magnesiumkarbonaattia, magnesiumstearaattia, kal-25 siumkarbonaattia, steariinihappoa tai sen suoloja jne. Peh- ί " meiden gelatiinikapseleiden kantoaineina voidaan käyttää • · : *·* esim. kasviöljyjä, rasvoja, vahoja tai sopivan koostumuksen *·» omaavia polyoleja. Liuoksien ja siirappien kantoaineina voi- i daan käyttää esim. vettä, polyoleja (polyetyleeniglykolia) , I*;*: 30 sakkaroosia tai glukoosia. Injektioliuokset voivat sisältää « kantoaineena esim. vettä, alkoholeja, polyoleja, glyserolia , .·. tai kasviöljyjä. Suppositoriot voidaan valmistaa esim. öljy- • · · jen, vahojen, rasvojen tai sopivan koostumuksen omaavien polyolien avulla.

:, ‘ i 3 5 ! : Lisäksi farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää farmaseut tisessa teollisuudessa tavallisesti käytettyjä apuaineita, 18 100401 esim. kostutus-, makeutus-, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskureita jne. Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää lisäksi myös muita aktiivisia aineosia.

5 Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää edul lisesti terapiassa oraalisesti tablettien tai kapseleiden muodossa. Etenkin edullisia ovat kapselit tai tabletit, jotka sisältävät n. 50 mg aktiivista aineosaa.

10 Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden päivittäinen annos voi vaihdella laajasti riippuen useista tekijöistä, esim. aktiivisen aineosan aktiivisuudesta, potilaan tilasta ja iästä, sairauden vakavuudesta jne. Oraalinen annos on yleensä 10 -1000 mg/päivä, edullisesti 50 - 500 mg/päivä. On korostetta-15 va, että nämä annosarvot ovat ainoastaan informatiivisia ja annettava annos on aina määritettävä lääkärin toimesta.

Yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai näiden farmaseuttisesti sopivia suoloja voidaan käyttää sellaisten farmaseut-20 tisten koostumusten valmistamiseen, joilla etenkin on posi tiivisia inotrooppisia ja antianginaalisia vaikutuksia.

Yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai näiden farmaseuttisesti sopivia suoloja voidaan käyttää kardiotoonisessa ja ' 25 antianginaalisessa käsittelyssä, jolloin potilaille annetaan *. tehokas määrä sanottua yhdistettä tai sen suolaa.

I · • · · • · 9

Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit havainnollistavat keksin- *.*·: töä.

• · · t : : P * · # · · • · · ( f · i :

Esimerkki 1 5-(dietyyliamino)-2-(metyylitio)-6,7-dihydro-8H-syklopenta- [d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini 19 100401 5 4,81 g (0,02 moolia) 5-kloori-2-(metyylitio)-6,7-dihydro-8H- syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiinia suspendoi-daan 30 ml:aan 2-propanolia. Suspensioon lisätään 2,93 g (0,04 moolia) dietyyliamiinia ja reaktioseosta keitetään 1,5 tunnin ajan. Saatu liuos haihdutetaan kuiviin, minkä jälkeen 10 kiteinen jäännös suspendoidaan 40 ml:aan vettä, suodatetaan pestään vedellä, kuivatetaan ja uudelleenkiteytetään vesipitoisella metanoliliuoksella.

Saanto: 5,32 g (96 %)

Sp.: 119...120,5 °C

15 Esimerkin 1 mukaisen menetelmän mukaan valmistetaan seuraavat johdannaiset saattamalla sopiva yleiskaavan II mukainen triatsolo- johdannainen reagoimaan sopivan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa.

20 Esimerkki 2 5- [N- (3-hydroksipropyyli) ] amino-2- (metyylitio) -6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini

Saanto: 5,24 g (94 %) 25 Sp.: 170...171,5 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilis- ' ta • · • * · M f • ♦ *···* Esimerkki 3 *.**: 5- (allyyliamino) -2- (metyylitio) -6,7-dihydro-8H-syklopenta [d] - • « * : 30 1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini ; Saanto: 5,07 g (97 %) • ·«

Sp. : 166. .167,5 °C

« * * * » » * • * · » · ·

Esimerkki 4 5-(diallyyliamino)-2-(metyylitio)-6,7-dihydro-8H-syklopen- ta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyramidiini 20 100401 5 Saanto: 5,55 g (92 %)

Sp.: 110...111,5 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilis- ta)

Esimerkki 5 10 5-(sykloheksyyliamino)-2 -(metyylitio)-6,7-dihydro-8H-syklo- penta td]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyramidiini

Saanto: 5,97 g (98 %)

Sp.: 114...116 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilista) 15

Esimerkki 6 5-(bentsyyliamino-2-(metyylitio)-6,7-dihydro-8H-syklopenta- [d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyramidiini 20 Saanto: 5,95 g (95,5 %)

Sp.: 158...159,5 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilis ta . Esimerkki 7 25 5-(4-klooribentsyyliamino)-2-(metyylitio)-6,7-dihydro-8H- '..ψ syklopenta [d] -1,2,4- triatsolo [1,5-a] pyrimidiini • · · * %9 9 9 ♦

Saanto: 6,71 g (97 %) • » * • "· Sp. : 162..164 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilista) < · * f · · V * 30

Esimerkki 8 ; : 2- (metyylitio) -6,7-dihydro-8H-syklopenta [d] -1,2,4-triatso- lo [1,5-a] pyrimidiini « , · 35 Saanto: 5,71 g (98 %) t *

Sp.: 162...163,5 °C (uudelleenkiteytetty vesipitoisesta metanoliliuoksesta)

II

Esimerkki 9 5-[4-(2-hydroksietyyli)piperatsino]-2-(metyylitio)-6,7-dihy- dro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini 21 100401 5 Saanto: 4,48 g (67 %)

Sp.: 142...144 °C (uudelleenkiteytetty metanolista)

Esimerkki 10 2-(metyylitio)-5-[N-(2-morfolinoetyyli)]amino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini

Saanto: 6,55 g (98 %) 5 Sp. : 210...212 °C (uudelleenkiteytetty metanolista

Esimerkki 11 5-[N-bis(2-hydroksietyyli)]-2 -(morfolino)-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini 10

Saanto: 5,5 g (80 %)

Sp.: 167..169 °C (uudelleenkiteytetty vesipitoisesta metanoiiliuoksesta 15 Esimerkki 12 , , . 5-[N-(2-hydroksietyyli)amino-2-morfolino-6,7-dihydro-8H-syk- lopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini • · * 1

Saanto: 4,93 g (81 %) • · *«··1 20 Sp. : 216...217,5 °C (uudelleenkiteytetty metanolista) r « • · · V · Esimerkki 13 5-(allyyliamino)-2-morfolino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]- i 1,2,4-triatsolo [1,5-a] pyrimidiini • ·« 2 5 / , Saanto: 5,71 g (95 %) : Sp.: 165,5...167 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilis- f « ' ta) » ·

f I

k · 1 1

Esimerkki 14 5-(diallyyliamino)-2-morfolino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]- 1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyramidiini 22 100401 5 Saanto: 6,60 g (97 %)

Sp.: 117...120 °C (uudelleenkiteytetty sykloheksaanista)

Esimerkki 15 2,5-dimorfolino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatso-10 lo[1,5-a]pyrimidiini

Saanto: 6,08 g (92 %)

Sp.: 211..213 °C (uudelleenkiteytetty vesipitoisesta isopropanoliliuoksesta) 15

Esimerkki 16 2-morfolino-5-piperidino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini 20 Saanto: 6,30 g (96 %)

Sp.: 207...208,5 °C (uudelleenkiteytetty vesipitoisesta metanoliliuoksesta)

Esimerkki 17 25 2-morfolino-5-[N-(3-morfolinopropyyli)]amino-6,7-dihydro-8H- syklopenta [d] -1,2,4-triatsolo [1,5-a] pyrimidiini • · · • · · • · I". Saanto: 5,58 g (72 %)

Sp.: 167...169 °C (uudelleenkiteytetty metanolista) :·' * 30

Esimerkki 18 !.·.· 2- (metyylitio) -5- [N- (2-morfolinoetyyli) ] amino-6,7,8,9-tetra- hydro-1,2,4-triatsolo [1,5-b] kinatsoliini 35 Saanto: 5,85 g (85 %) * ;·’ Sp. : 162...163 °C (uudelleenkiteytetty isopropanolista)

Esimerkki 19 2-(metyylitio)-5-[N-(3-morfolinopropyyli)]amino-6,7,8,9-tet- rahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini 23 100401 5 Saanto: 6,13 g (84,5 %)

Sp.: 163...164 °C (uudelleenkiteytetty metanolista)

Esimerkki 20 5-(4-metyylipiperatsino)-2-(metyylitio)-6,7,8,9-tetrahydro-10 1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini

Saanto: 5,80 g (91 %)

Sp.: 174...175,5 °C (uudelleenkiteytetty isopropanolis- ta) 15

Esimerkki 21 5-(bentsyyliamino)-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-tria-tsolo[5,1-b]kinatsoliini 20 Saanto: 5,32 g (73 %)

Sp.: 191...193 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilista)

Esimerkki 22 5_[N- (3-dimetyyliaminopropyyliamino) ] -2-morfolino-6,7,8,9-25 tetrahydro-1,2,4-triatsolo [5,1-fe] kinatsoliini • · » · *#<> Saanto: 4,39 g (61 %) • * *···’ Sp. : 182...184 °C (uudelleenkiteytetty vesipitoisesta • · *: metanoliliuoksesta) : 30

Esimerkki 23 ; 5-[N-(2-hydroksietyyli) ] cunino-2 - (metyylitio)-6,7-dihydro-8H- syklopenta [d] -1,2,4-triatsolo [1,5-a] pyrimidiini ’· ’· 35 Suspensioon, joka sisälsi 4,81 g (0,02 moolia) 5-kloori-2- (metyylitio) -6,7-dihydro-8H-syklopenta [d] -1,2,4-triatso-; lo [1,5-a] pyrimidiinia suspendoituna 20 ml:aan 2-propanolia, 24 100401 lisättiin 2,44 g (0,04 moolia) 2-aminoetanolia ja reaktioseo-sta keitetään 1,5 tunnin ajan. Tämän jälkeen seos jäähdytetään, kylmää suspensiota laimennetaan vedellä, sekoitetaan lyhyen aikaa, minkä jälkeen erottuneet kiteet lopullisesti 5 suodatetaan ja pestään vedellä.

Saanto: 5,04 g (95 %)

Sp.: 191...192 °C (uudelleenkiteytetty metanolista)

Esimerkin 23 mukaisen menetelmän mukaan valmistetaan seuraa-10 vat johdannaiset saattamalla sopiva yleiskaavan II mukainen triatsolo-johdannainen reagoimaan sopivan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa:

Esimerkki 24 15 5-(dietyyliamino)-2-(metyylitio)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4- triatsolo[5,1-b]kinatsoliini

Saanto: 5,13 g (88 %)

Sp.: 121...122 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatis- 20 ta)

Esimerkki 25 2 -(1-metyylietyylitio)-5-[N-(2-morfolinoetyyli)]-amino-6,7,- 8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini 25

Saanto: 7,08 g (94 %) • · · .···. Sp. : 190..191 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilista) • · • · ·

Esimerkki 26 • « · *·1 ’ 30 2- (1-metyylietyylitio) -5- [N- (3-morfolinopropyyli) ] -amino- 6,7 , 8, 9 - tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini « · · • · · • · · : Saanto: 6,68 g (85,5 %) : Sp. : 140...141 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatis- 35 ta) : :

Esimerkki 27 2-(etyylitio)-5-[N-(2-morfolinoetyyli)]amino-6,7,8,9-tetra- hydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini 25 100401 5 Saanto: 6,31 g (87 %)

Sp.: 156...158 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilista)

Esimerkki 28 2-(etyylitio)-5-[N-(3-morfolinopropyyli)]amino-6,7,8,9-tetra-10 hydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini

Saanto: 6,78 g (90 %)

Sp.: 154...155 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatis ta) 15

Esimerkki 29 2- (metyylitio) -5- [N- (3-morfolinopropyyli) ] amino-6,7, 8,9-tet-rahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini 20 Saanto: 6,24 g (86 %)

Sp. : 163,5...165 °C (uudelleenkiteytetty isopropanolis- ta) 1

Esimerkki 30 2 5 2-(metyylitio)-5-[N-(2-morfolinoetyyli)] amino-6,7,8,9,10,11,- 12,13,14,15-dekahydro-syklododeka [d] -1,2,4-triatsolo [1,5- *... a] pyramidiini • · • · • · · • ·

Suspensioon, joka sisälsi 3,39 g (0,01 moolia) 5-kloori-2-*.’ ' 30 (metyylitio)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahydro-syklodode ka [d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiinia 10,0 ml:ssa 2-pro-panolia, lisätään peräkkäin 1,11 g (0,011 moolia) trietyy-liamiinia ja 1,43 g (0,011 moolia) 2-aminoetyylimorfoliinia, .' . minkä jälkeen reaktioseosta keitetään 2 tuntia. Sitten pois- ' 35 tetaan 2-propanoli tyhjössä, jäännös suspendoidaan veteen, minkä jälkeen kiteet suodatetaan ja pestään vedellä.

26 100401

Saanto: 3,80 g (87,5 %)

Sp.: 134...136 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatis ta) 5 Noudattamalla esimerkin 30 mukaista menetelmää valmistettiin seuraavat johdannaiset saattamalla sopiva yleiskaavan (II) mukainen triatsolojohdannainen reagoimaan sopivan yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa.

10 Esimerkki 31 2-morfolino-5-[N-(3-morfolinopropyyli)]amino-6,7,8,9-tetra-hydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini

Saanto: 3,81 g (95 %) 15 Sp.: 163...165 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilista)

Esimerkki 32 2-(metyylitio)-5-[N-(2-morfolinoetyyli)] amino-6,7,8,9-tetra-hydro-10H-syklohepta[d]-1,2,4-triatsolo-[1,5-a]pyrimidiini 20 4,84 g (0,018 moolia) 5-kloori-2-(metyylitio)-6,7,8,9-tetra-hydro-10H-syklohepta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiinia suspendoidaan 15 ml:aan 2-propanolia, suspensioon lisätään peräkkäin 2,02 g (0,02 moolia) trietyyliamiinia ja 2,60 g 25 (0,02 moolia) 2-aminoetyylimorfoliinia, minkä jälkeen sitä keitetään 1 tunnin ajan. Kylmää suspensiota laimennetaan • · •"[' vedellä, erotetut kiteet suodatetaan ja pestään vedellä.

• « • · ‘."•i Saanto: 6,28 g (96 %) : 30 Sp. : 173...174 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilista) 1

Noudattamalla yllä esitetyn esimerkin mukaista menetelmää • · · valmistetaan seuraavat johdannaiset saattamalla sopiva yleis-• _ kaavan (II) mukainen triatsolojohdannainen reagoimaan sopivan '· ” 35 yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa: t

Esimerkki 33 2-(metyylitio)-5-[N-(3-morfolinopropyyli)]amino-6,7,8,9-tet- rahydro-10H-syklohepta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini 27 100401 5 Saanto: 6,47 g (95 %)

Sp.: 150,5...151 °C (uudellenkiteytetty asetonitriilis- ta)

Esimerkki 34 10 2-(metyylitio)-5-[N-(2-piperidinoetyyli)] amino-6,7,8,9-tetra- hydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini

Saanto: 5,68 g (91 %)

Sp.: 140...141 °C (uudelleenkiteytetty isopropanolista) 15

Esimerkki 35 2-(metyylitio)-5-[N-(2-pyrrolidinoetyyli)]amino-6,7,8,9-tet-rahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini

Saanto: 5,51 g (92 %) 5 Sp.: 130...132 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatis ta)

Esimerkki 36 5-(4-hydroksibutyyliamino)-2 -(metyylitio)-6,7-dihydro-8H-10 syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini • · · » • « · • «

Saanto: 3,67 g (69,5 %) i · Sp. : 140...142 °C (uudelleenkiteytetty vesipitoisesta * · · *·' 1 asetoniliuoksesta) 15 :.j.: Esimerkki 37 (keksinnön ulkopuolella) : : : 7-bentsyyli-2-(metyylitio)-5-[N-(3-morfolinopropyyli)]amino- ^ ; 6,7,8,9-1etrahydropyrido [4,3 -d] -1,2,4- triatsolo [1,5 - a] pyr imi - diini t : ;· 20 : : Suspensioon, joka sisälsi 2,42 g (0,007 moolia) 7-bentsyyli- 28 100401 B-kloori-2-(metyylitio)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[4,3-d]- 1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidinia 10 ml:ssa 2-propanolia, lisätään 2,02 g (0,014 moolia) 3-aminopropyylimorfoliinia ja reaktioseosta keitetään 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se jääh-5 dytetään. Erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään 2-pro- panolilla ja vedellä.

Saanto: 3,00 g (94,5 %)

Sp.: 166...168 °C (hajoaa) (uudelleenkiteytetty ase- 10 tonitriilista)

Esimerkin 37 mukaisesta valmistetaan seuraavat johdannaiset saattamalla sopiva yleiskaavan (II) mukainen triatsolojohdannainen reagoimaan sopivan yleiskaavan (II) mukaisen amiinin 15 kanssa.

Esimerkki 38 2-(metyylitio)-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo [5,1-b]kinatsoliini 20

Saanto: 2,08 g (97 %)

Sp.: 185...186 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilista)

Esimerkki 39 2 5 2 -(metyylitio)-5-piperidino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triätso- 1. lo [5,1-b] kinatsoliini • · • · · 1 li · · • ♦

Saanto: 2,08 g (98 %)

Sp.: 187...188 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilista) : 30

Esimerkki 40 (keksinnön ulkopuolella) 1 8-bentsyyli-2- (metyylitio) -5- [N- (2-morfolinoetyyli) ] amino- • · · 6,7,8,9-tetrahydropyrido [3,4-d] -1,2,4-triatsolo [1,5-a] pyrimi-diini • : 35 ’ Suspensioon, jossa oli 4,17 g (0,012 moolia) 8-bentsyyli-5- : kloori-2- (metyylitio) -6,7,8,9-tetrahydropyrido [3,4-d] -1,2,4- 29 100401 triatsolo[1,5-a]pyrimidiiniä 12 mlrssa 2-propanolia, lisättiin perättäin 1,215 g (0,012 moolia) trietyyliamiinia ja 1,56 g (0,012 moolia) 2-aminoetyylimorfoliinia, minkä jälkeen reaktioseosta keitettiin 1,5 tuntia. Erottuneet kiteet suoda-5 tettiin ja pestiin kylmällä 2-propanolilla ja vedellä.

Saanto: 4,64 g (88 %)

Sp.: 185...188 °C (hajoaa) (uudelleenkiteytetty ase tonit rillistä) 10

Noudattamalla esimerkin 40 menetelmää valmistettiin seuraavat johdannaiset saattamalla sopiva yleiskaavan (II) mukainen triatsolojohdannainen reagoimaan sopivan yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa: 15

Esimerkki 41 5-(1-adamantyyliamino)-2-(metyylitio)-6,7-dihydro-8H-syklo-penta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini 20 Saanto: 3,41 g (80 %)

Sp.: 205..206,5 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilis- ta)

Esimerkki 42 25 5-{N- [2-(lH-indol-3-yyli) etyyli] amino-2-(metyylitio)-6,7- i\ dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini 4 • · · * * • · I”. Saanto: 4,15 g (95 %) i ·.: l,.‘ Sp.: 245,5...247,5 °C (uudelleenkiteytetty dimetyylifor- j · · ·* 3 0 mamidista) \j.: Esimerkki 43 • · · : 2-(metyylitio)-5-(4-metoksibentsyyliamino)-6,7-dihydro-8H- : syklopenta [d]-1,2,4-triatsolo [1,5-a] pyrimidiini 35 t :

Suspensioon, joka sisälsi 5,05 g (0,021 moolia) 5-kloori-2-: : .·* (metyylitio) -6,7-dihydro-8H-syklopenta [d] -1,2,4-triatsolo- 30 100401 [1,5-a]pyrimidiiniä 30 ml:ssa 2-propanolia, lisätään 6,04 g (0,044 moolia) 4-metoksibentsyyliamiinia ja reaktioseosta keitetään 1,5 tuntia. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös otetaan kloroformiin ja pestään kahdesti vedellä.

5 Kloroformifaasi kuivatetaan Na2S04:n päällä ja haihdutetaan tyhjössä vakiopainoon. Öljymäinen tuote suspendoidaan dietyy-lieetteriin, minkä jälkeen näin saatu kiteinen tuote suodatetaan pois ja pestään dietyylieetterillä.

10 Saanto: 6,35 g (88,5 %)

Sp.: 130,5...132 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilis- tä)

Esimerkki 44 15 5-(4-bentsyylipiperatsino)-2-(metyylitio)-6,7-dihydro-8H- syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini 9,62 g (0,04 moolia) 5-kloori-2-(metyylitio)-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiiniä suspendoi-20 daan 160 ml:aan 2-propanolia. Sitten lisätään suspensioon peräkkäin 14,17 g (0,14 moolia) trietyyliamiinia ja 11,47 g (0,046 moolia) N-bentsyylipiperatsiini-divetykloridia ja suspensiota sekoitetaan vesihauteessa 30 °C 8 tunnin ajan.

; Erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään 2-propanolilla ja 25 suurella määrällä vettä.

Saanto: 13,65 g (90 %) 4 · · * ,*··. Sp.: 151...153 °C (uudelleenkiteytetty asetonista) • · M* * ·

Esimerkki 45 « · · '·* * 30 5-[N- (3-hydroksipropyyli) ] amino-2-morfolino-6,7-dihydro-8H- syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini • · · « · · • · · • · · : Suspensioon, joka sisältää 5,59 g (0,02 moolia) 5-kloori-2- . : morfolino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo-[1,5- # 35 a]pyrimidiiniä 40 ml:ssa isopropanolia, lisätään 3,15 g (0,- . 042 moolia) 3-amino-1-propanolia ja seosta keitetään 1 tunnin ‘ajan. Liuos poistetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan klorofor- il 31 100401 miin, sitä käsitellään pienellä määrällä silikageeliä, se suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä.

Saanto: 5,69 g (89,5 %)

Sp.: 185...187 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilistä) 5

Esimerkki 46 5-(tert-butyyli amino)-2-(metyylitio)-6,7-dihydro-8H-syklopen-ta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyramidiini 10 Suspensioon, joka sisältää 1,20 g (0,005 moolia) 5-kloori-2- (metyylitio)-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo [1,5-a]pyrimidiiniä 10 ml:ssa 2-propanolia, lisätään 3,08 g (0,042 moolia) tert-butyyliamiinia ja seosta sekoitetaan öljyhauteella 50 °C:ssa 10 tunnin ajan. Näin saatu liuos 15 haihdutetaan tyhjössä, jäännös suspendoidaan veteen, suodate taan ja pestään vedellä.

Saanto: 1,20 g (86 %)

Sp.: 121...122,5 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaa tista) 20

Esimerkki 47 5-(tert-butyyliamino)-2 -(metyylitio)-6,7-dihydro-8H-syklopen-ta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini 25 6,02 g (0,025 moolia) 5-kloori-2-(metyylitio)-6,7-dihydro-8H- .. syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a] pyrimidiiniä suspendoi- daan 20 ml:aan metanolia. Suspensioon lisätään 7,31 g (0,1 ♦ · ’··*’ moolia) tert-butyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 25 °C:ssa 'ί 10 tunnin ajan. Liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jään- * ♦· 5,: : 30 nös suspendoidaan veteen. Erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä.

; Saanto: 2,76 g (40 %) * · « .**'· Sp. : 120...121,5 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatin , ja sykloheksaanin seoksesta) ·: 35 i * * i » » » • » 32 100401

Esimerkki 48

Etyyli-(2-morfolino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triat-solo[1,5-a]pyrimidin-5-yyli)tioasetaatti 5 Suspensioon, joka sisältää 9,80 g (0,035 moolia) 5-kloori-2- morfolino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo [1,5-a]pyrimidiiniä 70 ml:ssa etanolia lisätään peräkkäin 3,90 g (0,0385 moolia) trietyyliamiinia ja 4,21 g (0,035 moolia) etyylitioglykolaattia, ja nopeasti jäykistyvää suspensiota 10 sekoitetaan 30 °C:ssa 2,5 tunnin ajan. Erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään etanolin vesipitoisella liuoksella. Saanto: 11,35 g (89 %)

Sp.: 123,5...125,5 °C (uudelleenkiteytetty etanoli vesi- liuoksesta) 15

Esimerkki 49

Etyyli-[2-metyylitio)-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5-yyli]tioasetaatti 20 Noudatetaan esimerkissä 48 esitetty menetelmää sillä erolla, että käytetään sopivaa metyylitiojohdannaista lähtöaineena ja reaktioseosta sekoitetaan 50 °C:ssa 1 tunnin ajan.

Saanto: 9,54 g (84 %) 25 Sp.: 108...109 °C (uudelleenkiteytetty etanolista) « * • ♦ • · ♦ ,·**. Esimerkki 50 » · » : Etyyli-N-[2-metyylitio-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4- S · * !./ triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5-yyli]glysinaatti **’ * 30 17,30 g (0,071 moolia) 5-kloori-2-(metyylitio)-6,7-dihydro-*.!.* 8H-syklopenta [d]-1,2,4-triatsolo [1,5-a] pyrimidiiniä ja 14,0 g . i* V : (0,1 moolia) glysiinietyyliesterin vetykloridia suspendoidaan : 80 ml:aan etanolia, sitten lisätään tipoittain 18,20 g (0,18 t * t 35 moolia) trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan 30...35 * ♦ °C:n lämpötilassa 6 tuntia. Paksua suspensiota laimennetaan ; : · 250 ml :11a vettä, sitten eronneet valkoiset kiteet suodate- * » 33 100401 taan ja pestään vedellä.

Saanto: 21,67 g (98 %)

Sp. : 128...129 °C (uudelleenkiteytetty vesipitoisesta etanoliliuoksesta) 5

Esimerkki 51

Etyyli-N[2-metyylitio-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5-yyli]glysinaatti 10 Noudatetaan esimerkin 60 menetelmää sillä erolla, että 1 moolia kloorijohdannaista kohti käytetään 1,2 moolia glysiin-ietyyliesterin vetykloridia, ja reaktioseosta sekoitetaan 30...35 °C:ssa 24 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjössä, sitten jäännös suspendoidaan veteen, suodatetaan ja pestään vedellä. 15 Saanto: 10,94 g (89 %)

Sp.: 128...129 °C (uudelleenkiteytetty vesipitoisesta etanoliliuoksesta)

Esimerkki 52 20 Etyyli-N-[2-morfolino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4- triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5-yyli]glysinaatti

Suspensioon, jossa on 9,80 g (0,035 moolia) 5-kloori-2-morfo-lino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyri-25 midiiniä 50 ml:ssa etanolia, lisätään 19,54 g (0,14 moolia) : '·* glysiinietyyliesterin vetykloridia. Sitten lisätään tipoit- : *.· tain 17,71 g (0,175 moolia) trietyyliamiinia ja seosta sekoi- tetaan vesihauteella 40 °C:ssa 20 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjössä, kiteinen jännöstuote suspendoidaan veteen, suodate- • · 3 0 taan ja pestään vedellä. Jäännös liuotetaan pieneen määrään kloroformia, joka sisältää 1 % metanolia, liuosta käsitellään . pienellä määrällä silikageeliä, minkä jälkeen se suodatetaan • · · · ;** ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Näin saadaan etyyli-N-[2- '·’ ‘ morfolino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo- 35 [1,5-a] pyrimidin-5-yyli) glysinaatti-dihydraattia (sp.: 78 - ; 82 °C), joka haihdutetaan tyhjössä 60 °C:n lämpötilassa vas taavan etyyliesterin valmistamiseksi.

34 100401

Saanto: 7,20 g (61,5 %)

Sp.: 145...147 °C (uudelleenkiteytetty vesipitoisesta etanoliliuoksesta) 5 Esimerkki 53 2-(metyylitio)-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triatso-lo[5,1-b)kinatsoliini 0,51 g (0,0017 moolia) 5-bromi-2-(metyylitio)-6,7,8,9-tetra-10 hydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliinia suspendoidaan 2 mitään 2-propanolia, 0,30 g (0,0034 moolia) morfoliinia lisätään ja reaktioseosta keitetään puolen tunnin ajan. Sitten suspensio jäähdytetään ja erottuneet kiteet pestään ensin 2-propanolilla, sitten vedellä ja jälleen 2-propanolilla.

15 Saanto: 0,49 g (94 %)

Sp.: 182...184 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilistä)

Esimerkki 54 2-(metyylitio)-5-[N-(2-morfolinoetyyli)]amino-6,7,8,9-tetra-20 hydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini 9,45 g (0,04 moolia) 2-(metyylitio)-6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4- triatsolo [5,1-b]kinatsolin-5(10H)-onia suspendoidaan 16,14 g (0,1 mooliin) heksametyylidisilatsaania, 13,02 g (0,1 moolia) 25 2-aminoetyylimorfoliiniä ja 0,76 g (0,004 moolia) p-tolueeni- sulfonihappo-monohydraattia lisätään vuoron perään suspensi- ; '·* oon ja reaktioseosta sekoitetaan 6 tuntia öljyhauteella • · ♦ 170...175 °C:ssa. Sivutuotteena muodostuva heksametyyli-i\: disiloksaani poistetaan tislaamalla. Ruskea liuos jäähdyte- I · 30 tään 90 °C:seen, paksu suspensio laimennetaan 2-propanolilla i ja sen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan. Erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään 2-propanolilla.

!!! Saanto: 12,87 g (92 %)

Sp.: 164...165 °C (uudelleenkiteytetty isopropanolista) •Λ.: 35 35 100401

Esimerkki 55 2- [3- (dimetyyliamino)propyyliamino] - 5- [N- (2-morfolinoetyy-li)]amino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatso-liini 5

Noudatetaan esimerkissä 64 kuvattua menetelmää sillä erolla, että reaktio suoritetaan 150...155 °C:n lämpötilassa.

Saanto: 9,49 g (78,5 %) 10 Sp.: 174...176 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilistä)

Esimerkki 56 2-[3-(dimetyyliamino)propyyliamino] -5-[N-(3-morfolinopropyy-li)]amino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatso-15 liini

Noudatetaan esimerkin 64 menetelmää sillä erolla, että reaktio suoritetaan 150...155 °C:n lämpötilassa.

Saanto: 7,70 g (61,5 %) 20 Sp.: 159...161 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilistä)

Esimerkki 57 2 -(metyylisulfonyyli)-5-[N-(2-morfolinoetyyli)]amino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini 25 ; Suspensioon, joka sisältää 5,37 g (0,02 moolia) 2-(metyy- j ’·· lisulfonyyli) -6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo [5,1-b] kinat- solin-5(10H)-onia 16,14 g:ssa (0,1 moolissa) heksametyyli-disilatsaania, lisätään 13,02 g (0,1 moolia) 2-aminoetyyli-30 morfoliinia ja 0,38 g (0,002 moolia) p-tolueenisulfonihappo- monohydraattia, ja reaktioseosta sekoitetaan öljyhauteessa 170...175 °C:n lämpötilassa 16 tuntia. Jäähdytettäessä ruskea • · · !** liuos jakautuu kahteen faasiin. Yläfaasi dekantoidaan, alempi *, paksu öljymäinen faasi otetaan kloroformiin ja sitä uutetaan : 35 vedellä. Kloroformiliuos kuivataan vedettömän Na2S04:n päällä, sitä käsitellään silikageeliä ja se haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja ruskea öljymäinen jäännöstuote uudelleenkiteyte- 36 100401 tään 15 ml:sta 2-propanolia.

Saanto: 3,73 g (49 %)

Sp.: 161...164 °C (uudelleenkiteytetty isopropanolista) 5 Esimerkki 58 2-(metyylisulfonyyli)-5-[N-(2-morfolinoetyyli)] amino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triätsolo[5,1-b]kinatsoliini 0,57 g (0,002 moolia) 5-kloori2-(metyylisulfonyyli)-6,7,8,9-10 tetrahyd.ro-1,2,4-triatsolo [5,1-b] kinatsolinia suspendoidaan 5 ml:aan 2-propanolia. 0,22 g (0,0022 moolia) trietyyliamiinia ja 0,29 g (0,0022 moolia) 2-aminoetyylimorfoliiniä lisätään vähitellen suspensioon ja sen annetaan kiehua 80 °C:ssa puolen tunnin ajan. Näin saatu liiuos haihdutetaan kuiviin, 15 jäännös suspendoidaan veteen, suodatetaan ja pestään 2-pro- panolilla.

Saanto: 0,31 g (40,5 %)

Sp.: 161...164 °C (uudelleenkiteytetty isopropanolista) 20 Esimerkki 59 {2 -[2-metyylitio-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo [1,5-a]pyrimidin-5-yyli]amino}etikkahappo-morfolidi 1,20 g (0,005 g) 5-kloori-(metyylitio)-6,7-dihydro-8H-syklo-25 penta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini suspendoidaan 5 : " ml:aan 2-propanolia, 0,90 g (0,005 moolia) 4-glysyylimorfoli - ; ’* ni-vetykloridia ja 1,01 g (0,01 moolia) trietyyliamiinia I · · lisätään peräkkäin suspensioon ja sitä keitetään 2 tunnin !/·· ajan. Eronneet kiteet suodatetaan ja pestään 2-propanolilla 30 ja vedellä.

Saanto: 1,45 g (83 %) . Sp. : 232...233,5 °C (uudelleenkiteytetty metanolista) « · · 37 100401

Esimerkki 60 2-metyylitio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatso-lo[5,1-b]kinatsoliini 5 Suspensioon, joka sisältää 0,51 g (0,002 moolia) 5-kloori-2- (metyylitio)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinat-soliinia 2 ml:ssa asetonitriiliä lisätään 0,35 g (0,004 moolia) morfoliiniä, ja reaktioseosta keitetään 1 tunnin ajan. Sitten se jäähdytetään, 2 ml vettä lisätään, eronneet kiteet 10 suodatetaan ja pestään pinelle määrällä vettä ja asetonitrii liä .

Esimerkki 61 1-[2-{2-metyylitio-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triat-15 solo[1,5-a]pyrimidin-5-yyli}amino] asetyyli-4-(2-hydroksietyy li) piperatsiini

Noudatetaan esimerkissä 60 esitettyä menetelmää käyttämällä sopivaa yleiskaavan (III) mukaista amiinia sillä erolla, että 20 kiteitä ei pestä vedellä.

Saanto: 1,37 g (70 %)

Sp.: 203...204,5 °C (uudelleenkiteytetty etanolista)

Esimerkki 62 25 2-metyylitio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatso lo [5, 1-b] kinatsoliini

Noudatetaan esimerkissä 60 esitetty menetelmää sillä erolla, « » · .·. : että asetonitriilin sijasta käytetään liuottimena 2 ml dime- ·;·. 30 tyyliformamidia.

Saanto: 0,39 g (64 %)

Sp. : 181. . .184 °C

• · · • * ♦ : : 38 100401

Esimerkki 63 2-metyylitio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-1-triatso-lo[5,l-b]kinatsoliini 5 Noudatetaan esimerkin 60 menetelmää sillä erolla, että liu ottimena käytetään asetonitriilin sijasta 2 ml tetrahydrofu-raania ja reaktioseosta keitetään 3 tuntia 1 tunnin sijasta. Saanto: 0,42 g (69 %)

Sp.: 181...183 °C

10

Esimerkki 64 2-metyylitio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatso-lo[5,l-b]kinatsoliini 15 Noudatetaan esimerkin 60 menetelmää sillä erolla, että liu ottimena käytetään asetonitriilin sijasta 2 ml etyleeniglyko-lia ja reaktioseosta keitetään 10 minuuttia 1 tunnin sijasta. Saanto: 0,58 g (95 %)

Sp.: 180...182 °C

20

Esimerkki 65 2-metyylitio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatso-lo[5,l-b]kinatsoliini 25 Noudatetaan esimerkin 60 menetelmää sillä erolla, että reak tio suoritetaan 1 ml:ssa (1,00 g eli noin 0,0115 moolia) | morfoliinia ja reaktioseosta keitetään 2 tuntia yhden tunnin » '··’ sijasta.

*: Saanto: 0,50 g (82 %)

: 30 Sp. : 180 . . . 182,5 °C

: Esimerkki 66 « · · 2-metyylitio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatso-,· . lo [5, l-b] kinatsoliini ; 35

Liuokseen, joka muodostuu 0,51 g:stä (0,002 moolista) 5-kloo-; .'· ri-2-metyylitio-6,7,8 , 9-triatsolo [5 , l-b] kinatsoliinia 2 ml:- 39 100401 ssa bentseeniä, lisätään 0,35 g (0,004 moolia) morfoliiniä ja reaktioseosta keitetään 1,5 tuntia. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä, kiteinen jäännös suspendoidaan veteen, suodatetaan ja pestäään peräkkäin pienellä määrällä vettä asetonitriiliä. 5 Saanto: 0,53 g (87 %)

Sp.: 182...184 °C

Esimerkki 67 2-metyylitio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triätso-10 lo[5,1-b]kinatsoliini

Noudatetaan esimerkin 66 menetelmää sillä erolla, että liuot timena käytetään bentseenin sijasta 2 ml kloroformia ja reaktioseosta keitetään 2,5 tuntia 1,5 tunnin sijasta.

15 Saanto: 0,55 g (90 %)

Sp.: 182...183,5 °C

Esimerkki 68 2-metyylitio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatso-20 lo[5,1-b]kinatsoliini

Liuokseen, jossa on 0,51 g (0,002 moolia) 5-kloori-2-metyyli-tio-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliinia 2 ml:ssa ksyleeniä, lisätään 0,35 g (0,004 mooli) morfoliiniä 25 ja reaktioseosta keitetään 1 tunnin ajan. Sitten se jäähdyte tään ja laimennetaan dietyylieetterillä. Eronneet kiteet • ]' suodatetaan ja pestään dietyylieetterillä, pienellä määrällä '···* vettä ja asetonitriilillä.

• · ‘,’*: Saanto: 0,51 g (83,5 %)

i]:*: 30 Sp. : 181 . . . 183,5 °C

5 Esimerkki 69 • · · 2-metyylitio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatso-lo [5,1,-b]kinatsoliini 35

Noudatetaan esimerkin 68 menetelmää sillä erolla, että liuottimena käytettiin ksyleenin sijasta 2 ml klooribentseeniä.

40 100401

Saanto: 0,39 g (64 %)

Sp.: 181...183 °C

Esimerkki 70 5 5-[N-(2-morfolinoetyyli)]amino-2-diallyyliamino-6,7-dihydro- 8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini 2-diallyyliamino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo [1,5-a]pyrimidin-5[9H]-onin (0,814 g, 0,003 moolia), heksa-10 metyylidisilatsaanin (3,87 g, 0,024 moolia = 5,0 ml), 2-mor- folinoetyyliamiinin (3,12 g, 0,024 moolia = 3,12 ml) ja p-tolueenisulfonihappo-monohydraatin (0,19 g, 0,001 moolia) muodostamaa seosta sekoitetaan 160 °C:ssa 3 tunnin ajan.

Sitten se jäähdytetään 90 °C:seen ja siihen lisätään tipoit-15 tain 20 ml metanolia. Seosta keitetään vielä tunnin, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Ruskeaan öljymäi-seen jäännökseen (noin 4 g) lisätään 20 ml eetteriä, sitten eronneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä.

Saanto: 0,84 g (73 %) 20 Sp.: 131,5...133,5 °C (uudelleenkiteytetty sykloheksaa- nin ja etyyliasetaatin seoksesta)

Esimerkki 71 5 -[N-(2-morfolinoetyyli)]-2-diallyyliamino-6,7-dihydro-8H-25 syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini > ** Liuokseen, jossa on 1,60 g (0,00466 moolia) 2-diallyyliamino- • · · 5-trimemtyylisilyylioksi-6,7-dihydro-8H-syklopenta [d] -1,2,4- • · triatsolo [1,5-a] pyrimidiiniä 1,55 g:ssä (0,0096 moolia = 2,0 !*:*: 30 ml) heksametyylidisilatsaania, lisätään 3,0 g (0,023 moolia) * 2-morfolinoetyyliamiinia ja 0,13 g (0,001 moolia) vedetöntä , /. ammoniumsulfaattia, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitetaan :·. 160 °C:ssa 3 tuntia. Sitten se jäähdytetään 90 °C:seen ja 10 ml metanolia lisätään varovasti tipoittain siihen. Seos haih-: 35 dutetaan kuiviin ja jäännös suspendoidaan veteen, sitten : eronneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä.

Saanto: 1,50 g (83,8 %) 41 100401

Sp.: 132...133,5 °C (uudelleenkiteytetty sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta.

Esimerkki 72 5 5-[N-(2-morfolinooetyyli)]amino-2-diallyyliamino-6,7-dihydro- 8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini

Liuokseen, joka sisältää 0,81 g (0,0028 moolia) 2-diallyyli-amino-5-kloori-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatso-10 lo[1,5-a]pyrimidiiniä 3 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 0,81 g (0,0062 moolia) 2-morfolinoetyyliamiinia ja reaktioseosta keitetään 1 tunnin ajan sekoituksen alaisena. Sitten se jäähdytetään ja pestään pienellä määrällä asetonitriilin ja veden 1:1-seosta.

15 Saanto: 0,45 g (42 %)

Sp.: 131...133 °C

Esimerkki 73 2-metyylisulfenyyli-5-[N-(2-morfolinoetyyli)]amino-6,7,8,9-20 tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini

Liuokseen, joka sisältää 3,65 g (0,0135 moolia) 5-kloori-2- metyylisulfenyyli-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1- . b]kinatsoliinia 15 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 3,91 g 25 (0,003 moolia) 2-morfolinoetyyliamiinia ja reaktioseosta keitetään 1 tunnin ajan sekoituksen alaisena. Sitten se haih- ; ’*· dutetaan kuiviin tyhjössä ja öljymäinen jäännös liuotetaan 25 • · · ml: aan vettä. Vesiliuosta uutetaan kahdesti kloroformilla, i'\: klorooformifaasi pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän i':‘: 3 0 natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä.

Jäännöksenä saatava öljymäinen tuote (4,8 g) kiteytyy lisät- ,·, täessä 20 ml etyyliasetaattia. Kiteet suodatetaan ja pestään 1 » ' !!! pienellä määrällä etyyliasetaattia.

Saanto: 4,23 g (86 %)

35 Sp. : 141. . . 143 °C

i : 100401 42

Esimerkki 74 2-diallyyliamino-5-[4-etoksikarbonyylipiperatsino]-6,7-dihy-dro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyramidiini 5 Liuokseen, jossa on 3,45 g (0,012 moolia) 2-diallyyliamino-5- kloori-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]py-rimidiiniä 10 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 1,45 g (0,0143 moolia, eli noin 2,0 ml)trietyyliamiinia ja 2,26 g (0,0143 moolia, eli noin 2,1 ml) etoksikarbonyylipiperatsiinia lisä-10 tään seokseen, jota sekoitetaan vielä tunnin ajan ja sen annetaan seistä yön yli. 10 ml vettä lisätään tipoittain sekoittaen, sitten erottunut kiteinen tuote suodatetaan ja pestään vedellä.

Saanto: 2,68 g (54,7 %) 15 Sp.: 125...128 °C (etyyliasetaatista suoritetun uudel- leenkiteyttämisen jälkeen)

Esimerkki 75 2-diallyyliamino-5-[4-etoksikarbonyylipiperatsino]-6,7-dihy-20 dro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyramidiini-male- aatti 2,06 g (0,005 moolia) esimerkin 74 mukaista yhdistettä ja 0,81 g (0,007 moolia) maleiinihappoa liuotetaan 25 ml:aan 25 etyyliasetaattia 30 °C:ssa. 30 ml dietyylieetteriä lisätään liukseen samassa lämpötilassa ja seoksen annetaan kiteytyä seistessään. Sitten se jäähdytetään 0...5 °C:n lämpötilaan, ··' eronneet kiteet suodatetaan ja pestään pienellä määrällä f eetterin ja etyyliasetaatin l:l-seosta.

•,: · 3 0 Saanto: 2,4 0 g (90,9 %)

Sp. : 87 ... 92 °C

• « l t · > ··

Esimerkki 76 5-[N-etyyli-N-(2-hydroksietyyli)]amino-2-metyylitio-6,7,8,9-35 tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini i : . .'. Liuokseen, jossa on 5,1 g (0,02 moolia) 5-kloori-2-metyyli- li 43 100401 tio-6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliinia 20 mlrssa asetonitriiliä, lisätään 2,23 g (0,022 moolia, eli noin 3,07 ml) trietyyliamiinia ja 3,92 g (0,044 moolia, eli noin 4,3 mil) 2-etyyliaminoetanolia ja reaktioseosta keite-5 tään 4 tunnin ajan sekoittaen. Sitten luokseen lisätään 80 ml vettä niin kauan kun se on lämmin. Jäähdyttämisen jälkeen eronnut tuote suodatetaan ja pestään vedellä ja pienellä määrällä etyyliasetattia.

Saanto: 3,40 g (55,3 %)

10 Sp. : 1224 . . .126 °C

Esimerkki 77 5-[N-(n-butyyli)-N-(2-hydroksietyyli) ] amino-2-morfolino-6,7,- 8,9-tetrahydro-l,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini 15

Liuokseen, jossa on 1,20 g (0,0041 moolia) 5-kloori-2-morfo-lino-6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoiiiniä 5 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 1,17 g (0,01 mooli, eli noin 1,31 ml) 2-(n-butyyliamino)etanolia ja reaktioseosta 20 keitetään 4 tuntia sekoittaen. Näin saatu liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml kloroformia ja 20 ml vettä. Faasit erotetaan, kloroformifaasi kuivatetaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Näin saadaan 1,56 g keltaista öljymäistä tuotetta, joka puhdistetaan kro-25 matograafisesti Kieselgel 60H -kerroksella (eluentti: bent- seenin ja kloroformin seos) ja uudelleenkiteytetään eetterin ja asetonin seoksesta.

I c. ·

Saanto: 0,81 g (55,1 %)

*.j Sp. : 90...92 °C

30

Esimerkki 78 , ,·. 2-metyylitio-5-morfolino-6,7,8,9,10,11-heksahydro-syklo-ok- • · · ·;·_ ta [d] -1,2,4-triatsolo [1,5-a] pyrimidiini 35 Liuokseen, jossa on 0,10 g (0,00035 moolia) 5-kloori-2-metyy- i : litio-6,7,8,9,10,11-heksahydro-syklo-okta[d]-1,2,4-triatso lo [1,5-a]pyrimidiiniä 2 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 0,13 44 100401 g (0,0015 moolia, eli noin 0,13 ml) morfoliinia, minkä jälkeen reaktioseosta keitetään 2 tunnin ajan. Kuuma liuos alkaa kiteytyä kun siihen on lisätty 6 ml vettä, erottuneet kiteet jäähdytetään ja pestään vedellä ja pienellä määrällä 5 jääkylmää asetonitriiliä.

Saanto: 0,068 g (58,1 %)

Sp.: 172,5...173,5 °C (etyyliasetaatista suoritetun uu- delleenkiteytymisen jälkeen) 10 Esimerkki 79 2-metyylitio-5-morfolino-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahydro-syklododeka[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini

Liuokseen, jossa on 0,13 g (0,00038 moolia) 5-kloori-2-metyy-15 litio-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahydrosyklododeka[d]- 1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiiniä 2 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 0,13 g (0,0015 moolia, eli noin 0,13 ml) morfoliinia, minkä jälkeen reaktioseosta keitetään 2 tunnin ajan sekoittaen. Näin saatu liuos alkaa kiteytyä, kun siihen on 20 lisätty 6 ml vettä tipoittain. Jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatetaan ja pestään vedellä ja pienellä määrällä jääkylmää asetonitriiliä.

Saanto: 0,123 g (83,1 %)

Sp.: 151...153 °C (asetonitriilistä suoritetun uudel- 25 leenkiteyttämisen jälkeen) “ Esimerkki 80 « 5-bentsyyliamino-2-(4-metyylipiperatsino)-6,7-dihydro-8H-.'»* syklopenta [d] -1,2,4- tr ia tsolo [1,5-a] pyrimidiini . Γ: 30 Öljyhauteella sekoitetaan seosta, jossa on 1,34 g (0,0049 , moolia) 2-(4-metyylipiperatsino)-6,7-dihydro-8H-syklopenta- > I· , 1,2,4-triatsolo [l, 5-a]pyrimidiiniä, 20 ml isopropanolia, 2,53 g (0,025 moolia, eli noin 3,5 ml) trietyyliamiiniia ja 2,81 g '. i 35 (0,012 moolia) 2-(3,4-dihydroksifenyyli)etyyliamiini-vetybro- l,,.: midia 100 °C:ssa 1 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen liuos , .·. kiteytyy. Erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään ensin

II

45 100401 vedellä, sitten isopropanolilla ja eetterillä.

Saanto: 3,73 g (87,7 %)

Sp.: 254...258 °C (hajoaa) (etikkahaposta suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen) 5

Esimerkki 81 5-[N-(3,4-dihydroksifenyylietyyli)amino]-2-etyyliamino-6,7-dihydro-8H-syklopenta(d)-1,2,4-triätsolo[1,5-a]pyrimidiini 10 Seosta, jossa on 2,85 g (0,012 moolia) 2-etyyliamino-5-kloo- ri-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimi-diiniä, 20 ml isopropanolia, 2,53 g (0,025 moolia, eli noin 3,5 ml) trietyyliaminia ja 2,81 g (0,012 moolia) 2-(3,4-dihy-droksifenyyli)etyyliamiini-vetybromidia sekeoitetaan öljy-15 hauteella 100 °C:ssa 1 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seos kiteytyy. Erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään ensin vedellä ja sen jälkeen isopropanolilla ja eetterillä.

Saanto: 3,73 g (87,7 %)

Sp.: 254 - 258 °C (hajoaa) (etikkahaposta suoritetun 20 uudelleenkiteyttämisen jälkeen)

Esimerkki 82 2 -etyyliamino-5-morfolino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-, triatsolo [1,5-a]pyrimidiini 25 * Liuokseen, jossa on 0,96 g (0,004 moolia) 2-etyyliamino-5- . '·* kloori-6,7-dihydro-8H-syklopenta [d] -1,2,4-triatsolo [1,5-a 1 - • ψ ft pyrimidiiniä 5 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 0,87 g (0,01 ; moolia eli noin 0,87 ml) morfoliiniä, minkä jälkeen reak- 30 tioseosta keitetään 1,5 tuntia sekoittaen. Sitten se jäähdy- « tetään ja 10 ml vettä lisätään. Erottunut tuote suodatetaan , ,·, ja pestään vedellä ja jäisellä asetonitriilillä.

* « · "•*t Saanto: 1,04 g (90 %)

Sp.: 278...283 °C (hajoaa) ; 35 100401 46

Esimerkki 83 2.5- dimorfolino-6,7,8,9,10,11-heksahydro-syklo-okta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyramidiini 5 Seosta, jossa on 0,30 g (0,00093 moolia) 5-kloori-2-morfoli- no-6,7,8,9,10,11-heksahydro-syklo-okta[d]-1,2,4-triatso-lo[1,5-a]pyrimidiiniä, 3 ml asetonitriiliä ja 0,26 g (0,003 moolia eli noin 0,26 ml) morfoliiniä, keitetään 2 tuntia sekoittaen. Lämmintä reaktioseosta laimennetaan 3 ml :11a 10 vettää ja jäähdytetään. Erottuneet kiteet suodatetaana ja pestään vedellä ja jäisellä asetonitriilillä.

Saanto: 0,28 g (80,0 %)

Sp.: 227...229 °C (asetonitriilistä suoritetun uudel- leenkiteyttämisen jälkeen) 15

Esimerkki 84 2.5- dimorfolino-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahydro-syklo-dodeka[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini 20 Liuokseen, jossa on 0,30 g (0,0008 moolia) 5-morfolino- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahydro-syklo-dodeka[d]-l,2,4- triatsolo[1,5-a]pyrimidiini-5[16H] 2,0 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 0,26 g (0,003 moolia eli noin 0,26 ml) morfoliiniä, . .·. minkä jälkeen reaktioseosta keitetään 2 tuntia. Lämpimään ;·, 25 liuokseen lisätään 3 ml vettä. Jäähdytyksen yhteydessä muo- j.e dostuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä ja jäisellä *... asetonitriilillä.

• · ;··. Saanto: 0,29 g (85,3 %)

Sp.: 188...190 °C (asetonitriilistä suoritetun uudel- ' 30 leenkiteyttämisen jälkeen) : : : Esimerkki 85 • · · 5- (4-metyylipiperatsino) -2 -morf olino-6,7,8,9- tetrahydro-.' . 1,2,4-triatsolo [5,1-b] kinatsoliini 35 '··' Seosta, jossa on 8,81 g (0,03 moolia) 5-kloori-2-morfolino- : 6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4 - triatsolo [5,1-b] kinatsoliinia, 6,01 li 47 100401 g (0,06 moolia) N-metyylipiperatsiiniä ja 30 ml isopropanolia, keitetään 1 tunnin ajan sekoittaen, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös trituroidaan 50 ml :11a vettä. Kiteinen tuote suodatetaan ja pestään vedellä.

5 Saanto: 9,7 g (90,5 %)

Sp.: 196...197 °C (asetonitriilistä suoritetun uudel- leenkiteytyksen jälkeen)

Esimerkki 86 10 5-morfolino-2-(n-oktyyliamino)-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]- 1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini

Liuokseen, jossa on 1,20 g (0,0037 moolia) 5-kloori-2-(n-oktyyliamino)-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatso-15 lo[1,5-a]pyrimidiiniä 5 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 0,96 g (0,011 moolia) morfolinoa ja reaktioseosta keitetään 1,5 tuntia sekoittaen. Lämpimään liuokseen lisätään 5 ml vettä. Jäähdyttäessä erottuvat kiteet suodatetaan ja pestään vedellä .

20 Saanto: 1,23 g (89,1 %)

Sp.: 179...181 °C (asetonitriilistä suoritetun uudel- leenkiteytyksen jälkeen)

Esimerkki 87 25 5-[N-(2-morfolinoetyyli)amino]-2-(n-heksyylitio)-6,7,8,9- ·*·.. tetrahydro-1,2,4-triatsolo [5,1-b] kinatsoliini • · : Liuokseen, jossa on 6,73 g (0,0207 moolia) 2-(n-heksyylitio) - • · · 5-kloori-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo [5,1-b] kinat soli i- • « * * 30 niä 30 ml:ssa asetoonitriiliä, lisätään 2,23 g (0,022 moolia eli noin 3,07 ml) trietyyliamiinia ja 2,86 g (0,022 moolia • · · eli noin 2,9 ml) 2-morfolinoetyyliamiinia, minkä jälkeen • · « : reaktioseosta keitetään 1,5 tuntia sekoittaen. Lämpimään ·/. : seokseen lisätään 30 ml vettä. Jäähdyttäessä erottuvat kiteet .···. 35 suodatetaan ja pestään vedellä.

·’ Saanto: 7,78 g (89,8 %)

Sp.: 107...108 °C (etyyliasetaatista suoritetun uudel- leenkiteytyksen jälkeen)

Esimerkki 88 2-(allyylitio)-5 - [N-morfolinoetyyli)amino]-6,7,8,9-tetrahyd- 5 ro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini 48 100401

Liuokseen, jossa 5,0 g (0,0178 moolia) 2-(allyylitio)-5-kloo-ri-6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoiiiniä 15 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 2,02 g (0,02 moolia eli noin 10 2,79 ml) trietyyliamiinia ja 2,60 g (0,02 moolia eli noin 2,60 ml) 2-morfolinoetyyliamiinia. Reaktioseosta keitetään 1 tunnin ajan sekoittaen, minkä jälkeen lisätään 30 ml vettä. Jäähdyttäessä erottuvat kiteet suodatetaan ja pestään vedellä .

15 Saanto: 5,80 g (87 %)

Sp.: 129,5...130,5 °C (asetonitriilistä suoritetun uu- delleenkiteytyksen jälkeen)

Esimerkki 89 20 2-bentsyylitio-5-[N-(2-morfolinoetyyli) amino]-6,7,8,9-tetra- hydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini

Liuokseen, josa on 2,81 g (0,0085 moolia) 2-bentsyylitio-5-kloori-6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliiniä 25 10 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 1,01 g (0,01 moolia eli ·*·.. noin 1,39 ml) trietyyliamiinia ja 1,30 g (0,01 moolia eli noin 1,30 ml) 2-morfolinoetyyliamiinia, minkä jälkeen reak- • « · : tioseosta keitetään 1,5 tunnin ajan sekoittaen. Lämpimään • · · ·.·. liuokseen lisätään 10 ml vettä, sitten seos jäähdytetään ja 30 erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä.

Saanto: 3,23 g (89,5 %) • · · *···’ Sp.: 139...140 °C (asetonitriilistä suoritetun uudel- »·· ' leenkiteyttämisen jälkeen) li

Esimerkki 90 2-bentsyylitio-5-[N-(3-morfoliniopropyli)amino]-6,7,8,9-tet- rahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini 49 100401 5 Liuokseen, jossa on 2,33 g (0,007 moolia) 2-bentsyylitio-5- kloori-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b] kinatsoiiinia 8 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 0,91 g (0,009 moolia eli noin 1,25 ml) trietyyliamiinia ja 1,30 g (0,009 moolia eli noin 1,32 ml) 3-morfolinopropyyliamiinia, minkä jälkeen reak-10 tioseosta keitetään 2 tunnin ajan sekoittaen. Lämpimään li uokseen lisätään 8 ml vetää, sitten seos jäähdytetään ja asetonitriili tislataan pois tyhjössä. Jäännöksenä saatavaa vesiliuosta uutetaan 10 ml :11a kloroformia, kloroformifaasi kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin 15 tyhjössä. Näin saatu öljymäinen tuote kiteytyy lisättäessä pieni määrä eetteriä. Erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään eetterillä.

Saanto: 2,63 g (86,6 %)

Sp.: 114,5...116 °C (etyyliasetaatista suoritetun uudel- 20 leenkiteytyksen jälkeen)

Esimerkki 91 2-metyylitio-5-piperatsino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatso-lo[5,1-b]kinatsoliini 25 ;·. Liuokseen, jossa on 0,64 (0,0025 moolia) 5-kloori-2-metyyli- • · · tio-6,7,8, 9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo [5,1-b] kinat soi iinia 10 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 0,43 g (0,005 moolia) vede- • · · •>#i‘ töntä piperatsiinia, minkä jälkeen reaktioseosta keitetään *·’ ’ 30 1,5 tuntia sekoittaen. Sitten se jäähdytetään, erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään neljä kertaa kulloinkin 5 ml:-11a asetonitriiliä. Asetonitriilisuodokset yhdistetään ja • · · : : : haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännöskiteet suspendoidaan ; pieneen määrään vettä, suodatetaan uudelleen ja pestään ve- ‘ 35 dellä ja eetterillä.

Saanto: 0,55 g (72,4 %) : : : Sp.: 171...172,55 °C (etyyliasetaatista suoritetun uu-

Esimerkki 92 5-[N-(2-morfolinoetyyli)amino]-2-(4-nitrobentsyylitio)- 5 6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triätsolo[5,1-b]kinatsoliini delleenkiteytyksen jälkeen) 50 100401

Seosta, joka sisältää 0,93 g (0,00245 moolia) 5-kloori-2-(4-nitrobentsyylitio-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliinia) 5 ml dikloorietaania, 0,28 g (0,0027 moolia 10 eli noin 0,38 ml) trietyyliamiinia ja 0,35 g (0,0027 moolia eli noin 0,35 ml) 2-morfolinoetyyliamiinia, keitetään 1 tunnin ajan sekoittaen. Sitten seos jäähdytetään ja siihen lisätään 5 ml vettä. Faasit erotetaan toisistaan ja dikloo-rietaanifaasi kuivatetaan vedettömän natriumsulfaatin päällä 15 ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä.

Saanto: 0,98 g (85,2 %)

Sp.: 165...167 °C (asetonitriilistä suoritetun uudel- leenkitetykseen jälkeen) 20 Esimerkki 93 2-(4-klooribentsyylitio)-5-[N-(2-morfolinoetyyli)amino]- 6,7,8,9-tetrahydro[5,1-b]kinatsoliini . Seosta, joka sisältään 0,80 g (0,0022 moolia) 5-kloori-2-(4- ;·. 25 klooribentsyylitio)-6,7,8,9-tetrahydro [5,1-b] kinatsoliinia, 5 ml dikloorietaania, 0,25 g (0,0025 moolia eli noin 0,35 ml) • · ♦ *... trietyyliamiinia ja 0,325 g (0,0025 moolia eli noin 0,33 ml) • · *··. 2-morfolinoetyyliamiinia, keitetään 4 tuntia sekoittaen.

’· Sitten se jäähdytetään ja siihen lisätään 5 ml dikloorietaa- ’ 30 nia ja 10 ml vettä. Faasit erotetaan, orgaanista faasia uute taan natriumkloridin kylläisellä liuoksella, kuivatetaan ί j ί vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä.

. Saanto: 0,77 g (76,2 %) ' _1 35 Sp.: 136...137,5 ° C (asetonitriilistä suoritetun uudel- leenkiteytyksen jälkeen) 51 100401

Esimerkki 94 5-[N-(2-morfolinoetyyli)amino]-2 -(2-nitro-4-trifluorimetyyli-fenyylitio)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinat-soliini 5

Liuokseen, jossa on 0,95 g (0,0022 moolia) 5-kloori-2-(2-nitro-4-trifluorimetyylifenyylitio)-6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliinia 10 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 0,24 g (0,0024 moolia eli noin 0,33 ml) trietyyliamiinia 10 ja 0,31 g (0,0024 moolia eli noin 0,31 ml) 2-morfolinoetyy- liamiinia ja reaktioseosta keitetään 2 tunnin ajan sekoittaen. Näin saatu liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös liuotetaan veden (10 ml) ja kloroformin (15 ml) muodostamaan seokskeen, minkä jälkeen vesifaasia uutetaan 10 ml :11a kloro-15 formia, kloroformitaasit yhdistetään, uutetaan vedellä ja kuivatetaan vedettömän natriumsulfaatin päällä ennen kuin ne haihdutetaan kuiviiin tyhjössä. Jäännöksenä saatavaan öljy-mäiseen tuotteeseen lisätään pieni määrä di-isopropyylieet-teiä ja muutama pisara etyyliasetaattia. Erottuneet kiteet 20 suodatetaan ja pestään di-isopropyylieetterillä.

Saanto: 0,42 g (36,5 %)

Sp.: 124...126 °C

Esimerkki 95 25 5-dietyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triatsolo[5,1-b]ki- ;·. natsoliini • · · 1 2

• · I

· · • · • «

Seosta, jossa on 4,17 g (0,02 moolia) 5-kloori-6,7,8,9-tetra- 2 ’’· hydro-1,2,4-triatsolo [5,1-b] kinatsoliinia, 20 ml isopro- V ’ 30 panolia ja 4,39 g (0,06 moolia) dietyyliamiinia, sekoitetaan 60 °C:ssa puolen tunnin ajan. Sitten se jäähdytetään, 80 ml s.·/ vettä lisätään ja seosta uutetaan kahdesti kulloinkin 30 ml :11a kloroformia. Kloroformifaasit yhdistetään, uutetaan . vedellä, kuivatetaan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja 35 haihdutetaan uudelleen kuiviin tyhjössä.

Saanto: 4,75 g (96,7 %) : : : Sp.: 104,5...105 °C (n-heksaanista suoritetun uudelleen- kitetyksen jälkeen)

Esimerkki 96 5-[N-(2-morfolinoetyyli)amino]-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-tri- 5 atsolo[5,1-b]kinatsoliini 52 100401

Seosta, jossa on 4,17 g (0,02 moolia) 5-kloori-6,7,8,9-tetra-hydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliinia, 20 ml isopropanolia, 2,12 g (0,021 moolia eli noin 2,93 ml) trietyy-10 liamiinia ja 2,73 g (0,021 moolia) 2-morfolinoetyyliamiinia, keitetään puolentoista tunnin ajan. 60 ml vettä lisätään lämpimään liuokseen ja seos jäähdytetään, minkä jälkeen erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä.

Saanto: 5,60 g (92,6 %) 15 Sp.: 200,5...201,5 °C (asetonitriilistä suoritetun uu- delleenkitetyksen jälkeen)

Esimerkki 97 2-bentsyyliamino-5-[N-(2-morfolinoetyyli)amino]-6,7,8,9-tet-20 rahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini

Seosta, jossa on 3,14 g (0,01 moolia) 2-bentsyyliamino-5-kloori-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliinia, 25 ml isopropanolia, 1,11 g (0,011 moolia eli noin 1,53 25 ml trietyyliamiinia ja 1,43 g (0,011 moolia eli noin 1,43 ml) .. 2-morfolinoetyyliamiinia sekoittaen öljyhauteella 100 °C:n • « lämpötilassa puolen tunnin ajan. Lämpimään reaktioseokseen • · *···’ lisätään 25 ml vettä, minkä jälkeen sitä sekoitetaan, kunnes ’ se on jäähtynyt. Erottunut tuote suodatetaan ja pestään ve- *.· ‘ 30 dellä ja pienellä määrällä isopropanolia.

Saanto: 3,88 g (95,2 %) j Sp. : 192...194 °C (metanolista suoritetun uudelleenko- ♦ · · ***** teytyksen jälkeen) 53 100401

Esimerkki 98 5-amino-2-metyylitio-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-tri-atsolo[1,5-a]pyrimidiini 5 Seosta, jossa on 1,45 g (0,006 moolia) 5-kloori-2-metyylitio- 6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidii-niä, 10 ml etanolia ja 2,5 ml (0,03 moolia) konsentroitua ammoniumhydroksidia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Erottunut kiteinen tuote suodatetaan ja pestään kylmällä 10 etanolilla.

Saanto: 0,8 g (60 %)

Sp.: 305...307 °C (hajoaa)

Esimerkki 99 15 2-metyylitio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatso- lo[5,1-b]kinatsoliini

Seosta, jossa on 0,098 g (0,00025 moolia) 5-(4-metyylifenyy-lisulfonyylioksi)-2-metyylitio-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-tri-20 atsolo[5,1-b]kinatsoliinia, 2 ml asetonitriiliä ja 0,13 g (0,0015 moolia) morfoliiniä, keitetään 2 tuntia sekoitettaessa. Sitten se jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan kloroformin (10 ml) ja veden (10 ml) seokseen, faasit erotetaan toisistaan, kloroformifaasia uutetaan 25 5 ml 1 N natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, minkä jäl- ;·. keen se kuivatetaan ja haihdutetaan.

*... Saanto: 0,29 g (38 %) • · « · I*'. Sp.: 183...185 °C (asetonitriilistä suoritetun uudel- 4 · * leenkiteytyksen jälkeen) : 30

Esimerkki 100 2-metyylitio-5-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatso-' lo[5,1-b]kinatsoliini 35 Seosta, jossa on 0,03 g (0,0001 moolia) 5-(metaanisulfonyy- ' ··/' lioksi) -2-metyylitio-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo [5,1- : b] kinatsoliinia, 1 ml asetonitriiliä ja 0,085 g (0,00075 54 100401 moolia), keitetään 1 tunti sekoittaen. Sitten se jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan kloroformin (5 ml) ja veden (5 ml) muodostamaan seokseen, faasit erotetaan toisistaan, kloroformiafaasia uutetaan 1 ml IN 5 natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivatetaan ja haih dutetaan.

Saanto: 0,01 g (36 %)

Sp.: 182...185 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilistä) 10 Esimerkki 101 5-[(4-hydroksipiperidino)]-2-metyylitio-6,7,8,9-tetrahydro- 1.2.4- triatsolo[5,1-b]kinatsoliini

Liuokseen, jossa on 5,1 g (0,02 moolia) 5-kloori-2-metyyli-15 tio-6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoiiinia 30 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 6,47 g (0,064 moolia) 4-hyd-roksipiperidiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan 10 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten lisätään 30 ml vettä, minkä jälkeen seosta sekoitetaan vielä tunnin ajan, sitten erottunut tuote 20 suodatetaan ja pestään vedellä ja kylmällä asetonitriilillä.

Saanto: 5,71 g (89,2 %)

Sp.: 223...224,5 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilis tä) 25 Esimerkki 102 ... 2- (3 -dimetyyliaminopropyyliamino) -5-morfolino-6,7-dihydro-8H- • ·» syklopenta [d] -1,2,4-triatsolo [1,5-a] pyrimidiini • · • · • · · *· ” Liuokseen, jossa on 1,77 g (0,006 moolia) 2-(3-dimetyy- ' 30 liaminopropyyliamino)-5-kloori-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]- 1.2.4- triatsolo[1,5-a]pyrimidiiniä 15 ml:ssa kloroformia, J.j.'· lisätään 1,92 g (0,022 moolia eli noin 1,92 ml) morfoliiniä, ·"·*· minkä jälkeen reaktioseosta keitetään 1,5 tuntia sekoittaen.

Sitten seos jäähdytetään, sitä uutetaan 20 ml :11a vettä, 35 kuivatetaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä.

Saanto: 1,3 g (62,8 %) : Sp. : 210...213 °C (uudelleenkiteytetty asetonitriilistä) 55 100401

Esimerkki 103 5- (2,3-dikloori-6-aminobentsyyliamino)-2-morfolino-6,7-dihy-dro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini 5 Seosta, jossa on 1,38 g (0,005 moolia) 5-kloori-2-morfolino- 6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidii-niä, 8 ml isopropanolia, 1,13 g (0,005 moolia) 2,3-dikloori- 6- aminobentsyyliamiini-vetykloridia ja 1,5 ml (0,015 moolia) trietyyliamiinia, keitetään 1,5 tunnin ajan sekoittaen. Sit- 10 ten se jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös suspendoidaan 20 ml vettä, suodatetaan ja pestään vedellä. Saanto: 2,14 g (98,5 %)

Sp. : 255...258 °C (uudelleenkiteytetty dimetyyliformami- dista) 15

Esimerkki 104 5-(2-metyylibentsyyliamino)-2-morfolino-6,7-dihydro-8H-syklo-penta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini 20 Liuokseen, jossa on 2,78 g (0,01 moolia) 5-kloori-2-morfoli- no-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d] -1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimi- diiniä 15 ml.-ssa kloroformia, lisätään 1,34 g (0,011 moolia) 2-metyylibentsyyliamiinia ja 1,0 g (0,01 moolia eli noin 1,5 ml) trietyyliamiinia ja reaktioseosta keitetään 4 tunnin 25 ajan. Sitten se jäähdytetään, erottunut tuote suodatetaan ja ..t pestään vedellä ja kylmälläl isopropanolilla.

*... Saanto: 2,93 g (80,5 %) « ·

*;*·’ Sp. : 97 ... 99 °C

»t* *.* ' 30 Esimerkki 105 5-morfolino-2-(4-metyylipiperatsino) -6,7-dihydro-8H-syklopen- : ta [d] -1,2,4-triatsolo [1,5-a] pyrimidiini • · · • « * , Liuokseen, jossa on 2,93 g (0,01 moolia) 5-kloori-2-(4-metyy- 35 lipiperatsino)-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatso- « · lo [1,5-a] pyrimidiiniä 15 ml:ssa kloroformia, lisätään 1,92 g : (0,022 moolia eli noin 1,92 ml) morfoliinia ja reaktioseosta # ♦ · * « » 56 100401 keitetään 4 tuntia. Sitten se jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös suspendoidaan 50 ml vettä, suodatetaan ja pestään vedellä ja isopropanolilla.

Saanto: 2,16 g (63,0 %)

5 Sp.: 165...167 °C

Esimerkki 106 5-morfolino-2-piperidino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini 10

Liuokseen, jossa on 2,78 g (0,01 moolia) 5-kloori-2-piperidi-no-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimi-diiniä 15 ml:ssa kloroformia, lisätään 1,92 g (0,022 moolia eli noin 1,92 ml) morfoliiniä ja reaktioseosta keitetään 2 15 tunnin ajan sekoittaen. Sitten se jäähdytetään ja haihdute taan kuiviin tyhjössä. Jäännös suspendoidaan 50 ml:aan vettä, suodatetaan ja pestään vedellä ja pienellä määrällä isopropanolia .

Saanto: 3,24 g (98,8 %)

20 Sp.: 187...189 °C

Esimerkki 107 3-[N-metyyli-N-(2-morfolino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]- 1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5-yyli)-aminopropyyliamiini 25 ja N-{3-[Ν' -(2-morfolino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4- ..t triatsolo [1,5-a] pyrimidin-5-yyli) -aminopropyyli}-N-metyy- « · · li amiini • · • · » f * * • Seosta, jossa on 5,54 g (0,02 moolia) 5-kloori-2-morfolino- ‘ 30 6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimi- diiniä, 30 ml isopropanolia ja 3,52 g (0,04 moolia eli noin 2,95 ml) 3-metyyliaminopropyyliamiinia, keitetään 1,5 tuntia sekoittaen. Sitten se jäähdytetään, 40 ml vettä lisätään ja , liuos neutralisoidaan kiinteällä natriumvetykarbonaatilla.

3 5 Erottunut tuote, joka koostuu kahden otsikkoyhdisteen seok- « ♦ *·’ sesta, suodatetaan. Näin saadaan 4,52 g (68,2 %) kiteistä : tuotetta, joka uudelleenkiteytetään kahdesti isopropanolista, 57 100401 jolloin saadaan puhdasta 3-[N-metyyli-N-(2-morfolino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-1,2,4 -triätsolo[1,5-a]pyrimidin-5-yyli)-aminopropyyliamiinia, jonka sulamispiste on 178...180 °C.

5

Emäliuokset haihdutetaan kuiviin ja jäännöksellä suoritetaan kromatografia Kieselgel H -pylväällä (eluenttina bentseenin ja etyyliasetaatin l:2-seos), jolloin saadaan N-{3-[N'-(2-morfolino-6,7-dihydro-8H-syklopenta[d]-l,2,4-triatsolo[l,5-10 a]pyrimidin-5-yyli)-aminopropyyli}-N-metyyliamiiniä.

Esimerkki 108 [N-(2-metyylitio-6,7-dihvdro-8H-svklopenta[d]-1,2,4-triatso-lo[1,5-a]pyrimidin-5-yyli)]aminoetikkahappo 15 0,28 g (0,012 moolia) natriummetallia liuotetaan 10 ml:aan abs. etanolia. 0,45 g (0,006 moolia) glysiiniä ja 1,45 g (0,006 moolia) 5-kloori-2-metyylitio-6,7-dihydro-8H-syklopen-ta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiiniä lisätään ja reak-20 tioseosta sekoitetaan 40 °C:ssa 5 tunnin ajan. Sitten se jäähydytetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 15 ml:aan bentseeeniä ja uutetaan 15 ml :11a vettä. Vesifaasia käsitellään aktiivihiilellä ja hapotetaan jääetikkahapolla, minkä jälkeen erottunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä 25 ja pienellä määrällä isopropanolia.

Saanto: 1,10 g (65,6 %) « »·

Sp.: 262...267 °C (hajoaa) • » • « 1 · :T: • « 1 · · » · 1 • · · * 1 1 I < I i ·

Claims (9)

58 100401

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yleiskaavan (I)

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa Q edustaa metyylitioa, isopropyylitioa, mor-folinoa, piperidinoa tai 4-metyylipiperatsinoa, jotka ryhmät ovat sitoutuneet triatsolirenkaaseen heterosyklisen typpiato-15 min välityksellä, R1 ja R2 yhdessä muodostavat propyleenin, butyleenin, pentyleenin, heksyleenin tai dekyleenin ja Z edustaa morfolinoa, piperidinoa, 2-morfolinoetyyliaminoa, 3-morfolinopropyyliaminoa tai bentsyyliaminoa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(metyylitio)-5-(N-(3-morfolinopro-pyyli) }-amino-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4-triatsolo[5,1-b]kinat-soliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu . siitä, että valmistetaan 2-(1-metyylietyylitio)-5-[N-(2-mor- folinoetyyli) ] -amino-6,7,8,9- tetrahydro-1,2,4 - triatsolo [5,1- '···* b]kinatsoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. « · «« • « • # · ; 30 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(1-metyylietyylitio)-5-{N-(3-mor- : folinopropyyli) }-amino-6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triatso- • · · lo [5,1-b] kinatsoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä / , suola. ‘ . 35

5 Z 2aJ=n (I)

10 FT N mukaisten uusien 2,5-disubstituoitujen sykloalka[d]-l,2,4- triatsolo[1,5-a]pyrimidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, 15 jossa kaavassa I Q edustaa morfolino-, piperidino- tai 4-metyylipiperatsino-ryhmää, joka on sitoutunut triatsolirenkaaseen heterosyk-lisen typpiatomin kautta, tai kaavan S(0)pR3 mukaista ryhmää, jossa 20. on 0, 1 tai 2 ja R3 edustaa suoraa tai haarautunutta C,.8-alkyyli-, C,.6-alkenyyli- tai fenyyli- (CM-alkyyli) -ketjua, joka viimeksi mainittu mahdollisesti sisältää halogeeni- tai nitrosubstituentin, tai fenyyliä, 25 joka mahdollisesti on substituoitu nitro- tai ··. trif luorimetyyliryhmällä; < ·· *..» tai kaavan NR4R5 mukaista ryhmää, jossa kaavassa % · **'. R4 ja R5 kumpikin edustavat vetyä tai suoraa tai haa- rautunutta CM2-alkyyli-, C2.6-alkenyyli-, fenyyli- (Cj. • * · '·* ' 30 4-alkyyli) - tai di- (CM-alkyyli) -amino- (C^-alkyy- li)-ryhmää; \·.· R1 ja R2 muodostavat yhdessä kaavan -(CH2)„- mukaisen ryhmän, * % · jossa kaavassa n on 3 - 10; Z edustaa kaavan NR7R8 mukaista ryhmää, jossa kaavassa 35 R7 ja R8 kumpikin edustavat vetyä, C^-alkenyyliä, C3.8- sykloalkyyliä, adamantyyli- tai fenyyli(CM- .·.· alkyyliä) , joka viimeksi mainittu voi mahdol- • · • · i 59 100401 lisesti olla substituoitu halogeenilla, hyd-roksilla t alkyylillä I ^1-4 alkoksilla tai aminolla, (CM-alkyyli) amino- (C^-alkyyliä) , di (CM-alkyyli) amino (C^-alkyyliä) tai C,^-al-5 kyyliä, joka viimeksi mainittu mahdollisesti voi olla substituoitu hydroksilla, aminolla, karboksilla, morfolinokarbonyylillä, [4-(2-hydroksietyyli)piperatsin-l-yyli]-karbonyylil-lä, (CM-alkoksi)karbonyylillä tai pyrrolidi-10 no-, piperidino- tai morfolinoryhmällä, joka mahdollisesti on kondensoitunut bentseeniren-kaan kanssa; tai R7 ja R8 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5-... 7-jäsenisen 15 polymetyleeni-iminoryhmän, morfolinoryhmän tai piperatsinoryhmän, joka viimeksi mainittu mahdollisesti on substituoitu 4-asemassa fenyyli-(CI.4-alkyyli) -, CM-alkoksikarbonyyli- tai CM-alkyyliryhmällä, joka viimeksi mainittu alkyy-20 liryhmä voi olla substituoitu hydroksiryhmäl lä, Z voi edelleen edustaa (CM-alkyylitioryhmää, joka on substituoitu (CM-alkoksi)karbonyyliryhmällä, tunnettu siitä, että saatetaan yleiskaavan (II) mu-25 kainen triatsolojohdannainen :::= VW0 :.:1 [ i==i (II) 30 ; jossa kaavassa Q, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, L • · · edustaa poistuvaa ryhmää, edullisesti halogeeniä, O-trialkyy-, lisilyyliä, O-alkyylisulfonyyliä tai O-aryylisulfonyyliä, '; · 35 reagoimaan yleiskaavan III mukaisen : H-Z (III) I I · 60 100401 amiinin tai tiolin kanssa, jossa kaavassa Z merkitsee samaa kuin yllä, ja haluttaessa muunnetaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen, tai 5 vapautetaan yleiskaavan (I) mukainen emäs happoadditiosuolas- taan, tai muunnetaan yleiskaavan (I) mukaisen emäksen happoadditiosuola toiseksi happoadditiosuolaksi.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu ; siitä, että valmistetaan 2-(etyylitio)-5-{N- (2-morfolinoetyy- 100401 61 li)}-amino-6,7,8,9-tetrahydro-l,2,4-triatsolo[5,1-b]kinatsoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 5 siitä, että valmistetaan 2-(metyylitio)-5-[N-(2-morfolino- etyyli)]amino-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dekahydro-syklodode-ka[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(metyylitio)-5-[N-(2-morfolino-etyyli)]amino-6,7,8,9-tetrahydro-lOH-syklohepta[d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 15

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(dimetyyliamino)-5-[N-(3-morfo-linopropyyli)]amino-7,8-dihydro-9H-tiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidiini tai sen farmaseuttisesti hyväk-20 syttävä suola. • · • · t • · · • · > · · 1 · · • · • · · • « · • · · I f 1 I I I M» ♦ ♦ · · 62 100401