KR101984456B1

KR101984456B1 - 광학활성 2-히드록시테트라히드로티에노피리딘 유도체 및 그 제조방법과 제약적 용도

Info

Publication number: KR101984456B1
Application number: KR1020187035350A
Authority: KR
Inventors: 홍빈 순; 지아치 샨; 보위 장; 팡 위안
Original assignee: 지앙수 브이케어 파마테크 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2010-02-02
Filing date: 2011-01-28
Publication date: 2019-05-30
Also published as: JP2016166232A; CN102863457B; EP3290423B1; KR20190060874A; KR20120124474A; US8772489B2; CN102120744A; KR102215429B1; KR20180016631A; US20130165476A1; EP2532668B1; JP6420443B2; EP3290423A1; US20190055260A1; ES2895128T3; CA2824869A1; CN102863457A; US20170121341A1; CA2824869C; WO2011095049A1

Abstract

본 발명은 화학식I로 표시된 광학활성 2-히드록시테트라히드로티에노피리딘 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 제조방법 및 제약적 용도를 개시한다. 약력학적 실험한 결과, 본 발명의 화학식I로 표시된 화합물은 혈소판응집을 억제하는 작용이 있는 것으로 보이며, 약동학적 실험결과, 본발명에 의한 화학식I로 표시된 화합물은 체내에서 약리활성 대사산물로 전환할 수 있어, 혈소판 응집을 억제한다. 따라서 본 발명에 의한 화합물은 혈전증 및 색전증 관련 질병을 예방 및 치료하는 약물을 제조하는데 사용할 수 있다.

Description

광학활성 2-히드록시테트라히드로티에노피리딘 유도체 및 그 제조방법과 제약적 용도{OPTICALLY ACTIVE 2-HYDROXYTETRAHYDROTHIENOPYRIDINE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND USE IN MANUFACTURE OF MEDICAMENT THEREOF}

본 발명은 약물화학 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 광학활성 2-히드록시테트라히드로티에노피리딘 유도체 및 그 제조방법과 제약적 용도에 관한 것이다. 특히 혈전증과 색전증 관련 질병을 예방하거나 치료하는 약물 제조를 위한 광학활성 2-히드록시테트라히드로티에노피리딘 유도체의 용도에 관한 것이다.

본 출원은 중국특허출원 (출원번호: 201010104091.5, 출원일: 2010년02월02일, 발명의 명칭: 2-히드록시티에노피리딘 유도체 및 그 제조방법과 의약적 용도)을 우선권으로 주장한다.

본 출원은 중국특허출원 (출원번호: 201010624329.7, 출원일: 2010년 12월 30일, 발명의 명칭: 광학활성 2-히드록시테트라히드로티에노피리딘 유도체 및 그 제조방법과 제약적 용도)을 우선권으로 주장한다.

클로피도그렐 (Clopidogrel)은 현재 세계에서 광범위하게 사용되고 있는 혈소판 응집을 억제하는 약물이다. 임상에서는 죽상동맥 경화증, 급성 관상동맥 증후군 및 혈전성 합병증 등에 사용한다. 몇년간 임상 실험 결과 클로피도그렐은 혈전성 심뇌혈관질환에 대한 치료효능과 안전성이 증명되었다(Lancet, 1996, 348: 1329). 클로피도그렐은 전구약물로서 체내 간장P450 효소계에 의해 두차례의 산화를 거쳐 대사하여 활성 대사산물을 생성하고 활성 대사산물과 혈소판표면P2Y₁₂수용체는 공유결합을 형성시켜, P2Y₁₂수용체 길항작용을 통하여 혈소판 응집을 억제한다(Thromb Haemost, 2000, 84: 891). 그러나 P2Y₁₂수용체내 대사과정에 대한 연구에서, 85%의 클로비토그럴 원형약물은 간장내 인체 간카르복실에스트라제 1 (hCEl )에 의해 비활성 클로피도그렐 카르복시산 유도체로 에스테르 분해되어(J Pharmacol Exp Ther, 2006, 319: 1467), 클로피도그렐의 복용 생체이용율이 대폭적으로 저하되며, 클로피도그렐의 임상 사용 투여량(부하투여량은 클로피도그렐300mg)이 많아지면서, 효력이 떨어지며 혈소판에 대한 억제시간도 늦어지는 단점이 있는 것을 발견하였다(Cardiovascular Drug Reviews, 1993, 11: 180). 그리고 개체별 간장내 P450효소계 표현이 다르므로, P450효소계에 의존하여 그 효율을 발생하게 하는 클로피도그렐은 임상치료에서 개개인의 효과는 큰 차이점을 갖고 있다. 예컨데 "클로피도크렐 저항"현상이 발생하여 여전히 스텐트내 혈전 형성을 포함한 심혈관사건이 발생한다(Circulation, 2004, 109: 166).

일본산쿄제약회사와 미국일라이릴리제약회사는 신형 항혈소판약물인 프라수그렐 (Prasugrel)을 개발하였다. 클로피도그렐에 비하여 프라수그렐은 더욱 신속하고 효과적으로 혈소판응집을 억제할 수 있으나 출혈위험이 더욱더 크다. 급성 관상동맥 증후군에 대한 광상동맥중재술 치료에서는 프라수그렐은 비록 클로피도그렐보다 허혈성 사건(텐센트 내의 혈전 포함)의 발생율을 현저히 감소시키지만 출혈의 위험성을 증가하였다(N Engl J Med, 2007, 357: 2001). 프라수그렐의 또 다른 부작용은 혈소판 감소와 호중성 백혈구 감소등이다.

특허US5190938, US5874581 및 WO974939은 항혈소판응집 작용을 하는 2-히드록시테트라히드로티에노피리딘 유도체를 공개하였지만 이들 화합물은 모두 다 라세미 혼합물인데 지금까지 이러한 화합물의 라세미 혼합물과 에난티오머는 치료효과 및 안전성의 차이가 있는지 증명된 연구가 거의 없다. 중국특허출원 200810097756.7은 프라수그렐과 클로티도그렐의 방향족 헤테로사이클릭 카르복실레이트유도체, 보다 상세하게는 프라수그렐의 라세미 유도체를 공개하였지만 광학활성의 2-히드록시테트라히드로티에노피리딘의 알킬카르복실레이트 유도체 및 기타 관련 유도체는 언급한 바 없다.

따라서, 임상에서는 효력이 빠르고 치료효과가 현저하면서 출혈 부작용을 방지시킬 수 있는 항혈소판응집에 관한 새로운 약품의 개발이 필요하다.

본 발명은 전술한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 신형 2-히드록시-테트라히드로티에노피리딘의 각종 에스테르 유도체를 설계 및 합성하여, 치료효과가 양호하고 부작용이 적은 항혈소판응집 약물을 개발하는데 그 목적이 있다.

상기 과제를 달성하기 위한 본 발명은 광학활성 2-히드록시-테트라히드로티에노피리딘 유도체, 그 예로 하기 일반식I로 표시된 화합물이나 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물를 공개하였다：

여기서, R¹는 탄소수 1~10의 비치환 또는 X로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, OR⁴, NR⁵R⁶, 페닐, Y로 치환된 페닐, 스티릴, 4-히드록시스트릴, 4-히드록시-3-메톡시 스티릴, 3-피리디닐, 알케닐 또는 알키닐이고; 그 중 X는 플루오로, 클로로, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 메르캅토, 히드록시, 아세톡시, 메톡시, 에톡시, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아릴옥시, 페닐 또는 Y로 치환된 페닐이고; Y는 플루오로, 클로로, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 메르캅토, 히드록시, 아세톡시, 메톡시, 에톡시, 카르복시, 메톡시카르보닐, 또는 에톡시카르보닐이며, 아울러 Y그룹은 페닐환의 2, 3 또는 4위에 있고;

R²는 H, 플루오로, 클로로, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 메르캅토, 히드록시, 아세톡시, 메톡시, 에톡시, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 탄소수 1~6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며, 아울러 R²그룹은 페닐환의 2,3 또는 4위에 있고, R²가 2-클로로일 때 R¹는 페닐이 아니며, R²가 2-할로일 때 R¹는 3-피리디닐이 아니고;

R³는 탄소수 1~6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나 탄소수 1~6 의 사이클로알킬이고;

R⁴는 탄소수 1~10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나 벤질이며; R⁵, R⁶는 탄소수 1~6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며, 또는 NR⁵R⁶는

또는

이다.

본 발명에 의한 화학식I로 표시된 화합물은, R¹는 탄소수 1~6 의 비치환 또는 X로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, OR⁴, NR⁵R⁶, 페닐, Y로 치환된 페닐, 스티릴, 4-히드록시스트릴, 4-히드록시-3-메톡시스트릴 또는 3-피리디닐이고, 그중 X는 아미노, 아미도, 술폰아미노, 히드록시, 아세톡시, 메톡시, 에톡시, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아릴옥시, 페닐 또는 Y로 치환된 페닐이고; Y는 플루오로, 클로로, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도이며, 아울러 Y 그룹은 페닐환의 2,3 또는 4위에 있으며; R⁴는 탄소수 1~6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나 벤질이며; R⁵, R⁶는 탄소수 1~6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며, 또는 NR⁵R⁶는

또는

인 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 화학식I로 표시된 화합물은, R¹는 메틸, 에틸, 프로필, T-부틸, Tert-펜틸, 페녹시메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 벤질옥시, -N(CH₃)₂,-N(CH₂CH₃)₂,-N(CH₃)(CH₂CH₃),

,

,페닐, 2-히드록시페닐, 2- 아세톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-니트로페닐, 스티릴, 4-히드록시스티릴, 4-히드록시-3-메톡시스티릴 또는 3-피리디닐인 것이 더 바람직하다.

본 발명에 의한 화학식I로 표시된 화합물은, R²는 2-플루오로, 2-클로로, 2-브롬, 2-시아노 또는 2-트리플루오로메틸이고, 아울러 R²가 2-클로로일 때 R¹는 페닐이 아니며; R²가 2-할로겐일 때 R¹는 3-피리디닐이 아닌것이 더 바람직하다.

본 발명에 의한 화학식I로 표시된 화합물은, R²는 2-플루오로 또는 2-클로로인 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 화학식I로 표시된 화합물은, R³는 메틸 또는 에틸인 것이 더 바람직하다.

본 발명에 의한 화합물은

(S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 I-2,

(S)-2-(2-프로파노일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트I-3,

(S)-2-(2-부타노일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트I-4,

(S)-2-(2-(2-아세톡시벤조일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 I-5,

(S)-2-(2-피발로일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 I-7,

(S)-2-(2-(2,2-디메필부타노일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 I-8,

(S)-2-(2-신나모일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 I-9,

(S)-2-(2-(4-메톡시벤조일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 I-11,

(S)-2-(2-페닐아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 I-12,

(S)-2-(2-(페녹시아세톡시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 I-13,

(S)-2-(2-(에톡시카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 I-14,

(S)-2-(2-(이소부톡시카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 I-15,

(S)-2-(2-(이소프로폭시카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트I-16,

(S)-2-(2-(벤질옥시카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트I-17,

(S)-2-(2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트I-18,

(S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2- 플루오로페닐)- 아세테이트 I-19,

(S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(4-클로로페닐)-아세테이트I-20,

(S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-페닐-아세테이트 I-21,

(S)-2-(2-(피롤리딘-1-카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트I-22,

(S)-2-(2-(메톡시카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)- 아세테이트I-23,

(S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-브로모페닐)-아세테이트 I-24,

(S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2- 플루오로페닐)- 에틸아세테이트 I-25,

(S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)- 에틸아세테이트 I-26,

(S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-브로모페닐)-아틸아세테이트 I-27,

(S)-2-(2-프로파노일옥시-6,7- 디히드로티에노 [3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2- 플루오로페닐)- 아세테이트 I-28,

(S)-2-(2-프로파노일옥시 -6,7- 디히드로티에노 [3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2- 브로모페닐)- 아세테이트 I-29,

(S)-2-(2-프로파노일옥시 -6,7- 디히드로티에노 [3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2- 플루오로페닐)- 아세테이트 I-30,

(S)-2-(2-프로파노일옥시-6,7-디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(2- 클로로페닐)- 아세테이트 I-31,

(S)-2-(2-프로파노일옥시-6,7-디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(2- 브로모페닐)- 아세테이트 I-32,

(S)-2-(2- 부타노일옥시 -6,7- 디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(2- 플루오로페닐)- 아세테이트 I-33,

(S)-2-(2- 부타노일옥시 -6,7- 디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(2- 브로모페닐)- 아세테이트 I-34,

(S)-2-(2- 부타노일옥시 -6,7- 디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(2- 플루오로페닐)- 에틸아세테이트 I-35,

(S)-2-(2- 부타노일옥시 -6,7- 디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(2- 클로로페닐)- 에틸아세테이트 I-36,

(S)-2-(2- 부타노일옥시 -6,7- 디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(2- 브로모페닐)- 에틸아세테이트 I-37,

(S)-2-(2- 피발로일옥시 -6,7- 디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(2- 클로로페닐)- 에틸아세테이트 I-38,

(S)-2-(2-(2,2-디메필부타노일옥시)-6,7- 디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(2- 클로로페닐)- 에틸아세테이트I-39,

(S)-2-(2-페루노일옥시-6,7- 디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(2- 클로로페닐)- 아세테이트 I-40,

(S)-2-(2-벤조일옥시-6,7- 디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(2- 플루오로페닐)- 아세테이트 I-41,

(S)-2-(2-니코티노일옥시-6,7-디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(4- 클로로페닐)- 아세테이트 I-42,

(S)-2-(2-(2-히드록시벤조일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2- 클로로페닐)- 아세테이트 I-43,

(S)-2-2-(T-부톡시카보닐옥시)-6,7- 디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(2- 클로로페닐)- 아세테이트 I-44,

(S)-2-(2-(N,N- 디에틸카르바모일옥시)-6,7- 디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(2- 클로로페닐)- 아세테이트 I-45, 및

(S)-2-(2-(피페리딘-1-카보닐옥시)-6,7- 디히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 -5(4H)-일)-2-(2- 클로로페닐)- 아세테이트 I-46인 것이 바람직하다.

본 발명에 의해 제공된 화학식I로 표시된 화합물은 광학순도가 70~100%이고, 바람직하게는 90~100%이며, 더욱 바람직하게는 95~100%이며, 가장 바람직하게는 98~100%이다.

또한, 본 발명에 의한 유도체는 화학식I로 표시된 화합물의 에난티오머와 라세미를 더 포함한다.

또한, 본 발명에 의한 유도체는 화학식I로 표시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 포함한다. 구체적으로는, 본 발명에 의한 화합물과 염산, 브롬화수소산, 황산, 구연산, 주석산, 인산, 젖산, 아세트산, 말레인산, 푸마르산, 사과산, 만델산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산, 파모산, 옥살산 또는 숙신산으로 형성된 산 부가염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 목적은 광학활성 2-히드록시테트라히드로티에노피리딘 유도체의 화학식I로 표시된 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다. 그 반응식은 다음과 같다.

방법(1)

상기 반응식에서, R¹, R², R³는 위의 화학식I로 표시된 화합물에서 정의되고; R⁷는 탄소수 1~6 의 알킬, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필,페닐 또는 Z로 치환된 페닐이며，여기서 Z는 탄소수 1~3의 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며, 또한 Z그룹은 페닐환의 2, 3 또는 4위에 위치된다.

구체적으로는 (1)화학식II로 표시된 화합물((R)-2-(R⁷ 설포닐옥시)-2-(R²치환된 페닐) 아세테이트) 및 화학식III로 표시된 화합물(5,6,7,7a-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2(4H)-온), 또는 그 염(이들의 몰비율은 1:2~2:1)은 염기(사용량은 화학식II로 표시된 화합물의 1~10 당량)의 존재하에 반응되어, 화학식IV로 표시된 화합물 ((2S)-2-(2-산소-7,7a-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(2H,4H,6H)-일)-2-(R²치환된 페닐)아세테이드) 또는 그 염을 얻게 되는 단계; (2)화학식IV로 표시된 화합물 또는 그 염과 화학식V로 표시된 화합물(무수물) 또는 화학식VI로 표시된 화합물 (R¹카르보닐 염화물)(이들의 몰비율은 1:1~1:10 )은 염기(사용량은 화학식IV로 표시된 화합물의 1~10당량)의 존재하에서 반응되어, 화학식I로 표시된 화합물((S)-2-(2-R¹카르보닐옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(R²치환된 페닐)-아세테이트)을 얻게 되는 단계;를 포함하고

상기 단계(1)에서는 사용하는 용제는 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, n-헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸 t-부틸에테르, 사염화탄소, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 중 하나 또는 다종의 혼합용제에서 선택되고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에탄올 또는 디클로로메탄일 것이며; 사용하는 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시(사이)클로[5,4,0]운데스-7-엔, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨일 수 있고; 반응온도는 -20℃내지 100℃이고，바람직하게는 10℃내지 60℃이며, 화학식III로 표시된 화합물의 염은 염산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 황산염, 인산염, 트리플루오로메탄설포네이트염, 옥살산염, 메탄설포네이트염, 벤젤설포네이트염 또는 히드로브로마이드염에서 선택된 것이고;

상기 단계(2)에서는 사용하는 반응용제는 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, n-헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸 t-부틸에테르, 사염화탄소, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 중 하나 또는 다종의 혼합용제에서 선택되고, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N디메틸포름아미드일 것이며; 사용하는 염기는 트리에틸아민, 수소화나트륨,수소화칼륨,1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7엔,피리딘, 디이소프로필에틸아민, 리튬디이소프로필아미드,탄산칼륨,탄산나트륨,중탄산칼륨,중탄산나트륨,t-부톡사이드칼륨 또는 t-부톡사이드나트륨에서 선택되고; 반응온도는 -20℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃인 것이다.

방법(2)

상기 반응식에서 R¹,R², R³ 및 R⁷는 상기 화학식I로 표시된 화합물 과 화학식II로 표시된 화합물에서 정의된다.

구체적으로는 화학식II로 표시된 화합물 및 화학식VII로 표시된 화합물(4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일카르복실레이트) 또는 그 염은 염기의 존재하에서 반응되어, 화학식I로 표시된 화합물를 얻게 되는 단계;를 포함하고

상기 단계에서 사용하는 용제는 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, n-헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸 t-부틸에테르, 사염화탄소, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 또는 이들의 하나 또는 다종의 혼합용제에서 선택되고, 바람직하게는 N,N- 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄이며; 사용하는 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산나트륨에서 선택되고, 반응온도는 -20℃ 내지 100℃이며，바람직하게는 10℃ 내지 60℃이고; 화학식VII로 표시된 화합물의 염은 그 염산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 황산염, 인산염, 트리플루오로메탄설포네이트염, 옥살산염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 히드로브로마이드에서 선택된 것이다.

화학식VII로 표시된 화합물 또는 그 염의 제조방법은 특허 US5190938의 제조방법을 참조할 수 있다.

본 발명에 의한 일반식I로 표시된 화합물의 에난티오머의 제조방법은 상기방법(1)과 방법(2)를 참조하여 진행할 수 있으며, 다만 화학식II로 표시된 화합물의 에난티오머를 출발원료로 사용하는 것이 다를 뿐이다.

본 발명에 의한 일반식I로 표시된 화합물의 라세미의 제조방법도 상기방법(1)과 방법(2)를 참조하여 집행할 수 있으며, 다만 화학식II로 표시된 화합물의 라세미를 출발원료로 사용하는 것이 다를 뿐이다.

본 발명의 또 다른 목적은 광학활성 2-히드록시테트라히드로티에노피리딘 유도체의 화학식I로 표시된 화합물의 제약적 용도를 제공하는 것이다.

약력학 실험결과, 본 발명의 일반식I로 표시된 화합물은 혈소판 응집을 현저히 억제하는 작용이 있고, 일부 화합물의 항 혈소판 응집 작용은 클로피도그렐보다 현저히 양호한것으로 확인되었다. 또한 화학식I로 표시된 화합물(S배치)은 일반적으로 이에 대응하는 에난티오머 (R배치)와 라세미 혼합물보다 혈소판 응집을 억제하는 작용이 더욱 강하게 나타났다. 약동학 실험결과, 본 발명의 화학식I로 표시된 화합물은 체내에서 약리활성 대사산물로 효과적으로 전환할 수 있어 혈소판 응집을 억제하는 효능을 나타내며, 또한 활성 대사산물의 중간 대사산물의 생체이용율은 클로피도그렐보다 현저히 높다. 위의 실험결과에서 보이는 바와 같이, 본 발명에 의한 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염은 혈전증 및 색전증 관련 질병을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하는데 사용할 수 있으며, 보다 상세하게는 죽상동맥경화증, 심경근색, 뇌졸중, 허혈성 뇌혈전증, 주변동맥질환, 급성관상동맥 증후군 또는 관상동맥중재술후 혈전증을 예방 및 치료하는 약물을 제조하는데 사용한다.

또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식I로 표시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 활성성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체로 포함하는 혈전증 및 색전증 관련 질병을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 일반정제 또는 갭슐, 서방성 정제 또는 캡슐, 방출억제성 정제 또는 캡슐, 과립제, 산제, 시럽제, 내복용 액제, 주사제 등 약제학적으로 통상적인 제형일 수 있다.

본 발명에 의한 약학적 조성물에서 화학식I로 표시된 화합물은 증상 및 연령 등에 따라 투여량이 다르다. 성인의 경우 복용시, 1회 투여량은 하한 0.1mg (바람직하게는1 mg), 상한 1000mg (바람직하게는500 mg)이며, 정맥 투여시, 1회 투여량은 하한0.01 mg (바람직하게는0.1mg)，상한500 mg (바람직하게는250 mg)이다. 또한 질환의 정도 및 제형에 따라 상기 투여량의 범위를 벗어날 수도 있다.

도 1은 화합물 1-2에 대한 핵자기공명스펙트럼(1H NMR spectra)을 나타낸 도면;
도 2는 화합물 1-2에 대한 키랄 HPLC분석을 나타낸 도면;
도 3은 화합물1-2'(I-2의 에난티오머)에 대한 키랄HPLC분석을 나타낸 도면;
도 4는 화합물 1-2"(I-2의 라세미 호합물)에 대한 키랄HPLC분석을 나타낸 도면.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 본 발명에서 하기 실시예들은 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

(R)- 메틸 O-클로레만델레이트

(R)-O-클로로만델릴산(5.6 g)을 메탄올23.1 ml에 용해시키고 촉매량 진한황산(0.12 ml)을 첨가하여 2시간 가열환류하고 냉각한후 감압하여 메탄올을 증발건조시키며 잔여물은 디클로로메탄으로 용해시킨 다음 순차적으로 탄산칼륨 수용액10%과 물을 이용하여 세정하고 디클로로메탄 용액을 건조시킨후 나머지의 용액을 증발건조 시켜 무색투명한 오일 상태인(R)-메틸O-클로레만델레이트5.79 g를 얻게 되고 이의 수율은 96%이다. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·3.52 (d, 1 H，J = 4.8 Hz), 3.78 (S，3 H)，5.57 (d, 1 H，J = 4.5 Hz), 7.26~7.31 (m, 2 H), 7.37~7.41 (m, 2 H); ESI-MS m/z 222.9 [M+Na]⁺.

실시예 2

(R)-2-(2- 클로로페닐)-2-(4- 니트로페닐설포닐옥시)- 아세테이트(II-1)

(R)- 메틸 O-클로레만델레이트 (98.4 g，0.49 mol，ee = 99%)를 무수디클로로메탄500 ml 에 용해시키고，트리에틸아민91 ml (0.65 mol)과 촉매량DMAP을 첨가한다. P-나이트로페닐설포닐 염화물120 g(0.54 mol)을 무수디클로로메탄500 ml 에 용해시켜 0℃하에서 반응용액에 적가하여 4~5시간 등온반응한다. 반응용액에 물(500 ml )을 첨가하여 분액하고 디클로로메탄 (150 ml x 3)로 수성상을 추출하고 유기상을 결합하여 건조시킨 다음 디클로로메탄을 감압하여 증발건조시켜 암적색 오일 상태인 조품206.5 g를 얻게 되고， 메탄올로 재결정화하여 고형물(II-I) 154.5 g를 얻게 되고 이의 수율은 82%이다.¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·3.57 (s， 3 H)，6.39 (s，1 H)，7.21 ~7.39 (m, 4 H)，8.07 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 8.30 (d, 2 H，J = 8.9 Hz); ESI-MS m/z 408.0 [M+Na]⁺.

실시예 3

(2S)-2-(2-산소-7,7a-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(2H,4H,6H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 (IV-1)

(R)-2-(2-클로로페닐)-2-(4-니트로페닐설포닐옥시)-아세테이트(II-I)58.1g(0.15mol), 5,6,7,7a-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2(4H)-온 히드로클로라이드(III-I) 32.3g(0.17 mol) 및 중탄산칼륨37.8g(0.38 mol)을 아세토리트릴500 ml에 첨가하여 질소로 반응계를 보호하면서 실온하에서 26시간 교반하여 준다. 반응용액이 정치된후 불용성 물질을 여과하여 암적색 모액을 얻게 된다. 용액을 감압하여 증발건조시켜 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르：에틸아세테이트=4:1)를 거쳐 오일 상태인 제품 35.4 g을 얻게 되고 이의 수율은70%이다. 에탄올에 의해 재결정화하여 흰색 고형 순정물(IV-I) 18.1 g을 얻게 된다. mp: 146~148 ℃，ee = 97.5%, [a]_D ¹⁹ = +114.0°(c 0.5, MeOH)； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·1.79~1.93 (m, 1 H)，2.30-2.40 (m, 1 H), 2.56~2.70 (m, 1 H)，3.00~3.27 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.79~3.93 (m，I H), 4.12~4,19 (m, 1 H)，4.89 (d, 1 H, J= 5.6 Hz), 6.00 (d, 1 H，J = 5.2 Hz), 7.26~7.50 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·33.9，34.0， 49.0, 49.7, 51.1，51.6, 52.2, 52.4, 67.3，76.6，77.0，77.4，126.6，126.8， 127.2，129.8，130.1，132.7，134.8, 167.2，167.4, 170.8，198.6; ESI-MS m/z 338.1 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₁₆H₁₇NO₃SCl [M+H]⁺ m/z 338.0618， found 338.0626.

실시예 4

(S)-2-(2-벤조일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 (I-1)

(2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-5,6,7,7a-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐)아세테이트(IV-1) (113 mg)를 아세토니트릴(10 ml)에 용해시키고， 트리에틸아민0.10 ml을 첨가하여，0℃하에서 무수벤조산151 mg 을 적가한 후 온도를 실온로 승온시키고 2시간 반응하고，반응용액을 물(30 ml)에 부어 에틸아세테이트로 수성상을 추출하여 유기상은 포화 중탄산염 수용액과 식용 소금물로 세정되고，무소황산나트륨에 의해 건조시키고 유기상을 증발건조시켜 조품을 얻게 되고, 플래쉬 컬럼크로마토그래피 (석유에테르：에틸아세테이트= 40 : 3)를 거쳐 (S)-2-(2-벤조일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-l)(77 mg)를 얻게 되고 이의 수율은52%이다. mp: 84-86 ℃，ee = 93.5% (키랄 HPLC 분석 조건：Chiralpak IC 4.6 mm x 250 mm； 칼럼온도 ： 25 ℃； 이동상：90%n-헥산/10%이소프로판올/0.1%디에틸아미노； 유속 ： 0.5ml/min； 검출파장 : UV 254 nm)，[a]_D ²⁰ = +34.00° (c 0.50，MeOH)； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·2.82~2.93 (m, 4 H)， 3.57~3.68 (m, 2 H)，3.73 (S，3 H)，4.95 (S，1 H)，6.42 (s, 1 H)，7.26~8.17 (m, 9 H); ¹³C-NMR (75 MHz CDCl₃)·δ·25.0, 48.2, 50.4, 52.2, 67.8， 112.1，125.9, 127.2, 128.5, 128.6，129.5, 129.8, 130.0, 130.2, 133.9, 134,7, 149.9, 163.5; ESI-MS m/z 442.1 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₂₃H₂₁NO₄SCl [M+H]⁺ m/z 442.0891，found 442.0880.

실시예 5

(S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-2)

제조방법은 실시예 4를 참조하고, (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-5，6，7，7a-테트라히드로티에노[3,2-c]피리디닐)아세테이트(IV-1)(6.5 g)와 무수아세트산(3.6 ml)을 반응시켜， (S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-2) (6.8 g)를 얻게 되고，이의 수율은 93%이다. 에타올에 의해 재결정화하여 백색 고체를 얻게 된다.mp:73~75℃，ee = 98.9% (키랄HPLC분석 조건：Chiralpak IC 4.6 mm x 250 mm；칼럼온도：25 ℃； 이동상：92%n-헥산/8%테트라히드로푸란/0.1%디에틸아미노； 유속： 0.5ml/min； 검출파장：UV254nm), [a]_D ²³ = +45.00°(c = 1.0, CH₃OH)；¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·2.26 (s，3 H), 2.65~2.90 (m, 4 H)，3.47~3.69 (m，2 H)，3.72 (s，3 H)，4.92 (s，1 H)，6.26 (s, 1 H), 7.24~7.70 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·20.2, 24.5， 47.6, 49.8, 51.6, 67.3, 111.5, 125.3，126.6, 128.8，128.9, 129.3，129.4， 133.3，134.2，149.1，167.2，170.7; ESI-MS m/z 380.0 [M+H]⁺ ; HRMS Calcd for C₁₈H₁₉NO₄SCl [M+H]⁺ m/z 380.0723, found 380.0737.

실시예 6

(R)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-2')

제조방법은 실시예 4를 참조하고， (2R)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7,7a-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H,4H,6H)일)-아세테이트(IV-1')(제조방법은 실시예 1-3 참조)와 무수아세트산을 반응시켜， (R)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-2'，ee = 98.2% (키랄 HPLC 분석조건： 실시예 5와 동일)를 얻게 된다 [α]_D ²³ =-44.00° (c= 1.0, CH₃OH).

실시예 7

(S)-2-(2-프로파노일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 (I-3)

제조방법은 실시예 4를 참조하고, (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7，7a-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H，4H,6H)일)-아세테이트(IV-I) (338 mg)와 무수프로피온산(0. 27 ml)을 반응시켜, (S)-2-(2-프로파노일옥시-6,7-디히드로티에노[3，2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 (I-3)(267 mg)를 얻게 되고, 이의 수율은 66%이다.ee = 96.5% (키랄 HPLC 분석조건：실시예 4와 동일)，[α]_D ²⁰ = + 36.00°(c 0.50，MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·1.23 (t, 3 H, J = 7.4 Hz), 2.55 (q, 2 H, J = 7.7 Hz), 2.76-2.78 (m, 2 H), 2.87~2.88 (m, 2 H)，3.53 (d，1 H, J= 14.2 Hz), 3.65 (d, I H, J = 13.6 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.91 (s，I H)，6.26 (s，I H), 7.26~7.69 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·8.8，21.1，25.0，27.4，48.2, 50.3，52.2, 67.8, 106.2，111.7， 125.6，127.2，129.1, 129.5，129.8，130.0，123.7，149.8，171.2; ESI-MS m/z 394.1 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₁₉H₂₁NO₄SCl [M+H]⁺ m/z 394.0883，found 394.0880.

실시예 8

(S)-2-(2-부타노일옥시-6,7-디히드로티에노[3，2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 (I-4)

제조방법은 실시예 4를 참조하고，(2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7，7a-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H,4H,6H)일)-아세테이트(IV-1)'(86 mg)와 무수 부티르산(90μl)을 반응시켜, (S)-2-(2- 부타노일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-4) (51 mg)를 얻게 되고 이의 수율은 49%이다, ee = 96.3% (키랄HPLC 분석조건：실시예 4와 동일), [α]_D ²⁰ = + 32.00° (c 0.50,MeOH)； ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·1.00 (t，3 H, J= 5.2 Hz), 1.74 (q, 2 H, J= 5.2 Hz), 2.47-2.52 (m，2 H), 2.76-2.78 (m, 2 H)，2.86~2.89 (m, 2 H), 3.53 (d, 1H, J= 14.3 Hz), 3.65 (d, 1 H，J = 14.2 Hz), 3.72 (s,3 H)，4.90 (s，1 H)，6.25 (s，1 H)，7.24~7.69 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75MHz, CDCl₃)·δ·13.5，18.2, 25.0, 35.8, 48.2, 50.3, 52.1, 67.9，111.8, 125.7, 127.1, 129.2, 129.4，129.8, 130.0, 133.8, 134.7, 149.7, 170.4, 171.2; ESI-MS m/z 408.1 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₂₀H₂₃NO₄SCl [M+H]⁺ m/z 408.1035, found 408.1036.

실시예 9

(S)-2-(2-(2-아세톡시벤조일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-5)

(2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7，7a-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H，4H，6H) 일)-아세테이트(IV-1) 338 mg 를 트트라히드로푸란 15 ml에 용해시키고 트리에틸아민0.83 ml을 적가하여 10분간 교반한 후 아세틸살리실산 염화물600 mg을 첨가하여 실온하에서 24시간 교반하며, 반응용액을 포화NaHCO₃용액 (20 ml)에 부어，에텔아세테이트(50 ml x 3)로 추출하고 농축 증발건조시켜 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르：에틸아세테이트=5:1)를 거쳐 (S)-2-(2-(2-아세톡시벤조일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-5) (280 mg)를 얻게 된다. 수율：56%, ee = 96.1% (키랄 HPLC 분석조건：Chiralpak IC 4.6 mm x 250 mm；칼럼온도：25 ℃ ； 이동상： 85%n-헥산/15%테트라히드로푸란/0.1%디에틸아미노； 유속：0.5 ml/min； 검출파장：UV 254 nm)，[α]_D ²⁰ = + 14.00°(c 0.50，CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·2.34 (s，3 H)，2.79~2.81 (m，2 H), 2.90~2.93 (m, 2 H)，3.54~3.66 (m, 2 H)， 3.72 (S，3 H)，4.93 (S，1 H), 6.37 (s, 1 H), 7.14~7.36 (m, 4 H)，7.39~8.15 (m，4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·20.93，24.93，48.04, 50.12， 52.12, 67.65, 112.61, 117.34, 118.97，121.66, 124.09，126.14, 127.12, 129.35, 129.45, 129.79，129.92, 130.71, 132.12, 133.54，134.71, 135.73, 149.32, 151.12, 161.32，169.47，171.17; ESI-MS m/z 500 [M+H]⁺, 522 [M+Na]⁺; HRMS Calcd for C₂₅H₂₃NO₆SCl [M+H]⁺ m/z 500.0931，found 500.0935.

실시예 10

(S)-2-(2-니코티노일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-에세테이트 (I-6)

제조방법은 실시예 9를 참조하고, (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7 7a-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H，4H，6H)일)-아세테이트(IV-1) (338 mg)와 니코티노일염화물(512 mg)을 반응시켜， (S)-2-(2-니코티노일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 (I-6)(173 mg)를 얻게 된다. 수율：39%이다，mp: 92_~94 ℃，ee = 97.7% (키랄 HPLC 분석조건： Chiralpak IC 4.6 mm x 250 mm； 칼럼온도：25 ℃； 이동상：50%n-헥산/50%이소프로판올 /0.1%디에틸아미노； 유속：0.8 ml/min; 검출파장：UV254 nm)，[α]_D ²⁰ = + 34.00° (c 0.50, MeOH); ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)·δ·2.80-2.82 (m, 2 H)，2.91~2.93 (m, 2 H)，3.58 (d,1 H，J= 14.3 Hz), 3.69 (d, 1H, J= 14.3 Hz), 3.71 (s, 3 H), 4.93 (s, 1 H), 6.45 (s，1H), 7.25-7.45 (m, 4 H)，7.69 (m, I H), 8.38~8.41 (m, 1H)，8.83-8.84 (m,1H), 9.34 (m，1 H); ¹³C-NMR (75 MHz, GDCl₃)·δ·24.93, 48.05，50.24，52.11，67.73，112.43，123.47， 124.66，126.33，127.11, 129.32，129.43，129.78，129.89, 133.59，134.68, 137.54，149.18，151.19，154.07，162.17，171.16; ESI-MS m/z 443A [M+H]⁺, 465.1 [M+Na]⁺; HRMS Calcd for C₂₂H₂₀N₂O₄SCl [M+H]⁺ m/z 443.0839, found 443.0832.

실시예 11

(S)-2-(2-피발로일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 (I-7)

제조방법(1)

제조방법은 실시예 9를 참조하고, (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7,7a-디히드로티에노[3.2-c 피리딘-5(2H,4H,6H)일)-아세테이트(IV-1) (338 mg)와 피발로일 염화물(738 μl)을 반응시켜 (S)-2-(2-피발로일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 (I-7)(360 mg)를 얻게 된다. 수율： 85%. mp: 105~107 ℃, ee = 99.1% (키랄 HPLC 분석조건： 실시예 5와 동일), [α]_D ²⁰ = + 38.00. (c 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·1.30 (s，9 H)，2.77-2.79 (m，2 H)，2.87-2.88 (m, 2 H)，3.53 (d，I H，J = 14.2 Hz), 3.65 (d，1 H，J= 14.2 Hz), 3.72 (s, 3 H)，4.90 (s, 1 H), 6.26 (s， 1H), 7.23~7.69 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·24.93，26.95， 39.09，48.12，50.29，52.09, 67.77, 111.39，125.53，127.10，129.01， 129.38, 129.76，129.92, 133.73, 134.68, 150.08, 171.20，175.17; ESI-MS m/z 422.2 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₂₁H₂₅NO₄SCl [M+H]⁺ m/z 422.1198，found 422.1193.

제조방법(2)

(R)-2-(2-클로로페닐)-2-(4-니트로페닐설포닐옥시)-아세테이트 (II-1) 58.1 mg (0.15 mmol), 4,5,6,7-테트라히드로[3.2-c]피리딘-2-일 피발레이트 히드로클로라이트 (VII-I) 47 mg (0.17 mmol) (특허US5190938의 제조방법 참조)와 중탄산칼륨38 mg (0.38 mmol)을 아세토니트릴5 ml에 첨가하여， 반응체계를 질소로 보호하면서 실온하에서 밤새도록 교반한다. 반응용액이 정치된 후 불용성 물질을 여과하고 용제는 증발건조시켜 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르：아세테이트=4:1)를 거쳐, (S)-2-(2-피발로일옥시-6,7-디히드로티에노[3，2-c]피리딘-5(4H-일)-2-(2-클로롤 페닐)-아세테이트(I-7)(43 mg)를 얻게 되고，이의 수율은 69%이다.

실시예 12

(S)-2-(2-(2,2-디메틸부타노일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일-2-(2-클로로메틸)-아세테이트(I-8)

제조방법은 실시예 9를 참조하고, (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7，7a-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H,4H,6H)일)-아세테이트(IV-I) (338 mg)와 2,2- 디메틸부타노일 염화물 (824 μl)을 반응시켜， (S)-2-(2-(2,2- 디메틸부타노일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-8)(326mg)를 얻게 된다. 수율：75%，mp: 98~100 ℃，e e = 99.5% (키랄 HPLC 분석조건：실시예 5와 동일)，[a]_D ²⁰ = + 36.00° (c 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·0.88 (t, 3 H_，J= 7.4 Hz), 1.26 (s，6 H)，1.64 (q, 2 H， J= 7.3 Hz), 2.76~2.78 (m, 2 H), 2.87~2.88 (m, 2 H), 3.53 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.65 (d, 1 H，J= 14.3 Hz), 3.71 (s, 3 H), 4.90 (s, 1 H), 6.25 (s,1 H), 7.22~7.69 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·9.2, 24.47, 24.99, 33.32, 43.11, 48.16，50.31, 52.11, 67.82，111.49，125.59，127.11, 129.10，129.40，129.78， 129.95，133.78, 134.70，150.03,171.24, 174.73; ESI-MS m/z 436.2 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₂₂H₂₇NO₄SCl [M+H]⁺, m/z 436.1352, found 436.1349.

실시예 13

(S)-2-(2-신나모일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 (I-9)

제조방법은 실시예 9을 참조하고, (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7，7a-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H,4H,6H)일)-아세티이트(IV-1)(338 mg)와 신나모일염화물(l.0g)을 반응시켜， (S)-2-(2-신나모일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 (I-9) (162 mg)를 얻게 된다. 수율：35%, mp: 122~124℃，e e= 98.7% (키랄HPLC분석조건：Chiralpak IC 4.6 mm x 250 mm; 칼럼온도：25 ⁰C ； 이동상：90%n-헥산/10%테트라히드로푸란/0.1%디에틸아미노； 유속：0.5 ml/min; 검출파장：UV254nm), [a]_D ²⁰ = + 14.00° (c 0.50，CHCl₃) ; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) ·δ·2.79-2.81 (m, 2 H), 2.89~2.90 (m, 2 H), 3.51 (d, 1H, J= 18.3 Hz), 3.63 (d,1H, J= 20.3 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.92 (s, 1H), 6.35 (s,1 H), 6.56 (d, 1 H, J= 15.9 Hz), 7.24-7.32 (m, 2 H), 7.39-7.42 (m, 4 H), 7.55-7.58 (m, 2 H), 7.69-7.71 (m，1 H), 7.85 (d，1H, J = 15.9 Hz); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·25.01， 48.17，50.36, 52.15，67.83，111.78，116.04，125.84, 127.15, 128.36, 128.66，128.99，129.44,129.81, 130.90, 133.98，134.72, 147.39，163.69， 171.20; ESI-MS m/z 468.2 [M+H]⁺, 490.2 [M+Na]⁺; HRMS Calcd for C₂₅H₂₃NO₄SCl [M+H]⁺ m/z 468.1032, found 468.1036.

실시예 14

(S)-2-(2-(4-니트로벤조일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-10)

제조방법은 실시예 9를 참조하고， (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7，7a-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H,4H,6H)일)-아세테이트(IV-1) (338 mg)와 p-니트로벤조일(1.13 g)을 반응시켜, (S)-2-(2-(4-니트로벤조일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)일)-2-(2-클로로 페닐)-아세테이트(I-10) (125 mg)를 얻게 된다. 수율：26%, mp: 100-102 ℃,ee= 100% (키랄 HPLC 분석조건：Chiralpak IC 4.6 mm x 250 mm;칼럼온도：25 ℃;이동상：50% n-헥산/50%이소프로판올/0.1%디에틸아미노； 유속：0.5 ml/min； 검출파장：UV 254 nm), [a]_D ²⁰ =+ 30.00° (c 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·2.82~2.84 (m，2 H), 2.91 ~2.95 (m, 2 H)，3.59 (d, 1 H_,J= 14.3 Hz), 3.69 (d，1H，J= 14.3 Hz), 3.73 (s，3 H), 4.95 (s，1H)，6.47 (s，1 H)，7.26~7.70 (m, 4 H)，8.18 (s，4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·25.14，29.76, 48.17，49.76，50.38, 51.15, 51.69，52.28，67.37，67.86, 112.66，123.86, 126.68，127.26，129.53，129.85，130.00，131.39, 133.69，133.98，134.84，149.27, 151.08, 161.75， 171.35; ESI-MS m/z 487.0 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₂₃H₂₀N₂O₆SCl [M+H]⁺ m/z 487.0736，found 487.0731.

실시예 15

(S)-2-(2-(4-베톡시벤조일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-11)

제조방법은 실시예 9를 참조하고, (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7,7a-디히드로티에노[3.2-c]티리딘-5(2H，4H，6H)일)아세테이트(IV-I) (338 mg)와 p-메톡시벤조일 염화물(1.02g)을 반응시켜， (S)-2-(2-(4-메톡시벤조일옥시)-6,7-디히드로 티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-ll)(142mg)를 얻게 된다. 수율：30%, ee = 96.9% (키랄 HPLC 분석조건: 실시예 14와 동일)，[a]_D ²⁰ = + 26.00° (c 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·2.79-2.90 (m, 4 H)，3.59-3.66 (m, 2 H)，3.71 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H)，4.92 (s, 1H )6.38 (s, 1 H)，6.92~6.95 (m, 2 H), 7.26~7.68 (m，4 H), 8.06~8.09 (m, 2 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·25.05, 48.15， 50.36，52.09, 55.49, 67.85, 111.86113.62, 114.14，120.66, 121.24， 125.79, 127.13，129.43, 129.79，129.95132.31132.77, 133.78，134.69， 149.95, 163.17, 164.58，.171.22; ESI-MS m/z472.2[M+H]⁺, 494.2 [M+Na]⁺; HRMS Calcd for C₂₄H₂₃NO₅SCl [M+H]⁺ m/z 472.0993, found 472.0985.

실시예 16

(S)-2-(2-페닐아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 (I-12)

제조방법은 실시예 9를 참조하고，(2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7,7a-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H，4H，6H)일)-아세테이트(IV-1) (338 mg)와 페닐아세틸 염화물(796μl)을 반응시켜， (S)-2-(2-페닐아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-에세테이트 (I-12) (210 mg)를 얻게 된다. 수율：46%, ee = 93.5% (키랄HPLC분석조건：실시예 4와 동일)，[α]²⁰ = + 14.00° (C 0.50, MeOH) ; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·2.75~2.77 (m, 2 H)，2.86~2.88 (m, 2 H)，3.52 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 3.63 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.71 (s，3 H), 3.82 (s, 2 H)，4.89 (s，1 H), 6.26 (s,1H)，7.237.41 (m，8 H)，7.64~7.68 (m，1 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·24.98，29.69，40.87，48.13，50.29，52.13，67.80，111.90，125.81，127.13， 127.45, 128.72，129.14，129.26，129.43，129.80，129.92，132.75, 133.70, 134.71， 149.62,168.30, 171.25; ESI-MS m/z 456.2 [M+H]⁺，478.2 [M+Na]⁺; HRMS Calcd for C₂₄H₂₃NO₄SCl [M+H]⁺ m/z 456.1041, found 456.1036.

실시예 17

(S)-2-(2-(페녹시아세톡시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-13)

제조방법은 실시예 9를 참조하고, (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7,7α-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H,4H,6H)일)-아세테이트(IV-1) (169 mg)와 페녹시아세틸 염화물(456 mg)을 반응시켜 (S)-2-(2-(페녹시아세톡시)-6,7-디히드로티에노3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-13) (85 mg)를 얻게 된다. 수율：36%, mp: 104-106℃, ee = 89% (키랄 HPLC 분석조건：실시예 4와 동일)，[α]_D ²⁰ = + 32.00° (c 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃)·δ·2.77-2.78 (m, 2 H)，2.86-2.90 (m, 2 H), 3.53 (d, 1 H，J = 14.3 Hz )，3.65 (d, 1 H，J= 14.3 Hz), 3.71 (s，3 H)，4.82 (s，2 H), 4.90 (s,1 H)，6.32 (s, 1H)，6.92~6.95 (m, 2 H)，6.99~7.04 (m, I H)，7.24~7.42 (m, 5 H)，7.65-7.68 (m, I H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·24.95, 48.07, 50.23，52.15，65.14，67.72，112.41，114.80，122.13，126.14，127.15， 129.29，129.48，129.65，129.83，129.93，133.58，134.73, 148.79, 157.56， 165.88，171.17; ESI-MS m/z 472.2 [M+H]⁺, 494.2 [M+Na]⁺; HRMS Calcd for C₂₄H₂₃NO₅SCl [M+H]⁺ m/z 472.0993，found 472.0985.

실시예 18

(S)-2-(2-(에톡시카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-14)

(2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7，7a-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H,4H，6H)일)-아세테이트(IV-I) (85 mg)를 무수테트라히드로푸란10 ml에 용해하여, 실온하에서 트리에틸아민0. 141 ml을 첨가하여 10분간 교반한 후 0℃하에서 에틸클로로포름에이트0.167 ml를 적가하여 반응용액은 암적색 투명형태에서 연한 노란색의 혼탁한 형태로 변하며 얼음통를 제거하고 10℃ 까지 승온시켜 1시간동안 반응시키고, 또 다시 0℃얼음통에 놓은 상태에서 트리에틸암민0. 07 ml과 에틸클로로포름에이트0. 1 ml를 추가로 첨가하고 얼음통을 제거한 다음 10℃까지 승온시켜 1 시간동안 반응시킨 후 원료는 대체로 사라진다. 반응용액에 물(20 ml)를 첨가하고, 에틸아세테이트(30 ml x 3)로 추출하여 무수황산나트륨으로 건조시키고，용제를 증발건조시켜 조품을 얻게 되고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르：아세테이트=40 : 3) 를 거쳐 (S)-2-(2-(에톡시카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)- 아세테이트(I-14) (77 mg)를 얻게 되고 이의 수율은 75%이다. mp: 42~44 ℃，ee = 97. 3% (키랄 HPLC 분석조건：실시예 4와 동일), [α]_D ²⁰ = + 40.00° (c 0.50，MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.37 (t, 3 H, J= 7.2 Hz), 2.76~2.78 (m, 2 H), 2.86~2.90 (m, 2 H)，3.52 (d, I H，J= 14.2 Hz), 3.64 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.32 (q, 2 H，J= 7.1，14.3 Hz), 4.90 (s，1 H)，6.30 (s，1 H), 7.24~7.68 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·14.4，25.4，48.4, 50.5, 52.4，65.7， 68.1，112.7, 126.2，127.4, 129.7, 129.8，130.1，130.2，134.0，135.0， 152.9, 157.3, 171.5; ESI-MS m/z 410.1 [M+H]⁺, 432.1 [M+Na]⁺ ; HRMS Calcd for C₁₉H₂₁NO₅SCl [M+H]⁺ m/z 410.0836，found 410.0829.

실시예 19

(S)-2-(2-(이소부톡시카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)일)-2-(2-클로로페닐)- 아세테이트(I-15)

제조방법은 실시예 18을 참조하고, (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7,7α-[3.2-c]피리딘-5(2H，4H，6H)일)-아세테이트(IV-I) (85 mg)와 이소부틸클로로포르메이트(0. 229 ml)를 반응시켜， (S)-2-(2-(이소부톡시카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-콜로로페닐)-아세테이트(I-15) (75 mg)를 얻게 되고 이의 수율은69%이다. ee = 95. 5% (키랄HPLC분석조건： 실시예 4와 동일)，[α]D20 = +16.00° (c 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl3)·δ·0.98 (d，6 H, J = 6.7 Hz), 2.01 ~2.05 (m, I H), 2.76~2.78 (m, 2 H), 2.86~2.90 (m, 2 H)，3.52 (d, 1 H，J = 14.3 Hz), 3.64 (d, 1 H，J = 14.4 Hz), 3.72 (s，3H)，4.25 (d，2 H, J = 6.6 Hz), 4.90 (s，1H), 6.29 (s, l H), 7.26~7.42 (m, 4 H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3)·δ·19.1, 25.4, 28.0, 48.4, 50.5, 52.4，68.1, 75.6, 112.6, 126.1, 127.4, 129.7, 129.8，130.1, 130.2， 134.0，135.0，150.8, 153.0, 171.5; ESI-MS m/z 460.3 [M+Na]+; HRMS Calcd for C₂₁H₂₅NO₅SCl [M+H]+ m/z 438.1150，found 438.1142.

실시예 20

(S)-2-(2-(이소프로폭시카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)- 아세테이트(I-16)

제조방법은 실시예 18을 참조하고， (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7,7α-[3.2-c]피리딘-5(2H，4H，6H)일)-아세테이트(IV-I) (85 mg)와 이소프로필클로로포르메이트(0. 23 ml)를 반응시켜， (S)-2-(2-(이소부톡시카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-15) (100 mg)를 얻게 된다. 수율:94%, ee = 97.5% (키랄HPLC분석조건:실시예 4와 동일)，[α]_D ²⁰ = + 34.00° (c 0.50, MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·1.36 (d，6 H, J= 6.2 Hz), 2.77~2.78 (m, 2 H), 2.86~2.89 (m, 2 H)，3.52 (d, IH_jJ= 14.2 Hz), 3.64 (d, I H, J = 14.3 Hz), 3.72 (s，.3 H)，4.90 (s, 1 H), 4.93-5.01 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 7.24-7.68 (m，4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·21.6, 25.4, 48.1, 50.3, 52.1, 67.8, 73.9,112.2，125.7， 127.1，129.4，129.8，129.9,130.3，133.7, 134.7，150.5, 152.0，171.2; ESI-MS m/z 424.1 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₂₀H₂₃NO₅SCl [M+H]⁺ m/z 424.0989，found 424.0985.

실시예 21

(S)-2-(2-(벤질옥시카르보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피디린-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-17)

제조방법은 실시예 18을 찹조하고， (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7,7α-[3.2-c]피리딘-5(2H，4H，6H)일)-아세테이트(IV-I) (85 mg)와 벤질클로로포르메이트(0. 25 ml)를 반응시켜 (S)-2-(2-(벤질옥시카르보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-17) (97 mg)를 얻게 되고, 이의 수율은 82%이다. ee = 93.7% (키랄HPLC분석조건：실시예 4와 동일), [α]_D ²⁰ = + 12.00° (c 0.50, CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·2.76~2.78 (m, 2 H), 2.86~2.90 (m, 2 H)，3.52 (d, I H, J= 14.4 Hz), 3.63 (d, 1H,/= 14.4 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.90 (s, 1H), 5.26 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 7.24~7.42 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·25.1, 48.1，50.3， 52.1，67.8, 70.9, 112.5, 126.0，127.0，127.1，128.6, 128.7，128.9，129.4， 129.5, 129.8, 129.9, 133.7，134.3，134.7, 150.4，152.6, 171.2; ESI-MS m/z 472.1 [M+H]' 494.1 [Af+Na]⁺; HRMS Calcd for C₂₄H₂₃NO₅SCl [M+H]⁺ m/z 472.0996，found 472.0985.

실시예 22

(S)-2-(2-(N,N- 디메틸카르바모일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-18)

얼음통에 놓은 상태에서 수소화나트륨(20 mg，60%)을 무수N，N-디메틸모픔아미드6 ml 에 첨가하고, 다음으로 그중에 (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7,7a-디히드로티에노[3.2-c]피리딘 -5(2H，4H，6H)일)-아세테이트(IV-1) 169 mg를 첨가하여，실온으로 승온하여 1시간 교반한 후 0 ℃로 냉각시켜, N,N-디메틸카르바모일 염화물200μl 을 천천히 적가하여 실온으로 자연승온시켜 3시간 교반한 후，TLC에서 원료가 대체적으로 사라진다. 이때 반응원액을 물(30 ml)에 투입하여 에틸아세테이트로 수성상(50 ml x3)을 추출하여 유기상을 건조시킨 후 조품을 얻게 되고，플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유에테르：에틸아세테이트=40 : 3)를 거쳐 (S)-2-(2-(N，N-디메틸카르바모일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(1-18) (95 mg)를 얻게 된다. 수율：45%, mp 96~98℃, ee = 93.5% (키랄 HPLC 분석조건：실시예 10과 동일)，[α]_D ²⁰ = + 34° (c 0.50, MeOH); ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)·δ·2.73~2.76 (m, 2 H), 2.85~2.89 (m, 2 H), 2.99 (s，3 H), 3.03 (s， 3 H)，3.52 (d, 1H，J=14.3 Hz), 3.63 (d,1H_,J= 14.3 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.91 (s，1 H)，6.19 (s, 1H), 7.26~7.69 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·25.03, 36.37，36.88，48.18，50.40, 52.12, 67.87，111.48, 125.38，127.12，129.09，129.37，129.76，129.95，130.56, 133.80，134.34， 134.68, 151.04，171.27; ESI-MS m/z 409.2 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₁₉H₂₂N₂O₄SCl [M+H]⁺ m/z 409.0992，found 409.0989.

실시예 23

(S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-플루오로페닐)-아세테이트 (I-19)

제조방법은 실시예 4를 참조하고, (2S)-2-(2-플루오로페닐)-2-(2-산소-7,7α-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H,4H,6H)일)-아세테이트(IV-2) (100 mg)와 무수아세트산(63 μl )을 반응시켜, (S)-2-(2-, 아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-플루오로페닐)-아세테이트(I-19)(98.0 mg)를 얻게 된다.수율:86%, ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·2.26 (s, 3 H)， 2.47~2.97 (m, 4 H)，3.64 (s，2 H)，3.74 (s, 3 H)，4.80 (s，1 H), 6.27 (s, 1 H)，7.07~7.59 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz_, CDCl₃)·δ·20.7, 24.9, 48.0， 50.0, 52.2, 64.3, 111.9，115.5, 115.8，124.4，124.5，125.6，129.0, 130.0， 130.1，130.2，130.3, 149.6，159.3, 162.6，167.7, 171.0; ESI-MS m/z 364.1 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₁₈H₁₉NO₄SF [M+H]⁺ m/z 364.1019，found 364.1029.

실시예 24

(S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3，2-c；]피리딘-5(4H)-일)-2-(4-클로로페닐)-아세테이트 (I-20)

제조방법은 실시예 4를 참조하고, (2S)-2-(4-클로로페닐)-2-(2-산소-7,7α-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H,4H,6H)일)-아세테이트(IV-3) (100 mg)와 무수아세트산(63μl)을 반응시켜 (S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드록시[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(4-클로로페닐)-아세테이트 (I-20)(110 mg)를 얻게 된다.수율: 97%, ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·2.27 (s，3 H), 2.65~2.78 (m， 4 H)，3.53 (s，2 H)，3.73 (s, 3 H)，4.30 (S，1 H)，6.25 (S，1 H)，7.33~7.46 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·20.7，24.7，48.1，50.4，52.2，71.9, 111.9，125.7, 128.9, 130.1, 134.3，134.4, 149.6, 167.7，171.4; ESI-MS m/z 380.1 [M+H]⁺; HRMS Calcd for C₁₈H₁₉NO₄SCl [M+H]⁺ m/z 380.0723, found 380.0735.

실시예 25

(S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드록티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-피리딘-아세테이트(I-21)

제조방법은 실시예 4를 참조하고, (2S)-2-페닐-2-(2-산소-7,7α-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H,4H，6H)일)-아세테이트(IV-4) (100 mg)와 무수아세트산(63μl)을 반응시켜 (S)-2-(2- 아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-페닐-아세테이트(I-21)(108mg)를 얻게 된다. 수율: 93%, ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·2.26( s，3 H)，2.47~2.91 (m, 4 H), 3.54 (s，2 H)，3,72 (s, 3 H)，4.32 (s，1 H)，6.25 (s，1 H)，7.25~7.69 (m, 5 H)； ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·20.7，24_:4，48.1, 50.3, 52.2, 72.5， 111.9，128.7，128.9, 167.7; ESI-MS m/z 346.1 [M+H]⁺； HRMS Calcd for C₁₈H₂₀NO₄S [M+H]⁺ m/z 346.1113，found 346.1125.

실시예 26

(S)-2-(2-(피롤리딘-1-카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)- 아세테이트(I-22)

제조방법은 실시예 22를 참조하고, (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7，7α-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H，4H，6H)일)-아세테이트(IV-I) (84mg)와 1-피롤리딘카르본산염화물(70μl)을 반응시켜， (S)-2-(2-(피롤리딘-1-카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-22)(50 mg)를 얻게 된다. 수율：46%, ee = 80.1% (키랄HPLC분석조건： Chiralpak IC 4.6 mm x 250 mm； 칼럼온도：25 ⁰C ； 이동상：50%n-헥산/50%이소프로판올 /0.1%디에틸아미노；유속：0.5 ml/min； 검출파장：UV 254 rnn), [α]_D ²² = + 19.0° (c 1.0， MeOH); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·1.87-2.04 (m，4 H)，2.62-2.75 (m, 2 H)，2.77-2.89 (m, 2 H)，3.44~3.54 (m, 5 H)，3.61 ~3.76 (m, 4 H)， 4.89 (s，1 H)，6.20 (s, 1 H), 7.22-7.40 (m，4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·24.9, 25.1, 25.7，29.7_, 46.3, 46.6, 48.2, 50.4, 52.1, 67.9，111.5， 125.2, 127.1，128.6, 129.1, 129.3，129.7，130.0，133.9，134.7，151.0， 151.8，171.3; ESI-MS m/z 435.1 [M+H]⁺ ；HRMS Calcdfor C₂IH₂₄N₂O₄SCl [M+H]⁺ m/z 435.1145, found 435.1148.

실시예 27

(S)-2-(2-(메톡시카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-23)

제조방법은 실시예 18을 참조하고, (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7,7α-디히드로티에노[3.2-c]피리딘-5(2H,4H，6H)일)-아세테이트( IV-1) ( 108.5 mg)와 메틸클로로포메이트0.1 ml 를 반응시켜 (S)-2-(2-(메톡시카보닐옥시)-6,7-디히드로티에노 [3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-23) ( 86 mg)를 얻게 된다. 수율： 68%，ee = 97.0% (피랄 HPLC 분석조건：실시예 4와 동일)，[α]D²⁰ = + 24.00°(c 0.50，CHCl₃); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·2.75-2.78 (m，2 H)， 2.83~2.90 (m，2 H)，3.47~3.68 (m, 2 H)，3.72 (s，3 H)，3.90 (s，3 H)， 4.90 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 7.23-7.68 (m, 4 H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃)·δ·25.1, 48.1, 50.3, 52.1, 55.8，67.8, 112.6，126.0, 127.1, 129.4, 129.6, 129.8, 129.9, 133.7，134.7，150.4，153.3, 171.2; ESI-MS m/z 396.1 [M+H]+. HRMS Calcd for C₁₈H₁₉NO₅SCl [M+H]+ m/z 396.0672， found 396.0675.

실시예 28

(R,S)-2-(2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2- 클로로페닐)-아세테이트(I-18')

제조방법은 실시예 22를 참조하고， 2-(R,S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-산소-7，7α-디히드로티에노[3.2-c] 피리딘-5(2H，4H，6H)일)-아세테이트(IV-5) (169 mg)와 N,N-디메틸카르바모일 염화물(200 μl)을 반응시켜 (R,S)-2-(2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2- 클로로페닐)-아세테이트( I-18') (185 mg)를 얻게 된다. 수율：87%, ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·2.73-2.76 (m，2 H), 2.85~2.90 (m, 2 H)，2.98 (s，3 H)， 3.02 (s，3 H)，3.52 (d，1H，J = 14.3 Hz), 3.62 (d, 1 H，J= 14.3 Hz), 3.72 (s，3 H)，4.91 (s，1 H)，6.19 (s， 1 H)，7.26-7.69 (m, 4 H); ESI-MS m/z409 [M+H]'

실시예 29

(R,S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 (I-2")

제조방법은 실시예 4를 참조하고, 2-(R,S)-2-(2-클로로페닐-7,7a-디히드로티에노[3.2-c] 피리딘-5(2H,4H,6H)일)-에틸아세테이트(IV-1")(650 mg)와 무수아세트산(1 ml)을 반응시켜 (R,S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 (1-2")(670 mg)를 얻게 된다.수율:92%, ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·2.26 (S，3 H)， 2.76 (d, 2 H_rJ= 5.4 Hz), 2.90 (d, 2 H₅V= 5.0 Hz), 3.55 (d, 1 H，J= 14.2 Hz), 3.64 (d, 1 H，J= 14.2 Hz), 3.72 (s, 3 H), 4.90 (s，1 H)，6.26 (s，1 H)， 7.25-7.68 (m, 4 H); ESI-MS m/z 380.0 [M+H]⁺.

실시예 30

(S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트염산염(I-2염산염)

(S)-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-2) 103 mg 를 디에틸에테르6 ml에 용해시켜 -10℃의 소금 얼음통에 놓은 상태에서 교반하고 염화수소로 포화된 에탄올 용액(0. 2 ml)을 반응용액의 체계가 pH2가 될 때까지 천천히 적가한 후 즉시 백색고체가 석출된다. 이를 5분간 교반한 후 정치하고 질소분위기하에서 신속히 여과하여 적당량의 디에틸에테르로 세정하여 생성한 고체를 진공건조시켜 I-2염산염(101 mg,백색고체)을 얻게 된다. 수율:90%，용융온도범위：100-120℃.

실시예 31

(S)-2-(2-피발로일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트염산염(I-7염산염)

(S)-2-(2-피발로일옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-7) 65 mg 를 디에틸에테르4 ml에 용해시켜 -10 ℃ 소금얼음통에 놓은 상태에서 교반하면서，염화수소로 포화된 에탄올용액(0. 2 ml)을 반응용액 체계가 pH 2가량 될 때까지 천천히 적가한 후 즉시 고체가 석출된다. 이를 5분간 교반한 후 정치하고 질소분위기하에서 신속히 여과하여 적당량의 디에틸에트르로 세정하여 생성된 고체를 진공건조시켜 I-7염산염(65 mg,과립형 고체)을 얻게 된다.수율: 92%, 융점：135~137 ℃; 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·1.33 (s，9 H)，3.08 (s, 2 H)，3.44-3.51 (m, 2 H)，3.82 (s，4 H)，4.34 (s，1 H)，5.59 (s, 1H), 6.39 (s, 1H)， 7.44~7.50 (m, 3 H)，8.36 (d, 1H,J= 7.2 Hz).

실시예 32

(S)-2-(2-(2，2-디메틸부타노일옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트염산염(I-8염산염)

(S)-2-(2-(2,2-디메틸부타노옥시)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트(I-8) 63 mg 를 4 ml디에틸에테르에 용해시켜 10 ℃ 소금얼음통에 놓은 상태에서 교반하면서 염화수소로 포화된 에탄올(0.2 ml)용액을 반응용액 체계가 pH 2가량 될 때까지 천천히 적가한 후 즉시 고체로 석출된다. 이를 5분간 정치한 후 질소분위기하에서 신속히 여과하고 적당량의 디에틸에테르로 세정하여 생성한 고체를 진공건조시켜 I-8염산염(60 mg，백색 과립형 고체)을 얻게 된다. 수율: 88%, 융점: 133~135 ℃; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)·δ·0.91 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.29 (s，6 H)，1.69 (q, 2 H，J = 7.4 Hz), 3.08 (s, 1 H)，3.48 (m, 2 H)，3.83 (s，4 H)，4.35 (s, 1 H), 5.59 (s, 1H), 6.37 (s，1 H)，7.44~7.50 (m, 3 H)， 8.36 (d, 1 H，J= 6.84 Hz).

실시예 33

항혈소판응집 활성에 대한 시험

의약품 및 제제： 양성 대조약은 클로피도그렐황산염이다. 양성 대조약과 테스트 화합물(상기 실시예에 의해 제조)은 0.5%CMC-Na (카르복시메틸셀룰로스나트륨)으로 배합된 혼탁액을 동물에게 투여한다.

동물：웅성SD랫드，체중250 g정도， Shanghai Super-B&K Laboratory Animal Corp. Ltd. 에서 제공한다. 동물합격증명번호：2008001605451허가증번호SCXK (후)；SCXK(후)2008-0016.

기기：원심분리기(80-2탁상용 저속 원심 분리기) 및 전자동 혈소판 응집측정기(STELLEXLG-PAPER-I혈소판 응고/응집 분석기)등

방법： BORN비탁법(Nature, 1962，194(4832): 927)을 참고로 하여 본 발명에 의한 화합물에 대하여 항혈소판응집의 약리활성실험을 진행한다. 혈소판이 풍부하게 함유된 혈장(PRP)에 응집촉진물질인 아데노신디포스페이트 (ADP)를 첨가하여 혈소판이 응집되도록 교반한다. 혈소판의 응집은 광학밀도의 변화를 야기시키고 분광광도계를 통하여 검출할 수 있다.이러한 실험은 테스트화합물이 체내 또는 체외에 약물을 투여하였을 때 일어나는 혈소판 응집작용을 평가할 수 있다.

항혈소판 응집활성에 대한 시험: 웅성SD랫드, 체중250g정도, 클로피도그렐황산염 및 테스트 화합물(0. 5%CMC-Na의 균일 현탁액, 약물의 농도는 1mg/ml)을 경구로 위장에 투여한다. 투여량은10 mg/kg 또는 3 mg/kg이고 공백대조군에 동일 체적의 0. 5%CMC-Na을 경구로 위장에 투여한다. 2시간 경과후 안와로부터 혈액샘플을 채취하여 3.8%의 구연산나트륨으로 혈액응집을 억제한다. 전혈과 항응집제의 비율은9 ： 1이고 1000rpm로 7분간 원심분리하여 혈소판풍부혈장(PRP)을 제조한다. 혈소판 수치가 2 x 10⁶개/ml가 되도록 혈소판결핍혈장(PPP)을 이용하여 PRP를 조절한다. PRP을 취하여 테스트컵에 투입하고 37℃하에서 10 분동안 배양하여 PRP을 이용하여 0으로 조정하고，PPP을 이용하여 100%로 조정하여, ADP (최종농도는5μM)를 유도체로 한다.비탁법에 의하여 혈소판 응집 측정기로 혈소판 응집백분율을 측정하여 t-검정으로 통계학적 비교를 한다. 혈소판 응집 억제율 계산방식은 다음와 같다：혈소판 응집 억제율(％)=[1-(투여관 응집 백분율/대조관 응집 백분율)] x100%.

결과：비탁법을 통하여 랫드가 복용한 테스트 화합물의 혈소판 응집 억제비율을 측정한다. 일부 실험결과는 표1과 같다. 결과적으로, 대부분 테스트 화합물은 클로피도그렐보다 항혈소판 응집 활성이 더욱 강하다는 것을 알 수 있다. 또한 (S)-배치 화합물(예를 들어, I-2^'，실시예 5)은 이에 대응하는 (R)-배치 에나티오머(예를 들어, I-2'，실시예 6) 및 라세미 혼합물(예를 들어, I-2"，실시예 29)보다 혈소판 응집을 억제하는 작용을 더욱 강하게 보여준다.

표1. 랫드가 테스트 화합물 복용후의 혈소판 응집 억제 작용

실시예 34

화합물I-2가 랫드 체내에서의 약동학 및 생체 이용율에 대한 연구

연구배경：연구(Thromb Haemost, 2000, 84: 891; Drug Metab Rev 2005，37 (Suppl 2): 99)에 의하면，클로피도그랠은 체내에서 간장 P450효소계의 산화적 대사를 통하여 우선 대사중간체인(2S)-2-(2-산소-7，7a-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(2H，4H，6H)-일)-2-(2-클로롤페닐아세테이트(티오락톤화합물IV-1，이의 제조방법은 실시예 3참조)가 생성되고，화합물IV-1은 다시 신속히 대사하여 약리활성 대사산물로 생성된다. 따라서, 화합물IV-1은 클로피도그랠 활성 대사산물 생성량의 지표로 사용할 수 있다(Drug Metab Disp 2002, 30: 1288).

실험의 목적： ①랫드에게 각각 화합물I-2과 클로피도그랠을 위장에 투여한 후 I-2, 클로피도그랠 및 이들의 대사산물 IV-1의 혈장 농도가 시간에 따른 변화를 고찰하고, 이에 해당하는 약동학의 파라미터를 추산하여, I-2와 클로피도그랠이 랫드체내에서의 약동학적 특징을 평가하여， 화합물I-2가 대사산물IV-1로 전환 가능 여부 및 전환 과정을 조사한다; ②랫드에게 정맥주사로 화합물IV-1을 투여하여 이의 혈장 농도가 시간에 따른 변화를 고찰하고, 이에 해당하는 약동학의 파라미터를 추산하여, 화합물I-2와 클로피도그랠이 랫드체내에서 각자 대사생성된 대사산물인IV-1의 절대적인 생체이용율을 평가한다.

방법: SD랫드, 웅성, 체중 210~230g, 랜덤으로 3그룹으로 나누고 즉 화합물 1-2그룹, 클로피도그랠황산염그룹 및 화합물 IV-1그룹으로 나눴다. 랫드를 금식시켜 밤을 지내되 물은 마실 수 있다. 10시간 경과후, ①화합물I-2그룹에 화합물I-2를 위장에 투여하며 약물 투여량은24 pmol/kg이고 투여농도는 1.14 mg/ml이며 투여체적은 8 ml/kg이다. 약물 투여전(0 h) 및 투여후 0.25,0.5,1,2,4,6,8,24 h 마다 랫드의 안저정맥에서 혈액샘플을 채취한다. ②클로피도그랠황산염그룹에 클로피도황산염을 위장에 투여한다. 투여량은 24μmol/kg이고 투여농도는 1.26 mg/ml이며 투여체적은 8 ml/kg이다. 약물 투여전(0 h) 및 투여후 0.25,0.5,1,2,4,6,8,24 h마다 랫드의 안저정맥에서 혈액샘플을 채취한다. ③화합물IV-1그룹에 화합물 IV-1을 정맥주사로 투여한다. 투여량은 8 nmol/kg이고 투여농도는 0.54 mg/ml이며 투여체적은 5ml/kg이다. 각기 약물 투여전(0 h) 및 투여후 0.25,0.5,1,2,4,6,8,24 h마다 랫드의 안저정맥에서 혈액샘플을 채취한다. 항응고제 및 안정화제를 사용하여 혈장을 분리하여, 혈장샘플의 처리를 진행한다. LC-MS/MS을 사용하여 혈장내의 화합물 I-2, 클로피도그랠화합물 IV-1의 농도를 측정한다. 크로마토그래피 및 질량 스팩트럼 조건은 아래 표2, 3에 나타난다.

표2.샘플 및 내부표준물질(디아제팜)의 크로마토그래피 검출조건

표3.샘플 및 내부표준물질(디아제팜)의 질량 스팩트럼 검출조건

결과：SD랫드에게 약물을 투여한 후 혈중약물농도-시간데이터는 표4,5,6참조한다 (주：NA는 데이터 없음).결과에서 보이는 바와 같이: ①3마리 SD랫드의 위장에 화합물 I-224μmol/kg을 투여하고 대사하여 생성된 화합물IV-1의 제거반감기는t_1/2=2.19 ± 1.68 h이고, 혈중약물농도-시간곡선에서의 면적AUC _0-t 197 ± 124μg.h/L,혈중약물농도-시간곡선에서의 면적AUC _0-∞ =211 ± 119μg·h/L，피크타임r_max=1.17 ± 0.764 h,피크농도 C_max=67.2 ± 42.3μg/L,절대적 생체이용율은24.6 %이다. ②3마리 SD랫드의 위장에 클로피도그랠황산염24μmol/kg을 투여하고 대사하여 생성된 화합물IV-1의 제거반감기는t_1/2=2.48 ± 0.466 h이고, 혈중약물농도-시간곡선에서의 면적 AUC₀._t=29.0 ± 11.5μg.h/L,혈중약물농도-시간곡선에서의 면적AUC ₀ _~∞ =32.2 ±10·9μg·h/L,피크타임T_max=0.583 ± 0.382 h，피크농도 C_max=6.93 ± 3.36μg/L，절대적 생체이용율은3.63 %이다. ③3마리 SD랫드에게 정맥주사로 화합물IV-1 8μmol/kg을 투여하고 화합물IV-I의 제거반감기는t_1/2=1.06 ± 0.364 h이고，혈중약물농도-시간곡선에서의 면적 AUC _0-t =266 ± 37.6μg·h/L，혈중약물농도-시간곡선에서의 면적 AUC₀._t =268 ± 38.3μg·h/L, 피크타임T_max=0.0830h，피크농도는 C_max=671 ± 128μg/L이다.

표4. SD랫드에게 위장에 화합물I-2을 투여한 후，혈장내의 화합물IV-1의 농도-시간 데이터(ng/ml)

표5. SD랫드의 위장에 클로피도그렐환산염을 투여한 후, 혈장내의 화합물IV-1의 농도-시간 데이터(ng/ml)

표6. SD랫드에게 정맥주사로 화합물IV-1을 투여한 후，혈장내의 화합물IV-1의 농도-시간데이터(ng/ml)

SD랫드에게 약물 투여한 후，추산한 약동학 파라미터는 표7,8,9를 참조한다. (주：표7,8,9에서，화합물IV-1 클리어런스율CL_tot 및 겉보기 분포용적Vz에 대한 계산에서，화합물I-2 또는 클로피도그랠이 화합물IV-1로 완전히 전환된다고 가정한다. 그리하여 계산식에서는 투여량은 화합물I-2 또는 클로피도그랠의 등몰 화합물IV-1의 투여량에 이른다.)

표7. SD랫드 위장에 화합물I-2를 투여한 후，그 대사산물(화합물IV-1)의 약동학적 파라미터

표8. SD랫드 위장에 클로피도그렐황산염을 투여한 후，그 대사산물(화합물IV-1)의 약동학적 파라미터

표9. SD랫드에 정맥주사로 화합물IV- l을 투여한 후，화합물IV-1의 약동학적 파라미터

결론：①화합물I-2을 위장에 투여하여 랫드의 체내에 진입한 후, 클로피도그랠의 주요로 하는 중간대사산물(화합물IV-1)로 전환될 수 있다. ②위장에 투여한 후，화합물I-2가 대사산물IV-1으로 전환되는 분량은 클로피도그렐황산염이 대사산물IV-1으로 전환되는 분량 보다 5배이상 높다.화합물I-2이 대사 생성되는 대사산물IV-1의 절대적 생체이용율도 클로피도그렐황산염이 대사 생성되는 대사산물IV-1의 절대적 생체이용율보다 5배이상 높다.

상기 연구 결과에서 보이는 바와 같이, 화합물I-2의 중간 대사산물의 생체이용율은 클로피도그랠보다 현저히 높은 것이다. 나아가 그 활성 대사산물의 생산량도 클로피도그랠보다 현저히 높은 것으로 보여준다. 효력이 빠르고 치료효능이 높으며 항혈소판응집약물의 출혈등 부작용 위험을 줄인다.

실시예 35

정제

실시예 5에 의해 제조된 화합물I-2 (50g), 히드록시프로필메틸렐룰로즈E(150g), 전분(200g), 포비돈K30 적당량과 스페아린산마그네슘(1g)을 혼합, 과립하여 정제로 제조한다.

Claims

(1) 염기 존재하에서 식 II의 화합물을 식 III의 화합물 또는 그 염과 반응시켜 식 IV의 화합물 또는 그 염을 얻는 단계; 및

(여기서, R⁷은 C_1-6 알킬, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 페닐 또는 Z로 치환된 페닐이며，여기서 Z는 C_1-3 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며, 또한 Z그룹은 페닐환의 2, 3 또는 4위에 위치됨)
(2) 염기 존재 하에서 식 IV의 화합물 또는 그 염과 식 V 의 화합물
또는 식 VI 의 화합물
을 반응시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는,

(S)-메틸-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트인 광학활성 2-히드록시테트라히드로티에노피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 단계(1)에서는 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, n-헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸 t-부틸에테르, 사염화탄소, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드로부터 선택된 하나 이상인 반응 용제가 사용되며; 사용되는 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시(사이)클로[5,4,0]운데스-7-엔, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 또는 중탄산나트륨으로부터 선택되며; 반응온도는 -20℃ 내지 100℃이고; 화학식III로 표시된 화합물의 염은 염산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 황산염, 인산염, 트리플루오로메탄설포네이트염, 옥살산염, 메탄설포네이트염, 벤젤설포네이트염 또는 히드로브로마이드염에서 선택된 것이고;
상기 단계(2)에서는 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, n-헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸 t-부틸에테르, 사염화탄소, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드로부터 선택된 하나 이상인 반응용제가 사용되며; 사용되는 염기는 트리에틸아민, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7엔, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 리튬디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, t-부톡사이드칼륨 또는 t-부톡사이드나트륨에서 선택되며; 반응온도는 -20℃ 내지 100℃인, 제조방법.
제2항에 있어서,
상기 단계(1)에서 반응용제는, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄로부터 선택된 하나 이상이며; 반응온도는 10℃ 내지 60℃인, 제조방법.
제2항에 있어서,
상기 단계(2)에서 반응용제는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택된 하나 이상이며; 반응온도는 0℃ 내지 50℃인, 제조방법.
염기 존재하에서 식 II의 화합물과 식 VII의 화합물 또는 그 염을 반응시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는,
(S)-메틸-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 광학활성 2-히드록시테트라히드로티에노피리딘 유도체의 제조방법.

(여기서 R⁷은 C_1-6 알킬, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 페닐 또는 Z로 치환된 페닐이며，여기서 Z는 C_1-3 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며, 또한 Z그룹은 페닐환의 2, 3 또는 4위에 위치됨)
제5항에 있어서,
벤젠, 톨루엔, 클로로포름, n-헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸 t-부틸에테르, 사염화탄소, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드로부터 선택된 하나 이상인 반응용제가 사용되고; 사용되는 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산나트륨에서 선택되며； 반응온도는 -20℃ 내지 100℃이고; 식 VII로 표시된 화합물의 염은 염산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 황산염, 인산염, 트리플루오로메탄설포네이트염, 옥살산염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 히드로브로마이드염로부터 선택되는 것인, 제조방법.
제6항에 있어서,
상기 반응용제는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄으로부터 선택되는 하나 이상이고; 반응온도는 10℃ 내지 60℃인 제조방법.
염기 존재하에서 식 IV의 화합물 또는 그 염을

식 V의 화합물
또는 식 VI의 화합물
과 반응시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는,

(S)-메틸-2-(2-아세톡시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-2-(2-클로로페닐)-아세테이트인 광학활성 2-히드록시테트라히드로티에노피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
제8항에서 있어서,
벤젠, 톨루엔, 클로로포름, n-헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸 t-부틸에테르, 사염화탄소, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드로부터 선택되는 하나 이상인 반응 용제가 사용되고; 사용되는 염기는 트리에틸아민, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7엔, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 리튬디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, t-부톡사이드칼륨 또는 t-부톡사이드나트륨로부터 선택되며; 반응온도는 -20℃ 내지 100℃인, 제조방법.