ES2637993T3 - Derivados de 2-hidroxi-tetrahidrotienopiridina ópticamente activos, procedimiento de preparación y utilización en la elaboración de un medicamento de los mismos - Google Patents

Derivados de 2-hidroxi-tetrahidrotienopiridina ópticamente activos, procedimiento de preparación y utilización en la elaboración de un medicamento de los mismos Download PDF

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ES2637993T3 ES11739328.0T ES11739328T ES2637993T3 ES 2637993 T3 ES2637993 T3 ES 2637993T3 ES 11739328 T ES11739328 T ES 11739328T ES 2637993 T3 ES2637993 T3 ES 2637993T3
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Abstract

Un procedimiento para preparar un derivado ópticamente activo de 2-hidroxitetrahidrotiopiridina, en donde dicho derivado es 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)metilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende las siguientes reacciones: **Fórmula** en donde R7 es un alquilo C1-6, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, fenilo, o un fenilo sustituido en Z, en el que Z es un alquilo C1-3, halo, ciano, nitro o trifluorometilo y está en la posición 2, 3 o 4 del anillo de fenilo; que comprende específicamente las siguientes etapas: (1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III o una de sus sales en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula IV o una de sus sales, donde el disolvente empleado es uno o más seleccionados entre benceno, tolueno, cloroformo, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, éter metil t-butílico, tetracloruro de carbono, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo; la base utilizada se selecciona de trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico o bicarbonato sódico; la temperatura de reacción va de -20ºC a 100ºC; y la sal del compuesto de fórmula III se selecciona de hidrocloruro, p-toluensulfonato, acetato, sulfato, fosfato, trifluorometansulfonato, oxalato, metansulfonato, bencensulfonato o hidrobromuro; y (2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV o una de sus sales con un compuesto de fórmula V o un compuesto de fórmula VI en presencia de una base, para obtener el compuesto de fórmula I; donde el disolvente de reacción empleado es uno o más seleccionados de benceno, tolueno, cloroformo, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, 1,2- dicloroetano, éter metil t-butílico, tetracloruro de carbono, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, o sulfóxido de dimetilo; la base utilizada se selecciona de trietilamina, hidruro sódico, hidruro potásico, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina, diisopropiletilamina, diisopropilamida de litio, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico, t-butóxido potásico o t-butóxido sódico; y la temperatura de reacción va de -20ºC a 100ºC.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 2-hidroxi-tetrahidrotienopiridina opticamente activos, procedimiento de preparacion y utilizacion en la elaboracion de un medicamento de los mismos
Solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente China n° 201010104091.5, presentada el 2 de febrero de 2010 y titulada DERIVADOS DE 2-HIDROXITIENOPIRIDINA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y UTILIZACION MEDICA DE LOS MISMOS.
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente China n° 201010624329.7, presentada el 30 de diciembre de 2010, y titulada DERIVADOS OPTICAMENTE ACTIVOS DE 2- HIDROXITETRAHIDROTENOPIRIDINA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y UTILIZACION EN LA ELABORACION DE MEDICAMENTOS DE LOS MISMOS.
Antecedentes de la invencion
1. Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al campo de la farmacoqufmica, y mas particularmente a los derivados opticamente activos de 2-hidroxitetrahidrotiopiridina, al procedimiento de preparacion y a su uso en la elaboracion de un medicamento, especialmente para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la trombosis y la embolia.
2. Descripcion de la tecnica relacionada
El clopidogrel es un agente contra la aglutinacion plaquetaria que es el mas utilizado actualmente en todo el mundo y que se utiliza para tratar la aterosclerosis, el sfndrome coronario agudo (SCA), las complicaciones tromboticas y otras enfermedades en la clfnica. Las pruebas clfnicas en muchos anos han demostrado la eficacia y la seguridad del clopidogrel para las enfermedades cardiocerebrovasculares tromboticas (Lancet, 1996, 348: 1329). El clopidogrel es un farmaco precursor, que es metabolizado in vivo a lo largo de dos etapas oxidativas por el sistema enzimatico P450 del hfgado para generar un metabolito activo, que esta unido por enlace covalente al receptor P2Y12 sobre la superficie plaquetaria para inhibir la aglutinacion plaquetaria mediante el antagonismo del receptor P2Y12 (Thromb. Haemost., 2000, 84: 891). Sin embargo, las investigaciones sobre el metabolismo in vivo de clopidogrel ponen de manifiesto que el 85% del farmaco prototipo es hidrolizado por la carboxilesterasa 1 humana (hCE1) en el hfgado en un derivado carboxflico inactivo de clopidogrel (J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, 319: 1467), que reduce en gran medida la biodisponibilidad oral del clopidogrel, lo que da lugar a los inconvenientes del clopidogrel, tales como la alta dosis en el uso clfnico (dosis de carga: 300 mg de clopidogrel), el lento comienzo de actuacion y la inhibicion retardada de las plaquetas (Cardiovascular Drug Reviews, 1993, 11: 180). Ademas, debido a la expresion diferencial del sistema enzimatico P450 en el hfgado entre diferentes individuos, el clopidogrel que funciona por metabolismo por el sistema enzimatico P450 tiene diferencias individuales significativas en la eficacia clfnica, incluidas, por ejemplo, la presencia de "resistencia al clopidogrel" y la aparicion de episodios cardiovasculares incluida la trombosis de la endoprotesis vascular (ST) (Circulation, 2004, 109: 166).
Prasugrel, un nuevo agente antiplaquetario, es desarrollado por Sankyo Pharmaceuticals Co., Ltd. y Eli Lilly Company. En comparacion con el clopidogrel, el prasugrel puede inhibir de manera mas rapida y eficaz la aglutinacion plaquetaria, pero tiene un mayor riesgo de hemorragia. En la intervencion coronaria percutanea (ICP) electiva para el tratamiento del sfndrome coronario agudo, en comparacion con el clopidogrel, el prasugrel puede reducir significativamente la incidencia de episodios isquemicos (incluida la trombosis de la endoprotesis vascular), pero el riesgo de hemorragia aumenta (N. Engl. J. Med., 2007, 357: 2001). Otros efectos adversos de prasugrel incluyen, por ejemplo, trombocitopenia y neutropenia.
Determinados derivados de 2-hidroxitetrahidrotienopiridina que tienen efecto antiaglutinante de plaquetas se describen en las Pat. de EE.UU. n° 5.190.938, n° 5.874.581, WO9749397 y EP0421861A1. Estos compuestos son, sin embargo, mezclas racemicas, y hasta la fecha, no ha habido estudios que demuestren si sus racematos y enantiomeros son diferentes en eficacia y seguridad. En la Solicitud de Patente China n° 200810097756.7, se describen determinados derivados del ester de carboxilato heterocfclico aromatico de prasugrel y clopidogrel, especialmente determinados derivados racemicos de prasugrel, pero no estan implicados derivados opticamente activos de carboxilato de alquilo y otros derivados relacionados de 2-hidroxitetrahidrotienopiridina.
Por lo tanto, hay necesidad en la clfnica de desarrollo de un nuevo agente antiaglutinante plaquetario que tiene un rapido comienzo de accion y alta eficacia y puede evitar el efecto secundario de la hemorragia.
Compendio de la invencion
Por lo tanto, con el fin de superar los inconvenientes anteriores, un objetivo de la presente invencion es disenar y sintetizar nuevos derivados de esteres de 2-hidroxitetrahidrotienopiridina, con el fin de desarrollar agentes antiaglutinantes plaquetarios que tengan buena eficacia y bajos efectos secundarios.
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La invencion se define en las reivindicaciones 1 a 5 adjuntas. La presente invencion describe un derivado opticamente activo de 2-hidroxitetrahidrotienopiridina, por ejemplo, un compuesto de formula general I, o una de sus sales o hidratos farmaceuticamente aceptables:
imagen1
donde R1 es un alquilo C-mo lineal o ramificado no sustituido o sustituido en X, OR4, NR5R6, fenilo, un fenilo sustituido en Y, estirilo, 4-hidroxiestirilo, 4-hidroxi-3-metoxiestirilo, 3-piridinilo, alquenilo o alquinilo, en que X es fluor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, amido, sulfonamido, trifluorometilo, mercapto, hidroxilo, acetoxi, metoxi, etoxi, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ariloxi, fenilo o un
fenilo sustituido con Y; Y es fluor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, amido, sulfonamido, trifluorometilo, mercapto, hidroxi, acetoxi, metoxi, etoxi, carboxilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y el grupo Y esta en las posiciones 2, 3 o 4 del anillo de fenilo;
R2 es H, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, amino, amido, sulfonamido, trifluorometilo, mercapto, hidroxilo, acetoxi, metoxi, etoxi, carbvoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, un alquilo, alquenilo o alquinilo C1-6 lineal o ramificado, y esta en posicion 2, 3 o 4 del anillo fenilo, y cuando R2 es 2-cloro, R1 no es fenilo, y cuando R2 es
2- halo, R1 no es 3-piridinilo;
R3 es un alquilo C1-6 lineal o ramificado o un cicloalquilo C1-6;
R4 es un alquilo C-mo lineal 0 ramificado, 0 bencilo; y R5 y R6 son cada uno un alquilo C-i-e lineal 0 ramificado, 0
“O -0
NR5R6 es 0 ■
En el presente compuesto de formula I, R1 es preferiblemente un alquilo C1-6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido en X, OR4, NR5R6, fenilo, un fenilo sustituido en Y, estirilo, 4-hidroxiestirilo, 4-hidroxi-3-metoxiestirilo o
3- piridinilo, en los que X es amino, amido, sulfonamido, hidroxilo, acetoxi, metoxi, etoxi, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ariloxi, fenilo o un fenilo sustituido en Y; Y es fluor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, amido, sulfonamido, hidroxilo, acetoxi, metoxi, etoxi, carboxilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo y esta en la posicion 2, 3 o 4 del anillo de fenilo; R4 es un alquilo C-i-e lineal 0 ramificado, 0 bencilo; y R5 y R6 es un alquilo C-i-e lineal 0 ramificado,
“O _o
0 NR5 R6 es 0 ■
En el presente compuesto de formula I, R1 es mas preferiblemente metilo, etilo, propilo, t-butilo, terc-pentilo, fenoximetilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, isobutoxi, benciloxi, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3),
imagen2
' ■ fenilo, 2-hidroxifenilo, 2-acetoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-nitrofenilo, estirilo, 4-hidroxiestirilo, 4-
hidroxi-3-metoxiestirilo o 3-piridinilo.
En el presente compuesto de formula I, R2 es preferiblemente 2-fluoro, 2-cloro, 2-bromo, 2-ciano o 2-trifluorometilo, y cuando R2 es 2-cloro, R1 no es fenilo y cuando R2 es 2-halo, R1 no es 3-piridinilo.
En el presente compuesto de formula I, R2 es preferiblemente 2-fluoro o 2-cloro.
En el presente compuesto de formula I, R3 es mas preferiblemente metilo o etilo.
La patente reivindica procedimientos para preparar el compuesto siguiente:
2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-2.
En la patente, tambien se hace referencia, sin embargo, a los siguientes compuestos:
2-(2-propanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-3;
2-(2-butanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-4;
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2-(2-(2-acetoxibenzoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-5; 2-(2-pivaloiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-7; 2-(2,2-dimetilbutanoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-8; 2-(2-cinamoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-9; 2-(2-(4-metoxibenzoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-11 ; 2-(2-fenilacetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-12; 2-(2-(fenoxiacetoxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-13; 2-(2-(etoxicarboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-14; 2-(2-(isobutoxicarboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-15; 2-(2-(isopropoxicarboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-16; 2-(2-(benciloxicarboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-17; 2-(2-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de metilo I-18; 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-fluorofenil)-acetato de (S)-metilo I-19; 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(4-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-20; 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-fenil-acetato de (S)-metilo I-21;
2-(2-(pirrolidina-1-carboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-22; 2-(2-(metoxicarboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-23; 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-bromofenil)-acetato de (S)-metilo I-24; 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-fluorofenil)-acetato de (S)-etilo I-25; 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-etilo I-26; 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-bromofenil)-acetato de (S)-etilo I-27; 2-(2-propanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-fluorofenil)-acetato de (S)-metilo I-28; 2-(2-propanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-bromofenil)-acetato de (S)-metilo I-29; 2-(2-propanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-fluorofenil)-acetato de (S)-etilo I-30; 2-(2-propanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-etilo I-31; 2-(2-propanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-bromofenil)-acetato de (S)-etilo I-32; 2-(2-butanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-fluorofenil)-acetato de (S)-metilo I-33; 2-(2-butanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-bromofenil)-acetato de (S)-metilo I-34; 2-(2-butanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-fluorofenil)-acetato de (S)-etilo I-35; 2-(2-butanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-etilo I-36; 2-(2-butanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-bromofenil)-acetato de (S)-etilo I-37; 2-(2-pivaloiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-etilo I-38; 2-(2-(2,2-dimetilbutanoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-etilo I-39; 2-(2-feruloioxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-40; 2-(2-benzoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-fluorofenil)-acetato de (S)-metilo I-41; 2-(2-nicotinoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(4-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-42; 2-(2-(2-hidroxibenzoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-43;
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2-(2-(t-butoxicarboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-44;
2-(2-(N,N-dietilcarbamoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-45; y
2-(2-(piperidin-1-carboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo I-46.
El compuesto de formula I preparado segun los procedimientos de la invencion tiene una pureza optica de 70-100%, preferiblemente 90-100%, mas preferiblemente 95-100% y aun mas preferiblemente 98-100%.
El derivado preparado segun los procedimientos de la presente invencion tambien incluye una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de formula I, incluida, pero sin limitacion, una sal de adicion de acido formada por el compuesto de la presente invencion con un acido a continuacion: acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico acido cftrico, acido tartarico, acido fosforico, acido lactico, acido acetico, acido maleico, acido fumarico, acido malico, acido mandelico, acido metansulfonico, acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico, acido pamoico, acido oxalico o acido succfnico.
El objetivo de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para preparar un derivado opticamente activo de 2-hidroxitetrahidrotiopiridina representado por la formula I, como se muestra en los esquemas de reaccion a continuacion.
Procedimiento (1)
imagen3
o trifluorometilo y esta en la posicion 2, 3 o 4 del anillo de fenilo.
1-6, trifluorometilo, , halo, ciano, nitro
El procedimiento comprende especfficamente las siguientes etapas:
(1) Se hace reaccionar un compuesto de formula II ((R)-2-(R7-sulfoniloxi)-2-(fenil sustituido en R2)acetato) con un compuesto de formula III (5,6,7,7a-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2(4H)-ona) o una de sus sales (en una relacion molar de 1:2-2:1) en presencia de una base (en una cantidad de 1-10 eq. del compuesto de formula II), para obtener un compuesto de formula IV ((2S)-2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(2H,4H,6H)-il)-2-(fenil substituido en R2)acetato) o una de sus sales, donde el disolvente empleado es uno o mas seleccionados entre benceno, tolueno, cloroformo, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, eter metil t-butflico, tetracloruro de carbono, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano, eter dietflico, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o sulfoxido de dimetilo y preferiblemente N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano; la base utilizada puede ser trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, carbonato potasico, carbonato sodico, bicarbonato potasico o bicarbonato sodico; la temperatura de reaccion va de -20°C a 100°C, y preferiblemente de 10°C a 60°C; y la sal del compuesto de formula III se selecciona entre hidrocloruro, p-toluensulfonato, acetato, sulfato, fosfato, trifluorometansulfonato, oxalato, metansulfonato, bencensulfonato o hidrobromuro; y
(2) El compuesto de formula IV o una de sus sales se hace reaccionar con un compuesto de formula V (un anhfdrido) o un compuesto de formula VI (cloruro de R1-carbonilo) (en una relacion molar de 1:1-1:10) en presencia de una base (en una cantidad de 1-10 eq. del compuesto de formula IV), para obtener el compuesto de formula I ((S)-2-(2-R1-carboniloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(fenil sustituido en R2)-acetato); donde el disolvente de reaccion empleado es uno o mas seleccionados de benceno, tolueno, cloroformo, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, eter metil t-butflico, tetracloruro de carbono, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano, eter dietflico, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, o sulfoxido de dimetilo, y preferiblemente tetrahidrofurano, acetonitrilo, o N, N-dimetilformamida; la base utilizada se
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selecciona de trietilamina, hidruro sodico, hidruro potasico, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina, diisopropiletilamina, diisopropilamida de litio, carbonato potasico, carbonato sodico, bicarbonato potasico, bicarbonato sodico, t-butoxido potasico o t-butoxido sodico; y la temperatura de reaccion va de -20°C a 100°C, y preferiblemente de 0°C a 50°C.
Procedimiento (2)
imagen4
I y II.
El procedimiento comprende especfficamente la etapa siguiente:
el compuesto de formula II se hace reaccionar con un compuesto de formula VII (4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin- 2-ilcarboxilato) o una de sus sales en presencia de una base, para obtener el compuesto de formula I; en donde el disolvente empleado es uno o mas seleccionados de benceno, tolueno, cloroformo, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, eter metil t-butflico, tetracloruro de carbono, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano, eter dietflico, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o sulfoxido de dimetilo, y preferiblemente N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano; la base utilizada se selecciona de trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de sodio; la temperatura de reaccion va de -20°C a 100°C, y preferiblemente de 10°C a 60°C; y la sal del compuesto de formula VII se selecciona entre hidrocloruro, p- toluensulfonato, acetato, sulfato, fosfato, trifluorometansulfonato, oxalato, metansulfonato, bencensulfonato o hidrobromuro.
El compuesto de formula VII o una de sus sales puede prepararse siguiendo el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. n° 5.190.938.
El enantiomero del presente compuesto de formula general I se puede preparar siguiendo los procedimientos (1) y (2) anteriores, excepto que se emplea un enantiomero del compuesto de formula II como material de partida.
La presente invencion tambien describe el empleo de un derivado opticamente activo de 2- hidroxitetrahidrotienopiridina representado por la formula I en la preparacion de un medicamento.
Los resultados de experimentos farmacodinamicos demuestran que los presentes compuestos de formula general I tienen efectos de inhibicion significativos de aglutinacion plaquetaria, y el efecto contra la aglutinacion plaquetaria de algunos compuestos es obviamente superior al del clopidogrel. Ademas, el compuesto de formula I (configuracion S) presenta generalmente una inhibicion mas potente de la aglutinacion plaquetaria que el correspondiente enantiomero (configuracion R) y una de sus mezclas racemicas. Los resultados del experimento farmacocinetico demuestran que el presente compuesto de formula I puede convertirse eficazmente in vivo en un metabolito farmacologicamente activo, para ejercer la inhibicion de la aglutinacion plaquetaria, y la biodisponibilidad de un metabolito intermedio a partir del cual se forma el metabolito activo es obviamente mayor que la del clopidogrel. Los resultados del experimento anterior sugieren que el compuesto de la presente invencion o una de sus sales farmaceuticamente aceptables es util en la preparacion de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la trombosis y la embolia, especialmente la aterosclerosis, el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular, la trombosis cerebral isquemica, la arteriopatfa periferica, el sfndrome coronario agudo o la trombosis despues de una intervencion coronaria percutanea (ICP).
La presente invencion tambien describe una composicion farmaceutica para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la trombosis y la embolia, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como principio activo y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede estar en cualquiera de las formas farmaceuticas convencionales tales como comprimidos o capsulas ordinarias, comprimidos o capsulas de liberacion lenta, comprimidos o capsulas de liberacion controlada, granulos, polvos, jarabes, soluciones orales e inyecciones.
La dosis del compuesto de formula I en la composicion farmaceutica de la presente invencion varfa dependiendo de factores tales como los sfntomas y la edad. Para un adulto, se administra por via oral por dosis a un lfmite inferior de 0,1 mg (preferiblemente 1 mg) y un lfmite superior de 1.000 mg (preferiblemente 500 mg), o se administra por via
intravenosa por dosis a un limite inferior de 0,01 mg (preferiblemente 0,1 mg) y un limite superior de 500 mg (preferiblemente 250 mg). La dosis puede caer fuera de los intervalos anteriores segun la gravedad de la enfermedad y la forma farmaceutica.
Breve descripcion de los dibujos
5 La Fig. 1 muestra los espectros de 1H RMN del compuesto I-2.
La Fig. 2 muestra el analisis HPLC quiral del compuesto I-2.
La Fig. 3 muestra el analisis HPLC quiral del compuesto I-2' (un enantiomero de I-2).
La Fig. 4 muestra el analisis HPLC quiral del compuesto I-2" (una mezcla racemica de I-2).
Descripcion detallada de la invencion
10 El contenido de la presente invencion se describira en detalle mediante ejemplos. Los ejemplos se proporcionan aquf solo con fines ilustrativos.
Ejemplo 1
o-cloromandelato de (R)-metilo
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Se disolvio acido (R)-o-cloromandelico (5,6 g) en 23,1 ml de metanol y despues se anadio una cantidad catalitica de 15 acido sulfurico concentrado (0,12 ml) y se calento a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar, se evaporo metanol a presion reducida, y el residuo se disolvio en diclorometano, y se lavo sucesivamente con solucion acuosa de carbonato de potasio al 10% y agua. La disolucion de diclorometano se seco y se evaporo hasta sequedad, para dar 5,79 g de o-cloromandelato de (R)-metilo en forma de un aceite incoloro transparente. Rendimiento 96%. 1H RMN (300 MHz, CDCfj) 6 3,52 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 3,78 (s, 3 H), 5,57 (d, 1 H, J = 4,5 Hz), 7,26-7,31 (m, 2 H) 7,37-7,41 (m, 20 2 H); ESI-MS m/z 222,9 [M+Na]+.
Ejemplo 2
2-(2-clorofenil)-2-(4-nitrofenilsulfoniloxi)-acetato de (R)-metilo (II-1)
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Se disolvio o-cloromandeato de (R)-metilo (98,4 g, 0,49 mol, ee = 99%) en 500 ml de diclorometano anhidro y a continuacion se anadieron 91 ml de trietilamina (0,65 mol) y una cantidad catalitica de DMAP. Se disolvieron 120 g 25 (0,54 moles) de cloruro de p-nitrofenilsulfonilo en 500 ml de diclorometano anhidro, que se anadio gota a gota a la
solucion de reaccion a 0°C y se hizo reaccionar durante 4 a 5 horas a 0°C. Se anadio agua (500 ml) a la solucion de reaccion y se separaron las capas. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (150 ml x 3), se combinaron las fases organicas y se secaron, y se evaporo diclorometano a presion reducida para dar 206,5 g de un producto en bruto como un aceite rojo oscuro, que se recristalizo en metanol para obtener 154,5 g de un producto solido (II-1). 30 Rendimiento 82%. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 3,57 (s, 3 H), 6,39 (s, 1 H), 7,21-7,39 (m, 4 H), 8,07 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 8,30 (d, 2 H, J = 8,9 Hz); ESI-MS m/z 408,0 [M+Na]+.
Ejemplo 3
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58,1 g (0,15 moles) de 2-(2-clorofenil)-2-(4-nitrofenilsulfoniloxi)-acetato de (R)-metilo (II-1), 32,3 g (0,17 moles) de hidrocloruro de 5,6,7,7a-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2(4H)-ona (III-1) y 37,8 g (0,38 mol) de bicarbonato potasico se anadieron a 500 ml de acetonitrilo. La reaccion se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 26 horas. La solucion de reaccion se dejo reposar y el material insoluble se separo por filtracion para obtener una solucion madre de color rojo oscuro. El disolvente se evaporo a presion reducida y se obtuvieron 35,4 g de un producto oleoso despues de purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida (eter de petroleo:acetato de etilo = 4:1). Rendimiento 70%. La recristalizacion en etanol proporciono 18,1 g de un producto puro (IV-1) en forma de un solido blanco. Pf: 146-148°C, ee = 97,5%, [a]p = +114,0° (c 0,5, MeOH) 1H; RMN (300 MHz, CDCls) 6 1,79-1,93 (m, 1 H), 2,30-2,40 (m, 1 H), 2,56-2,70 (m, 1 H), 3,00-3,27 (m, 2 H) (M, 1 H), 4,89 (d, 1 H, J = 5,6 Hz), 6,00 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 7,26-7,50 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCls) 6 33,9, 34,0, 49,0, 49,7, 51,1, 51,6, 52,2, 52,4,
67,3, 76,6, 77,0, 77,4, 126,6, 126,8, 127,2, 129,8, 130,1, 132,7, 167,4, 170,8, 198,6; ESI-MS m/z 338,1 [M+H]+; HRMS Calc. para C^H^NOaSCl [M+H]+ m/z 338,0618, encontrado 338,0626.
Ejemplo de referenda 4
2-(2-benzoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5 (4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-1)
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Se disolvio 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-5,6,7,7a-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil)acetato de (2S)-metilo (IV-1) (113 mg) en acetonitrilo (10 ml), se anadieron gota a gota 0,10 ml de trietilamina y 151 mg de anhfdrido benzoico a 0°C y luego la mezcla se calento a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 2 horas. La solucion de reaccion se vertio en agua (30 ml), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3), y la fase organica se lavo con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se evaporo para obtener un producto en bruto que se sometio a cromatograffa ultrarrapida en columna (eter de petroleo:acetato de etilo = 40 : 3), para obtener 2-(2-benzoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)- acetato (I-1) (77 mg). Rendimiento 52%, pf: 84-86°C, ee = 93,5% (condiciones de analisis HpLc quiral: Chiralpak iC 4,6 mm x 250 mm, temperatura de la columna: 25°C, fase movil 90% de n-hexano/10% de isopropanol/0,1% de dietilamina, caudal: 0,5 ml/min y longitud de onda de deteccion: UV 254 nm), [a]D20 = +34,00° (c 0,50, MeOH); 1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 2,82-2,93 (m, 4 H), 3,57-3,68 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 4,95 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 7,26-8,17 (m, 9 H); 13C-RMN (75 MHz CDCls) 6 25,0, 48,2, 50,4, 52,2, 67,8, 112,1, 125,9, 127,2, 128,5, 128,6, 129,5, 129,8, 130,0, 130,2, 133,9, 134,7, 149,9, 163,5; ESI-MS m/z 442,1 [M+H+; HRMS Calc. para C23H21NO4SC [M+H]+ m/z 442,0891, encontrado 442,0880.
Ejemplo 5
2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H) -il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-2)
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Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, se anadio 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-5,6,7,7a-tetrahidrotieno[3,2- c]piridinil) acetato de (2S)-metilo (IV-1) (6,5 g) se hizo reaccionar con anhfdrido acetico (3,6 ml), para preparar 2-(2- acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-2) (6,8 g). Rendimiento 93%. La recristalizacion en etanol proporciono un solido blanco, pf 73-75°C, ee = 98,9% (condiciones del analisis HPLC
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quiral: Chiralpak IC 4,6 mm x 250 mm, temperatura de la columna: 25°C, fase movil: 92% n-hexano/8% tetrahidrofurano/0,1% dietilamina; caudal: 0,5 ml/min; y longitud de onda de deteccion: UV 254 nm), [a]D23 = +45,00° (c = 1,0, CH3OH); 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 2,26 (s, 3 H), 2,65-2,90 (m, 4 H), 3,47-3,69 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,92 (s, 1 H) (s, 1 H), 7,24-7,70 (m, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCls) 6 20,2, 24,5, 47,6, 49,8, 51,6, 67,3, 111,5,
125,3, 126,6, 128,8, 128,9, 129,3, 129,4, 133,3, 134,2, 149,1, 167,2, 170,7; ESI-MS m/z 380,0 [M+H]+; HRMS Calc. para C18H3gNO4SCl [M+H]+ m/z 380,0723, encontrado 380,0737.
Ejemplo de referencia 6
2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil-acetato de (R)-metilo (I—2')
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Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3.2-c]piridin- 5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2R)-metilo (IV-1') (preparado despues de los Ejemplos 1-3) se hizo reaccionar con anhfdrido acetico, para preparar 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin(2H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (2R)- metilo (I-2'), ee = 98,2% (las condiciones de analisis HPLC quiral eran las mismas que las del ejemplo 5), [a] d23 = - 44,00° (c = 1,0, CH3OH).
Ejemplo de referencia 7
2-(2-propanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-3)
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3.2-c]piridin- 5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1) (338 mg) se hizo reaccionar con anhfdrido propionico (0,27 ml), para preparar 2-(2-propanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-3) (267 mg). Rendimiento 66%, ee = 96,5% (las condiciones de analisis HPLC quiral eran las mismas que las del ejemplo 4), [a]D20 = + 36,00 (c 0,50, MeOH); 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 6 1,23 (t, 3 H, J = 7,4 Hz), 2,55 (q, 2 H, J = 7,7 Hz), 2,76-2,78 (m, 2 H), 2,87-2,88 (m, 2 H) 3,53 (d, 1 H, J = 14,2 Hz), 3,65 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 3,72 (s, 3 H), 4,91 (s, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 7,26-7,69 (M, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCh) 6 8,8, 21,1, 25,0, 27,4, 48,2, 50,3, 52,2, 67,8, 106,2, 111,7, 125,6, 127,2, 129,1, 129,5, 129,8, 130,0, 123,7, 149,8, 171,2; ESI-MS m/z 394,1 [M+H]+; HRMS Calc. para C19H21NO4SCl [M+H]+ m/z 394,0883, encontrado 394,0880.
Ejemplo de referencia 8
2-(2-butanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-4)
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Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, se hizo reaccionar 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a- dihidrotieno[3.2-c]piridin-5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1) (86 mg) con anhfdrido butfrico (90 pl), para preparar 2-(2-butanoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H-il)-2-(2-cloroacetil)-acetato de (S)-metilo (I-4) (51 mg). Rendimiento 49%, ee 96,3% (las condiciones de analisis HpLc quiral eran las mismas que las del ejemplo 4), [a] d20 =+32,00° (c 0,50, MeOH); 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 6 1,00 (t, 3 H, J = 5,2 Hz), 1,74 (q, 2 H, J = 5,2 Hz), 2,47-2,5 (m, 2 H), 2,76-2,78 (m, 2 H), 2,86-2,89 (m, 2 H), 3,53 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,65 (d, 1 H, J = 14,2 Hz), 3,72 (s, 3 H), 4,90 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 7,24-7,69 (m, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCh) 6 13,5, 18,2, 25,0, 35,8, 48,2, 50,3, 52,1, 67,9, 111,8, 125,7, 127,1, 129,2, 129,4, 129,8, 130,0, 133,8, 134,7, 149,7, 170,4, 171,2, ESI-MS m/z 408,1 [M+H]+ HRMS Calc. para C20H23NO4SCl [M+H]+ m/z 408,1035, encontrado 408,1036.
Ejemplo de referencia 9
imagen12
Se disolvieron 338 mg de 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3.2-c]piridin-5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)- metilo (IV-1) en 15 ml de tetrahidrofurano, se anadieron gota a gota 0,83 ml de trietilamina y se agito durante 10 minutos, y despues se anadieron 600 mg de cloruro acetilsalicflico y se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La solucion de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml), se extrajo con acetato 5 de etilo (50 ml x 3), se concentro, se evaporo y se sometio a cromatograffa en columna ultrarrapida (eter de petroleo:acetato de etilo = 5:1), para obtener 2-(2-(2-acetoxibenzoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2- clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-5) (280 mg). Rendimiento: 56%, ee = 96,1% (condiciones de analisis HPLC quiral: Chiralpak IC 4,6 mm x 250 mm, temperatura de la columna: 25°C; fase movil: 85% de n-hexano/15% de tetrahidrofurano/0,1% de dietilamina; caudal: 0,5 ml/min; y longitud de onda de deteccion: UV 254 nm), [a]o20 = + 10 14,00° (c 0,50, CHCts); 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 6 2,34 (s, 3 H), 2,79-2,81 (m, 2 H), 2,90-2,93 (m, 2 H), 3,54-3,66
(m, 2 H) , 4,93 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 7,14-7,36 (m, 4 H), 7,39-8,15 (m, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCls) 6 20,93, 24,93, 48,04, 50,12, 52,12, 67,65, 112,61, 117,34, 118,97, 121,66, 124,09, 126,14, 127,12, 129,35, 129,45, 129,79, 129,92, 130,71, 132,13; 134,71, 135,73, 149,32, 151,12, 161,32, 169,47, 171,17; ESI-MS m/z 500 [M+H]+, 522 [M+Na]+; HRMS Calc. Para C25H2aNO6SCl [M+H+ m/z 500,0931, encontrado 500,0935.
15 Ejemplo de referencia 10
2-(2-nicotinoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-6)
imagen13
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3.2-c]piridin- 5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1) (338 mg) se hizo reaccionar con cloruro de nicotinoflo (512 mg), para preparar 2-(2-nicotinoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-6) (173 mg). 20 Rendimiento: 39%, pf 92-94°C, ee = 97,7% (condiciones de analisis HPLC quiral: Chiralpak IC 4,6 mm x 250 mm; temperatura de la columna: 25°C; fase movil 50% de n-hexano/50% de isopropanol/0,1% de dietilamina; caudal: 0,8 ml/min y longitud de onda de deteccion: UV 254 nm), [a]D20 = + 34,00° (c 0,50, MeOH); 1H-RMN (500 MHz, CDCls) 6 2,80-2,82 (m, 2 H), 2,91-2,93 (m, 2 H), 3,58 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,69 (d, 1 H, J = 14,3 Hz (M, 4 H), 7,69 (m, 1 H), 8,38-8,41 (m, 1 H), 8,83 (s, 1 H) 8,84 (m, 1 H), 9,34 (m, 1 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCls) 6 24,93, 48,05, 50,24, 25 52,11, 67,73, 112,43, 123,47, 124,66, 126,33, 127,11, 129,32, 129,43, 129,78, 129,89, 133,59, 134,68, 137,54,
162,17, 171,16; ESI-MS m/z 443,1 [M+H]+, 465,1 [M+Na]+; HRMS Calc. Para C22H20N2O4SCl [M+H]+ m/z 443,0839, encontrado 443,0832.
Ejemplo de referencia 11
2-(2-pivaloiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-7)
30 Procedimiento de Preparacion (1)
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Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, se hizo reaccionar 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a- dihidrotieno[3.2-c piridin-5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1) (338 mg) con cloruro de pivaloilo (738 pl), para preparar 2-(2-pivaloiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-7) (360 mg). Rendimiento: 85%, pf: 105-107°C, ee = 99,1% (las condiciones de analisis por HPLC quiral fueron las mismas que 35 las del Ejemplo 5), [a]D20 = +38,00. (c 0,50, MeOH); 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 6 1,30 (s, 9 H), 2,77-2,79 (m, 2 H), 2,87-2,88 (m, 2 H), 3,53 (d, 1 H, J = 14,2 Hz) , 3,65 (d, 1 H, J = 14,2 Hz), 3,72 (s, 3 H), 4,90 (s, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 7,23-7,69 (m, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCls) 6 24,93, 26,95, 39,09, 48,12, 50,29, 52,09, 67,77, 111,39, 125,53,
127,10, 129,01, 129,38, 129,76, 129,92, 133,73, 134,68, 150,08, 171,20, 175,17; ESI-MS m/z 422,2 [M+H]+; HRMS Calc. para C21 H25NO4SCl [M+H+ m/z 422,1198, encontrado 422,1193.
Procedimiento de preparacion (2)
imagen15
58,1 mg (0,15 mmol) de 2-(2-clorofenil)-2-(4-nitrofenilsulfoniloxi)-acetato de (R)-metilo (II-1), 47 mg (0,17 mmol) de 5 hidrocloruro de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3.2-c]piridin-2-il pivalato (VII-1) (preparado siguiendo el procedimiento descrito en la patente de EE.UU n° 5.190.938) y 38 mg (0,38 mmol) de bicarbonato de potasio a 5 ml de acetonitrilo. La reaccion se agito bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante una noche. Despues de dejar reposar la solucion de reaccion, se separo por filtracion el material insoluble y se evaporo el disolvente a presion reducida. Despues de la cromatograffa en columna ultrarrapida (eter de petroleo:acetato de etilo = 4:1), se obtuvo 210 (2-pivaloiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H-il)-2 -(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-7) (43 mg). Rendimiento 69%.
Ejemplo de referencia 12
2-(2-(2,2-dimetilbutanoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2 c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-8)
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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3.2-c]piridin- 15 5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (S)-metilo (IV-1) (338 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2,2-dimetilbutanoflo (824 |jl), para preparar 2-(2-(2,2-dimetilbutanoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-8) (326 mg). Rendimiento: 75%, pf: 98-100°C, ee = 99,5% (las condiciones de analisis por HPLC quiral eran las mismas que las del ejemplo 5), [a]D20 = +36,00° (c 0,50, MeOH); 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 6 0,88 (t, 3 H, J = 7,4 Hz), 1,26 (s, 6H), 1,64 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 2,76-2,78 (m, 2 H), 2,87-2,88 (m, 2 H), 3,53 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,65 (d, 20 1 H, J = 14,3 Hz), 3,71 (s,3 H), 4,90 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H) , 7,22-7,69 (m, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCls) 6 9,2,
24,47, 24,99, 33,32, 43,11, 48,16, 50,31, 52,11, 67,82, 111,49, 125,59, 127,11, 129,10, 129,40, 129,78, 129,95, 133,78, 174,73; ESI-MS m/z 436,2 [M+H]+; HRMS Calc. para C22H2/NO4SCl [M+H]+, m/z 436,1352, encontrado 436,1349.
Ejemplo de referencia 13
25 2-(2-cinamoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-9)
imagen17
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3.2-c]piridin- 5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1) (338 mg) se hizo reaccionar con cloruro de cinamoflo (1,0 g), para preparar 2-(2-cinamoiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-9) (162 mg).
30 Rendimiento: 35%, pf: 122-124°C, ee = 98,7% (condiciones de analisis HPLC quiral: Chiralpak IC 4,6 mm x 250 mm, temperatura de la columna: 25°C; fase movil: 90% n-hexano/10 % tetrahidrofunano/0,1% dietilamina; caudal: 0,5 ml/min y longitud de onda de deteccion: UV 254 nm), [a]D20 = + 14,00° (c 0,50, CHCls); 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 6
2,79-2,81 (m, 2 H), 2,89-2,90 (m, 2 H), 3,51 (d, 1 H, J = 18,3 Hz), 3,63 (d, 1 H, J = 20,3 Hz), 3,72 (s, 3 H), 4,92 4 H), 6,35 (s, 1 H), 6,56 (d, 1 H, J = 15, 9 Hz), 7,24-7,32 (m, 2 H), 7,39-7,42 (m, 4 H), 7,55-7,58 (m, 2 H), 7,69-7,71 (m, 1 H), 7,85 (d, 1 H, J = 15,9 Hz);13C-RMN (75 MHz, CDCI3) 6 25,01, 48,17, 50,36, 52,15, 67,83, 111,78, 116,04, 125,84, 127,15, 128,36, 128,66, 128,99, 129,44, 129,81, 130,90, 133,98, 134,72, 147,39, 163,69, 171,20; ESI-MS m/z 468,2 5 [M+H]+, 490,2 [M+Na]+; HRMS Calc. para C25H2aNO4SCl [M+H+ m/z 468,1032, encontrado 468,1036.
Ejemplo de referencia 14
2-(2-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-10)
imagen18
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3.2-c]piridin- 5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1) (338 mg) se hizo reaccionar con cloruro de p-nitrobenzoilo (1,13 g), 10 para preparar 2-(2-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I- 10) (125 mg). Rendimiento: 26%, pf: 100-102°C, ee = 100% (condiciones de analisis HPLC quiral: Chiralpak IC 4,6 mm x 250 mm; temperatura de la columna: 25°C; fase movil 50% n-hexano/50 % isopropanol/0,1% dietilamina; caudal: 0,5 ml/min y longitud de onda de deteccion: UV 254 nm), [a]D20 = +30,00° (c 0,50, MeOH); 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 6 2,82-2,84 (m, 2 H), 2,91-2,95 (m, 2 H), 3,59 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,69 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,73 (s, 3 15 H), 4,95 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 7,26-7,70 (m, 4 H), 8,18 (s, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCls) 6 25,14, 29,76, 48,17,
49,76, 50,38, 51,15, 51,69, 52,28, 67,37, 67,86, 112,66, 123,86, 126,68, 127,26, 129,53, 129,85, 130,00, 131,39, 133,69, 133,98, 134,84, 149,27, 151,08, 161,75, 171,35; ESI-MS m/z 487,0 [M+H]+; HRMS Calc. Para C23H20N2O6SCl [M+H]+ m/z 487,0736, encontrado 487,0731.
Ejemplo de referencia 15
20 2-(2-(4-metoxibenzoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-11)
imagen19
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3.2-c]piridin-5- (2H,4H,6H)-il)acetato de (2S)-metilo (IV-1) (338 mg) se hizo reaccionar con cloruro de p-metoxibenzoflo (1,02 g), para preparar 2-(2-(4-metoxibenzoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I- 11) (142 mg). Rendimiento: 30%, ee = 96,9% (las condiciones de analisis por HPLC quiral eran las mismas que las 25 del ejemplo 14), [a]D20 = +26,00° (c 0,50, MeOH); 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 6 2,79-2,90 (m, 4 H), 3,59-3,66 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,92 (s, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 6,92-6,95 (m, 2 H), 7,26-7,68 (m, 4 H), 8,06-8,09 (m, 2 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) 6 25,05, 48,15, 50,36, 52,09, 55,49, 67,85, 111,86, 113,62, 114,14, 120,66, 121,24, 125,79, 127,13, 129,43, 129,79, 129,95, 132,31, 132,77, 133,78, 134,69, 149,95, 163,17, 164,58, 171,22; ESI-MS m/z 472,2 [M+H]+, 494,2 [M+Na]+; HRMS Calc. para C24H23NOsSCI [M+H]+ m/z 472,0993, encontrado 472,0985.
30 Ejemplo de referencia 16
2-(2-fenilacetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-12)
imagen20
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, 2-(2-clorofeml)-2-(2-oxo-7,7a-dmidrotieno[3.2-c]pmdin- 5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1) (338 mg) se hizo reaccionar con cloruro de fenilacetilo (796 pl), para preparar 2-(2-fenilacetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-12) (210 mg) 35 Rendimiento: 46%, ee = 93,5% (las condiciones de analisis HPLC quiral eran las mismas que en el ejemplo 4), [a] d20
5
10
15
20
25
30
35
= +14,00 (c 0,50, MeOH); 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 5 2,75-2,77 (m, 2 H), 2,86-2,88 (m, 2 H), 3,52 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,63 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,71 (s, 3 H), 3,82 (s, 2 H), 4,89 (s, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 7,23-7,41 (m, 8H), 7,64-7,68 (m, 1 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCls) 5 24,98, 29,69, 40,87, 48,13, 50,29, 52,13, 67,80, 111,90, 125,81, 127,13, 127,45, 128,72, 129,14, 129,26, 129,43, 129,80, 129,92, 132,75, 133,70, 134,71, 149,62, 168,30, 171,25; ESI-MS m/z 456,2 [M+H]+, 478,2 [M+Na+ HRMS Calc. para C24H2sNO4SCI [M+H]+ m/z 456,1041, encontrado 456,1036.
Ejemplo de referenda 17
2-(2-(fenoxiacetoxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-13)
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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, 2-(2-clorofenil/)-2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3.2-c]piridin- 5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1) (169 mg) se hizo reaccionar con cloruro de fenoxiacetilo (456 mg), para preparar 2-(2-(fenoxiacetoxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-13) (85 mg). Rendimiento: 36%, pf: 104-106°C, ee = 89% (las condiciones de analisis por HPLC quiral eran las mismas que en el ejemplo 4), [a]D20 = +32,00° (c 0,50, MeOH); 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 2,77-2,78 (m, 2 H), 2,86-2,90 (m, 2 H), 3,53 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,65 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,71 (s, 3 H), 4,82 (s, 2 H), 4,90 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 6,926,95 (m, 2 H), 6,99-7,04 (m, 1 H), 7,24-7,42 (m, 5 H), 7,65-7,68 (m, 1 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCh) 5 24,95, 48,07, 50,23, 52,15, 65,14, 67,72, 112,41, 114,40, 122,13, 126,14, 127,15, 129,29, 129,48, 129,65, 129,83, 129,93, 133,58, 165,88, 171,17; ESI-MS m/z 472,2 [M+H]+, 494,2 [M+Na]+; HRMS Calc. para C24H23NOaSCl [M+H]+ m/z 472,0993, encontrado 472,0985.
Ejemplo de referencia 18
2-(2-(etoxicarboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-14)
imagen22
2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3.2-c]piridin-5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1) (85 mg) se disolvio en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, y se anadieron 0,141 ml de trietilamina a temperatura ambiente y se agito durante 10 min. A continuacion, se anadieron gota a gota 0,167 ml de cloroformiato de etilo a 0°C. Despues de la adicion, la solucion de reaccion se volvio una solucion turbia de color amarillo claro a partir de una solucion transparente de color rojo oscuro. Se retiro el bano de hielo y se calento la reaccion a 10°C durante 1 hora. A continuacion se anadieron 0,07 ml de trietilamina y 0,1 ml de cloroformiato de etilo en un bano de hielo a 0°C. Se retiro el bano de hielo y se calento la reaccion a 10°C durante 1 hora, en la que las materias primas desaparecieron sustancialmente. Se anadio agua (20 ml), se extrajo la solucion de reaccion con acetato de etilo (30 ml x 3) y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporo el disolvente para dar un producto en bruto, que se sometio a cromatograffa en columna ultrarrapida (eter de petroleo: acetato de etilo = 40: 3) para obtener 2-(2-(etoxicarboniloxi)- 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-i|)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-14) (77 mg). Rendimiento 75%, pf: 42- 44°C, ee = 97,3% (las condiciones de analisis por HPLC quiral eran las mismas que las del ejemplo 4), [a]D20 = +40,00° (c 0,50, MeOH); 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 5 1,37 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 2,76-2,78 (m, 2 H), 2,86-2,90 (m, 2 H), 3,52 (d, 1 H, J = 14,2 Hz), 3,64 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,72 (s, 3 H), 4,32 (q, 2 H, J = 7,1, 14,3 Hz), 4,90 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 7,24-7,68 (m, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCls) 5 14,4, 25,4, 48,4, 50,5, 52,4, 65,7, 68,1, 112,7, 126,2,
127,4, 129,7, 129,8, 130,1, 130,2, 134,0, 135,0, 152,9, 157,3, 171,5; ESI-MS m/z 410,1 [M+H]+, 432,1 [M+Na]+; HRMS Calc. para C^^NOsSCl [M+H]+ m/z 410,0836, encontrado 410,0829.
Ejemplo de referencia 19
imagen23
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 18, se hizo reaccionar 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a- dihidrotieno[3.2-c]piridin-5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1) (85 mg) con cloroformiato de isobutilo (0,229 ml), para preparar 2-(2-(isobutoxicarboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de(S)- metilo (I-15) (75 mg). Rendimiento 69%, ee = 95,5% (las condiciones de analisis por HPLC quiral eran las mismas 5 que las del ejemplo 4), [a]o20 = +16,00° (c 0,50, MeOH); 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 6 0,98 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 2,012,05 (m, 1 H), 2,76-2,78 (m, 2 H), 2,86-2,90 (m, 2 H) (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,64 (d, 1 H, J = 14,4 Hz), 3,72 (s, 3 H), 4,25 (d, 2 H, J = 6,6 Hz), 4,90 (s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 7,26-7,42 (m, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCh) 6 19,1, 25,4, 28,0, 48,4, 50,5, 52,4, 68,1, 75,6, 112,6, 126,1, 127,4, 129,7, 129,8, 130,1, 130,2, 134,0, 135,0, 150,8, 153,0, 171,5; ESI-MS m/z 460,3 [M+Na]+; HRMS Calc. para C21H25NOaSCl [M+H]+ m/z 438,1150, encontrado 438,1142.
10 Ejemplo de referencia 20
2-(2-(isopropoxicarboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-16)
imagen24
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 18, se hizo reaccionar 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a- dihidrotieno[3.2-c] piridin-5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1) (85 mg) con cloroformiato de isopropilo (0,23 ml), para preparar 2-(2-(isobutoxicarboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato (I-15) (100 15 mg). Rendimiento: 94%, ee = 97,5% (las condiciones de analisis por HPLC quiral eran las mismas que las del ejemplo 4), [a]D20 = +34,00° (c 0,50, MeOH); 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 6 1,36 (d, 6H, J = 6,2 Hz), 2,77-2,78 (m, 2 H), 2,86-2,89 (m, 2 H), 3,52 (d, 1 H, J = 14,2 Hz ), 3,64 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,72 (s, 3 H), 4,90 (s, 1 H), 4,93-5,01 (m, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 7,24-7,68 (m, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCls) 6 21,6, 25,4, 48,1, 50,3, 52,1, 67,8, 73,9, 112,2, 125,7, 127,1, 129,4, 129,8, 129,9, 130,3, 133,7, 134,7, 150,5, 152,0, 171,2; ESI-MS m/z 424,1 [M+H]+; HRMS 20 Calc. para C20H2aNO5SCl [M+H+ m/z 424,0989, encontrado 424,0985.
Ejemplo de referencia 21
2-(2-(benciloxicarboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-17)
imagen25
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 18, se hizo reaccionar 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a- dihidrotieno[3.2-c] piridin-5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1) (85 mg) con cloroformiato de bencilo (0,25 ml), 25 para preparar 2-(2-(benciloxicarboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-17) (97 mg). Rendimiento 82%, ee = 93,7% (las condiciones de analisis HPLC quiral eran las mismas que las del ejemplo 4), [a]D20 = +12,00° (c 0,50, CHCls); 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 6 2,76-2,78 (m, 2 H), 2,86-2,90 (m, 2 H), 3,52 (d, 1 H, J = 14,4 Hz), 3,63 (d, 1 H, J = 14,4 Hz ), 3,72 (s, 3 H), 4,90 (s, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 7,247,42 (m, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCls) 6 25,1, 48,1, 50,3, 52,1, 67,8, 70,9, 112,5, 126,0, 127,0, 127,1, 128,6, 30 128,7, 128,9, 129,4, 129,5, 129,8, 129,9, 133,7, 134,3, 150,4, 152,6, 171,2; ESI-MS m/z 472,1 [M+H+, 494,1
[M+Na]+; HRMS Calc. para C24H2aNO5SCl [M+H]+ m/z472,0996, encontrado 472,0985.
Ejemplo de referencia 22
imagen26
En un bano de hielo, se anadio hidruro sodico (20 mg, 60%) a 6 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, a la que se anadieron a continuacion 169 mg de 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3.2-c]piridina-5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1). La reaccion se calento de manera natural a temperatura ambiente, se agito durante 1 h, y despues se enfrio a 0°C. Se anadieron lentamente gota a gota 200 pl de cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo. La 5 reaccion se calento de manera natural a temperatura ambiente y se agito durante 3 horas, y en este momento, la TLC demostro que las materias primas desaparecieron sustancialmente. La solucion de reaccion se vertio en agua (30 ml), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3) y la fase organica se seco para obtener un producto bruto, que se sometio a cromatograffa en columna ultrarrapida (eter de petroleo:acetato de etilo = 40 : 3), para obtener 2-(2-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)- 10 metilo (I-18) (95 mg). Rendimiento: 45%, pf 96-98°C, ee = 93,5% (las condiciones de analisis por HPLC quiral eran las mismas que en el ejemplo 10), [a]o2° = +34°(c 0,50, MeOH); 1H-RMN (500 MHz, CDCls}) 6 2,73-2,76 (m, 2 H), 2,85-2,89 (m, 2 H), 2,99 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H) 3,52 (d, 1 H, 14,3 Hz), 3,63 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,72 (s, 3 H), 4,91 (s, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 7,26-7,69 (m, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCh) 6 25,03, 36,37, 36,88, 48,18, 50,40, 52,12, 67,87, 111,48, 125,38, 127,12, 129,09, 129,37, 129,76, 129,95, 130,56, 133,80, 134,34, 134,68, 151,04, 171,27; ESI-MS 15 m/z409,2 [M+H+; HRMS Calc. para C1gH22N2O4SCl [M+H]+ m/z409,0992, encontrado 409,0989.
Ejemplo de referencia 23
2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-fluorofenil) -acetato de (S)-metilo (I-19)
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Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, se hizo reaccionar 2-(2-fluorofenil)-2-(2-oxo-7,7a- dihidrotieno[3.2-c]piridin-5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-2) (100 mg) con anhfdrido acetico (63 pl), para 20 preparar 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-fluorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-19) (98,0 mg). Rendimiento 86%. 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 6 2,26 (s, 3 H), 2,47-2,97 (m, 4 H), 3,64 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,80 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 7,07-7,59 (m, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCla) 6 20,7, 24,9, 48,0, 50,0, 52,2, 64,3, 111,9, 115,5, 115,8, 124,4, 124,5, 125,6, 129,0, 130,0, 130,1, 130,2, 130,3, 149,6, 159,3, 162,6, 167,7, 171,0; ESI-MS m/z 364,1 [M+H]+}; HRMS Calc. para C18H19NO4SF [M+H]+ m/z 364,1019, encontrado 364,1029.
25 Ejemplo de referencia 24
2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(4-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-20)
imagen28
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, se hizo reaccionar 2-(4-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a- dihidrotieno[3.2-c]piridin-5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-3) (100 mg) con anhfdrido acetico (63 pl), para preparar 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-20) (110 mg). 30 Rendimiento 97%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 6 2,27 (s, 3 H), 2,65-2,78 (m, 4 H), 3,53 (s, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 4,30 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 7,33-7,46 (m, 4 H); CDC3) 6 20,7, 24,7, 48,1, 50,4, 52,2, 71,9, 111,9, 125,7, 128,9, 130,1, 134,3,
134,4, 149,6, 167,7, 171,4; ESI-MS m/z 380,1 [M+H]+; HRMS calc. para C1aH19NO4SCl [M+H]+ m/z 380,0723, encontrado 380,0735.
Ejemplo de referencia 25
imagen29
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, 2-fenil-2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3.2-c] piridin-5(2H,4H,6H)-il)- acetato de (2S)-metilo (100 mg) se hizo reaccionar con anhndrido acetico (63 pl), para preparar 2-(2-acetoxi-6,7- dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-fenil-acetato de (S)-metilo (I-21) (108 mg). Rendimiento 93%. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 6 2,26 (s, 3 H), 2,47-2,91 (m, 4 H), 3,54 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,32 (s , 1 H), 6,25 (s, 1 H), 7,25-7,69 (m, 5 H); 5 13C-RMN (75 MHz, CDCla) 6 20,7, 24,4, 48,1, 50,3, 52,2, 72,5, 111,9, 128,7, 128,9, 167,7; ESI-MS m/z 346,1 [M+H]+;
HRMS calc. para C18H20NO4S [M+H]+ m/z 346,113, encontrado 346,1125.
Ejemplo de referencia 26
2-(2-(pirrolidin-1-carboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-22)
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Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22, se hizo reaccionar 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a- 10 dihidrotieno[3.2-c] piridin-5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1) (84 mg) con cloruro de pirrolidina-1-carbonilo (70 pl), para preparar 2-(2-(pirrolidina-1-carboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-22) (50 mg). Rendimiento: 46%, ee = 80,1% (condiciones de analisis HpLC quiral: Chiralpak IC 4,6 mm x 250 mm; temperatura de la columna: 25°C; fase movil: 50% n-hexano/50% isopropanol/0,1% dietilamina; caudal: 0,5 ml/min, longitud de onda de deteccion: UV 254 nm), [a]o22 = +19,0° (c 1,0, MeOH); 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 6 15 1,87-2,04 (m, 4 H), 2,62-2,75 (m, 2 H), 2,77-2,89 (m, 2 H), 3,44-3,54 (m, 5 H), 3,61-3,76 (m, 4 H), 4,89 (s, 1 H), 6,20
(s, 1 H), 7,22-7,40 (m, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCh) 6 24,9, 25,1, 25,7, 29,7, 46,3, 46,6, 48,2, 50,4, 52,1, 67,9,
111,5, 125,2, 127,1, 128,6, 129,1, 129,3, 129,7, 130,0, 133,9, 134,7, 151,0, 151,8, 171,3; ESI-MS m/z 435,1 [M+H]+; HRMS calc. para C21H24^O4SCl [M+H]+ m/z 435,1145, encontrado 435,1148.
Ejemplo de referencia 27
20 2-(2-(metoxicarboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-23)
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Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 18, se hizo reaccionar 2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a- dihidrotieno[3.2-c] piridin-5(2H,4H,6H)-il)-acetato de (2S)-metilo (IV-1) (108,5 mg) con 0,1 ml de cloroformiato de metilo, para preparar 2-(2-(metoxicarboniloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)- metilo (I-23) (86 mg). Rendimiento: 68%, ee = 97,0% (las condiciones de analisis de HpLC quiral eran las mismas 25 que las del ejemplo 4), [a]o20 = +24,00° (c 0,50, CHCh); 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 6 2,75-2,78 (m, 2 H), 2,83-2,90 (m, 2 H), 3,47-3,68 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 4,90 (s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 7,23-7,68 (m, 4 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCh) 6 25,1, 48,1, 50,3, 52,1, 55,8, 67,8, 112,6, 126,0, 127,1, 129,4, 129,6, 129,8, 129,9, 133,7, 134,7, 150,4, 153,3, 171,2; ESI-MS m/z 396,1 [M+H]+. HRMS calc. para C^H^OsSCl [M+H]+ m/z 396,0672, encontrado 396,0675.
30 Ejemplo de referencia 28
2-(2-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenilo)-acetato de (R,S)-metilo (I-18')
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen32
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22, 2-(R,S)-2-(2-clorofenil)-2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3.2-c]piridin- 5(2H,4H,6H)-il)-acetato de metilo (IV-5) (169 mg) se hizo reaccionar con cloruro de N,N-dimetilcarbamono (200 pl) para preparar 2-(2-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (R,S)- metilo (I-18') (185 mg). Rendimiento: 87%. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 6 2,73-2,76 (m, 2 H), 2,85-2,90 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 3,52 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,62 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,72 (s, 3 H), 4,91 (s, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 7,26-7,69 (m, 4 H); ESI-MS m/z 409 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 29
2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil) -acetato de (R,S)-metilo (I-2")
imagen33
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, 2-(R,S)-2-(2-clorofenil-7,7a-dihidrotieno[3.2-c]piridin-5(2 H,4H,6H)-il)-acetato de metilo (IV-1") (650 mg) se hizo reaccionar con anhfdrido acetico (1 ml), para preparar 2-(2- acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (R,S)-metilo (I-2'') (670 mg). Rendimiento 92%. 1H-RMN (300 MHz, CDCla}) 6 2,26 (s, 3 H), 2,76 (d, 2 H, J = 5,4 Hz), 2,90 (d, 2 H, J = 5,0 Hz), 3,55 (d, 1 H, J = 14,2 Hz), 3,64 (d, 1 H, J = 14,2 Hz), 3,72 (s, 3 H), 4,90 (s, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 7,25-7,68 (m, 4 H); ESI-MS m/z 380,0 [M+H]+.
Ejemplo 30
Hidrocloruro de 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (hidrocloruro de I-2)
103 mg de 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-2) se disolvieron en 6 ml de eter dietflico y se agito en un bano de hielo con sal a -10°C. Se anadio lentamente gota a gota una solucion de cloruro de hidrogeno en etanol saturado (0,2 ml) hasta que el sistema alcanzo aproximadamente un pH de 2, en el que precipito inmediatamente un solido blanco. Se agito durante 5 min, se dejo reposar, se filtro rapidamente bajo una atmosfera de nitrogeno y se lavo con una cantidad adecuada de eter dietflico. El solido resultante se seco al vacfo para obtener el hidrocloruro de I-2 (101 mg, solido blanco). Rendimiento: 90%, intervalo de fusion: 100-120°C.
Ejemplo de referencia 31
Hidrocloruro de 2-(2-pivaloiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (hidrocloruro de I-7)
65 mg de 2-(2-pivaloiloxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)-metilo (I-7) se disolvieron en 4 ml de eter dietflico y se agito en un bano de hielo con sal a -10°C. Se anadio lentamente gota a gota una solucion de cloruro de hidrogeno en etanol saturado (0,2 ml) hasta que el sistema alcanzo aproximadamente un pH de 2, en el que precipito inmediatamente un solido blanco. Se agito durante 5 min, se dejo reposar, se filtro rapidamente bajo una atmosfera de nitrogeno y se lavo con una cantidad adecuada de eter dietflico. El solido resultante se seco al vacfo para obtener el hidrocloruro de I-7 (65 mg, solido granular). Rendimiento: 92%, punto de fusion: 135-137°C; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 1,33 (s, 9 H), 3,08 (s, 2 H), 3,44-3,51 (m, 2 H), 3,82 (s, 4 H) , 1 H), 4,34 (s, 1 H), 5,59 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 7,44-7,50 (m, 3 H), 8,36 (d, 1 H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo de referencia 32
Hidrocloruro de 2-(2-(2,2-dimetilbutanoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)- metilo (hidrocloruro de I-8)
63 mg de 2-(2-(2,2-dimetilbutanoiloxi)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-2-acetato de (S)-metilo (I- 8) se disolvieron en 4 ml de eter dietflico y se agito en un bano de hielo con sal a -10°C. Se anadio lentamente gota a gota una solucion de cloruro de hidrogeno en etanol saturado (0,2 ml) hasta que el sistema alcanzo aproximadamente pH 2, en el que precipito inmediatamente un solido blanco. Se agito durante 5 minutos, luego se
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dejo reposar, se filtro rapidamente bajo una atmosfera de nitrogeno, y se lavo con una cantidad adecuada de eter dietflico. El solido resultante se seco al vacfo para obtener el hidrocloruro de I-8 (60 mg, solido granular blanco). Rendimiento: 88%, punto de fusion: 133-135°C; 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 0,91 (t, 3 H, J = 7,6 Hz), 1,29 (s, 6 H), 1,69 (q, 2 H, J = 7,4 Hz), 3,08 (s, 1 H), 3,48 (m, 2 H), 3,83 (s, 4 H), 4,35 (s, 1 H), 5,59 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 7,447,50 (m, 3 H), 8,36 (d, 1 H, J = 6,84 Hz).
Ejemplo 33
Prueba de actividad contra la aglutinacion plaquetaria
Agentes y preparados: se utilizo sulfato de clopidogrel como referencia positiva. La referencia positiva y los compuestos de ensayo (preparados en los ejemplos anteriores) se formularon en CMC-Na al 0,5% (carboximetilcelulosa sodica) en suspensiones para administracion a animales.
Animales: ratas SD macho, pesaron aproximadamente 250 g, y fueron suministradas por Shanghai Super-B & K Laboratorio Animal Corp. Ltd. n° de certificado animal: 2008001605451, y n° de licencia: SCXK (Hu); SCXK (Hu) 2008-0016.
Instrumentos: una centrifugadora (centrifugadora 80-2 bench top de baja velocidad), un aparato de medida automatico de aglutinacion de plaquetas (aparato de medida de coagulacion/aglutinacion de plaquetas STELLEXLG- PAPER-I) y otros.
Procedimientos: El ensayo de actividad farmacologica de los compuestos de la presente invencion para la aglutinacion plaquetaria se realizo siguiendo el metodo turbidimetrico de Born (Nature, 1962, 194(4832): 927). Se anadio una sustancia activadora de aglutinacion, difosfato de adenosina (ADP), a un plasma rico en plaquetas (PRP), y se agito para permitir que las plaquetas se aglutinaran. La aglutinacion de plaquetas dio lugar al cambio de densidad optica, que pudo ser detectado por un espectrometro. Este experimento puede emplearse para evaluar el efecto de aglutinacion plaquetaria inducido por los compuestos de ensayo administrados in vivo o in vitro.
Ensayo de actividad contra la aglutinacion de plaquetas: se administro sulfato de clopidogrel a ratas SD macho de aproximadamente 250 g de peso y los agentes de ensayo (suspensiones homogeneas en CMC-Na al 0,5% a una concentracion de 1 mg/ml) por sonda oral a una dosis de 10 mg/kg o 3 mg/kg, y el blanco de referencia se administro con el mismo volumen de CMC-Na al 0,5% por sonda oral. Despues de 2 horas, se recogieron muestras de sangre de las cavidades oculares de las ratas usando citrato de sodio al 3,8% como anticoagulante a una relacion de sangre completa a anticoagulante de 9:1, y se centrifugaron a 1.000 rpm durante 7 min para preparar un plasma rico en plaquetas). El PRP se ajusto con un plasma pobre en plaquetas (PPP) para mantener los recuentos de plaquetas a 2 x 106/ml. El PRP se tomo en un vaso de ensayo y se incubo a 37°C durante 10 min. La transmision de luz se ajusto a 0% con PRP y al 100% con PPP para cada medicion. Empleando ADP (con una concentracion final de 5 pM) como inductor, los porcentajes de aglutinacion de plaquetas se midieron por el metodo turbidimetrico usando un medidor de aglutinacion de plaquetas, y se compararon estadfsticamente mediante la prueba de la t. La inhibicion de la aglutinacion plaquetaria se calculo mediante la ecuacion: inhibicion de aglutinacion plaquetaria (%) = [1-(porcentaje de aglutinacion en el tubo con la dosis/porcentaje de aglutinacion en el tubo de referencia)] x 100%.
Resultados: la inhibicion de la aglutinacion plaquetaria despues de la administracion oral de los compuestos de ensayo a las ratas se determina por el metodo turbidimetrico, y algunos resultados de los ensayos se muestran en la Tabla 1. Los resultados demuestran que la mayorfa de los compuestos de ensayo presentan una actividad contra la aglutinacion plaquetaria mas potente que el clopidogrel, y los compuestos de configuracion (S) (p. ej. I-2, ejemplo 5) presentan una inhibicion de la aglutinacion plaquetaria mas potente que los correspondientes enantiomeros de configuracion (R) (p. ej., I-2', ejemplo 6) y mezclas racemicas (p. ej., I-2'', ejemplo 29).
Tabla 1. Inhibicion de la aglutinacion plaquetaria tras la administracion oral de compuestos de la prueba a ratas
Compuestos de la prueba
Dosis (mg/kg) Animales (n) Inhibicion de aglutinacion (%)
Blanco de referencia
— 6 —
Sulfato de Clopidogrel
10 6 79,6
3
6 15,4
I-1 (Ejemplo de ref. 4)
3 6 41,1
I-2 (Ejemplo 5)
10 6 83,5
3 6 69,9
I-2' (Ejemplo de ref. 6)
10 6 55,3
3 6 27,1
I-2" (Ejemplo de ref. 29)
10 6 78,5
3 6 43,92
I-3 (Ejemplo de ref. 7)
3 6 38,4
I-4 (Ejemplo de ref. 8)
3 6 46,2
I-5 (Ejemplo de ref. 9)
3 6 55,1
I-6 (Ejemplo de ref. 10)
3 6 31,3
I-7 (Ejemplo de ref. 11)
3 6 41,9
I-8 (Ejemplo de ref. 12)
3 6 35,7
I-9 (Ejemplo de ref. 13)
3 6 30,3
I-10 (Ejemplo de ref. 14)
3 6 36,8
I-11 (Ejemplo de ref. 15)
3 6 13,6
I-12 (Ejemplo de ref. 16)
3 6 18,3
I-13 (Ejemplo de ref. 17)
3 6 10,1
I-14 (Ejemplo de ref. 18)
3 6 62,9
I-15 (Ejemplo de ref. 19)
3 6 45,3
I-16 (Ejemplo de ref. 20)
3 6 52,7
I-18 (Ejemplo de ref. 22)
3 6 48,2
I-19 (Ejemplo de ref. 23)
3 6 63,5
I-20 (Ejemplo de ref. 24)
3 6 17,6
I-21 (Ejemplo de ref. 25)
3 6 9,1
I-22 (Ejemplo de ref. 26)
3 6 20,3
I-18' (Ejemplo de ref. 28)
3 6 29,8
Ejemplo 34
Investigaciones sobre farmacocinetica y biodisponibilidad del compuesto I-2 en ratas
Antecedentes de la investigacion: se ha publicado (Thromb. Haemost., 2000, 84: 891; Drug Metab. Rev. 2005, 37 5 (Supl. 2): 99) que el metabolismo oxidativo del clopidogrel in vivo por el sistema enzimatico hepatico P450 produce
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en primer lugar el intermedio metabolico 2-(2-oxo-7,7a-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(2H,4H,6H)-il)-2-(2-clorofenil)- acetato de (2S)-metilo (tiolactona IV-1, vease el ejemplo 3 para la preparacion del mismo), y a continuacion el compuesto IV-1 es metabolizado mas rapidamente en el metabolito farmacologicamente activo. Por lo tanto, el compuesto IV-1 es util como indicador para la produccion del metabolito activo de clopidogrel (Drug Metab. Disp. 2002, 30: 1288).
Objetivos experimentales: (1) se investigan las curvas de concentracion en el plasma-tiempo del compuesto I-2, clopidogrel, y su metabolito IV-1 una vez se administra a las ratas respectivamente con el compuesto I-2 y clopidogrel por sonda oral, para estimar los parametros farmacocineticos correspondientes, evaluar las caracterfsticas farmacocineticas del compuesto I-2 y clopidogrel en ratas, determinar la conversion del compuesto I- 2 en el metabolito IV-1 y el grado de conversion y comparar los respectivos grados de conversion del compuesto I-2 y clopidogrel al metabolito IV-1; y (2) se investigan las curvas de concentracion en el plasma-tiempo del compuesto IV-1 despues de la administracion a las ratas por inyeccion intravenosa, para estimar los parametros farmacocineticos correspondientes y evaluar la biodisponibilidad absoluta del metabolito IV-1 producido por el metabolismo respectivo de compuesto I-2 y clopidogrel en las ratas.
Procedimientos: ratas SD macho de 210-230 g de peso se dividieron en 3 grupos al azar, el grupo del compuesto I- 2, el grupo de sulfato de clopidogrel y el grupo de compuesto IV-1. Las ratas estuvieron en ayunas durante la noche, pero se les dejo libre acceso al agua. Despues de 10 h, (1) al grupo del compuesto I-2 se le administro el compuesto I-2 por sonda oral en un volumen de 8 ml/kg a una concentracion de 1,14 mg/ml a una dosis de 24 pmol/kg y se recogieron muestras de sangre del plexo retroorbitario en ratas antes de la dosis (0 h) y a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas despues de la dosis; (2) al grupo de sulfato de clopidogrel se le administro sulfato de clopidogrel por sonda oral en un volumen de 8 ml/kg a una concentracion de 1,26 mg/ml a una dosis de 24 pmol/kg y se recogieron muestras de sangre del plexo retroorbitario en ratas antes de la dosis (0 h) y a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas despues de la dosis; y (3) al grupo del compuesto IV-1 se le administro el compuesto IV-1 por inyeccion intravenosa en un volumen de 5 ml/kg a una concentracion de 0,54 mg/ml a una dosis de 8 pmol/kg y se recogieron muestras del plexo retroorbitario en ratas antes de la dosis (0 h) y a las 0,083, 0,167, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas despues de la dosis. Los plasmas se aislaron despues de tratamiento con un anticoagulante y un estabilizador, se procesaron las muestras de plasma y se midieron las concentraciones de compuesto I-2, clopidogrel y compuesto IV-1 en los plasmas por LC-MS/MS. Las condiciones de la cromatograffa y del MS se muestran en las tablas 2 y 3.
Tabla 2. Condiciones de la cromatograffa para muestras y patron interno (diazepam)
Cromatograffa en columna
ACE 3,0 * 50 mm, 5 pm, C18, P/NO: ACE-121-0503
Tiempo (min) Fase A: agua + 0,1% de acido formico Fase B: acetonitrilo + 0,1% de acido formico
Fase movil
0-0,5 75% 25%
0,5-1,5 75%^5% 25%^95%
1,5-3,0 5% 95%
3,0-3,2 5%^75% 95%^25%
3,2-4,0 75% 25%
Caudal 0,5 ml/min
Inyector
o o O
Columna
35° C
Valvula de inyeccion
Total time Posicion
2,0 B
3,2 A
Tiempo de retencion (min)
Compuesto I-2: 2,66 min; Clopidogrel: 2,70 min; Compound IV-1: 2,60 min y diazepam: 2,50 min
Tabla 3. Condiciones de la SM para muestras y patron interno (diazepam)
Muestra
Compuesto IV- Clopidogrel Compuesto Diazepam
Fuente de iones
ESI
Polaridad
Positiva
Modo Scan
Q1, Q3, MRM
Gas nebulizador
2,72 atm. (40 psi)
Gas calentador
2,72 atm. (40 psi)
Cortina antigas
1,36 atm. (20 psi)
Voltaje de atomizacion
5.000 V
Desaglutinacion
56 V 53 V 60 v 105 v
Gas de colision
36 ev 23 ev 23 ev 42 ev
Temperatura
500
m/z del par ionico
338,2/154,9 322,0/212,0 380,0/212,0 285,3/154,0
Resultados: en las tablas 4, 5 y 6 se muestran los datos de concentracion en el plasma-tiempo tras la administracion 5 de los agentes de ensayo a las ratas SD. (Nota: NA es no disponible). Los resultados demuestran que (1) una vez se administra 24 pmol/kg de compuesto I-2 por sonda oral a las 3 ratas SD, el compuesto IV-1 generado por el metabolismo tiene una vida media de eliminacion de ti/2 = 2,19 ± 1,68 h, un area AUCo-t bajo la curva concentracion en el plasma-tiempo de 197 ± 124 pg-h/l, un area AUCo-~ bajo la curva de concentracion en el plasma-tiempo de 211 ± 119 pg-h/l, un tiempo maximo de Tmax = 1,17 ± 0,764 h, una concentracion maxima de Cmax = 67,2 ± 42,3 pg/l, y 10 una biodisponibilidad absoluta del 24,6%; (2) una vez se administra 24 pmol/k g de sulfato de clopidogrel por sonda oral a las 3 ratas SD, el compuesto IV-1 generado por el metabolismo tiene una vida media de eliminacion de t1/2 = 2,48 ± 0,466 h, un area AUCo-t bajo la curva de concentracion en el plasma-tiempo de 29,0 ± 11,5 pg-h/l, un area AUCo-~ bajo la curva concentracion en el plasma-tiempo de 32,2 ± 10,9 pg-h/l, un tiempo maximo Tmax = 0,583 ± 0,382 h, una concentracion maxima Cmax = 6,93 ± 3,36 pg/l, y una biodisponibilidad absoluta de 3,63%; y 3) una 15 vez se administra 8 pmol/kg de compuesto IV-1 por inyeccion intravenosa a las 3 ratas SD, el compuesto lV-1 tiene una vida media de eliminacion de t1/2 = 1,06 ± 0,364 h, un area AUC0-t bajo la curva de concentracion en el plasma- tiempo de 266 ± 37,6 pg-h /l, un area AUC0-~ bajo la curva de concentracion en el plasma-tiempo de 268 ± 38,3 pg-h /l, un tiempo maximo de Tmax = 0,0830 h y una concentracion maxima de Cmax = 671 ± 128 pg /l.
Tabla 4. Datos de concentracion- tiempo (ng/ml) del compuesto IV-1 en el plasma tras la administracion del 20 compuesto I-2 a ratas SD por sonda oral
Animal n°
Tiempo (h)
0 0,25 0,5 1 2 4 6 8 24
#1
0 35,5 53,0 65,4 115 32,4 8,59 5,74 ND
#10
NA 19,4 29,2 34,7 19,6 11,8 4,25 1,56 ND
#11
NA 22,5 51,9 37,7 16,6 12,6 18,9 6,12 ND
Media
— 25,8 44,7 45,9 50,4 18,9 10,6 4,47 —
± D.T.
— 8,54 13,4 16,9 56,0 11,7 7,53 2,53 —
Animal n°
Tiempo (h)
0 0,25 0,5 1 2 4 6 8 24
#5
0 8,99 10,3 10.8 7,57 4,70 3,15 0,895 ND
#12
NA 4,73 4,46 4,38 4,27 2,48 1,35 0,887 ND
#13
NA 4,18 5,27 5,09 3,21 2,69 2,87 0,924 ND
Media
— 5,97 6,68 6,76 5,02 3,29 2,46 0,902 —
± D.T.
— 2,63 3,16 3,52 2,27 1,23 0,969 0,0195 —
Tabla 6. Datos de concentracion-tiempo (ng/ml) del compuesto IV-1 en el plasma tras inyeccion intravenosa del 5 compuesto IV-1 a ratas SD
Animal n°
Tiempo (h)
0 0,083 0,167 0,5 1 2 4 6 8 24
#5
0 696 317 108 51,0 10,9 3,94 1,29 ND ND
#12
0 785 417 129 49,3 9,06 2,87 0,977 ND ND
#13
0 533 311 107 37,3 9,74 2,02 1,06 ND ND
Media ± D.T.
0 671 348 115 45,9 9,90 2,94 1,11 — —
0
128 59,5 12,4 7,47 0,930 0,962 0,162
Los parametros farmacocineticos estimados una vez que se administra a las ratas SD los agentes de ensayo se muestran en las Tablas 7, 8 y 9. (Nota: en las tablas 7, 8 y 9, se supone que el compuesto I-2 o clopidogrel puede estar totalmente convertido en el compuesto IV-1 en el calculo de la separacion CLtot y el volumen aparente de 10 distribucion Vz del compuesto IV-1, y por lo tanto la dosificacion en la formula de calculo es la del compuesto I-2 o
clopidogrel equivalente al compuesto IV-1)
Tabla 7. Parametros farmacocineticos del metabolito (Compuesto IV-1) tras la administracion del compuesto I-2 a
ratas SD por sonda oral
Equivalente de 8,1 mg/kg
Cmax (pg/i) Tmax (h) Tm (h) Cltot (l/h/kg) V2 (l/kg) AUC0-t (pgh/i) AUC0-w (pgh/l)
#1
115 2,00 1,07 23,7 36,6 338 342
#10
34,7 1,00 1,37 75,0 148 105 108
#11
51,9 0,500 4,12 44,0 261 147 184
Media ± D.T.
67,2 1,17 2,19 47,6 149 197 211
42,3
0,764 1,68 25,8 112 124 119
Equivalente de
Cmax Tmax T1/2 Cltot V2 AUC0-t AUC0-w
8,1 mg/kg
(pg/i) (h) (h) (l/h/kg) (l/kg) (pgh/l) (pgh/l)
5#
10,8 1,00 1,95 181 510 42,2 44,7
12#
4,73 0,250 2,65 331 1267 21,1 24,5
13#
5,27 0,500 2,83 294 1199 23,7 27,6
Media
6,93 0,583 2,48 269 992 29,0 32,2
± D.T.
3,36 0,382 0,466 77,9 419 11,5 10,9
Tabla 9. Parametros farmacocineticos del compuesto IV-1 tras la inyeccion intravenosa de compuesto IV-1 a ratas 5 SD por sonda oral
Compuesto
Cmax Tmax T1/2 Cltot V2 AUC0-t AUC0-~
2,7 mg/kg
(pg/i) (h) (h) (l/h/kg) (l/kg) (pgh/i) (pgh/i)
7#
696 0,0830 1,30 10,0 18,8 266 269
8#
785 0,0830 1,25 8,84 15,9 304 306
9#
533 0,0830 0,643 11,8 10,9 229 229
Media
671 0,0830 1,06 10,2 15,2 266 268
± D.T.
128 0 0,364 1,49 3,98 37,6 38,3
Conclusiones: (1) una vez administradas las dosis a las ratas por sonda oral, el compuesto I-2 puede convertirse en el metabolito intermedio principal (compuesto IV-1) de clopidogrel; y (2) por sonda oral, el grado de conversion del compuesto I-2 en el metabolito IV-1 es mas de 5 veces mayor que el del sulfato de clopidogrel y la biodisponibilidad 10 absoluta del metabolito IV-1 producido por el metabolismo del compuesto I-2 es tambien mas de 5 veces mayor que la del metabolito IV-1 producido por el metabolismo del sulfato de clopidogrel.
Los resultados anteriores de la investigacion sugieren que la biodisponibilidad del metabolito intermedio del compuesto I-2 es significativamente mayor que la del clopidogrel, de manera que la produccion de su metabolito activo es tambien significativamente mayor que la de clopidogrel y, por lo tanto, cabe esperar que el riesgo de 15 efectos secundarios tales como el sangrado del agente antiaglutinante plaquetario puede reducirse mientras se consigue un rapido inicio de accion y una gran eficacia, disminuyendo significativamente la dosis del agente.
Ejemplo de referencia 35
Comprimido
Se mezclaron el compuesto I-2 (50 g) preparado en el ejemplo 5, hidroxipropilmetilcelulosa E (150 g), almidon (200 20 g), una cantidad adecuada de Povidona K30 y estearato de magnesio (1 g), se granularon y se elaboraron
comprimidos.

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen1
    1. Un procedimiento para preparar un derivado opticamente activo de 2-hidroxitetrahidrotiopiridina, en donde dicho derivado es 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)metilo o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que comprende las siguientes reacciones:
    en donde R7 es un alquilo Ci-6, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, fenilo, o un fenilo sustituido en Z, en el que Z es un alquilo C1-3, halo, ciano, nitro o trifluorometilo y esta en la posicion 2, 3 o 4 del anillo de fenilo;
    que comprende especfficamente las siguientes etapas:
    (1) hacer reaccionar un compuesto de formula II con un compuesto de formula III o una de sus sales en presencia de una base, para obtener un compuesto de formula IV o una de sus sales, donde el disolvente empleado es uno o mas seleccionados entre benceno, tolueno, cloroformo, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, eter metil t-butflico, tetracloruro de carbono, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano, eter dietflico, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o sulfoxido de dimetilo; la base utilizada se selecciona de trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, carbonato potasico, carbonato sodico, bicarbonato potasico o bicarbonato sodico; la temperatura de reaccion va de -20°C a 100°C; y la sal del compuesto de formula III se selecciona de hidrocloruro, p-toluensulfonato, acetato, sulfato, fosfato, trifluorometansulfonato, oxalato, metansulfonato, bencensulfonato o hidrobromuro; y
    (2) hacer reaccionar el compuesto de formula IV o una de sus sales con un compuesto de formula V o un compuesto de formula VI en presencia de una base, para obtener el compuesto de formula I; donde el disolvente de reaccion empleado es uno o mas seleccionados de benceno, tolueno, cloroformo, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, 1,2- dicloroetano, eter metil t-butflico, tetracloruro de carbono, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano, eter dietflico, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, o sulfoxido de dimetilo; la base utilizada se selecciona de trietilamina, hidruro sodico, hidruro potasico, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina, diisopropiletilamina, diisopropilamida de litio, carbonato potasico, carbonato sodico, bicarbonato potasico, bicarbonato sodico, t-butoxido potasico o t-butoxido sodico; y la temperatura de reaccion va de -20°C a 100°C.
  2. 2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde en la etapa (1), dicho disolvente de reaccion es uno o mas seleccionados de N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano; y dicha temperatura de reaccion va de 10°C a 60°C.
  3. 3. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde en la etapa (2), dicho disolvente de reaccion es uno o mas seleccionados de tetrahidrofurano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida; y dicha temperatura de reaccion va de 0°C a 50°C.
  4. 4. Un procedimiento para preparar un derivado opticamente activo de de 2-hid roxitetra h i d roti opiridina, en donde dicho derivado es 2-(2-acetoxi-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-2-(2-clorofenil)-acetato de (S)metilo o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que comprende las siguientes reacciones:
    imagen2
    en donde R7 es un alquilo C1-6, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, fenilo, o un fenilo sustituido en Z, en el que Z es un alquilo C1-3, halo, ciano, nitro o trifluorometilo y esta en la posicion 2, 3 o 4 del anillo de fenilo;
    que comprende especfficamente las siguientes etapas:
    5 hacer reaccionar un compuesto de formula II con un compuesto de formula III o una de sus sales en presencia de una base, para obtener un compuesto de formula I, donde el disolvente empleado es uno o mas seleccionados entre benceno, tolueno, cloroformo, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, eter metil t-butflico, tetracloruro de carbono, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano, eter dietflico, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o sulfoxido de dimetilo; la base utilizada se 10 selecciona de trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, carbonato potasico, carbonato sodico, bicarbonato potasico o bicarbonato sodico; la temperatura de reaccion va de -20°C a 100°C; y la sal del compuesto de formula VII se selecciona de hidrocloruro, p-toluensulfonato, acetato, sulfato, fosfato, trifluorometansulfonato, oxalato, metansulfonato, bencensulfonato o hidrobromuro.
  5. 5. El procedimiento segun la reivindicacion 4, en donde dicho disolvente es uno o mas seleccionados de N,N- 15 dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano; y la temperatura de reaccion va de 10°C a 60°C.
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