CZ200641A3 - Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek - Google Patents

Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek Download PDF

Info

Publication number
CZ200641A3
CZ200641A3 CZ20060041A CZ200641A CZ200641A3 CZ 200641 A3 CZ200641 A3 CZ 200641A3 CZ 20060041 A CZ20060041 A CZ 20060041A CZ 200641 A CZ200641 A CZ 200641A CZ 200641 A3 CZ200641 A3 CZ 200641A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solvent
hydrogen sulfate
solvents
mixture
type
Prior art date
Application number
CZ20060041A
Other languages
English (en)
Inventor
Donáth@Györgyi Vereczkeyné
Nagy@Kálmán
Körtvélyessy@Gyuláné
Szent-Királlyi@Zsuzsanna
Original Assignee
EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0302028A external-priority patent/HU0302028D0/hu
Priority claimed from HU0401272A external-priority patent/HU226773B1/hu
Application filed by EGIS Gyógyszergyár Rt. filed Critical EGIS Gyógyszergyár Rt.
Publication of CZ200641A3 publication Critical patent/CZ200641A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Vynález se týká nového zpusobu prípravy polymorfní formy 1 hydrogensulfátu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]--pyridin-5-yl-acetátu vzorce I, rozpustením clopidogrelové báze v rozpoustedle typu ,,A", pridání kyseliny sírové, nebo smesi kyseliny sírové a rozpoustedla typu,,A" nebo ,,B" do smesi.

Description

Oblast techniky
Existuje dlouhodobý požadavek na průmyslově aplikovatelný a reprodukovatelný způsob přípravy morfologicky jednotného a čistého hydrogensulfátu clopidogrelu, který splňuje nároky požadované v lékopisech.
• · ··
Naše zkušenost ukazuje, že příprava polymorfní formy 1 nemůže být provedena přijatelným způsobem ani reprodukováním způsobu uvedeném v popisné části francouzské patentové přihlášky č. 98/07464 ani způsoby popsanými v mezinárodní přihlášce č. W002/059128.
Mezinárodní patentová přihláška W003/051362 popisuje několik způsobů přípravy požadované polymorfní formy 1, nicméně je zde doporučeno k použití jen několik rozpouštědel. Navíc použití těchto způsobů vede v některých případech ke směsi amorfní formy a polymorfní formy 1, což je nežádoucí, protože je při výrobě vyžadována práce s morfologicky jednotnými produkty.
Záměrem vynálezců je poskytnout nový způsob přípravy, který umožňuje použití rozpouštědel různého typu k připravení hydrogensulfátu clopidogrelu v morfologicky jednotné polymorfní formě 1. V tomto případě mohou být rozpouštědla vybrána podle nároků na výrobní proces.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy polymorfní formy 1 hydrogensulfátu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2c]pyridin-5-yl-acetátu vzorce (I), jenž zahrnuje
a) rozpuštění clopidogrelové báze v rozpouštědle typu A, přidání kyseliny sírové nebo směsi kyseliny sírové a rozpouštědla typu A nebo B do směsi, přidání vzniklé směsi obsahující hydrogensulfát clopidogrelu do směsi rozpouštědla typu B obsahujícího polymorfní formu 1 hydrogensulfátu clopidogrelu ve formě suspenze, nebo
b) rozpuštění clopidogrelové báze ve směsi rozpouštědel typu A a B, přidání polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu do roztoku, poté přidání kyseliny sírové nebo směsi kyseliny sírové s rozpouštědlem typu A nebo B do získané směsi a následnou filtraci, případně promytí a sušení vzniklého precipitátu.
Podstata našeho vynálezu spočívá ve zjištění, že změnou polarity roztoku obsahujícího hydrogensulfát clopidogrelu použitím dalšího vhodného rozpouštědla v přítomnosti polymorfní formy 1 vede ke tvorbě polymorfní formy 1. Získaný • · · a · • fl I • fl · · • · · · • · · • fl · precipitát není ani očekávaná amorfní forma ani termodynamicky stabilnější polymorfní forma 2, ale nečekaně polymorfní forma 1.
To je dosti překvapující, jelikož naše experimenty potvrzují, že tvorba termodynamicky stabilnějšího polymorfu 2 je tak výhodná, tj. že při reakci mezi kyselinou sírovou a clopidogrelovou bázi v roztoku vzniká polymorfní forma 2, a to i v přítomnosti polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu.
Je známo, že lze vyprecipitovat z roztoků obsahujících hydrogensulfát clopidogrelu různé polymorfní formy v závislosti na použitých rozpouštědlech. Je překvapující, že technické řešení, které jsem nalezli pro přípravu polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu je reprodukovatelný a v průmyslovém měřítku použitelný proces využívající různých typů rozpouštědel.
Detailní popis vynálezu
Podle předloženého vynálezu lze použít v obou variantách způsobu přípravy jako rozpouštědlo typu A méně polární aprotická, dipolární aprotická nebo protická rozpouštědla. Jako méně polární aprotické rozpouštědlo lze použít halogenovaná rozpouštědla, výhodně alifatická halogenovaná rozpouštědla, ještě výhodněji dichlormethan lze použít jako méně polární aprotické rozpouštědlo. Ketony, výhodně nižší alifatické ketony, výhodně aceton, lze používat jako dipolární aprotické rozpouštědlo. Jako protické rozpouštědlo je používán 2propanol. Podle předloženého vynálezu lze použít jako rozpouštědla typu B nepolární a dipolární aprotická rozpouštědla. Jako nepolární rozpouštědla jsou používány ethery nebo nasycené uhlovodíky. Jako ether lze použít diethylether, tetrahydrofuran, diisopropylehter, výhodně diisopropylether. Jako nasycený uhlovodík lze použít hexan, cyklohexan nebo heptan. Jako dipolární aprotické rozpouštědlo lze použít nižší alifatické estery, výhodně ethylacetát.
Bylo zjištěno, že příprava polymorfní formy 1 podle známých způsobů je možná jen s velkými obtížemi. Příklady z popisné části mezinárodní patentové přihlášky č. WO99/65915 ukazují odborníkům v oboru, že pro přípravu polymorfní formy 2 je výhodné použití očkovacích krystalů polymorfní formy 2, jinak dochází ke tvorbě polymorfní formy 1.
• ·
Tyto údaje předpokládají, že příprava polymorfní formy 1 je přímá. V případě použití očkovacích krystalů polymorfní formy 1 lze očekávat, že dojde také k precipitaci polymorfní formy 1.
Navzdory shora uvedenému popisu jsme zjistili, že v případě použití buď acetonu nebo velkého množství jiných rozpouštědel nebo jejich směsí nevznikala polymorfní forma 1 ani když byly používána polymorfní krystalická forma 1 jako očkovací krystal.
Tabulka 1 ukazuje, že v případě precipitace hydrogensulfátu clopidogrelu z roztoku v organickém rozpouštědle tvorbou soli vzniká stabilnější polymorfní forma 2.
Následující, níže uvedené příklady jsou prováděny přidáním 96 hmotn.% kyseliny sírové do roztoku clopidogrelové báze v přibližně ekvimolárním množství.
Tabulka 1
Experiment Clopidogrelová báze Rozpouštědlo (množství) Ts Očkovací krystal (množství) Morfologie produktu
CLP-142 38,6 g Aceton (119 ml) 20 °C - Polymorf 2.
CLP-144 38,6 g Aceton (119 ml) 20 °C Polymorf 1. (0,87 g) Polymorf 2.
CLP-130 38 g Aceton (330 ml) 5 °C Polymorf 1. (0,15 g) Polymorf 2.
CLP-188 27,8 g Dichlormethan (300 ml) 15 °C Polymorf 1. (0,15 g) Polymorf 2.
CLP-196 28,55 g Směs ethylacetátu (78 ml) acetonu (172 ml) 15 °C Polymorf 1. (0,15 g) Polymorf 2.
CLP-201 28 g Směs dichlormethanu (200 ml) a acetonu (119 ml) 15 °C Polymorf 1. (0,15 g) Polymorf 2.
CLP-208 36,9 g Směs methylethylketonu (300 ml) a acetonu (119 ml) 15 °C Polymorf 1. (0,15 g) Polymorf 2.
Ts je teplota reakční směsi během přidávání kyseliny sírové.
• 9 * 9 9 99 9 99 • · · 9 9 · ·9 9 9 •9 9 9 9 · · 9 9 9 9
99999 9 · 9« 99 ·
9 99· 9999 ··· 99 99 999 99 99
Detailní popis jednoho z výše uvedených příkladů je popsán v experimentální části jako srovnávací příklad A.
Podle popisné části mezinárodní patentové přihlášky č. W003/051362 lze připravit kinetický produkt reakce, polymorfní formu 1, modifikací polarity organického roztoku obsahujícího hydrogensulfát clopidogrelu, jenž snižuje rozpustnost produktu. Naše experimenty ukazují, že i když byla používána doporučená rozpouštědla etherového typu jako rozpouštědla typu B, byla získána místo očekávané polymorfní formy 1 amorfní forma.
V příkladech uvedených níže je příprava produktů prováděna přidáním 96 hmotn.% kyseliny sírové do roztoku clopidogrelové báze v asi ekvimolárním množství.
Tabulka 2
Příklad Clopidogrelová báze Rozpouštědlo typu A Ts Rozpouštědlo typu B Morfologie produktu
Amorfní 1* 32,2 g Aceton 10-15°C Diisopropylether Amorfní
Amorfní 2* 32,2 g Dichlormethan 10-15°C Diisopropylether Amorfní
Amorfní 3* 32,2 g Směs 2-propanolu a diisopropyletheru 10-15 °C Diisopropylether Amorfní
Ts: Teplota reakční směsi během přidávání kyseliny sírové.
* Tvorba soli se provádí v roztoku clopidogrelové báze v rozpouštědle typu A ** Roztok clopidogrelové báze v rozpouštědle typu A se smíchá se směsí rozpouštědla typu B s kyselinou sírovou.
Detailní popis jednoho ze shora uvedených příkladů je popsán v experimentální části jako srovnávací příklad B.
Pokud rozpouštědlo typu B obsahuje očkovací krystaly polymorfu 1, vzniká hydrogensulfát clopidogrelu jako polymorfní forma 1. Podle předloženého vynálezu může být polymorfní forma 1 připravena reprodukovatelným způsobem použitím různých typů rozpouštědel jako rozpouštědla typu A nebo B.
• 4
4 4 4 4 • 4 4 4 4 * 4 4 4
44
Data z rentgenové difrakce hydrogensulfátu clopidogrelu mající polymorfní formu 1 připravenou způsobem podle předloženého vynálezu jsou uvedena v tabulce 3. Podmínky měření byly následující:
Přístroj: Bruker D8 Advanced
Záření: CuKa, (λ: 1.54060 Á), CuKa2 (λ: 1.54439 Á)
Excitační napětí: 40 kV Proud na anodě: 30 mA Doplňky: Sklo Godel
Soller slot
Standardní referenční látka: SRM 675
Mica prášek (syntetický fluorgrafit), ser. č.: 981307
Kontinuální měření: Θ/2Θ scan: 5 - 35.00° 2Θ
Velikost kroku: 0,04°
Vzorek: hladký povrch, nepráškovitý, měření a skladování při pokojové teplotě.
Tabulka 3
Polohy difrakčních linií a relativní intenzity (> 5%)
Pík ě. 2*th [stupeň] D (hkl) [Á] I (abs) [cts] I (rel) [%]
1 9,19 9,6216 241 22,6
2 10,87 8,1339 224 21,0
3 11,49 7,6969 152 14,2
4 13,80 6,4143 71 6,6
5 14,38 6,1532 137 12,8
6 14,81 5,9772 198 18,5
7 15,24 5,8083 156 14,6
8 15,49 5,7169 193 18,1
9 16,32 5,4285 53 5,0
10 17,95 4,9386 121 11,3
11 18,28 4,8498 103 9,7
12 18,49 4,7940 133 12,5
13 18,97 4,6758 170 15,9
14 19,65 4,5136 119 11,1
15 20,54 4,3203 315 29,5
··· ·»
16 21,59 4,1127 130 12,2
17 21,87 4,0614 143 13,4
18 22,60 3,9308 93 8,7
19 23,17 3,8357 1068 100
20 23,43 3,7937 173 16,2
21 23,84 3,7294 196 18,4
22 24,41 3,6434 73 6,9
23 25,52 3,4875 356 33,3
24 25,95 3,4314 100 9,3
25 26,54 3,3553 96 9,0
26 27,35 3,2587 95 8,9
27 28,47 3,1323 83 7,8
28 28,92 3,0849 165 15,4
29 30,76 2,9043 131 12,3
30 32,64 2,7412 57 5,3
31 32,94 2,7172 173 6,9
Velká výhoda předloženého vynálezu spočívá v tom, že používaná rozpouštědla mohou být vybrána z více typů rozpouštědel než která se používají podle dosavadního stavu techniky, přičemž vybraná rozpouštědla mohou být při výrobě polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu aplikována snadno a reprodukovatelným způsobem. Například použití dichlormethanu jako rozpouštědla typu A je velmi výhodné, protože může být používáno pro extrakci clopidogrelové báze získané v případě jejího uvolňování od kafrsulfonové kyseliny. Podle předloženého vynálezu může být hydrogensulfát clopidogrelu získán jako polymorfní forma 1 v jediném kroku bez změny rozpouštědla. Tudíž doba a náklady na chemikálie jsou rovněž sníženy.
Další detaily jsou popsány níže, přičemž příklady nemají nikterak limitovat rozsah předloženého vynálezu.
-Pyl
99
9 9 999 • · 9 • 9 9 9
99
Příklad 1
Polymorf 1 hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze v 130 ml acetonu se míchá a ochladí na teplotu 10-15 °C, pak se přidá 10,2 g 96 hmotn.% kyseliny sírová. Získaná směs se přidává po kapkách za stálého míchání při teplotě 0 °C do suspenze 10 g polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu v 1000 ml diizopropyletheru v průběhu 15-20 minut. Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě 0 °C, filtruje, precipitát se promyje 2x100 ml studeného diizopropyletheru, suší při teplotě 50 °C po dobu pěti dnů. Tímto způsobem se připraví 48 g (90,5%) polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu. Teplota tání produktu byla 184 °C.
’Η-NMR (DMSO-de, i400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, Jl=l,8 Hz, JI =7,9 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,l Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H).
I3C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77,
53,57, 50,27, 48,86, 22,61.
Příklad 2
Polymorf 1 hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze v 200 ml dichlormethanu se míchá a chladí na teplotu 0 °C, pak se přidá 9,7 g 96 hmotn.% kyseliny sírové. Směs se přidává za míchání po kapkách při teplotě 0 °C do suspenze 10 g polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu v 850 ml diizopropyletheru v průběhu 15-20. Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě 0 °C, filtruje, precipitát se promyje 2x100 ml studeného diizopropyletheru, pak suší po dobu 5 dnů při pokojové teplotě. Tímto způsobem se připraví 47 g (88,1%) polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu. Teplota tání produktu byla 184 °C.
'H-NMR (DMSO-de, i400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=1,8 Hz, Jl=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,l Hz, 1H), 5,57 (b, 1H),
4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3, 08 (b, 2H).
13C-NMR: 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77,
53,57, 50,27, 48,86, 22,61.
· • 4 4 4 4 • 444 44 4
4 4 4
444 44 44
Příklad 3
Polymorf 1 hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze v 140 ml 2-propanolu se míchá a chladí v rozmezí 10-15 °C, pak se přidá 10,2 g 96 hmotn.% kyseliny sírové. Směs se za míchání přidává po kapkách při teplotě 0 °C do suspenze 10 g polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu v 850 ml diizopropyletheru v průběhu 15-20 minut. Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě 0 °C, filtruje, precipitát se promyje 2x100 ml studeného diizopropyletheru, pak suší po dobu 5 dnů při pokojové teplotě. Tímto způsobem se připraví 49 g (92,8%) polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu. Teplota tání produktu byla 184 °C.
'H-NMR (DMSO-de, i400): 7,88 (d, >6,5 Ηζ,ΙΗ), 7,64 (dd,J=l,8 Hz, Jl=7,9 HzlH), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, >5,1 Hz, 1H), 6,87 (d, >5,1 Ηζ,ΙΗ), 5,57 (b,lH),
4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H).
13C-NMR: 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77,
53,57, 50,27, 48,86, 22,61.
Příklad 4
Polymorf 1 hydrogensulfátu clopidogrelu
Do roztoku obsahujícího 32,2 g clopidogrelové báze ve směsi 860 ml diizopropyletheru a 140 ml 2-propanolu se přidá 10 g polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu. Suspenze se míchá a ochladí na teplotu 0 °C, pak se přidává směs 50 ml diizopropyletheru a 10,2 g 96 hmotn. kyseliny sírové za míchání po kapkách v průběhu 15-20 minut. Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě 0 °C, filtruje, precipitát se promyje 2x100 ml studeného diizopropyletheru, pak suší po dobu 5 dnů při pokojové teplotě. Tímto způsobem se připraví 49 g (92,8%) hydrogensulfátu clopidogrelu polymorfní formy 1. Teplota tání produktu je 184 °C.
‘H-NMR (DMSO-de, i400): 7,88 (d, >6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, Jl=l,8 Hz, J>7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, >5,1 Ηζ,ΙΗ), 6,87 (d, >5,1 Hz, 1H), 5,57 (b, 1H),
4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H).
• 9 ·· · * 9 9 • · 9 9 9
999 9 9 9
9 9 9
999 99 99
999 9 9 9
9 9 9
99 13C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77,
53,57, 50,27, 48,86, 22,61.
Příklad 5
Polymorf 1 hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze v 200 ml dichlormethanu se míchá a ochladí na teplotu 0 °C, pak se přidá 9,7 g 96 hmotn.% kyseliny sírové. Směs se po kapkách za míchání přidává do suspenze 10 g polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu v 850 ml cyklohexanu při teplotě 8-10 °C v průběhu 15-20 minut, pak se reakční směs míchá další hodinu při teplotě 8-10 °C, filtruje a precipitát se promyje 2x100 ml studeného cyklohexanu a suší po dobu 5 dnů při pokojové teplotě. Tímto způsobem se připraví 49 g (92,8%) polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu. Teplota tání produktu byla 184 °C.
'H-NMR (DMSO-de, i400): 7,88 (d, >6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J>1,8 Hz, Jl=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, >5,1 Ηζ,ΙΗ), 6,87 (d, >5,1 Hz, 1H), 5,57 (b, 1H),
4,20 (b,4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b,2H).
13C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77,
53,57, 50,27, 48,86, 22,61.
Příklad 6
Polymorf 1 hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze v 200 ml dichlormethanu se míchá a chladí na teplotu 0 °C, pak se přidá 10,2 g 96 hmotn.% kyseliny sírové. Směs se přidává za míchání po kapkách při teplotě 20 °C do suspenze 10 g polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu v 1000 ml ethylacetátu po kapkách při teplotě 20 °C v průběhu 30 minut. Pak se reakční směs míchá dalších 15 minut, filtruje, precipitát se promyje 2x100 ml studeného ethylacetátu a suší. Tímto způsobem se připraví 44,5 g (82%) polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu. Teplota tání produktu byla 184 °C.
• ·♦ a ·· ·· ·· · · 9 · · · « * « ··· ··· ·· «·* • ··· ·· · · · · · · « • · · a a aaaa
999 ·· ·· aaa ·· ·· ’Η-NMR (DMSO-de, i400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, Jl=l,8 Hz, Jl=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,87 (d, >5,1 Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H).
13C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77,
53,57, 50,27, 48,86, 22,61.
Srovnávací příklady
Srovnávací příklad A
Polymorf 2 hydrogensulfátu clopidogrelu (CLP-144)
Roztok 38,6 g clopidogrelové báze v 119 ml acetonu se nalije do 500 ml duplikační soustavy typu SCHMIZO vybavené míchačkou ve tvaru kotvy s měnitelnou rychlostí. Programovatelný termostat typu LAUDA RE-306 se připojí k duplikační soustavě za účelem udržení potřebné teploty nebo kvůli chlazení nebo ohřívání. Teplota roztoku se upraví termostatem na 6 °C. Po přidání 0,9 g polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu do roztoku se v průběhu 5 minut přidá 6 ml koncentrované kyseliny sírové, přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod teplotou 20 °C. Krystalická suspenze se míchá další 4,5 hodiny při teplotě 5 °C, precipitát se filtruje, promyje studeným acetonem a suší po dobu 24 hodin při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se připraví 40,09 g (80%) polymorfní formy 2 hydrogensulfátu clopidogrelu.
Srovnávací příklad B
Amorfní forma hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze ve 140 ml dichlormethanu se míchá a chladí na teplotu v rozmezí 10-15 °C, pak se přidá 10,2 g 96 hmotn.% kyseliny sírové. Směs se v průběhu 15-20 minut po kapkách při teplotě 0 °C přidává do 850 ml diisopropyletheru, filtruje, precipitát se promyje 2x100 ml studeného diisopropyletheru. Tímto způsobem se připraví 39 g (92,8%) amorfní formy hydrogensulfátu clopidogrelu.
• 4 49
4 4
4 4
994 9 4 4 9
4 99
94
4 4 • · 4 · · • · · 4
4 4 4
44

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy polymorfní formy 1 hydrogensulfátu methyl-(5')-(+)-(2chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl-acetátu vzorce vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) rozpuštění clopidogrelové báze v rozpouštědle typu A, přidání kyseliny sírové nebo směsi kyseliny sírové a rozpouštědla typu A nebo B do směsi, přidání vzniklé směsi obsahující hydrogensulfát clopidogrelu do směsi rozpouštědla typu B obsahujícího polymorfní formu 1 hydrogensulfátu clopidogrelu ve formě suspenze, nebo
    b) rozpuštění clopidogrelové báze ve směsi rozpouštědel typu A a B, přidání polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu do roztoku, poté přidání kyseliny sírové nebo směsi kyseliny sírové s rozpouštědlem typu A nebo B do získané směsi, a filtraci, případně promytí a sušení vzniklého precipitátu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití méně polárních aprotických, dipolárních aprotických nebo protických rozpouštědel nebo jejich směsi jako rozpouštědla typu A.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje použití halogenovaných rozpouštědel jako méně polárních aprotických rozpouštědel a výhodně ketonů jako dipolárních aprotických rozpouštědel.
    Λ
    99
    9
    999
    9 <
    » 9 9 «
    99
    9« 99 »9 · « »9 9 9
    999 9 9 9
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje použití výhodně chlorovaných rozpouštědel, výhodněji dichlormethanu jako halogenovaných rozpouštědel, výhodně nižších alkylketonů, výhodněji acetonu jako ketonu.
  5. 5. Způsob podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje použití aprotických, dipolárních aprotických nebo nepolárních rozpouštědel jako rozpouštědla typu B.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje použití rozpouštědel etherového typu jako aprotického rozpouštědla.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje použití diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo diisopropyletheru, výhodně diisopropyletheru jako rozpouštědla etherového typu.
  8. 8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje použití nasycených alkylových uhlovodíků, výhodně cyklohexanu, hexanu nebo heptanu, výhodněji cyklohexanu jako nepolárního rozpouštědla.
  9. 9. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje použití rozpouštědla esterového typu, výhodně ethylacetátu jako dipolárního aprotického rozpouštědla.
  10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění clopidogrelové báze v dichlormethanu, chlazení vzniklé směsi za míchání při teplotě 0 °C, přidání 96 hmotn.% kyseliny sírové do roztoku, přidání vzniklé směsi do suspenze polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu v cyklohexanu při teplotě 8 - 10 °C, poté filtraci a sušení získaného precipitátu.
  11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění clopidogrelové báze v dichlormethanu, chlazení vzniklé směsi za míchání při teplotě 0 °C, přidání 96 hmotn.% kyseliny sírové do roztoku, přidání vzniklé směsi • ·· 44 • 444 4 4 • · · 4 4 • 444 4 4 · • 4 4 4
    444 ·· 44 ·· • *4 • 4 4 4 4 • · 4 4 • 4 4 4 ·· do suspenze polymorfní formy 1 hydrogensulfátu clopidogrelu v ethylacetátu při teplotě 20 °C, poté filtraci a sušení získaného precipitátu.
CZ20060041A 2003-07-02 2004-06-30 Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek CZ200641A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0302028A HU0302028D0 (en) 2003-07-02 2003-07-02 Process for the production of crystalline polymorphous form of an anticoagulant agent
HU0401272A HU226773B1 (en) 2004-06-23 2004-06-23 Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200641A3 true CZ200641A3 (cs) 2006-05-17

Family

ID=89985327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060041A CZ200641A3 (cs) 2003-07-02 2004-06-30 Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20070142637A1 (cs)
EP (1) EP1644381B1 (cs)
JP (1) JP4681545B2 (cs)
KR (1) KR101155679B1 (cs)
CN (1) CN1812993B (cs)
AT (1) ATE461201T1 (cs)
BG (1) BG109429A (cs)
CA (1) CA2530449C (cs)
CZ (1) CZ200641A3 (cs)
DE (1) DE602004026059D1 (cs)
EA (1) EA010684B1 (cs)
PL (2) PL1644381T3 (cs)
SK (1) SK50102006A3 (cs)
WO (1) WO2005003139A1 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1740593B1 (en) * 2004-04-19 2016-04-06 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i
EP1902058A2 (en) * 2005-07-12 2008-03-26 RPG Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
EP1931682A2 (en) * 2006-08-03 2008-06-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing clopidogrel bisulphate
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
CN102070648A (zh) * 2010-12-07 2011-05-25 天津红日药业股份有限公司 I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
CN102702224A (zh) * 2012-06-25 2012-10-03 山东齐都药业有限公司 I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
CN107337683B (zh) * 2017-08-16 2019-08-16 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用
CN113121559B (zh) * 2019-12-31 2023-08-29 惠州信立泰药业有限公司 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2779726B1 (fr) * 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
WO2002059128A2 (en) * 2001-01-24 2002-08-01 Cadila Healthcare Ltd. Process for preparing clopidogrel
GB0125708D0 (en) * 2001-10-26 2001-12-19 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
JP2005514387A (ja) * 2001-12-18 2005-05-19 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド クロピドグレル硫酸水素塩の多型体

Also Published As

Publication number Publication date
EP1644381B1 (en) 2010-03-17
DE602004026059D1 (de) 2010-04-29
KR101155679B1 (ko) 2012-06-13
EP1644381A1 (en) 2006-04-12
KR20060026119A (ko) 2006-03-22
ATE461201T1 (de) 2010-04-15
US20070142637A1 (en) 2007-06-21
EA010684B1 (ru) 2008-10-30
SK50102006A3 (sk) 2006-05-04
EA200600138A1 (ru) 2006-08-25
CA2530449C (en) 2010-03-23
CN1812993A (zh) 2006-08-02
JP2007516167A (ja) 2007-06-21
CN1812993B (zh) 2011-06-29
JP4681545B2 (ja) 2011-05-11
PL378710A1 (pl) 2006-05-15
CA2530449A1 (en) 2005-01-13
WO2005003139A1 (en) 2005-01-13
BG109429A (en) 2006-10-31
PL1644381T3 (pl) 2010-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1740593B1 (en) Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i
EP0831098B1 (en) Intermediates and process for preparing olanzapine
EP1656381B1 (en) Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts
CZ200641A3 (cs) Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek
EP0733634B1 (en) Process for preparing a thieno(2,3-B)(1,5) benzodiazepine derivative
DE60313157T2 (de) Ein verfahren zur herstellung von clopidogrel
US7754883B2 (en) Method of racemization of the R(−) isomer of the (2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetic acid methyl ester
CZ200660A3 (cs) Zpusob prípravy amorfní formy léciva - inhibitorusrázení krevních desticek
WO2006087226A1 (en) Process for preparing clopidogrel hydrogen sulfate of form i
HU226773B1 (en) Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1
CS33291A2 (en) Method of 7-amino-3-methoxymethylcef-3-em-4-carboxylic acid&#39;s preparation
EP1730153A1 (en) Isopropanol water solvate of olanzapine
AU2007227930A1 (en) Method for preparing clopidogrel 1,5-naphthalenedisulfonate or hydrate thereof
SI21749A (sl) Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata
WO2011010318A1 (en) Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
HU226565B1 (en) Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate