CN1812993A - 制备抑制血小板聚集药物的结晶性多晶型物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的(S)－(+)－(2－氯苯基)－2－(6，7－二氢－4H－噻吩并[3，2－c]吡啶－5－基－乙酸甲酯硫酸氢盐的多晶型形式1的新方法。

Description

制备抑制血小板聚集 药物的结晶性多晶型物的方法
本发明涉及一种制备下式的(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-乙酸甲酯硫酸氢盐的多晶型形式1的方法。
发明背景
(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-乙酸酯硫酸氢盐是一种已知的抑制血小板聚集的药物，其INN名称为氯吡格雷硫酸氢盐。
氯吡格雷硫酸氢盐最早描述在欧洲专利申请No.281459中。该专利的匈牙利同族专利是匈牙利专利申请No.197909。
该产品特征在于其熔点和旋光度，它们分别为182℃，[α]D 20＝+51.61(c＝2.044g/100ml，甲醇)。没有提及该产品的结晶形式。
氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型最早描述在法国专利申请No.98/07464中。多晶型形式1被描述为单斜结晶形式，其特征在于X-射线衍生图案和红外光谱。
多晶型形式1的熔点和旋光度分别为184℃，[α]D 20＝+55.1(c＝1.891/100ml，甲醇)。基于上述数据，作者认为欧洲专利申请No.281459中描述的多晶型形式是多晶型形式1。法国专利申请No.98/07464说明书中描述的正交多晶型形式2的特征在于其熔点为176℃。
根据上述引证的说明书，通过在20℃下将等摩尔量的80％的硫酸加入至氯吡格雷碱的丙酮溶液中制备得到多晶型形式1。蒸发除去部分溶剂，残余物冷却至0-5℃，过滤沉淀。
多晶型形式2是由制备多晶型形式1的方法所得到的滤液进行沉淀得到的，将该溶液在40℃下贮存3-6个月。
根据上述专利说明书，也可以通过将氯吡格雷碱溶解于丙酮中，然后在20℃下、在有或没有种晶的情况下加入等摩尔量的80％的硫酸制备得到多晶型形式2。反应混合物煮沸两小时，然后蒸发除去部分溶剂，残余物或者冷却至-5℃，然后过滤沉淀产物，或者加入种晶，反应混合物在20℃下搅拌后过滤。
根据国际专利申请No.02/059128的说明书，氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型形式1还可以通过使氯吡格雷碱在三倍于氯吡格雷碱用量的丙酮中的溶液与浓硫酸在0-5℃下反应得到。加入硫酸后再加入不止一份的丙酮，反应混合物搅拌4小时。接下来分离得到熔点为185℃的多晶型形式1。
在国际申请No.03/051362的说明书中，通过用不同溶剂重结晶氯吡格雷硫酸氢盐或者通过使用抗溶剂使其从其溶液中沉淀析出而制备得到氯吡格雷硫酸氢盐的不同晶型。
不同的多晶型用罗马数字命名，其中I.对应于本发明中的多晶型形式1，并且II对应于本发明中的多晶型形式2。
根据上述专利申请的说明书，将氯吡格雷硫酸氢盐用不同的溶剂重结晶导致热力学控制的多晶型形式2的形成，除了当使用2-丙醇时。在该情形中形成多晶型IV。
如果将氯吡格雷硫酸氢盐的溶液蒸发至干后，残余物用另一种溶剂研磨，或者向氯吡格雷硫酸氢盐溶液中加入氯吡格雷在其中溶解性更差的不同溶剂(即所谓的抗溶剂)，以降低其在所得到的混合物中的溶解性，从而导致氯吡格雷硫酸氢盐沉淀析出，这样可以得到不同的结果。
使用不同的溶剂/抗溶剂对可以制备得到不同的多晶型形式。
根据国际专利申请No.03/051362，通过将乙醚加入至氯吡格雷硫酸氢盐的乙腈溶液中形成多晶型形式2。
按照相似步骤，使用甲醇或丙酮作为溶剂，并且将醚类型溶剂作为抗溶剂，产物可以是氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型形式1或者无定型形式。
为了得到多晶型形式1产物，所述专利申请的所有步骤中均使用醚类型的抗溶剂来沉淀析出氯吡格雷硫酸氢盐或者研磨蒸发后的残余物。
根据上述实例不能预料的是，在氯吡格雷硫酸氢盐与所选择溶剂相互作用的过程中，哪一种多晶型形式将沉淀析出或者转化为另一种形式。
药典对于药物活性成分的纯度和形态均匀性具有较高要求。因为不同多晶型形式在体内的吸收情况可能各不相同，因此这些要求是有道理的。
在早期，氯吡格雷硫酸氢盐片剂中含有多晶型形式1。
从制药工艺的角度来看，不同的多晶型形式具有不同的特性。形态均匀的产品具有稳定的过滤和递送特性，这使得其更容易满足对于产品质量所具有的高要求。
从制备活性成分和组合物的经济学角度来看，可控性更高的工艺是比较有利的。
发明领域
长期以来，一直需要一种既能满足药典要求又可在工业上应用和重现的用于制备形态均匀的纯氯吡格雷硫酸氢盐的方法。
我们的实验证实，通过重复根据法国专利申请No.98/07464说明书中的方法或重复国际专利申请No.02/059128中描述的方法并不能令人满意地实现多晶型形式1的制备。
国际专利申请WO03/051362中描述了制备所需多晶型形式1的几种方法，但是在这些方法中仅仅建议使用几种溶剂。此外，这些方法在某些情形中得到的是含有无定型和多晶型形式1的混合物。这并不是希望的，因为在工艺上更希望使用形态均匀的产品。
我们的目的在于提供一种使用不同类型的溶剂制备形态均匀的氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1的新方法。在该情形中，可以根据制造方法的要求选择不同的溶剂。
发明概述
本发明涉及一种制备式(I)的(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-乙酸甲酯硫酸氢盐的多晶型形式1的新方法，它包括
a.)将氯吡格雷碱溶解于″A″类型溶剂中，向混合物中加入硫酸或者含有硫酸和″A″或″B″类型溶剂的混合物，所得到的含有氯吡格雷硫酸氢盐的混合物加至作为混悬液的含有氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1的″B″类型溶剂的混合物中，
或者
b.)将氯吡格雷碱溶解于含有″A″和″B″类型溶剂的混合物中，向该溶液中加入氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1，然后向所得到的混合物中加入硫酸或者含有硫酸和″A″或″B″类型溶剂的混合物，
对所形成的沉淀随后进行过滤，任选洗涤并干燥。
本发明的基础在于认识到通过在多晶型形式1的存在下使用其它的适宜溶剂改变含氯吡格雷硫酸氢盐溶液的极性可以导致多晶型形式1的形成。所得到的沉淀既不是预料中的无定型形式，也不是通过热力学控制更稳定的多晶型形式2，而是意料之外的多晶型形式1。
这是相当出人意料的，因为我们的实验证明形成热力学上更稳定的多晶型2非常容易，以致于在含氯吡格雷碱的溶液与硫酸的反应中，即使存在氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1，也会形成多晶型形式2。
已知的是，根据所使用的不同溶剂可以从含有氯吡格雷硫酸氢盐的溶液中沉淀析出不同的多晶型形式。出人意料的是，我们发现的这种用于制备氯吡格雷硫酸氢盐多晶型1的技术方案使用了不同类型的溶剂，具有重现性并可应用于工业上。
发明详述
根据本发明，弱极性非质子、两极性非质子或者质子溶剂可用作本发明方法中的″A″类型溶剂。卤代溶剂、优选脂肪族卤代溶剂、更优选二氯甲烷可用作弱极性非质子溶剂。酮、优选低级脂肪族酮、更优选丙酮可用作两极性非质子溶剂。2-丙醇被用作质子溶剂。根据本发明的方法，非极性和两极性非质子溶剂可用作″B″类型溶剂。醚类或饱和烃可用作非极性溶剂。乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、优选二异丙醚可用作醚。己烷、环己烷或庚烷可用作饱和烃。低级脂肪族酯、优选乙酸乙酯可用作两极性非质子溶剂。
据发现，使用已知方法制备多晶型形式1是具有难度的。国际专利申请No.99/65915说明书中的实施例向本领域技术人员证实了使用多晶型形式2的种晶对于制备多晶型形式2是有利的，否则将形成多晶型形式1。
这些资料表明，多晶型形式1的制备是相当简单的。如果使用多晶型形式1作为种晶的话，那么预期结果也同样应该是沉淀析出多晶型形式1。
尽管存在上述教导，但是我们发现，在使用丙酮或许多不同溶剂或者它们的混合溶剂的情形中，不管有或没有使用多晶型形式1作为种晶，均不会形成多晶型形式1。
表1证明，在通过盐形成在有机溶剂中沉淀析出氯吡格雷硫酸氢盐的情形中，得到的是更稳定的多晶型形式2。
通过向氯吡格雷碱溶液中加入大约等摩尔用量的96w/w％的硫酸进行下面的实施例。
表1.
  实验   氯吡格雷碱   溶剂(用量)   Ts   种晶(用量)   产物形态
CLP-142 38.6g 丙酮(119ml) 20℃ -   多晶型物2
CLP-144 38.6g 丙酮(119ml) 20℃   多晶型物1(0.87g)   多晶型物2
CLP-130 38g 丙酮(330ml) 5℃   多晶型物1(0.15g)   多晶型物2
CLP-188 27.8g 二氯甲烷(300ml) 15℃   多晶型物1(0.15g)   多晶型物2
CLP-196 28.55g   乙酸乙酯(78ml)-丙酮(172ml)混合物 15℃ 多晶型物1(0.15g) 多晶型物2
CLP-201 28g   二氯甲烷(200ml)-丙酮(119ml)混合物 15℃ 多晶型物1(0.15g) 多晶型物2
CLP-208 36.9   甲乙酮(300ml)-丙酮(119ml)混合物 15℃   多晶型物1(0.15g)   多晶型物2
Ts：加入硫酸过程中反应混合物的温度。
实验部分中的对比实施例″A″详细描述了上述实例之一。
根据国际专利申请No.03/051362中的说明书，动力学控制的多晶型形式1可以通过调节含有氯吡格雷硫酸氢盐的有机溶液的极性(即降低产物的溶解性)来制备。我们的实验证明，即使使用所建议的醚类型溶剂作为″B″类型溶剂，所得到的也是无定型而不是预期的多晶型形式1。
在下面的实施例中，通过向氯吡格雷碱溶液中加入大约等摩尔用量的96w/w％的硫酸进行产物的制备。
表2
  实施例   氯吡格雷碱   ″A″类型溶剂   Ts  ″B″类型溶剂   产物形态
  无定型1*   32.2g   丙酮   10-15℃  二异丙醚   无定型
  无定型2*   32.2g   二氯甲烷   10-15℃  二异丙醚   无定型
  无定型3** 32.2g   2-丙醇和二异丙醚的混合物 10-15℃ 二异丙醚 无定型
Ts：加入硫酸过程中反应混合物的温度。
*盐的形成是在氯吡格雷碱的″A″类型溶剂的溶液中进行的。
**将氯吡格雷碱在″A″类型溶剂中的溶液与含有″B″类型溶剂和硫酸的混合物混和。
实验部分中的对比实施例″B″详细描述了上述实例之一。
如果溶剂″B″含有多晶型形式1的种晶，那么将形成氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型形式1。
根据我们的发明，多晶型形式1可以使用不同类型的溶剂作为溶剂类型″A″或″B″而可重复地制备得到。
根据本发明制备的具有多晶型形式1的氯吡格雷硫酸氢盐的X-射线衍射数据概述在表3中。测量条件如下：
装置：BRUKER D8 ADVANCED
辐射：CuKα1(λ＝1.54060)，CuKα2(λ＝1.54439)
电压：40kV
零信号电流：30mA
附件：Gdel镜
Soller狭缝
所用标准参考物：SRM 675
云母粉(合成的氟金云母)，序列号：981307。
连续测量Θ/Θ扫描：5-35.00°2Θ
标度：0.04°
样品：平表面、未研磨的，在室温下贮存并测量。
表3
衍射基线及其相对密度(＞5％)
  峰   2*th  D(hkl）   (绝对)   (相对)
  编号   [度]   [L]   [cps]   [％]
  1   9.19   9.6216   241   22.6
  2   10.87   8.1339   224   21.0
  3   11.49   7.6969   152   14.2
  4   13.80   6.4143   71   6.6
  5   14.38   6.1532   137   12.8
  6   14.81   5.9772   198   18.5
  7   15.24   5.8083   156   14.6
  8   15.49   5.7169   193   18.1
  9   16.32   5.4285   53   5.0
  10   17.95   4.9386   121   11.3
  11   18.28   4.8498   103   9.7
  12   18.49   4.7940   133   12.5
  13   18.97   4.6758   170   15.9
  14   19.65   4.5136   119   11.1
  15   20.54   4.3203   315   29.5
  16   21.59   4.1127   130   12.2
  17   21.87   4.0614   143   13.4
  18   22.60   3.9308   93   8.7
  19   23.17   3.8357   1068   100
  20   23.43   3.7937   173   16.2
  21   23.84   3.7294   196   18.4
  22   24.41   3.6434   73   6.9
  23   25.52   3.4875   356   33.3
  24   25.95   3.4314   100   9.3
  25   26.54   3.3553   96   9.0
  26   27.35   3.2587   95   8.9
  27   28.47   3.1323   83   7.8
  28   28.92   3.0849   165   15.4
  29   30.76   2.9043   131   12.3
  30   32.64   2.7412   57   5.3
  31   32.94   2.7172   73   6.9
本发明的主要优点在于所用溶剂可选自比现有技术已知的溶剂类型更多类型的溶剂，并且所选择的溶剂可以方便地以再现的方式适用于制备氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1所用的工艺。例如，使用二氯甲烷作为″A″类型溶剂是非常有利的，这是因为当将氯吡格雷从其樟脑磺酸盐中游离出来时，二氯甲烷可用于萃取氯吡格雷碱。根据本发明，可以一步得到氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型形式1而不用改变溶剂。这样一来，所需时间和化学试剂的成本均会降低。
下面将对更多的细节进行描述，但是本发明范围不受这些实施例的限制。
实施例1
氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物1
将含有32.2g氯吡格雷碱的130ml丙酮溶液搅拌冷却至10-15℃，然后加入10.2g 96w/w％的硫酸。所得到的混合物在15-20分钟内、于0℃搅拌下逐滴加至10g氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1在1000ml二异丙醚中的混悬液中。反应混合物在0℃下继续搅拌1小时，过滤，沉淀用2×100ml冷二异丙醚洗涤，在50℃下干燥五天。
这样得到48g(90.5％)氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1。产品的熔点为184℃。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(dd，J1＝1.8Hz，J1＝7.9Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，5.57(b，1H)，4.20(b，4.H)，3.74(s，3H)，3.08(b，2H)。
13C-NMR：167.65，134.38，132.07，131.89，130.74，128.46，125.67，124.92，65.77，53.57，50.27，48.86，22.61。
实施例2
氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物1
将含有32.2g氯吡格雷碱的200ml二氯甲烷溶液搅拌冷却至0℃，然后加入9.7g 96w/w％的硫酸。混合物在15-20分钟内、于0℃搅拌下逐滴加至10g氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1在850m l二异丙醚中的混悬液中。反应混合物在0℃下继续搅拌1小时，过滤，沉淀用2×100ml冷二异丙醚洗涤，然后在室温下干燥五天。
这样得到47g(88.1％)氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1。产品的熔点为184℃。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(dd，J1＝1.8Hz，J1＝7.9Hz 1H)，7.52(m，2H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，5.57(b，1H)，4.20(b，4H)，3.74(s，3H)，3.08(b，2H)。
13C-NMR：167.65，134.38，132.07，131.89，130.74，128.46，125.67，124.92，65.77，53.57，50.27，48.86，22.61。
实施例3
氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物1
将含有32.2g氯吡格雷碱的140ml 2-丙醇溶液搅拌冷却至10-15℃，然后加入10.2g 96w/w％的硫酸。混合物在15-20分钟内、于0℃搅拌下逐滴加至10g氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1在850ml二异丙醚中的混悬液中。反应混合物在0℃下继续搅拌1小时，过滤，沉淀用2×100ml冷二异丙醚洗涤，然后在室温下干燥五天。
这样得到49g(92.8％)氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1。产品的熔点为184℃。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(dd，J1＝1.8Hz，J1＝7.9Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，5.57(b，1H)，4.20(b，4H)，3.74(s，3H)，3.08(b，2H)。
13C-NMR：167.65，134.38，132.07，131.89，130.74，128.46，125.67，124.92，65.77，53.57，50.27，48.86，22.61。
实施例4
氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物1
向含有32.2g氯吡格雷碱的860ml二异丙醚和140ml 2-丙醇的混合物溶液中加入10g氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1。混悬液搅拌冷却至0℃，然后在15-20分钟内搅拌下逐滴加入50ml二异丙醚和10.2g 96w/w％的硫酸的混合物。然后反应混合物在0℃下继续搅拌1小时，过滤，沉淀用2×100ml冷二异丙醚洗涤，然后在室温下干燥五天。
这样得到49g(92.8％)氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1。产品的熔点为184℃。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(dd，J1＝1.8Hz，J1＝7.9Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，5.57(b，1H)，4.20(b，4H)，3.74(s，3H)，3.08(b，2H)。
13C-NMR：167.65，134.38，132.07，131.89，130.74，128.46，125.67，124.92，65.77，53.57，50.27，48.86，22.61。
实施例5
氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物1
将含有32.2g氯吡格雷碱的200ml二氯甲烷中的溶液搅拌冷却至0℃，然后加入9.7g 96w/w％的硫酸。混合物在15-20分钟内、于8-10℃搅拌下逐滴加至10g氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1在850ml环己烷中的混悬液中。然后反应混合物在8-10℃下继续搅拌1小时，过滤，沉淀用2×100ml冷环己烷洗涤，然后在室温下干燥五天。
这样得到49g(92.8％)氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1。产品的熔点为184℃。
1H-NMR  (DMSO-d6，i400)：7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(dd，J1＝1.8Hz，J1＝7.9Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，5.57(b，1H)，4.20(b，4H)，3.74(s，3H)，3.08(b，2H)。
13C-NMR：167.65，134.38，132.07，131.89，130.74，128.46，125.67，124.92，65.77，53.57，50.27，48.86，22.61。
实施例6
氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物1
将含有32.2g氯吡格雷碱的200ml二氯甲烷中的溶液搅拌冷却至0℃，然后加入10.2g 96w/w％的硫酸。混合物在30分钟内、于20℃搅拌下逐滴加至10g氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1在1000ml乙酸乙酯中的混悬液中。然后反应混合物继续搅拌15分钟，过滤，沉淀用2×100ml冷乙酸乙酯洗涤，然后干燥。
这样得到44.5g(82％)氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1。产品的熔点为184℃。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(dd，J1＝1.8Hz，J1＝7.9Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，5.57(b，1H)，4.20(b，4H)，3.74(s，3H)，3.08(b，2H)。
13C-NMR：167.65，134.38，132.07，131.89，130.74，128.46，125.67，124.92，65.77，53.57，50.27，48.86，22.61。
对比实施例
对比实施例″A″
氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物2
(CLP-144)
将38.6g氯吡格雷碱在119ml丙酮中的溶液填充至装备有变速锚式搅拌器的500ml SCHMIZO型复制机中。将LAUDA RE-306型程控自动调温器与该复制机相连以保持所需温度、或完成冷却或加热程序。溶液的温度用自动调温器调节至6℃。向溶液中加入0.9g氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1后，保持反应混合物的温度为20℃，在5分钟内加入6ml浓硫酸。结晶混悬液在5℃下继续搅拌4.5小时，沉淀过滤后用冷丙酮洗涤，在40℃下干燥24小时。
这样得到40.09g(80％)氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式2。
对比实施例″B″
氯吡格雷硫酸氢盐的无定型形式
将含有32.2g氯吡格雷碱在140ml二氯甲烷中的溶液搅拌冷却至10-15℃，然后加入10.2g 96w/w％的硫酸。混合物在15-20分钟内、于0℃搅拌下逐滴加至850ml二异丙醚中。然后反应混合物在0℃下继续搅拌1小时，过滤，沉淀用2×100ml冷二异丙醚洗涤。
这样得到39g(92.8％)氯吡格雷硫酸氢盐的无定型形式。

Claims (11)

1.制备下式的(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-乙酸甲酯硫酸氢盐的多晶型形式1的方法：
它包括
a.)将氯吡格雷碱溶解于″A″类型溶剂中，向混合物中加入硫酸或者含有硫酸和″A″或″B″类型溶剂的混合物，所得到的含有氯吡格雷硫酸氢盐的混合物加至作为混悬液的含有氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1的″B″类型溶剂的混合物中，
或者
b.)将氯吡格雷碱溶解于含有″A″和″B″类型溶剂的混合物中，向该溶液中加入氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1，然后向所得到的混合物中加入硫酸或者含有硫酸和″A″或″B″类型溶剂的混合物，
然后
对所形成的沉淀进行过滤，任选洗涤并干燥。
2.根据权利要求1的方法，它包括使用弱极性非质子溶剂、两极性非质子溶剂或质子溶剂或者它们的混合物作为″A″类型溶剂。
3.根据权利要求2的方法，它包括使用卤代溶剂作为弱极性非质子溶剂，优选使用酮作为两极性非质子溶剂。
4.根据权利要求3的方法，它包括优选使用氯代溶剂、更优选使用二氯甲烷作为卤代溶剂，优选使用低级烷基酮、更优选使用丙酮作为酮。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，它包括使用非质子溶剂、两极性非质子溶剂或非极性溶剂作为″B″类型溶剂。
6.根据权利要求5的方法，它包括使用醚类型溶剂作为非质子溶剂。
7.根据权利要求6的方法，它包括使用乙醚、四氢呋喃或二异丙醚、优选使用二异丙醚作为醚类型溶剂。
8.根据权利要求5的方法，它包括使用饱和烷基烃，优选使用环己烷、己烷或庚烷，更优选使用环己烷作为非极性溶剂。
9.根据权利要求5的方法，它包括使用酯类型溶剂，优选使用乙酸乙酯作为两极性非质子溶剂。
10.根据权利要求1的方法，它包括将氯吡格雷碱溶解于二氯甲烷中，所得到的混合物搅拌冷却至0℃，向溶液中加入96w/w％的硫酸，然后在8-10℃下将所得到的混合物加至氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1在环己烷中的混悬液中。
11.根据权利要求1的方法，它包括将氯吡格雷碱溶解于二氯甲烷中，所得到的混合物搅拌冷却至0℃，向溶液中加入96w/w％的硫酸，然后在20℃下将所得到的混合物加至氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1在乙酸乙酯中的混悬液中，然后过滤、干燥所得到的沉淀。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102070648A (zh) * 2010-12-07 2011-05-25 天津红日药业股份有限公司 I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
CN102702224A (zh) * 2012-06-25 2012-10-03 山东齐都药业有限公司 I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
CN113121559A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 惠州信立泰药业有限公司 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1740593B1 (en) * 2004-04-19 2016-04-06 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i
EP1902058A2 (en) 2005-07-12 2008-03-26 RPG Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
WO2008019053A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing clopidogrel bisulphate
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
CN107337683B (zh) * 2017-08-16 2019-08-16 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2779726B1 (fr) * 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
EP1353928B1 (en) * 2001-01-24 2006-12-27 Cadila Healthcare Ltd. Process for preparing clopidogrel
GB0125708D0 (en) * 2001-10-26 2001-12-19 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
IL162461A0 (en) * 2001-12-18 2005-11-20 Teva Pharma Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102070648A (zh) * 2010-12-07 2011-05-25 天津红日药业股份有限公司 I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
CN102702224A (zh) * 2012-06-25 2012-10-03 山东齐都药业有限公司 I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
CN113121559A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 惠州信立泰药业有限公司 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法
CN113121559B (zh) * 2019-12-31 2023-08-29 惠州信立泰药业有限公司 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法

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