TW409126B - Method of making (1S, 4R)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one and (1R, 4S), 1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one - Google Patents

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第8Ή0(Ι偏声J秦諸案 中文說明書修IiLy(89年58月) 八. /也 ^ΠΓΓ- ΒΤ^ 找 ^ 五、發明説明以__ 口 ^ΐ~7

[2.2.1 ]庚-3 -酮半鹽；或在適當溶劑或溶劑混合物中組合 (±)-1_氮雜二環[2·2,1]庚-3-酮和二-對-甲苯甲醯基-D-酒 石酸，形成沈澱物再回收沈澱之（1 R,4S)-1 -氮雜二環 [2.2.1]庚-3 -酮半鹽。各別之半鹽（半酒石酸鹽）可以半鹽 貯存或與鹼反應以游離出各別之1-氮雜二環[2.2.1]庚- 3-酮游離驗。 描述較佳具體實施例 本發明提供以下化合物和其製法： ---s---^-----------訂 '(請先队讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 和

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印奴 4091S6 A7 ___________B7 五、發明説明（1 ) 技谔範圍 本發明係有闕由（土卜^氮雜二環[2 2· j]庚_3-酮以獲得 (1S,4R)-1-氮雜二環[2 2 ^庚」·酮、氮雜二 環[2,2.1]庚—3·酮之二-對-曱苯甲醯基_L_酒石酸半鹽、 (1尺，48)-1-氮雜二環[2,2.1]庚-3_酮和（111，43)-1-氮雜二 環[2.2.1]庚-3_酮之二、對_曱苯曱醯基-D•酒石酸半鹽之方 法。 發明背景 已知了利用（士）-1-氮雜二環[2.2.1]庚_3_§同和1_氮雜二環 [2.2.1]庚-3-酮之鏡像異構物的純式和其混合物製備成可用 在醫藥製劑之化合物。見例如美國專利號5,514,812，其併 入本文以供參考。某些由！_氮雜二環[2‘21]庚_3_酮所形成 之鏡像異構物純式之化合物爲蕈毒素之激動劑，其可用於 先天疾病之醫藥製劑’如揭示在美國專利號5,346,9 u ;歐 /州公告申请案歐洲專利4 1 4，3 9 4 A 2 ;歐洲專利4 2 7，3 9 0 A2 ;歐洲專利402,056 A2 ;歐洲專利3〇7，142 A1 ;和各 種出版文，例如H.特卡（Tecle)等人，Bioorganic and

Medicinal Chemistry Letters，5, 631-636，（1995). ; Ji.特卡等人 » Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 5, 637-642, (1995) ，所有均併入本文以供麥考〇 ’爲能用於商業上，因而需要有效率、値、得花費能量產幾 乎爲鏡像異構純式之1-氮雜二環[2.2. 1]庚-3-酮異構物之方 法。杳可巴波 士特利（Jakob Boe】ster]i)等人，Helv. Cihim, Acta, 75，507-12(1992)爲經由氧化（lS，3S，4R)-;u 氮雜二環 —4 ·** 本紙張尺度適用中國國家標準（〇灿）六4規格（210\297公釐） 裝-- . -,.-」 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -0.1 第8<710〇852號專寿中請案A ,中文說明書修正#拟年5艿I ! 正 Λ R 9補充 Α7 五、發明説明（^ )

.(請先聞讀背面之注意寧項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (土）-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮可以習知法製備。見例如宋達 (Saunders)等人，J. Chem. Soc.，Chem. Commun.，24’ 1 6 1 8-9(1 988);史翠特（Street)等人，J_ Med. Chem. 33, 2690-7(1990);歐洲公告專利申請案ep 3 07 s i4〇 A1 ;歐洲 公告專利申請案EP 414,394 A2 ;美國專利5,217,975和 5，405,853;和歐洲公告專利申請案ep 239,309 A2。 (1S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮可由（±)-1-氮雜二環 [2.2.1]庚-3-酮經在質子性或非質子性溶劑或質子性或非質子 性之混合物中組合消旋（±)，1_氮雜二環[2·2.1]庚-3-酮和二· 對-甲苯甲醯基-L-酒石酸；形成沈澱物；再收集固體沈澱物而 得。（111，48)異構物，（111，48)-1-氮雜二環[2.2.1] 7a- 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） "· k 409126 經濟部中央標準局貝工消费合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（2 ) [2.2.1]庚-3-^以製備（15,411)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3- 酮。亦見美國專利5,346,911。此方法包括以四或多個步驟 形成消旋之1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-外向-醇。消旋之醇再 利用D -酒石酸（非天然酒石酸）經由形成1比1之鹽，再溶解 。（1S，3S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-醇再由〇-酒石酸成 自由態並再結晶數次。（1S，3S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3 -醇再在低溫（-60°C)氧化（史旺（Swern)氧化）以產生 (15,411)-1-氮雜二環[2.2.1]庚_3-酮。粗（13,411)-1-氮雜 一環[2.2.1]庚-3-酮再分離成氫氣鹽並再結晶。利用L-酒 石酸進行類似之反應順序以獲得（1R^4S)_1_氮雜二環 [2.2.1 ]庚-3 -酮。 雖然先前技藝揭示之方法能提供（1S,4R)和（1R，4S) -氮 雜二環[2.2.1]庚-3-酮之各自的高鏡像異構純度之氫氣鹽， 然而’此方法因下列理由而難以量產：丨）此方法爲耗時的 ’除了解析和形成游離醇之步驟_外，其含至少五個步驟， 2)方法中’使用低溫之氧化步驟（_6(rc)在製造時需有特殊 設備’和3 )此方法依賴有潛在害處之氧化步驟。關於後著 ’見例如L 不雷瑞克（Bretherick)，"不雷瑞克之反應化學之 危險手册（Brethericks Handbook of Reactive Chemical Hazards) ，第四版’布特微斯（311加1'^〇池3)，波士頓，1^八，299-300頁 (1990) ° 而已知如史柏（Spry)等人，j. 〇rg. Chm，34, 3674(1969)所提利用其它有效法以替代危險之氧化步驟以 形成消旋之1氮雜一壤庚嗣亦無效，而利用絡酸 則爲有毒且會成爲環境問題之物質且爲已知之致癌物。見 _ - 5 - 本紙张尺度u用甲因囤豕標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐〉 ---------- . Γ、 (请先聞讀背面之注意事項苒填寫本頁) -訂 細 中文說明書修正頁#年ΐ月)

五、發明説明（9) -L-酒石酸再沈澱以獲得高純度，一般為大於95%之半酒 石酸鹽。母液將仍含更多之（1S，4R)異構物，而其可與其 它類似之母液組合以再純化。如此，以經濟之方式保有昂 貴之起始物質。二-對-甲苯甲醯基_L_滴石酸和二·對-甲苯 甲醯基-D-酒石酸解析劑本身可分離，例如游離丨_氮雜二環 [2 · 2，1 ]庚-3 -酮游離驗後，再以習知法純化。 使用（L)和（D)二·對-甲苯甲醯酒石酸極意外地加強（±)_ 1-氮雜二環[2.2·1]庚_3_酮之（is,4R)和（1R，4S)異構物之 有效解析》更驚訝的是形成各別之半酒石酸鹽為使2莫耳之 1 -氮雜二環[2.2 · 1 ]庚_ 3 -酮解析僅需1莫耳解析劑。不只方 法有效，而最重要的是其能實際用於商業產量而完全勿需 低溫、潛在之危險的氧化作用或使用有環境質疑和致癌氧 化劑，如三氧化路> . 本發明方法分離所需異構物成貯存穩定之鹽。因而，本 發明亦提供以下新穎化合物·· ------------:*衣-- •(請先吼讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

-12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公楚> 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 409126 A7 _____B7 五、發明説明（3 ) 例如布德危瑞（Budavari) ’ S.，Ed.，默克索引，第十二版 ’ 3 75 頁，默克，白屋站（Whitehouse Station), NJ (1996) * 冀 望能提供有效且經濟之方法以獲得幾乎完全鏡像異構純式 之（1S，4R)-1-氮雜二環[2.2. 1]庚·3-酮和（1R，4S)-1-氮雜 二環[2.2.1]庚-3-酮。更進而期待能提供穩定，易於野存之 幾乎完全鏡像異構之純異構物。 發明搞要 本發明提供有效率之方法以獲得（1S，4R)-1-氮雜二環 [2.2.1]庚-3-酮’穩定易於辟存之（13,4尺）-1-氮雜二環 U.2. I]庚-3-酮之二-對-甲苯甲醯基_l_酒石酸半鹽、 (1R,4S)-1-氮雜二環[2.2.1]庚酮和穩定易於貯存之 (1R，4S)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮二-對-甲苯甲醯基_D_ 酒石酸半鹽，其易於以適於商業用途之標準生產並含至少 較公告步驟要至少2個步驟。其更進而避免使用低溫反應、 使用有潛在危險之氧化步驟和使用有毒之鉻酸。意外地， 本發明之解析過程提供之鹽中各自之解析劑二—對_甲苯甲醯 基-L-酒石酸或二-對-甲苯甲醯基_D_酒石酸之羧酸基能有 效率地使用形成2比1鹽（半鹽）。因此，可用較預期爲之較 少解析劑以進行此方法’結果爲更鏗濟之方法。此外，意 外地發現解析過程能產生穩定、易於貯存之鹽，其勿需事 先分離1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮游離驗即、能轉化成醫藥有 關之化合物。此方法包括在適當溶劑或溶劑混合物中組合 (士）-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮和二-對-甲苯甲醯基-D-酒 石酸，形成沈澱物再收集固體沈澱之氮雜二環 一 ' 5 - 尽紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公楚 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) -裝- 五、 發明説明（9a

和

^^^^1 ^^^1 Jn an aait^— I α >^ϋ· ^^1 ί 1'請先吨讀背面之注意事項再填寫本頁) I~~^ --ϊι 發明万法所涵蓋之化合物可以纟合或溶劑&物和 石酸鹽本身之形式而被發現或分離，此些 卜 明範園内β -百句《在本發 以下之例子試以說明本發明專一具體會 貫施例而並非以任 -12a- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 1ί 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 第8Ή0(Ι偏声J秦諸案 中文說明書修IiLy(89年58月) 八. /也 ^ΠΓΓ- ΒΤ^ 找 ^ 五、發明説明以__ 口 ^ΐ~7

[2.2.1 ]庚-3 -酮半鹽；或在適當溶劑或溶劑混合物中組合 (±)-1_氮雜二環[2·2,1]庚-3-酮和二-對-甲苯甲醯基-D-酒 石酸，形成沈澱物再回收沈澱之（1 R,4S)-1 -氮雜二環 [2.2.1]庚-3 -酮半鹽。各別之半鹽（半酒石酸鹽）可以半鹽 貯存或與鹼反應以游離出各別之1-氮雜二環[2.2.1]庚- 3-酮游離驗。 描述較佳具體實施例 本發明提供以下化合物和其製法： ---s---^-----------訂 '(請先队讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 和

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 第8<710〇852號專寿中請案A ,中文說明書修正#拟年5艿I ! 正 Λ R 9補充 Α7 五、發明説明（^ )

.(請先聞讀背面之注意寧項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (土）-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮可以習知法製備。見例如宋達 (Saunders)等人，J. Chem. Soc.，Chem. Commun.，24’ 1 6 1 8-9(1 988);史翠特（Street)等人，J_ Med. Chem. 33, 2690-7(1990);歐洲公告專利申請案ep 3 07 s i4〇 A1 ;歐洲 公告專利申請案EP 414,394 A2 ;美國專利5,217,975和 5，405,853;和歐洲公告專利申請案ep 239,309 A2。 (1S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮可由（±)-1-氮雜二環 [2.2.1]庚-3-酮經在質子性或非質子性溶劑或質子性或非質子 性之混合物中組合消旋（±)，1_氮雜二環[2·2.1]庚-3-酮和二· 對-甲苯甲醯基-L-酒石酸；形成沈澱物；再收集固體沈澱物而 得。（111，48)異構物，（111，48)-1-氮雜二環[2.2.1] 7a- 本纸張尺度適用中国國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） "· k 409126 A7 B7 五、發明説明（5 ) 庚-3-嗣可由（±)-l-氮雜二環[2.2.1]庚_3·酮經由在類似溶 劑或溶劑混合物中組合（±)-1-氮雜二環[2.2· 1]庚-3-酮和二 •對-甲苯甲醯基-D-酒石酸；形成沈谭物；再收集沈澱物而 .得。製備（1S，4R)-1-氮雜二環[2J.1]庚-3-酮、二·對-甲 苯甲醯立-L-酒石酸半鹽和相應之游離鹼' (1S，4R)-1-氮雜 —環[2.2,1]庚-3- _之反應順序依以下圖I説明：

經濟部中央橾準局員工消费合作社印製

圖I 圖I説明由（±)-1_氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮獲得（1S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮之二-對-甲苯甲醯基-L-酒石酸半 鹽和由（±)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮獲得（1S，4R)-1-氮 雜二環[2.2.1]庚-3-酮之方法，此法包括在質子或非質子溶 劑或質子或非質子溶劑混合物中組合（±)-1 -氮雜二環 [2.2.1]庚-3-酮和二-對-甲苯曱醯基酒石酸；形成沈澱 ;再收集相應於二-對-甲苯甲醯基-L-酒石酸半鹽之固體沈 澱物’經由以鹼處理可得游離鹼。圖II顯示使用二-對-甲苯 甲醯基-D-酒石酸之相同反應順序，因而（i<R34S)-1-氮雜二 環[2.2:1]庚-3-酮之二-對-甲苯甲醯基酒石酸半鹽沈澱 ，由此可游離游離鹼（1R,4S)-1-氮雜二環[2.2_ 1]庚-3- 酮。 . _ -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚) ~~~ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 409126 A7 A7 B7 五、發明説明（6 .；)

圖II (±)-1_氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮可依據本發明而解析，例 如，與二-對·甲苯甲醯基-L-酒石酸或二-對-曱笨甲醯基_ D-酒石酸選擇性再結晶而分離鏡像異構物。（土氮雜二 環[2.2.1]庚_3 -嗣和二-對-甲苯甲酿基-酒石酸或（但並非 二者）二-對-甲苯甲醯基_ D -酒石酸可在如醇、謎、酯、腈 、水和一或多種醇混合物，或上述溶劑混合物之溶劑中组 合。適合之醇的例子包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙轉、 正丁醇 '特丁醇和類似物。適合醜之例子包括二乙趟、特 丁基曱基醚、四氫呋喃和類似物。適合酯之例子包括乙酸 甲醋、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和類似物。適 合腈之例子包括乙腊和類似物°所列容劑用於説明並非設 限。 所用溶劑混合物之適合性可很容易地經由在含各自之半 酒石酸鹽晶種下將（±)-1-氮雜二環[2.2.1]庚_3_酮與特別之 一-對-甲苯甲酿酒石酸至溶劑混合物而評估β收集沈殿物並 以重量分析法定量。其純度可經HPLC以，掌吸附劑而估算 。此測定法可容易地由熟諳此技藝者達成。能提供所需純 度，對1-氮雜一環[2.2.1]庚-3-酮異構物一般爲大於90%純 度且爲足量（如溶解度不會太高）之溶劑或溶劑混合物即爲如 ______- 9 -_ 本紙張尺度ϋ财關家辟（⑽）( 210X 297公楚） ~ --— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 409126 A7 ________B7_ 五、發明説明（7 ) 本文中所用之"選擇性之有效結晶"溶劑或溶劑混合物。 —般由溶液沈澱之1-氮雜二環[2·2‘ 1]庚-3-酮（1S,4R)異 構物與二-對-甲苯甲醯基，L_酒石酸爲2比1鹽。較佳爲用不 足量之二-對-甲苯甲醯基-L-酒石酸以獲得高異構純度之產 物。若可接受產物之較低異構純度則在結晶中可用二_對_甲 苯甲醯基-L -酒石酸。例如，對於二_對_甲苯甲醯酒石酸之 化學計量是根據所需異構之半酒石酸鹽之形成而計算。因 此，1莫耳消旋（±)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮將含〇·5莫 耳（IS, 4 R)異構物或0.5莫耳當量。因爲在反應中形成半酒 石酸鹽，因此1莫耳二-對-甲苯甲醯基酒石酸代表2莫耳 當量。因此，對1莫耳（±)-1_氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮，形 成各別半酒石酸鹽之二-對·甲苯曱醯基_ L -酒石酸之化學計 算量爲0.25莫耳《然而’一般預期能增進產物異構物之純 度。經由使用由5 0 %至約9 5 %化學計量之各自二·對-甲苯甲 醯酒石酸，更佳爲約7 0 %至9 0 %之量可得增進之異構物純 度。因此’解析1莫耳（±)-卜氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮消旋 混合物並分離幾乎純的（1 S，4R)- 1 -氮雜二環[2.2 · 1 ]庚-3 -_二-對-甲笨甲醯基_(L)·酒石酸鹽，可用約0.20莫耳二_對 -曱苯甲醯基-L -酒石酸。相同地，當分離（1RJS)異構物時 ，使用二-對-甲苯甲醯基-D-酒石酸，（1R,4S)異構物沈澱 對解析劑爲2 :1鹽（半鹽；半酒石酸鹽）》 < 由半酒石酸鹽中除去各自之二-對-曱苯甲醯酒石酸以產生 濃異構物之1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮游離鹼可以此技藝中 已知法完成，或經由在如氫氣酸水溶液之酸性水溶液相和 ._____ - 10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) :訂 經濟部中央榡準局貝工消費合作杜印製 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 409i3e A7 ---__ B7 五、發明説明（8 )-- 特丁基甲基醚之有機相中分離此鹽H縮酸性水層， 二由加入鹼，例如碳酸鉀、氫氧化鈉或類似物使成鹼性 工由適田’谷口乙酸乙酯、二氯曱烷、氯仿或類似物萃 夂相，再經由蒸餾將溶劑由有機相移除可得多量 (1S,4R)-1-氮雜二環[2.2 1；]庚 _3_ 酮。 、星由/合液/尤澱分離如各別二_對_甲苯甲酿基半酒石酸鹽之所 需異構物，接著經由加入更多量之特別的二_對_甲苯甲醯酒 石酸至母液中，再冷卻至足以沈澱更多量半鹽之溫度可收 本到另外权不純之結晶β通常此溫度較第一次沈澱（結晶）較 低。此二次沈殿可經由加入所需異構物之純產物的晶種而 有效加強。 若需分離非沈澱異構物，則可將所需量之二_對_甲苯甲醯 酒石酸加入溶液中，再如前述沈澱收集，例如，若將二_對_ 甲苯甲醯基-L-酒石酸加入（±)-：l-氮雜二環[2.2.1]庚-3-西同以沈殿（1S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮之二-對-甲 苯甲醯基-L-半酒石酸鹽，則接著沈澱後可加入更多量之二-對-甲苯甲醯基-L -酒石酸以回收另外較不純之（！ s，4R) - 1 -氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮£>然後，含多量1_氮雜二環 [2,2.1]庚-3-酮之（1R，4S)異構物可以此技藝中已知之法由 母液中分離。 •组合有相當濃度之所需異構物之更進一<步純化是相當可 行且能預期的。例如，可組合含異構純度少於9 0 %之 (1S,4R)-1-氮雜二環[2,2.1]庚-3-酮之半酒石酸鹽混合物 並再結晶，或可轉換成各自之游離驗並以二-對-甲苯甲醯基 _- 11 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） I— n I ! .—J n . n —1^ II . Γ r _ ... (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 細 中文說明書修正頁#年ΐ月)

五、發明説明（9) -L-酒石酸再沈澱以獲得高純度，一般為大於95%之半酒 石酸鹽。母液將仍含更多之（1S，4R)異構物，而其可與其 它類似之母液組合以再純化。如此，以經濟之方式保有昂 貴之起始物質。二-對-甲苯甲醯基_L_滴石酸和二·對-甲苯 甲醯基-D-酒石酸解析劑本身可分離，例如游離丨_氮雜二環 [2 · 2，1 ]庚-3 -酮游離驗後，再以習知法純化。 使用（L)和（D)二·對-甲苯甲醯酒石酸極意外地加強（±)_ 1-氮雜二環[2.2·1]庚_3_酮之（is,4R)和（1R，4S)異構物之 有效解析》更驚訝的是形成各別之半酒石酸鹽為使2莫耳之 1 -氮雜二環[2.2 · 1 ]庚_ 3 -酮解析僅需1莫耳解析劑。不只方 法有效，而最重要的是其能實際用於商業產量而完全勿需 低溫、潛在之危險的氧化作用或使用有環境質疑和致癌氧 化劑，如三氧化路> . 本發明方法分離所需異構物成貯存穩定之鹽。因而，本 發明亦提供以下新穎化合物·· ------------:*衣-- •(請先吼讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

-12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公楚> 五、 發明説明（9a

和

^^^^1 ^^^1 Jn an aait^— I α >^ϋ· ^^1 ί 1'請先吨讀背面之注意事項再填寫本頁) I~~^ --ϊι 發明万法所涵蓋之化合物可以纟合或溶劑&物和 石酸鹽本身之形式而被發現或分離，此些 卜 明範園内β -百句《在本發 以下之例子試以說明本發明專一具體會 貫施例而並非以任 -12a- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 1ί 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 409126 409126 A7 ---------- B7 五、發明説明（7 ~~~- 何形式限定包括申請專利之專利説明書之範圍。 例子 例1 二虫2丄二_對_甲笑甲醯基_ l -酒石酸半.鹽夕报成 將二-對-甲苯甲醯基-L_酒石酸（20‘〇公斤，51 8莫耳）溶 在乙腈（55公斤）中並以揽拌加熱至40-43°C。將（is 4R)_ 氮雜一ϊ哀[2.2.1]庚-3-酮、二-對.曱苯曱醯基_L-酒石酸 半鹽（0.1公斤）之晶種加入。將（士）_!_氮雜二環[2丄^庚一 3-酮（28.8公斤溶於2 6.1公斤乙酸乙酯中，25 9莫耳）溶於乙 猜（1 1 5公斤）中並加熱至40_43。以2 ,j、時將（土）_丨_氮雜 二環[2.2. 1]庚-3_酮溶液加入二-對-曱苯曱醯基_L_酒石酸 溶液中。以1小時將混合物冷卻至20_25"c。以過滤法收集 固體產物並以冷乙腈（40公斤）洗滌。產物在40-45T於減壓· (2毫米汞柱）乾燥21-22小時，產生27.0公斤產物。對掌 HPLC :(對掌派克（chiralpak)AD)對掌技術公司（Chiral

Technologies，Inc.，愛司頓（Exton)，PA)己燒/IPA/JDEA， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買} 7〇;3〇:〇，1，（溶液濃度：〜4〇毫克樣品溶於含5滴二乙胺之 〜5毫升異丙醇中）鏡像異構物純度爲氮雜 二環[2,2.1]庚-3-酮。111-1''11^11(〇]\^〇, 200 百萬赫茲） :S9-6(s(寬），1H), 7.87(d，2H，J = 8、l Hz)，7.35(d， 2H，J = 8.1 Hz), 5.69(s, 1H), 3.2 S - 2.9 9 (m, 4H), 2.92-2.8l(m5 3H), 2.38(s, 3H), 2.19-2.02(m, 1H), 1.71-l_58(m，1H)。13C-NMR (DMSO，50 百萬赫茲；）： -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公；Ϊ ) 經濟部中央標準局貝工消f合作.社印製 409126 A7 B7 五、發明説明（11 ) 5213.2, 168.5, 164.8, 143.8, 129.3, 129.2, 126.7, 72.4, 62.1, 58.0, 50.9, 47.4, 24.2, 21.1 - IR(KBr)： 700.0, 757.9, 1 1 12.7, 1128.2, 1172.5, 1268.9^ 1342.2, 1612.2, 1718.3, 1772.3, 2989.1，3008.4公分“。 利用以下步驟·可由遽液獲得另外之物質： 在20~25Ό將二-對-甲苯甲醯基-L-酒石酸（7.5公斤，19 莫耳）溶在乙腈（7.5公斤）中。將二-對-甲苯甲醯基_L_酒石 酸溶液加入乙腈滤液中。加入（1 S,4 R) -1 -氮雜二環[2.2.1 ] 庚-3-酮、二-對-曱苯曱醯基-L-酒石酸半鹽（〇.〇5公斤）之晶 種。冷卻混合物至0-5 °C並攪拌1-2小時。經過濾法收集固 體並以冷乙腈（20公斤）洗滌之。在40-45°C於減壓（4毫米求 柱）下乾燥固體19小時，產生6. 1公斤粗產物。對掌HPLC : 91.1%(15,411)-卜氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮。在20-25。(：， 將粗產物（6.1公斤，20莫耳）溶在甲醇（6.1公斤）中並將之 加入異丙醇（45公升）和（1S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3_ 酮、二-對-甲苯甲醯基-L-酒石酸半鹽晶種之混合物中。在 2 0 - 2 5 °C授拌混合物I小時。以過濾法收集固體並以異丙醇 (15公升）洗確^在40-45 °C於減壓（3毫米汞柱）下乾燥產物 20-21小時，產生4.6公斤產物。對掌HPLC : 98.4%(1S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮。 例2 (IS，4R)-：[-氮雜二環「2.2.11庚-3-酮、二-對-甲笨甲酿某' L-酒石酸丰鹽之形成 將氮雜二環[2_2.1]庚-3-酮（15克，135毫莫耳）落 14 - 私纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公潑 --------! r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T iy, 經濟部中央標準局員工消费合作社印繁 409126 A7 ______ B7 五、發明説明（12 ) 在乙腈（60克）中。加熱溶液至40-43。〇。將（13,411)-1-氮 雜二環[2.2.1]庚-3-酮、二-對-甲苯甲醯基-L-酒石酸半鹽 之晶種加入。以2.2 5小時滴加溶在乙腈（2 9克）中之二-對-甲苯甲醯基-L-酒石酸（10.4克，34毫莫耳）^冷卻混合物至 2 5 °C。過濾混合物並以乙腈（3 0克，2 3 °C )洗滌固體。於減 壓下（60 Ό)乾燥固體產生13.48克白色固體產物。對掌 HPLC : 98.3%(1S,4R)-1-氮雜二環[2.2.im_3_ 酮。 例3 (_1S，4R)-1-氮雜二環丨2,2.11庚-3-酮之形成 將（1S，4 R)-l-氮雜二環[2‘2.1]庚-3-酮、二-對-甲苯if 酿基-L_酒石酸半鹽（14.3克。0.047莫耳）置於特-丁基曱基 醚（200克）中並以1莫耳氫氣酸水溶液（130毫升）萃取a在 7 0 °C於減壓下濃縮水性萃取液。將乙酸乙酯（3 〇克）和飽和 破酸#f水溶液（7克）加入。分離層相再以乙酸乙酯（2 〇克）萃 取水層。合併二乙酸乙酯溶液，在22°C於減壓下移除溶劑 ，產生 3,4 克（1S，4R)-1-氮雜二環[2_2.1]庚-3-酮 3 HPLC :(若巴克斯（Zorbax)300-SCX)MAC-MOD分析公司，（恰 得福特（Chadds Ford), ΡΑ)0·03 莫耳 ΚΗ2Ρ04(以 η3Ρ04 調整至pH 2.5) /甲醇，1:1)純度96 %。 例4 (-1尺，45)-1-氮雜二環『2.2.11庚-3-酮、二-對-甲苽甲醢其_ D-酒石酸半鹽之形成 將（±)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮（15克，135毫莫耳）溶 在乙腈（60克）中。加熱溶液至40-43 °C。將（1R，4S)-1-氮 ____________- 15 - _' 本紙張尺i適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公' ~~~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J, .1 409126 A7 _ B7 五、發明説明（η ) 雜二環[2.2.1]庚_3-酮、二-對-甲苯甲驗基_]3_酒石酸半鹽 之晶種加入》滴加溶在乙腈（約2 9克）之二•對-甲苯曱醯基_ D-酒石酸（10.4克，34毫莫耳）。冷卻混合物至25 eC =>過濾 混合物並以乙腈洗滌固體。在減壓下乾燥此固體，產生白 色固體產物。 例5 UR，4S)-1'氮雜二環丨2 2. 酮之形成 將（13,411)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮、二-對-甲苯甲 酿基-L-酒石酸半鹽（14 3克。0.047莫耳）置於特-丁基甲基 醚（約200克）中並以i莫耳氫氯酸水溶液（約130毫升）萃取。 於減壓下濃縮水相萃取液。將乙酸乙酯（約3 0克）和飽和碳 酸鉀（約7克）水溶液加入。分離層液再以乙酸乙酯（約20克） 萃取水層。合併二乙酸乙酯溶液再於減壓下移除溶劑，產 生（1汉，43)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮。 例6 t 14尺）-1-氮雜二環「2.2.11庚-3-酮、0-「3-(3-甲氳笨基）-2- 丙块基）肟之形成 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Ί^— (請Λ-聞讀背面之注意事項再填寫本頁) α 在此説明有用的解析之半酒石酸鹽^ (1S，4R)-：1-氮雜二 環[2.2.1]庚-3-酮、二-對-甲苯甲醯基-L-酒石酸半鹽（4.57 克）和0-(間-甲氧苯基炔丙基）-羥胺烴氧化物（3 · 26克）溶於 二-甲亞颯（DMSO)(20毫升）中。在20°C、加入三乙胺（7.0 克）°於室溫1天後加入另外之0-(間-甲氧苯基炔丙基）-羥 胺烴氧化物（0.56克）和三乙胺（1,2克）。於室溫下另外6天 後，加入〇-(間-甲氧苯基炔丙基）-羥胺烴氧化物（0.76克） _____- 16 - _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 B7 409126 五、發明説明（14 ) 和三乙胺（2克）。在室溫1天後，加熱混合物至$0-7〇Ό 1 1/2小時。在減壓下蒸餾減少混合物體積至獲得約35克重之 均質溶液。混合物與水（1 〇毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（3 0 毫升）和特-丁基曱基酿>(30毫升）合併。過滤混合物並分離層 相。水層以特-丁基甲基醚萃取（3X50毫升）合併特-丁基 甲基醚萃取液再於減壓下移除溶劑，產生E和Z異構物混合 之（411)-卜氮雜二環[2.2,1]庚-3-酮、〇-[3-(3-甲氧苯基）-2 -丙決基）Μ (4.33克）。油狀物溶於特-丁基曱基醚（25毫升 )並以檸檬酸水溶液萃取（〇.33Μ 1X20毫升，和ΐχ10毫升 )°合併水相萃取液再以碳酸氫鈉調整ρ Η至8 · 5。以特-丁基 甲基醚（2x25毫升）萃取水相混合物。合併特-丁基甲基醚 萃取並以水萃取（10毫升）。在40-48°C於減壓下濃縮有機相 ，產生 3.52 克（4R)-；!-氮雜二環[2.2_1]庚-3-酮，〇-[3-(3-甲氧苯基）-2-丙決基）肪。HPLC :(若巴克斯SB-CN(MAC-MOD分析公司，恰得福特，PA)0.05莫耳三乙 胺（以Η3Ρ04調整至pH 3)/乙腈/甲醇，8:1:1)以面積得e 和Z異構物之3 9 : 6 1混合物爲純度9 8 %，二-對-甲苯甲酿基_ L -酒石酸含量< 0.0 5 %。 例6説明有用之各自半酒石酸鹽，其勿需先分離游離驗。 例6產物，特別是Z-異構物已知能示出抗蕈毒之活性〇 ，申請專利中關於化合物對（1S，4H)-1-氮，二環[2.2·丨]庚 -酮/二-對-甲苯甲縫基酒石酸；和（1R，4S)-1-氮雜 —年[2.2. 1]庚-3-嗣/二-對-甲本甲酿基-D-酒石酸之"幾乎 只一種而非兩種"一詞意指含占優勢之.一種化合物對而非另 ______ - 17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ29·7公釐） " '

JU 裝 I. -.V (請L閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 409126 A7 B7 五、發明説明（I5 ) 一種之可分離混合物。此詞並非單純地指可分離化合物無 另一種化合物對，而是指另一種化合物對若存在，是以其 濃度不會干擾富含所需二-對-甲苯曱醯，酒石酸半鹽之沈澱 物之量存在。可耐受之”非需要”異構物/二-對-甲苯甲醯酒 石酸對之量亦可描述爲”非多量之干擾量"。"幾爲鏡像異構 之純物"和此中所用之類似詞語爲熟諳此技藝所了解的。幾 乎鏡像異構物之純度較佳爲相對於討論中之異構物爲大於 9 0 %之純度，根據此，更佳爲大於9 5 %純度而最佳爲大於 9 8%純度。 現已完全描述本發明，對此技藝爲一般技術者，顯然對 改變與修飾並不會脱離此中所敘述之發明精神或範園。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ，\=° 經濟部中央標準局負工消費合作社印絮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗〇X 297公釐）

Claims (1)

1. 409126 第87臟52號專利申請案 申請專利範固修正本(89年7^1

   89.7.1^" 年 曰 π 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 六、申請專利範園 1 一種解析（±)-I-氮雜二環-酮之—種所欲 (1R，4S)或（1S，4R)異構物之方法，該方法包括： a) 將（1RS4S)-和（1S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3_ 酮之 混合物與二-對-甲苯甲酿酒石酸異構物結合，因而實質 上僅一種而非兩種如下化合物對將出現在該可分離混 合物中： a)I)(lS，4R)-l-氮雜二環[2,2,1]庚-3-酮和二-對-甲 苯甲醯基-L-酒石酸；·或 a) ii)(lR，4S)-l-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮和二-對-甲 苯甲醯基-D -酒石酸； b) 使沈澱形成，並由該可分離混合物之母液中分離該沈 澱物，該沈澱物包括： b) I)(lS，4R)-l -氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮、二-對-甲 苯甲醯基-L·酒石酸半鹽；或 ^〇ί〇(1Κ·，48)-1-氮雜二環[2·2·1]庚-3-酮、二·對-甲 苯甲醯基-D·酒石酸半鹽； 其中當該可分離混合物含a)I)時，則可得含b)I)之沈澱物， 而當該可务離混合物含a)ii)時，則可得含b)ii)之沈澱物， 該半鹽相對於所需之（±)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮之異 構物，有提高之異構物純度。 2根據申請專利範圍第1項之方法，其:中該一種所欲異構物 為（1S，4 R)-l-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮，該二-對-甲苯 甲醯酒石酸為二-對-甲苯甲醯基_ L -酒石酸，而該沈澱物 含（IS, 4 R)-l-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮、二-對-甲苯甲 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -(請$讀背面之注意事項再填寫本頁) —.1 ^^^1 E fut tv. a^i— n n 1^1 n^i t^j、一_"J 409126 第87臟52號專利申請案 申請專利範固修正本(89年7^1

   89.7.1^" 年 曰 π 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 六、申請專利範園 1 一種解析（±)-I-氮雜二環-酮之—種所欲 (1R，4S)或（1S，4R)異構物之方法，該方法包括： a) 將（1RS4S)-和（1S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3_ 酮之 混合物與二-對-甲苯甲酿酒石酸異構物結合，因而實質 上僅一種而非兩種如下化合物對將出現在該可分離混 合物中： a)I)(lS，4R)-l-氮雜二環[2,2,1]庚-3-酮和二-對-甲 苯甲醯基-L-酒石酸；·或 a) ii)(lR，4S)-l-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮和二-對-甲 苯甲醯基-D -酒石酸； b) 使沈澱形成，並由該可分離混合物之母液中分離該沈 澱物，該沈澱物包括： b) I)(lS，4R)-l -氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮、二-對-甲 苯甲醯基-L·酒石酸半鹽；或 ^〇ί〇(1Κ·，48)-1-氮雜二環[2·2·1]庚-3-酮、二·對-甲 苯甲醯基-D·酒石酸半鹽； 其中當該可分離混合物含a)I)時，則可得含b)I)之沈澱物， 而當該可务離混合物含a)ii)時，則可得含b)ii)之沈澱物， 該半鹽相對於所需之（±)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮之異 構物，有提高之異構物純度。 2根據申請專利範圍第1項之方法，其:中該一種所欲異構物 為（1S，4 R)-l-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮，該二-對-甲苯 甲醯酒石酸為二-對-甲苯甲醯基_ L -酒石酸，而該沈澱物 含（IS, 4 R)-l-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮、二-對-甲苯甲 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -(請$讀背面之注意事項再填寫本頁) —.1 ^^^1 E fut tv. a^i— n n 1^1 n^i t^j、一_"J A8 B8 C8 D8 409126 t、申請專利範圍 酿基酒石酸半鹽。 3根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該一種所欲異構物 為（1R，4S)-1-氮雜二環[221]庚-3_酮，該二-對·甲苯 甲酿酒石酸為二-對-甲苯甲醯基-酒石酸，而該沈澱物 含（1R，4S)-1-氮雜二環[2·2.ι]庚_3_酮、二-對-甲苯甲 醯基-D-酒石酸半鹽。 4根據申蜻專利範圍第2項之方法，其中該二_對·甲苯甲醯 基-L -酒石酸與該可分離混合物之組合量係以半鹽計算化 學計量佔該可分離混合物所含（i S，4R)異構物量5 〇 %至 100%。 5根據申請專利範圍第2項之方法，其中該二_對-甲苯甲醯 基-L-酒石故與該可分離混合物之組合量係以半鹽_計算化 學計量佔該可分離混合物所含G S，4R)異構物.量7 〇%至 90%。 6根據申請專利範園第3項之方法，其中該二_對_甲苯甲醯 基-D _酒石奴與該可分離混合物之組合量係以半鹽計算化 學計量佔該可分離混合物所含（丨R，4S)異構物量5 〇%至 10 0%。- 7根據申請專利範圍第3項之方法，其中該二_對_甲苯甲醯 基-D -酒石酸與邊可分離混合物之组合量係以半鹽計算化 學計量佔該可分離混合物所含（i R，4S)異構物量7〇%至 9 0% = 8根據申請專利範圍第1項之方法，其中該選擇性結晶溶劑 包括一種或多種醇溶劑 '醚溶劑、酯溶劑、和腈溶劑。 本紙3L尺度適用中國國家標準（CNS > Μ死格（2ΐ〇χ297公釐） -請t讀背面之注意事項再填寫本頁) i. 訂 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印裝 A8 B8 C8 D8 409126 t、申請專利範圍 酿基酒石酸半鹽。 3根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該一種所欲異構物 為（1R，4S)-1-氮雜二環[221]庚-3_酮，該二-對·甲苯 甲酿酒石酸為二-對-甲苯甲醯基-酒石酸，而該沈澱物 含（1R，4S)-1-氮雜二環[2·2.ι]庚_3_酮、二-對-甲苯甲 醯基-D-酒石酸半鹽。 4根據申蜻專利範圍第2項之方法，其中該二_對·甲苯甲醯 基-L -酒石酸與該可分離混合物之組合量係以半鹽計算化 學計量佔該可分離混合物所含（i S，4R)異構物量5 〇 %至 100%。 5根據申請專利範圍第2項之方法，其中該二_對-甲苯甲醯 基-L-酒石故與該可分離混合物之組合量係以半鹽_計算化 學計量佔該可分離混合物所含G S，4R)異構物.量7 〇%至 90%。 6根據申請專利範園第3項之方法，其中該二_對_甲苯甲醯 基-D _酒石奴與該可分離混合物之組合量係以半鹽計算化 學計量佔該可分離混合物所含（丨R，4S)異構物量5 〇%至 10 0%。- 7根據申請專利範圍第3項之方法，其中該二_對_甲苯甲醯 基-D -酒石酸與邊可分離混合物之组合量係以半鹽計算化 學計量佔該可分離混合物所含（i R，4S)異構物量7〇%至 9 0% = 8根據申請專利範圍第1項之方法，其中該選擇性結晶溶劑 包括一種或多種醇溶劑 '醚溶劑、酯溶劑、和腈溶劑。 本紙3L尺度適用中國國家標準（CNS > Μ死格（2ΐ〇χ297公釐） -請t讀背面之注意事項再填寫本頁) i. 訂 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印裝 409126 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 9根據中請專利範圍第！項之方法，其中該選擇性結晶溶劑 是選自··乙腈、乙酸乙酯和異丙醇。 10.—種解析（1S，4R)-1-氮雜二環p 2 ^庚·3·酮之方法， 該方法包括： a) 將（1R，4S) -和（1S，4R)-1-氮雜二環[221]庚_3_ 酮混 合物與二-對·甲苯甲龜基-L_酒石酸結合； b) 使沈澱形成，並由該可分離之混合物母液中分離該沈 澱物，該沈澱物包括（1S，4R)-1-氮雜二環p.2·〗]庚· 3-酮，二-對-甲苯甲醯基酒石酸半鹽，該半鹽相對 於最初含在該可分離混合物中之（1\4|1)_1_氮雜二環 [2.2.1]庚-3-酮部份有提高之異構物純度& η.根據申請專利範圍第1 〇項之方法，其中該二-對·甲苯甲_ 酿基-L -酒石酸與該可分離混合物之組合量係以半鹽計算 化學計量佔該可分離混合物所含（丨S, 4R)異構物量5 〇 %至 10 0%。 12. 根據申請專利圍第1 0項之方法，其中該二—對-甲苯甲 酸基-L 酒石酸與該可分離混合物之组合量係以半鹽計算 經濟部中央榡隼局貞工消費合作社印製 化學計量括該可分離混合物所含（1S，4R)異構物量70%至 90% 〇 13, 一種解析（1尺，48)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-銅之方法， 該方法包括： a) 將（1R,4S)-和（1S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮之 混合物與二-對-甲苯甲醯基-D，酒石酸結合； b) 使沈澱形成’並由該可分離混合物母液中分離該沈殿 本紙張尺度通用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 409126 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 9根據中請專利範圍第！項之方法，其中該選擇性結晶溶劑 是選自··乙腈、乙酸乙酯和異丙醇。 10.—種解析（1S，4R)-1-氮雜二環p 2 ^庚·3·酮之方法， 該方法包括： a) 將（1R，4S) -和（1S，4R)-1-氮雜二環[221]庚_3_ 酮混 合物與二-對·甲苯甲龜基-L_酒石酸結合； b) 使沈澱形成，並由該可分離之混合物母液中分離該沈 澱物，該沈澱物包括（1S，4R)-1-氮雜二環p.2·〗]庚· 3-酮，二-對-甲苯甲醯基酒石酸半鹽，該半鹽相對 於最初含在該可分離混合物中之（1\4|1)_1_氮雜二環 [2.2.1]庚-3-酮部份有提高之異構物純度& η.根據申請專利範圍第1 〇項之方法，其中該二-對·甲苯甲_ 酿基-L -酒石酸與該可分離混合物之組合量係以半鹽計算 化學計量佔該可分離混合物所含（丨S, 4R)異構物量5 〇 %至 10 0%。 12. 根據申請專利圍第1 0項之方法，其中該二—對-甲苯甲 酸基-L 酒石酸與該可分離混合物之组合量係以半鹽計算 經濟部中央榡隼局貞工消費合作社印製 化學計量括該可分離混合物所含（1S，4R)異構物量70%至 90% 〇 13, 一種解析（1尺，48)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-銅之方法， 該方法包括： a) 將（1R,4S)-和（1S，4R)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-酮之 混合物與二-對-甲苯甲醯基-D，酒石酸結合； b) 使沈澱形成’並由該可分離混合物母液中分離該沈殿 本紙張尺度通用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部中央揉隼局貞工消費合作社印製 409126 六、申請專利範圍 物，該沈澱物含（1R，4S)-1_氮雜二環[2.2.1]庚·3_ 酮，二-對-甲苯甲醯基-D-酒石酸半鹽，該半鹽相對於 最初含在該可分離混合物之（1R，4S)-1-氮雜二環 [2.2.1]庚-3-酮部份，有提高之異構物純度》. H.根據申請專利範圍第13項之方法，其中該二-對-甲苯甲 酿基-D -酒石酸與該可分離混合物之组合量係以半鹽計算 化學計量佔該可分離混合物所含（1R，4S)異構物量50%至 10 0% 口 15. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該二-對-甲苯甲 醯基-D -酒石酸與該可分離混合物之组合量係以半鹽計算 化學計量佔該可分離混合物所含（IRjs)異構物量7〇%至 9 0%。 16. —種下式之化合物：

   本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) A4規格（210X297公釐） <請先闆讀背面之注意事項再填寫本頁)

   A8 B8 C8 D8 經濟部中央揉隼局貞工消費合作社印製 409126 六、申請專利範圍 物，該沈澱物含（1R，4S)-1_氮雜二環[2.2.1]庚·3_ 酮，二-對-甲苯甲醯基-D-酒石酸半鹽，該半鹽相對於 最初含在該可分離混合物之（1R，4S)-1-氮雜二環 [2.2.1]庚-3-酮部份，有提高之異構物純度》. H.根據申請專利範圍第13項之方法，其中該二-對-甲苯甲 酿基-D -酒石酸與該可分離混合物之组合量係以半鹽計算 化學計量佔該可分離混合物所含（1R，4S)異構物量50%至 10 0% 口 15. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該二-對-甲苯甲 醯基-D -酒石酸與該可分離混合物之组合量係以半鹽計算 化學計量佔該可分離混合物所含（IRjs)異構物量7〇%至 9 0%。 16. —種下式之化合物：

   本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) A4規格（210X297公釐） <請先闆讀背面之注意事項再填寫本頁)

   409126 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 17.—種下式之化合物：

   經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印裝 (請先..K讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS )八4規》格（210X297公嫠） 409126 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 17.—種下式之化合物：

   經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印裝 (請先..K讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS )八4規》格（210X297公嫠）