CZ200641A3 - Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek - Google Patents
Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200641A3 CZ200641A3 CZ20060041A CZ200641A CZ200641A3 CZ 200641 A3 CZ200641 A3 CZ 200641A3 CZ 20060041 A CZ20060041 A CZ 20060041A CZ 200641 A CZ200641 A CZ 200641A CZ 200641 A3 CZ200641 A3 CZ 200641A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- quot
- solvent
- clopidogrel
- mixture
- solvents
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 title 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 28
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 claims description 54
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 alkyl ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 229960003958 clopidogrel bisulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 2
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LFHDINMNPBZSNH-UHFFFAOYSA-N C1N(OC(=O)C)CCC2=C1C=CS2 Chemical compound C1N(OC(=O)C)CCC2=C1C=CS2 LFHDINMNPBZSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CN=C1 QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká nového zpusobu prípravy polymorfní formy 1 hydrogensulfátu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]--pyridin-5-yl-acetátu vzorce I, rozpustením clopidogrelové báze v rozpoustedle typu ,,A", pridání kyseliny sírové, nebo smesi kyseliny sírové a rozpoustedla typu,,A" nebo ,,B" do smesi.
Description
• · ♦ · « · ··· · · · • · - Ί- • · · » · · · • · ·· “ΤαΡΟ £
ZPŮSOB PŘÍPRAVY KRYSTALICKÉHO POLYMORFU INHIBITORU SRÁŽENÍ KREVNÍCH DESTIČEK
Qb jo^-/ -f eral·IΜ I i^pf Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy polymorfní formy 1 hydrogensulfátu methyl-(S,)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]py-ridin-5-yl-acetátu vzorce
Dosavadní stav techniky
Hydrogensulfát (Sl)-(+)-(2-éhlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyri-din-5-yl-acetátu je známý inhibitor srážení krevních destiček mající označení INN hydrogensulfát clopidogrelu.
Hydrogensulfát clopidogrelu byl poprvé popsán v evropské patentové přihlášce č. 281 459. Ekvivalentní maďarský patent má číslo 197 909. Produkt je charakterizován teplotou tání 182 °C a optickou otáčivostí [a]D20=+51,61 (c = 2,044 g/100 ml methanol). Krystalická forma produkt zde není uvedena.
Polymorfní formy hydrogensulfátu clopidogrelu byly nejprve popsány ve francouzské patentové přihlášce č. 98/07464. Polymorfní forma 1 je specifikována jako jednoklonná krystalická forma a charakterizovaná rentgenou difrakcí a infračerveným spektrem.
Teplota tání a optická rotace polymorfní formy 1 jsou 184 °C a [<x]d20=+55,1 (c = 1,891 g/100 ml, methanol). Na základě těchto údajů autoři usoudili, že polymorfní forma popsaná v evropské patentové přihlášce č. 281 459 je polymorfní forma 1. Orthorombická (kosočtvereční) polymorfní forma 2 je charakterizována teplotou tání 176 °C v popisu francouzské patentové přihlášky č. 98/07464. Podle citovaného popisu je polymorfní forma 1 připravena přidáním 2
• · · · 80% kyseliny sírové do roztoku clopidogrelové báze v acetonu v ekvimolárním množství 20 °C. Rozpouštědlo se částečně odpaří, zbytek se ochladí na teplotu 0-5 °C a precipitát se filtruje.
Polymorfní forma 2 se vyprecipituje z filtrátu, který vznikl při přípravě polymorfní formy 1 a byl skladován za teploty nižší než 40 °C po dobu 3-6 měsíců.
Podle shora uvedené patentové přihlášky může být také polymorfní forma 2 připravena rozpuštěním clopidogrelové báze v acetonu, pak přidáním 80% kyseliny sírové v ekvimolárním množství při teplotě 20 °C bez nebo v přítomnosti očkovacích krystalů. Reakční směs se refluxuje po dobu 2 hodin, pak se rozpouštědlo částečně odpaří, zbytek ochladí na teplotu -5 °C a vyprecipitovaný produkt se zfiltruje nebo se přidají očkovací krystaly. Reakční směs se míchá při teplotě 20 °C a poté zfiltruje.
Podle popisné části z mezinárodní patentové přihlášky č. W002/059128 se polymorfní forma 1 hydrogensulfátu clopidogrelu také připraví reakcí roztoku clopidogrelové báze ve trojnásobném množství acetonu spočteném na množství clopidogrelové báze s koncentrovanou kyselinou sírovou v rozmezí teplot 0-5 °C. Po přidání kyseliny sírové se přidá jeden díl acetonu a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin. Poté se izoluje polymorfní forma 1 s teplotou tání 185 °C. V popisné části mezinárodní patentové přihlášky č. W003/051362 je popsána příprava různých polymorfních forem hydrogensulfátu clopidogrelu rekrystalizací hydrogensulfátu clopidogrelu z různých rozpouštědel nebo precipitací z roztoku s protirozpouštědly.
Rozdílné polymorfy jsou označeny římskými číslicemi, kde I označuje polymorfní formu 1 a II polymorfní formu 2 podle předloženého vynálezu.
Podle popisné části shora uvedené patentové přihlášky je používána rekrystalizace hydrogensulfátu clopidogrelu z různých rozpouštědel, což vede pokaždé ke vzniku termodynamicky kontrolovanému produktu, polymorfní formě 2, kromě případu kdy je používán 2-propanol. V tomto případě vzniká polymorfní forma IV. Při odpařování hydrogensulfátu clopidogrelu do sucha je dosahováno rozdílných výsledků. Zbytek se trituruje dalším rozpouštědlem nebo jiným rozpouštědlem, ve kterém je rozpustnost clopidogrelu zhoršená, tj.
• · · Μ · « • · ·* * · | • · · · I ··» • · · · I « « · • · · · · · · • * · ·· ·· ·· 3 protirozpouštědlo se přidává do roztoku hydrogensulfátu clopidogrelu, čímž se snižuje jeho rozpustnost v dané směsi a má za následek precipitaci hydrogensulfátu clopidogrelu.
Použitím různých párů rozpouštědla a protirozpouštědla se připraví rozdílné polymorfní formy.
Podle mezinárodní patentové přihlášky č. W003/051362 se polymorfní forma 2 připraví přidání diethyletheru do roztoku hydrogensulfátu clopidogrelu v acetonitrilu. Při použití methanolu nebo acetonu jako rozpouštědla v podobných případech a rozpouštědel etherového typu jako protirozpouštědel lze získat buď polymorfní formu 1 nebo amorfní formu hydrogensulfátu clopidogrelu.
Za účelem připravení polymorfní formy 1 se ve všech popisovaných postupech v uvedené patentové přihlášce používá k vyprecipitování z roztoku hydrogensulfátu clopidogrelu nebo k trituraci odpařeného zbytku protirozpouštědlo etherového typu.
Podle shora uvedených příkladů je nemožné předem určit, která polymorfní forma bude precipitovat nebo konvertovat na další formu během interakce hydrogensulfátu clopidogrelu a vybraného rozpouštědla. V lékopisech jsou kladeny vysoké nároky na čistotu a morfologickou jednotu farmaceuticky aktivní složek. Tyto nároky jsou zdůvodnitelné faktem, že absorpce různých polymorfních forem může být in vivo jiná. Dříve tablety hydrogensulfátu clopidogrelu obsahovaly polymorfní formu 1.
Vlastnosti různých polymorfních forem mohou mít také z hlediska farmaceutické technologie rozdílné. Morfologicky jednotné produkty mají konstantní filtrační a dávkovači vlastnosti, které usnadňují splnění vysokých nároků na kvalitu produktů. Lépe kontrolovatelná technologie je výhodnější z ekonomického hlediska i z hlediska přípravy aktivní složky, jakož i kompozice. OMaú techniky·
Existuje dlouhodobý požadavek na průmyslově aplikovatelný a reprodukovatelný způsob přípravy morfologicky jednotného a čistého hydrogensulfátu clopidogrelu, který splňuje nároky požadované v lékopisech.
Naše zkušenost ukazuje, že příprava polymorfní formy 1 nemůže být provedena přijatelným způsobem ani reprodukováním způsobu uvedeném v popisné části francouzské patentové přihlášky č. 98/07464 ani způsoby popsanými v mezinárodní přihlášce č. W002/059128.
Mezinárodní patentová přihláška W003/051362 popisuje několik způsobů přípravy požadované polymorfní formy 1, nicméně je zde doporučeno k použití jen několik rozpouštědel. Navíc použití těchto způsobů vede v některých případech ke směsi amorfní formy a polymorfní formy 1, což je nežádoucí, protože je při výrobě vyžadována práce s morfologicky jednotnými produkty. Záměrem vynálezců je poskytnout nový způsob přípravy, který umožňuje použití rozpouštědel různého typu k připravení hydrogensulfátu clopidogrelu v morfologicky jednotné polymorfní formě 1. V tomto případě mohou být rozpouštědla vybrána podle nároků na výrobní proces.
Podstata vynálezu Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy polymorfní formy 1 hydrogensulfátu methyl-(5)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl-acetátu vzorce (I), jenž zahrnuje a) rozpuštění clopidogrelové báze v rozpouštědle typu "A", přidání kyseliny sírové nebo směsi kyseliny sírové a rozpouštědla typu "A" nebo "B" do směsi, přidání vzniklé směsi obsahující hydrogensulfát clopidogrelu do směsi rozpouštědla typu "B" obsahujícího polymorfní formu 1 hydrogensulfátu clopidogrelu ve formě suspenze, nebo b) rozpuštění clopidogrelové báze ve směsi rozpouštědel typu "A" a "B", přidání polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu do roztoku, poté přidání kyseliny sírové nebo směsi kyseliny sírové s rozpouštědlem typu "A" nebo "B" do získané směsi a následnou filtraci, případně promytí a sušení vzniklého precipitátu.
Podstata našeho vynálezu spočívá ve zjištění, že změnou polarity roztoku obsahujícího hydrogensulfát clopidogrelu použitím dalšího vhodného rozpouštědla v přítomnosti polymorfní formy 1 vede ke tvorbě polymorfní formy 1. Získaný 5 • Μ • · precipitát není ani očekávaná amorfní forma ani termodynamicky stabilnější polymorfní forma 2, ale nečekaně polymorfní forma 1.
To je dosti překvapující, jelikož naše experimenty potvrzují, že tvorba termodynamicky stabilnějšího polymorfu 2 je tak výhodná, tj. že při reakci mezi kyselinou sírovou a clopidogrelovou bázi v roztoku vzniká polymorfní forma 2, a to i v přítomnosti polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu.
Je známo, že lze vyprecipitovat z roztoků obsahujících hydrogensulfát clopidogrelu různé polymorfní formy v závislosti na použitých rozpouštědlech. Je překvapující, že technické řešení, které jsem nalezli pro přípravu polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu je reprodukovatelný a v průmyslovém měřítku použitelný proces využívající různých typů rozpouštědel.
Detailní popis vynálezu
Podle předloženého vynálezu lze použít v obou variantách způsobu přípravy jako rozpouštědlo typu "A" méně polární aprotická, dipolární aprotická nebo protická rozpouštědla. Jako méně polární aprotické rozpouštědlo lze použít halogenovaná rozpouštědla, výhodně alifatická halogenovaná rozpouštědla, ještě výhodněji dichlormethan lze použít jako méně polární aprotické rozpouštědlo. Ketony, výhodně nižší alifatické ketony, výhodně aceton, lze používat jako dipolární aprotické rozpouštědlo. Jako protické rozpouštědlo je používán 2-propanol. Podle předloženého vynálezu lze použít jako rozpouštědla typu "B" nepolární a dipolární aprotická rozpouštědla. Jako nepolární rozpouštědla jsou používány ethery nebo nasycené uhlovodíky. Jako ether lze použít diethylether, tetrahydrofuran, diisopropylehter, výhodně diisopropylether. Jako nasycený uhlovodík lze použít hexan, cyklohexan nebo heptan. Jako dipolární aprotické rozpouštědlo lze použít nižší alifatické estery, výhodně ethylacetát.
Bylo zjištěno, že příprava polymorfní formy 1 podle známých způsobů je možná jen s velkými obtížemi. Příklady z popisné části mezinárodní patentové přihlášky č. W099/65915 ukazují odborníkům v oboru, že pro přípravu polymorfní formy 2 je výhodné použití očkovacích krystalů polymorfní formy 2, jinak dochází ke tvorbě polymorfní formy 1.
Tyto údaje předpokládají, že příprava polymorfní formy 1 je přímá. V případě použití očkovacích krystalů polymorfní formy 1 lze očekávat, že dojde také k precipitaci polymorfní formy 1.
Navzdory shora uvedenému popisu jsme zjistili, že v případě použití buď acetonu nebo velkého množství jiných rozpouštědel nebo jejich směsí nevznikala polymorfní forma 1 ani když byly používána polymorfní krystalická forma 1 jako očkovací krystal.
Tabulka 1 ukazuje, že v případě precipitace hydrogensulfátu clopidogrelu z roztoku v organickém rozpouštědle tvorbou soli vzniká stabilnější polymorfní forma 2. Následující, níže uvedené příklady jsou prováděny přidáním 96 hmotn.% kyseliny sírové do roztoku clopidogrelové báze v přibližně ekvimolárním množství.
Tabulka 1
Experiment Clopidogrelová báze Rozpouštědlo (množství) Ts Očkovací krystal (množství) Morfologie produktu CLP-142 38,6 g Aceton (119 ml) 20 °C - Polymorf 2. CLP-144 38,6 g Aceton (119 ml) 20 °C Polymorf 1. (0,87 g) Polymorf 2. CLP-130 38 g Aceton (330 ml) 5 °C Polymorf 1. (0,15 g) Polymorf 2. CLP-188 27,8 g Dichlormethan (300 ml) 15 °C Polymorf 1. (0,15 g) Polymorf 2. CLP-196 28,55 g Směs ethylacetátu (78 ml) acetonu (172 ml) 15 °C Polymorf 1. (0,15 g) Polymorf 2. CLP-201 28 g Směs dichlormethanu (200 ml) a acetonu (119 ml) 15 °C Polymorf 1. (0,15 g) Polymorf 2. CLP-208 36,9 g Směs methylethylketonu (300 ml) a acetonu (119 ml) 15 °C Polymorf 1. (0,15 g) Polymorf 2.
Ts je teplota reakční směsi během přidávání kyseliny sírové. 7 • · • Μ ·« · * *
Detailní popis jednoho z výše uvedených příkladů je popsán v experimentální části jako srovnávací příklad "A".
Podle popisné části mezinárodní patentové přihlášky č. W003/051362 lze připravit kinetický produkt reakce, polymorfní formu 1, modifikací polarity organického roztoku obsahujícího hydrogensulfát clopidogrelu, jenž snižuje rozpustnost produktu. Naše experimenty ukazují, že i když byla používána doporučená rozpouštědla etherového typu jako rozpouštědla typu "B", byla získána místo očekávané polymorfní formy 1 amorfní forma. V příkladech uvedených níže je příprava produktů prováděna přidáním 96 hmotn.% kyseliny sírové do roztoku clopidogrelové báze v asi ekvimolárním množství.
Tabulka 2 Příklad Clopidogrelová báze Rozpouštědlo typu "A" Ts Rozpouštědlo typu "B" Morfologie produktu Amorfní 1* 32,2 g Aceton 10-15°C Diisopropylether Amorfní Amorfní 2* 32,2 g Dichlormethan 10-15°C Diisopropylether Amorfní Amorfní 3* 32,2 g Směs 2-propanolu a diisopropyletheru 10-15 °C Diisopropylether Amorfní
Ts: Teplota reakční směsi během přidávání kyseliny sírové. * Tvorba soli se provádí v roztoku clopidogrelové báze v rozpouštědle typu "A" ** Roztok clopidogrelové báze v rozpouštědle typu "A" se smíchá se směsí rozpouštědla typu "B" s kyselinou sírovou.
Detailní popis jednoho ze shora uvedených příkladů je popsán v experimentální části jako srovnávací příklad "B".
Pokud rozpouštědlo typu "B" obsahuje očkovací krystaly polymorfu 1, vzniká hydrogensulfát clopidogrelu jako polymorfní forma 1. Podle předloženého vynálezu může být polymorfní forma 1 připravena reprodukovatelným způsobem použitím různých typů rozpouštědel jako rozpouštědla typu "A" nebo "B".
Data z rentgenové difrakce hydrogensulfátu clopidogrelu mající polymorfní formu 1 připravenou způsobem podle předloženého vynálezu jsou uvedena v tabulce 3. Podmínky měření byly následující: Přístroj: Bruker D8 Advanced Záření: CuKcc, (λ: 1.54060 A), CuKoc2 (λ: 1.54439 A)
Excitační napětí: 40 kV
Proud na anodě: 30 mA
Doplňky: Sklo Godel
Soller slot
Standardní referenční látka: SRM 675
Mica prášek (syntetický fluorgrafit), ser. č.: 981307 Kontinuální měření: Θ/2Θ scan: 5 - 35.00° 2Θ
Velikost kroku: 0,04°
Vzorek: hladký povrch, nepráškovitý, měření a skladování při pokojové teplotě.
Tabulka 3
Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 5%) Pík ě. 2*th [stupeň] D (hkl) [Á1 I (abs) [cts] I(rel) [%1 1 9,19 9,6216 241 22,6 2 10,87 8,1339 224 21,0 3 11,49 7,6969 152 14,2 4 13,80 6,4143 71 6,6 5 14,38 6,1532 137 12,8 6 14,81 5,9772 198 18,5 7 15,24 5,8083 156 14,6 8 15,49 5,7169 193 Γ18,1 9 16,32 5,4285 53 5,0 10 17,95 4,9386 121 11,3 11 18,28 4,8498 103 9,7 12 18,49 4,7940 133 12,5 13 18,97 4,6758 170 15,9 14 19,65 4,5136 119 1U 15 20,54 4,3203 315 29,5 9 • ·♦ ·· 6 ·· ·« • · · · · · · · · · « ·*· ·· · ····· i Ml ·· · t «· · | · • · ··· ···· ··* ··» ·· ··· ·· 16 21,59 4,1127 130 12,2 17 21,87 4,0614 143 13,4 18 22,60 3,9308 93 8,7 19 23,17 3,8357 1068 100 20 23,43 3,7937 173 16,2 21 23,84 3,7294 196 18,4 22 24,41 3,6434 73 6,9 23 25,52 3,4875 356 33,3 24 25,95 3,4314 100 9,3 25 26,54 3,3553 96 9,0 26 27,35 3,2587 95 8,9 27 28,47 3,1323 83 7,8 28 28,92 3,0849 165 15,4 29 30,76 2,9043 131 12,3 30 32,64 2,7412 57 5,3 31 32,94 2,7172 173 6,9
Velká výhoda předloženého vynálezu spočívá v tom, že používaná rozpouštědla mohou být vybrána z více typů rozpouštědel než která se používají podle dosavadního stavu techniky, přičemž vybraná rozpouštědla mohou být při výrobě polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu aplikována snadno a reprodukovatelným způsobem. Například použití dichlormethanu jako rozpouštědla typu "A" je velmi výhodné, protože může být používáno pro extrakci clopidogrelové báze získané v případě jejího uvolňování od kafrsulfonové kyseliny. Podle předloženého vynálezu může být hydrogensulfát clopidogrelu získán jako polymorfní forma 1 v jediném kroku bez změny rozpouštědla. Tudíž doba a náklady na chemikálie jsou rovněž sníženy.
Další detaily jsou popsány níže, přičemž příklady nemají nikterak limitovat rozsah předloženého vynálezu. ΨιτΙ kh pt/t?
<?oU \As{ 10 ·· ·· · ·· ·· ·· · · ·· · * « • * ·· · ····« ··· · · · ······ • · · · · · t · • ·· *· ··· ·· t· Příklad 1
Polymorf 1 hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze v 130 ml acetonu se míchá a ochladí na teplotu 10-15 °C, pak se přidá 10,2 g 96 hmotn.% kyseliny sírová. Získaná směs se přidává po kapkách za stálého míchání při teplotě 0 °C do suspenze 10 g polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu v 1000 ml diizopropyletheru v průběhu 15-20 minut. Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě 0 °C, filtruje, precipitát se promyje 2x100 ml studeného diizopropyletheru, suší při teplotě 50 °C po dobu pěti dnů. Tímto způsobem se připraví 48 g (90,5%) polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu. Teplota tání produktu byla 184 °C. 'H-NMR (DMSO-dé, i400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, Jl = l,8 Hz, JI =7,9 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,l Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H). I3C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57, 50,27, 48,86, 22,61. Příklad 2
Polymorf 1 hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze v 200 ml dichlormethanu se míchá a chladí na teplotu 0 °C, pak se přidá 9,7 g 96 hmotn.% kyseliny sírové. Směs se přidává za míchání po kapkách při teplotě 0 °C do suspenze 10 g polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu v 850 ml diizopropyletheru v průběhu 15-20. Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě 0 °C, filtruje, precipitát se promyje 2x100 ml studeného diizopropyletheru, pak suší po dobu 5 dnů při pokojové teplotě. Tímto způsobem se připraví 47 g (88,1%) polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu. Teplota tání produktu byla 184 °C. 'H-NMR (DMSO-de, i400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=l,8 Hz, Jl=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,l Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3, 08 (b, 2H). 13C-NMR: 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57, 50,27, 48,86, 22,61. Příklad 3
Polymorf 1 hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze v 140 ml 2-propanolu se míchá a chladí v rozmezí 10-15 °C, pak se přidá 10,2 g 96 hmotn.% kyseliny sírové. Směs se za míchání přidává po kapkách při teplotě 0 °C do suspenze 10 g polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu v 850 ml diizopropyletheru v průběhu 15-20 minut. Reakění směs se míchá další hodinu při teplotě 0 °C, filtruje, precipitát se promyje 2x100 ml studeného diizopropyletheru, pak suší po dobu 5 dnů při pokojové teplotě. Tímto způsobem se připraví 49 g (92,8%) polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu. Teplota tání produktu byla 184 °C. 'H-NMR (DMSO-d6, i400): 7,88 (d, J=6,5 Ηζ,ΙΗ), 7,64 (dd,J=l,8 Hz, Jl=7,9 HzlH), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,l Ηζ,ΙΗ), 5,57 (b,lH), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H). 13C-NMR: 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57, 50,27, 48,86, 22,61. Příklad 4
Polymorf 1 hydrogensulfátu clopidogrelu
Do roztoku obsahujícího 32,2 g clopidogrelové báze ve směsi 860 ml diizopropyletheru a 140 ml 2-propanolu se přidá 10 g polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu. Suspenze se míchá a ochladí na teplotu 0 °C, pak se přidává směs 50 ml diizopropyletheru a 10,2 g 96 hmotn. kyseliny sírové za míchání po kapkách v průběhu 15-20 minut. Reakění směs se míchá další hodinu při teplotě 0 °C, filtruje, precipitát se promyje 2x100 ml studeného diizopropyletheru, pak suší po dobu 5 dnů při pokojové teplotě. Tímto způsobem se připraví 49 g (92,8%) hydrogensulfátu clopidogrelu polymorfní formy 1. Teplota tání produktu je 184 °C. ‘H-NMR (DMSO-de, i400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, Jl = l,8 Hz, Jl=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Ηζ,ΙΗ), 6,87 (d, J=5,l Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 12 12 • 90 09 ·· 0 0 9 9 • 0 0 9 9 t 00$ 0 9 0 • 0 0 9 9 90 9 0 0 0 ·· Μ • · ·♦ • Μ· • · · • · · 90 13C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57, 50,27, 48,86, 22,61. Příklad 5
Polymorf 1 hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze v 200 ml dichlormethanu se míchá a ochladí na teplotu 0 °C, pak se přidá 9,7 g 96 hmotn.% kyseliny sírové. Směs se po kapkách za míchání přidává do suspenze 10 g polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu v 850 ml cyklohexanu při teplotě 8-10 °C v průběhu 15-20 minut, pak se reakční směs míchá další hodinu při teplotě 8-10 °C, filtruje a precipitát se promyje 2x100 ml studeného cyklohexanu a suší po dobu 5 dnů při pokojové teplotě. Tímto způsobem se připraví 49 g (92,8%) polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu. Teplota tání produktu byla 184 °C. 'H-NMR (DMSO-dé, i400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, Jl=l,8 Hz, Jl=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Ηζ,ΙΗ), 6,87 (d, J=5,l Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b,4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b,2H). 13C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57, 50,27, 48,86, 22,61. Příklad 6
Polymorf 1 hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze v 200 ml dichlormethanu se míchá a chladí na teplotu 0 °C, pak se přidá 10,2 g 96 hmotn.% kyseliny sírové. Směs se přidává za míchání po kapkách při teplotě 20 °C do suspenze 10 g polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu v 1000 ml ethylacetátu po kapkách při teplotě 20 °C v průběhu 30 minut. Pak se reakční směs míchá dalších 15 minut, filtruje, precipitát se promyje 2x100 ml studeného ethylacetátu a suší. Tímto způsobem se připraví 44,5 g (82%) polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu. Teplota tání produktu byla 184 °C. 13 • · · ♦ ·· ·· • · · • · · • Μ · f
• · ♦♦♦ • · » I ♦ • · · ♦ ·· ·· ·· ♦♦ • · ♦
1Η), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H). 13C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57, 50,27, 48,86, 22,61.
Srovnávací příklady
Srovnávací příklad "A"
Polymorf 2 hydrogensulfátu clopidogrelu (CLP-144)
Roztok 38,6 g clopidogrelové báze v 119 ml acetonu se nalije do 500 ml duplikační soustavy typu SCHMIZO vybavené míchačkou ve tvaru kotvy s měnitelnou rychlostí. Programovatelný termostat typu LAUDA RE-306 se připojí k duplikační soustavě za účelem udržení potřebné teploty nebo kvůli chlazení nebo ohřívání. Teplota roztoku se upraví termostatem na 6 °C. Po přidání 0,9 g polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu do roztoku se v průběhu 5 minut přidá 6 ml koncentrované kyseliny sírové, přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod teplotou 20 °C. Krystalická suspenze se míchá další 4,5 hodiny při teplotě 5 °C, precipitát se filtruje, promyje studeným acetonem a suší po dobu 24 hodin při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se připraví 40,09 g (80%) polymorfní formy 2 hydrogensulfátu clopidogrelu.
Srovnávací příklad "BM
Amorfní forma hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze ve 140 ml dichlormethanu se míchá a chladí na teplotu v rozmezí 10-15 °C, pak se přidá 10,2 g 96 hmotn.% kyseliny sírové. Směs se v průběhu 15-20 minut po kapkách při teplotě 0 °C přidává do 850 ml diisopropyletheru, filtruje, precipitát se promyje 2x100 ml studeného diisopropyletheru. Tímto způsobem se připraví 39 g (92,8%) amorfní formy hydrogensulfátu clopidogrelu.
Claims (11)
1. Způsob přípravy polymorfní formy 1 hydrogensulfátu methyl-(5')-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7~dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl-acetátu vzorce
vyznačující se tím, že zahrnuje a) rozpuštění clopidogrelové báze v rozpouštědle typu "A", přidání kyseliny sírové nebo směsi kyseliny sírové a rozpouštědla typu "A" nebo "B" do směsi, přidání vzniklé směsi obsahující hydrogensulfát clopidogrelu do směsi rozpouštědla typu "B" obsahujícího polymorfní formu 1 hydrogensulfátu clopidogrelu ve formě suspenze, nebo b) rozpuštění clopidogrelové báze ve směsi rozpouštědel typu "A" a "B", přidání polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu do roztoku, poté přidání kyseliny sírové nebo směsi kyseliny sírové s rozpouštědlem typu "A” nebo ”B” do získané směsi, a filtraci, případně promytí a sušení vzniklého precipitátu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití méně polárních aprotických, dipolárních aprotických nebo protických rozpouštědel nebo jejich směsi jako rozpouštědla typu "A".
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje použití halogenovaných rozpouštědel jako méně polárních aprotických rozpouštědel a výhodně ketonů jako dipolárních aprotických rozpouštědel. 15 • ·· • · ·· · · • · • · · • · • ··· • · · • · • · • ·· · · • · * ·· ·· ·· · « · • · t ·»· • 9 · · · » • · ♦ · ♦ ··· ·· *·
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje použití výhodně chlorovaných rozpouštědel, výhodněji dichlormethanu jako halogenovaných rozpouštědel, výhodně nižších alkylketonů, výhodněji acetonu jako ketonu.
5. Způsob podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje použití aprotických, dipolárních aprotických nebo nepolárních rozpouštědel jako rozpouštědla typu "B".
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje použití rozpouštědel etherového typu jako aprotického rozpouštědla.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje použití diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo diisopropyletheru, výhodně diisopropyletheru jako rozpouštědla etherového typu.
8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje použití nasycených alkylových uhlovodíků, výhodně cyklohexanu, hexanu nebo heptanu, výhodněji cyklohexanu jako nepolárního rozpouštědla.
9. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje použití rozpouštědla esterového typu, výhodně ethylacetátu jako dipolárního aprotického rozpouštědla.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění clopidogrelové báze v dichlormethanu, chlazení vzniklé směsi za míchání při teplotě 0 °C, přidání 96 hmotn.% kyseliny sírové do roztoku, přidání vzniklé směsi do suspenze polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu v cyklohexanu při teplotě 8-10 °C, poté filtraci a sušení získaného precipitátu.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění clopidogrelové báze v dichlormethanu, chlazení vzniklé směsi za míchání při teplotě 0 °C, přidání 96 hmotn.% kyseliny sírové do roztoku, přidání vzniklé směsi # • ·· ·» • · * · · · • · · · · • ··· » · · • · · · ··· ·· ·· ## ·· • · · • · ·«· • · * · • · · * ·· ·· 16 do suspenze polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu v ethylacetátu při teplotě 20 °C, poté filtraci a sušení získaného precipitátu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302028A HU0302028D0 (en) | 2003-07-02 | 2003-07-02 | Process for the production of crystalline polymorphous form of an anticoagulant agent |
| HU0401272A HU226773B1 (en) | 2004-06-23 | 2004-06-23 | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200641A3 true CZ200641A3 (cs) | 2006-05-17 |
Family
ID=89985327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060041A CZ200641A3 (cs) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070142637A1 (cs) |
| EP (1) | EP1644381B1 (cs) |
| JP (1) | JP4681545B2 (cs) |
| KR (1) | KR101155679B1 (cs) |
| CN (1) | CN1812993B (cs) |
| AT (1) | ATE461201T1 (cs) |
| BG (1) | BG109429A (cs) |
| CA (1) | CA2530449C (cs) |
| CZ (1) | CZ200641A3 (cs) |
| DE (1) | DE602004026059D1 (cs) |
| EA (1) | EA010684B1 (cs) |
| PL (2) | PL378710A1 (cs) |
| SK (1) | SK50102006A3 (cs) |
| WO (1) | WO2005003139A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005100364A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-27 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Novo Mesto | Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i |
| WO2007032023A2 (en) * | 2005-07-12 | 2007-03-22 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof |
| EP1931682A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-06-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| WO2011010318A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Praveen Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals |
| CN102070648A (zh) * | 2010-12-07 | 2011-05-25 | 天津红日药业股份有限公司 | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| CN102702224A (zh) * | 2012-06-25 | 2012-10-03 | 山东齐都药业有限公司 | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| CN107337683B (zh) * | 2017-08-16 | 2019-08-16 | 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 | 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用 |
| CN113121559B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-08-29 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2779726B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| MXPA03006133A (es) * | 2001-01-24 | 2004-05-04 | Cadila Healthcare Ltd | Proceso para preparar clopidogrel. |
| GB0125708D0 (en) * | 2001-10-26 | 2001-12-19 | Generics Uk Ltd | Novel compounds and processes |
| MXPA04006088A (es) * | 2001-12-18 | 2004-09-27 | Teva Pharma | Polimorfo de sulfato de hidrogeno de clopidogrel. |
-
2004
- 2004-06-30 KR KR1020067000012A patent/KR101155679B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-06-30 US US10/563,133 patent/US20070142637A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-30 WO PCT/HU2004/000070 patent/WO2005003139A1/en active Application Filing
- 2004-06-30 CZ CZ20060041A patent/CZ200641A3/cs unknown
- 2004-06-30 DE DE602004026059T patent/DE602004026059D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-30 AT AT04743729T patent/ATE461201T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-06-30 PL PL378710A patent/PL378710A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-06-30 PL PL04743729T patent/PL1644381T3/pl unknown
- 2004-06-30 JP JP2006516497A patent/JP4681545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-30 EP EP04743729A patent/EP1644381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-30 CN CN2004800181228A patent/CN1812993B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-30 CA CA2530449A patent/CA2530449C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-30 EA EA200600138A patent/EA010684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-30 SK SK5010-2006A patent/SK50102006A3/sk unknown
-
2006
- 2006-02-02 BG BG109429A patent/BG109429A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK50102006A3 (sk) | 2006-05-04 |
| ATE461201T1 (de) | 2010-04-15 |
| EP1644381B1 (en) | 2010-03-17 |
| WO2005003139A1 (en) | 2005-01-13 |
| EP1644381A1 (en) | 2006-04-12 |
| PL1644381T3 (pl) | 2010-08-31 |
| US20070142637A1 (en) | 2007-06-21 |
| JP4681545B2 (ja) | 2011-05-11 |
| EA200600138A1 (ru) | 2006-08-25 |
| CA2530449C (en) | 2010-03-23 |
| PL378710A1 (pl) | 2006-05-15 |
| CA2530449A1 (en) | 2005-01-13 |
| KR20060026119A (ko) | 2006-03-22 |
| DE602004026059D1 (de) | 2010-04-29 |
| BG109429A (en) | 2006-10-31 |
| JP2007516167A (ja) | 2007-06-21 |
| CN1812993A (zh) | 2006-08-02 |
| EA010684B1 (ru) | 2008-10-30 |
| KR101155679B1 (ko) | 2012-06-13 |
| CN1812993B (zh) | 2011-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1740593B1 (en) | Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i | |
| EP0831098B1 (en) | Intermediates and process for preparing olanzapine | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| CZ200641A3 (cs) | Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek | |
| EP0733634B1 (en) | Process for preparing a thieno(2,3-B)(1,5) benzodiazepine derivative | |
| SK50942005A3 (sk) | Polymorfy hydrochloridu olanzapínu | |
| KR20070012676A (ko) | 클로피도그렐 염 및 그의 다형성 형태 | |
| WO2006087226A1 (en) | Process for preparing clopidogrel hydrogen sulfate of form i | |
| MXPA96001957A (en) | Process for the obtaining of the 2 ', 3'-dideshidro-3'-desoxitimidina polimorfica, form | |
| CZ200660A3 (cs) | Zpusob prípravy amorfní formy léciva - inhibitorusrázení krevních desticek | |
| EP1713812A1 (en) | New crystalline forms of clopidogrel hydrobromide and methods of their preparation | |
| HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
| WO2007108615A1 (en) | Method for preparing clopidogrel 1,5-naphthalenedisulfonate or hydrate thereof | |
| HU226565B1 (en) | Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate | |
| MX2007003719A (en) | Tadalafil crystal forms and processes for preparing them | |
| SI21749A (sl) | Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata |